JP4901744B2 - 副腎皮質刺激ホルモン放出因子(crf)受容体アンタゴニストとして有用なピラゾロ[1,5−アルファ]ピリミジニル誘導体 - Google Patents
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Description
本出願は、2004年10月19日出願の米国仮出願第60/620,060号および2005年9月30日出願のGB0519957.5の優先権を主張する。該出願は出典明示によりその全てが本明細書の一部となる。
本発明は、一般的に、CRF受容体アンタゴニストに関し、およびより具体的には、以下の一般構造式(I):
R1は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、置換ハロアルキル、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環アルキルまたは置換複素環アルキルであり;
R2aおよびR2bは独立して、水素、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、置換C1−C6ハロアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、C1−C6アルコキシアルキル、置換C1−C6アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであるか;或いは
R1はそれが結合している窒素と一緒になって、およびR2aまたはR2bのいずれかはそれらが結合している炭素と一緒になって、4〜7員の複素環を形成するか;或いは
R2aおよびR2bはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により−O−、−S−もしくは−N(R3)−を環内に含有する3〜7員環を形成し;
R3は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、−C(O)OR8、−C(O)NR9R10またはS(O)2R11であり;
Yは各場合において独立して、一の直接結合または−C(R4aR4b)m−であり;
mは1または2であり;
R4aおよびR4bは独立して、水素、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、C1−C6アルコキシアルキル、置換C1−C6アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであるか;或いは
R4aおよびR4bはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により−O−、−S−もしくは−N(R3)−を環内に含有する3〜7員環を形成し;
R6は各場合において独立して、ハロゲン、C1−C6アルキルまたは置換C1−C6アルキルであり;
nは、0〜3を含む整数であり;
Arは、フェニルまたはピリジルであり;
R7は各場合において独立して、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、−NR9R10、アルキルスルホニルまたは置換アルキルスルホニルであり;
oは、0〜3を含む整数であり;および
R8、R9、R10およびR11の各々は、水素、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、C1−C6アルコキシアルキル、置換C1−C6アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルである]
を有するCRF受容体アンタゴニストならびにその医薬上許容される塩、エステル、溶媒和物、立体異性体およびプロドラッグに関する。
図1は、前記した[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[(S)−1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−プロピル]−アミンの多形相1について得られた粉末X線回折データを示す。相1は、実質的に表1に示されるようなシグナルを有するXRPDパターンを有することにより特徴付けられる。
一般的に、本発明は、副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CRF)受容体アンタゴニストとして有用な化合物に関する。第一の実施態様において、本発明のCRF受容体アンタゴニストは以下の構造式(I):
R1は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、置換ハロアルキル、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環アルキルまたは置換複素環アルキルであり;
R2aおよびR2bは独立して、水素、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、置換C1−C6ハロアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、C1−C6アルコキシアルキル、置換C1−C6アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであるか;或いは
R1はそれが結合している窒素と一緒になって、およびR2aまたはR2bのいずれかはそれらが結合している炭素と一緒になって、4〜7員の複素環を形成するか;或いは
R2aおよびR2bはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により環内に−O−、−S−もしくは−N(R3)−を含有する3〜7員環を形成し;
R3は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、−C(O)OR8、−C(O)NR9R10またはS(O)2R11であり;
Yは各場合において独立して、一の直接結合または−C(R4aR4b)m−であり;
mは1または2であり;
R4aおよびR4bは独立して、水素、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、C1−C6アルコキシアルキル、置換C1−C6アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであるか;或いは
R4aおよびR4bはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、所望により環内に−O−、−S−もしくは−N(R3)−を含有する3〜7員環を形成し;
R6は各場合において独立して、ハロゲン、C1−C6アルキルまたは置換C1−C6アルキルであり;
nは、0〜3を含む整数であり;
Arは、フェニルまたはピリジルであり;
R7は各場合において独立して、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、−NR9R10、アルキルスルホニルまたは置換アルキルスルホニルであり;
oは、0〜3を含む整数であり;および
R8、R9、R10およびR11の各々は、水素、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、C1−C6アルコキシアルキル、置換C1−C6アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルである]
を有し、ならびにその医薬上許容される塩、エステル、溶媒和物、立体異性体およびプロドラッグである。
「アルキル」は、1〜10個の炭素原子を含有する直鎖もしくは分岐、非環状もしくは環状の、不飽和もしくは飽和の脂肪族炭化水素を意味し、「低級アルキル」および「C1−C6アルキル」なる語は、1〜6個の炭素原子を含有すること以外はアルキルと同じ意味を有する。代表的な飽和直鎖アルキルとして、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル等が挙げられ、飽和分岐アルキルとして、イソプロピル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、イソペンチル等が挙げられる。代表的な飽和環状アルキルとして、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−CH2−シクロプロピル、−CH2−シクロブチル、−CH2−シクロペンチル、−CH2−シクロヘキシル等が挙げられ、不飽和環状アルキルとして、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニル等が挙げられる。環状アルキルは、「同素環」とも呼ばれ、二環式同素環および多環式同素環、例えば、デカリンおよびアダマンチル等を含む。不飽和アルキルは、隣接した炭素原子間に少なくとも1個の二重結合もしくは三重結合を含有する(それぞれ「アルケニル」または「アルキニル」と称される)。代表的な直鎖および分岐のアルケニルとして、エチレニル、プロピレニル、1−ブテニル、2−ブテニル、イソブチレニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−メチル−1−ブテニル、2−メチル−2−ブテニル、2,3−ジメチル−2−ブテニル等が挙げられ、代表的な直鎖および分岐のアルキニルとして、アセチレニル、プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−メチル−1ブチニル等が挙げられる。
