JP2003533526A - Ｃｒｆレセプターアンタゴニストおよびそれに関連する方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 温血動物においてＣＲＦの過剰分泌を示す障害（例えば、発作）の処置を含む、種々の障害の処置において用途を有するＣＲＦレセプターアンタゴニストが開示される。本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストは、構造（Ｉ）（その立体異性体、プロドラッグ、および薬学的に受容可能な塩を含む）を有し、ここでｍ、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ａ、Ｘ、ＹおよびＺは、本明細書中に規定される通りである。ＣＲＦレセプターアンタゴニストを、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせて含む組成物、およびその組成物の使用方法もまた、本明細書中に開示される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、一般に、ＣＲＦレセプターアンタゴニスト、および疾患の処置を必
要とする温血動物へのこのようなアンタゴニストの投与による疾患の処置の方法
に関する。

【０００２】 （発明の背景） 最初のコルチコトロピン放出因子（ＣＲＦ）は、ヒツジの視床下部（ｈｙｐｏ
ｔｈａｌｍｉ）から単離され、そして４１アミノ酸のペプチドであると同定され
た（Ｖａｌｅら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１３：１３９４−１３９７，１９８１）。
引き続いて、ヒトおよびラットのＣＲＦの配列が単離され、そして４１のアミノ
酸残基のうちの７つが異なることを除いて、ヒツジＣＦＲと同一であると決定さ
れた（Ｒｉｖｉｅｒら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８０
：４８５１，１９８３；Ｓｈｉｂａｈａｒａら，ＥＭＢＯ Ｊ．２：７７５，１
９８３）。

【０００３】 ＣＲＦは、内分泌系、神経系および免疫系の機能に、重要な変化をもたらすこ
とが見出された。ＣＲＦは、副腎皮質刺激ホルモン（「ＡＣＴＨ」）、β−エン
ドルフィン、および他のプロオピオメラノコルチン（「ＰＯＭＣ」）に由来のペ
プチドの、下垂体前葉からの基礎放出およびストレス放出の、主要な生理学的調
節因子であると考えられる（Ｖａｌｅら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１３：１３９４−
１３９７，１９８１）。簡単に言えば、ＣＲＦは、原形質膜レセプター（これは
、脳全体（ＤｅＳｏｕｚａら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２４：１４４９−１４５１，
１９８４）、下垂体 （ＤｅＳｏｕｚａら，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．
１２４：５６０，１９８６；Ｗｙｎｎら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒ
ｅｓ．Ｃｏｍｍ．１１０：６０２−６０８，１９８３）、副腎（Ｕｄｅｌｓｍａ
ｎら，Ｎａｔｕｒｅ ３１９：１４７−１５０，１９８６）および脾臓（Ｗｅｂ
ｓｔｅｒ，Ｅ．Ｌ．、およびＥ．Ｂ．ＤｅＳｏｕｚａ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏ
ｇｙ １２２：６０９−６１７，１９８８）に分布することが見出された）に結
合することによって、その生物学的効果を開始すると考えられる。ＣＦＲレセプ
ターは、ＧＴＰ結合タンパク質に結合し（Ｐｅｒｒｉｎら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏ
ｌｏｇｙ １１８：１１７１−１１７９，１９８６）、これは、ｃＡＭＰの細胞
内産生の、ＣＲＦにより刺激される増加を媒介する（Ｂｉｌｅｚｉｋｊｉａｎ，
Ｌ．Ｍ．，およびＷ．Ｗ．Ｖａｌｅ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １１３：６
５７−６６２，１９８３）。ＣＲＦに対するレセプターは、現在、ラット（Ｐｅ
ｒｒｉｎら，Ｅｎｄｏ １３３（６）：３０５８−３０６１，１９９３）および
ヒト脳（Ｃｈｅｎら，ＰＮＡＳ ９０（１９）：８９６７−８９７１，１９９３
；Ｖｉｔａら，ＦＥＢＳ ３３５（１）：１−５，１９９３）からクローニング
されている。このレセプターは、７回の膜貫通ドメインを含む４１５アミノ酸の
タンパク質である。ラット配列とヒト配列との間の同一性の比較は、アミノ酸レ
ベルで高度な相同性（９７％）を示す。

【０００４】 ＡＣＴＨおよびＰＯＭＣの産生の刺激におけるその役割に加えて、ＣＲＦはま
た、ストレスに対する内分泌応答、自律神経応答、および行動応答の多くを整合
し、そして情動障害の病態生理学に関与し得ると考えられる。さらに、ＣＲＦは
、免疫系、中枢神経系、内分泌系および心臓血管系の間の連絡における重要な中
間物質であると考えられる（Ｃｒｏｆｆｏｒｄら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ
．９０：２５５５−２５６４，１９９２；Ｓａｐｏｌｓｋｙら，Ｓｃｉｅｎｃｅ
２３８：５２２−５２４，１９８７；Ｔｉｌｄｅｒｓら，Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐ
ｔｉｄｅｓ ５：７７−８４，１９８２）。全体として、ＣＲＦは、重要な中枢
神経系の神経伝達物質の１つであるようであり、そしてストレスに対する身体の
全体的な応答を統合する際に重大な役割を果たす。

【０００５】 ＣＲＦを脳に直接投与することにより、ストレスの多い環境に曝露された動物
に対して観察される応答と同じ、行動応答、生理学的応答および内分泌応答が誘
発される。例えば、ＣＲＦの脳室内注射は、行動の活性化（Ｓｕｔｔｏｎら，Ｎ
ａｔｕｒｅ ２９７：３３１，１９８２）、脳波の持続的な活性化（Ｅｈｌｅｒ
ｓら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２７８：３３２，１９８３）、交感神経副腎髄質経
路（ｓｙｍｐａｔｈｏａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌａｒｙ ｐａｔｈｗａｙ）の刺
激（Ｂｒｏｗｎら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １１０：９２８，１９８２）
、心拍数および血圧の増加（Ｆｉｓｈｅｒら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １
１０：２２２２，１９８２）、酸素消費量の増加（Ｂｒｏｗｎら，Ｌｉｆｅ Ｓ
ｃｉｅｎｃｅｓ ３０：２０７，１９８２）、胃腸の活性の変化（Ｗｉｌｌｉａ
ｍｓら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２５３：Ｇ５８２，１９８７）、食物消費
量の抑制（Ｌｅｖｉｎｅら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２２：３３
７，１９８３）、性行動の改変（Ｓｉｒｉｎａｔｈｓｉｎｇｈｊｉら，Ｎａｔｕ
ｒｅ ３０５：２３２，１９８３）、ならびに免疫機能の弱化（Ｉｒｗｉｎら，
Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２５５：Ｒ７４４，１９８８）を生じる。さらに、
臨床データは、ＣＲＦが、うつ病、不安関連障害、および神経性食欲不振におい
て、脳内で、過剰分泌され得ることを示唆する（ＤｅＳｏｕｚａ，Ａｎｎ．Ｒｅ
ｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５：２１５−２２３，１９９０）。従
って、臨床データは、ＣＲＦレセプターアンタゴニストが、ＣＲＦの過剰分泌を
発現している神経精神医学的障害の処置において有用であり得る、新規な抗うつ
薬および／または抗不安薬を代表し得ることを示唆する。

【０００６】 最初のＣＲＦレセプターアンタゴニストは、ペプチドであった（例えば、Ｒｉ
ｖｉｅｒら，米国特許第４，６０５，６４２号；Ｒｉｖｉｅｒら，Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ ２２４：８８９，１９８４を参照のこと）。これらのペプチドは、ＣＲＦレ
セプターアンタゴニストがＣＲＦに対する薬理学的応答を弱化し得ることを確立
したが、ペプチド性ＣＲＦレセプターアンタゴニストは、ペプチド治療剤の通常
の欠点（安定性の欠如および制限された経口活性を含む）に悩まされる。より最
近は、低分子ＣＲＦレセプターアンタゴニストが報告された。例えば、置換され
た４−チオ−５−オキソ−３−ピラゾリン誘導体（Ａｂｒｅｕら，米国特許第５
，０６３，２４５号）および置換された２−アミノチアゾール誘導体（Ｃｏｕｒ
ｔｅｍａｎｃｈｅら，豪州特許番号ＡＵ−Ａ−４１３９９／９３）が、ＣＲＦレ
セプターアンタゴニストとして報告された。これらの特定の誘導体は、それぞれ
１〜１０μＭの範囲および０．１〜１０μＭの範囲で、ＣＲＦのそのレセプター
への結合を阻害するに効果的であることが見出された。

【０００７】 ＣＲＦの生理学的重要性に起因して、有意なＣＲＦレセプター結合活性を有し
、そしてＣＲＦレセプターを拮抗し得る、生物学的に活性な低分子の開発が、所
望の目的のままである。このようなＣＲＦレセプターアンタゴニストは、内分泌
性、精神医学的、および神経学的な状態または疾患（一般に、ストレス関連障害
を含む）の処置において、有用である。

