KR20070088621A - 코르티코트로핀-방출 인자 (ｃｒｆ) 수용체 길항제로서유용한 피라졸로(1,5-알파)피리미디닐 유도체 - Google Patents

코르티코트로핀-방출 인자 (ｃｒｆ) 수용체 길항제로서유용한 피라졸로(1,5-알파)피리미디닐 유도체 Download PDF

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지용 루오
마니샤 무어자니
존 에드워드 텔류
존 피. 윌리엄스
시아오후 장
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에스비 팜코 푸에르토 리코 인크.
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Abstract

본 발명은 포유동물에서 CRF의 과다분비를 나타내는 장애의 치료를 비롯하여, 다양한 장애를 치료하는데 유용성을 가질 수 있는 CRF 수용체 길항제에 관한 것이다. 본 발명의 CRF 수용체 길항제는 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 용매화물, 입체이성질체 및 전구약물이다. CRF 수용체 길항제를 함유하는 조성물과 제약상 허용되는 담체와의 조합이 또한 이의 사용 방법과 함께 개시되어 있다.
<화학식 I>
Figure 112007029400343-PCT00076
(식 중, R1, R2a, R2b, Y, Het, n, o, R6, Ar 및 R7이 본원에 정의되어 있음)
CRF 수용체 길항제, 신경정신성 장애

Description

코르티코트로핀-방출 인자 (ＣＲＦ) 수용체 길항제로서 유용한 피라졸로(1,5-알파)피리미디닐 유도체 {PYRAZOLO(1,5-ALPHA)PYRIMIDINYL DERIVATIVES USEFUL AS CORTICOTROPIN-RELEASING FACTOR (CRF) RECEPTOR ANTAGONISTS}
<관련 출원에 대한 상호 참조>
본원은 2004년 10월 19일자로 출원한 미국 가출원 제60/620,060호 및 2005년 9월 30일자로 출원한 GB 0519957.5의 이익을 청구하며, 이들 문헌은 이 거명에 의해 전문이 본원에 포함되어 있다.
본 발명은 일반적으로 CRF 수용체 길항제, 및 장애의 치료를 필요로 하는 온혈 포유동물에게 상기 길항제를 투여함으로써 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
제1 코르티코트로핀-방출 인자 (CRF)는 양 시상하부로부터 단리되었고, 41개 아미노산의 펩티드로서 동정되었다 (문헌 [Vale et al., Science 213: 1394-1397, 1981]). 그 후에, 인간 및 래트 CRF의 서열이 단리되고, 양 CRF와 동일한 것으로 결정되었으나, 41개의 아미노산 잔기 중 7개에서 양 CRF와 상이하였다 (문헌 [Rivier et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80: 4851, 1983]; 및 [Shibahara et al., EMBO J. 2: 775, 1983]).
CRF는 내분비계, 신경계 및 면역계 기능에서 심오한 변화를 일으키는 것으로 밝혀졌다. CRF는 부신피질자극 호르몬 ("ACTH"), β-엔도르핀, 및 뇌하수체 전엽으로부터의 다른 프로-오피오멜라노코르틴 ("POMC")-유래 펩티드의 기본 및 스트레스-방출의 주요 생리학적 조절자로 여겨진다 (문헌 [Vale et al., Science 213: 1394-1397, 1981]). 요약하면, CRF는 뇌 (문헌 [DeSouza et al., Science 224: 1449-1451, 1984], 뇌하수체 (문헌 [DeSouza et al., Methods Enzymol. 124: 560, 1986]; 및 [Wynn et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 110: 602-608, 1983]), 부신 (문헌 [Udelsman et al., Nature 319: 147-150, 1986]) 및 비장 (문헌 [Webster, E.L., and E.B. DeSouza, Endocrinology 122: 609-617, 1988]) 전체에 걸쳐 분포되는 것으로 밝혀진 원형질막 수용체에 결함함으로써 그의 생물학적 효과가 개시되는 것으로 여겨진다. CRF 수용체는 cAMP 세포내 생산의 CRF-자극 증가를 매개하는 (문헌 [Bilezikjian, L.M., and W.W. Vale, Endocrinology 113: 657-662, 1983]) GTP-결합 단백질 (문헌 [Perrin et al., Endocrinology 118: 1171-1179, 1986])에 커플링된다. CRF에 대한 수용체는 현재 래트 (문헌 [Perrin et al., Endo 133(6): 3058-3061, 1993]) 및 인간 뇌 (문헌 [Chen et al., PNAS 90(19): 8967-8971, 1993]; [Vita et al., FEBS 335(1): 1-5, 1993])로부터 클로닝되어 있다. 이 수용체는 7개의 막 횡단 도메인을 포함하는 415개 아미노산의 단백질이다. 래트 서열과 인간 서열 간의 동일성 비교 결과, 아미노산 수준에서 높은 상동성 (97％)이 나타난다.
ACTH 및 POMC 생산을 자극하는 데에서의 그의 역할 이외에, CRF는 또한 스트레스에 대한 다수의 내분비, 자율 및 행동 반응을 조화시키는 것으로 여겨지고, 정동 장애의 병태생리학에 관여할 수 있다. 더욱이, CRF는 면역계, 중추신경계, 내분비계 및 심혈관계 간의 정보교환에서 핵심 매개자인 것으로 여겨진다 (문헌 [Crofford et al., J. Clin. Invest 90: 2555-2564, 1992]; [Sapolsky et al., Science 238: 522-524, 1987]; [Tilders et al., Regul. Peptides 5: 77-84, 1982]). 전체적으로 보아, CRF는 중요한 중추신경계 신경전달물질 중 하나로 여겨지고, 스트레스에 대한 신체의 전체 반응을 통합시키는데 중대한 역할을 수행한다.
뇌에 CRF를 직접 투여하면, 스트레스가 많은 환경에 노출된 포유동물에 대해 관찰한 것과 동일한 행동, 생리학적 및 내분비 반응이 도출된다. 예를 들어, CRF를 뇌실내에 주사하면 행동 활성화 (문헌 [Sutton et al., Nature 297: 331, 1982]), 뇌파도의 지속적 활성화 (문헌 [Ehlers et al., Brain Res. 278: 332, 1983]), 교감부신속질 경로의 자극 (문헌 [Brown et al., Endocrinology 110: 928, 1982]), 심장박동수 및 혈압의 증가 (문헌 [Fisher et al., Endocrinology 110: 2222, 1982]), 산소 소비의 증가 (문헌 [Brown et al., Life Sciences 30: 207, 1982]), 위장 활성의 변화 (문헌 [Williams et al., Am. J. Physio. 253: G582, 1987]), 음식 소비의 저해 (문헌 [Levine et al., Neuropharmacology 22: 337, 1983]), 성행위의 변형 (문헌 [Sirinathsinghji et al., Nature 305: 232, 1983]), 및 면역 기능 약화 (문헌 [Irwin et al., Am. J. Physiol. 255: R744, 1988])를 유발한다. 또한, 임상 데이터는 CRF가 우울증, 불안-관련 장애 및 신경성 식욕부진 환자의 뇌에서 과다분비될 수 있다는 것을 시사한다 (문헌 [DeSouza, Ann. Reports in Med. Chem. 25: 215-223, 1990]). 따라서, 임상 데이터는 CRF 수용체 길항제가 CRF의 과다분비를 나타내는 신경정신성 장애의 치료에 유용할 수 있는 신규 항우울제 및/또는 항불안제 약물일 수 있음을 시사한다.
제1 CRF 수용체 길항제는 펩티드였다 (예를 들어, 리비어(Rivier) 등의 미국 특허 제4,605,642호; 문헌 [Rivier et al., Science 224: 889, 1984] 참조). 이들 펩티드에 의해 CRF 수용체 길항제가 CRF에 대한 약리학적 반응을 약화시킬 수 있다는 것이 입증되었지만, 펩티드 CRF 수용체 길항제는 안정성 결여 및 제한된 경구 활성을 비롯한 펩티드 요법의 일반적 결점을 가지고 있다.
피라졸로-[1,5-a]-피리미딘 코어를 갖는 화합물을 포함하는 CRF 길항제는 특허 및 공개 출원, 즉 WO 9729109, US 6313124, WO 9803510, WO 9938868, WO 9808847, JP 2000038350, EP 1097709 및 US 6664261에 개시되어 있다. 또한, 이러한 코어는 진통제에 대해 출원 WO 9535298에, 아데노신 강화제에 대해 출원 JP 10101672에, 일산화질소 신타아제 억제제에 대해 출원 JP 10101671에, 뉴로펩티드 Y1 길항제에 대해 출원 WO 2001023387에, 지방 축적 억제제에 대해 출원 WO 2000044754에, 그리고 C형 간염 바이러스 복제 억제제에 대해 출원 WO 2003101993에 개시되어 있다.
CRF의 생리학적 중요성 때문에, 유의한 CRF 수용체 결합 활성을 가지며 CRF 수용체를 길항작용시킬 수 있는, 생물학적으로 활성인 소분자의 개발이 바람직한 목표로 남아있다. 이러한 CRF 수용체 길항제는 일반적으로 스트레스-관련 장애를 비롯한 내분비성, 정신성 및 신경성 증상 또는 질병의 치료에 유용할 수 있다.
CRF 수용체 길항제의 투여를 통해 CRF 조절을 달성하는 데 있어서 유의한 발전이 이루어졌지만, 유효한 소분자 CRF 수용체 길항제에 대한 요구가 당업계에 여전히 남아있다. 또한, 예를 들어 스트레스-관련 장애를 치료하기 위한, 상기 CRF 수용체 길항제를 함유하는 제약 조성물 뿐만 아니라 이의 사용과 관련된 방법에 대한 요구도 존재한다.
<발명의 요약>
본 발명은 일반적으로 CRF 수용체 길항제, 및 더 구체적으로 하기 화학식 I을 갖거나 이의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 용매화물, 입체이성질체 및 전구약물인 CRF 수용체 길항제에 관한 것이다.
Figure 112007029400343-PCT00001
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 치환된 할로알킬, 알콕시알킬, 치환된 알콕시알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로사이클알킬, 또는 치환된 헤테로사이클알킬이고;
R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알 킬, 치환된 C1-C6 할로알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, C1-C6 알콕시알킬, 치환된 C1-C6 알콕시알킬, 알킬술포닐알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬 또는 디알킬아미노알킬이거나; 또는
R1은 이것이 부착된 질소와 함께, 그리고 R2a 또는 R2b는 이들이 부착된 탄소와 함께 4 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는
R2a 및 R2b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 고리 내에 -O-, -S- 또는 -N(R3)-를 임의로 함유하는 3 내지 7원 고리를 형성하고;
R3은 알킬, 치환된 알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, 또는 S(O)2R11이고;
Y는 각각의 경우에 독립적으로 직접 결합 또는 -C(R4aR4b)m-이고;
m은 1 또는 2이고;
R4a 및 R4b는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, C1-C6 알콕시알킬, 치환된 C1-C6 알콕시알킬, 알킬술포닐알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬 또는 디알킬아미노알킬이거나; 또는
R4a 및 R4b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 고리 내에 -O-, -S- 또는 -N(R3)-를 임의로 함유하는 3 내지 7원 고리를 형성하고;
Het는
Figure 112007029400343-PCT00002
이고;
R5는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이고;
R6은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬 또는 치환된 C1-C6 알킬이고;
n은 0 내지 3의 정수이고;
Ar은 페닐 또는 피리딜이고;
R7은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, -NR9R10, 알킬술포닐 또는 치환된 알킬술포닐이고;
o는 0 내지 3의 정수이고;
R8, R9, R10 및 R11은 각각 수소, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, C1-C6 알콕시알킬, 치환된 C1-C6 알콕시알킬, 알킬술포닐알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬 또는 디알킬아미노알킬이다.
본 발명의 이들 국면 및 다른 국면은 하기 상세한 설명을 참조하는 경우에 명백해질 것이다. 이를 위해, 보다 상세한 특정 절차, 화합물 및/또는 조성물을 기재하는 다양한 참고문헌이 본원에 기재되어 있고, 이들은 각 거명에 의해 전문이 본원에 포함되어 있다.
도 1은 상기 기술된 바와 같은 [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민의 다형성 형태 1에 대해 수득한 X-선 분말 회절 데이터를 도시한다. 형태 1은 실질적으로 표 I에 나열된 신호가 있는 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.
도 2는 [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민의 다형성 형태 1의 라만 스펙트럼을 도시한다.
도 3은 [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민의 다형성 형태 1의 시차 주사 열량계 (DSC) 온도기록도를 도시한다.
도 4는 상기 기술한 바와 같은 [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민의 다형성 형태 2에 대해 수득한 X-선 분말 회절 데이터를 도시한다. 형태 2는 실질적으로 표 II에 나열된 신호가 있는 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.
도 5는 [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민의 다형성 형태 2의 라만 스펙트럼을 도시한다.
도 6은 [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7- 일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민의 다형성 형태 2의 시차 주사 열량계 (DSC) 온도기록도를 도시한다.
본 발명은 일반적으로 코르티코트로핀-방출 인자 (CRF) 수용체 길항제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 제1 실시양태에서, 본 발명의 CRF 수용체 길항제는 하기 화학식 I을 갖거나, 이의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 용매화물, 입체이성질체 및 전구약물이다.
<화학식 I>
Figure 112007029400343-PCT00003
상기 식에서,
R1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 치환된 할로알킬, 알콕시알킬, 치환된 알콕시알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로사이클알킬, 또는 치환된 헤테로사이클알킬이고;
R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 치환된 C1-C6 할로알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, C1-C6 알콕시알킬, 치환된 C1-C6 알콕시알킬, 알킬술포닐알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬 또는 디알킬아미노알킬이거나; 또는
R1은 이것이 부착된 질소와 함께, 그리고 R2a 또는 R2b는 이들이 부착된 탄소와 함께 4 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는
R2a 및 R2b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 고리 내에 -O-, -S- 또는 -N(R3)-를 임의로 함유하는 3 내지 7원 고리를 형성하고;
R3은 알킬, 치환된 알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, 또는 S(O)2R11이고;
Y는 각각의 경우에 독립적으로 직접 결합 또는 -C(R4aR4b)m-이고;
m은 1 또는 2이고;
R4a 및 R4b는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, C1-C6 알콕시알킬, 치환된 C1-C6 알콕시알킬, 알킬술포닐알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬 또는 디알킬아미노알킬이거나; 또는
R4a 및 R4b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 고리 내에 -O-, -S- 또는 -N(R3)-를 임의로 함유하는 3 내지 7원 고리를 형성하고;
Het는
Figure 112007029400343-PCT00004
이고;
R5는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이고;
R6은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬 또는 치환된 C1-C6 알킬이고;
n은 0 내지 3의 정수이고;
Ar은 페닐 또는 피리딜이고;
R7은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, -NR9R10, 알킬술포닐 또는 치환된 알킬술포닐이고;
o는 0 내지 3의 정수이고;
R8, R9, R10 및 R11은 각각 수소, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, C1-C6 알콕시알킬, 치환된 C1-C6 알콕시알킬, 알킬술포닐알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬 또는 디알킬아미노알킬이다.
본 발명의 CRF 수용체 길항제는 광범위한 치료적 적용에 유용성을 가지며, 스트레스-관련 장애를 비롯한 다양한 장애 또는 질환의 치료에 사용될 수 있다. 이러한 방법은 유효량의 본 발명의 CRF 수용체 길항제를, 바람직하게는 제약 조성물의 형태로 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 따라서, 다른 실시양태에서, 하나 이상의 본 발명의 CRF 수용체 길항제를 제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제와 함께 함유하는 제약 조성물이 개시된다.
본원에 사용된 상기 용어는 다음의 의미를 갖는다.
"알킬"은 1 내지 10개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지형 비-시클릭 또는 시클릭의 불포화 또는 포화 지방족 탄화수소를 의미하고, 용어 "저급 알킬" 및 "C1-C6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬을 의미한다. 대표적인 포화 직쇄 알킬에는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실 등이 포함되고; 포화 분지형 알킬에는 이소프로필, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 이소펜틸 등이 포함된다. 대표적인 포화 시클릭 알킬에는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, -CH2-시클로프로필, -CH2-시클로부틸, -CH2-시클로펜틸, -CH2-시클로헥실 등이 포함되고; 불포화 시클릭 알킬에는 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐 등이 포함된다. 시클릭 알킬은 또한 "호모시클릭 고리"로서도 지칭되고, 디- 및 폴리-호모시클릭 고리, 예컨대 데칼린 및 아다만틸이 포함된다. 불포화 알킬은 인접한 탄소 원자 간에 1개 이상의 이중 또는 삼중 결합을 함유한다 (각각 "알케닐" 또는 "알키닐"로서 칭해짐). 대표적인 직쇄 및 분지형 알케닐에는 에틸레닐, 프로필레닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부틸레닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-메틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐 등이 포함되고; 대표적인 직쇄 및 분지형 알키닐에는 아세틸레닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-메틸-1-부티닐 등이 포함된다.
"아릴"은 방향족 카르보시클릭 잔기, 예컨대 페닐 또는 나프틸을 의미한다.
"아릴알킬"은 1개 이상의 알킬 수소 원자가 아릴 잔기로 대체된 알킬, 예컨대 벤질 (즉, -CH2-페닐), -CH2-(1- 또는 2-나프틸), -(CH2)2페닐, -(CH2)3페닐, -CH(페닐)2 등을 의미한다.
"헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1개 이상의 헤테로원자를 갖고, 1개 이상의 탄소 원자를 함유하는 5 내지 10원의 방향족 헤테로사이클 고리 (모노- 및 비시클릭 고리계 둘 다를 포함함)를 의미한다. 대표적인 헤테로아릴에는 푸릴, 벤조푸라닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 피롤릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 아자인돌릴, 피리딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐 및 옥사디아졸릴이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
"헤테로아릴알킬"은 1개 이상의 알킬 수소 원자가 헤테로아릴 잔기로 대체된 알킬, 예컨대 -CH2-피리디닐, -CH2-피리미디닐 등을 의미한다.