[1−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−プロピル]−[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−アミン(実施例11−1);
[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−プロピル]−[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−アミン(実施例11−2);
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−2−フェニル−エチル]−アミン(実施例11−3);
[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−プロピル]−[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−アミン(実施例11−4);
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ブチル]−アミン(実施例11−5);
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−アミン(実施例11−6);
(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−アミン(実施例11−8);
[2−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−(R)−1−メチル−エチル]−[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−アミン(実施例11−9);
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[(R)−1−メチル−2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−エチル]−アミン(実施例11−10);
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[1−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−プロピル]−アミン(実施例11−11);
[1−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロプロピル]−[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−アミン(実施例11−12);
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロプロピル]−アミン(実施例11−13);
[1−(3−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロプロピル]−[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−アミン(実施例11−14);
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[1−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロプロピル]−アミン(実施例11−16);
[2−(3−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−(R)−1−メチル−エチル]−[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−アミン(実施例11−17);
[3−(6−ジメチルアミノ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[3−メチル−(R)−1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ブチル]−アミン(実施例11−18);
3−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−2,5−ジメチル−7−[(S)−2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例11−19);
[3−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−プロピル]−アミン(実施例11−20);
[3−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−エチル]−アミン(実施例11−21);
[3−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[3−メチル−1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ブチル]−アミン(実施例11−23);
[3−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−メチル−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−アミン(実施例11−24);
ベンジル−[3−(6−ジメチルアミノ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−アミン(実施例11−25);
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−プロピル]−アミン(実施例11−26);
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[1−メチル−2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−エチル]−アミン(実施例12−1);
ベンジル−[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−アミン(実施例12−2);
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[2,2,2−トリフルオロ−1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−エチル]−アミン(実施例12−3);
[2−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−1−メチル−エチル]−[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−アミン(実施例12−5);
[2−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−(S)−1−メチル−エチル]−[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−アミン(実施例12−6);
[2−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−(S)−1−メチル−エチル]−[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−アミン(実施例12−7);
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[(S)−1−メチル−2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−エチル]−アミン(実施例12−8);
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−プロピル]−アミン(実施例12−9);
[1−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−プロピル]−[3−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−アミン(実施例12−10);