【０００８】 ＣＲＦレセプターアンタゴニストの投与によってＣＲＦ調節を達成するための
有意な進歩がなされたが、効果的な低分子ＣＲＦレセプターアンタゴニストに対
する当該分野における必要性が、残っている。このようなＣＲＦレセプターアン
タゴニストを含有する薬学的組成物、および例えばストレス関連障害を処置する
ための、この組成物の使用に関する方法に対する必要性もまた、存在する。本発
明は、これらの要求を満たし、そして他の関連する利点を提供する。

【０００９】 （発明の要旨） 簡単に述べると、本発明は一般に、ＣＲＦレセプターアンタゴニストに関し、
そしてさらに詳細には、以下の一般構造（Ｉ）：

【００１０】

【化２】 （その立体異性体、プロドラッグ、および薬学的に受容可能な塩を含み、ここで
ｍ、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ａ、Ｘ、ＹおよびＺは、以下で規定される通りである）を
有するＣＲＦレセプターアンタゴニストに関する。

【００１１】 本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストは、治療的適用の広範囲にわたる用
途を有し、そして種々の障害または疾病（ストレス関連の障害を含む）を処置す
るために使用され得る。このような方法は、有効量の本発明のＣＲＦレセプター
アンタゴニストを、好ましくは薬学的組成物の形態で、それを必要とする動物に
対して投与する工程を包含する。従って、別の実施形態において、薬学的に受容
可能なキャリアおよび／または希釈剤と組み合わせた、本発明の１つ以上のＣＲ
Ｆレセプターアンタゴニストを含む薬学的組成物が、開示される。

【００１２】 本発明のこれらおよび他の局面は、以下の詳細な説明を参照する際に明らかで
ある。この目的のために、特定の手順、化合物および／または組成物をより詳細
に記載し、その全体が本明細書中で参考として援用される、種々の参考文献が本
明細書中に示される。

【００１３】 （発明の詳細な説明） 本発明は、一般に、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）レセプターアン
タゴニストとして有用な化合物に関する。

【００１４】 第１の実施形態において、本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストは、以下
の構造（Ｉ）：

【００１５】

【化３】 （その立体異性体、プロドラッグ、および薬学的に受容可能な塩を含む）を有し
、 ここで、 Ｘは、窒素またはＣＲ_３であり； Ｚは、Ｏ、ＳまたはＮＲ_４であり； Ｙは、Ｎ、ＮＲ_５またはＯであり； Ａは、Ｏ、ＳまたはＮＲ_６であり； 「−−−−」の出現のそれぞれは、必要に応じた二重結合を示し； Ｒは、それぞれの出現において、独立してアルキル、アリール、ヘテロアリー
ル、アルキリデニル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである必
要に応じた置換基であり、ここで、ｍは、０、１、２または３であり、そしてＲ
置換基の数を表し； Ｒ_１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール
または置換ヘテロアリールであり； Ｒ_２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシまたはチオアルキルであ
り； Ｒ_３は、水素、ハロゲン、アルキルまたは置換アルキルであり； Ｒ_４は、水素、シアノ、ニトロ、アルキルまたは置換アルキルであり； Ｒ_５は、水素、アルキルまたは置換アルキルであり；および Ｒ_６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロア
リールまたは置換ヘテロアリールである。

【００１６】 本明細書中で使用される場合、上記の用語は、以下の意味を有する： 「アルキル」は、１〜１０個の炭素原子を含む、直鎖もしくは分枝鎖の、非環
式もしくは環式の、不飽和もしくは飽和の脂肪族炭化水素を意味し、一方、用語
「低級アルキル」は、アルキルと同じ意味を有するが、１〜６個の炭素原子を含
む。代表的な飽和の直鎖アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ
−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられ；一方、飽和の分枝鎖ア
ルキルとしては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチ
ル、イソペンチルなどが挙げられる。代表的な飽和の環式アルキルとしては、シ
クロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ_２シク
ロプロピル、−ＣＨ_２シクロブチル、−ＣＨ_２シクロペンチル、−ＣＨ_２シクロ
ヘキシルなどが挙げられ、一方、不飽和の環式アルキルとしては、シクロペンテ
ニルおよびシクロヘキセニルなどが挙げられる。環式アルキルは、「単素環式環
」と称され、そしてデカリンおよびアダマンチルのようなジ−単素環式環ならび
にポリ−単素環式環を含む。不飽和アルキルは、隣接する炭素原子との間に、少
なくとも１つの二重結合または三重結合を含む（それぞれ、「アルケニル」また
は「アルキニル」といわれる）。代表的な直鎖アルケニルおよび分枝鎖アルケニ
ルとしては、エチレニル、プロピレニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブ
チレニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−
メチル−２−ブテニル、２，３−ジメチル−２−ブテニルなどが挙げられ；一方
、代表的な直鎖アルキニルおよび分枝鎖アルキニルとしては、アセチレニル、プ
ロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３
−メチル−１−ブチニルなどが挙げられる。

【００１７】 「アルキニデニル」は、２つの水素原子が同じ炭素原子から引かれる二価のア
ルキル（例えば、＝ＣＨ_２、＝ＣＨＣＨ_３、＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ_３、＝Ｃ（ＣＨ_３ ）ＣＨ_２ＣＨ_３など）を表す。

【００１８】 「アリール」とは、フェニルまたはナフチルなどの芳香族炭素環部分を意味す
る。

【００１９】 「アリールアルキル」とは、少なくとも１つのアルキル水素原子がアリール部
分で置換されるアルキル（例えば、ベンジル（すなわち、−ＣＨ_２フェニル）、
−ＣＨ_２−（１−ナフチル）または−ＣＨ_２−（２−ナフチル）、−（ＣＨ_２）_２ フェニル、−（ＣＨ_２）_３フェニル、−ＣＨ（フェニル）_２など）を意味する
。

【００２０】 「ヘテロアリール」は、５員〜１０員の芳香族複素環であり、そして窒素、酸
素、およびイオウから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有し、そして少
なくとも１つの炭素原子を含む芳香族複素環を意味し、これには単環式環系およ
び二環式環系の両方が含まれる。代表的なヘテロアリールとしては（しかし限定
されないが）、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、
ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キノリニ
ル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、
ピラゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリ
ル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル
、シンノリニル、フタラジニル、およびキナゾリニルが挙げられる。

【００２１】 「ヘテロアリールアルキル」とは、少なくとも１つのアルキル水素原子がヘテ
ロアリール部分で置換されたアルキル（例えば、−ＣＨ_２ピリジニル、−ＣＨ_２ ピリミジニルなどを意味する。

【００２２】 「複素環」（本明細書中でまた「複素環式環」といわれる）とは、飽和、不飽
和、もしくは芳香族のいずれかであり、そして窒素、酸素およびイオウから独立
して選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、そしてここで窒素およびイオウの
ヘテロ原子は、必要に応じて酸化され得、そして窒素のヘテロ原子は、必要に応
じて四級化され得る５員〜７員の単環式、または７員〜１４員の多環式の複素環
式環を意味し、上記の任意の複素環がベンゼン環に縮合した二環式環、ならびに
三環式（およびより高次の）複素環式環が挙げられる。複素環は、任意のヘテロ
原子または炭素原子を介して結合され得る。複素環には、上で定義したヘテロア
リールが含まれる。従って、上記に列挙される芳香族ヘテロアリールに加えて、
複素環としてはまた以下が挙げられる（しかしこれらに限定されない）：モルホ
リニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ヒダントイニル、バレ
ロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒ
ドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒ
ドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリミジニル、テ
トラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなど。

【００２３】 「複素環アルキル」とは、少なくとも１つのアルキル水素原子が複素環で置換
されたアルキル（例えば、−ＣＨ_２モルホリニルなど）を意味する。

【００２４】 本明細書中において使用される用語「置換（された）」とは、少なくとも１つ
の水素原子が、置換基で置換されている上記の任意の基（すなわち、アルキル、
アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素
環および複素環アルキル）を意味する。ケト置換基（「−Ｃ（＝Ｏ）−」の場合
、２つの水素原子が置換されている。本発明の文脈における「置換基」としては
、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキ
ルアミノ、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシア
ルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、
ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロア
リールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、置換複素環アルキル、
−ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ、−ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−Ｎ
Ｒ_ａＣ（＝Ｏ）ＯＲ_ｂ、−ＮＲ_ａＳＯ_２Ｒ_ｂ、−ＯＲ_ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、−
Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ａ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−Ｓ
Ｈ、−ＳＲ_ａ、−ＳＯＲ_ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_ａ、−ＯＳ（＝Ｏ）_２Ｒ_ａ、−Ｓ
（＝Ｏ）_２ＯＲ_ａが挙げられ、ここで、Ｒ_ａおよびＲ_ｂは、同じであるかまたは
異なり、そして独立して水素、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、アリー
ル、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール
、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル
、複素環、置換複素環、複素環アルキルまたは置換複素環アルキルである。

【００２５】 「ハロゲン」とは、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードを意味する。

【００２６】 「ハロアルキル」とは、少なくとも１つの水素原子がハロゲンで置換されてい
るアルキル（例えば、トリフルオロメチルなど）を意味する。ハロアルキルは、
置換アルキルの特定の実施形態であり、ここでアルキルは、１つ以上のハロゲン
原子で置換されている。