"헤테로사이클" (본원에 "헤테로사이클 고리"로도 지칭됨)은 포화 또는 불포화되거나 또는 방향족이고, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원의 모노시클릭, 또는 7 내지 14원의 폴리시클릭 헤테로사이클 고리 (질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있음)를 의미하며, 이는 상기 헤테로사이클 중 어느 하나가 벤젠 고리에 융합된 비시클릭 고리 뿐만 아니라 트리시클릭 (및 그 이상의) 헤테로시클릭 고리를 포함한다. 헤테로사이클은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통해 부착될 수 있다. 헤테로사이클에는 상기 정의된 헤테로아릴이 포함된다. 따라서, 상기 나열된 방향족 헤테로아릴 외에, 헤테로사이클에는 또한 모르폴리닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페리지닐, 히단토이닐, 발레로락타밀, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐 등이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
"헤테로사이클알킬"은 1개 이상의 알킬 수소 원자가 헤테로사이클로 대체된 알킬, 예컨대 -CH2-모르폴리닐 등을 의미한다.
"할로알킬"은 1개 이상의 알킬 수소 원자가 할로겐으로 대체된 알킬기, 예컨대 CH2Cl, CHCl2, CCl3, CH2F, CF3 등을 의미한다. "C1-C6 할로알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 "할로알킬"을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 본원에 기술된 임의의 기 (예를 들어, 알킬, 알콕시, 알콕시알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클 또는 헤테로사이클알킬) 상의 1개 이상의 수소 원자가 소정의 치환기에 의해 대체된 것을 의미한다. 옥소 치환기 ("(=O)-")의 경우에, 2개의 수소 원자가 대체된다. 본 발명의 문맥 내에서 "치환기"에는 할로겐, 히드록시, 시아노, 니트로, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 티오알킬, 할로알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 할로알콕시, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬, 치환된 헤테로사이클알킬, -NRaRb, -NRaC(=O)Rb, -NRaC(=O)NRaRb, -NRaC(=O)ORb, -NRaSO2Rb, -ORa, -C(=O)Ra, -C(=O)ORa, -C(=O)NRaRb, -OC(=O)NRaRb, -SH, -SRa, -S(=O)Ra, -S(=O)2Ra, -OS(=O)2Ra, -S(=O)2ORa가 포함되며, 여기서 Ra 및 Rb는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로사이클, 치환된 헤테로사이클, 헤테로사이클알킬 또는 치환된 헤테로사이클알킬이다.
"할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
"알콕시"는 산소 가교를 통해 부착된 알킬 잔기 (즉, -O-알킬), 예컨대 -O-메틸, -O-에틸 등을 의미한다. "C1-C6 알콕시"는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알콕시를 의미한다.
"할로알콕시"는 1개 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 알콕시, 예컨대 트리플루오로메톡시 등을 의미한다.
"알콕시알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 알콕시로 대체된 알킬, 예컨대 메톡시메틸 등을 의미한다. "C1-C6 알콕시알킬"은 알콕시기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 "알콕시알킬"을 의미한다.
"티오알킬"은 황 가교를 통해 부착된 알킬 잔기 (즉, -S-알킬), 예컨대 -S-메틸, -S-에틸 등을 의미한다.
"알킬아미노" 및 "디알킬아미노"는 질소 가교를 통해 부착된 1 또는 2개의 알킬 잔기 (즉, -NH알킬 또는 -N(알킬)(알킬)), 예컨대 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등을 의미한다.
"히드록시알킬"은 1개 이상의 히드록실기로 치환된 알킬을 의미한다.
"모노- 또는 디(시클로알킬)메틸"은 1 또는 2개의 시클로알킬기로 치환된 메틸기, 예컨대 시클로프로필메틸, 디시클로프로필메틸 등을 나타낸다.
"알킬카르보닐알킬"은 -C(=O)알킬기로 치환된 알킬을 나타낸다.
"알킬카르보닐옥시알킬"은 -C(=O)O알킬기 또는 -OC(=O)알킬기로 치환된 알킬을 나타낸다.
"알킬티오알킬"은 -S-알킬기로 치환된 알킬을 나타낸다.
"모노- 또는 디(알킬)아미노알킬"은 모노- 또는 디(알킬)아미노로 치환된 알킬을 나타낸다.
"아실"은 알킬-C(=O)-를 나타낸다.
본원에 나타낸 본 발명의 실시양태는 제한을 목적으로 하지 않고, 예시를 목적으로 한다. 본 발명의 한 실시양태에서, R1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 치환된 할로알킬, 알콕시알킬, 치환된 알콕시알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로사이클알킬, 또는 치환된 헤테로사이클알킬을 나타낼 수 있다. 따라서, 본 발명의 대표적인 화합물은, 예를 들어 하기 화학식 IIa (식 중, R1은 수소임), 화학식 IIb (식 중, R1은 메틸임), 화학식 IIc (식 중, R1은 메톡시메틸임), 화학식 IId (식 중, R1은 벤질임) 및 화학식 IIe (식 중, R1은 피리드-2-일-메틸임)의 화합물을 포함한다.
Figure 112007029400343-PCT00005
Figure 112007029400343-PCT00006
본 발명의 추가 실시양태에서, R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 치환된 C1-C6 할로알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, C1-C6 알콕시알킬, 치환된 C1-C6 알콕시알킬, 알킬술포닐알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬 또는 디알킬아미노알킬이다. 따라서, 본 발명의 대표적인 화합물은 하기 화학식 IIIa (식 중, R2a 및 R2b는 수소임)의 화합물을 포함한다. R2b가 수소인 추가의 대표적인 화합물은 화학식 IIIb (식 중, R2a는 메틸로 예시되는 알킬임), 화학식 IIIc (식 중, R2a는 벤질로 예시되는 아릴알킬임), 화학식 IIId (식 중, R2a는 메톡시메틸로 예시되는 알콕시알킬임), 화학식 IIIe (식 중, R2a는 메틸술포닐메틸로 예시되는 알킬술포닐알킬임) 및 화학식 IIIf (식 중, R2a는 아미노메틸로 예시되는 아미노알킬임)의 화합물을 포함한다.
Figure 112007029400343-PCT00007
본 발명의 추가 실시양태에서, R1은 이것이 부착된 질소와 함께, 그리고 R2a 또는 R2b는 이들이 부착된 탄소와 함께 화학식 IVa에서의 7-피롤리딘-1-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘으로서, 그리고 화학식 IVb에서의 7-피페리딘-1-일-피라졸로[1,5-a]피리미딘으로서 예시되는 4 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
Figure 112007029400343-PCT00008
본 발명의 추가 실시양태에서, R2a 및 R2b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 하기 화학식 Va에서의 시클로프로필에 의해, 그리고 하기 화학식 Vb에서의 고리 "A" (이는 임의로 -O-, -S- 또는 -N(R3)-를 함유하고, R3은 알킬, 치환된 알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, 또는 S(O)2R11임)에 의해 예시되는 3 내지 7원 고리를 형성한다.
Figure 112007029400343-PCT00009
본 발명의 추가 실시양태에서, Y는 각각의 경우에 독립적으로 직접 결합 또는 -C(R4aR4b)m- (여기서, m은 1 내지 2이고, R4a 및 R4b는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, C1-C6 알콕시알킬, 치환된 C1-C6 알콕시알킬, 알킬술포닐알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬 또는 디알킬아미노알킬임)이다. 따라서, 본 발명의 대표적인 화합물은, 예를 들어 화학식 VIa (식 중, Y는 직접 결합임) 및 화학식 VIb (식 중, Y는 -C(R4aR4b)m-이고, m은 1임)의 화합물을 포함한다.
Figure 112007029400343-PCT00010
본 발명의 다른 실시양태에서, R4a 및 R4b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 고리 내에 -O-, -S- 또는 -N(R3)-를 임의로 함유하는 3 내지 7원 고리를 형성한다. 따라서, 본 발명의 대표적인 화합물은, 예를 들어 화학식 VIIa (식 중, R4a 및 R4b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로필 고리를 형성함) 및 화학식 VIIb (식 중, R4a 및 R4b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 고리 "B"를 형성하고, 고리 "B"는 임의로 -O-, -S- 또는 -N(R3)-를 함유함)의 화합물을 포함한다.
Figure 112007029400343-PCT00011
본 발명의 다른 실시양태에서, Het는 하기 화학식 VIIIa 내지 VIIIc (식 중, R5는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노임)에서 예시된 3개의 옥사디아졸 중 하나이다.
Figure 112007029400343-PCT00012
본 발명의 다른 실시양태에서, R6은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬 또는 치환된 C1-C6 알킬이고, n은 0 내지 3이다. 따라서, 본 발명의 대표적인 화합물은, 예를 들어 화학식 IXa 내지 IXh (식 중, R6은 독립적으로 피라졸로-[1,5-a]-피리미딘 코어의 2, 5 및 6 위치의 모든 가능한 조합을 점유함)의 화합물을 포함한다.
Figure 112007029400343-PCT00013
본 발명의 다른 실시양태에서, Ar은 페닐 또는 피리딜이고, R7은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, C1-C10 알킬, 치환된 C1-C10 알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, -NR9R10, 알킬술포닐 또는 치환된 알킬술포닐이고, o는 0 내지 3이다. 따라서, 본 발명의 대표적인 화합물은, 예를 들어 하기 화학식 Xa (여기서, Ar은 페닐임) 및 화학식 Xb (여기서, Ar은 피리딜임)의 화합물을 포함한다.
Figure 112007029400343-PCT00014
본 발명의 화합물은
[1-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-아민 (실시예 11-1);
[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-아민 (실시예 11-2);
[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-페닐-에틸]-아민 (실시예 11-3);
[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-아민 (실시예 11-4);
[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-부틸]-아민 (실시예 11-5);
[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-아민 (실시예 11-6);
(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-아민 (실시예 11-7);
(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-아민 (실시예 11-8);
[2-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-(R)-1-메틸-에틸]-[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-아민 (실시예 11-9);
[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(R)-1-메틸-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸]-아민 (실시예 11-10);
[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[1-(3-트리플루오로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민 (실시예 11-11);
[1-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로프로필]-[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-아민 (실시예 11-12);
[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로프로필]-아민 (실시예 11-13);
[1-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로프로필]-[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-아민 (실시예 11-14);
[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-(3-프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-아민 (실시예 11-15);
[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[1-(3-트리플루오로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로프로필]-아민 (실시예 11-16);
[2-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-(R)-1-메틸-에틸]-[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-아민 (실시예 11-17);
[3-(6-디메틸아미노-4-메틸-피리딘-3-일)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[3-메틸-(R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-부틸]-아민 (실시예 11- 18);
3-(2,4-디메톡시-페닐)-2,5-디메틸-7-[(S)-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피롤리딘-1-일]-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (실시예 11-19);
[3-(2,4-디메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민 (실시예 11-20);
[3-(2,4-디메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸]-아민 (실시예 11-21);
[3-(2,4-디메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-부틸]-아민 (실시예 11-22);
[3-(2,4-디메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[3-메틸-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-부틸]-아민 (실시예 11-23);
[3-(2,4-디메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-메틸-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-아민 (실시예 11-24);
벤질-[3-(6-디메틸아미노-4-메틸-피리딘-3-일)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-아민 (실시예 11-25);
[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민 (실시예 11-26);
[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[1-메틸-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸]-아민 (실시예 12-1);
벤질-[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-아민 (실시예 12-2);
[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[2,2,2-트리플루오로-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-에틸]-아민 (실시예 12-3);
[2-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-1-메틸-에틸]-[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-아민 (실시예 12-4);
[2-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-1-메틸-에틸]-[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-아민 (실시예 12-5);
[2-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-(S)-1-메틸-에틸]-[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-아민 (실시예 12-6);
[2-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-(S)-1-메틸-에틸]-[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-아민 (실시예 12-7);
[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-메틸-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸]-아민 (실시예 12-8);
[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-프로필]-아민 (실시예 12-9);
[1-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-프로필]-[3-(2,4-디메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-아민 (실시예 12-10);
[3-(2,4-디메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-프로필]-아민 (실시예 12-11);
[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-부틸]-아민 (실시예 13-1);
[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[2,2,2-트리플루오로-(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-에틸]-아민 (실시예 13-2);
[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[1-메틸-2-(3-트리플루오로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸]-아민 (실시예 13-3);
[3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[2,2,2-트리플루오로-(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-에틸]-아민 (실시예 13-4);
[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(R)-1-메틸-2-(3-트리플루오로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸]-아민 (실시예 13-5);
[3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(R)-1-메틸-2-(3-트리플루오로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸]-아민 (실시예 13-6);
[3-(2,4-디메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(R)-1-메틸-2-(3-트리플루오로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일-에틸]-아민 (실시예 13-7);
[3-(2,4-디메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[2,2,2-트리플루오로-(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-에틸]-아민 (실시예 13-8);
[3-(2,4-디메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[2,2,2-트리플루오로-(S)-1-(3-트리플루오로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-에틸]-아민 (실시예 13-9);
[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민 (실시예 14-1);
[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민 (실시예 14-2);
3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-7-[(S)-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-피롤리딘-1-일]-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (실시예 14-3);
[3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민 (실시예 14-4);
[3-(2,4-디메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-(2-메톡시-에틸)-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-아민 (실시예 15-1);
(5-{2,5-디메틸-7-[(S)-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피롤리딘-1-일]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-4-메틸-피리딘-2-일)-디메틸-아민 (실시예 15-2);
[3-(6-디메틸아미노-4-메틸-피리딘-3-일)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-(2-메톡시-에틸)-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-아민 (실시예 15-3);
[3-(4-에톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-(2-메톡시-에틸)-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-아민 (실시예 15-4);
[3-(2,4-디메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-(2-메톡시-에틸)-[3-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민 (실시예 16-1);
[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(R)-1-메틸-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아민 (실시예 17-1);
[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)-프로필]-아민 (실시예 17-2);
[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(R)-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)-프로필]-아민 (실시예 17-3);
[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-메틸-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아민 (실시예 17-4);
[(R)-2-(5-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-1-메틸-에틸]-[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-아민 (실시예 18-1);
[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(R)-1-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아민 (실시예 18-2);
[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-2,2,2-트리플루오로-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)-에틸]-아민 (실시예 19-1);
에틸-[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-아민 (실시예 20-1);
3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-7-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-피페리딘-1-일]-피라졸로[1,5-a]피리미딘 (실시예 20-2);
[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-(1-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-프로필)-아민 (실시예 21-1);
[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[1-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로필]-아민 (실시예 22-1);
[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[1-메틸-2-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-에틸]-아민 (실시예 23-1);
[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[1-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-에틸]-아민 (실시예 23-2);
[3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민 (실시예 24-1);
[3-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민 (실시예 24-2);
[3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민 (실시예 24-3);
[3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민 (실시예 24-4);
[3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민 (실시예 24-5); 및
[3-(2-클로로-4-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민 (실시예 24-6)
을 포함한다.
본 발명의 다른 실시양태에서, [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민 (실시예 14-1)의 다형체가 보고되었다. 다형성 형태 1은 약 108.3℃에서 우세한 흡열 피크를 보이고, 도 1에 도시한 바와 같은 X-선 분말 회절 스펙트럼을 보인다. 도 1에 도시한 바와 같이 다형성 형태 1의 X-선 분말 회절 패턴은 6.721, 11.757, 13.323, 18.222, 21.426 및 21.974의 위치 중 하나 이상에서 우세한 피크 (2θ도 (+/- 0.15도 2θ)로 표시)를 나타낸다. 보다 구체적으로, 상기 특징적 피크는 11.757 및 21.974에서 나타나고, 추가로 6.721, 및 또한 13.323, 18.222 및 21.426에서 나타난다. 다형성 형태 2는 도 6에 도시한 바와 같이 약 115.1℃에서 우세한 흡열 피크를 보이고, 도 4에 도시한 바와 같은 X-선 분말 회절 스펙트럼을 보인다.
다른 실시양태에서, [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민은 다형성 형태 1과 1종 이상의 다른 결정질, 용매화물, 무정형 또는 여타 형태와의 조성물 또는 혼합물 형태이다. 보다 구체적으로, 상기 조성물은 미량 내지 100％ 이하 또는 그 사이 임의량의 다형성 형태 1을 포함할 수 있고, 예를 들어 상기 조성물은 조성물 내 [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민의 전체량을 기준으로 0.1 중량％, 0.5 중량％, 1 중량％, 2 중량％, 5 중량％, 10 중량％, 20 중량％, 30 중량％, 40 중량％ 또는 50 중량％ 미만의 다형성 형태 1을 포함할 수 있다. 별법으로, 상기 조성물은 조성물 내 [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민의 전체량을 기준으로 50 중량％, 60 중량％, 70 중량％, 80 중량％, 90 중량％, 95 중량％, 97 중량％, 98 중량％, 99 중량％, 99.5 중량％ 또는 99.9 중량％ 이상의 다형성 형태 1을 포함할 수 있다.
다른 실시양태에서, [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민은 다형성 형태 2와 1종 이상의 다른 결정질, 용매화물, 무정형 또는 여타 형태와의 조성물 또는 혼합물 형태이다. 보다 구체적으로, 상기 조성물은 미량 내지 100％ 이하 또는 그 사이 임의량의 다형성 형태 2를 포함할 수 있고, 예를 들어 상기 조성물은 조성물 내 [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민의 전체량을 기준으로 0.1 중량％, 0.5 중량％, 1 중량％, 2 중량％, 5 중량％, 10 중량％, 20 중량％, 30 중량％, 40 중량％ 또는 50 중량％ 미만의 다형성 형태 2를 포함할 수 있다. 별법으로, 상기 조성물은 조성물 내 [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민의 전체량을 기준으로 50 중량％, 60 중량％, 70 중량％, 80 중량％, 90 중량％, 95 중량％, 97 중량％, 98 중량％, 99 중량％, 99.5 중량％ 또는 99.9 중량％ 이상의 다형성 형태 2를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 유리 염기로서 사용될 수 있다. 별법으로, 본 발명의 화합물은 산부가 염의 형태로 사용될 수 있다. 본 발명의 유리 염기 아미노 화합물의 산부가 염은 당업계에 널리 공지된 방법에 따라 제조될 수 있고, 유기 및 무기산으로부터 형성될 수 있다. 적합한 유기산에는 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 숙신산, 메탄술폰산, 아세트산, 옥살산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 만델산, 신남산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 글리콜산, 글루탐산 및 벤젠술폰산이 포함된다. 적합한 무기산에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 질산이 포함된다. 따라서, 화학식 I의 "제약상 허용되는 염"이란 용어는 임의의 모든 허용되는 염 형태를 포함하는 것으로 한다.