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[(S)−1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ブチル]−アミン(実施例13−1);
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[2,2,2−トリフルオロ−(S)−1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−エチル]−アミン(実施例13−2);
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[1−メチル−2−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−エチル]−アミン(実施例13−3);
[3−(2−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[2,2,2−トリフルオロ−(S)−1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−エチル]−アミン(実施例13−4);
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[(R)−1−メチル−2−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−エチル]−アミン(実施例13−5);
[3−(2−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[(R)−1−メチル−2−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−エチル]−アミン(実施例13−6);
[3−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[2,2,2−トリフルオロ−(S)−1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−エチル]−アミン(実施例13−8);
[3−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[2,2,2−トリフルオロ−(S)−1−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−エチル]−アミン(実施例13−9);
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[(S)−1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−プロピル]−アミン(実施例14−1);
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[(R)−1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−プロピル]−アミン(実施例14−2);
3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−7−[(S)−2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例14−3);
[3−(2−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[(S)−1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−プロピル]−アミン(実施例14−4);
[3−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−(2−メトキシ−エチル)−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−アミン(実施例15−1);
[3−(6−ジメチルアミノ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−(2−メトキシ−エチル)−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−アミン(実施例15−3);
[3−(4−エトキシ−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−(2−メトキシ−エチル)−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−アミン(実施例15−4);
[3−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−(2−メトキシ−エチル)−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−プロピル]−アミン(実施例16−1);
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[(R)−1−メチル−2−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミン(実施例17−1);
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[(S)−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)−プロピル]−アミン(実施例17−2);
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[(R)−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)−プロピル]−アミン(実施例17−3);
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[(S)−1−メチル−2−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミン(実施例17−4);
[(R)−2−(5−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−1−メチル−エチル]−[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−アミン(実施例18−1);
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[(S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)−エチル]−アミン(実施例19−1);
エチル−[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−アミン(実施例20−1);
3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−7−[2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−ピペリジン−1−イル]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(実施例20−2);
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−(1−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−プロピル)−アミン(実施例21−1);
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[1−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−プロピル]−アミン(実施例22−1);
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[1−メチル−2−(5−トリフルオロメチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−エチル]−アミン(実施例23−2);
[3−(2−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−プロピル]−アミン(実施例24−1);
[3−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−プロピル]−アミン(実施例24−2);