【００２７】 「アルコキシ」とは、酸素架橋を介して結合したアルキル部分（すなわち、−
Ｏ−アルキル）（例えば、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチルなど）を意味する。

【００２８】 「チオアルキル」とは、イオウ架橋を介して結合したアルキル部分（すなわち
、−Ｓ−アルキル）（例えば、−Ｓ−メチル、−Ｓ−エチルなど）を意味する。

【００２９】 「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」とは、窒素架橋を介して結合
した１つまたは２つのアルキル部分（すなわち、−ＮＨアルキルまたは−Ｎ（ア
ルキル）（アルキル））（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノなど）を意味する。

【００３０】 「ヒドロキシアルキル」とは、少なくとも１つのヒドロキシル基で置換されて
いるアルキルを意味する。

【００３１】 Ａ、Ｘ、ＹおよびＺ基に依存して、本発明の代表的な化合物は、以下の構造（
ＩＩ）〜（ＸＩＩ）を有する：

【００３２】

【化４】 本発明の文脈において使用される場合、

【００３３】

【化５】 は、１つ、２つまたは３つのＲ置換基で必要に応じて置換されている−ＣＨ_２Ｃ
Ｈ_２−または−ＣＨ＝ＣＨ−を表す（すなわち、ｍ＝０、１、２、または３）。
従って、本発明の代表的な化合物としてはまた、以下の構造（Ｉａ）〜（Ｉｉ）
を有する化合物が挙げられるがこれらに限定されず、ここで、それぞれの出現に
おけるＲは、同じであるかまたは異なり、そして前に規定される基（水素を除く
）を表す：

【００３４】

【化６】 存在する場合、本発明の代表的なＲ基としては（限定されないが）、アルキル
（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルまたはイソブチル）、
アリール（例えば、フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル）、および
アルキリデニル（例えば、＝ＣＨ_２および＝ＣＨＣＨ_３）が挙げられる。Ｒがア
ルキリデニル部分である場合、このアルキリデニル部分に結合する炭素原子は、
適切な結合価を有していなければならない。例えば、アルキリデニル部分は、上
記の構造（Ｉｆ）に示されるＲ部分において、適切ではない。

【００３５】 本発明のより特定の実施形態において、本発明の代表的なＲ_１基としては、（
限定されないが）、２，４−ジクロロフェニル、２，４−ジメチル−フェニル、
２−クロロ−４−メチルフェニル、２−メチル−４−クロロフェニル、２，４，
６−トリメチルフェニル、２−クロロ−４−メトキシフェニル、２−メチル−４
−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２−トリフルオロメチル−
４−クロロフェニル、３−メトキシ−４−クロロフェニル、２，５−ジメトキシ
−４−クロロフェニル、２−メトキシ−４−トリクロロメチルフェニル、２−メ
トキシ−４−イソプロピルフェニル、２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフ
ェニル、２−メトキシ−４−イソプロピルフェニル、２−メトキシ−４−メチル
フェニル、４−メチル−６−ジメチルアミノピリジン−３−イル、４−ジメチル
アミノ−６−メチル−ピリジン−３−イル、６−ジメチルアミノ−ピリジン−３
−イルおよび４−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イルが挙げられる。

【００３６】 同様に、代表的なＲ_２基としては、水素およびアルキル（例えば、メチルおよ
びエチル）が挙げられ、一方、代表的なＲ_３基としては、水素、ハロゲン（例え
ば、塩素、フッ素および臭素）、アルキル（例えば、メチルおよびエチル）なら
びにハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）が挙げられる。代表的なＲ_４ 基としては、アルキル（例えば、メチル）、シアノおよびニトロが挙げられ、一
方、代表的なＲ_５基としては、水素およびメチルが挙げられる。代表的なＲ_６基
としては、アルキル（例えば、プロピル、ヘプチルおよびペンチル）、ならびに
置換アルキル（ここで、アルキル（例えば、エチル、プロピルおよびペンチル）
は、アルコキシ、カルボン酸およびカルボン酸エステルのような基で置換されて
いる）が挙げられる。

【００３７】 本発明の化合物は、一般に遊離塩基として利用され得る。あるいは、本発明の
化合物は、酸付加塩の形態で使用され得る。本発明の遊離塩基アミノ化合物の酸
付加塩は、当該分野で周知の方法によって調製され得、そして有機酸および無機
酸から形成され得る。適切な有機酸としては、マレイン酸、フマル酸、安息香酸
、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、プロピオン
酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、桂皮酸、
アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸お
よびベンゼンスルホン酸が挙げられる。適切な無機酸としては、塩酸、臭化水素
酸、硫酸、リン酸および硝酸が挙げられる。従って、用語構造（Ｉ）の「薬学的
に受容可能な塩」は、任意および全ての受容可能な塩の形態を包含することが意
図される。

【００３８】 一般に、構造（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の有機合成技術および本実施例
に示される例示的方法に従って作製され得る。

【００３９】 ＣＲＦレセプターアンタゴニストのような化合物の有効性は、種々のアッセイ
方法によって決定され得る。本発明の適切なＣＲＦアンタゴニストは、ＣＲＦの
レセプターへの特異的結合の阻害およびＣＲＦに関する活性に拮抗することを可
能にする。これを目的とした１つ以上の一般に受容されるアッセイ（ＤｅＳｏｕ
ｚａら（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ７：８８，１９８７）、およびＢａｔ
ｔａｇｌｉａら（Ｓｙｎａｐｓｅ １：５７２，１９８７）に開示されるアッセ
イを含むが、これらに限定されない）によって、構造（Ｉ）の化合物は、ＣＲＦ
のアンタゴニストとしての活性について評価され得る。上記のように、適切なＣ
ＲＦアンタゴニストは、ＣＲＦレセプター親和性を示す化合物を含む。放射標識
したＣＲＦ（例えば、［^１２５Ｉ］チロシン−ＣＲＦ）のレセプター（例えば、
ラット大脳皮質膜から調製されたレセプター）に対する結合を阻害する化合物の
能力を測定する結合研究によって、ＣＲＦレセプター親和性は、決定され得る。
ＤｅＳｏｕｚａらによって記載される放射リガンド結合アッセイ（前出、１９８
７）は、ＣＲＦレセプターに対する化合物親和性を決定するアッセイを提供する
。このような活性は、代表的にＩＣ_５０（レセプターから放射リガンドの５０％
を置換するのに必要な化合物濃度）から算出され、これは、以下の式によって算
出される「Ｋ_ｉ」値として報告される：

【００４０】

【化７】 ここでＬ＝放射リガンド、およびＫ_Ｄ＝レセプターに対する放射リガンドの親和
性（ＣｈｅｎｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．
２２：３０９９，１９７３）。

【００４１】 ＣＲＦレセプター結合の阻害に加えて、ＣＲＦに関する活性を拮抗する化合物
の能力によって、化合物のＣＲＦレセプターアンタゴニスト活性は、確証され得
る。例えば、ＣＲＦは、種々の生化学的プロセス（アデニレートシクラーゼ活性
を含む）を刺激することが公知である。従って、化合物は、ＣＲＦに刺激された
アデニレートシクラーゼ活性を拮抗するこれらの能力によって、ＣＲＦアンタゴ
ニストとして（例えば、ｃＡＭＰレベルを測定することによって）評価され得る
。Ｂａｔｔａｇｌｉａらにより記載されるＣＲＦ刺激アデニレートシクラーゼ活
性アッセイ（前出、１９８７）は、ＣＲＦ活性を拮抗する化合物の能力を決定す
るためのアッセイを提供する。従って、一般に初期結合アッセイ（例えば、Ｄｅ
Ｓｏｕｚａによる開示（前出、１９８７））を含むアッセイ技術、続くｃＡＭＰ
スクリーニングプロトコール（例えば、Ｂａｔｔａｇｌｉａらによる開示（前出
、１９８７））により、ＣＲＦレセプターアンタゴニスト活性は、決定され得る
。

【００４２】 ＣＲＦレセプター結合親和性に関して、本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニ
ストは、１０μＭ未満のＫ_ｉを有する。本発明の好ましい実施形態において、Ｃ
ＲＦレセプターアンタゴニストは、１μＭ未満のＫ_ｉを有し、そしてより好まし
くは、０．２５μＭ（すなわち、２５０ｎＭ）未満のＫ_ｉを有する。以下により
詳細に示すように、本発明の代表的化合物のＫ_ｉ値は、実施例１４に示される方
法によってアッセイされ得る。