일반적으로, 화학식 I의 화합물은 당업자에게 공지된 유기 합성 기술에 따라, 그리고 실시예에 기재된 대표적인 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 합성은 일반적으로 반응식 1 내지 6에 따라 진행될 수 있고, 이들 반응식은 예시를 목적으로 하는 것이고, 제한하려는 것이 아니다.
Figure 112007029400343-PCT00015
무수 조건하에 7-클로로-피라졸로-[1,5-a]-피리미딘 a를 아미노산 에스테르와 반응시켜 아미노산 에스테르 b를 수득한다. 무수 조건하에 화합물 b를 NaH 및 치환된 아미드옥심과 반응시켜 5-일-[1,2,4]옥사디아졸 화합물 c를 수득한다.
Figure 112007029400343-PCT00016
무수 조건하에 7-클로로-피라졸로-[1,5-a]-피리미딘 a를 아미노산 에스테르 와 반응시켜 아미노산 에스테르 b를 수득한다. 화합물 b를 LiOH의 존재하에 탈에스테르화시켜 아미노산 b'를 수득한다. 화합물 b'을 DIC 및 HOBT의 존재하에 아미드옥심과 반응시켜 화합물 b"를 수득하고, 상기 화합물 b"는 승온에서 피리딘 중에서 인큐베이션시 폐환 반응을 거쳐 5-일-[1,2,4]옥사디아졸 화합물 c를 생성한다.
Figure 112007029400343-PCT00017
7-클로로-피라졸로-[1,5-a]-피리미딘 a를 아미노산과 반응시켜 아미노산 b'를 수득한다. 화합물 b'를 DIC 및 HOBT의 존재하에 아미드옥심과 반응시켜 화합물 b"를 수득하고, 상기 화합물 b"는 승온에서 피리딘 중에서 인큐베이션시 폐환 반응을 거쳐 5-일-[1,2,4]옥사디아졸 화합물 c를 생성한다.
Figure 112007029400343-PCT00018
7-클로로-피라졸로-[1,5-a]-피리미딘 a를 치환된 아민과 반응시켜 화합물 d를 수득하고, 이를 브로모 에스테르와 반응시켜 아미노산 에스테르 b를 수득한다. 화합물 b를 NaH의 존재하에 아미드옥심과 반응시켜 5-일-[1,2,4]옥사디아졸 화합물 c를 수득한다.
Figure 112007029400343-PCT00019
7-클로로-피라졸로-[1,5-a]-피리미딘 a를 아세토니트릴 중 아미놀 및 트리에틸아민 (TEA)과 반응시켜 아미놀 e를 수득하고, 이를 TEA의 존재하에 p-톨루엔술포 닐 클로라이드로 메실화시켜 화합물 f를 수득할 수 있다. 시아노 관능기를 화합물 f 내로 도입시켜 화합물 g를 수득하고, 이를 히드록실아민과 반응시켜 화합물 h를 수득할 수 있다. 화합물 h는 DMA-DMA의 존재하에 폐환 반응을 거쳐 3-일-[1,2,4]옥사디아졸 화합물 i를 생성한다.
Figure 112007029400343-PCT00020
7-클로로-피라졸로-[1,5-a]-피리미딘 아미노산 에스테르 b를 히드라진과 반응시켜 화합물 j를 수득한 다음, 이를 에틸 포르메이트와 반응시켜 화합물 k를 수득하고, TsCl 및 DBU로 폐환 반응시켜 5-일-[1,3,4]옥사디아졸 화합물 l을 수득한다.
Figure 112007029400343-PCT00021
3-브로모-7-아미노-피라졸로-[1,5-a]-피리미딘 아미노산 에스테르 m을 스즈끼(Suzuki) 반응 조건하에 아릴보론산과 반응시켜 3-아릴-7-아미노-피라졸로-[1,5-a]-피리미딘 아미노산 에스테르 b를 수득하고, 이를 NaH 및 치환된 아미드옥심과 반응시켜 화합물 c를 수득한다.
CRF 수용체 길항제로서의 화합물의 유효성은 다양한 분석 방법에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 CRF 길항제는 CRF 수용체에 대한 CRF의 특이적 결합을 억제하여, CRF와 관련된 활성을 길항작용할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 문헌 [DeSouza et al., J. Neuroscience 7: 88, 1987] 및 [Battaglia et al., Synapse 1: 572, 1987]에 개시된 분석을 비롯하여 (이에 제한되지 않음), 이러한 목적을 위해 일반적으로 허용되는 하나 이상의 분석에 의해 CRF 길항제로서의 활성을 평가할 수 있다. 상기 언급한 바와 같이, 본 발명의 CRF 길항제에는 CRF 수용체 친화성을 나타내는 화합물이 포함된다. CRF 수용체 친화성은 CRF 수용체 (예를 들어, 래트 대뇌 피질막으로부터 제조된 수용체)에 대한 방사성표지된 CRF (예를 들어, [125I]티로신-CFR)의 결합을 억제하는 화합물의 능력을 측정하는 결합 연구에 의해 결정될 수 있다. 문헌 [DeSouza et al., 상기 문헌, 1987]에 기술된 방사성리간드 결합 분석은 CRF 수용체에 대한 화합물의 친화성을 결정하는 분석을 제공한다. 이러한 활성은 수용체로부터 방사성표지된 리간드의 50％를 교체하는데 필요한 화합물의 농도인 IC50으로부터 전형적으로 계산되고, 하기 방정식에 의해 계산된 "Ki" 값으로서 기록된다.
Figure 112007029400343-PCT00022
식 중, L은 방사성리간드이고, KD는 수용체에 대한 방사성리간드의 친화성이다 (문헌 [Cheng and Prusoff, Biochem. Pharmacol. 22: 3099, 1973]).
CRF 수용체 결합의 억제 외에, 화합물의 CRF 수용체 길항제 활성은 CRF와 관련된 활성을 길항작용하는 화합물의 능력에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, CRF는 아데닐레이트 시클라제 활성을 비롯한 다양한 생화학적 프로세스를 자극시키는 것으로 공지되어 있다. 따라서, 상기 화합물은, 예를 들어 cAMP 수준을 측정함으로써 CRF-자극 아데닐레이트 시클라제 활성을 길항작용하는 능력에 의해 CRF 길항제로서 평가될 수 있다. 문헌 [Battaglia et al., 상기 문헌, 1987]에 기술되어 있는 CRF-자극 아데닐레이트 시클라제 활성 분석은 CRF 활성을 길항작용하는 화합물의 능력을 결정하기 위한 분석을 제공한다. 따라서, CRF 수용체 길항제 활성은 초기 결합 분석 (예컨대, 문헌 [DeSouza, 상기 문헌, 1987]에 개시된 분석)에 이어, cAMP 스크리닝 프로토콜 (예컨대, 문헌 [Battaglia, 상기 문헌, 1987]에 개시된 프로토콜)을 일반적으로 포함하는 분석 기술에 의해 결정될 수 있다.
CRF 수용체 결합 친화성에 관하여, 본 발명의 CRF 수용체 길항제는 Ki가 10 μM 미만의 값을 가질 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, CRF 수용체 길항제는 Ki가 1 μM 미만이고, 다른 실시양태에서는 Ki가 0.25 μM (즉, 250 nM) 미만이다. 하기에 더욱 상세히 기재되는 바와 같이, Ki 값은 실시예 25에 기재된 방법에 의해 분석될 수 있다. Ki가 0.10 μM (즉, 100 nM) 미만인 본 발명의 CRF 수용체 길항제에는 실시예 11-1, 11-2, 11-3, 11-4, 11-5, 11-6, 11-9, 11-10, 11-11, 11-13, 11-17, 11-18, 11-20, 11-23, 11-26, 12-1, 12-2, 12-3, 12-4, 12-5, 12-9, 12-10, 12-11, 13-1, 13-2, 13-3, 13-4, 13-5, 13-6, 13-7, 13-8, 13-9, 14-1, 14-2, 14-3, 14-4, 15-1, 17-1, 17-2, 17-3, 18-1, 18-2, 19-1, 20-1, 20-2, 21-1, 22-1, 23-2, 24-1, 24-2, 24-4, 및 24-6이 포함된다.
본 발명의 CRF 수용체 길항제는 CRF 수용체 부위에서 활성을 나타낼 수 있고, 내분비, 정신성 및 신경학적 장애 또는 질환을 비롯한 광범위한 장애 또는 질환 치료용 치료제로서 사용될 수 있다. 더 구체적으로, 본 발명의 CRF 수용체 길항제는 CRF의 과다분비로부터 발생하는 생리학적 증상 또는 장애를 치료하는데 유용할 수 있다. CRF는 스트레스에 대한 내분비, 행동 및 자율 반응을 활성화하고 조화시키는 중요한 신경전달물질로 여겨지기 때문에, 본 발명의 CRF 수용체 길항제는 신경정신성 장애의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 CRF 수용체 길항제에 의해 치료될 수 있는 신경정신성 장애에는 정동 장애, 예컨대 우울증; 불안-관련 장애, 예컨대 범불안장애, 공황 장애, 강박반응성 장애, 비정상 공격증, 심혈관 이상증, 예컨대 불안정 협심증 및 반응성 고혈압; 및 식이 장애, 예컨대 신경성 식욕부진, 폭식증, 및 과민성 대장 증후군이 포함된다. 또한, CRF 길항제는 다양한 질환 상태와 관련된 스트레스-유발성 면역 저해 뿐만 아니라 뇌졸중의 치료에 유용할 수 있다. 본 발명의 CRF 길항제의 다른 용도에는 염증성 증상 (예컨대, 류마티스성 관절염, 포도막염, 천식, 염증성 장질환 및 G.I. 운동성), 통증, 쿠싱병 (Cushing's disease), 영아 연축, 간질 및 영아 및 성인 모두에서의 기타 발작, 및 다양한 물질 남용 및 금단증 (알코올중독 포함)의 치료가 포함된다.
본 발명의 문맥 내에서, 본원에 사용된 증상을 기술하는 하기 용어들은 미국 정신과 협회에서 편찬한 문헌 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, (DSM-IV)] 및/또는 문헌 [International Classification of 질병, 10th Edition, (ICD-10)]에 분류되어 있다. 본원에 언급된 장애의 다양한 서브타입들은 본 발명의 일부로 고려된다. 하기에 나열된 질병 뒤 괄호 안의 숫자는 DSM-IV에서의 분류 코드를 가리킨다.
본 발명의 문맥 내에서, 용어 "정신병성 장애"에는 편집형 (295.30), 붕괴형 (295.10), 긴장형 (295.20), 미분류형 (295.90) 및 잔류형 (295.60) 서브타입을 포함하는 정신분열증; 정신분열형 장애 (295.40); 양극형 및 우울형 서브타입을 포함하는 분열정동 장애 (295.70); 색정망상형, 과대망상형, 질투형, 피해망상형, 신체형, 혼합형 및 불특정형 서브타입을 포함하는 망상 장애 (297.1); 단기 정신병적 장애 (298.8); 공유 정신병성 장애 (297.3); 망상 및 환각이 있는 서브타입을 포함하는, 일반적 의학 증상으로 인한 정신병성 장애; 망상 (293.81) 및 환각 (293.82)이 있는 서브타입을 포함하는 물질-유발성 정신병성 장애; 및 달리 구체화되지 않은 정신병성 장애 (298.9)가 포함된다.
본 발명의 화합물, 이의 염 및 제약상 허용되는 용매화물은 또한
주요 우울 에피소드, 조증 에피소드, 혼합 에피소드 및 경조증 에피소드를 포함하는 우울증 및 기분 장애; 주요 우울 장애, 기분저하 장애 (300.4), 달리 구체화되지 않은 우울 장애 (311)를 포함하는 우울 장애; 양극 I 장애, 양극 II 장애 (경조증 에피소드가 있는 재발 주요 우울 에피소드) (296.89), 순환성 장애 (301.13) 및 달리 구체화되지 않은 양극 장애 (296.80)를 포함하는 양극 장애; 일반적 의학 증상으로 인한 기분 장애 (293.83) (서브타입으로 우울 특징, 주요 우울-유사 에피소드, 조증 특징 및 혼합 특징 포함), 물질-유발성 기분 장애 (서브타입으로 우울 특징, 조증 특징 및 혼합 특징 포함) 및 달리 구체화되지 않은 기분 장애 (296.90)를 포함하는 기타 기분 장애;
사회 불안 장애, 공황 발작, 광장공포증, 공황 장애, 공황 장애의 병력이 없는 광장공포증 (300.22), 특정 공포증 (300.29) (서브타입으로 동물형, 자연 환경형, 혈액주입 상해형, 상황형 및 기타형), 사회 공포증 (300.23), 강박반응성 장애 (300.3), 외상후 스트레스 장애 (309.81), 급성 스트레스 장애 (308.3), 범불안 장애 (300.02), 일반적 의학 증상으로 인한 불안 장애 (293.84), 물질-유발성 불안 장애 및 달리 구체화되지 않은 불안 장애 (300.00);
물질 사용 장애, 예컨대 물질 의존증, 물질 욕구 및 물질 남용을 포함하는 물질-관련 장애; 물질-유발성 장애, 예컨대 물질 중독, 물질 금단증, 물질-유발성 섬망, 물질-유발성 지속 치매, 물질-유발성 지속 기억상실 장애, 물질-유발성 정신병성 장애, 물질-유발성 기분 장애, 물질-유발성 불안 장애, 물질-유발성 성기능 장애, 물질-유발성 수면 장애 및 환각제 지속 인지 장애 (플래시백); 알코올-관련 장애, 예컨대 알코올 의존증 (303.90), 알코올 남용 (305.00), 알코올 중독 (303.00), 알코올 금단증 (291.81), 알코올 중독 섬망, 알코올 금단증 섬망, 알코올-유발성 지속 치매, 알코올-유발성 지속 기억상실 장애, 알코올-유발성 정신병성 장애, 알코올-유발성 기분 장애, 알코올-유발성 불안 장애, 알코올-유발성 성기능 장애, 알코올-유발성 수면 장애 및 달리 구체화되지 않은 알코올-관련 장애 (291.9); 암페타민 (또는 암페타민-유사물)-관련 장애, 예컨대 암페타민 의존증 (304.40), 암페타민 남용 (305.70), 암페타민 중독 (292.89), 암페타민 금단증 (292.0), 암페타민 중독 섬망, 암페타민 유발성 정신병성 장애, 암페타민-유발성 기분 장애, 암페타민-유발성 불안 장애, 암페타민-유발성 성기능 장애, 암페타민-유발성 수면 장애 및 달리 구체화되지 않은 암페타민-관련 장애 (292.9); 카페인 관련 장애, 예컨대 카페인 중독 (305.90), 카페인-유발성 불안 장애, 카페인-유발성 수면 장애 및 달리 구체화되지 않은 카페인-관련 장애 (292.9); 대마초-관련 장애, 예컨대 대마초 의존증 (304.30), 대마초 남용 (305.20), 대마초 중독 (292.89), 대마초 중독 섬망, 대마초-유발성 정신병성 장애, 대마초-유발성 불안 장애 및 달리 구체화되지 않은 대마초-관련 장애 (292.9); 코카인-관련 장애, 예컨대 코카인 의존증 (304.20), 코카인 남용 (305.60), 코카인 중독 (292.89), 코카인 금단증 (292.0), 코카인 중독 섬망, 코카인-유발성 정신병성 장애, 코카인-유발성 기분 장애, 코카인-유발성 불안 장애, 코카인-유발성 성기능 장애, 코카인-유발성 수면 장애 및 달리 구체화되지 않은 코카인-관련 장애 (292.9); 환각제-관련 장애, 예컨대 환각제 의존증 (304.50), 환각제 남용 (305.30), 환각제 중독 (292.89), 환각제 지속 인지 장애 (플래시백) (292.89), 환각제 중독 섬망, 환각제-유발성 정신 병성 장애, 환각제-유발성 기분 장애, 환각제-유발성 불안 장애 및 달리 구체화되지 않은 환각제-관련 장애 (292.9); 흡입제-관련 장애, 예컨대 흡입제 의존증 (304.60), 흡입제 남용 (305.90), 흡입제 중독 (292.89), 흡입제 중독 섬망, 흡입제-유발성 지속 치매, 흡입제-유발성 정신병성 장애, 흡입제-유발성 기분 장애, 흡입제-유발성 불안 장애 및 달리 구체화되지 않은 흡입제-관련 장애 (292.9); 니코틴-관련 장애, 예컨대 니코틴 의존증 (305.1), 니코틴 금단증 (292.0) 및 달리 구체화되지 않은 니코틴-관련 장애 (292.9); 아편유사제-관련 장애, 예컨대 아편유사제 의존증 (304.00), 아편유사제 남용 (305.50), 아편유사제 중독 (292.89), 아편유사제 금단증 (292.0), 아편유사제 중독 섬망, 아편유사제-유발성 정신병성 장애, 아편유사제-유발성 기분 장애, 아편유사제-유발성 성기능 장애, 아편유사제-유발성 수면 장애 및 달리 구체화되지 않은 아편유사제-관련 장애 (292.9); 펜시클리딘 (또는 펜시클리딘-유사물)-관련 장애, 예컨대 펜시클리딘 의존증 (304.60), 펜시클리딘 남용 (305.90), 펜시클리딘 중독 (292.89), 펜시클리딘 중독 섬망, 펜시클리딘-유발성 정신병성 장애, 펜시클리딘-유발성 기분 장애, 펜시클리딘-유발성 불안 장애 및 달리 구체화되지 않은 펜시클리딘-관련 장애 (292.9); 진정제-, 수면제-, 또는 항불안제-관련 장애, 예컨대 진정제, 수면제, 또는 항불안제 의존증 (304.10), 진정제, 수면제, 또는 항불안제 남용 (305.40), 진정제, 수면제, 또는 항불안제 중독 (292.89), 진정제, 수면제, 또는 항불안제 금단증 (292.0), 진정제, 수면제, 또는 항불안제 중독 섬망, 진정제, 수면제, 또는 항불안제 금단증 섬망, 진정제-, 수면제-, 또는 항불안제-지속 치매, 진정제-, 수면제-, 또는 항불안제-지 속 기억상실 장애, 진정제-, 수면제-, 또는 항불안제-유발성 정신병성 장애, 진정제-, 수면제-, 또는 항불안제-유발성 기분 장애, 진정제-, 수면제-, 또는 항불안제-유발성 불안 장애 진정제-, 수면제-, 또는 항불안제-유발성 성기능 장애, 진정제-, 수면제-, 또는 항불안제-유발성 수면 장애 및 달리 구체화되지 않은 진정제-, 수면제-, 또는 항불안제-관련 장애 (292.9); 복합물질-관련 장애, 예컨대 복합물질 의존증 (304.80); 및 기타 (또는 미공지) 물질 (예컨대, 단백동화 스테로이드, 질산염 흡입제 및 아산화질소)-관련 장애;
일차 수면 장애, 예컨대 수면이상 (예컨대, 일차 불면증 (307.42), 일차 과다수면 (307.44), 기면증 (347), 호흡-관련 수면 장애 (780.59), 일주기 율동 수면 장애 (307.45) 및 달리 구체화되지 않은 수면이상 (307.47))을 비롯한 수면 장애; 일차 수면 장애, 예컨대 사건수면 (예컨대, 악몽 장애 (307.47), 수면 야경 장애 (307.46), 몽유병 장애 (307.46) 및 달리 구체화되지 않은 (307.47) 사건수면); 기타 정신성 장애와 관련된 수면 장애, 예컨대 기타 정신성 장애와 관련된 불면증 (307.42) 및 기타 정신성 장애와 관련된 과다수면 (307.44); 일반적 의학 증상으로 인한 수면 장애; 및 불면증형, 과다수면형, 사건수면형 및 혼합형 서브타입을 포함하는 물질-유발성 수면 장애;
식이 장애, 신경성 식욕부진 (예컨대, 제한형 및 폭식/하제형 서브타입 포함) (307.1); 신경성 거식증 (하제형 및 비하제형 서브타입 포함) (307.51); 비만; 강박 식이 장애; 및 달리 구체화되지 않은 식이 장애 (307.50);
자폐 장애 (299.00); 주의력-결핍/과다활동 장애 (주의력-결핍/과다활동 장 애 조합형 (314.01), 주의력-결핍/과다활동 장애 강박적 주의력장해형 (314.00), 주의력-결핍/과다활동 장애 과다활동-충동형 (314.01) 서브타입 포함) 및 달리 구체화되지 않은 주의력-결핍/과다활동 장애 (314.9); 과다운동 장애; 파탄 행동 장애, 예컨대 행실 장애 (아동-기발형 (321.81), 청년-기발형 (312.82) 및 비분류 기발형 (312.89) 서브타입 포함), 적대적 반항 장애 (313.81) 및 달리 구체화되지 않은 파탄 행동 장애; 및 틱 장애 (Tic Disorder), 예컨대 뚜렛 장애 (Tourette's Disorder) (307.23);
인격 장애 (편집 인격 장애 (301.0), 분열성 인격 장애 (301.20), 분열형 인격 장애 (301,22), 반사회 인격 장애 (301.7), 한계 인격 장애 (301,83), 히스테리 인격 장애 (301.50), 자기애적 인격 장애 (301,81), 회피 인격 장애 (301.82), 의존성 인격 장애 (301.6), 강박반응성 인격 장애 (301.4) 서브타입 포함) 및 달리 구체화되지 않은 인격 장애 (301.9);
다른 질병, 예컨대 정신분열증, 양극 장애, 우울증, 기타 정신과 장애 및 인지 손상, 예를 들어 알츠하이머병과 관련된 정신병성 증상에서의 인지 손상의 치료를 포함하는 인지 증진; 및
성욕 장애, 예컨대 과다활동 성욕 장애 (302.71), 및 성혐오 장애 (302.79)를 포함하는 성기능 장애; 성흥분 장애, 예컨대 여성 성흥분 장애 (302.72) 및 남성 발기 장애 (302.72); 오르가즘 장애, 예컨대 여성 오르가즘 장애 (302.73), 남성 오르가즘 장애 (302.74) 및 조기 사정 (302.75); 성 통증 장애, 예컨대 성교통증 (302.76) 및 질경련 (306.51); 달리 구체화되지 않은 성기능 장애 (302.70); 성 도착증, 예컨대 성기노출 (302.4), 물품음란증 (302.81), 접촉도착증 (302.89), 소아성애증 (302.2), 성피학증 (302.83), 가학성 성음란증 (302.84), 복장도착성 물품음란증 (302.3), 관음증 (302.82) 및 달리 구체화되지 않은 성도착증 (302.9); 성 정체성 장애, 예컨대 유아기 성 정체성 장애 (302.6) 및 청년기 또는 성인기 성 정체성 장애 (302.85); 및 달리 구체화되지 않은 성 장애 (302.9)
를 치료하는데 유용할 수 있다.
