JP2003533530A - Ｃｒｆレセプターアンタゴニスト - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ＣＲＦレセプターアンタゴニストが、種々の障害の処置（温血動物におけるＣＲＦの分泌過多を示す障害（例えば、発作）の処置を含む）において有用性を有することが開示されている。本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストは、前出のような構造（Ｉ）（その立体異性体、プロドラッグおよび薬学的に受容可能な塩を含む）を有し、ここで、ｍ、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｘ、Ｙ、Ａ、Ｂ、およびＣは、本明細書中で定義される通りである。薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせたＣＲＦレセプターアンタゴニストを含有する組成物、ならびにそれらの使用方法もまた、開示されている。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、一般に、ＣＲＦレセプターアンタゴニスト、および疾患の処置を必
要とする温血動物へのこのようなアンタゴニストの投与による疾患の処置の方法
に関する。

【０００２】 （発明の背景） 最初の副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）は、ヒツジの視床下部（ｈｙ
ｐｏｔｈａｌｍｉ）から単離され、そして４１アミノ酸のペプチドであると同定
された（Ｖａｌｅら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１３：１３９４−１３９７，１９８１
）。引き続いて、ヒトおよびラットのＣＲＦの配列が単離され、そして４１のア
ミノ酸残基のうちの７つが異なることを除いて、ヒツジＣＦＲと同一であると決
定された（Ｒｉｖｉｅｒら，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ
８０：４８５１，１９８３；Ｓｈｉｂａｈａｒａら，ＥＭＢＯ Ｊ．２：７７５
，１９８３）。

【０００３】 ＣＲＦは、内分泌系、神経系および免疫系の機能に、重要な変化をもたらすこ
とが見出された。ＣＲＦは、副腎皮質刺激ホルモン（「ＡＣＴＨ」）、β−エン
ドルフィン、および他のプロオピオメラノコルチン（「ＰＯＭＣ」）に由来のペ
プチドの、下垂体前葉からの基礎放出およびストレス放出の、主要な生理学的調
節因子であると考えられる（Ｖａｌｅら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２１３：１３９４−
１３９７，１９８１）。簡単に言えば、ＣＲＦは、原形質膜レセプター（これは
、脳全体（ＤｅＳｏｕｚａら，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２２４：１４４９−１４５１，
１９８４）、下垂体 （ＤｅＳｏｕｚａら，Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｅｎｚｙｍｏｌ．
１２４：５６０，１９８６；Ｗｙｎｎら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒ
ｅｓ．Ｃｏｍｍ．１１０：６０２−６０８，１９８３）、副腎（Ｕｄｅｌｓｍａ
ｎら，Ｎａｔｕｒｅ ３１９：１４７−１５０，１９８６）および脾臓（Ｗｅｂ
ｓｔｅｒ，Ｅ．Ｌ．、およびＥ．Ｂ．ＤｅＳｏｕｚａ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏ
ｇｙ １２２：６０９−６１７，１９８８）に分布することが見出された）に結
合することによって、その生物学的効果を開始すると考えられる。ＣＦＲレセプ
ターは、ＧＴＰ結合タンパク質に結合し（Ｐｅｒｒｉｎら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏ
ｌｏｇｙ １１８：１１７１−１１７９，１９８６）、これは、ｃＡＭＰの細胞
内産生の、ＣＲＦにより刺激される増加を媒介する（Ｂｉｌｅｚｉｋｊｉａｎ，
Ｌ．Ｍ．，およびＷ．Ｗ．Ｖａｌｅ，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １１３：６
５７−６６２，１９８３）。ＣＲＦに対するレセプターは、現在、ラット（Ｐｅ
ｒｒｉｎら，Ｅｎｄｏ １３３（６）：３０５８−３０６１，１９９３）および
ヒト脳（Ｃｈｅｎら，ＰＮＡＳ ９０（１９）：８９６７−８９７１，１９９３
；Ｖｉｔａら，ＦＥＢＳ ３３５（１）：１−５，１９９３）からクローニング
されている。このレセプターは、７回の膜貫通ドメインを含む４１５アミノ酸の
タンパク質である。ラット配列とヒト配列との間の同一性の比較は、アミノ酸レ
ベルで高度な相同性（９７％）を示す。

【０００４】 ＡＣＴＨおよびＰＯＭＣの産生の刺激におけるその役割に加えて、ＣＲＦはま
た、ストレスに対する内分泌応答、自律神経応答、および行動応答の多くを整合
し、そして情動障害の病態生理学に関与し得ると考えられる。さらに、ＣＲＦは
、免疫系、中枢神経系、内分泌系および心臓血管系の間の連絡における重要な中
間物質であると考えられる（Ｃｒｏｆｆｏｒｄら，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ
．９０：２５５５−２５６４，１９９２；Ｓａｐｏｌｓｋｙら，Ｓｃｉｅｎｃｅ
２３８：５２２−５２４，１９８７；Ｔｉｌｄｅｒｓら，Ｒｅｇｕｌ．Ｐｅｐ
ｔｉｄｅｓ ５：７７−８４，１９８２）。全体として、ＣＲＦは、重要な中枢
神経系の神経伝達物質の１つであるようであり、そしてストレスに対する身体の
全体的な応答を統合する際に重大な役割を果たす。

【０００５】 ＣＲＦを脳に直接投与することにより、ストレスの多い環境に曝露された動物
に対して観察される応答と同じ、行動応答、生理学的応答および内分泌応答が誘
発される。例えば、ＣＲＦの脳室内注射は、行動の活性化（Ｓｕｔｔｏｎら，Ｎ
ａｔｕｒｅ ２９７：３３１，１９８２）、脳波の持続的な活性化（Ｅｈｌｅｒ
ｓら，Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．２７８：３３２，１９８３）、交感神経副腎髄質経
路（ｓｙｍｐａｔｈｏａｄｒｅｎｏｍｅｄｕｌｌａｒｙ ｐａｔｈｗａｙ）の刺
激（Ｂｒｏｗｎら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １１０：９２８，１９８２）
、心拍数および血圧の増加（Ｆｉｓｈｅｒら，Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １
１０：２２２２，１９８２）、酸素消費量の増加（Ｂｒｏｗｎら，Ｌｉｆｅ Ｓ
ｃｉｅｎｃｅｓ ３０：２０７，１９８２）、胃腸の活性の変化（Ｗｉｌｌｉａ
ｍｓら，Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２５３：Ｇ５８２，１９８７）、食物消費
量の抑制（Ｌｅｖｉｎｅら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２２：３３
７，１９８３）、性行動の改変（Ｓｉｒｉｎａｔｈｓｉｎｇｈｊｉら，Ｎａｔｕ
ｒｅ ３０５：２３２，１９８３）、ならびに免疫機能の弱化（Ｉｒｗｉｎら，
Ａｍ．Ｊ．Ｐｈｙｓｉｏｌ．２５５：Ｒ７４４，１９８８）を生じる。さらに、
臨床データは、ＣＲＦが、うつ病、不安関連障害、および神経性食欲不振におい
て、脳内で、過剰分泌され得ることを示唆する（ＤｅＳｏｕｚａ，Ａｎｎ．Ｒｅ
ｐｏｒｔｓ ｉｎ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５：２１５−２２３，１９９０）。従
って、臨床データは、ＣＲＦレセプターアンタゴニストが、ＣＲＦの過剰分泌を
発現している神経精神医学的障害の処置において有用であり得る、新規な抗うつ
薬および／または抗不安薬を代表し得ることを示唆する。

【０００６】 最初のＣＲＦレセプターアンタゴニストは、ペプチドであった（例えば、Ｒｉ
ｖｉｅｒら，米国特許第４，６０５，６４２号；Ｒｉｖｉｅｒら，Ｓｃｉｅｎｃ
ｅ ２２４：８８９，１９８４を参照のこと）。これらのペプチドは、ＣＲＦレ
セプターアンタゴニストがＣＲＦに対する薬理学的応答を弱化し得ることを確立
したが、ペプチド性ＣＲＦレセプターアンタゴニストは、ペプチド治療剤の通常
の欠点（安定性の欠如および制限された経口活性を含む）に悩まされる。より最
近は、低分子ＣＲＦレセプターアンタゴニストが報告された。例えば、置換され
た４−チオ−５−オキソ−３−ピラゾリン誘導体（Ａｂｒｅｕら，米国特許第５
，０６３，２４５号）および置換された２−アミノチアゾール誘導体（Ｃｏｕｒ
ｔｅｍａｎｃｈｅら，豪州特許番号ＡＵ−Ａ−４１３９９／９３）が、ＣＲＦレ
セプターアンタゴニストとして報告された。これらの特定の誘導体は、それぞれ
１〜１０μＭの範囲および０．１〜１０μＭの範囲で、ＣＲＦのそのレセプター
への結合を阻害するに効果的であることが見出された。

【０００７】 ＣＲＦの生理学的重要性に起因して、有意なＣＲＦレセプター結合活性を有し
、そしてＣＲＦレセプターを拮抗し得る、生物学的に活性な低分子の開発が、所
望の目的のままである。このようなＣＲＦレセプターアンタゴニストは、内分泌
性、精神医学的、および神経学的な状態または疾患（一般に、ストレス関連障害
を含む）の処置において、有用である。

【０００８】 ＣＲＦレセプターアンタゴニストの投与によってＣＲＦ調節を達成するための
有意な進歩がなされたが、効果的な低分子ＣＲＦレセプターアンタゴニストに対
する当該分野における必要性が、残っている。このようなＣＲＦレセプターアン
タゴニストを含有する薬学的組成物、および例えばストレス関連障害を処置する
ための、この組成物の使用に関する方法に対する必要性もまた、存在する。本発
明は、これらの要求を満たし、そして他の関連する利点を提供する。

【０００９】 （発明の要旨） 簡潔には、本発明は一般的に、ＣＲＦレセプターアンタゴニストに関し、より
詳細には、以下の一般構造（Ｉ）：

【００１０】

【化２】 を有するＣＲＦレセプターアンタゴニスト（その立体異性体、プロドラッグおよ
び薬学的に受容可能な塩を含む）に関し、ここで、ｍ、Ｒ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ａ、Ｂ
、Ｃ、ＸおよびＹは、以下で定義される通りである。

【００１１】 本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストは、広範囲の治療適用にわたって有
効性を有し、そしてこれらを使用して、ストレスに関連した障害を含む種々の障
害または疾病を処置し得る。このような方法は、本発明の有効量のＣＲＦレセプ
ターアンタゴニストを、好ましくは、薬学的組成物の形態で、それを必要とする
動物に投与する工程を包含する。従って、別の実施形態において、薬学的に受容
可能なキャリアおよび／または希釈剤と組み合わせた本発明の１つ以上のＣＲＦ
レセプターアンタゴニストを含有する、薬学的組成物が開示されている。

【００１２】 本発明のこれらの局面および他の局面は、以下の詳細な説明を参照して明らか
になる。この点で、種々の参考が、より詳細な特定の手順、化合物および／また
は組成物を記載する本明細書中に示され、そしてそれらの全体が本明細書中で参
考として援用される。

【００１３】 （発明の詳細な説明） 本発明は、一般的に、副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）レセプターア
ンタゴニストとして有用な化合物に関する。