【００４３】 本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストは、ＣＲＦレセプター部位において
活性を示し、治療因子として広範な障害または疾病（内分泌、精神医学、および
神経の障害または疾病を含む）の処置に対して使用され得る。より詳細には、本
発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストは、ＣＲＦの分泌過多に起因する生理学
的状態または障害を処置することにおいて有用であり得る。ＣＲＦは、内分泌、
行動、およびストレスに対する自動応答を活性化および調整する、中心的な神経
伝達物質であると考えられているので、本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニス
トを用いて、神経精神医学的障害を処置し得る。本発明のＣＲＦレセプターアン
タゴニストによって処置可能であり得る神経精神医学的障害は、以下を含む：情
動障害（例えば、うつ病）；不安に関する障害（例えば、全般性不安障害、恐慌
性障害、強迫性障害、異常な攻撃性）、心血管系異常（例えば、不安定狭心症、
および反応性高血圧）；および摂食障害（例えば、神経性食欲不振、過食症）、
および過敏性腸症候群。ＣＲＦアンタゴニストはまた、種々の疾患状態に関する
ストレス誘導性免疫抑制および発作を処置することにおいて有用であり得る。本
発明のＣＲＦアンタゴニストの他の使用は、以下の処置を含む：炎症状態（例え
ば、慢性関節リウマチ、ブドウ膜炎、ぜん息、炎症性腸疾患、およびＧ．Ｉ．運
動性）、疼痛、クッシング病、点頭痙攣、てんかん、ならびに小児および成人の
両方における他の痙攣、ならびに種々の物質乱用および退薬症（アルコール中毒
を含む）。

【００４４】 本発明の別の実施形態において、１つ以上のＣＲＦレセプターアンタゴニスト
を含む薬学的組成物が開示される。投与の目的で、本発明の化合物は、薬学的組
成物として処方され得る。本発明の薬学的組成物は、本発明のＣＲＦレセプター
アンタゴニスト（すなわち、構造（Ｉ）の化合物）、および薬学的に受容可能な
キャリアおよび／または希釈剤を含む。ＣＲＦレセプターアンタゴニストは、特
定の障害を処置するのに有効である量において、組成物に存在する（すなわち、
ＣＲＦレセプターアンタゴニスト活性を達成するのに十分な量において存在し、
そして好ましくは、患者にとって受容可能な毒性を伴う）。代表的には、本発明
の薬学的組成物は、ＣＲＦレセプターアンタゴニストを、０．１ｍｇ〜２５０ｍ
ｇ／投薬（これは、投与経路に依存する）の量において含み、そしてより一般的
には、１ｍｇ〜６０ｍｇの量において含む。適切な濃度および投薬量は、当業者
によって容易に決定され得る。

【００４５】 薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤は、当業者に知られている
。液体溶液として処方される組成物に対して、受容可能なキャリアおよび／また
は希釈剤は、生理食塩水および滅菌水を含み、そして必要に応じて抗酸化剤、緩
衝液、静菌薬、および他の一般の添加物を含み得る。組成物はまた、丸剤、カプ
セル剤、顆粒剤、または錠剤として処方され得、これらは、ＣＲＦレセプターア
ンタゴニストに加えて、希釈剤、分散剤、および界面活性剤、結合剤、および，
滑沢剤を含む。当業者はさらに、適切な様式および慣例（例えば、Ｒｅｍｉｎｇ
ｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｅｎｎａｒ
ｏ編，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ １９９
０に開示される）に従ってＣＲＦレセプターアンタゴニストを処方し得る。

【００４６】 さらにプロドラッグはまた、本発明の文脈内に含まれ得る。プロドラッグは、
患者に投与される場合に、構造（Ｉ）の化合物をインビボで放出する、任意の共
有結合したキャリアである。プロドラッグは、一般に官能基修飾によって調製さ
れ、慣用的操作によってかまたはインビボでのいずれかでこの修飾は切断され、
親化合物を生成するような様式で修飾する。

【００４７】 立体異性体に関して、構造（Ｉ）の化合物は、キラル中心を有し得、そしてラ
セミ化合物、ラセミ混合物として生じ得、個々のエナンチオマー、またはジアス
テレオマーとして生じ得る。全てのこのような異性体は、これらの混合物を含め
て、本発明に含まれる。さらに、構造（Ｉ）の化合物の結晶形態の一部は、多形
として存在し、これらは本発明に含まれる。さらに、構造（Ｉ）の化合物の一部
はまた、水または他の有機溶媒と溶媒和を形成し得る。このような溶媒和は、同
様に本発明の範囲に含まれる。

【００４８】 別の実施形態において、本発明は、種々の障害または疾病（内分泌、精神医学
、および神経障害または疾病を含む）を処置する方法を提供する。このような方
法は、本発明の化合物を温血動物に、これらの障害または疾病を処置するのに十
分な量で投与する工程を包含する。このような方法は、本発明のＣＲＦレセプタ
ーアンタゴニスト（好ましくは、薬学的組成物の形態において）を全身投与する
工程を包含する。本明細書中で用いられるように、全身投与は、経口投与方法お
よび非経口投与方法を含む。経口投与のために、ＣＲＦレセプターアンタゴニス
トの適切な薬学的組成物は、散剤、顆粒剤、丸剤、錠剤、カプセル剤、および液
剤、シロップ剤、懸濁剤、および乳剤を含む。これらの組成物はまた、矯味矯臭
剤、保存剤、懸濁剤、濃化剤（ｔｈｉｃｋｅｎｉｎｇ）、および乳化剤、および
他の薬学的に受容可能な添加剤を含み得る。非経口投与のために、本発明の化合
物は、水性注射用液中において調製され、これには、ＣＲＦレセプターアンタゴ
ニストに加えて，緩衝液、抗酸化剤、静菌薬、およびこのような溶液において一
般に用いられる他の添加剤を含み得る。

【００４９】 別の実施形態において、本発明の化合物およびこれらのアナログは、陽電子放
出断層撮影（ＰＥＴ）リガンド、単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（ＳＰ
ＥＣＴ）リガンド、または他の診断用放射性薬品として用いられ得る。適切なア
イソトープ（例えば、ＰＥＴについて、^１１Ｃまたは^１８Ｆ、ＳＰＥＣＴの場合
において^１２５Ｉ）の取りこみは、患者の診断または治療的管理に有用である薬
剤を提供し得る。さらに、本発明の化合物の使用は、患者の生理学評価、機能的
評価、または生物学的評価を提供するか、あるいは疾患または病理の検出および
評価を提供する。

【００５０】 上記のように、本発明の化合物の投与は、広範な種々の障害または疾病の処置
に利用され得る。特に、本発明の化合物は、以下の処置のために温血動物に投与
され得る：うつ病、不安障害、恐慌性障害、強迫性障害、異常な攻撃性、不安定
狭心症、反応性高血圧、神経性食欲不振、過食症、過敏性腸症候群、ストレス誘
導性免疫抑制、発作、炎症、疼痛、クッシング病、点頭痙攣、てんかん、および
物質乱用または退薬症状。

【００５１】 以下の実施例は、限定ではなく、例示の目的で提供される。

【００５２】 （実施例） 本発明の代表的なＣＲＦレセプターアンタゴニストは、実施例１〜１３におい
て開示されるように調製され得る。実施例１４は、ＣＲＦレセプター結合活性（
Ｋ_ｉ）を決定するための方法を提供し、一方、実施例１５は、本発明の化合物を
ＣＲＦ刺激されたアデニレートシクラーゼ活性についてスクリーニングするため
のアッセイに関する。

【００５３】 （実施例１） （代表的な化合物の合成）

【００５４】

【化８】 （化合物１−１） メカニカルスターラーを取りつけた５Ｌ容器に、５００ｍＬ（３．２９ｍｏｌ
）のジエチルマロネート、および０．５Ｌのジフェニルエーテルを入れた。この
混合物に、ナトリウムエトキシド（２２４．１ｇ、３．２９ｍｏｌ）を室温で加
えた。この混合物を１７５℃まで熱し、遊離したエタノールを窒素ガス気流を介
して除去した。３０分後に４１６ｍＬのエチル−３−アミノクロトネート（３．
２９ｍｏｌ）を添加し、窒素気流でさらなるエタノールを除去した。３０分後に
メカニカルスターラーは、もはや泡状塊を撹拌できなくなった。この反応フラス
コを室温まで冷やして、粒状固体を粉砕しながら、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエ
ーテル（ＭＴＢＥ）（１Ｌ）を添加した。この固体を濾過し、ＭＴＢＥで洗浄し
た。次いで、この固体を濃塩酸（２００ｍＬ）に添加し、混合物を可溶化した。
次いで、この混合物を５００ｍＬのクロロホルム中に取り（３回）、硫酸ナトリ
ウム下で乾燥した。この混合物を減圧下で濃縮して、オレンジ色のゴム状の塊を
得、これをエーテルで粉状にし、そして濾過し、エーテルで再び洗浄した。得ら
れた固体をエタノールから再結晶して、ピンク色の針状物としてジヒドロキシピ
リジンエステル１−１を得た（２５３．５ｇ、３９％）。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
１_３）δ：５．８４（ｓ，１Ｈ），４．４３（ｑ，２Ｈ），２．３１（ｓ，３Ｈ
），１．４３（ｔ，３Ｈ）。