[3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−プロピル]−アミン(実施例24−3);
[3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−プロピル]−アミン(実施例24−4);
[3−(2−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−プロピル]−アミン(実施例24−5);および
[3−(2−クロロ−4−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−プロピル]−アミン(実施例24−6):
を含む。
により算出された「Ki」値として報告される(ChengおよびPrusoff,Biochem.Pharmacol.22:3099,1973)。
妄想型(295.30)、解体型(295.10)、緊張型(295.20)、未分化型(295.90)および残遺型(295.60)のサブタイプを含む統合失調症;統合失調症障害(295.40);双極型および鬱型のサブタイプを含む統合失調性感情障害(295.70);色情妄想型、誇大妄想型、嫉妬妄想型、被害妄想型、身体的妄想型、混合型および非特定型のサブタイプを含む妄想性障害(297.1);短期精神障害(298.8);共有精神障害(297.3);妄想型および幻覚型のサブタイプを含む一般的健康状態に起因する精神障害;妄想型(293.81)および幻覚型(293.82)のサブタイプを含む物質誘導性精神障害;ならびに特定不能の精神障害(298.9):
を含む。
大鬱病エピソード、躁病エピソード、混合エピソードおよび軽躁病エピソードを含む鬱および気分障害;大抑鬱障害、気分変調性障害(300.4)、特定不能の抑鬱障害(311)を含む抑鬱障害;双極性I障害、双極性II障害(大鬱病エピソードおよび軽躁病エピソードの反復)(296.89)、気分循環性障害(301.13)および特定不能の双極性障害(296.80)を含む双極性障害;一般的健康状態(293.83)(抑鬱特徴、大抑鬱様エピソード、躁病特徴および混合特徴を有するサブタイプを含む)に起因する気分障害;物質誘導性気分障害(抑鬱特徴、躁病特徴および混合特徴を有するサブタイプを含む);および特定不能の気分障害(296.90)を含む他の気分障害:
社会不安障害を含む不安障害;パニック発作、広場恐怖症、パニック障害、パニック障害の病歴を伴わない広場恐怖症(300.22);動物型、自然環境型、血液−注射−損傷型、状況型および他の型のサブタイプを含む特異的恐怖症(300.29);社会恐怖症(300.23)、強迫神経障害(300.3)、外傷後ストレス障害(309.81)、急性ストレス障害(308.3)、全般性不安障害(300.02)、一般的健康状態に起因する不安障害(293.84)、物質誘導性不安障害および特定不能の不安障害(300.00):
の処置において用いられてもよい。
AcCN,MeCN:アセトニトリル
AcCN:アセトニトリル
DBU:ジアミノ酪酸
DCM:ジクロロメタン
DEAD:アゾジカルボン酸ジエチル
DIC:N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド
DIU:N,N’−ジイソプロピル尿素
DMA−DMA:N,N−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール
DME:1,2−ジメトキシエタン
DMF:ジメチルホルムアミド
DMF−DMA:N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール
EAA:アセト酢酸エチル
HOBT:1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
LC/MS:液体クロマトグラフィー−質量分析
MDA:マロンジアルデヒドビス−ジメチルアセタール
MsCl:塩化メタンスルホニル
NaBH(OAc)3:トリアセトキシホウ水素化ナトリウム
Pd−C:炭素担持パラジウム(10%)
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
TosMIC:トシルメチルイソシアニド
TsCl:塩化p−トルエンスルホニル
TsOH:p−トルエンスルホン酸
調製用HPLC−MS
Gilson 215 オートサンプラー/フラクションコレクター、UV検出器およびThermoFinnigan AQA Single QUAD質量検出器(エレクトロスプレー)装着のGilson HPLC−MS;
HPLCカラム:BHK ODS−O/B、5μ、30×75mm
HPLC勾配:35mL/分、7分にわたり水中10%のアセトニトリル〜100%のアセトニトリル、100%のアセトニトリルで3分間維持
分析手法1−−高速液体クロマトグラフィー(HPLC−MS)
プラットフォーム:HP 1100シリーズ:オートサンプラー、UV検出器(220nMおよび254nM)、MS検出器(エレクトロスプレー)装着;
カラム:Phenomenex SynergiMAX−RP、4ミクロン、2×50mm;
移動相:A=水、0.025%のTFA;B=アセトニトリル、0.025%のTFA;
流速:1.0mL/分;
勾配:13分にわたり5%のB/95%のA〜95%のB/5%のA、次いで、2.5分間保持;
分析手法2−−超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)
プラットフォーム:Berger FCM1200 SFCポンプ、Agilentダイオードアレイ検出器、Agilentモデル220マイクロプレートオートサンプラー、Agilentモデル1946MSD(APCIインターフェース);
カラム:Bergerピリジン60A、4ミクロン、3×150mm;
溶媒:SFCグレードCO2、Optimaグレードメタノールならびに1.5%の水および0.025%のエタンスルホン酸;
流速:4.0mL/分、120Barの背圧;
勾配:2.4分にわたり5〜55%のメタノール/CO2
分析手法3−−分析用HPLC−MS(LC−MS)
プラットフォーム:オートサンプラー、UV検出器(220nMおよび254nM)、およびMS検出器(APCI)装着のHP1100シリーズ;
カラム:Waters XTerra 3×250mm;
溶媒A:0.025%のTFAを含む水
溶媒B:0.025%のTFAを含むアセトニトリル
流速:1.0mL/分;
勾配:1.55分間5%のB、次いで、46分間10〜90%のB(全47.55分)
分析手法4−−分析用HPLC−MS(LC−MS)
プラットフォーム:オートサンプラー、UV検出器(220nMおよび254nM)およびMS検出器(APCI)装着のHP/Agilent1100シリーズ;
カラム:Phenomonex Synergymax RP 2.0×50mm;
流速:1.0mL/分;
溶媒A:水中0.05%のTFA
溶媒 B:アセトニトリル中0.05%のTFA
勾配:0.25分間5%のB、次いで、0.25〜2.25分まで5%のB〜90%のB、次いで、2.25〜3.25分まで90%のB
アセトニトリル(1L)および水(200mL)中の2−アミノ−4−ピコリン(33g)、NaBH3CN(57g)、ホルムアルデヒド(37%の水溶液,240mL)の混合物へ、0℃で2時間かけて、酢酸(60mL)を滴下して加えた。得られた溶液を室温で7日間攪拌し、次いで、減圧濃縮した。残りを固体NaOHでpH10に塩基性化し、次いで、ヘキサンで抽出した(3×700mL)。合わせた抽出物を1Nの水性NaOHおよびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで、減圧下で蒸発させ、2−ジメチルアミノ−4−メチルピリジンを無色油状物(化合物1a,36g,88%)として得た。1H NMR(CDCl3):2.26(s,3H),3.07(s,6H),6.33(s,1H),6.40(d,1H),8.02(d,1H);MS(CI)m/e 137(MH+).
0℃で0.5時間、DCM(50mL)中の臭素(13mL)の溶液を滴下することにより、DCM(50mL)および水(400mL)中の化合物1a(32g)、Na2CO3(30g)の混合物を処理した。得られた淡茶色懸濁液を0℃で0.5時間攪拌した。生成物をヘキサンで抽出し(2×600mL)、次いで、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、次いで、減圧蒸発した。粗生成物を、1:5の酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、5−ブロモ−2−ジメチルアミノ−4−メチルピリジンを黄褐色固体(化合物1b,78%の収率)として得た。1H NMR(CDCl3):2.30(s,3H),3.04(s,6H),6.38(s,1H),8.14(s,1H);MS(CI)m/e 216(MH+).