【００１４】 第一の実施形態において、本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニスト（その立
体異性体、プロドラッグおよび薬学的に受容可能な塩を含む）は、以下の構造（
Ｉ）：

【００１５】

【化３】 を有し、 ここで、 Ｘは、窒素またはＣＲ_３であり； Ｙは、ＯまたはＳ（Ｏ）_０−２であり； 「−−−」は、任意の二重結合を表し； ＡおよびＣは、同じかまたは異なり、そして、独立して、窒素、炭素またはＣ
Ｈであり； Ｂは、窒素またはＣＲ_４であり； 但し、Ａ、ＢまたはＣの少なくとも1つは窒素であるが、Ａ、ＢおよびＣが全
て窒素というわけではなく、そしてＡ−ＢまたはＢ−Ｃのいずれかは二重結合で
あり； Ｒは、各存在において、独立して、アルキル、置換されたアルキル、アリール
、アリールアルキル、アルキリデニル、複素環、複素環式アルキル、アルコキシ
、または−ＣＯ（アルコキシ）である、任意の置換基であり、ここで、ｍは、０
、１、２または３であり、置換基Ｒの数を表しており； Ｒ_１は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘ
テロアリールまたは置換されたヘテロアリールであり； Ｒ_２は、水素、アルキル、アルコキシまたはチオアルキルもしくはハロアルキ
ルであり； Ｒ_３は、水素、アルキル、ハロゲンまたはハロアルキルであり；そして、 Ｒ_４は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、チオアルキルまたはハロア
ルキルである。

【００１６】 本明細書中で使用する場合、上記用語は、以下の意味を有する： 「アルキル」は、直鎖または分岐の、非環式または環式の、不飽和または飽和
の、１〜１０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素を意味し、一方、用語「低級ア
ルキル」は、アルキルと同じ意味を有するが、１〜６個の炭素原子を含んでいる
。代表的な飽和直鎖アルキルとしては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブ
チル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシルなどが挙げられる：一方、飽和分岐アルキル
としては、イソプロピル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イ
ソペンチルなどが挙げられる。代表的な飽和環式アルキルとしては、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−ＣＨ_２シクロプロピ
ル、−ＣＨ_２シクロブチル、−ＣＨ_２シクロペンチル、−ＣＨ_２シクロヘキシル
などが挙げられる；一方、不飽和環式アルキルとしては、シクロペンテニル、お
よびシクロヘキセニルなどが挙げられる。環式アルキル（「単素環式環」とも呼
ばれる）としては、デカリンおよびアダマンチルのようなジ−単素環式環および
ポリ−単素環式環が挙げられる。不飽和アルキルは、隣接炭素原子間に少なくと
も１つの二重結合または三重結合（それぞれ、「アルケニル」または「アルキニ
ル」と呼ばれる）を含む。代表的な直鎖および分岐アルケニルとしては、エチレ
ニル、プロピレニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブチレニル、１−ペン
テニル、２−ペンテニル、３−メチル−１−ブテニル、２−メチル−２−ブテニ
ル、２，３−ジメチル−２−ブテニルなどが挙げられる；一方、代表的な直鎖お
よび分岐アルキニルとしては、アセチレニル、プロピニル、１−ブチニル、２−
ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ブチニルなどが
挙げられる。

【００１７】 「アルキリデニル」は、２個の水素原子が同じ炭素原子から引き抜かれた二価
のアルキル（例えば、＝ＣＨ_２、＝ＣＨＣＨ_３、＝ＣＨＣＨ_２ＣＨ_３、＝Ｃ（Ｃ
Ｈ_３）ＣＨ_２ＣＨ_３など）を表す。

【００１８】 「アリール」は、フェニルまたはナフチルのような芳香族炭素環式部分を意味
する。

【００１９】 「アリールアルキル」は、アリール部分で置換された少なくとも１個のアルキ
ル水素原子を有するアルキル（例えば、ベンジル（すなわち、−ＣＨ_２フェニル
）、−ＣＨ_２−（１−または２−ナフチル）、−（ＣＨ_２）_２フェニル、−（Ｃ
Ｈ_２）_３フェニル、−ＣＨ（フェニル）_２など）を意味する。

【００２０】 「ヘテロアリール」は、５〜１０員の芳香族複素環式環を意味し、窒素、酸素
および硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、かつ単環式環系
および二環式環系の両方を含む少なくとも１個の炭素原子を含む。代表的なヘテ
ロアリールとしては、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェ
ニル、ピロリル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、ピリジル、キ
ノリニル、イソキノリニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ベンゾキサゾリ
ル、ピラゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチア
ゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジ
ニル、シノリニル、フタルアジニルおよびキナゾリニルが挙げられる（がこれら
に限定されない）。

【００２１】 「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール部分で置換された少なくとも
１個のアルキル水素原子を有するアルキル（例えば、−ＣＨ_２ピリジニル、−Ｃ
Ｈ_２ピリミジニルなど）を意味する。

【００２２】 「複素環」（本明細書中で「複素環式環」とも呼ばれる）は、５〜７員の単環
式、または７〜１４員の多環式の複素環式環を意味し、複素環式環は、飽和か、
不飽和かまたは芳香族のいずれかであり、そしてこれは、窒素、酸素および硫黄
から独立して選択される１〜４個のヘテロ原子を含み、ここで、窒素および硫黄
のヘテロ原子は、必要に応じて酸化され得、そして窒素のヘテロ原子は、必要に
応じて四級化され得、上記複素環のいずれかがベンゼン環および三環式（および
それより多い）複素環式環に縮合される二環式環を含む。複素環は、任意のヘテ
ロ原子または炭素原子を介して結合され得る。複素環は、上で定義されるような
ヘテロアリールを含む。従って、上記に列挙された芳香族ヘテロアリールに加え
て、複素環はまた、モルホリニル、ピロリジノニル、ピロリジニル、ピペリジニ
ル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、テトラ
ヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒド
ロプリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、テト
ラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル
などが挙げられる（がこれらに限定されない）。

【００２３】 「複素環式アルキル」は、複素環で置換された少なくとも１個のアルキル水素
原子を有するアルキル（例えば、−ＣＨ_２モルホリニルなど）を意味する。

【００２４】 本明細書中で使用する場合、用語「置換された」は、上記の基（すなわち、ア
ルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
ル、複素環または複素環式アルキル）のいずれかを意味し、ここで、少なくとも
１個の水素原子は、置換基で置換されている。ケト置換基（「−Ｃ（＝Ｏ）−」
）の場合、２個の水素原子が置換されている。本発明の文脈において、「置換基
」は、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジア
ルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、ハロアルキル、ヒドロキ
シアルキル、アリール、置換されたアリール、アリールアルキル、置換されたア
リールアルキル、ヘテロアリール、置換されたヘテロアリール、ヘテロアリール
アルキル、置換されたアリールアルキル、複素環、置換された複素環、複素環式
アルキル、置換された複素環式アルキル、−ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＮＲ_ａＣ（＝Ｏ）Ｒ_ｂ 、−ＮＲ_ａ-Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＮＲ_ａ-Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ｂ、−ＮＲ_ａ-
ＳＯ_２Ｒ_ｂ、−ＯＲ_ａ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_ａ、-−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ_ａ、−Ｃ（＝Ｏ
）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−Ｏ-Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ_ａＲ_ｂ、−ＳＨ、−ＳＲ_ａ-、−ＳＯＲ_ａ-
、−Ｓ（＝Ｏ）_２-Ｒ_ａ、−ＯＳ（＝Ｏ）_２-Ｒ_ａ、−Ｓ（＝Ｏ）_２-ＯＲ_ａ、を
含み、ここで、Ｒ_ａ-およびＲ_ｂは、同じかまたは異なり、そして独立して、水
素、アルキル、ハロアルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリ
ール、アリールアルキル、置換されたアリールアルキル、ヘテロアリール、置換
されたヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換されたヘテロアリールア
ルキル、複素環、置換された複素環、複素環式アルキルまたは置換された複素環
式アルキルである。

【００２５】 「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。

【００２６】 「ハロアルキル」は、ハロゲンで置換された少なくとも１個の水素原子を有す
るアルキル（例えば、トリフルオロメチルなど）を意味する。ハロアルキルは、
置換されたアルキルの特定の実施形態であり、ここで、アルキルは、１個以上の
ハロゲン原子で置換されている。

【００２７】 「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合されたアルキル部分（すなわち、−
Ｏ−アルキル）（例えば、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチルなど）を意味する。

【００２８】 「チオアルキル」は、硫黄架橋を介して結合されたアルキル部分（すなわち、
−Ｓ−アルキル）（例えば、−Ｓ−メチル、−Ｓ−エチルなど）を意味する。

【００２９】 「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」は、窒素架橋を介して結合さ
れた１つまたは２つのアルキル部分（すなわち、−ＮＨアルキルまたは−Ｎ（ア
ルキル）（アルキル））（例えば、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミ
ノ、ジエチルアミノなど）を意味する。

【００３０】 「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも１個のヒドロキシル基で置換されたア
ルキルを意味する。

【００３１】 置換基Ａ、Ｂ、Ｃ、ＸおよびＹに依存して、本発明の代表的な化合物は、以下
の構造（ＩＩ）〜（ＸＩ）：

【００３２】

【化４】 を有する化合物を含む。

【００３３】 本発明の文脈において使用する場合、

【００３４】

【化５】 は、必要に応じて１個、２個または３個の置換基Ｒで置換された（すなわち、ｍ
＝０、１、２または３）−ＣＨ_２ＣＨ_２−または−ＣＨ＝ＣＨ−を表す。従って
、本発明の代表的な化合物は、以下の構造（Ｉａ）〜（Ｉｉ）：

【００３５】

【化６】 を有する化合物が挙げられ（これらに限定されない）、ここで、Ｒの各々の存在
は、同じかまたは異なり、そして前で定義されるような（水素以外の）基を表す
： 存在する場合、本発明の代表的なＲ基としては、アルキル（例えば、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルおよびイソブチル）、アリール（例えば、
フェニル）、ヘテロアリール（例えば、ピリジル）、ならびにアルキリデニル（
例えば、＝ＣＨ_２および＝ＣＨＣＨ_３）が挙げられる（しかし、これらに限定さ
れない）。Ｒがアルキリデニル部分である場合、このアルキリデニル部分が結合
する炭素原子は、適切な結合価を有さなければならない。例えば、アルキリデニ
ル部分は、上記の構造（Ｉｇ）に示されるＲ位置では適切ではない。

【００３６】 本発明のより具体的な実施形態において、本発明の代表的なＲ_１基は、以下を
含む（しかし、これらに限定されない）：２，４−ジクロロフェニル、２，４−
ジメチルフェニル、２−クロロ−４−メチルフェニル、２−メチル−４−クロロ
フェニル、２，４，６−トリメチルフェニル、２−クロロ−４−メトキシフェニ
ル、２−メチル−４−メトキシフェニル、２，４−ジメトキシフェニル、２−ト
リフルオロメチル−４−クロロフェニル、３−メトキシ−４−クロロフェニル、
２，５−ジメトキシ−４−クロロフェニル、２−メトキシ−４−トリクロロメチ
ルフェニル、２−メトキシ−４−イソプロピルフェニル、２−メトキシ−４−ト
リフルオロメチルフェニル、２−メトキシ−４−イソプロピルフェニル、２−メ
トキシ−４−メチルフェニル、４−メチル−６−ジメチルアミノピリジン−３−
イル、４−ジメチルアミノ−６−メチルピリジン−３−イル、６−ジメチルアミ
ノ−ピリジン−３−イルおよび４−ジメチルアミノ−ピリジン−３−イル。