【００５５】 （化合物１−２） １Ｌの塩化メチレン中にピリジン−ジオンエステル１−１（３２０ｇ、１．６
１７ｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４９０ｍＬ、３．５ｍｏｌ）が入った３
Ｌ丸底フラスコに、トリフリック（ｔｒｉｆｌｉｃ）無水物（９５０ｇ、３．３
６９ｍｏｌ、０．５Ｌ ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈されたもの）を０℃で、添加漏斗を
介して、２時間にわたって添加した。この混合物を室温まで温め、さらに２時間
撹拌した。反応を水（０．５Ｌ）を用いてクエンチし、有機相を１Ｎ ＨＣｌ（
２００ｍＬ、２回）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム下で
乾燥し、シリカゲル（８０×１２０ｍｍ）のパッド上で、エチルエーテルを用い
て溶出して、濾過した。溶媒を減圧下で除去して、ビス−トリフレート１−２を
オイル（７８９．６ｇ）として得た。ＧＣＭＳ Ｔ_ｒ＝４．９７分，ＭＳ（７０
ｅＶ，ＥＩ）ｍ／ｚ ４６１（２），４３３（３５），４１６（４０），２８４
（７５）。

【００５６】 （化合物１−３） アセトニトリル（３００ｍＬ）中におけるビス−トリフレート１−２（１０５
．３ｇ、２２８．４ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（４８ｍＬ、１７６．８
ｍｍｏｌ）の混合物に、添加漏斗を用いて、０℃で２時間にわたって添加した。
この混合物を室温まで温め、さらに２時間撹拌した。次いでこの反応混合物を塩
化メチレン（５００ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ、２回）、ブラ
イン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウム下で乾燥し、シリカゲル（５０
×８０ｍｍ）のパッド上で、エチルエーテルを用いて溶出して、濾過した。溶媒
を減圧下で除去して、得られた物質をシリカゲル上で酢酸エチル／ヘキサン １
：３で溶出するクロマトグラフィを行った、（Ｒ_ｆ＝０．２５）。溶媒を減圧下
で除去して、４−アミノピリジン１−３を無色のオイル（７５．３ｇ、１７６．
８ｍｍｏｌ、７７％）として得た。ＧＣＭＳ Ｔ_ｒ＝７．５６分，ＭＳ（７０ｅ
Ｖ，ＥＩ）ｍ／ｚ ４９７［Ｍ−２９］（２），４８３（１００），４３９（５
）。

【００５７】 （化合物１−４） エチルエーテル（５００ｍＬ）中の４−アミノピリジン１−３（７５．３ｇ，
１７６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド（２０
．８ｇ、１８５．６ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を１時間撹拌した。この混
合物を濾過して、任意の加水分解産物を除去した。溶媒を減圧下で除去して、二
環式エステル１−４のカリウム塩を明るい黄色の固体として得た（５６．１ｇ）
。ＭＳ（Ｍ＋１）４８１。

【００５８】 （化合物１−５） 二環式エステル１−４（５６．１ｇ）をジオキサン（１００ｍＬ）中の４Ｍ
ＨＣｌに溶解し、室温で２時間撹拌した。次いで、４Ｎ ＨＣｌを添加し、この
混合物を１００℃の油浴上で、１２時間加熱した。次いで混合物を室温まで冷や
し、１Ｎ ＮａＯＨを用いて中和した。次いで水相を酢酸エチルで抽出（１００
ｍＬ、４回）し、硫酸マグネシウム下で乾燥し、シリカゲル（５０×８０ｍｍ）
のパッド上で、エチルエーテルを用いて溶出して、濾過した。溶媒を減圧下で除
去して、クロロケトン１−５を、２日間にわたって凝固させたオイル（２４ｇ）
として得た。ＧＣＭＳ Ｔ_ｒ＝８．１５分，ＭＳ（７０ｅＶ，Ｅｌ）ｍ／ｚ ２
９４（７），２５１（１００），２２３（１７）。

【００５９】 （化合物１−６） アセトニトリルに溶解したクロロケトン１−５（１．９８ｇ、６．７３ｍｍｏ
ｌ）に、２−クロロ−４−メチルアニリンを添加して、この混合物を８０℃の油
浴上で４時間加熱した。次いでこの溶媒を、減圧下で除去し、２−アニリノピリ
ジン１−６をオイル（３．２９ｇ）（約５％のアニリン不純物が残存）として得
た。ＧＣＭＳ Ｔ_ｒ＝１２．０９分，ＭＳ（７０ｅＶ，ＥＩ）ｍ／ｚ ３９９（
４），３６４（１００），２９２（１０），２６６（３０）。ＭＳ（Ｍ＋１）４
００。

【００６０】 （化合物１−７） 塩化メチレン中の、二環式２−アニリノピリジン１−６（３．２９ｇ，８．２
５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１１．５ｍＬ，８２．５ｍｍｏｌ）およびメ
チルアミン塩酸塩（２．７８ｇ，４１．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃で、四
塩化チタン（１６．５ｍＬ、ＣＨ_２Ｃｌ_２中で１．０Ｍ）を滴下した。次いで、
この混合物を、不活性雰囲気下で室温に達するまで放置し、そして１２時間攪拌
した。次いで、この反応物を１Ｎ ＮａＯＨで０℃にてクエンチし、塩化メチレ
ンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲル上で濾過し、そして減圧下
で濃縮した。次いで、得られた赤色油状物を、メタノールに溶かし、そして（大
過剰の）水素化ホウ素ナトリウムを、ｔｌｃ分析によって反応の完了が示される
まで取分けながら添加した。次いで、この反応を１Ｎ ＮａＯＨでクエンチし、
塩化メチレンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥し、シリカゲル上で濾過し、そ
して減圧下で濃縮して、メチルアミノ化合物１−７を、黒色の油状物（２．５４
ｇ）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）４１５。

【００６１】 （化合物１−８） 塩化メチレン中のメチルアミノ化合物１−７（１５ｍｇ，０．０３６ｍｍｏｌ
）およびトリエチルアミン（０．０７２ｍｍｏｌ）に、０℃でトリホスゲン（０
．０３６ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を３０分間攪拌した。次いで、こ
の反応混合物を、酢酸エチル／ヘキサン １：３（Ｒ_ｆ＝０．１０）で溶出する
シリカゲルで精製した。この溶媒を減圧下で除去し、環状尿素１−８を白色固体
（５ｍｇ）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）４４１。

【００６２】 （実施例２） （代表的化合物の合成）

【００６３】

【化９】 （化合物２−１） 無水エタノール中のメチルアミノ化合物１−７（実施例１からの、１５ｍｇ、
０．０３６ｍｍｏｌ）に、室温で、ジメチルシアノジチオイミノカーボネート（
０．０７２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を、密閉した容器中にて、８０℃
のホットプレート上で７２時間加熱した。次いで、この反応混合物を酢酸エチル
／ヘキサン １：３（Ｒ_ｆ＝０．１０）で溶出するシリカゲル上で精製した。こ
の溶媒を減圧下で除去し、Ｎ−シアノグアニジン２−１を白色固体（５ｍｇ）と
して得た。ＭＳ（Ｍ＋１）４６５。

【００６４】 （実施例３） （代表的化合物の合成）

【００６５】

【化１０】 （化合物３−１） エタノールに溶解したメチルアミノ化合物１−７（実施例１からの、５０ｍｇ
、０．１２ｍｍｏｌ）に、４Ｎ ＫＯＨ（０．１ｍＬ，０．４０ｍｍｏｌ）およ
び二硫化炭素（１．５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、６０℃プレー
ト上で１２時間加熱した。この溶媒を、減圧下で除去し、そして酢酸エチルで置
換え、ブラインを用いて洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、次
いでこの生成物を酢酸エチル／ヘキサン １：３（Ｒ_ｆ＝０．４５）で溶出する
シリカゲル上で精製した。この溶媒を減圧下で除去し環状チオ尿素３−１を白色
固体（２５ｍｇ）として得た。ＭＳ（Ｍ＋１）４５７。

【００６６】 （実施例４） （代表的化合物の合成）

【００６７】

【化１１】 （化合物４−２） 化合物４−１（０．０９５ｍｍｏｌ）およびＲ_５ＮＨ_２（０．２０ｍＬ）を、
アセトニトリル（１ｍＬ）中に溶解し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（ｓｏｄ
ｉｕｍ ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）（２５ｍｇ）で処理した。酢酸（
１滴）を添加し、この混合物を４時間攪拌し、ＮａＨＣＯ_３水溶液（２ｍＬ）で
希釈し、そして酢酸エチル（４×２ｍＬ）で抽出する。この合せた有機抽出物を
乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮し、そしてこの残渣をトルエン（１ｍＬ）
に溶解し、そしてトルエン中のホスゲン溶液（２０％，０．１ｍＬ）で処理する
。１８時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、そしてこの残渣を分取ＴＬＣで精製
し、尿素４−２ａを得た。チオホスゲンの中間体アミン付加物の同様の処置によ
って チオ尿素４−２ｂが生じる。

【００６８】 （実施例５） （代表的中間体の合成）

【００６９】

【化１２】 （化合物５−２） クロロピリジン５−１をＴＨＦ中に溶解し、そして−７８℃で、ＴＨＦ中のＬ
ＡＨの攪拌した懸濁物へ添加する。この混合物を、この温度で６時間攪拌し、−
３０℃で１時間攪拌する。次いで、激しく攪拌しながらこの混合物を、水、１５
％ＮａＯＨ水溶液および水で慎重に処理する。この混合物を室温まで加熱し、そ
して濾過する。この白色沈澱物を酢酸エチルでおおまかに洗浄する。この合せた
有機部分を乾燥（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧下で濃縮する。フラッシュクロマト
グラフィーを介した精製によって、所望の５−２を得る。