THF(20mL)中のマグネシウム(11.3g)の懸濁液へ、THF(100mL)中の工程1Bから得た化合物1b(48.5g)の溶液の4分の1量を加えた。軽く加熱しながら、1,2−ジブロモエタンを5滴加えることで、反応を開始した。反応の開始後、10mLのTHFを加えた。化合物1bの残りの溶液を滴下して加え、穏やかな還流を維持した。添加完了後、混合物を室温で0.5時間攪拌し、その後、DMF(1.5当量)を0℃で徐々に注入した。得られた混合物を室温で一晩攪拌し、次いで、飽和水性NH4Clでクエンチした。生成物をエーテル(2×500mL)で抽出し、次いで、合わせた抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、次いで、減圧濃縮した。生成物を1:5の酢酸エチル/ヘキサンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、2−ジメチルアミノ−4−メチル−5−ホルミルピリジンを黄褐色固体(化合物1c,77%の収率)として得た。分析用試料をエーテル/ヘキサンからの結晶化により得た。1H NMR(CDCl3):2.57(s,3H),3.11(s,6H),6.28(s,1H),8.43(s,1H),9.87(s,1H);MS(CI)m/e 165(MH+).
−50℃で、DME(70mL)中のtBuOK(12.5g)の懸濁液中へ、DME(70mL)中のTosMIC(15.6g)の溶液を滴下して加えた。茶色溶液を−50℃で10分間攪拌し、その後、DME(70mL)中の化合物1c(11g)の溶液を滴下して加えた。得られた混合物を−50℃で0.5時間攪拌し、次いで、メタノール(70mL)でクエンチした。この混合物を1時間加熱還流し、次いで、溶媒を蒸発させ、次いで、酢酸エチル−水で分配した。有機相をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、次いで、酢酸エチルを用いてシリカゲルパッドから濾過した。この作業により、2−ジメチルアミノ−4−メチル−5−(シアノメチル)ピリジンを黄色固体(化合物1d,9.5g,80%)として得た。1H NMR(CDCl3):2.31(s,3H),3.08(s,6H),3.54(s,2H),6.36(s,1H),7.99(s,1H);MS(CI)m/e 176(MH+)
THF(100mL)中の化合物1d(40g,0.23mol)およびNaH(2.5当量)の懸濁液中へ、約5mLの酢酸エチルを加えた。発熱反応が開始し、および水素が勢いよく放出するまで、混合物を室温で攪拌した。次いで、酢酸エチル(50mL)を滴下して加え、穏やかな還流を維持した。混合物を室温で2時間攪拌し、その後、水(100mL)でクエンチした。有機相を分け、次いで、水相をエチルエーテルで数回洗浄した。次いで、水相を酢酸で酸性化し、次いで、生成物を酢酸エチル(5×800mL)で抽出した。合わせた抽出物をブライン(50mL)で洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥した。減圧濃縮により、ケト体1−シアノ−1−(6−ジメチルアミノ−4−メチルピリジン−3−イル)アセトンおよび3−ヒドロキシ−ブタ−2−エンニトリルエノール体(化合物1e)を茶色固体(40g,80%の収率)として得た。1H NMR(CDCl3):エノールおよびケトン体の1:1の混合物、2.24(s,1.5×3H),2.32(s,0.5×3H),2.88(s,0.5×6H),3.09(s,0.5×6H),4.50(brs,0.5×1H),4.62(s,0.5×1H),6.13(s,0.5×1H),6.35(s,0.5×1H),7.60(s,0.5×1H),8.05(s,0.5×1H);MS(CI)m/e 218(MH+).