【００３７】 同様に、代表的なＲ_２基およびＲ_４基は、水素およびアルキル（例えば、メチ
ルおよびエチル）を含むが、一方、代表的なＲ_３基は、水素、ハロゲン（例えば
、塩素、フッ素および臭素）、アルキル（例えば、メチルおよびエチル）、なら
びにハロアルキル（例えば、トリフルオロメチル）を含む。

【００３８】 本発明の化合物は、一般に、遊離塩基として利用され得る。あるいは、本発明
の化合物は、酸付加塩の形態で使用され得る。本発明の遊離塩基アミノ化合物の
酸付加塩は、当該分野で周知の方法によって調製され得、そして有機酸および無
機酸から形成され得る。適切な有機酸としては、マレイン酸、フマル酸、安息香
酸、アスコルビン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、酢酸、シュウ酸、プロピオ
ン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、乳酸、マンデル酸、桂皮酸
、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、グリコール酸、グルタミン酸
、およびベンゼンスルホン酸が挙げられる。適切な無機酸としては、塩酸、臭化
水素酸、硫酸、リン酸および硝酸が挙げられる。従って、構造式（Ｉ）の用語「
薬学的に受容可能な塩」は、任意および全ての受容可能な塩形態を含むことが意
図される。

【００３９】 一般に、構造（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の有機合成技術に従って、なら
びに実施例に記載される代表的な方法によって、作製され得る。例えば、構造（
Ｉ）の合成は、一般に、以下の反応スキーム１〜４に従って進行され得る。

【００４０】 （反応スキーム１）

【００４１】

【化７】 化合物１は、保護されたジオールでアルキル化されて、対応するモノクロロ複
素環２を生じ得る。適切なアルデヒド３への変換後、グリニャール試薬との反応
によって、４が得られる。二環式ケトン５への環化、続いて適切な置換ヒドラゾ
ンまたはアニリンでの環化によって６（すなわち、Ｙが酸素である構造（Ｉ）の
化合物）が得られる。

【００４２】 （反応スキーム２）

【００４３】

【化８】 化合物１は、保護されたジオールでアルキル化されて、対応するモノクロロ複
素環２を生じ得る。適切なアルデヒド３への変換後、グリニャール試薬との反応
によって、４が得られる。二環式ケトン５への環化、続いて化合物５のカルボニ
ルの＝ＣＨＯＭｅへの変換、次いで適切な置換ヒドラゾンまたはアニリンでの環
化によって６が得られ、これは、Ｙが酸素である構造（Ｉ）の化合物である。

【００４４】 （反応スキーム３）

【００４５】

【化９】 （反応スキーム４）

【００４６】

【化１０】 ＣＲＦレセプターアンタゴニストとしての化合物の効力は、種々のアッセイ方
法によって決定され得る。本発明の適切なＣＲＦアンタゴニストは、そのレセプ
ターへのＣＲＦの特異的な結合を阻害し得、そしてＣＲＦに関する活性をアンタ
ゴナイズし得る。構造（Ｉ）の化合物は、この目的について一般に受け入れられ
ている１つ以上のアッセイ（ＤｅＳｏｕｚａら（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ
７：８８，１９８７）およびＢａｔｔａｇｌｉａら（Ｓｙｎａｐｓｅ １：５
７２，１９８７）に開示されるアッセイを含むが、これらに限定されない）によ
って、ＣＲＦアンタゴニストとしての活性について評価され得る。上記のように
、適切なＣＲＦアンタゴニストは、ＣＲＦレセプター親和性を示す化合物を含む
。ＣＲＦレセプター親和性は、放射標識ＣＲＦ（例えば、［^１２５Ｉ］チロシン
−ＣＦＲ）のそのレセプター（例えば、ラット大脳皮質膜から調製されるレセプ
ター）への結合を阻害する化合物の能力を測定する結合研究によって決定され得
る。ＤｅＳｏｕｚａら（前出，１９８７）によって記載される放射性リガンド結
合アッセイは、ＣＲＦレセプターに対する化合物の親和性を決定するためのアッ
セイを提供する。このような活性は、代表的に、レセプターから放射標識リガン
ドの５０％を置換するために必要な化合物の濃度としてのＩＣ_５０から算出され
、そして以下の式：

【００４７】

【化１１】 によって算出される「Ｋ_ｉ」値として報告される。ここで、Ｌ＝放射性リガンド
、そしてＫ_Ｄ＝レセプターについての放射性リガンドの親和性である（Ｃｈｅｎ
ｇおよびＰｒｕｓｏｆｆ，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２２：３０９
９，１９７３）。

【００４８】 ＣＲＦレセプター結合の阻害に加えて、化合物のＣＲＦレセプターアンタゴニ
スト活性は、ＣＲＦに関連する活性をアンタゴナイズする化合物の能力によって
確立され得る。例えば、ＣＲＦは、種々の生化学的プロセス（アデニル酸シクラ
ーゼ活性を含む）を刺激することが公知である。従って、化合物は、例えば、ｃ
ＡＭＰレベルの測定による、ＣＲＦ刺激されたアデニル酸シクラーゼ活性をアン
タゴナイズするその能力によって、ＣＲＤアンタゴニストとして評価され得る。
Ｂａｔｔａｇｌｉａら（前出，１９８７）によって記載される、このＣＲＦ刺激
されたアデニル酸シクラーゼ活性のアッセイは、ＣＲＦ活性をアンタゴナイズす
る化合物の能力を決定するためのアッセイを提供する。従って、ＣＲＦレセプタ
ーアンタゴニスト活性は、初期結合アッセイ（例えば、ＤｅＳｏｕｚａ（前出，
１９８７）に記載されるアッセイ）、続いてｃＡＭＰスクリーニングプロトコル
（例えば、Ｂａｔｔａｇｌｉａ（前出，１９８７）によって開示されるプロトコ
ル）を一般に含むアッセイ技術によって決定され得る。

【００４９】 ＣＲＦレセプター結合親和性に関して、本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニ
ストは、１０μＭ未満のＫ_ｉを有する。本発明の好ましい実施形態において、Ｃ
ＲＦレセプターアンタゴニストは、１μＭ未満、そしてより好ましくは０．２５
μＭ（すなわち、２５０ｎＭ）未満のＫ_ｉを有する。以下により詳細に示される
ように、このＫ_Ｉ値は、実施例１３に示される方法によってアッセイされ得る。

【００５０】 本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストは、ＣＲＦレセプター部位で活性を
示し、そして広範な障害または病気（内分泌、精神医学的、および神経学的な障
害または病気を含む）の処置のための治療剤として使用され得る。より詳細には
、本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストは、ＣＲＦの分泌過多から生じる生
理学的な状態または障害の処置において有用であり得る。ＣＲＦは、ストレスに
対する内分泌、行動および自動応答を活性化ならびに調和する中心的な神経伝達
物質であると考えられるため、本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストは、神
経精神医学的障害を処置するために使用され得る。本発明のＣＲＦレセプターア
ンタゴニストによって処置可能であり得る神経精神医学的障害としては、情動障
害（例えば、うつ病）；不安関連障害（例えば、全般性不安障害、恐慌性障害、
強迫性障害、異常な攻撃性、不安定狭心症のような心臓血管の異常、および反応
性高血圧）；ならびに摂食障害（例えば、神経性食欲不振、過食症、および過敏
性腸症候群）が挙げられる。ＣＲＦアンタゴニストはまた、種々の疾患状態に関
連するストレス誘導性免疫抑制、ならびに発作の処置において有用であり得る。
本発明のＣＲＦアンタゴニストの他の利用法としては、炎症性状態（例えば、慢
性関節リウマチ、ブドウ膜炎、ぜん息、炎症性腸疾患および胃腸の運動性）、疼
痛、クッシング病、点頭痙攣、てんかんならびに乳児および成人の両方における
他の発作、ならびに種々の物質の乱用および離脱症状（アルコール依存症を含む
）の処置が挙げられる。

【００５１】 本発明の別の実施形態において、１つ以上のＣＲＦレセプターアンタゴニスト
を含む薬学的組成物が開示される。投与の目的で、本発明の化合物は、薬学的組
成物として処方され得る。本発明の薬学的組成物は、本発明のＣＲＦレセプター
アンタゴニスト（すなわち、構造（Ｉ）の化合物）ならびに薬学的に受容可能な
キャリアおよび／または希釈剤を含む。このＣＲＦレセプターアンタゴニストは
、この組成物中に、特定の障害を処置するために有効な量（すなわち、ＣＲＦレ
セプターアンタゴニスト活性を達成するのに十分な量）で、そして好ましくは患
者に許容可能な毒性で存在する。好ましくは、本発明の薬学的組成物は、投与経
路に依存して、１用量当たり０．１ｍｇ〜２５０ｍｇ、およびより好ましくは１
ｍｇ〜６０ｍｇの量でＣＲＦレセプターアンタゴニストを含み得る。適切な濃度
および投薬量は、当業者によって容易に決定され得る。

【００５２】 薬学的に受容可能なキャリアおよび／または希釈剤は、当業者によく知られて
いる。液体溶液として処方される組成物について、受容可能なキャリアおよび／
または希釈剤としては、生理食塩水および滅菌水が挙げられ、そして抗酸化剤、
緩衝液、静菌剤および他の一般的な添加剤を必要に応じて含み得る。この組成物
はまた、ＣＲＦレセプターアンタゴニストに加えて、希釈剤、分散剤および界面
活性剤、結合剤ならびに潤滑剤を含む、丸剤、カプセル、顆粒、または錠剤とし
て処方され得る。当業者は、ＣＲＦレセプターアンタゴニストを適切な様式で、
そして一般に認められたやり方（例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｇｅｎｎａｒｏ編，Ｍａｃｋ Ｐｕｂ
ｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ １９９０に開示されるようなや
り方）に従って、さらに処方し得る。

【００５３】 さらに、プロドラッグもまた、本発明の状況内に含まれる。プロドラッグは、
このようなプロドラッグが患者に投与される場合に構造（Ｉ）の化合物をインビ
ボで放出する、任意の共有結合したキャリアである。プロドラッグは、一般に、
修飾が、慣用的な操作またはインビボのいずれかによって切断され、親化合物を
生じるような方法で官能基を修飾することによって調製される。

【００５４】 立体異性体に関して、構造（Ｉ）の化合物は、キラル中心を有し得、そしてラ
セミ化合物、ラセミ混合物として、そして個々のエナンチオマーまたはジアステ
レオマーとして生じ得る。このような全ての異性体形態は、その混合物を含めて
、本発明内に含まれる。さらに、構造（Ｉ）の化合物の結晶形態のいくつかは、
多型として存在し得、これは本発明に含まれる。さらに、構造（Ｉ）の化合物の
いくつかはまた、水または他の有機溶媒と溶媒和物を形成し得る。このような溶
媒和物は、同様に本発明の範囲内に含まれる。