본원에 언급된 장애의 다양한 형태 및 서브-형태는 모두 본 발명의 일부로서 여겨진다.
"치료"는 관련 증상(들)에 적합한 예방을 포함한다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 하나 이상의 CRF 수용체 길항제를 함유하는 제약 조성물이 개시된다. 투여 목적의 경우에, 본 발명의 화합물은 제약 조성물로서 제제화될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 치료 유효량의 본 발명의 CRF 수용체 길항제 (즉, 화학식 I의 화합물) 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함한다. 따라서, CRF 수용체 길항제는 특정 장애의 치료에 유효한 양으로 조성물 내에 존재한다. 본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물은 투여 경로에 따라 CRF 수용체 길항제를 1회 투여량 당 0.1 mg 내지 250 mg의 양으로 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 투여량은 1 mg 내지 60 mg일 수 있다. 다른 실시양태에서, 투여량은, 예를 들어 5 mg, 10 mg, 15 mg 또는 20 mg일 수 있다. 적절한 농도 및 투여량은 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
제약상 허용되는 담체 및/또는 희석제는 당업자에게 친숙하다. 액체 용액으 로서 제제화된 조성물의 경우에, 허용되는 담체 및/또는 희석제에는 염수 및 멸균수가 포함되고, 임의로 항산화제, 완충제, 정균제 및 다른 통상의 첨가제도 포함될 수 있다. 상기 조성물은 또한 CRF 수용체 길항제 외에 희석제, 분산제 및 계면 활성제, 결합제, 및 윤활제를 함유하는 환제, 캡슐제, 과립제, 또는 정제로서 제제화될 수 있다. 당업자는 적절한 방식 및 허용되는 관행, 예컨대 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA 1990]에 개시되어 있는 관행에 따라 CRF 수용체 길항제를 추가로 제제화할 수 있다.
또한, 본 발명의 문맥 내에 전구약물도 포함된다. 전구약물은 이러한 전구약물을 환자에게 투여하는 경우에, 화학식 I의 화합물을 생체 내에서 방출시키는 임의의 공유결합된 담체이다. 전구약물은 일반적으로 관능기를 변형시키되, 이러한 변형물이 통상적 조작에 의해 또는 생체 내에서 절단되어 모 화합물을 수득하는 방식으로 변형시킴으로써 제조된다.
입체이성질체에 관해, 화학식 I의 화합물은 키랄 중심을 가질 수 있고, 라세미체, 라세미 혼합물 및 개개의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 생성될 수 있다. 모든 이러한 이성질체성 형태는 이의 혼합물을 포함하여 본 발명에 포함된다. 또한, 화학식 I의 화합물의 결정질 형태 중 일부는 다형체로서 존재할 수 있으며, 이들은 본 발명에 포함된다. 또한, 화학식 I의 화합물의 일부는 물 또는 다른 유기 용매와 용매화물을 형성할 수도 있다. 이러한 용매화물도 유사하게 본 발명의 범위 내에 포함된다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 내분비, 정신성 및 신경학적 장애 또는 질환 을 비롯한 다양한 장애 또는 질환의 치료 방법을 제공한다. 이러한 방법은 장애 또는 질환을 치료하기에 충분한 양으로 포유동물 (예를 들어, 사람)에게 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 방법은 제약상 유효량의 본 발명의 CRF 수용체 길항제를 함유하는 제약 조성물을 전신 투여하는 것을 포함한다. 본원에 사용된 전신 투여에는 경구 및 비경구 투여 방법이 포함된다. 경구 투여의 경우에, CRF 수용체 길항제의 적합한 제약 조성물에는 분말제, 과립제, 환제, 정제 및 캡슐제 뿐만 아니라 액제, 시럽제, 현탁액제 및 에멀젼제가 포함된다. 이들 조성물에는 또한 방향제, 보존제, 현탁화제, 농후제 및 에멀젼화제, 및 기타 제약상 허용되는 첨가제가 포함될 수 있다. 비경구 투여의 경우에, 본 발명의 화합물은 CRF 수용체 길항제 외에 완충제, 항산화제, 정균제, 및 주사 용액에 통상적으로 사용되는 기타 첨가제를 함유할 수 있는 주사용 수용액으로 제조될 수 있다.
다른 실시양태에서, 본 발명은 방사성 또는 비-방사성 제약 제제의 사용에 의해 신체 내에서 특정 부위의 진단성 시각화를 가능하게 한다. 본 발명의 화합물을 사용하여 환자를 생리학적, 기능적 또는 생물학적으로 평가하거나, 또는 질환 또는 병리상태를 검출 및 평가할 수 있다. 방사성 약제는 섬광조영술, 양전자 방출 단층촬영 (PET), 컴퓨터 단층촬영 (CT) 및 단일 광자 방출 컴퓨터 단층촬영 (SPECT)에 사용된다. 이러한 적용의 경우에, 123I (PET), 125I (SPECT) 및 131I를 비롯한 요오드 (I), 99Tc (PET)를 비롯한 테크네튬 (Tc), 31P 및 32P를 비롯한 인 (P), 51Cr을 비롯한 크롬 (Cr), 11C를 비롯한 탄소 (C), 18F를 비롯한 불소 (F), 201Tl를 비 롯한 탈륨 (Tl)과 같은 원소의 방사성동위원소, 및 양전자 및 이온화 방사선의 유사 방출자가 도입된다. 비-방사성 약제는 자기 공명 영상화 (MRI), 투시검사 및 초음파에 사용된다. 이러한 적용의 경우에, 153Gd를 비롯한 가돌리늄 (Gd), 철 (Fe), 바륨 (Ba), 망간 (Mn), 및 탈륨 (TI)과 같은 원소의 동위원소가 도입된다. 이러한 물질들은 또한 혼합물 내의 특정 표적 부위의 존재를 확인하고 혼합물 내의 분자를 표지하는데 유용하다.
하기 실시예는 제한을 목적으로 하는 것이 아니라, 설명을 목적으로 제공된다.
본 발명의 CRF 수용체 길항제는 실시예에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 실시예 25는 수용체 결합 친화성을 결정하기 위한 방법을 제공하고, 실시예 26은 CRF-자극 아데닐레이트 시클라제 활성에 대해 본 발명의 화합물을 스크리닝하기 위한 분석을 개시한다.
약어:
AcCN, MeCN: 아세토니트릴
AcCN: 아세토니트릴
DBU: 디아미노부티르산
DCM: 디클로로메탄
DEAD: 디에틸아조디카르복실레이트
DIC: N,N'-디이소프로필카르보디이미드
DIU: N,N'-디이소프로필우레아
DMA-DMA: N,N-디메틸아세트아미드 디메틸 아세탈
DME: 1,2-디메톡시에탄
DMF: 디메틸포름아미드
DMF-DMA: N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈
EAA: 에틸 아세토아세테이트
HOBT: 1-히드록시벤조트리아졸
LC/MS: 액체 크로마토그래피-질량 분광법
MDA: 말론디알데히드 비스-디메틸아세탈
MsCl: 메탄술포닐 클로라이드
NaBH(OAc)3: 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드
Pd-C: 탄소상 팔라듐 (10％)
TEA: 트리에틸아민
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라히드로푸란
TosMIC: 토실메틸 이소시아나이드
TsCl: p-톨루엔술포닐 클로라이드
TsOH: p-톨루엔술폰산
정제용 HPLC -MS
길슨 (Gilson) 215 자동-샘플링기/분획 수집기, UV 검출기 및 써모피니간 (ThermoFinnigan) AQA 단일 QUAD 질량 검출기 (전자분무)가 장착된 길슨 HPLC-MS;
HPLC 컬럼: BHK ODS-O/B, 5 μ, 30x75 mm
HPLC 구배: 35 mL/분, 물 중 10％ 아세토니트릴에서 100％ 아세토니트릴 (7분), 3분 동안 100％ 아세토니트릴로 유지시킴.
분석법 1 -- 고성능 액체 크로마토그래피 ( HPLC -MS)
플랫폼: HP 1100 시리즈: 자동-샘플링기, UV 검출기 (220 nM 및 254 nM), MS 검출기 (전자분무)가 장착됨;
컬럼: 페노메넥스 시너지MAX-RP (Phenomenex SynergiMAX-RP), 4 ㎛, 2x50 mm;
이동상: A=물, 0.025％ TFA; B=아세토니트릴, 0.025％ TFA;
유속: 1.0 mL/분;
구배: 13분에 걸쳐 5％ B/95％ A에서 95％ B/5％ A, 그 후 2.5분 동안 고정시킴;
분석법 2 -- 초임계 유체 크로마토그래피 ( SFC )
플랫폼: 버거 (Berger) FCM1200 SFC 펌프, 애길렌트 (Agilent) 다이오드 어레이 검출기, 애길렌트 모델 220 마이크로플레이트 자동샘플링기, 애길렌트 모델 1946 MSD (APCI 경계면);
컬럼: 버거 피리딘 60A, 4 ㎛, 3x150 mm;
용매: SFC급 CO2, 1.5％ 물 및 0.025％ 에탄술폰산이 있는 옵티마-급 메탄올;
유속: 4.0 mL/분, 120 Bar 배경압;
구배: 5-55％ 메탄올/CO2 (2.4분).
분석법 3 - 분석용 HPLC -MS (LC-MS)
플랫폼: HP 1100 시리즈: 자동-샘플링기, UV 검출기 (220 nM 및 254 nM) 및 MS 검출기 (APCI)가 장착됨;
컬럼: 워터스 (Waters) XTerra 3x250 mm;
용매 A: 0.025％ TFA가 있는 물
용매 B: 0.025％ TFA가 있는 아세토니트릴
유속: 1.0 mL/분;
구배: 1.55분 동안 5％ B, 이어서 46분에 걸쳐 10에서 90％ B (총 47.55분)
분석법 4 - 분석용 HPLC -MS (LC-MS)
플랫폼: HP/애길런트 1100 시리즈: 자동-샘플링기, UV 검출기 (220 nM 및 254 nM) 및 MS 검출기 (APCI)가 장착됨;
컬럼: 페노모넥스 시너지맥스 (Phenomonex Synergymax) RP 2.0x50 mm;
유속: 1.0 mL/분;
용매 A: 물 중 0.05％ TFA
용매 B: 아세토니트릴 중 0.05％ TFA
구배: 0.25분 동안 5％ B, 이어서 0.25 내지 2.25분 동안 5％ B에서 90％ B, 이어서 2.25 내지 3.25분 동안 90％ B.
실시예 1
시약 [5-(7-클로로-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-메틸-피리딘-2-일]-디메틸-아민의 합성
Figure 112007029400343-PCT00023
단계 1A:
아세토니트릴 (1 L) 및 물 (200 mL) 중 2-아미노-4-피콜린 (33 g), NaBH3CN (57 g), 포름알데히드 (37％ 수용액, 240 mL)의 혼합물에, 아세트산 (60 mL)을 0℃에서 2시간 내에 적가하였다. 생성된 용액을 실온에서 7일 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시켰다. 잔류물의 pH가 10이 되도록 고체 NaOH로 염기성화하고, 헥산 (3x700 mL)으로 추출하였다. 합한 추출물을 1 N 수성 NaOH 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켜 2-디메틸아미노-4-메틸피리딘 (화합물 1a, 36 g, 88％)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007029400343-PCT00024
단계 1B:
DCM (50 mL) 및 물 (400 mL) 중 화합물 1a (32 g)와 Na2CO3 (30 g)의 혼합물을 0℃에서 0.5시간 내에 DCM (50 mL) 중 브롬 (13 mL)의 용액으로 적가처리하였다. 생성된 연갈색 현탁액을 0℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 생성물을 헥산 (2x600 mL)으로 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켰다. 조 생성물을 1:5 에틸 아세테이트/헥산을 사용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 5-브로모-2-디메틸아미노-4-메틸피리딘 (화합물 1b, 78％ 수율)을 갈색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112007029400343-PCT00025
단계 1C:
THF (20 mL) 중 마그네슘 (11.3 g)의 현탁액에 THF (100 mL) 중 단계 1B의 화합물 1b (48.5 g) 용액의 1/4을 첨가하였다. 조심스럽게 가열하면서, 1,2-디브로모에탄 5방울로 반응을 개시하였다. 반응의 개시 후에, THF 10 mL를 첨가하였다. 온화하게 환류를 유지하면서, 화합물 1b 용액의 나머지를 적가하였다. 적가를 완료한 후에, 혼합물을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 이어서 DMF (1.5 당 량)를 0℃에서 천천히 주입하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 포화된 수성 NH4Cl로 켄칭하였다. 생성물을 에테르 (2x500 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켰다. 생성물을 1:5 에틸 아세테이트/헥산을 사용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 2-디메틸아미노-4-메틸-5-포르밀피리딘 (화합물 1c, 77％ 수율)을 갈색 고형물로서 수득하였다. 에테르/헥산으로부터 결정화하여 분석용 샘플을 수득하였다.
Figure 112007029400343-PCT00026
단계 1D:
DME (70 mL) 중 tBuOK (12.5 g)의 현탁액에 DME (70 mL) 중 TosMIC (15.6 g)의 용액을 -50℃에서 적가하였다. 갈색 용액을 -50℃에서 10분 동안 교반한 후에, DME (70 mL) 중 화합물 1c (11 g)의 용액을 적가하였다. 생성된 혼합물을 -50℃에서 0.5시간 동안 교반하고, 메탄올 (70 mL)로 켄칭하였다. 이 혼합물을 1시간 동안 환류온도로 가열하고, 용매를 증발시키고, 에틸 아세테이트-물에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 에틸 아세테이트를 함유한 실리카 겔 패드를 통해 여과시켰다. 이러한 후처리로, 2-디메틸아미노-4-메틸-5-(시아노메틸)피리딘 (화합물 1d, 9.5 g, 80％)을 황색 고형물로서 수득하였다.