エタノール(150mL)および水(20mL)中、化合物1e(30g)および臭化水素酸ヒドラジン(62g)の混合物を1時間加熱還流した。エタノールを減圧除去し、次いで、残りを水(50mL)で希釈した。水相を固体Na2CO3で塩基性化し、次いで、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、次いで、減圧濃縮し、3−アミノ−4−(6−ジメチルアミノ−4−メチルピリジン−3−イル)−5−メチルピラゾールを茶色がかった油状物(化合物1f,30g,93%の収率,)として得、これをエーテル−ヘキサンから結晶化した。1H NMR(CDCl3):2.07(s,3H),2.14(s,3H),3.10(s,6H),4.10(brs,3H),6.45(s,1H),7.92(s,1H);MS(CI)m/e 232(MH+)
ジオキサン(100mL)中、化合物1f(29.5g)およびアセト酢酸エチル(2.5当量)の溶液を20時間加熱還流した。懸濁液を冷却し、次いで、エーテル(200mL)を加えた。減圧濾過により固体を収集し、および2,5−ジメチル−3−(6−ジメチルアミノ−4−メチルピリジン−3−イル)−7−ヒドロキシピラゾロ[1,5−a]ピリミジンを黄褐色固体(化合物1g,23.5g,62%の収率)として得た。濾液を減圧濃縮し、次いで、残りを水中(50mL)に溶解した。この水相をエーテル(3×300mL)で抽出し、出発物質および不純物を除去した。次いで、生成物をDCM(5×300mL)で抽出し、新たに6g(全収率78%)の化合物1gを得た。1H NMR(CDCl3):2.10(s,3H),2.20(s,3H),2.33(s,3H),2.91(s,6H),5.64(s,1H),6.24(s,1H),7.65(s,1H).MS(CI)m/e 298(MH+)
アセトニトリル(50mL)中の化合物1g(11g)およびPOCl3(2当量)の懸濁液を8時間加熱還流した。反応を氷でクエンチし、次いで、Na2CO3で塩基性化した。生成物を酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。抽出物をMgSO4で乾燥し、シリカゲルパッドから濾過し、次いで、減圧濃縮し、[5−(7−クロロ−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−4−メチル−ピリジン−2−イル]−ジメチル−アミンを黄色がかった固体(化合物1h,11.5g,99%の収率)として得た。1H NMR(CDCl3):2.13(s,3H),2.43(s,3H),2.53(s,3H),3.11(s,6H),6.49(s,1H),6.78(s,1H),8.01(s,1H);MS(CI)m/e 316(MH+)
−30℃(ドライアイス/アセトン浴)にて、DME(150mL)中のt−BuOK(47.3g)の懸濁液中へ、混合物の温度を−30℃以下に保ちながら、DME(150mL)中のTosMIC(58.8g)の溶液を滴下して加えた。溶液を攪拌し、次いで、10分間にわたって−60℃に冷却しておき、その後、反応混合物の温度を−50℃以下に保ちながら、DME(150mL)中の2,4−ジメトキシベンズアルデヒド(50gl)の溶液を滴下して加えた。反応混合物を−50〜−60℃で1時間攪拌し、次いで、メタノール(200mL)を加えた。この混合物を2時間加熱還流した。溶媒を蒸発させ、次いで、酢酸エチルと、酢酸(40mL)を加えた水との間で分配した。水相をさらなる酢酸エチルでさらに1回抽出し、次いで、合わせた酢酸エチル相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで、濃縮した。残りを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、1:1のヘキサン/酢酸エチルで溶離させることにより精製し、2(48.8g)を得た。
2−クロロ−4−ヒドロキシベンズアルデヒド(9.56g)およびK2CO3(25.3g)をDMF(30mL)と共に室温で30分間攪拌した。ヨードメタン(4.0mL)を加え、反応容器を密封し、次いで、混合物を室温で16時間攪拌した。300mLの2:1のヘキサン/酢酸エチルを加え、その後、混合物を水で3回洗浄し、次いで、ブラインで1回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、蒸発させて、約50mLの容量とした。形成した沈殿物を濾過し、次いで、ヘキサンで洗浄し、化合物3aを黄褐色固体(6.0g)として得た。
アセトニトリル化合物3bの形成は、DME中でt−BuOKおよびTosMICを用いる工程2の方法に従った。