【００５５】 別の実施形態において、本発明は、種々の障害または病気（内分泌、精神医学
的、および神経学的な障害または病気を含む）を処置するための方法を提供する
。このような方法は、温血動物に、この障害または病気を処置するのに十分な量
で本発明の化合物を投与する工程を包含する。このような方法は、好ましくは薬
学的組成物の形態での、本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストの全身的投与
を含む。本明細書中で使用される場合、全身性投与は、経口的および非経口的な
投与方法を含む。経口投与について、ＣＲＦレセプターアンタゴニストの適切な
薬学的組成物としては、粉末、顆粒、丸剤、錠剤、およびカプセル、ならびに液
体、シロップ、懸濁液、および乳濁液が挙げられる。これらの組成物はまた、香
料、保存剤、懸濁剤、濃化剤および乳化剤、ならびに他の薬学的に受容可能な添
加剤を含み得る。非経口（ｐａｒｅｎｔａｌ）投与について、本発明の化合物は
、ＣＲＦレセプターアンタゴニストに加えて、緩衝液、抗酸化剤、静菌剤、およ
びこのような溶液において一般的に利用される他の添加剤を含み得る、水性注射
溶液で調製され得る。

【００５６】 別の実施形態において、本発明の化合物およびそのアナログは、ポジトロン放
出断層撮影（ＰＥＴ）のリガンド、単一光子放射型コンピュータ断層撮影法（Ｓ
ＰＥＣＴ）のリガンド、または他の診断的放射性薬剤として使用され得る。適切
な同位体（例えば、ＰＥＴについて^Ｉ１Ｃまたは^１８Ｆ、またはＳＰＥＣＴの場
合^１２５Ｉ）の組み込みは、患者の診断または治療管理について有用な薬剤を提
供し得る。さらに、本発明の化合物の使用は、患者の生理学的、機能的、または
生物学的な評価を提供し得るか、または疾患または病理の検出および評価を提供
し得る。

【００５７】 上記のように、本発明の化合物の投与は、広範な種種の障害または病気を処置
するために使用され得る。特に、本発明の化合物は、うつ病、不安障害、恐慌性
障害、強迫性障害、異常な攻撃性、不安定狭心症、反応性高血圧、神経性食欲不
振、過食症、過敏性腸症候群、ストレス誘導性免疫抑制、発作、炎症、疼痛、ク
ッシング病、点頭痙攣、てんかんならびに物質乱用および離脱症状の処置のため
に、温血動物に投与され得る。

【００５８】 以下の実施例は、例示目的で提供され、限定ではない。

【００５９】 （実施例） 本発明のＣＲＦレセプターアンタゴニストを、実施例１〜１２に開示される方
法によって調製し得る。実施例１３は、レセプター結合活性（Ｋ_ｉ）を決定する
ための方法を示し、そして実施例１４は、本発明の化合物を、ＣＲＦ刺激された
アデニル酸シクラーゼ活性についてスクリーニングするためのアッセイを開示す
る。

【００６０】 （実施例１） （代表的化合物の合成）

【００６１】

【化１２】 （化合物１−２） １．５ｍＬのエタノール中の化合物１−１（１００ｍｇ，０．３４０ｍｍｏｌ
ｅ）および１５０ｍｇの炭酸水素カリウムを、室温で５分間攪拌し、そして１当
量のエポキシド（３５μｌ，０．３４０ｍｍｏｌｅ）を添加した。２日後、溶媒
を除去し、そして生成物を分取用シリカＴＬＣ（９０：１０ ＣＨ_２Ｃｌ_２：Ｍ
ｅＯＨ）によって精製した。中間体１−２の収量は２５ｍｇ（２０％）であった
。ＭＳ（Ｍ＋１）：３９６。

【００６２】 （化合物１−３） １ｍＬのＴＨＦ中の１−２（２５ｍｇ，０．０６３１ｍｍｏｌｅ）の溶液に、
トリフェニルホスフィン（１．５ｅｑ）、続いてジエチルアゾジカルボキシレー
ト（１．５ｅｑ）を添加した。２時間後、この反応混合物を、分取用シリカＴＬ
Ｃ（９０：１０ ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ）で精製した。１５ｍｇの化合物１−
３を単離した（収率６５％）。ＭＳ（Ｍ＋１）：３７８。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ_３）：δ＝１．２５（３Ｈ，ｔ），２．２６（３Ｈ，ｓ），３．６（２Ｈ，ｑ
），３．９（２Ｈ，ｔ），４．４（１Ｈ，ｔ），４．７（１Ｈ，ｄ），４．８５
（１Ｈ，ｍ），６．６５（１Ｈ，ｓ），７．４（１Ｈ，ｄ），７．６（１Ｈ，ｓ
），７．９（１Ｈ，ｄ）。

【００６３】 さらに、代表的な化合物を、上記の手順によって調製し、その構造データおよ
び分析データを、表１に示す。

【００６４】 （表１） （代表的化合物の分析データ）

【００６５】

【表１】 （実施例２） （代表的化合物の合成）

【００６６】

【化１３】 （化合物２−２） ２ｍＬのＤＭＦ中の化合物２−１（４５ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）、ＮａＨ
（１０ｍｇ）および１，２−ジクロロエタン（８０μｌ）を、室温で１６時間攪
拌した。反応によって、９：１の比で２−２ａを主生成物として含む、異性体生
成物を得た。ＤＭＦの除去後、この生成物を酢酸エチル中に再溶解させ、そして
ブラインで３回洗浄した。この有機層を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥させ、
そしてエバポレートし５０ｍｇの化合物２−２ａを得た（収率９２％）。ＭＳ（
Ｍ＋１）：３７６。

【００６７】 （化合物２−３） ０．５ｍＬのエタノール中の化合物２−２ａ（５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）
および過剰のチオ尿素（１００ｍｇ）を、８０℃で１６時間加熱した。この反応
混合物を濾過し、そして逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物２−３を得
た（２６ｍｇ、収率６５％）。ＭＳ（Ｍ＋１）：３３６。^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣ
ｌ_３）δ＝２．８５（３Ｈ、ｓ）、３．７（２Ｈ、ｂｓ）、４．８（２Ｈ、ｂｓ
）、７．２９（１Ｈ、ｓ）、７．４（１Ｈ、ｄ）、７．４８（１Ｈ、ｄ）、７．
５６（１Ｈ、ｓ）。

【００６８】 （化合物２−４） ０．５ｍＬのＭｅＣＮおよび３ｍＬの過酢酸（３２重量％）中の化合物２−２
ａ（５０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）を、室温で１６時間攪拌した。生成物２−
４ａおよび２−４ｂを、逆相分取ＨＰＬＣによって単離した。２−４ａ ＭＳ（
Ｍ＋１）：３５３、２−４ｂ ＭＳ（Ｍ＋１）：３６７。２−４ａ ^１Ｈ ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｌ_３）δ＝２．８５（３Ｈ、ｓ）、３．８（２Ｈ、ｔ）、５．１（２
Ｈ、ｔ）、７．４２（１Ｈ、ｄｄ）、７．５９（１Ｈ、ｓ）、７．６１（１Ｈ、
ｄ）、７．８０（１Ｈ、ｄ）。

【００６９】 さらに代表的な化合物を、上記の手順によって調製した。その構造および分析
データを表２に示す。

【００７０】 （表２） （代表的化合物についての分析データ）

【００７１】

【表２】 （実施例３） （代表的化合物の合成）

【００７２】

【化１４】 （化合物３−２） トリメチルシリルエタノールを、ＴＨＦ中で、ｎ−ブチルリチウムで、−７８
℃で処理する。１５分後、ジクロロピリジン３−１を添加し、そしてこの混合物
を室温まで温める。次いで、この化合物を５０℃で２時間加熱する。室温まで冷
却されたら、この混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出す
る。この有機層を合わせて、水およびブラインで３回洗浄する。この有機相を乾
燥させ（ＭｇＳＯ_４）そして減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー
を介した精製によって、所望の生成物３−２を得る。

【００７３】 （化合物３−３） クロロピリジン３−２を、ＴＨＦ中に溶解させ、そしてＴＨＦ中で攪拌された
ＬＡＨの懸濁液に−７８℃で添加する。この混合物をこの温度で６時間攪拌し、
そして−３０℃で１時間攪拌する。次いで、この混合物を、激しく攪拌しながら
、水、１５％ＮａＯＨ水溶液、および水で注意深く処理する。この混合物を室温
まで温め、そして濾過する。白色沈殿を、酢酸エチルで大量に洗浄する。合わせ
た有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧下で濃縮する。フラッシュク
ロマトグラフィーを介した精製によって、所望の生成物３−３を得る。

【００７４】 （化合物３−４） ＤＭＳＯ（６当量）を、−７０℃のジクロロメタン中の塩化オキサリル（３当
量）の攪拌溶液に添加する。１５分後、ジクロロメタン中のアルコール３−３（
１当量）を添加し、次にトリエチルアミンを添加する。この混合物を室温まで温
め、そして１時間攪拌する。この混合物を、炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ｍ
Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧下で濃縮する。フラッシュ
クロマトグラフィーを介した精製によって、所望の生成物３−４を得る。

【００７５】 （化合物３−５） ＴＨＦ中の臭化アルケニルマグネシウム（１当量）を、−７８℃のＴＨＦ中の
アルデヒド３−４（１当量）の攪拌溶液に添加する。この混合物を、この温度で
３０分間攪拌し、室温まで温め、そして炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチす
る。次いで、この混合物を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた抽出物を乾燥さ
せ（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーを
介した精製によって、所望の生成物３−５を得る。

【００７６】 （化合物３−６） アリル型アルコール３−５を、ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムで
処理する。１時間後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和塩化アンモ
ニウムで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧下で濃縮する。粗混合物
およびＮ−メチルモルホリン Ｎ−オキシド（１．５当量）を、ジクロロメタン
中に溶解させ、そして４Åのモレキュラーシーブの存在下で２０分間攪拌する。
触媒量の過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムを添加し、そしてこの混合
物を、１時間攪拌した。この混合物を濾過し（Ｃｅｌｉｔｅ）そして減圧下で濃
縮する。この粗混合物を５当量のジイソプロピルエチルアミンに溶解させ、そし
て５０℃で６時間加熱する。得られる混合物を減圧下で濃縮し、そしてフラッシ
ュクロマトグラフィーを介した精製によって、所望の生成物３−６を得る。

【００７７】 （化合物３−７） 化合物３−６（１当量）、ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１当量）およびヒドラゾン（１
当量）を、１４０℃で５時間加熱する。この加熱を中断し、そしてこの混合物を
室温まで戻す。この混合物をＮａＨＣＯ_３で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出す
る。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧下で濃縮する。残渣
をフラッシュクロマトグラフィーで精製して、最終生成物３−７を得る。