Figure 112007029400343-PCT00027
단계 1E:
THF (100 mL) 중 화합물 1d (40 g, 0.23 mol) 및 NaH (2.5 당량)의 현탁액에 에틸 아세테이트 약 5 mL를 첨가하였다. 발열 반응이 시작되고 수소가 격렬하게 방출될 때까지, 상기 혼합물을 실온에서 교반하였다. 이어서, 온화하게 환류를 유지시키면서 에틸 아세테이트 (50 mL)를 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 물 (100 mL)로 켄칭하였다. 유기상을 분리시키고, 수성상을 에틸 에테르로 여러 차례 세척하였다. 이어서, 수성상을 아세트산으로 산성화하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (5x800 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 염수 (50 mL)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공하에 농축시켜 케토 형태의 1-시아노-1-(6-디메틸아미노-4-메틸피리딘-3-일)아세톤 및 3-히드록시-부트-2-엔니트릴 에놀 형태 (화합물 1e)를 갈색 고형물 (40 g, 80％ 수율)로서 수득하였다.
Figure 112007029400343-PCT00028
단계 1F:
에탄올 (150 mL) 및 물 (20 mL) 중 화합물 1e (30 g)과 히드라진 히드로브로마이드 (62 g)의 혼합물을 1시간 동안 환류온도로 가열하였다. 에탄올을 진공하에 제거하고, 잔류물을 물 (50 mL)로 희석하였다. 수성상을 고체 Na2CO3로 염기성화하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 3-아미노-4-(6-디메틸아미노-4-메틸피리딘-3-일)-5-메틸피라졸 (화합물 1f, 3O g, 93％ 수율)을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 에테르-헥산으로부터 결정화하였다.
Figure 112007029400343-PCT00029
단계 1G:
디옥산 (100 mL) 중 화합물 1f (29.5 g) 및 에틸 아세토아세테이트 (2.5 당량)의 용액을 20시간 동안 환류온도로 가열하였다. 현탁액을 냉각시키고, 에테르 (200 mL)를 첨가하였다. 진공 여과하여 고형물을 수집하여, 2,5-디메틸-3-(6-디메틸아미노-4-메틸피리딘-3-일)-7-히드록시피라졸로[1,5-a]피리미딘 (화합물 1g, 23.5 g, 62％ 수율)을 갈색 고형물로서 수득하였다. 여액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 물 (50 mL) 중에 용해시켰다. 이 수성상을 에테르 (3x30O mL)로 추출하여 출발 물질 및 불순물을 제거하였다. 이어서, 상기 생성물을 DCM (5x300 mL)으로 추출하여 추가 6 g의 화합물 1g (총 수율 78％)를 수득하였다.
Figure 112007029400343-PCT00030
단계 1H:
아세토니트릴 (50 mL) 중 화합물 1g (11 g) 및 POCl3 (2 당량)의 현탁액을 8시간 동안 환류온도로 가열하였다. 상기 반응물을 얼음으로 켄칭하고, Na2CO3로 염기성화하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (2x200 mL)로 추출하였다. 추출물을 MgSO4 상에서 건조시키고, 실리카 겔 패드를 통해 여과하고, 진공하에 농축시켜 [5-(7-클로로-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일)-4-메틸-피리딘-2-일]-디메틸-아민 (화합물 1h, 11.5 g, 99％ 수율)을 황색빛 고형물로서 수득하였다.
Figure 112007029400343-PCT00031
실시예 2
시약 (2,4-디메톡시-페닐)-아세토니트릴의 합성
Figure 112007029400343-PCT00032
단계 2:
DME (150 mL) 중 t-BuOK (47.3 g)의 현탁액에, 혼합물의 온도를 -30℃ 미만으로 유지하면서 DME (150 mL) 중 TosMIC (58.8 g)의 용액을 -30℃ (드라이아이스/아세톤 조)에서 적가하였다. 상기 용액을 교반하고, 10분에 걸쳐 -60℃로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물의 온도를 -50℃ 미만으로 유지시키면서 DME (150 mL) 중 2,4-디메톡시벤즈알데히드 (50 gl)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -50 내지 -60℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 메탄올 (200 mL)을 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 동안 환류온도로 가열하였다. 용매를 증발시키고, 아세트산 (40 mL)을 첨가하면서 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수성층을 추가 분량의 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 합한 에틸 아세테이트층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 1:1 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2 (48.8 g)를 수득하였다.
실시예 3
시약 2-클로로-4-메톡시-벤즈알데히드 및 (2-클로로-4-메톡시-페닐)-아세토니트릴의 합성
Figure 112007029400343-PCT00033
단계 3A:
2-클로로-4-히드록시벤즈알데히드 (9.56 g) 및 K2CO3 (25.3 g)를 실온에서 30분 동안 DMF (30 mL)와 함께 교반하였다. 요오도메탄 (4.0 mL)을 첨가하고, 반응 용기를 밀봉하고, 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 2:1 헥산/에틸 아세테이트 300 mL를 첨가한 후에, 혼합물을 물로 3회 및 염수로 1회 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음, 약 50 mL의 부피로 증발시켰다. 형성된 침전물을 여과하고, 헥산으로 세척하여 화합물 3a (6.0 g)를 갈색 고형물로서 수득하였다.
단계 3B:
아세토니트릴 화합물 3b를 형성한 다음, DME 중 t-BuOK 및 TosMIC를 사용하여 단계 2의 절차를 수행하였다.
실시예 4
시약 7-클로로-3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘의 합성
Figure 112007029400343-PCT00034
단계 4A:
수소화나트륨 (오일 중 60％ 현탁액 12.O g)을 실온에서 질소하에 무수 THF (300 mL) 중 4-메톡시-2-메틸페닐아세토니트릴 (30 g)의 용액에 첨가하였다. 에틸 아세테이트 약 2 mL를 첨가하고, 혼합물을 점진적으로 내부 온도 66℃로 가열하였다. 약 10분 후에 격렬한 반응이 일어났고, 환류를 유지하도록 추가 에틸 아세테이트 (75 mL)를 약 20분에 걸쳐 적가하면서 가열을 중단하였다. 격렬한 수소 발생이 관찰되었다. 에틸 아세테이트 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물이 냉각되기 시작하였고, 상기 혼합물을 교반하고, 3시간에 걸쳐 냉각시켰다. 물 150 mL에 이어 에테르 300 mL를 첨가하였다. 수성층을 추가 2회 분량의 에테르로 세척하였다. 에 테르 추출물을 폐기시켰다. 수성층을 농축된 염산 (pH 약 5) 20 mL로 산성화한 다음, 혼합물을 3회 분량의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 케토니트릴 4a (39 g)를 연한 호박색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계로 넘겼다.
별도 단계 4A:
수소화나트륨 (오일 중 60％ 현탁액 35.44 g, 1.48 mol)을 실온에서 무수 THF (2 L) 중 4-메톡시-2-메틸페닐아세토니트릴 (148.8 g, 0.92 mol)의 용액에 첨가하였다. EtOAc (30 mL)를 첨가하고, 내부 온도가 70.1℃가 되도록 혼합물을 점진적으로 가열하였다. 반응을 개시하고, 가열 맨틀을 완벽히 제거하여 가열을 즉시 중지시켰다. 환류를 유지하도록 EtOAc (374 mL, 총 4.14 mol)를 적가하였다. 격렬한 수소 발생이 관찰되었고, EtOAc 첨가를 완료한 후에 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 격렬하게 교반하면서 물 (750 mL)에 이어 헥산 (750 mL)을 첨가하고, 수성층을 분리시키고 농축 HCl로 pH 약 2가 되도록 산성화하였다. 수성층을 EtOAc (3x400 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시켜 화합물 4a (183.8 g, 0.90 mol, 98％, 99％ 순도)를 호박색 오일로서 수득하였다.
단계 4B:
조질의 화합물 4a (37.8 g)와 히드라진 모노히드로브로마이드 (23.1 g)의 혼합물을 무수 에탄올 (225 mL) 및 물 (25 mL) 중에 현탁시켰다. 혼합물을 대략 3시 간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 용매를 증발시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 포화된 수성 NaHCO3 (200 mL)를 첨가하여 혼합물을 중화시키고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (4x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 화합물 4b (45 g)를 연한 오렌지색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계로 넘겼다.
별도 단계 4B:
화합물 4a (183.8 g, 0.9 mol)를 EtOH (1.09 L) 및 물 (109 mL) 중에 용해시키고, 히드라진 히드로브로마이드 (112.39 g, 0.99 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 2.5시간 동안 환류시키고 (90℃ 조 온도), 이 시점에서 LC/MS로 모니터링한 결과, 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공하에 농축시켜 EtOH을 제거하고, NaHCO3 (950 mL, 포화된 수용액)와 EtOAc (400 mL) 사이에 분배하였다. 수성층을 분리시키고, 추가로 EtOAc (3x400 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수 (400 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시켜 조 아미노피라졸 4b (168.8, 80％ 순도)를 호박색 오일로서 수득하였는데, 이는 추가 정제 없이 수행되었다.
단계 4C:
에틸 아세토아세테이트 (EAA) (28.4 mL)를 무수 디옥산 (180 mL) 중 화합물 4b (40.2 g, 0.18 mol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 115℃에서 약 20시간 동안 환류시켰고, 이 시간 동안 피라졸로피리미딘 4c가 백색 고형물로서 용액으로부터 침전되었다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 침전물을 여과하고, 냉 에테르로 세척하였다. 이어서, 침전물을 진공하에 건조시켜 화합물 4c 22.5 g (0.079 mol, 42.7％)을 회백색 고형물로서 수득하였다.
별도 단계 4C:
에틸 아세토아세테이트 (EAA) (200 mL)를 무수 에탄올 (500 mL) 및 빙초산 (500 mL) 중 조 화합물 4b (180 g, 0.62 mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류온도로 가열하였고, 이 시간 동안 피라졸로피리미딘 4c가 백색 고형물로서 용액으로부터 침전되었다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 침전물을 여과하고, 냉 에테르로 세척하였다. 이어서, 침전물을 진공하에 건조시켜 화합물 4c 131 g (0.46 mol, 75％)을 회백색 고형물로서 수득하였다.
단계 4D:
인 옥시클로라이드 (12 mL)를 실온에서 무수 아세토니트릴 (60 mL) 중 화합물 4c (12.1 g)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 30시간 동안 가열하였고, 이 시점에서 반응 혼합물이 투명한 암적색 용액이 되었다. 반응 혼합물을 얼음/물 300 mL에 붓고, 반응 플라스크를 에틸 아세테이트 100 mL로 세정하였다. 이어서, 혼합물을 교반하고, 포화된 수성 탄산나트륨으로 중화시켰다. 적색 혼합물이 중화시 황색이 되었다. 층을 분리시키고, 수성층을 에틸 아세테이트 (4x100 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 투명한 갈색 오일을 수득하였다. 조 생성물 을, 2:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 화합물 4d (12.1 g, 94％)를 투명한 황색 오일로서 수득하였으며, 이는 정치시 고형화되었다.
별도 단계 4D:
무수 아세토니트릴 (1.2 L) 중 피라졸로피리미딘 4c (235.1 g, 0.83 mol)의 현탁액에 인 옥시클로라이드 (232 mL, 2.49 mol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고, 20시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 진공하에 대략 1/4 부피로 농축시켰다. 교반하면서 얼음 조각 및 물을 조심스럽게 첨가하여, 총 부피가 1 L까지 되도록 하였다. 얼음 조를 사용하고 상기 혼합물에 얼음 조각을 더 첨가하여 온도가 항상 5℃ 미만이 되도록 하였고, NaOH (2 M, 수용액)를 사용하여 pH가 대략 6 내지 7이 되도록 하였다. 생성된 냉 현탁액을 EtOAc (3x500 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시켜 클로로피리미딘 4d (258.3 g, 93％ 순도)를 적색 왁스형 결정질 고형물로서 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 사용하였다.
또한, 이러한 방법으로
4e 2,5-디메틸-3-(2,4-디메톡시페닐)-7-클로로피라졸로[1,5-a]-피리미딘 (화합물 2로부터 출발);
4f 2,5-디메틸-3-(2-클로로-4-메톡시페닐)-7-클로로피라졸로[1,5-a]-피리미딘 (화합물 3b로부터 출발); 및
4g 2,5-디메틸-3-(4-에톡시페닐)-7-클로로피라졸로[1,5-a]-피리미딘 (4-에톡시페닐아세토니트릴로부터 출발)
을 제조하였다.
실시예 5
시약 2-(3-브로모-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일아미노)-부티르산 메틸 에스테르의 합성
Figure 112007029400343-PCT00035
단계 5A:
3-아미노-5-메틸피라졸 (20.0 g), 에틸 아세토아세테이트 (32.0 g), 아세트산 (6 mL), 및 디옥산 (150 mL)의 용액을 16시간 동안 환류시켰다. 백색 고형물이 침전되었고, 이를 여과하여 수집하였다. 필터 케이크를 에테르로 세척하여 화합물 5a (29.0 g, 86％)를 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 5B:
1,4-디옥산 (30 mL) 중 화합물 5a (5.0 g)의 현탁액에 트리에틸아민 (8.50 mL) 및 인 옥시클로라이드 (7.4 mL)를 첨가하였다. 반응물을 질소하에 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음 조에서 냉각시킨 다음, 물 및 중탄산나트륨 수용액으로 연속해서 처리하였다 (최종 pH 8). 디클로로메탄을 첨가하고, 상기 혼합물을 물로 3회 세척하였다. 합한 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 암갈색 오일로 농축시켰다. 조 생성물을, 용리액으로서 헥산 중 30％ 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 5b (3.8 g, 70％)를 백색 고형물로서 수득하였다.
LC/MS: 182.0 (MH+)
단계 5C:
브롬 (0.51 mL)을 -10℃에서 1:1 메탄올/물 (40 mL) 중 화합물 5b (1.5 g)의 용액에 첨가하였다. 10분 후에, 혼합물을 여과하여 형성된 침전물을 수집하였다. 여액이 투명해 질 때까지 필터 케이크를 냉 MeOH/H2O (1:1)로 세척한 다음, 진공하에 건조시켜 화합물 5c (3.0 g)를 회백색 고형물로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 즉시 사용하였다.
단계 5D:
화합물 5c (앞서 제조됨)에, (RS) 메틸 2-아미노 부티레이트 히드로클로라이드 (1.3 g)에 이어 아세토니트릴 (40 mL) 및 4Å 분자체를 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃에서 5시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 및 수성 중탄산나트륨을 첨가한 다음, 유기층을 염수로 3회 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조질의 황색 고형물을 수득 하였다. 용리액으로서 30％ 에틸 아세테이트/헥산을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 5d (800 mg, 28％)를 회백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 6
시약 N-히드록시-아세트아미딘의 합성
Figure 112007029400343-PCT00036
단계 6:
수산화나트륨 (50％ 수용액 39 g)을 실온에서 메탄올 (100 mL) 중 히드록실아민 히드로클로라이드 (34 g)의 현탁액에 첨가하였다. 아세토니트릴 (20 g)을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 15시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 용매를 증발시킨 다음, 에탄올 300 mL를 잔류물에 첨가하였다. 고형물을 여과하고, 에탄올 200 mL로 세정한 다음, 부피가 75 mL로 되도록 여액을 증발시켰다. 생성된 침전물을 여과하여 수집하고, 에탄올로 세정한 다음, 진공하에 건조시켜 아세트아미드 옥심 6a (19.5 g)를 백색 고형물로서 수득하였다.
또한, 이러한 방법으로
6b: 프로피온아미드 옥심, 및
6c: 부티르아미드 옥심
을 제조하였다.
실시예 7
시약 2,2,2-트리플루오로-N-히드록시-아세트아미딘의 합성
Figure 112007029400343-PCT00037
단계 7:
나트륨 메톡시드 용액 (메탄올 중 25％ w/w 용액 35.9 mL)을 실온에서 메탄올 (200 mL) 중 히드록실아민 히드로클로라이드 (10.9 g)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 다음, 여과하고, 고형물을 메탄올로 세정하였다. 여액을 냉각시키고, 얼음 조에서 교반한 다음, 트리플루오로아세토니트릴 기체 (16.7 g)를 30분에 걸쳐 용액 내로 버블링하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음, 부피 100 mL로 증발시키고, 여과하여 고형물을 제거하였다. 여액을 증발시켜 조질의 왁스형 고형물 (18 g)을 수득하였다. 이 중 일부를 추가로 벌브-투-벌브 (bulb-to-bulb) 진공 증류로 정제하여 화합물 7을 갈색 왁스형 고형물로서 수득하였다.
실시예 8
시약 (S)-4,4,4-트리플루오로-3-메틸-부티르산 에틸 에스테르의 합성
Figure 112007029400343-PCT00038
단계 8A:
(R)-알파-메틸 벤질아민 (16.0 g)을 톨루엔 (75 mL) 중 에틸 4,4,4-트리플루 오로부티레이트 (24.4 g)의 용액에 첨가하였다. p-톨루엔술폰산 수화물 (630 mg)을 첨가하고, 딘-스타크 (Dean-Stark) 트랩을 통해 물을 제거하면서 혼합물을 환류온도로 가열하였다. 2시간 후에, 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (100 mL)를 첨가하고, 이 용액을 수성 중탄산나트륨에 이어 염수로 세척하였다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 진공 증류 (102-110℃, 약 5 mmHg에서 수집)에 적용시켜 화합물 8a 17.5 g을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 8B:
DBU (18.1 mL)를 화합물 8a (17.44 g)에 첨가하고, 갈색 혼합물을 70℃에서 12시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을, 4:1 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔의 플러그에 적용시켜 화합물 8b (14.5 g)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 8C:
염산 (7.0 mL, 2 N)을 에테르 (10 mL) 중 화합물 8b (800 mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15시간 동안 격렬하게 교반한 다음, 층을 분리시켰다. 수성층을 에테르로 3회 세척한 다음, 건조상태로 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔과 함께 2회 공-증발시킨 다음, 진공하에 건조시켜 화합물 8c (410 mg)를 검으로서 수득하였다.