窒素下、室温で、水素化ナトリウム(油中60%の懸濁液の12.0g)を、無水THF(300mL)中の4−メトキシ−2−メチルフェニルアセトニトリル(30g)の溶液へ加えた。約2mLの酢酸エチルを加え、次いで、混合物を66℃の内部温度まで徐々に加熱した。その結果、約10分後に激しい反応が起こり、そこで、加熱を止めた。一方で、さらなる酢酸エチル(75mL)を約20分間にわたって滴下して加え、還流を維持した。激しい水素放出が観察された。酢酸エチルの添加が終わるまでに、反応混合物を冷却し始め、および混合物を攪拌し、次いで、3時間にわたって冷却しておいた。150mLの水を加え、次いで、300mLのエーテルを加えた。水相をさらに2回エーテルで洗浄した。エーテル抽出物を捨てた。水相を20mLの濃塩酸(pH約5)で酸性化し、次いで、混合物を酢酸エチルで3回抽出した。合わせた酢酸エチル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、蒸発させて、粗ケトニトリル4aをわずかに琥珀色の油状物(39g)として得、これをさらに精製することなく次工程に用いた。
室温で、水素化ナトリウム(油中60%の懸濁液の35.44g,1.48mol)を、無水THF(2L)中の4−メトキシ−2−メチルフェニルアセトニトリル(148.8g,0.92mol)の溶液へ加えた。EtOAc(30mL)を加え、次いで、混合物を70.1℃の内部温度まで徐々に加熱した。反応が開始したら、加熱マントルを完全に除去することにより、加熱を直ぐに止めた。EtOAc(374mL,全4.14mol)を滴下して加え、還流を維持した。激しい水素放出が観察された。EtOAc添加が完了した後、反応物を2時間攪拌した。激しく攪拌しながら、水(750mL)を加え、次いで、ヘキサン(750mL)を加え、次いで、水相を分け、次いで、濃HClでpH約2に酸性化した。水相をEtOAc(3×400mL)で抽出し、次いで、合わせた抽出物を乾燥し(MgSO4)、次いで、減圧濃縮し、4aを琥珀色油状物(183.8g,0.90mol,98%,99%の純度)として得た。
粗4a(37.8g)およびヒドラジン一臭化水素酸塩(23.1g)の混合物を無水エタノール(225mL)および水(25mL)中に懸濁させた。混合物を約3時間還流した。反応混合物を冷却しておき、次いで、溶媒を蒸発させた。酢酸エチルを加え、次いで、飽和水性NaHCO3(200mL)を加えることにより混合物を中和し、次いで、混合物を酢酸エチル(4×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで、蒸発させて、粗化合物4bを淡オレンジ色油状物(45g)として得、これをさらに精製することなく次工程に用いた。
化合物4a(183.8g,0.9mol)をEtOH(1.09L)および水(109mL)中に溶解し、次いで、臭化水素酸ヒドラジン(112.39g,0.99mol)を加えた。混合物を2.5時間還流し(浴温度90℃)、その時点でLC/MSモニタリングは反応の完了を示した。反応混合物を冷却しておき、次いで、減圧濃縮し、EtOHを除去し、次いで、NaHCO3(950mL,飽和水性)およびEtOAc(400mL)間で分配した。水相を分け、次いで、さらにEtOAc(3×400mL)で抽出し、次いで、合わせた有機相をブライン(400mL)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、次いで、減圧濃縮し、粗アミノピラゾール4bを琥珀色油状物(168.8,80%の純度)として得、これをさらに精製することなく次工程に用いた。
アセト酢酸エチル(EAA)(28.4mL)を、乾燥ジオキサン(180mL)中の4b(40.2g,0.18mol)の溶液へ加えた。混合物を115℃で約20時間還流し、その間に、ピラゾロピリミジン4cが溶液から白色固体として沈殿した。反応混合物を冷却し、次いで、沈殿物を濾過し、次いで、冷エーテルで洗浄した。次いで、沈殿物を減圧乾燥し、22.5g(0.079mol,42.7%)の化合物4cをオフホワイト色固体として得た。
アセト酢酸エチル(EAA)(200mL)を、無水エタノール(500mL)および氷酢酸(500mL)中の粗4b(180g,0.62mol)の溶液へ加えた。混合物を2時間加熱還流し、その間に、ピラゾロピリミジン4c沈殿物が溶液から白色固体として沈殿した。反応混合物を冷却し、次いで、沈殿物を濾過し、次いで、冷エーテルで洗浄した。次いで、沈殿物を減圧乾燥し、131g(0.46mol,75%)の化合物4cをオフホワイト色固体として得た。
室温で、オキシ塩化リン(12mL)を、無水アセトニトリル(60mL)中の4c(12.1g)の懸濁液へ加えた。混合物を80℃で30時間加熱し、その時点で、反応混合物は透明な深紅色溶液だった。反応混合物を300mLの氷/水中に注ぎ、次いで、反応フラスコを100mLの酢酸エチルでリンスした。次いで、混合物を攪拌し、次いで、飽和水性炭酸ナトリウムで中和した。中和すると、赤色混合物が黄色となった。相を分け、次いで、水相を酢酸エチル(4×100mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで、濃縮し、透明な茶色油状物を得た。粗生成物を、2:1のヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付し、化合物4d(12.1g,94%)を透明な黄色油状物として得、これを静置して凝固させた。