【００７８】 （実施例４） （代表的化合物の合成）

【００７９】

【化１５】 （化合物４−２） トリメチルシリルエタノールを、ＴＨＦ中で、−７８℃のｎ−ブチルリチウム
で、処理する。１５分後、ジクロロピリミジン４−１を添加し、そしてこの混合
物を室温まで温める。次いで、この混合物を５０℃で２時間加熱する。室温まで
冷却されたら、この混合物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ中に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出
する。この有機層を合わせて、水およびブラインで３回洗浄する。この有機相を
乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）そして減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィ
ーを介した精製によって、所望の生成物４−２を得る。

【００８０】 （化合物４−３） クロロピリジン４−２を、ＴＨＦ中に溶解させ、そして−７８℃のＴＨＦ中で
攪拌されたＬＡＨの懸濁液に添加する。この混合物をこの温度で６時間攪拌し、
そして−３０℃で１時間攪拌する。次いで、この混合物を、激しく攪拌しながら
、水、１５％ＮａＯＨ水溶液、および水で注意深く処理する。この混合物を室温
まで温め、そして濾過する。白色沈殿を、酢酸エチルで大量に洗浄する。会わせ
た有機部分を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧下で濃縮する。フラッシュク
ロマトグラフィーを介した精製によって、所望の生成物４−３を得る。

【００８１】 （化合物４−４） ＤＭＳＯ（６当量）を、−７０℃のジクロロメタン中の塩化オキサリル（３当
量）の攪拌溶液に添加する。１５分後、ジクロロメタン中のアルコール４−３（
１当量）を添加し、次にトリエチルアミンを添加する。この混合物を室温まで温
め、そして１時間攪拌する。この混合物を、炭酸水素ナトリウム水溶液（７５ｍ
Ｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧下で濃縮する。フラッシュ
クロマトグラフィーを介した精製によって、所望の生成物４−４を得る。

【００８２】 （化合物４−５） ＴＨＦ中の臭化アルケニルマグネシウム（１当量）を、−７８℃のＴＨＦ中の
アルデヒド４−４（１当量）の攪拌溶液に添加する。この混合物を、この温度で
３０分間攪拌し、室温まで温め、そして炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチす
る。この混合物を酢酸エチルで抽出し、そして合わせた抽出物を乾燥させ（Ｍｇ
ＳＯ_４）、そして減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーを介した精
製によって、所望の生成物４−５を得る。

【００８３】 （化合物４−６） アリル型アルコール４−５を、ＴＨＦ中のフッ化テトラブチルアンモニウムで
処理する。１時間後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和塩化アンモ
ニウムで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、そして減圧下で濃縮する。粗混合物
およびＮ−メチルモルホリン Ｎ−オキシド（１．５当量）を、ジクロロメタン
中に溶解させ、そして４Åのモレキュラーシーブの存在下で２０分間攪拌する。
触媒量の過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムを添加し、そしてこの混合
物を、１時間攪拌する。この混合物を濾過し（Ｃｅｌｉｔｅ）そして減圧下で濃
縮する。この粗混合物を５当量のジイソプロピルエチルアミンに溶解させ、そし
て５０℃で６時間加熱する。得られる混合物を減圧下で濃縮し、そしてフラッシ
ュクロマトグラフィーを介した精製によって、所望の生成物４−６を得る。

【００８４】 （化合物４−７） ＴＨＦ中のリチウムジイソプロピルアミドを、−２５℃のＴＨＦ中の１当量の
酸化ホスフィンの溶液に添加する。１５分後、ＴＨＦ中の１当量の化合物４−６
を添加し、そしてこの混合物を１５分間攪拌する。次いで、水素化ナトリウムを
添加し、この混合物を室温まで温め、そして１６時間攪拌する。この混合物を水
（１５ｍｌ）で希釈し、そしてＥｔＡＯｃ（４×１０ｍｌ）で抽出する。合わせ
た抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュ
クロマトグラフィーで精製して、所望の生成物４−７を得る。

【００８５】 （化合物４−８） 化合物４−７（１当量）、ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２当量）およびヒドラゾン（５
当量）を、１３０℃で１６時間加熱する。この混合物を室温まで冷却し、ＮａＨ
ＣＯ_３水溶液（２ｍｌ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（４×２ｍｌ）で抽出する
。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮し、そして残渣をフ
ラッシュクロマトグラフィーで精製して、所望の生成物４−８を得る。

【００８６】 （実施例５） （代表的化合物の合成）

【００８７】

【化１６】 （化合物５−２） ＴＨＦ中のリチウムジイソプロピルアミドを、−２５℃のＴＨＦ中の１当量の
酸化ホスフィンの溶液に添加する。１５分後、ＴＨＦ中の１当量の化合物５−１
を添加し、そしてこの混合物を１５分間攪拌する。次いで、水素化ナトリウムを
添加し、この混合物を室温まで温め、そして１６時間攪拌する。この混合物を水
（１５ｍｌ）で希釈し、そしてＥｔＡＯｃ（４×１０ｍｌ）で抽出する。合わせ
た抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュ
クロマトグラフィーで精製して、５−２を得る。

【００８８】 （化合物５−３） 化合物５−２（１当量）、ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２当量）およびアニリン（５当
量）を、１３０℃で１６時間加熱する。この混合物を室温まで冷却し、ＮａＨＣ
Ｏ_３水溶液（２ｍｌ）で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（４×２ｍｌ）で抽出する。
合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮し、そして残渣をフラ
ッシュクロマトグラフィーで精製して、生成物５−３を得る。

【００８９】 （実施例６） （代表的化合物の合成）

【００９０】

【化１７】 （化合物６−２） ＴＨＦ中のリチウムジイソプロピルアミドを、−２５℃のＴＨＦ中の１当量の
酸化ホスフィンの溶液に添加する。１５分後、ＴＨＦ中の１当量の化合物６−１
を添加し、そしてこの混合物を１５分間攪拌する。次いで、水素化ナトリウムを
添加し、この混合物を室温まで温め、そして１６時間攪拌する。この混合物を水
で希釈し、そしてＥｔＡＯｃで抽出する。合わせた抽出物を乾燥させ（ＭｇＳＯ_４ ）、減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製して
、６−２を得る。

【００９１】 （化合物６−３） 化合物６−２（１当量）、ＴｓＯＨ・Ｈ_２Ｏ（２当量）およびアニリン（５当
量）を、１３０℃で１６時間加熱する。この混合物を室温まで冷却し、ＮａＨＣ
Ｏ_３水溶液で希釈し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた抽出物を乾燥させ
（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮し、そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー
で精製して、６−３を得る。

【００９２】 （実施例７） （代表的な化合物の合成）

【００９３】

【化１８】 （化合物７−２） 窒素雰囲気下で、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のギ酸エチル（７．３８ｇ、９
９．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（１．７５ｇ、７２．９
ｍｍｏｌ）および化合物７−１（３７．５ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に滴下し
た。この混合物を一晩撹拌した。ＮａＨおよびＨＣＯ_２Ｅｔ（各２当量）のさら
なる部分を添加し、そして混合物を３０分間還流し、次いで室温で一晩撹拌する
。溶媒のエバポレーション後、氷冷水（１００ｍＬ）中の残渣を、冷６Ｎ ＨＣ
ｌを用いてｐＨ６に調整し、そしてＣＨＣｌ_３（３×１００ｍＬ）を用いて抽出
する。抽出物を、水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして
エバポレートする。残渣をヘキサンを用いて粉砕し、これをデカントする。シリ
カゲル上での残渣のカラムクロマトグラフィー（溶出液としてＣＨＣｌ_３を使用
する）により化合物７−２を得る。

【００９４】 （化合物７−３） ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）中の化合物７−２（５．３１
ｍｍｏｌ）、メチルグリシネート塩酸塩（１．００ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）、お
よび酢酸ナトリウム（０．６５４ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４８
時間撹拌する。混合物を、ＣＨＣｌ_３（２×２５ｍＬ）を用いて抽出し、そして
有機抽出物を、水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そしてエバ
ポレートする。乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）中の残渣（４．５ｍｍｏｌ）を、
０℃に冷却し、そして１，５−ジアゾビシクロ（４．３．０）ノン−５−エン（
ＤＢＮ、１．１２ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）が続いて、クロロギ酸エチル（０．７
３５ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を用いて処理する。２４時間冷蔵した後、０．２ｍ
ＬのＤＢＮおよび０．１ｍＬのＣｌＣＯ_２Ｅｔを添加して、少量の残りの出発物
質を消費する。さらなる当量のＤＢＮ（０．６ｇ）を添加し、そして混合物を、
約２０時間冷蔵する。溶媒をエバポレートし、そして粘着性残渣を、シリカゲル
カラム上でクロマトグラフィーにかけ（ＣＨＣｌ_３溶出液）、化合物７−３を得
る。

【００９５】 （化合物７−４） １０ｍＬのキシレン中の化合物７−３（９．９ｍｍｏｌ）、アセト酢酸エチル
（９．９ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．０１ｍｍｏｌ
）の溶液を、２時間還流する。溶媒の半分を、１時間にわたって、ゆっくりとし
た蒸留によって取り除く。この溶液を室温に冷却し、そして２４ｍＬのエタノー
ル中のカリウムｔ−ブトキシド（９．８ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。この混合
物を２時間８０℃まで加熱する。混合物を酢酸エチルで希釈し、そして飽和Ｎａ
Ｃｌ溶液を用いて洗浄する。有機層を、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させ、そし
て減圧中で濃縮する。残渣を、エーテルを用いて粉砕する。得られた固体を、メ
タノール中のＬｉＯＨ（１８ｍＬ、１Ｍ）の水溶液で処理し、そして混合物を、
１８時間還流して加熱する。この溶液を、１Ｍ ＨＣｌの溶液（１８ｍＬ）に注
ぐ。溶液を、酢酸エチルを用いて抽出し、ブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリ
ウムを用いて乾燥し、そして減圧下で濃縮して固体を得、この固体を、２３０℃
で１．５時間、ジフェニルエーテル中で加熱する。エーテルを用いる希釈後に得
られた固体７−４を減圧下で乾燥する。

【００９６】 （化合物７−５） 固体７−４を、ＰＯＣｌ_３中で２時間１００℃で加熱し、室温に冷却する。反
応混合物を、氷に注ぎ、そしてＮａＨＣＯ_３を用いて中和する。この溶液を酢酸
エチルで抽出する。有機層を、ブラインを用いて洗浄し、硫酸ナトリウムを用い
て乾燥し、そして減圧下で濃縮する。化合物７−５を、酢酸エチル−ヘキサン（
１：３）を用いて溶出するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーによ
って精製する。

【００９７】 （化合物７−６） 化合物７−５を、乾燥ＤＭＦ中の水素化ナトリウムの存在下で、１当量のｔ−
ブチルジフェニルシリル保護ジオールを用いて縮合する。次いで、この混合物を
、５０℃で６時間加熱する。室温まで冷却する際、混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌに
注ぎ、そして酢酸エチルを用いて抽出する。有機層を合わせ、そして水およびブ
ラインを用いて３回洗浄する。有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）し、そして減圧下
で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーを介する精製により、所望の生成物
７−６を得る。

【００９８】 （化合物７−７） 化合物７−６を、ＴＨＦ中の１Ｍ Ｂｕ_４ＮＦを用いて処理する。３時間後、
混合物を水で洗浄し、そしてＥｔＯＡｃを用いて抽出する。有機相を、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ_４）し、そして減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーを介す
る精製により、所望の脱シリル化生成物７−７を生じる。