【００７０】 （化合物５−３） ＤＭＳＯ（６当量）を、ジクロロメタン中の塩化オキサリルの攪拌した溶液（
３当量）に、−７０℃で添加する。１５分後、ジクロロエタン中のアルコール５
−２（１当量）を添加して、その後トリエチルアミンを添加する。この混合物を
室温に暖まるまで放置し、そして１時間攪拌する。この混合物を、炭酸水素ナト
リウム水溶液（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧下で濃
縮する。フラッシュクロマトグラフィーを介した精製によって、所望の生成物５
−３を得る。

【００７１】 （化合物５−４） ＴＨＦ中の臭化アルケニルマグネシウム（１当量）を、−７８℃で、ＴＨＦ中
のアルデヒド５−３（１当量）の攪拌した溶液に添加する。この混合物をこの温
度で３０分間攪拌し、室温まで暖め、そして炭酸水素ナトリウム水溶液でクエン
チする。次いで、この混合物を酢酸エチルで抽出して、そしてこの合せた抽出物
を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフ
ィーを介した精製によって所望の５−４を得る。

【００７２】 （化合物５−５） エタノール（２０ｍＬ）中の、化合物５−４およびＲ_６ＮＨ_２（１当量）を、
６０℃で１６時間加熱する。この混合物を濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶
かし、ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）水溶液で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）そして
減圧下で濃縮する。この残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン中の２５％酢酸エチ
ルで溶出する）で精製し、５−５を得る。

【００７３】 （化合物５−６） ケトン５−５（０．１６ｍｍｏｌ）、トルエンスルホン酸一水和物（３０ｍｇ
，０．１６ｍｍｏｌ）およびＲ_１ＮＨ_２（０．１８ｍｍｏｌ）を、エタノール（
０．５ｍＬ）に溶解し、密閉したチューブの中で、２０時間８０℃で加熱する。
この混合物を室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ_３（２ｍＬ）水溶液で希釈し、そして
酢酸エチル（４×２ｍＬ）で抽出する。合せた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４ ）、減圧下で濃縮し、そしてこの残渣を分取ＴＬＣで精製して５−６を得る。

【００７４】 （実施例６） （代表的中間体の合成）

【００７５】

【化１３】 （化合物６−２） このクロロピリミジン６−１をＴＨＦに溶解し、−７８℃で、攪拌したＴＨＦ
中のＬＡＨ懸濁物に添加する。この混合物を、この温度で６時間攪拌し、そして
−３０℃で１時間攪拌する。次いで、この混合物を、激しく攪拌しながら水、１
５％ＮａＯＨ水溶液および水で、慎重に処理する。この混合物を室温になるまで
暖め、そして濾過する。この白色沈澱物を、酢酸エチルでおおまかに洗浄する。
これを合せた有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）そして減圧下で濃縮する。フラッ
シュクロマトグラフィーを介した精製によって、所望の生成物６−２を得る。

【００７６】 （化合物６−３） ＤＭＳＯ（６当量）を、−７０℃で、ジクロロメタン中の塩化オキサリル（３
当量）の攪拌した溶液に添加する。１５分後、ジクロロメタン中のアルコール６
−２（１当量）を添加し、その後トリエチルアミンを添加する。この混合物を、
室温になるまで暖めそして１時間攪拌する。この混合物を、炭酸水素ナトリウム
水溶液（７５ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧下で濃縮する
。フラッシュクロマトグラフィーを介した精製によって、所望の生成物６−３を
得る。

【００７７】 （化合物６−４） ＴＨＦ中の臭化アルケニルマグネシウム（１当量）を、−７８℃でＴＨＦ中の
アルデヒド６−３（１当量）の攪拌した溶液に添加する。この混合物をこの温度
で３０分間攪拌し、室温となるまで暖め、そして炭酸水素ナトリウム水溶液でク
エンチする。この混合物を酢酸エチルで抽出し、そしてそれらを合せた抽出物を
乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、そして減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィ
ーを介した精製によって、所望の生成物６−４を得る。

【００７８】 （化合物６−５） エタノール（２０ｍＬ）中の化合物６−４およびＲ_６ＮＨ_２（１＋＋＋当量）
を、６０℃で１６時間加熱する。この混合物を濃縮し、酢酸エチル（５０ｍＬ）
に溶かし、ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）そして減
圧下で濃縮する。この残渣をシリカゲルカラム（ヘキサン中の２５％酢酸エチル
で溶出する）上で精製し、６−５を得る。

【００７９】 （化合物６−６） ケトン６−５（０．１６ｍｍｏｌ）、トルエンスルホン酸一水和物（３０ｍｇ
、０．１６ｍｍｏｌ）およびＲ_ｌＮＨ_２（０．１８ｍｍｏｌ）をエタノール（０
．５ｍＬ）中に溶解し、そして密閉したチューブ中にて８０℃で２０時間加熱す
る。この混合物を室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ_３（２ｍＬ）水溶液で希釈し、そ
して酢酸エチル（４×２ｍＬ）で抽出する。それらを合せた有機抽出物を乾燥し
（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮し、そしてこの残渣を分取ＴＬＣによって精製し
６−６を得る。

【００８０】 （実施例７） （代表的化合物の合成）

【００８１】

【化１４】 （化合物７−２） ケトン７−１（０．１６ｍｍｏｌ）、尿素（３０ｍｇ）およびＺｎＣｌ_２（２
５ｍｇ）を、２００℃で５時間加熱する。この混合物を、室温まで冷却し、Ｎａ
ＨＣＯ_３（２ｍＬ）水溶液で希釈し、そして酢酸エチル（４×２ｍＬ）で抽出す
る。それらを合せた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮し、そし
てこの残渣を分取ＴＬＣで精製し尿素７を得る。

【００８２】 （化合物７−３） この尿素７（０．０７０ｍｍｏｌ）およびＰＣＩ_５（１５ｍｇ，０．０７０ｍ
ｍｏｌ）をトルエン中で９０℃にて３時間加熱し、この間、白色固体が形成する
。この混合物を、室温になるまで冷却し、そしてＲ_４ＮＨ_２（０．１０ｍＬ）で
処理する。攪拌を３０分間続ける。この混合物をＮａＨＣＯ_３（２ｍＬ）で希釈
し、そして酢酸エチル（４×２ｍＬ）で抽出する。これらを合せた有機抽出物を
乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮し、この残渣を分取ＴＬＣで精製し、グア
ニジン８を得る。

【００８３】 （実施例８） （表示の化合物の合成）

【００８４】

【化１５】 （化合物８−１） 尿素７−２（実施例７由来、０．０７０ｍｍｏｌ）およびＰ_４Ｓ_１０（５０ｍ
ｇ）を、トルエン中で９０℃にて２０時間加熱する。この混合物を室温まで冷却
し、水性ＮａＨＣＯ_３（２ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（４×２ｍＬ）で
抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮し、そし
て残留物を調製用ＴＬＣにより精製して、チオ尿素８−１を生成する。

【００８５】 （実施例９） （表示の化合物の合成）

【００８６】

【化１６】 （化合物９−２） 化合物９−１（０．０９５ｍｍｏｌ）およびＲ_５ＮＨ_２（０．２０ｍＬ）をア
セトニトリル（１ｍＬ）中に溶解し、そしてシアノホウ化水素ナトリウム（２５
ｍｇ）で処理する。酢酸（１滴）を加え、そして混合物を４時間攪拌し、水性Ｎ
ａＨＣＯ_３（２ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（４×２ｍＬ）で抽出する。
合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮し、そして残留物を
トルエン（１ｍＬ）中に取り、そしてトルエン中のホスゲンの溶液（２０％、０
．１ｍＬ）で処理する。１８時間後、この溶液を減圧下で濃縮し、そして残留物
を調製用ＴＬＣにより精製して、尿素９−２ａを生成する。チオホスゲンを用い
た中間体アミン付加物の同様の処理により、チオ尿素９−２ｂを生成する。

【００８７】 （実施例１０） （表示の中間体の合成）

【００８８】

【化１７】 （化合物１０−２） トリメチルシリルエタノールを、−７８℃にてＴＨＦ中でｎ−ブチルリチウム
を用いて処理する。１５分後、ジクロロピリジン１０−１を加え、そして混合物
を室温まで暖める。次いで、この混合物を５０℃にて２時間加熱する。室温まで
冷却する際に、この混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌ中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽
出する。有機層を合わせ、そして水およびブラインを用いて３回洗浄する。有機
相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下（ｉｎ ｖａｃｕｏ）で濃縮する。フラッシ
ュクロマトグラフィーを通じた精製により、所望の生成物１０−２を得る。