실시예 9
시약 3-아미노-펜탄산 메틸 에스테르의 합성
Figure 112007029400343-PCT00039
단계 9A:
벤질아민 (2.51 mL)을 메탄올 (10 mL) 중 메틸 트랜스-2-펜테노에이트 (2.62 g)의 용액에 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉시키고, 용액을 85℃에서 3시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 3:1 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 화합물 9a (2.9 g)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 9B:
화합물 9a (2.3 g), 20％ 챠콜상 수산화팔라듐 (530 mg) 및 에탄올 (10 mL)의 혼합물을 수소 분위기 (1 atm, 밸룬)하에 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 질소를 살포한 다음, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 황산나트륨 상에 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 대략 20％의 상응하는 에틸 에스테르로 오염된 화합물 9b (1.7 g)를 무색 오일로서 수득하였다.
실시예 10
시약 (S)-노르발린 메틸 에스테르 히드로클로라이드의 합성
Figure 112007029400343-PCT00040
단계 10:
아세틸 클로라이드 (3.0 mL)를 얼음 조에서 교반하면서 메탄올 (60 mL)에 첨가하였다. (S)-노르발린 (3.0 g)을 상기 메탄올 용액에 첨가하고, 혼합물을 19시간 동안 환류온도로 가열하였다. 냉각시킨 용액을 건조상태로 증발시킨 다음, 잔류물을 톨루엔과 함께 3회 공-증발시키고, 진공하에 건조시켜 화합물 10 (4.3 g)을 백색 고형물로서 수득하였다.
실시예 11
[1-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-아민의 합성
Figure 112007029400343-PCT00041
단계 11A:
(RS)-메틸-2-아미노부티레이트 히드로클로라이드 염 (0.81 g)을 무수 아세토 니트릴 (4 mL) 중 화합물 4d (0.800 g)의 용액에 첨가하였다. 트리에틸아민 (0.74 mL)을 첨가하고, 혼합물을 150℃에서 35분 동안 마이크로파 반응기 내 밀봉된 관에서 가열하였다. 용매를 증발시킨 다음, 조 잔류물을, 용리액으로서 2:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 연황색 고형물로서 화합물 11a (0.585 g, 58％)를 수득하였다.
단계 11B:
수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60％ 현탁액 7 mg)을 무수 THF (1 mL) 중 N-히드록시시클로프로판카르복스아미딘 (20 mg)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반한 다음, 무수 THF (0.5 mL) 중 화합물 11a (50 mg)의 용액을 첨가하고, 상기 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고 농축시킨 다음, 용리액으로서 2:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 화합물 11-1 (20 mg)을 황색 오일로서 수득하였다.
피라졸로-[1,5-a]-피리미딘, 아미노산 에스테르 및 옥심 시약에 따라, 하기 표의 화합물을 제조하였다.
Figure 112007029400343-PCT00042
Figure 112007029400343-PCT00043
Figure 112007029400343-PCT00044
Figure 112007029400343-PCT00045
실시예 12
[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[1-메틸-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸]-아민의 합성
Figure 112007029400343-PCT00046
단계 12A:
(R,S)-에틸 3-아미노부티레이트 (150 mg)를 무수 아세토니트릴 (0.75 mL) 중 화합물 4d (150 mg)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 150℃에서 35분 동안 마이크로파 반응기 내 밀봉된 관에서 가열하였다. 용매를 증발시킨 다음, 조 잔류물을, 용리액으로서 2:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 화합물 12a (170 mg, 76％)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 12B:
수소화나트륨 (미네랄 오일 중 60％ 현탁액 21 mg)을 실온에서 무수 THF (2 mL) 중 아세트아미드 옥심 (60 mg)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반한 다음, 무수 THF (1.6 mL) 중 화합물 12a (160 mg)의 용액을 첨가하고, 반응 용기를 밀봉하고, 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고 농축시킨 다음, 용리액으로서 1:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 화합물 12-1 (72 mg)을 암황색 오일로서 수득하였다.
피라졸로-[1,5-a]-피리미딘, 아미노산 에스테르 및 옥심 시약에 따라, 하기 표의 화합물을 제조하였다.
Figure 112007029400343-PCT00047
Figure 112007029400343-PCT00048
실시예 13
[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-부틸]-아민의 합성
Figure 112007029400343-PCT00049
단계 13A:
화합물 10 (416 mg) 및 화합물 4d (500 mg), 트리에틸아민 (0.35 mL) 및 아세토니트릴 (4 mL)의 혼합물을 150℃에서 35분 동안 마이크로파 반응기 내에서 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 수성 중탄산나트륨 사이에 분배시킨 다음, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 4:1 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 화합물 13a (340 mg)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 13B:
수산화리튬 수화물 (44 mg)을 화합물 13a (320 mg), THF (2 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 격렬하게 교반한 다음, 헥산 (5 mL)을 첨가하였다. 층을 분리시키고, 수성층을 2 N 염산 (0.6 mL, 최종 pH 3-4)으로 산성화하였다. 생성된 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 톨루엔과 함께 공-증발시킨 다음, 진공하에 건조시켜 화합물 13b (215 mg)를 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 13C:
화합물 13b (160 mg), HOBT (79 mg), 아세트아미드 옥심 (47 mg), DCM (2 mL) 및 DMF (0.25 mL)의 혼합물을 -15℃로 냉각시켰다. DIC (0.085 mL)를 첨가하고, 혼합물을 2시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 용매를 증발시킨 다음, 에틸 아세테이트 (50 mL)를 첨가하고, 상기 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨으로 1회, 이어서 10％ 수성 인산이수소칼륨으로 1회 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 13c를 수득하였다.
단계 13D:
피리딘 (1.5 mL)을 전 단계에서 제조한 화합물 13c에 첨가한 다음, 혼합물을 밀봉된 관에서 100℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에테르 중에 용해시킨 다음, 여과하여 DIU를 제거하고, 수회 분량의 에테르로 세정하였다. 여액을 증발시킨 다음, 3:1 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 화합물 13-1을 황색 오일로서 수득하였다. 유리 염기 13-1 (115 mg)을 에테르 (2 mL) 중에 용해시킨 다음, 에테르 중 2 M HCl (0.205 mL)을 실온에서 첨가하여 백색 침전물을 형성시켰다. 상청액을 따라내고, 나머지 고형물을 에테르로 2회 세척하였다. 진공하에 35℃에서 건조시켜 화합물 13-1 히드로클로라이드 염 (121 mg)을 백색 고형물로서 수득하였다.
피라졸로-[1,5-a]-피리미딘, 아미노산 에스테르 및 옥심 시약에 따라, 하기 표의 화합물을 제조하였다.
Figure 112007029400343-PCT00050
Figure 112007029400343-PCT00051
실시예 14
[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민의 합성
Figure 112007029400343-PCT00052
단계 14A:
물 (250 mL) 중 중탄산나트륨 (28.7 g) 및 (S)-2-아미노부티르산 (21.7 g)의 현탁액을 디옥산 (250 mL) 중 화합물 4d (39.7 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 14시간 동안 환류온도로 가열하였다 (102℃ 조). 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 농축된 HCl (16 mL)을 10분에 걸쳐 최종 pH 4.5가 되도록 첨가하였다. 다량의 백색 침전물이 형성되었다. 상기 혼합물을 중량이 약 250 g이 되도록 농축시킨 다음, 잔류물을 수회 분량의 에틸 아세테이트와 함께 공-증발시켜 농후한 페이스트상 수성 슬러리를 수득하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 물 (총 350 mL)로 세척하였다. 이어서, 필터 케이크를 진공하에 35℃에서 건조시켜 화합물 14a (45.2 g)를 백색 고형물로서 수득하였다.
별도 단계 14A:
NaHCO3 (97.45 g, 1.16 mol) 및 (S)-2-아미노부티르산 (74.25 g, 0.72 mol)을 물 (900 mL) 중에 현탁시켰다. 여기에 디옥산 (900 mL) 중 클로로피리미딘 4d (134.4 g)의 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류온도로 가온하고, 2.5시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축 HCl (대략 88 mL)을 적가하여 pH 4로 산성화시킴으로써 다량의 백색 침전물을 형성시켰다. 상기 혼합물을 진공하에 농축시키고, 생성된 고형물을 물 (1 L) 중에 슬러리화하고, 교반하고, 여과하고, 물로 세척하였다. 추가의 침전 생성물이 모액으로부터 관찰되었고, 추가로 2회의 수확량을 수득하였다. 합한 고형물을 진공하에 건조시켜 목적 카르복실산 14a (159.3 g, 0.4 mol, 93％ 초과의 순도)를 크림색 고형물로서 수득하였다. 별도의 후처리로, 농축 HCl로 산성화한 후에 반응 혼합물을 즉시 여과하고, 고형물을 메틸렌 클로라이드 중에 용해시켰다. 고형물 내 잔류하는 물을 분리하여 제거하고, 메틸렌 클로라이드층을 건조시키고 농축시켜 화합물 14a를 수득하였다.
단계 14B:
화합물 14a (10 g)를 톨루엔 (50 mL) 중에 현탁시키고, 건조상태로 증발시켰다. 무수 DCM (100 mL)에 이어 HOBT (4.8 g) 및 아세트아미드 옥심 (2.7 g)을 첨가하였다. 무수 DMF (11 mL)를 첨가한 다음, 반응 혼합물을 교반하고, 에틸렌 글리콜/드라이아이스 조에서 질소 대기하에 냉각시켜 내부 온도가 -15.5℃가 되게 하였다. 이어서, DIC (5.3 mL)를 시린지를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고, 2시간에 걸쳐 가온하여 내부 온도가 +16.5℃가 되게 하였다. 용매를 증발시킨 다음, 에틸 아세테이트 (150 mL)를 첨가하고, 혼합물을 10％ 수성 인산이수소칼륨으로 1회, 포화된 수성 중탄산나트륨으로 2회, 다시 10％ 수성 인산이수소칼륨으로 1회, 마지막으로 염수로 세척하였다. 에틸 아세테이트층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 화합물 14b를 수득하였다.
별도 단계 14B:
화합물 4a (411.91 g, 0.95 mol)를 CH2CH2 (3.8 L) 및 DMF (300 mL) 중에 현탁시키고, 여기에 질소 대기하에 아세트아미드옥심 (95.12 g, 1.28 mol) 및 HOBt (167.56 g, 1.24 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 내부 온도가 -30℃가 되도록 냉각시키고, DIC (194.15 mL, 1.24 mol)를 적가하여 온도가 -20℃ 미만이 되도록 유지시켰다. 상기 반응물을 이 온도에서 1시간 동안 교반하고, 연속해서 그 후 3시간에 걸쳐 10℃로 가온하였다. 상기 혼합물을 진공하에 농축시키고, EtOAc (5 L) 중에 재용해시켰다. EtOAc 용액을 NaHCO3 (3x1.5 L, 포화된 수용액), KH2PO4 (1500 mL, 1 M), 염수 (2x1.5 L)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시켜 화합물 14b를 황색 발포체로서 수득하였다.
단계 14C:
피리딘 (50 mL)을 단계 14B의 화합물 14b에 첨가한 다음, 혼합물을 질소하에 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 생성된 용액을 냉각시키고, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 함께 2회, 그리고 헵탄과 함께 1회 공-증발시켰다. 잔류물을 에테르 50 mL 중에 용해시킨 다음, 여과하여 DIU를 제거하고, 수회 분량의 에테르로 세정하였다. 여액을 증발시킨 다음, 2:1 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 부분적으로 정제된 화합물 14-1을 연황색 발포체로서 수득하였다. 발포체를 헵탄과 함께 2회 공-증발시킨 다음, 5:1 헵탄/에틸 아세테이트 (60 mL)를 첨가하고, 생성된 슬러리를 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 고형물을 여과하고, 헥산으로 세정하여 화합물 14-1 유리 염기 (7.3 g)를 백색 고형물로서 수득하였다. 여액을 농축시키고, 제2 수확량의 화합물 14-1 유리 염기 (0.7 g)를 백색 고형물로서 수집하였다.
유리 염기 14-1 (6.0 g)을 아세톤 80 mL 중에 용해시키고, 에틸렌 글리콜/드라이아이스 조에서 -12℃ (내부)로 냉각시켰다. 염화수소 (에테르 중 2.0 M 용액 8.9 mL)를 한꺼번에 첨가하였다. 투명한 황색 용액을 1분 동안 교반한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2회 분량의 아세톤과 함께 공-증발시킨 다음, 진공하에 건조시켜 호박색 발포체를 생성시켰다. 발포체를 분쇄한 다음, 실온에서 진공하에 24시간 동안 건조시켜 히드로클로라이드 염 14-1 (6.7 g)을 무정형 갈색 분말로서 수득하였다.
별도 단계 14C:
별도 단계 14B의 화합물 4b를 피리딘 (1.8 L) 중에 용해시키고, 100℃로 가온하고, 2시간 동안 교반한 다음, 진공하에 농축시켜 갈색 점성 오일을 수득하였다. EtOAc:헥산 (1:9, 2:8, 3:7, 4:6)으로 용리하는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 크림색 고형물을 수득하였다. 이 고형물을 헵탄 (4 L) 중에 슬러리화하고, 교반에 의해 미세 분말로 분쇄하여 화합물 14-1 (248.5 g, 98.3％ 순도)을 백색 결정질 고형물로서 수득하였다.
피라졸로-[1,5-a]-피리미딘, 아미노산 에스테르 및 옥심 시약에 따라, 하기 표의 화합물을 제조하였다.
Figure 112007029400343-PCT00053
실시예 14A
[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민의 다형성 형태 1의 특성화
별도 단계 14C에 나타낸 대로 제조한 유리 염기 14-1 (248.5 g 수득함)을, 예를 들어 X-선 분말 회절 분광기, 라만 분광기 및/또는 시차 주사 열량계 (DSC)로 특성화할 수 있다. 유리 염기 14-1은 도 1의 XPRD 패턴을 나타내고, [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민의 다형성 형태 1로서 확인되었다.
표 I은 [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민의 다형성 형태 1에 대한 XRPD 각 및 d 간격을 나타낸다.
<표 I. 다형성 형태 1의 X-선 분말 회절 스펙트럼 라인>
Figure 112007029400343-PCT00054
도 1에 도시한 바와 같이 다형성 형태 1의 X-선 분말 회절 패턴은 6.721, 11.757, 13.323, 18.222, 21.426 및 21.974의 위치 중 하나 이상에서 우세한 피크 (2θ도 (+/- 0.15도 2θ)로 표시)를 나타낸다. 보다 구체적으로, 상기 특징적 피크는 11.757 및 21.974에서 나타나고, 추가로 6.721, 및 또한 13.323, 18.222 및 21.426에서 나타난다.
도면의 설명:
도 1은 상기 기술된 바와 같은 [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민의 다형성 형태 1에 대해 수득한 X-선 분말 회절 데이터를 도시한다. 형태 1은 실질적으로 표 I에 나열된 신호가 있는 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.
도 2는 [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민의 다형성 형태 1의 라만 스펙트럼을 도시한다.
도 3은 [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민의 다형성 형태 1의 시차 주사 열량계 (DSC) 온도기록도를 도시한다.
스펙트럼 및 분말 회절 데이터는 다양한 인자, 예컨대 온도, 농도 및 사용된 기계에 따라 다소 달라질 것임을 인지할 것이다. 당업자는 XRPD 피크 위치가 샘플 높이의 차이에 영향을 받음을 인지할 것이다. 따라서, 본원에 인용된 피크 위치는 +/- 0.15도 2-θ의 변량이 적용된다.
도 3에 나타낸 바와 같이, 다형성 형태 1은 약 108.3℃에서 우세한 흡열 피크를 보인다. 흡열 피크는 사용된 기계, 가열률, 보정 표준, 습도 및 사용된 샘플의 순도를 비롯한 많은 인자에 따라 달라짐을 인지해야 한다. 따라서, 용어 "약 108.3℃"는 그러한 기기상의 변량을 포함하는 것이다.
X-선 분말 회절
X-선 분말 회절 (XRPD) 분석은 Sol-X 검출기를 이용하는 브루커 (Bruker) D5005 상에서 수행하였다. 획득 조건은 방사선: Cu Kα, 발전기 전압: 40 kV, 발전기 전류: 50 mA, 시작 각도: 2.0°2θ, 종료 각도: 45.0°2θ, 구간 크기: 0.02°2θ, 구간당 시간: 0.5초였다. 샘플은 배경값이 0인 샘플 홀더 (zero background sample holder)에서 제조하였다.
라만 분광기
기구 구성: 카이저 (Kaiser) RXNl 카이저 광학 시스템 마이크로 라만. Al 샘플 팬 상 샘플, 레이저 l = 785 nm.
시차 주사 열량계 ( DSC )
기구 구성: PE DSC 7, 어메틱 (ermetic) 샘플 팬이 아님, 10K/분으로 150℃까지 구동, 샘플 1.5-5 mg.
실시예 14B
[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[L,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민의 다형성 형태 2의 합성 및 특성화
[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민의 다형성 형태 2를 다음과 같이 제조하였다.
[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민 다형성 형태 1 (0.74 g)을 50％ 수성 이소프로판올 (4 mL) 중에 슬러리화하였다. 온도를 0 내지 40℃에서 24시간 동안 순환시킨 다음, 혼합물을 주변 온도에서 3일 동안 교반하고, 온도를 0 내지 40℃에서 24시간 동안 순환시켰다. 잔류 고형물을 여과하고, 주변 온도에서 건조시켜 [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민 다형성 형태 2 0.70 g을 수득하였다.
[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민의 다형성 형태 2의 제조를 대규모로 다음과 같이 반복하였다.
단계 14C에 존재하는 크로마토그래피 정제를 하지 않았다는 점을 제외하고는, 유리 염기 14-1을 실시예 14에 기술된 바와 유사한 방식으로 제조하였다. 메실레이트 염을 형성하고 연속해서 유리시켜, 크로마토그래피를 할 필요없이 고순도로 목적 화합물을 수득하였다.
유리 염기 14-1 (2.48 kg, 6.10 mol, 화학적 순도 90％)를 30 내지 45분 동안 n-부틸 아세테이트 (12.5 L)와 함께 교반한 다음, 메탄 술폰산 (1.2 당량, 7.32 Mol, 703 g)을 첨가하였다. 25 내지 30℃에서 2 내지 3시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 여과하였다. 고형물을 n-부틸 아세테이트 (5 L)에 이어 헵탄 (7.5 L)으로 슬러리 세척한 다음, 진공하에 50±5℃에서 4 내지 6시간 동안 건조시켜 메실레이트 염 (2.48 kg, 화학적 순도 97.37％)을 수득하였다.