【００９９】 （化合物７−８） 化合物７−７を、０℃でＣＨ_２Ｃｌ_２中、メタンスルホニルクロリドおよびト
リエチルアミンを用いて処理する。３時間後、混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌおよび
ブラインを用いて洗浄する。有機相を、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、そして減圧下で
濃縮する。さらなる精製なしで、メシレートを、０℃で、ＴＨＦ中ＮａＨを用い
て処理する。１時間後、反応混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌに注ぎ、そしてＥｔＯＡ
ｃを用いて抽出する。有機相を、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、そして減圧下で濃縮す
る。フラッシュクロマトグラフィーを介する精製により所望の生成物７−８を得
る。

【０１００】 （実施例８） （代表的な化合物の合成）

【０１０１】

【化１９】 （化合物８−２） 窒素雰囲気下で、無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のギ酸エチル（７．３８ｇ、９
９．６ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のＮａＨ（１．７５ｇ、７２．９
ｍｍｏｌ）および化合物８−１（３７．５ｍｍｏｌ）の撹拌した混合物に滴下す
る。この混合物を一晩撹拌する。ＮａＨおよびＨＣＯ_２Ｅｔ（各２当量）のさら
なる部分を添加し、そして混合物を３０分間還流し、次いで室温で一晩撹拌する
。溶媒のエバポレーション後、氷冷水（１００ｍＬ）中の残渣を、冷６Ｎ ＨＣ
ｌを用いてｐＨ６に調整し、そしてＣＨＣｌ_３（３×１００ｍＬ）を用いて抽出
する。抽出物を、水（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして
エバポレートする。残渣をヘキサンを用いて粉砕し、これをデカントする。シリ
カゲル上での残渣のカラムクロマトグラフィー（溶出液としてＣＨＣｌ_３を使用
する）により化合物８−２を得る。

【０１０２】 （化合物８−３） ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）中の化合物８−２（５．３１
ｍｍｏｌ）、メチルグリシネート塩酸塩（１．００ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）、お
よび酢酸ナトリウム（０．６５４ｇ、７．９７ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４８
時間撹拌する。混合物を、ＣＨＣｌ_３（２×２５ｍＬ）を用いて抽出し、そして
有機抽出物を、水（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そしてエバ
ポレートする。乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）中の残渣（４．５ｍｍｏｌ）を、
０℃に冷却し、そして１，５−ジアゾビシクロ（４．３．０）ノン−５−エン（
ＤＢＮ、１．１２ｇ、９．０４ｍｍｏｌ）が続いて、クロロギ酸エチル（０．７
３５ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を用いて処理する。２４時間冷蔵した後、０．２ｍ
ＬのＤＢＮおよび０．１ｍＬのＣｌＣＯ_２Ｅｔを添加して、少量の残りの出発物
質を消費する。さらなる当量のＤＢＮ（０．６ｇ）を添加し、そして混合物を、
２０時間冷蔵する。溶媒をエバポレートし、そして粘着性残渣を、シリカゲルカ
ラム上でクロマトグラフィーにかけ（ＣＨＣｌ_３溶出液）、化合物８−３を得る
。

【０１０３】 （化合物８−４） ＨＣｌ気体を、室温で、ジオキサン中の化合物８−３のおよびアセトニトリル
溶液中に泡立てる。反応を、全ての出発物質が消費されるまで、ＴＬＣによって
モニターする。１０％水酸化アンモニウムを、混合物が塩基性になるまで添加し
、その後、酢酸エチルを用いて抽出する。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾
燥し、次いでエバポレートして、茶色の固体を得る。この固体を、ＰＯＣｌ_３に
溶解し、そして１００℃で２時間加熱する。過剰のＰＯＣｌ_３を減圧下でエバポ
レートし、そして残渣を、２Ｎ ＮａＯＨを用いて中和する。酢酸エチルを用い
る抽出の後にＭｇＳＯ_４で乾燥し、そしてエバポレーションにより残渣を得て、
これをシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ、
４：１）によって精製して化合物８−４を得る。

【０１０４】 （化合物８−５） 化合物８−４を、乾燥ＤＭＦ中の水素化ナトリウムの存在下で、１当量のｔ−
ブチルジフェニルシリル保護ジオールを用いて縮合する。次いで、この混合物を
、５０℃で６時間加熱する。室温まで冷却する際、混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌに
注ぎ、そして酢酸エチルを用いて抽出する。有機層を合わせ、そして水およびブ
ラインを用いて３回洗浄する。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、そして減圧下で
濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーを介する精製により、所望の生成物８
−５を得る。

【０１０５】 （化合物８−６） 化合物８−５を、ＴＨＦ中の１Ｍ Ｂｕ_４ＮＦを用いて処理する。３時間後、
混合物を水で洗浄し、そしてＥｔＯＡｃを用いて抽出する。有機相を乾燥（Ｍｇ
ＳＯ_４）し、そして減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーを介する
精製により、所望の脱シリル化生成物８−６を生じる。

【０１０６】 （化合物８−７） 化合物８−６を、０℃でＣＨ_２Ｃｌ_２中のメタンスルホニルクロリドおよびト
リエチルアミンを用いて処理する。３時間後、混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌおよび
ブラインを用いて洗浄する。有機相を、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、そして減圧下で
濃縮する。さらなる精製なしで、メシレートを、０℃で、ＴＨＦ中のＮａＨを用
いて処理する。１時間後、反応混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌに注ぎ、そしてＥｔＯ
Ａｃを用いて抽出する。有機相を、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、そして減圧下で濃縮
する。フラッシュクロマトグラフィーを介する精製により、所望の生成物８−７
を得る。

【０１０７】 （実施例９） （代表的な化合物の合成）

【０１０８】

【化２０】 （化合物９−１） ４−ニトロピラゾールを、エタノール（１００ｍＬ）中の炭素上１０％パラジ
ウムの懸濁液に添加する。混合物を、室温で水素気体下（４０ｐｓｉ）で、３時
間振盪する。反応の終わりを、ＴＬＣによってチェックする（酢酸エチル／ヘキ
サン １／１、ニトロピラゾール Ｒｆ０．６、ＵＶ活性、アミノピラゾール
Ｒｆ０．１、ＵＶ活性）。この触媒を、セライトを通過するろ過によって取り除
き、そして溶媒をエバポレートする。生成物９−１（赤紫色固体）を、精製なし
で次の工程において使用する。この反応は定量的である。

【０１０９】 （化合物９−２） ４−アミノピラゾール２（０．４ｍｏｌ、１当量）の溶液を、アセトニトリル
／ジオキサンの混合物中で撹拌する。ＨＣｌ気体を泡立てる。全ての出発物質が
反応するときに、反応混合物を、ＮＨ_４ＯＨを用いて塩基性化し、そして酢酸エ
チルを用いて抽出する。有機層を合わせ、そして水およびブラインを用いて３回
洗浄する。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、そして減圧下で濃縮する。フラッシ
ュクロマトグラフィーを介する精製により、所望の生成物９−２を得る。

【０１１０】 （化合物９−３） 化合物９−２を、ＰＯＣｌ_３／アセトニトリル（９０ｍＬ／１００ｍＬ）の混
合物中で、９０℃で５時間加熱する。室温まで冷却した後、反応混合物を、氷上
に注ぎ、そして６Ｎ ＮａＯＨ溶液を用いて中和する。生成物を液体クロマトグ
ラフィーによって精製する。塩化化合物を、氷浴中で冷却した８００ｍＬの水／
メタノール（１／１）の混合物中に溶解する。臭素溶液（１００ｍＬ Ｈ_２Ｏ／
ＭｅＯＨ １／１中１２ｍＬの臭素）を、冷却混合物に滴下する。１０分後、溶
液はより清澄になり、そしてＬＣ／ＭＳは、塩素化合物を全く示さない。反応混
合物を濃縮し、酢酸エチル（３×１０ｍＬ）を用いて抽出する。有機相を合わせ
、そして水（２×５０ｍＬ）およびブライン（１×５０ｍＬ）を用いて洗浄し、
チオ硫酸ナトリウムで乾燥する。生成物を、液体クロマトグラフィー（酢酸エチ
ル／ヘキサン １／１ Ｒｆ０．７）によって精製し、９−３を得る。

【０１１１】 （化合物９−４） 化合物９−３を、乾燥ＤＭＦ中の水素化ナトリウムの存在下で、１当量のｔ−
ブチルジフェニルシリル保護ジオールを用いて縮合する。次いで、この混合物を
、５０℃で６時間加熱する。室温まで冷却する際、混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌに
注ぎ、そして酢酸エチルを用いて抽出する。有機層を合わせ、そして水およびブ
ラインを用いて３回洗浄する。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、そして減圧下で
濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーを介する精製により、所望の生成物９
−４を得る。

【０１１２】 （化合物９−６） シリル保護アルコール９−４を、ＴＨＦ中の１Ｍ Ｂｕ_４ＮＦを用いて処理す
る。３時間後、混合物を水で洗浄し、そしてＥｔＯＡｃを用いて抽出する。有機
相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、そして減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラ
フィーを介する精製により、所望の脱シリル化生成物を生じる。次いで、脱シリ
ル化生成物９−５を、０℃でＣＨ_２Ｃｌ_２中のメタンスルホニルクロリドおよび
トリエチルアミンを用いて処理する。３時間後、混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌおよ
びブラインを用いて洗浄する。有機相を、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、そして減圧下
で濃縮する。さらなる精製なしで、メシレートを、０℃で、ＴＨＦ中ＮａＨを用
いて処理する。１時間後、反応混合物を、飽和ＮＨ_４Ｃｌに注ぎ、そしてＥｔＯ
Ａｃを用いて抽出する。有機相を、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、そして減圧下で濃縮
する。フラッシュクロマトグラフィーを介する精製により、所望の生成物９−６
を得る。

【０１１３】 （化合物９−７） 化合物９−６を、トルエン中の１．１当量のボロン酸、３当量の炭酸ナトリウ
ムおよび０．１当量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）と反応させる。混
合物を、一晩還流して加熱する。次いでこれを冷却し、酢酸エチルを用いて希釈
し、そして飽和塩化アンモニウム溶液を用いて洗浄する。有機層を合わせ、そし
て水およびブラインを用いて３回洗浄する。有機相を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、そ
して減圧下で濃縮する。フラッシュクロマトグラフィーを介する精製により、所
望の生成物９−７を得る。

【０１１４】 （実施例１０） （代表的な化合物の合成）

【０１１５】

【化２１】 （化合物１０−１） ２，６−ジメチル３−アミノピリジン（１当量、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２
９５２〜５７、１９５０）を、ピリジンに溶解し、そして１．５当量の無水酢酸
を添加する。混合物を１日間室温で攪拌する。溶媒をエバポレートし、水を添加
し、そして生成物を酢酸エチルで抽出する。有機層を合わせ、水およびブライン
で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして濃縮する。残渣を液体クロマトグラフィ
ーで精製し、１０−１を得る。