【００８９】 （化合物１０−３） クロロピリジン１０−２をＴＨＦに溶解し、そして−７８℃にてＴＨＦ中のＬ
ＡＨの攪拌懸濁物に加える。この混合物を、この温度で６時間および−３０℃に
て１時間攪拌する。次いで、この混合物を水、１５％水性ＮａＯＨで注意深く処
理し、そして勢いよく攪拌しながら水で処理する。この混合物を室温まで暖め、
そして濾過する。白色の沈殿物を、酢酸エチルを用いて大まかに洗浄する。合わ
せた有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮する。フラッシュクロマト
グラフィーを通じた精製により、所望の生成物１０−３を得る。

【００９０】 （化合物１０−４） ＤＭＳＯ（６当量）を、ジクロロメタン中の塩化オキサリル（３当量）の攪拌
溶液に−７０℃にて加える。１５分後、ジクロロメタン中のアルコール１０−３
（１当量）を加え、次いで、トリチルアミンを加える。この混合物を室温まで暖
め、そして１時間攪拌する。この混合物を、水性の重炭酸ナトリウム（７５ｍＬ
）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧下で濃縮する。フラッシュク
ロマトグラフィーを通じた精製により、所望の生成物１０−４を得る。

【００９１】 （化合物１０−５） ＴＨＦ中の臭化アルケニルマグネシウム（１当量）を、ＴＨＦ中のアルデヒド
１０−４（１当量）の攪拌溶液に−７８℃にて添加する。この混合物を、この温
度で３０分間攪拌し、室温まで暖め、そして水性重炭酸ナトリウムでクエンチす
る。次いで、この混合物を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた抽出物を乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーを
通じた精製により、所望の生成物１０−５を得る。

【００９２】 （化合物１０−６） アリルアルコール１０−５を、ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムを
用いて処理する。１時間後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和塩化
アンモニウムで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧下で濃縮する。こ
の粗混合物およびＮ−メチルモルホリン Ｎ−オキシド（１．５当量）をジクロ
ロメタン中に溶解し、そして４Å分子ふるいの存在下で２０分間攪拌する。触媒
性テトラプロピルアンモニウムペルルテネートを加え、そしてこの混合物を１時
間攪拌する。この混合物を濾過し（Ｃｅｌｉｔｅ）、そして減圧下で濃縮する。
この粗混合物を、５当量のジイソプロピルエチルアミン中に溶解し、そして５０
℃にて６時間加熱する。得られる混合物を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュク
ロマトグラフィーを通じた精製により、所望の生成物１０−６を得る。

【００９３】 （化合物１０−７） ケトン１０−６（０．１６ｍｍｏｌ）、トルエンスルホン酸一水和物（３０ｍ
ｇ、０１６ｍｍｏｌ）およびＲ_１ＮＨ_２（０．１８ｍｍｏｌ）を、エタノール（
０．５ｍＬ）中に溶解し、そして封をしたチューブの中で８０℃にて２０時間加
熱する。この混合物を室温まで冷却し、水性ＮａＨＣＯ_３（２ｍＬ）で希釈し、
そして酢酸エチル（４×２ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ（
ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮し、そして残留物を調製用ＴＬＣにより精製して、
１０−７を生成する。

【００９４】 （実施例１１） （表示の中間体の合成）

【００９５】

【化１８】 （化合物１１−２） トリメチルシリルエタノールを、−７８℃にてｎ−ブチルリチウム含有ＴＨＦ
を用いて処理する。１５分後、ジクロロピリミジン１１−１を加え、そしてこの
混合物を室温まで暖める。次いで、この混合物を５０℃にて２時間加熱する。室
温まで冷却する際に、この混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ中に注ぎ、そして酢酸エチル
で抽出する。有機層を合わせ、そして水およびブラインを用いて３回洗浄する。
有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧下で濃縮する。フラッシュクロマ
トグラフィーを通じた精製により、所望の生成物１１−２を得る。

【００９６】 （化合物１１−３） クロロピリミジン１１−２をＴＨＦ中に溶解し、そしてＴＨＦの攪拌懸濁物に
−７８℃にて添加する。この混合物をこの温度で６時間、そして−３０℃にて１
時間攪拌する。次いで、この混合物を、この混合物を水、１５％水性ＮａＯＨで
注意深く処理し、そして勢いよく攪拌しながら水で処理する。この混合物を室温
まで暖め、そして濾過する。白色の沈殿物を、酢酸エチルを用いて大まかに洗浄
する。合わせた有機部分を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮する。フラッシ
ュクロマトグラフィーを通じた精製により、所望の生成物１１−３を得る。

【００９７】 （化合物１１−４） ＤＭＳＯ（６当量）を、−７０℃にて塩化オキサリル含有ジクロロメタン（３
当量）の攪拌溶液に添加する。１５分後、アルコール１１−３含有ジクロロメタ
ン（１当量）を加え、次いで、トリエチルアミンを加える。この混合物を室温ま
で暖め、そして１時間攪拌する。この混合物を、水性の重炭酸ナトリウム（７５
ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧下で濃縮する。フラッシ
ュクロマトグラフィーを通じた精製により、所望の生成物１１−４を得る。

【００９８】 （化合物１１−５） 臭化アルケニルマグネシウム含有ＴＨＦ（１当量）を、アルデヒド１１−４含
有ＴＨＦ（１当量）の攪拌溶液に−７８℃にて添加する。この混合物を、この温
度で３０分間攪拌し、室温まで暖め、そして水性重炭酸ナトリウムでクエンチす
る。この混合物を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた抽出物を乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ_４）、そして減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーを通じた精
製により、所望の生成物１１−５を得る。

【００９９】 （化合物１１−６） アリルアルコール１１−５を、フッ化テトラブチルアンモニウム含有ＴＨＦを
用いて処理する。１時間後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和塩化
アンモニウムで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧下で濃縮する。こ
の粗混合物およびＮ−メチルモルホリン Ｎ−オキシド（１．５当量）をジクロ
ロメタン中に溶解し、そして４Å分子ふるいの存在下で２０分間攪拌する。触媒
性テトラプロピルアンモニウムペルルテネートを加え、そしてこの混合物を１時
間攪拌する。この混合物を濾過し（Ｃｅｌｉｔｅ）、そして減圧下で濃縮する。
この粗混合物を、５当量のジイソプロピルエチルアミン中に溶解し、そして５０
℃にて６時間加熱する。得られる混合物を減圧下で濃縮し、そしてフラッシュク
ロマトグラフィーを通じた精製により、所望の生成物１１−６を得る。

【０１００】 （化合物１１−７） ケトン１１−６（０．１６ｍｍｏｌ）、トルエンスルホン酸一水和物（３０ｍ
ｇ、０１６ｍｍｏｌ）およびＲ_１ＮＨ_２（０．１８ｍｍｏｌ）を、エタノール（
０．５ｍＬ）中に溶解し、そして封をしたチューブの中で８０℃にて２０時間加
熱する。この混合物を室温まで冷却し、水性ＮａＨＣＯ_３（２ｍＬ）で希釈し、
そして酢酸エチル（４×２ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥させ（
ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮し、そして残留物を調製用ＴＬＣにより精製して、
１１−７を生成する。

【０１０１】 （実施例１２） （表示の化合物の合成）

【０１０２】

【化１９】 （化合物１２−２） ケトン１２−１（０．１６ｍｍｏｌ）、尿素（３０ｍｇ）、およびＺｎＣｌ_２ （２５ｍｇ）を、２００℃にて５時間加熱する。この混合物を室温まで冷却し、
水性ＮａＨＣＯ_３（２ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（４×２ｍＬ）で抽出
する。合わせた有機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮し、そして
残留物を調製用ＴＬＣにより精製して、尿素１２−２を生成する。

【０１０３】 （化合物１２−３） 尿素１２−２（０．０７０ｍｍｏｌ）およびＰＣｌ_５（１５ｍｇ、０．０７０
ｍｍｏｌ）を、９０℃にて３時間トルエン中で加熱する（その時間の間に白色個
体が形成する）。この混合物を室温まで冷却し、そしてＲ_４ＮＨ_２（０．１０ｍ
ｍｏｌ）で処理する。攪拌を３０分間継続する。この混合物を水性ＮａＨＣＯ_３ （２ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（４×２ｍＬ）で抽出する。合わせた有
機抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮し、そして残留物を調製用Ｔ
ＬＣにより精製して、グアニジン１２−３を生成する。

【０１０４】 （実施例１３） （表示の化合物の合成）

【０１０５】

【化２０】 （化合物１３−２） 尿素１３−１（０．０７０ｍｍｏｌ）およびＰ_４Ｓ_１０（５０ｍｇ）を、９０
℃にて２０時間加熱する。この混合物を室温まで冷却し、水性ＮａＨＣＯ_３（２
ｍＬ）で希釈し、そして酢酸エチル（４×２ｍＬ）で抽出する。合わせた有機抽
出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮し、そして残留物を調製用ＴＬＣ
によって精製して、チオ尿素１３−２を生成する。

【０１０６】 （実施例１４） 本発明の化合物を、ＤｅＳｏｕｚａら（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．７：８８−１
００，１９８７）によって一般的に記載されるような標準的な放射性リガンド結
合アッセイ（ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｓｓａｙ）によって
、ＣＲＦレセプターに対する結合活性に関して評価し得る。種々の放射性同位元
素標識したＣＲＦリガンドを利用することによって、このアッセイを使用して、
本発明の化合物の、任意のＣＲＦレセプターサブタイプとの結合活性を評価し得
る。簡単に言えば、この結合アッセイは、放射性同位元素標識したＣＲＦリガン
ドの、ＣＲＦレセプターからの置換を包含する。