메실레이트 염을 15 내지 30분 동안 DM 수 (12.5 L)와 함께 교반하였다. 암모니아수를 첨가하여 pH 9.0 내지 10이 되게 하였다. 현탁액을 에틸 아세테이트 (3x7.5 L)로 추출한 다음, 합한 추출물을 DM 수 (5 L) 및 20％ 염수 용액 (5 L)으로 세척하였다. 유기 용액을 50±5℃ 미만에서 진공하에 농축시켜 용매의 85 내지 90％를 제거한 다음, 잔류물을 30±5℃로 냉각시켰다. 헵탄 (15 L)을 첨가하고, 혼합물을 25 내지 30℃에서 2 내지 3시간 동안 교반한 다음, 용매의 60 내지 70％를 50±5℃ 미만에서 진공하에 증류시켰다. 혼합물을 30±5℃로 냉각시키고, 1 내지 2시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 고형물을 헵탄 (5 L)으로 슬러리 세척한 다음, 진공하에 50±5℃ 미만에서 건조시켜 [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민의 다형성 형태 1 (1.70 kg, 화학적 순도 99.34％)을 수득하였다.
[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민의 다형성 형태 1 (1.37 kg, 3.37 Mol, HPLC 순도 99.34％)과 에틸 아세테이트 (2.05 L)의 혼합물을 40 내지 45℃로 가열하였다 (투명한 용액이 관찰됨). 이어서, 상기 용액을 30±5℃로 냉각시키고 헵탄 (6.85 L)을 첨가한 후에 60±2.5℃로 가열하였다. 상기 기술된 바와 같이 제조한 시딩 물질 [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민의 다형성 형태 2 (0.5％ w/w)를 60±2.5℃에서 첨가한 다음, 혼합물을 40±2.5℃로 냉각시키고, 이어서 추가 시딩 물질 (0.5％ w/w)을 첨가할 때 다시 50±2.5℃로 가열하였다. 생성된 슬러리를 30±5℃로 냉각시키고, 30±5℃에서 12시간 동안 교반하였다. 헵탄 (2.74 L)을 첨가하고, 상기 혼합물을 30±5℃에서 추가 12시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 고체 슬러리를 헵탄 (2.74 L)으로 세척하였다. 고형물을 50±5℃에서 8시간 동안 진공하에 건조시켜 [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민의 다형성 형태 2 (HPLC 순도 99.58％) 0.97 kg을 수득하였다.
HPLC 방법
컬럼: 조르박스 (Zorbax) SB-C18 (150x4.6 mm), 3.5 ㎛
이동상-A: 0.05％ TFA (수성)
이동상-B: 0.025％ TFA (아세토니트릴)
컬럼 온도: 40℃
유속: 1.0 ml/분
검출 파장: 225nm
주입 부피: 5 ㎕
구동 시간: 30분
농도: 0.3 mg/ml
구배 프로그램: 선형 구배
시간 (분) 이동상-A (％) 이동상-B (％)
0 75 25
25 5 95
29 5 95
30 75 25
구동후 시간: 5분
체류 시간: 형태 2 - 약 9분
희석액: 이동상-A:이동상-B (1:1)
[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민의 다형성 형태 2는 XPRD 패턴 (도 4)을 나타낸다.
표 II는 [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민의 다형성 형태 2에 대한 XRPD 각 및 d 간격을 나타낸다.
<표 II. 다형성 형태 2의 X-선 분말 회절 스펙트럼 라인>
Figure 112007029400343-PCT00055
도면의 설명:
도 4는 상기 기술한 바와 같은 [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민의 다형성 형태 2에 대해 수득한 X-선 분말 회절 데이터를 도시한다. 형태 2는 실질적으로 표 II에 나열된 신호가 있는 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.
도 5는 [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민의 다형성 형태 2의 라만 스펙트럼을 도시한다.
도 6은 [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민의 다형성 형태 2의 시차 주사 열량계 (DSC) 온도기록도를 도시한다.
스펙트럼 및 분말 회절 데이터는 다양한 인자, 예컨대 온도, 농도 및 사용된 기계에 따라 다소 달라질 것임을 인지할 것이다. 당업자는 XRPD 피크 위치가 샘플 높이의 차이에 여향을 받음을 인지할 것이다. 따라서, 본원에 인용된 피크 위치는 +/- 0.15도 2-θ의 변량이 적용된다.
도 6에 나타낸 바와 같이, 다형성 형태 2는 약 115.1℃에서 우세한 흡열 피크를 보인다. 흡열 피크는 사용된 기계, 가열률, 보정 표준, 습도 및 사용된 샘플의 순도를 비롯한 많은 인자에 따라 달라짐을 인지해야 한다. 따라서, 용어 "약 115.1℃"는 그러한 기기상의 변량을 포함하는 것이다.
X-선 분말 회절
X-선 분말 회절 (XRPD) 분석은 Sol-X 검출기를 이용하는 브루커 D5005 상에서 수행하였다. 획득 조건은 방사선: Cu Kα, 발전기 전압: 40 kV, 발전기 전류: 50 mA, 시작 각도: 2.0°2θ, 종료 각도: 45.0°2θ, 구간 크기: 0.04°2θ, 구간당 시간: 1초였다. 상기 샘플은 배경값이 0인 샘플 홀더에서 제조하였다.
라만 분광기
기구 구성: 카이저 RXNl 카이저 광학 시스템 마이크로 라만. Al 샘플 팬 상 샘플, 레이저 l = 785 nm.
시차 주사 열량계 ( DSC )
기구 구성: PE DSC 7, 어메틱 샘플 팬이 아님, 10K/분으로 150℃까지 구동, 샘플 1.5-5 mg.
실시예 15
[3-(2,4-디메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-(2-메톡시-에틸)-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-아민의 합성
Figure 112007029400343-PCT00056
단계 15A:
THF (40 mL) 중 2-메톡시에틸아민 (2.9 mL)의 용액에 트리에틸아민 (9.3 mL)에 이어 메틸 브로모아세테이트 (2.8 mL)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 다음, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 mL) 중에 용해시키고, 물 (2x5O mL), 염수 (50 mL)로 세척한 다음, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 용리액으로서 95:5 디클로로메탄/메탄올을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 화합물 15a (1.8 g, 37％ 수율)를 무색 액체로서 수득하였다.
Figure 112007029400343-PCT00057
단계 15B:
DBU (0.22 mL) 및 화합물 15a (220 mg)를 아세토니트릴 (4 mL) 중 화합물 4e (400 mg)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 교반하고, 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트 (20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 물 (2x10 mL), 이어서 염수 (10 mL)로 세척하고, 생성된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 용리액으로서 95:5 디클로로메탄/메탄올을 사용하는 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 화합물 15b를 오일로서 수득하였다.
질량 분광법: 428.8 (MH+); HPLC: 분석법 2, 체류 시간 1.46분.
단계 15C:
아세트아미드 옥심 (무수 THF (5 mL) 중 60 mg)의 현탁액을 실온에서 교반하면서 NaH (오일 중 60％ 분산액 32 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반한 다음, 무수 THF (5 mL) 중 화합물 15b (173 mg)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 혼합물을 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트 (10 mL) 중에 용해시키고, 물 (2x10 mL) 및 염수 (10 mL)로 세척하였다. 생성된 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 잔류물을 정제용 LC/MS로 정제하여 화합물 15-1을 수득하였다.
질량 분광법: 452.8 (MH+); HPLC: 분석법 2, 체류 시간 1.406분.
피라졸로-[1,5-a]-피리미딘, 아미노산 에스테르 및 옥심 시약에 따라, 하기 표의 화합물을 제조하였다.
Figure 112007029400343-PCT00058
실시예 16
[3-(2,4-디메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-(2-메톡시-에틸)-[3-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민의 합성
Figure 112007029400343-PCT00059
단계 16A:
아세토니트릴 (5 mL) 중 화합물 4e (200 mg)에 2-메톡시에틸아민 (2 mL)을 첨가하였다. 상기 용액을 교반하고, 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (5 mL) 중에 용해시키고, 생성된 용액을 물 (2x5 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 16a를 황색 오일로서 수득하고, 이를 다음 단계에 정제 없이 사용하였다.
단계 16B:
수소화나트륨 (오일 중 60％ 분산액 76 mg)을 DMF (5 mL) 중 단계 16A에서 제조한 화합물 16a의 용액에 첨가하였다. 5분 후에, 실온에서 메틸 4-브로모부티레이트 (0.21 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 바이알 내에서 60℃에서 48시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트 (25 mL) 중에 용해시키고, 물 (2x10 mL) 및 염수로 연속해서 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조 잔류물 16b를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 16C:
단계 16B에서 제조된 조 화합물 16b를 단계 15C의 절차에 적용시켰다. 조 반응 혼합물을 메탄올로 희석한 다음, 정제용 LC/MS로 직접 정제하여 화합물 16-1을 수득하였다.
질량 분광법: 480.8 (MH+); HPLC: 분석법 2, 체류 시간 1.353분.
실시예 17
[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(R)-1-메틸-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아민의 합성
Figure 112007029400343-PCT00060
단계 17A:
화합물 4d (1.0 g), (R)-2-아미노-1-프로판올 (0.5 g), 트리에틸아민 (0.91 mL) 및 아세토니트릴 (5 mL)의 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 혼합물을 포화된 수성 중탄산나트륨과 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 수성층을 1회 추가 분량의 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 화합물 17a를 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 17B:
DCM (1.0 mL) 중 메탄술포닐 클로라이드 (0.68 g)의 용액을 조 화합물 17a (앞서 제조됨), 트리에틸아민 (0.91 mL) 및 DCM의 교반된 혼합물에 적가하였다. 투명한 갈색 용액이 생성되었고, 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 포화된 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 탄산칼륨 용액으로 1회 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 17b를 백색 발포체로서 수득하였다. 이 물질을 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 17C:
분말 시안화나트륨 (0.33 g) 및 탄산칼륨 (0.92 g)을 DMF (10 mL) 중 화합물 17b (앞서 제조됨)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밀봉된 관에서 100℃에서 4시간 동안 가열하여 농후 겔을 수득하였다. 포화된 중탄산나트륨 수용액 (25 mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2x25 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 용리액으로서 헥산 중 30％ 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 화합물 17c (0.72 g, 62％ 수율)를 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 17D:
에탄올 (4 mL) 중 화합물 17c (200 mg)의 용액을 히드록실아민 히드로클로라이드 (50 mg) 및 수산화칼륨 (40 mg)으로 처리하였다. 혼합물을 교반하고, 밀봉된 관에서 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 냉 에탄올 5 mL로 2회 세척하였다. 합한 여액을 농축시켜 화합물 17d를 백색 고형물로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 17E:
화합물 17d (앞서 제조됨)를 N,N-디메틸아세트아미드 디메틸아세탈 (4 mL) 중에 용해시켰다. 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 헥산 중 30％ 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하였다. 단계 14C의 절차에 따라 생성물을 HCl 염으로 전환시켰다 (72 mg (28％ 수율)).
피라졸로-[1,5-a]-피리미딘, 아미노산 에스테르 및 옥심 시약에 따라, 하기 표의 화합물을 제조하였다.
Figure 112007029400343-PCT00061
실시예 18
[(R)-2-(5-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-1-메틸-에틸]-[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-아민의 합성
Figure 112007029400343-PCT00062
단계 18A:
조 화합물 17d (100 mg)를 피리딘 2 mL 중에 용해시키고, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 (0.024 mL)로 처리하였다. 혼합물을 밀봉된 관에서 80℃에서 2시간 동안 가열한 다음, 용매를 증발시키고, 잔류물을 정제용 LC/MS로 정제하였다.
피라졸로-[1,5-a]-피리미딘 및 카르보닐 클로라이드 시약에 따라, 하기 표의 화합물을 제조하였다.
Figure 112007029400343-PCT00063
실시예 19
[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-2,2,2-트리플루오로-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)-에틸]-아민의 합성
Figure 112007029400343-PCT00064
단계 19A:
아세토니트릴 (3.5 mL) 중 화합물 4d (565 mg)와 화합물 8c (400 mg)의 혼합물을 150℃에서 30분 동안 마이크로파 반응기 내 밀봉된 관에서 가열하였다. 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 3:1 헥산/에틸 아세테이트로 1회에 이어 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 용리액으로서 3:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 화합물 19a (410 mg, 53％)를 연황색 오일로서 수득하였다.
단계 19B:
화합물 19a (1.1 g), 수산화리튬 (300 mg), THF (10 mL) 및 물 (2 mL)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 반응 혼합물을 4M 염산 (5 mL) 및 물 (25 mL)로 처리하고, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 화합물 19b (1.1 g)를 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 19C:
THF (10 mL) 중 조 화합물 19b (1.1 g)의 용액을 실온에서 옥살릴 클로라이드 (0.34 g)에 이어 DMF 2방울로 처리하였다. 격렬한 기체 발생이 관찰되었고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 다음, 암모니아 (디옥산 중 2.0 M 용액 20 mL)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 19c (700 mg)를 연녹색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
단계 19D:
디옥산 (10 mL) 중 화합물 19c (700 mg) 및 TEA (750 mg)의 용액을 실온에서 트리플루오로아세트산 무수물 (1.5 g)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 용리액으로서 헥산 중 30％ 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 화합물 19d (400 mg)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 19E:
에탄올 (10 mL) 중 화합물 19d (400 mg)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (85 mg) 및 수산화칼륨 (70 mg)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 필터 케이크를 에탄올로 세척하였다. 합한 여액을 농축시킨 다음, 잔류물을 DMA-DMA (10 mL) 중에 용해시키고, 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 3:1 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 화합물 19e 유리 염기 (70 mg)를 황색 오일로서 수득하였다. 유리 염기를 아세톤 (5 mL) 중에 용해시키고, 염화수소 (에테르 중 2.0 M 용액 2 mL)로 처리하였다. 혼합물을 진공하에 농축시켜 화합물 19-1 HCl 염 (75 mg)을 황색 고형물로서 수득하였다.
질량 분광법: 461.0 (MH+); HPLC: 분석법 1, 체류 시간 5.28분.
실시예 20
에틸-[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-아민의 합성
Figure 112007029400343-PCT00065
단계 20A:
티오닐 클로라이드 (0.71 mL)를 무수 메탄올 (8 mL) 중에 용해시킨 N-에틸 글리신 (0.50 g)의 차가운 용액에 조심스럽게 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 14시간 동안 밀봉된 관에서 가열하였다. 혼합물을 농축시킨 다음, 톨루엔 (2x) 및 아세토니트릴 (3x)과 함께 공-증발시켰다. 진공하에 건조시켜 아미노 에스테르 히드로클로라이드 염 20a를 백색 점착성 고형물로서 수득하였고, 이는 추가 정제 없이 직접 수행되었다.
단계 20B:
실리카 겔 크로마토그래피를 한 후에, 단계 11A의 절차에 의해 화합물 20a와 화합물 4d를 축합시켜 화합물 20b (164 mg)를 황색 오일로서 수득하였다.
단계 20C:
헥산/에틸 아세테이트 용리액을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피를 한 후에, 화합물 20b (164 mg)를 단계 11B의 절차에 적용시켜 화합물 20-1 (105 mg)을 연황색 오일로서 수득하였다.
피라졸로-[1,5-a]-피리미딘, 아미노산 에스테르 및 옥심 시약에 따라, 하기 표의 화합물을 제조하였다.
Figure 112007029400343-PCT00066
실시예 21
[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-(1 -[1,3,4]옥사디아졸-2-일-프로필)-아민의 합성
Figure 112007029400343-PCT00067
단계 21A:
히드라진 수화물 (0.50 mL)을 에탄올 (1.5 mL) 중 화합물 11a (230 mg)의 현탁액에 실온에서 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 교반하면서 75℃에서 17시간 동안 가열하였다. 투명한 용액을 냉각시키고, 농축시켜 히드라지드 화합물 21a (230 mg)를 오일로서 수득하였다.
단계 21B:
전 단계의 조 화합물 21a (70 mg)을 에틸 포르메이트 (2 mL) 중에 용해시키고, 65℃에서 72시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 용액을 농축시켜 조 디아실 히드라진 화합물 21b (70 mg)를 오일로서 수득하였다.
단계 21C:
전 단계의 화합물 21b (29 mg), p-톨루엔술포닐 클로라이드 (27 mg), DBU (0.053 mL) 및 THF (0.5 mL)의 혼합물을 150℃에서 10분 동안 마이크로파 반응기 내에서 가열하였다. 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 1:2 헥산/에틸 아세테이트로 용리하는 정제용 박층 실리카 겔 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 화합물 21-1 (12 mg)을 오일로서 수득하였다.
질량 분광법: 393.0 (MH+); HPLC: 분석법 4, 체류 시간 2.40분.
실시예 22
[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[1-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로필]-아민의 합성
Figure 112007029400343-PCT00068
단계 22A:
화합물 11a를 단계 13C의 절차에 따라 수산화리튬 가수분해에 적용시켜 화합물 22a를 백색 왁스형 고형물로서 수득하였다.
단계 22B:
화합물 22a (100 mg) 및 N-아세틸히드라진을 단계 14B의 절차에 적용시켰다. 조 에틸 아세테이트 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 화합물 22b (110 mg, 96％)를 백색 고형물로서 수득하였다.
단계 22C:
화합물 22b (50 mg)를 150℃에서 15분 동안 마이크로파 반응기 내에서 가열하면서 단계 21C의 절차에 적용시켰다. 48:48:4 헥산/에틸 아세테이트/메탄올로 용리하는 정제용 박층 실리카 겔 크로마토그래피로 생성물을 정제하여 화합물 22-1 (8 mg, 71％)을 고형물로서 수득하였다.
질량 분광법: 407.0 (MH+); HPLC: 분석법 1, 체류 시간 4.543분.
실시예 23
[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[1-메틸-2-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-에틸]-아민의 합성
Figure 112007029400343-PCT00069
단계 23A:
(RS)-에틸 3-아미노부티레이트 (435 mg)를 단계 11A의 절차에 따라 화합물 4d (500 mg)에 첨가하고, 용리액으로서 2:1 헥산/에틸 아세테이트를 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피를 하여 화합물 23a (540 mg)를 수득하였다.
단계 23B:
화합물 23a (400 mg)를 단계 21A의 절차에 적용시켜 화합물 23b (367 mg)를 수득하였다.