【０１１６】 （化合物１０−２） ナトリウム（１．７ｇ）および化合物１０−１（５ｇ）の無水エタノール溶液
を、エバポレートして乾燥し、そして残渣を乾燥水素下、２００℃で加熱する。
温度をゆっくりと３２０℃まで上げ、混合物が黒くなり、そして活発な気体の発
生が生じるあいだの１５分間、その温度で維持する。冷却した混合物に、水（１
００ｍＬ）を添加し、そして不溶性の淡黄色残渣を濾過し、乾燥し、そして１５
０℃／０．５ｍｍで昇華して、１０−２を得る。

【０１１７】 （化合物１０−３） 酢酸中の化合物１０−２に、酢酸中の臭素（２．２ｇ）を滴下し、そしてこの
混合物を取り分けておく。分離された針晶を、氷酢酸から結晶化し、そしてそれ
を水に溶解する。１当量のＮ−水酸化ナトリウムの添加により、化合物１０−３
を得る。

【０１１８】 （化合物１０−４） クロロブロモピロロピリジン１０−３（１当量）のＤＭＦ懸濁液を、ＮａＨの
ＤＭＦ分散液（１．２当量）に室温で添加する。混合物を、３０分間攪拌する。
ベンズヒドリルブロモアセテート（２当量）を添加し、そしてこの反応混合物を
４時間攪拌する。次いで、この反応混合物を、水に注ぎ、ジクロロメタンで抽出
する。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そし
て濃縮する。この残渣を液体クロマトグラフィーによって精製し、化合物１０−
４を得る（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ １９９１、１
０６７）。

【０１１９】 （化合物１０−５） １０−４の塩化メチレン溶液に、トリフルオロ酢酸およびアニソールを添加す
る。混合物を、室温で１時間攪拌、濃縮し、そして残渣を、エーテルで洗浄し、
化合物１０−５を得る（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
１９９１、１０６７）。

【０１２０】 （化合物１０−６） １０−５の塩化メチレン懸濁液に、１．５当量の塩化オキザロ酢酸を室温でゆ
っくりと添加する。３０分後、この反応混合物を、塩化オキザロ酢酸を完全に除
去するまで濃縮する。生じた粗製酸塩化物を、ＴＨＦに溶解し、過剰のトリブチ
ルスズヒドリドで、１０分間攪拌しながら室温で処理する。この反応混合物を、
濃縮し、残渣をｎ−ヘキサンで処理した後に、固体として１０−６を得る。

【０１２１】 （化合物１０−７） １０−６無水物のＤＭＦ溶液に、水素化ナトリウム（１．２当量）を０℃で添
加する。この混合物を、１０分間、室温で攪拌する。次いで、これを水に注ぎ、
塩化メチレンで抽出する。有機層を合わせ、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ_４で乾燥し、そして濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し
、１０−７を得る。

【０１２２】 （化合物１０−８） 化合物１０−７を１．１当量ホウ酸、３当量の炭酸ナトリウム、および０．１
当量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）と、トルエン中で反応させる。こ
の混合物を、還流下、一晩加熱する。次に、これを冷却し、酢酸エチルで希釈し
、そして飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄する。この有機層を合わせ、水および
ブラインで３回洗浄する。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮する。
フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、所望の生成物−１０−８を
得る。

【０１２３】 （化合物１０−９） １０−６のＤＭＦ懸濁液に、ヒドロ亜硫酸ナトリウム水和物のＤＭＦ溶液を添
加し、そしてこの混合物を、室温で３０分間攪拌する。次いで、これを水に注ぎ
、沈殿物を収集し、そして水で洗浄して、１０−９を得る。

【０１２４】 （化合物１０−１０） １０−９の塩化メチレン懸濁液にチオニルクロライドを添加する。１０分間、
室温で攪拌した後、この反応物を濃縮し、粗製クロロチアジンを得る。粗製クロ
ロチアジンのＤＭＦ溶液に塩化リチウムを添加し、混合物を、数時間、１１０℃
で加熱する。次に、この反応物を、水に注ぎ入れる。沈殿物を収集し、シリカゲ
ルクロマトグラフィーで精製し、１０−１０を得る。

【０１２５】 （化合物１０−１１） 化合物１０−１０を、１．１当量のホウ酸、３当量の炭酸ナトリウム、そして
０．１当量のテトラキス（トリフェニルホスフィン）と、トルエン中で反応させ
る。この混合物を、還流下、一晩加熱する。次に、これを冷却し、酢酸エチルで
希釈し、そして飽和塩化アンモニウム溶液で洗浄する。この有機層を合わせ、水
およびブラインで３回洗浄する。有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、減圧下で濃縮
する。フラッシュクロマトグラフィーによる精製によって、所望の生成物１０−
１１を得る。

【０１２６】 （実施例１１） （代表的な中間体の合成）

【０１２７】

【化２２】 （化合物１１−１） 臭素化合物Ｒ_１−Ｂｒ（０．２ｍｌ）のＴＨＦ（４００ｍｌ）溶液を、−７８
℃で冷却し、そしてＢｕＬｉ（２．５Ｍ、８８ｍｌ、０．２２ｍｏｌ）でゆっく
りと処理する。混合物を、−７８℃で２０分間攪拌し、そしてＤＭＦ（２０．１
ｍＬ、０．２４ｍｏｌ）を滴下する。この混合物を、１０分間攪拌し、冷却浴を
取り除き、そして反応物を室温まで温める。水を添加し、そしてこの水性混合物
を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そして減圧下
で濃縮して、１１−１を得る。

【０１２８】 （化合物１１−２） トシルメチルイソシアニド（１５．４ｇ）のジメトキシエタン（５０ｍＬ）溶
液を、ＫＯＢｕ−ｔ（１０．１６ｇ、９０ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（５０
ｍｌ）懸濁液に、−６０℃で滴下する。１０分後、アルデヒド１１−１無水物（
６７ｍｍｏｌ）のジメトキシエタン（７５ｍＬ）溶液を滴下する。この混合物を
−５０℃で３０分間攪拌し、メタノール（２００ｍＬ）でクエンチする。混合物
を、１時間還流し、溶媒をエバポレートし、そして残渣を酢酸エチル／水中で分
配する。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥し、そしてシリカパッドを通し
て濾過し、酢酸エチルで溶出する。酢酸エチルを減圧下で濃縮し、油状の化合物
１１−２（６２ｍｍｏｌ）を得る。

【０１２９】 （実施例１２） （代表的な中間体の合成）

【０１３０】

【化２３】 （化合物１２−１） ピラゾール（Ｌａｎｃａｓｔｅｒ）（３０．０ｇ、４４１ｍｍｏｌ）を小分け
にして２２０ｍＬの硫酸（９７％）に氷浴中で添加した。混合物を、５５℃で加
熱し、３０ｍＬの７０％の硝酸（０．５ｍｏｌ、１．１当量）をゆっくり添加し
た。次いで、反応混合物を５５℃で３時間攪拌し（反応は、ＴＬＣ（酢酸エチル
／ヘキサン １／１、ピラゾールＲ_ｆ＝０．４、Ｉ_２活性、ニトロピラゾールＲ_ｆ ＝０．６、ＵＶ活性）でチェックした）、冷却し、６００ｍＬの氷水に注ぎ、
そして６ＮのＮａＯＨ溶液で中和（ｐＨ＝７）した。次いで、生成物を、酢酸エ
チル（５×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、水（１００ｍＬ）、ブラ
イン溶液（１００ｍＬ）で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そ
して減圧によって濃縮し、白色固体として所望の生成物１２−１（３７．０ｇ、
３２６ｍｍｏｌ、７４％）を得た。ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１１３（１００％）。

【０１３１】 （化合物１２−２） ４−ニトロピラゾール１２−１（１５．０ｇ、１３３ｍｍｏｌ）を、炭素上パ
ラジウム（１０％）（７．０ｇ、６．６５ｍｍｏｌ、５％ｍｍｏｌ）のエタノー
ル（１００ｍＬ）懸濁液に加えた。混合物を水素圧（４０ｐｓｉ）下、室温で３
時間振盪した。反応の終点を、ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン １／１、４−ニ
トロピラゾールＲ_ｆ＝０．６、ＵＶ活性、４−アミノピラゾールＲ_ｆ＝０．１、
ＵＶ活性）によりチェックした。触媒を、Ｃｅｌｉｔｅのパッドを通して濾過す
ることによって除去し、そして溶媒をエバポレートした。生成物１２−２を赤紫
色油として得た（１０．５ｇ、１２６ｍｍｏｌ、９５％）。これを、精製せずに
、次の工程に使用した。ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝８３（１００％）。

【０１３２】 （化合物１２−３） ４−アミノピラゾール１２−２（１０．５ｇ、１２６ｍｍｏｌ）、アセト酢酸
エチル（１８．０ｇ、１４０ｍｍｏｌ、１．０５当量）、および触媒量のパラト
ルエンスルホン酸一水和物（１．３ｇ、６．６５ｍｍｏｌ、５％）のベンゼン（
１００ｍＬ）溶液を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップで、約１時間還流した。反
応の終点を、ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン １／１、４−アミノピラゾールＲ_ｆ ＝０．１、イミンＲ_ｆ＝０．５、ＵＶ活性、一晩の後に褐色）によりチェック
した。溶媒を減圧下で除去し、そしてイミンを短いシリカクロマトグラフィーカ
ラムを通すことによって精製し、所望の生成物１２−３を、黄褐色固体（２２．
４ｇ、１２５ｍｍｏｌ、９１％）として得た。ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１９５（１
００％）。

【０１３３】 （化合物１２−４） イミン１２−３（７．０３ｇ、３５．９ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（３０ｍＬ
）およびジフェニルエーテル（３０ｍＬ）の沸騰溶液に添加した。この混合物を
、固体が形成されるまで加熱した（５分）。この反応混合物を、さらに２分間加
熱した。加熱を停止した。環化の終点を、ＬＣ／ＭＳ（１９６の消失）によって
チェックした。室温で冷却した後、３００ｍＬのジエチルエーテルを添加し、そ
してこの反応混合物を１５分間攪拌した。固体をジエチルエーテルでリンスした
。所望の生成物１２−４を、黄褐色の結晶性固体（５．０９ｇ、３４．１ｍｍｏ
ｌ、９５％）として得た。ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］’＝１５０。

【０１３４】 （化合物１２−５） オキシ塩酸リン（３０ｍＬ）中の環化した化合物１２−４（４．５８ｇ、３０
．７ｍｍｏｌ）を、１１０℃で３０分間加熱した。反応の終点を、ＬＣ／ＭＣ（
１５０の消失、１６８の出現）によってチェックした。室温で冷却した後、反応
混合物を、氷上に注ぎ、そして６ＮのＮａＯＨ溶液を用いて、ｐＨをｐＨ＝５に
調整した。この固体を濾過により収集し、そして母液の水層を酢酸エチル（３×
２５０ｍＬ）で抽出した。上記固体を、合わせた有機層に溶解し、ブライン溶液
（１×２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮し
た。粗生成物を、短いシリカゲルクロマトグラフィーカラムを通すことによって
精製し、所望の生成物１２−５を、淡黄色固体（４．５０ｇ、２６．８ｍｍｏｌ
、８７％）として得た。ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝１６７（１００％）；ＬＣ／ＭＳ
：［Ｍ＋Ｈ］’＝１６８。