【０１０７】 より具体的には、この結合アッセイは、１．５ｍＬのエッペンドルフチューブ
において、１つのチューブあたり約１×１０^６の、ヒトＣＲＦレセプターで安定
にトランスフェクトした細胞を使用して、実施される。各チューブに、非特異的
結合を決定するための非標識ソーバジン（ｓａｕｖａｇｉｎｅ）（ウロテンシン
ＩまたはＣＲＦ）（最終濃度１μＭ）を含有するか、または含有しない、約０．
１ｍＬのアッセイ緩衝液（例えば、ダルベッコリン酸緩衝化生理食塩水、１０ｍ
Ｍの塩化マグネシウム、２０μＭのバシトラシン）、０．１ｍｌの［^１２５Ｉ］
チロシン−ヒツジＣＲＦ（最終濃度約２００ｐＭまたはスキャッチャード分析に
よって決定されるおおよそのＫ_Ｄ）、およびＣＲＦレセプターを含む細胞の膜懸
濁物０．１ｍＬを入れる。この混合物を、２２℃で２時間インキュベートし、続
いて遠心分離によって、結合した放射リガンドと遊離放射リガンドとを分離する
。ペレットを２回洗浄した後に、これらのチューブをこのペレットのすぐ上で切
断し、そして約８０％の効率における放射能に関してγ線計数器でモニタリング
する。全ての放射リガンド結合データを、ＭｕｎｓｏｎおよびＲｏｄｂａｒｄ（
Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０７：２２０，１９９０）の非線形最小自乗曲線
当てはめプログラム（ＬＩＧＡＮＤ）を使用して、分析し得る。

【０１０８】 （実施例１５） （ＣＲＦにより刺激されるアデニレートシクラーゼ活性） 本発明の化合物はまた、種々の機能的試験によって評価され得る。例えば、本
発明の化合物は、ＣＲＦにより刺激されるアデニレートシクラーゼ活性について
スクリーニングされ得る。ＣＲＦによって刺激されるアデニレートシクラーゼ活
性の決定のためのアッセイは、全細胞調製物に対するアッセイに適合されるよう
に改変して、Ｂａｔｔａｇｌｉａら（Ｓｙｎａｐｓｅ １：５７２，１９８７に
よって一般的に記載されるように、実施され得る。

【０１０９】 より具体的には、標準的なアッセイ混合物は、以下のものを、０．５ｍＬの最
終容量で含有し得る：ＤＭＥＭ緩衝液中２ｍＭのＬ−グルタミン、２０ｍＭのＨ
ＥＰＥＳ、および１ｍＭのＩＭＢＸ。刺激試験において、特定のレセプターサブ
タイプの薬理学的な順位のプロフィールを確立するために、トランスフェクトさ
れたＣＲＦレセプターを有する全細胞を、２４ウェルのプレートにプレートし、
そして３７℃で１時間、種々の濃度のＣＲＦ関連ペプチドおよびＣＲＦ非関連ペ
プチドと共に、インキュベートする。このインキュベーションに続いて、培地を
吸引し、ウェルを新鮮な培地で穏やかに１回リンスし、そしてこの培地を吸引す
る。細胞内ｃＡＭＰの量を決定するために、９５％エタノールおよび２０ｍＭ水
性塩酸の溶液３００μｌを各ウェルに添加し、そして得られる懸濁物を、−２０
℃で１６〜１８時間インキュベートする。この溶液を除去して１．５ｍＬのエッ
ペンドルフチューブに入れ、そしてこれらのウェルをさらに２００μｌのエタノ
ール／水性塩酸で洗浄し、そして最初の画分と共にプールする。これらのサンプ
ルを凍結乾燥し、次いで５００μｌの酢酸ナトリウム緩衝液で再懸濁する。サン
プル中のｃＡＭＰの測定を、Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ
Ｉｎｃ．（Ｓｔｏｕｇｈｔｏｎ，ＭＡ）の単一抗体キットを使用して実施する
。この化合物の機能的評価のために、ｃＡＭＰ産生の８０％刺激を引き起こす単
一の濃度のＣＲＦまたは関連ペプチドを、種々の濃度の競合化合物（１０^−１２ 〜１０^−６Ｍ）と共にインキュベートする。

【０１１０】 本発明の特定の実施形態を、説明の目的で本明細書中に記載したが、種々の改
変が、本発明の意図および範囲から逸脱することなくなされ得ることが、明らか
である。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲による以外には、限定されな
い。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/00 Ａ６１Ｐ 3/00 3/04 3/04 5/04 5/04 5/06 5/06 9/10 9/10 9/12 9/12 25/04 25/04 25/10 25/10 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/30 25/30 29/00 29/00 37/04 37/04 43/00 １２３ 43/00 １２３ Ｃ０７Ｄ 498/16 Ｃ０７Ｄ 498/16 513/16 513/16 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＣ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ， ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，Ｉ Ｎ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ウィリアムズ， ジョン ピー． アメリカ合衆国 カリフォルニア 92130， サン ディエゴ， コート ベレザ 11221 (72)発明者 シュワエブ， マイケル ケイ． アメリカ合衆国 カリフォルニア 92103， サン ディエゴ， ペンシルベニア ア ベニュー 730 Ｆターム(参考） 4C065 AA07 BB09 CC06 DD04 EE03 HH09 JJ01 KK09 LL04 LL09 PP03 QQ01 QQ02 4C072 AA02 BB03 CC03 CC11 CC13 CC16 EE06 EE16 FF15 GG07 JJ02 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 CB01 CB22 CB29 MA01 MA04 NA14 NA15 ZA06 ZA08 ZA12 ZA18 ZA36 ZA42 ZA66 ZA70 ZB09 ZB11 ZC03 ZC39 ZC42

Claims (23)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 以下の構造を有する化合物またはその立体異性体、プロドラ
   ッグ、もしくは薬学的に受容可能な塩であって： 構造（Ｉ）は以下： 【化１】 であり： ここで、 Ｘは、窒素またはＣＲ_３であり； Ｚは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ_４であり； Ｙは、Ｎ、ＮＲ_５またはＯであり； Ａは、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ_６であり； 「−−−−」は、必要に応じて二重結合を表し； Ｒは、それぞれの出現において、独立してアルキル、アリール、ヘテロアリー
   ル、アルキリデニル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルである、
   必要に応じた置換基であり、ここでｍは、０、１、２または３であり、そしてＲ
   置換基の数を示し； Ｒ_１は、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール
   または置換ヘテロアリールであり； Ｒ_２は、水素、アルキル、置換アルキル、アルコキシまたはチオアルキルであ
   り； Ｒ_３は、水素、ハロゲン、アルキルまたは置換アルキルであり； Ｒ_４は、水素、シアノ、ニトロ、アルキルまたは置換アルキルであり； Ｒ_５は、水素、アルキルまたは置換アルキルであり；および Ｒ_６は、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、ヘテロア
   リールまたは置換ヘテロアリールである、 化合物。
2. 【請求項２】 前記Ｘが、ＣＲ_３である、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 前記Ｘが、窒素である、請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】 前記Ａが、Ｏである、請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】 前記Ａが、Ｓである、請求項１に記載の化合物。
6. 【請求項６】 前記Ａが、ＮＲ_６である、請求項１に記載の化合物。
7. 【請求項７】 前記Ｒ_６が、アルキルである、請求項６に記載の化合物。
8. 【請求項８】 前記Ｙが、Ｎである、請求項１に記載の化合物。
9. 【請求項９】 前記Ｙが、ＮＲ_５である、請求項１に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 前記Ｒ_５が、アルキルである、請求項９に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 前記Ｙが、Ｏである、請求項１に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 前記Ｚが、Ｏである、請求項１に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 前記Ｚが、Ｓである、請求項１に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 前記Ｚが、ＮＲ_４である、請求項１に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 前記Ｒ_１が、置換アリールである、請求項１に記載の化合
    物。
16. 【請求項１６】 前記Ｒ_１が、置換フェニルである、請求項１５に記載の化
    合物。
17. 【請求項１７】 前記Ｒ_２が、アルキルである、請求項１に記載の化合物。
18. 【請求項１８】 前記ｍが、０である、請求項１に記載の化合物。
19. 【請求項１９】 請求項１に記載の化合物を、薬学的に受容可能なキャリア
    または希釈剤と組み合わせて含む、組成物。
20. 【請求項２０】 温血動物において、ＣＲＦの過剰分泌を示す障害を処置す
    るための方法であって、該方法は、該動物に有効量の請求項１９に記載の組成物
    を投与する工程を包含する、方法。
21. 【請求項２１】 前記障害が、発作である、請求項２０に記載の方法。
22. 【請求項２２】 前記障害が、鬱病である、請求項２０に記載の方法。
23. 【請求項２３】 前記障害が、不安である、請求項２０に記載の方法。