단계 23C:
DCM (4 mL) 중 화합물 23b (180 mg) 및 트리에틸아민 (0.100 mL)의 용액을 실온에서 아세트산 무수물 (0.53 mL)로 처리하였다. 17시간 후에, 추가 트리에틸아민 (0.100 mL) 및 아세트산 무수물 (0.53 mL)을 첨가하였다. 용매를 증발시킨 다음, 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 DCM (4x10 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. DCM 중 5％ 메탄올로 용리하는 실리카 겔 상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 화합물 23c (165 mg)를 수득하였다.
단계 23D:
화합물 23c (50 mg)를, DBU 대신 1,3,4,6,7,8-헥사히드로-1-메틸-2H-피리미도[1,2-A]피리미딘으로 치환하여 단계 21C의 절차에 적용시켰다. 정제용 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액으로서 1:1 헥산/아세톤)로 정제하여 화합물 23-1 (12 mg)을 수득하였다.
피라졸로-[1,5-a]-피리미딘, 아미노산 에스테르 및 옥심 시약에 따라, 하기 표의 화합물을 제조하였다.
Figure 112007029400343-PCT00070
실시예 24
[3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]- [1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민의 합성
Figure 112007029400343-PCT00071
단계 24A:
화합물 5d (100 mgl)에 2-클로로-4-메톡시페닐보론산 (70 mg)에 이어 탄산칼륨 (80 mg) 및 디옥산/물 (0.9 mL/0.2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 5분 동안 질소로 살포한 다음, 여기에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (80 mg)을 첨가하고, 반응 용기를 밀봉하고, 85℃에서 16시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 용리액으로서 헥산 중 30％ 에틸 아세테이트를 사용하는 정제용 박층 실리카 겔 크로마토그래피로 잔류물을 직접 정제하여 화합물 24a (31 mg, 26％)를 고형물로서 수득하였다.
LC/MS: 403.0 (MH+)
단계 24B:
화합물 24a (31 mg) 및 아세트아미드옥심을 S1Bb의 절차에 적용시키고, 정제용 박층 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액 1:1 헥산/에틸 아세테이트)하여 화합물 24-1 (5.17 mg)을 수득하였다.
피라졸로-[1,5-a]-피리미딘, 아미노산 에스테르 및 옥심 시약에 따라, 하기 표의 화합물을 제조하였다.
Figure 112007029400343-PCT00072
실시예 25
CRF 수용체 결합 활성
본 발명의 화합물을 문헌 [Grigoriadis et al., Mol. Pharmacol vol 50, pp 679-686, 1996] 및 [Hoare et al., Mol. Pharmacol vol 63 pp 751-765, 2003]에 일반적으로 기재되어 있는 바와 같이, 표준 방사성리간드 결합 분석에 의해 CRF 수용체에 대한 결합 활성에 대해 평가할 수 있다. 방사성표지된 CRF 리간드를 사용함으로써, 본 분석은 본 발명의 화합물과 임의의 CRF 수용체 서브타입과의 결합 활성을 평가하는데 사용될 수 있다.
요약하면, 결합 분석은 CRF 수용체로부터 방사성표지된 CRF 리간드를 치환시키는 것과 관련된다. 더 구체적으로, 결합 분석은 인간 CRF 수용체로 안정하게 형질감염된 세포로부터 제조한 1 내지 10 ㎍의 세포막을 사용하여 96-웰 분석 플레이트에서 수행한다. 각 웰에 목적 리간드 또는 참조 리간드 (예를 들어, 사우바긴, 우로코르틴 I 또는 CRF)의 화합물을 함유한 약 0.05 mL의 분석 완충액 (예컨대, 둘베코(Dulbecco) 인산염 완충 염수, 10 mM 염화마그네슘, 2 mM EGTA), [125I] 티로신-사우바긴 (최종 농도가 약 150 pM, 또는 스캐차드(Scatchard) 분석에 의해 측정한 대략적인 KD임) 0.05 mL, 및 CRF 수용체를 함유한 0.1 mL의 세포막 현탁액을 넣었다. 혼합물을 2시간 동안 22℃에서 인큐베이션한 다음, 유리 섬유 필터 상에서 신속하게 여과하여 결합된 방사성리간드와 유리 방사성리간드를 분리하였다. 3회 세척 후에, 여액을 건조시키고, 섬광계수기를 이용하여 방사활성 (125I로부터의 아우거(Auger) 전자)을 계수하였다. 모든 방사성리간드 결합 데이타를 비-선형 최소-자승 곡선-근사화 프로그램인 프리즘 (그라프패드 소프트웨어 인코포레이션 (GraphPad Software Inc)) 또는 XLfit (ID 비지니스 솔루션즈 리미티드 (ID Business Solutions Ltd))로 분석할 수 있었다.
실시예 26
CRF-자극 아데닐레이트 시클라제 활성
또한, 본 발명의 화합물을 다양한 기능적 시험으로 평가할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 CRF-자극 아데닐레이트 시클라제 활성에 대해 스크리닝할 수 있다. CRF-자극 아데닐레이트 시클라제 활성의 측정에 대한 분석은 문헌 [Battaglia et al., Synapse 1: 572, 1987]에 일반적으로 기재된 바와 같이 수행하되, 상기 분석을 전세포 제제에 대해 적합하게 변형시켜 수행할 수 있다.
더 구체적으로, 표준 분석 혼합물은 0.1 mL의 최종 부피로 DMEM 완충액 중의 2 mM L-글루타민, 20 mM HEPES, 및 1 mM IMBX를 함유할 수 있다. 자극 연구에서, 형질감염된 CRF 수용체를 갖는 전세포를 96-웰 플레이트에 플레이팅하고, 특정 수용체 서브타입의 약리학적 순위 프로파일을 확립하기 위해, 30분 동안 37 ℃에서 다양한 농도의 CRF-관련 및 비관련 펩티드와 함께 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후에, 샘플 중의 cAMP를 표준 시판 키트, 예컨대 어플라이드 바이오시스템즈(Applied Biosystems)의 cAMP-스크린(Screen)(상표명)으로 측정하였다. 화합물의 기능적 평가를 위해, cAMP 생성의 50％ 자극을 유발하는 단일 농도의 CRF 또는 관련 펩티드 및 세포를 37℃에서 30분 동안 다양한 농도의 경쟁 화합물과 함께 인큐베이션하고, cAMP를 상기 기술한 바와 같이 측정하였다.
본 발명의 특정 실시양태가 설명을 목적으로 본원에 기재되어 있지만, 다양한 변형이 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않고 만들어질 수 있다는 것을 인지할 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 청구항에 의한 것을 제외하고는 제한되지 않는다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 용매화물, 입체이성질체 또는 전구약물.
    <화학식 I>
    Figure 112007029400343-PCT00073
    상기 식에서,
    R1은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 할로알킬, 치환된 할로알킬, 알콕시알킬, 치환된 알콕시알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 헤테로사이클알킬, 또는 치환된 헤테로사이클알킬이고;
    R2a 및 R2b는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 치환된 C1-C6 할로알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, C1-C6 알콕시알킬, 치환된 C1-C6 알콕시알킬, 알킬술포닐알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬 또는 디알킬아미노알킬이거나; 또는
    R1은 이것이 부착된 질소와 함께, 그리고 R2a 또는 R2b는 이들이 부착된 탄소와 함께 4 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는
    R2a 및 R2b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 고리 내에 -O-, -S- 또는 -N(R3)-를 임의로 함유하는 3 내지 7원 고리를 형성하고;
    R3은 알킬, 치환된 알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, 아실, -C(O)OR8, -C(O)NR9R10, 또는 S(O)2R11이고;
    Y는 각각의 경우에 독립적으로 직접 결합 또는 -C(R4aR4b)m-이고;
    m은 1 또는 2이고;
    R4a 및 R4b는 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, C1-C6 알콕시알킬, 치환된 C1-C6 알콕시알킬, 알킬술포닐알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬 또는 디알킬아미노알킬이거나; 또는
    R4a 및 R4b는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 고리 내에 -O-, -S- 또는 -N(R3)-를 임의로 함유하는 3 내지 7원 고리를 형성하고;
    Het는
    Figure 112007029400343-PCT00074
    이고;
    R5는 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, 아미노, 알킬아미노 또는 디알킬아미노이고;
    R6은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬 또는 치환된 C1-C6 알킬이 고;
    n은 0 내지 3의 정수이고;
    Ar은 페닐 또는 피리딜이고;
    R7은 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, 알킬, 치환된 알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시, -NR9R10, 알킬술포닐 또는 치환된 알킬술포닐이고;
    o는 0 내지 3의 정수이고;
    R8, R9, R10 및 R11은 각각 수소, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, 아릴알킬, 치환된 아릴알킬, C1-C6 알콕시알킬, 치환된 C1-C6 알콕시알킬, 알킬술포닐알킬, 아미노알킬, 모노알킬아미노알킬 또는 디알킬아미노알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 치환된 알킬, C1-C6 할로알킬, 치환된 C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 알콕시알킬이고;
    R2a 및 R2b가 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 치환된 C1-C6 할로알킬이거나; 또는
    R1이 그것이 부착된 질소와 함께, 그리고 R2a 또는 R2b가 이들이 부착된 탄소와 함께 4 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는
    R2a 및 R2b가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3 내지 7원 카르보시클릭 고리를 형성하고;
    R5가 수소, 할로겐, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 치환된 C1-C6 할로알킬이고;
    R6이 각각의 경우에 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 치환된 C1-C6 알킬이고;
    n이 0, 1 또는 2이고;
    R7이 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 치환된 C1-C6 알콕시 또는 -NR9R10이고;
    o가 1 또는 2인 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    R1이 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 알콕시알킬이고;
    R2a 및 R2b가 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, 치환된 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이거나; 또는
    R1이 그것이 부착된 질소와 함께, 그리고 R2a 또는 R2b가 이들이 부착된 탄소와 함께 4 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는
    R2a 및 R2b가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3 내지 7원 카르보시클릭 고리 를 형성하고;
    Y가 직접 결합 또는 -C(R4aR4b)m- (여기서, R4a 및 R4b는 각각 수소임)이고;
    R5가 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    R6이 각각의 경우에 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
    n이 1 또는 2이고;
    R7이 각각의 경우에 독립적으로 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 -NR9R10이고;
    o가 1 또는 2인 화합물.
  4. 제3항에 있어서,
    R1이 수소이고;
    R2a 및 R2b가 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이거나; 또는
    R1이 그것이 부착된 질소와 함께, 그리고 R2a 또는 R2b가 이들이 부착된 탄소와 함께 4 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하거나; 또는
    R2a 및 R2b가 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 3 내지 7원 카르보시클릭 고리를 형성하고;
    R5가 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    R6이 각각의 경우에 독립적으로 C1-C6 알킬이고;
    n이 1이고;
    Ar이 페닐이고;
    R7이 각각의 경우에 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시 또는 -NR9R10이고;
    o가 2인 화합물.
  5. 제4항에 있어서,
    R1이 수소이고;
    R2a 및 R2b가 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬이고;
    R5가 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    R6이 각각의 경우에 독립적으로 C1-C3 알킬이고;
    Het가
    Figure 112007029400343-PCT00075
    이고;
    R7이 각각의 경우에 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알콕시인 화합물.
  6. 제5항에 있어서,
    R2a 및 R2b 중 하나가 C1-C6 알킬이고, 다른 하나가 수소이고;
    R5가 C1-C6 알킬이고;
    R7들 중 하나가 C1-C6 알킬이고, 다른 하나가 C1-C6 알콕시인 화합물.
  7. 제1항에 있어서,
    [1-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-아민;
    [1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-아민;
    [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-페닐-에틸]-아민;
    [1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-아민;
    [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-부틸]-아민;
    [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-아민;
    (3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-아민;
    (3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)- 2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-아민;
    [2-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-(R)-1-메틸-에틸]-[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-아민;
    [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(R)-1-메틸-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸]-아민;
    [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[1-(3-트리플루오로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민;
    [1-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로프로필]-[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-아민;
    [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로프로필]-아민;
    [1-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로프로필]-[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-아민;
    [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-(3-프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-아민;
    [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[1-(3-트리플루오로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-시클로프로필]-아민;
    [2-(3-에틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-(R)-1-메틸-에틸]-[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-아민;
    [3-(6-디메틸아미노-4-메틸-피리딘-3-일)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미 딘-7-일]-[3-메틸-(R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-부틸]-아민;
    3-(2,4-디메톡시-페닐)-2,5-디메틸-7-[(S)-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피롤리딘-1-일]-피라졸로[1,5-a]피리미딘;
    [3-(2,4-디메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민;
    [3-(2,4-디메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸]-아민;
    [3-(2,4-디메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-부틸]-아민;
    [3-(2,4-디메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[3-메틸-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-부틸]-아민;
    [3-(2,4-디메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-메틸-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-아민;
    벤질-[3-(6-디메틸아미노-4-메틸-피리딘-3-일)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-아민;
    [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민;
    [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[1-메틸-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸]-아민;
    벤질-[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일] -(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-아민;
    [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[2,2,2-트리플루오로-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-에틸]-아민;
    [2-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-1-메틸-에틸]-[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-아민;
    [2-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-1-메틸-에틸]-[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-아민;
    [2-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-(S)-1-메틸-에틸]-[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-아민;
    [2-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-(S)-1-메틸-에틸]-[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-아민;
    [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-메틸-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸]-아민;
    [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-프로필]-아민;
    [1-(3-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-프로필]-[3-(2,4-디메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-아민;
    [3-(2,4-디메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-프로필]-아민;
    [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]- [(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-부틸]-아민;
    [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[2,2,2-트리플루오로-(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-에틸]-아민;
    [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[1-메틸-2-(3-트리플루오로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸]-아민;
    [3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[2,2,2-트리플루오로-(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-에틸]-아민;
    [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(R)-1-메틸-2-(3-트리플루오로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸]-아민;
    [3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(R)-1-메틸-2-(3-트리플루오로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-에틸]-아민;
    [3-(2,4-디메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(R)-1-메틸-2-(3-트리플루오로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일-에틸]-아민;
    [3-(2,4-디메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[2,2,2-트리플루오로-(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-에틸]-아민;
    [3-(2,4-디메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[2,2,2-트리플루오로-(S)-1-(3-트리플루오로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-에틸]-아민;
    [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민;
    [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민;
    3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-7-[(S)-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-피롤리딘-1-일]-피라졸로[1,5-a]피리미딘;
    [3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민;
    [3-(2,4-디메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-(2-메톡시-에틸)-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-아민;
    (5-{2,5-디메틸-7-[(S)-2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피롤리딘-1-일]-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일}-4-메틸-피리딘-2-일)-디메틸-아민;
    [3-(6-디메틸아미노-4-메틸-피리딘-3-일)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-(2-메톡시-에틸)-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-아민;
    [3-(4-에톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-(2-메톡시-에틸)-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-아민;
    [3-(2,4-디메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-(2-메톡시-에틸)-[3-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민;
    [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(R)-1-메틸-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아민;
    [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)-프로필]-아민;
    [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(R)-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)-프로필]-아민;
    [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-메틸-2-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아민;
    [(R)-2-(5-시클로프로필-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-1-메틸-에틸]-[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-아민;
    [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(R)-1-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아민;
    [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-2,2,2-트리플루오로-1-(5-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메틸)-에틸]-아민;
    에틸-[3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-아민;
    3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-7-[2-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-피페리딘-1-일]-피라졸로[1,5-a]피리미딘;
    [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-(1-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-프로필)-아민;
    [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[1-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-프로필]-아민;
    [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[1-메틸-2-(5-메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-에틸]-아민;
    [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[1-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-[1,3,4]옥사디아졸-2-일)-에틸]-아민;
    [3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민;
    [3-(4-클로로-2-메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민;
    [3-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민;
    [3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민;
    [3-(2-클로로-4-트리플루오로메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민; 및
    [3-(2-클로로-4-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민
    의 군으로부터 선택된 화합물.
  8. 제7항에 있어서,
    [3-(2,4-디메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[2,2,2-트리플루오로-(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸)-에틸]-아민;
    [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]- [(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민;
    [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민;
    [3-(2-클로로-4-메톡시-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민; 및
    [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(R)-1-메틸-2-(5-트리플루오로메틸-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-에틸]-아민
    의 군으로부터 선택된 화합물.
  9. 제8항에 있어서,
    [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민; 및
    [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민
    의 군으로부터 선택된 화합물.
  10. 제9항에 있어서, [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민인 화합물.
  11. 제9항에 있어서, [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피 리미딘-7-일]-[(R)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민인 화합물.
  12. [3-(4-메톡시-2-메틸-페닐)-2,5-디메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일]-[(S)-1-(3-메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로필]-아민의 다형성 형태 1.
  13. 제12항에 있어서, 약 108.3℃에서 우세한 흡열 피크를 보이는 다형성 형태 1.
  14. 제12항에 있어서, X-선 분말 회절 패턴이 6.721, 11.757 및 21.974에서 피크 (2θ도 (+/- 0.15도 2θ)로 표시)를 나타내는 것인 다형성 형태 1.
  15. 제약상 유효량의 제1항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  16. 제약상 유효량의 제8항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  17. 제약상 유효량의 제10항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  18. CRF 길항제로 치료될 수 있는 증상을 갖는 개체에게, 제약상 유효량의 제1항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 CRF 길항제로 치료될 수 있는 증상을 치료하는 방법.
  19. CRF 길항제로 치료될 수 있는 증상을 갖는 개체에게, 제약상 유효량의 제8항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 CRF 길항제로 치료될 수 있는 증상을 치료하는 방법.
  20. CRF 길항제로 치료될 수 있는 증상을 갖는 개체에게, 제약상 유효량의 제10항에 따른 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 CRF 길항제로 치료될 수 있는 증상을 치료하는 방법.
  21. 제17항에 있어서, 상기 증상이 신경정신성 장애인 방법.
  22. 제18항에 있어서, 상기 신경정신성 장애가 불안, 우울증 및 과민성 대장 증후군의 군으로부터 선택된 것인 방법.
  23. 제19항에 있어서, 상기 신경정신성 장애가 불안인 방법.
  24. 제19항에 있어서, 상기 신경정신성 장애가 우울증인 방법.
  25. 제19항에 있어서, 상기 신경성 장애가 과민성 대장 증후군인 방법.
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