【０１３５】 （化合物１２−６） 塩化化合物１２−５（６００ｍｇ、３．５８ｍｍｏｌ）を、水／メタノール（
１２ｍＬ／１２ｍＬ）の混合物に、氷浴中で溶解した。臭素溶液（６２９ｍｇ、
３．９４ｍｍｏｌ、１．１当量（Ｈ_２Ｏ／ＭｅＯＨ １ｍＬ／１ｍＬ溶液中））
を、冷却した混合物に滴下した。１０分後、この溶液はより透明であり、そして
ＬＣ／ＭＳは塩化化合物をもはや示さなかった。この反応混合物を、ＭｅＯＨを
除去することにより濃縮した。この粗製反応混合物を、酢酸エチル（３×５０ｍ
Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン溶液（１×１００ｍＬ）で洗浄し、
そして硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧によって濃縮し、所望の生
成物１２−６を淡黄色固体として得た。ＧＣ／ＭＳ：ｍ／ｚ＝２４５、２４７（
１００％）；ＬＣ／ＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］’＝２４６、２４８。

【０１３６】 （実施例１３） 本発明の化合物を、ＤｅＳｏｕｚａら（Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．７：８８−１
００，１９８７）によって一般的に記載されるような標準的な放射性リガンド結
合アッセイ（ｒａｄｉｏｌｉｇａｎｄ ｂｉｎｄｉｎｇ ａｓｓａｙ）によって
、ＣＲＦレセプターに対する結合活性に関して評価し得る。種々の放射性同位元
素標識したＣＲＦリガンドを利用することによって、このアッセイを使用して、
本発明の化合物の、任意のＣＲＦレセプターサブタイプとの結合活性を評価し得
る。簡単に言えば、この結合アッセイは、放射性同位元素標識したＣＲＦリガン
ドの、ＣＲＦレセプターからの置換を包含する。

【０１３７】 より具体的には、この結合アッセイは、１．５ｍｌのエッペンドルフチューブ
において、１つのチューブあたり約１×１０^６の、ヒトＣＲＦレセプターで安定
にトランスフェクトした細胞を使用して、実施される。各チューブに、非特異的
結合を決定するための非標識ソーバジン（ｓａｕｖａｇｉｎｅ）（ウロテンシン
ＩまたはＣＲＦ）（最終濃度１μＭ）を含有するか、または含有しない、約０．
１ｍｌのアッセイ緩衝液（例えば、ダルベッコリン酸緩衝化生理食塩水、１０ｍ
Ｍの塩化マグネシウム、２０μＭのバシトラシン）、０．１ｍｌの［^１２５Ｉ］
チロシン−ヒツジＣＲＦ（最終濃度約２００ｐＭまたはスキャッチャード分析に
よって決定されるおおよそのＫ_Ｄ）、およびＣＲＦレセプターを含む細胞の膜懸
濁物０．１ｍｌを入れる。この混合物を、２２℃で２時間インキュベートし、続
いて遠心分離によって、結合した放射リガンドと遊離放射リガンドとを分離する
。ペレットを２回洗浄した後に、これらのチューブをこのペレットのすぐ上で切
断し、そして約８０％の効率における放射能に関してγ線計数器でモニタリング
する。全ての放射リガンド結合データを、ＭｕｎｓｏｎおよびＲｏｄｂａｒｄ（
Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．１０７：２２０，１９９０）の非線形最小自乗曲線
当てはめプログラム（ＬＩＧＡＮＤ）を使用して、分析し得る。

【０１３８】 （実施例１４） （ＣＲＦにより刺激されるアデニレートシクラーゼ活性） 本発明の化合物はまた、種々の機能的試験によって評価され得る。例えば、本
発明の化合物は、ＣＲＦにより刺激されるアデニレートシクラーゼ活性について
スクリーニングされ得る。ＣＲＦによって刺激されるアデニレートシクラーゼ活
性の決定のためのアッセイは、全細胞調製物に対するアッセイに適合されるよう
に改変して、Ｂａｔｔａｇｌｉａら（Ｓｙｎａｐｓｅ １：５７２，１９８７に
よって一般的に記載されるように、実施され得る。

【０１３９】 より具体的には、標準的なアッセイ混合物は、以下のものを、０．５ｍｌの最
終容量で含有し得る：ＤＭＥＭ緩衝液中２ｍＭのＬ−グルタミン、２０ｍＭのＨ
ＥＰＥＳ、および１ｍＭのＩＭＢＸ。刺激試験において、特定のレセプターサブ
タイプの薬理学的な順位のプロフィールを確立するために、トランスフェクトさ
れたＣＲＦレセプターを有する全細胞を、２４ウェルのプレートにプレートし、
そして３７℃で１時間、種々の濃度のＣＲＦ関連ペプチドおよびＣＲＦ非関連ペ
プチドと共に、インキュベートする。このインキュベーションに続いて、培地を
吸引し、ウェルを新鮮な培地で穏やかに１回リンスし、そしてこの培地を吸引す
る。細胞内ｃＡＭＰの量を決定するために、９５％エタノールおよび２０ｍＭ水
性塩酸の溶液３００μｌを各ウェルに添加し、そして得られる懸濁物を、−２０
℃で１６〜１８時間インキュベートする。この溶液を除去して１．５ｍｌのエッ
ペンドルフチューブに入れ、そしてこれらのウェルをさらに２００μｌのエタノ
ール／水性塩酸で洗浄し、そして最初の画分と共にプールする。これらのサンプ
ルを凍結乾燥し、次いで５００μｌの酢酸ナトリウム緩衝液で再懸濁する。サン
プル中のｃＡＭＰの測定を、Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ
Ｉｎｃ．（Ｓｔｏｕｇｈｔｏｎ，ＭＡ）の単一抗体キットを使用して実施する
。この化合物の機能的評価のために、ｃＡＭＰ産生の８０％刺激を引き起こす単
一の濃度のＣＲＦまたは関連ペプチドを、種々の濃度の競合化合物（１０^−１２ 〜１０^−６Ｍ）と共にインキュベートする。

【０１４０】 本発明の特定の実施形態を、説明の目的で本明細書中に記載したが、種々の改
変が、本発明の意図および範囲から逸脱することなくなされ得ることが、明らか
である。従って、本発明は、添付の特許請求の範囲による以外には、限定されな
い。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 25/22 25/22 25/24 25/24 43/00 １０５ 43/00 １０５ １２３ １２３ Ｃ０７Ｄ 498/16 Ｃ０７Ｄ 498/16 513/16 513/16 (31)優先権主張番号 ６０／２０５，６１１ (32)優先日 平成12年５月18日(2000．5．18) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＣ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ， ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，Ｉ Ｎ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ， ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ウィリアムズ， ジョン ピー． アメリカ合衆国 カリフォルニア 92130， サン ディエゴ， コート ベレザ 11221 (72)発明者 マリンコビク， ドラガン アメリカ合衆国 カリフォルニア 92014， デル マー， レキュアード ドライブ 13993 (72)発明者 ブ， ジェイン エイチ． アメリカ合衆国 カリフォルニア 92117， サン ディエゴ， コンラド アベニュ ー 4750， ナンバー112 Ｆターム(参考） 4C050 AA02 BB04 BB05 CC07 CC08 DD08 EE02 EE03 FF05 GG01 HH01 4C072 AA02 BB03 CC03 CC11 CC16 EE07 EE17 FF04 GG01 GG07 GG09 HH02 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 CB22 CB26 MA01 MA04 NA14 NA15 ZA02 ZA05 ZA12 ZB21

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 以下の構造： 【化１】 を有する化合物またはその立体異性体、プロドラッグもしくは薬学的に受容可能
   な塩であって、 ここで： Ｘは、窒素またはＣＲ_３であり； Ｙは、ＯまたはＳ（Ｏ）_０−２であり； 「−−−」は、任意の二重結合を表し； ＡおよびＣは、同じかまたは異なり、そして、独立して、窒素、炭素またはＣ
   Ｈであり； Ｂは、窒素またはＣＲ_４であり； 但し、Ａ、ＢまたはＣの少なくとも1つは窒素であるが、Ａ、ＢおよびＣが全
   て窒素というわけではなく、そしてＡ−ＢまたはＢ−Ｃのいずれかは二重結合で
   あり； Ｒは、各存在において、独立して、アルキル、置換されたアルキル、アリール
   、アリールアルキル、アルキリデニル、複素環、複素環式アルキル、アルコキシ
   、または−ＣＯ（アルコキシ）である、任意の置換基であり、ここで、ｍは、０
   、１、２または３であり、置換基Ｒの数を表しており； Ｒ_１は、アルキル、置換されたアルキル、アリール、置換されたアリール、ヘ
   テロアリールまたは置換されたヘテロアリールであり； Ｒ_２は、水素、アルキル、アルコキシまたはチオアルキルもしくはハロアルキ
   ルであり； Ｒ_３は、水素、アルキル、ハロゲンまたはハロアルキルであり；そして、 Ｒ_４は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、チオアルキルまたはハロア
   ルキルである、化合物。
2. 【請求項２】 ＸがＣＲ_３である、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｘが窒素である、請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】 ＹがＯである、請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】 ＹがＳ（Ｏ）_０−２である、請求項１に記載の化合物。
6. 【請求項６】 ＹがＳである、請求項５に記載の化合物。
7. 【請求項７】 ＹがＳＯである、請求項５に記載の化合物。
8. 【請求項８】 ＹがＳＯ_２である、請求項５に記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ａが窒素であり、Ｂが窒素であり、Ｃが炭素であり、かつ前
   記二重結合がＢとＣとの間にある、請求項１に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ａが炭素であり、Ｂが窒素であり、Ｃが窒素であり、かつ
    前記二重結合がＡとＢとの間にある、請求項１に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ａが炭素であり、ＢがＣＲ_４であり、Ｃが窒素であり、か
    つ前記二重結合がＡとＢとの間にある、請求項１に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 Ａが窒素であり、ＢがＣＲ_４であり、Ｃが炭素であり、か
    つ前記二重結合がＢとＣとの間にある、請求項１に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 Ｒ_１が置換されたアリールである、請求項１に記載の化合
    物。
14. 【請求項１４】 Ｒ_１が置換されたフェニルである、請求項１３に記載の化
    合物。
15. 【請求項１５】 Ｒ_２が水素またはアルキルである、請求項１に記載の化合
    物。
16. 【請求項１６】 Ｒ_３が水素、ハロゲン、アルキルまたはハロアルキルであ
    る、請求項１に記載の化合物。
17. 【請求項１７】 Ｒ_４が水素またはアルキルである、請求項１に記載の化合
    物。
18. 【請求項１８】 薬学的に受容可能なキャリアまたは希釈剤と組み合わせた
    請求項１に記載の化合物を含有する、組成物。
19. 【請求項１９】 温血動物におけるＣＲＦの分泌過多を示す障害を処置する
    ための方法であって、該方法は、該動物に有効量の請求項１８に記載の薬学的組
    成物を投与する工程を包含する、方法。
20. 【請求項２０】 前記障害が発作である、請求項１９に記載の方法。
21. 【請求項２１】 前記障害が鬱病である、請求項１９に記載の方法。
22. 【請求項２２】 前記障害が不安である、請求項１９に記載の方法。