室温で、無水アセトニトリル(1.2L)中のピラゾロピリミジン4c(235.1g,0.83mol)の懸濁液へ、オキシ塩化リン(232mL,2.49mol)を加えた。混合物を80℃に加熱し、次いで、20時間攪拌し、次いで、冷却しておき、次いで、減圧濃縮し、約1/4の容量とした。攪拌しながら、氷片および水を慎重に加え、全容量を1Lとした。氷浴を用いて、およびさらなる氷片を混合物に加えることにより、温度が常に5℃以下であることを確認しながら、NaOH(2M,水性)を用いてpHを6−7前後に調節した。得られた冷懸濁液をEtOAc(3×500mL)で抽出し、次いで、合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、次いで、減圧濃縮し、クロロピリミジン4dを赤色蝋状結晶性固体(258.3g,93%の純度)として得、これを直接次工程に用いた。
4e 2,5−ジメチル−3−(2,4−ジメトキシフェニル)−7−クロロピラゾロ[1,5−a]−ピリミジン(2から出発);
4f 2,5−ジメチル−3−(2−クロロ−4−メトキシフェニル)−7−クロロピラゾロ[1,5−a]−ピリミジン(3bから出発);および
4g 2,5−ジメチル−3−(4−エトキシフェニル)−7−クロロピラゾロ[1,5−a]−ピリミジン(4−エトキシフェニルアセトニトリルから出発):
も調製した。
3−アミノ−5−メチルピラゾール(20.0g)、アセト酢酸エチル(32.0g)、酢酸(6mL)およびジオキサン(150mL)の溶液を16時間還流した。白色固体が沈殿し、これを濾過により収集した。フィルターケーキをエーテルで洗浄し、5a(29.0g,86%)を白色固体として得た。
1,4−ジオキサン(30mL)中の5a(5.0g)の懸濁液へ、トリエチルアミン(8.50mL)およびオキシ塩化リン(7.4mL)を加えた。窒素下、100℃で2時間、反応物を加熱した。反応混合物を氷浴中で冷却し、次いで、水および水性炭酸水素ナトリウム溶液で連続的に処理した(最終pH8)。ジクロロメタンを加え、次いで、混合物を水で3回洗浄した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで、濃縮し、暗茶色油状物を得た。粗生成物を、ヘキサン中の30%の酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、5b(3.8g,70%)を白色固体として得た。LC/MS:182.0(MH+)
−10℃で、臭素(0.51mL)を、1:1のメタノール/水(40mL)中の5b(1.5g)の溶液へ加えた。10分後、混合物を濾過し、形成された沈殿物を収集した。濾液が透明になるまでフィルターケーキを冷MeOH/H2O(1:1)で洗浄し、次いで、減圧下で乾燥し、5c(3.0g)をオフホワイト色固体として得、これをさらに精製することなく直ぐに用いた。
化合物5c(上記調製物)へ、(RS)2−アミノ酪酸メチル塩酸塩(1.3g)を加え、次いで、アセトニトリル(40mL)および4オングストロームモレキュラーシーブを加えた。反応混合物を110℃で5時間加熱した。酢酸エチルおよび水性炭酸水素ナトリウムを冷却した反応混合物に加え、次いで、有機相をブラインで3回洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで、蒸発させて、粗黄色固体を得た。溶離剤として30%の酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、5d(800mg,28%)をオフホワイト色固体として得た。
室温で、水酸化ナトリウム(50%水溶液の39g)を、メタノール(100mL)中の塩酸ヒドロキシルアミン(34g)の懸濁液へ加えた。アセトニトリル(20g)を加え、次いで、混合物を60℃で15時間加熱した。混合物を冷却し、次いで、溶媒を蒸発させ、次いで、300mLのエタノールを残りに加えた。固体を濾過で取り出し、次いで、200mLのエタノールでリンスし、次いで、濾液を蒸発させて、75mLの容量とした。得られた沈殿物を濾過により収集し、エタノールでリンスし、次いで、減圧下で乾燥し、アセトアミドオキシム6a(19.5g)を白色固体として得た。
6b:プロピオンアミドオキシムおよび
6c:ブチルアミドオキシム:
も調製した。
室温で、ナトリウムメトキシド溶液(35.9mL,メタノール中の25重量%の溶液)を、メタノール(200mL)中の塩酸ヒドロキシルアミン(10.9g)の懸濁液へ加えた。混合物を10分間攪拌し、次いで、濾過し、次いで、固体をメタノールでリンスした。濾液を氷浴中で冷却および攪拌し、次いで、トリフルオロアセトニトリルガス(16.7g)を30分間溶液に通気した。反応混合物を室温に温めておき、次いで、蒸発させて、100mLの容量とし、次いで、濾過して固体を取り出した。濾液を蒸発させて、粗蝋状固体(18g)を得た。この一部をクーゲルロール(bulb−to−bulb)減圧蒸留によりさらに精製し、化合物7を黄褐色蝋状固体として得た。
(R)−アルファ−メチルベンジルアミン(16.0g)を、トルエン(75mL)中の4,4,4−トリフルオロ酪酸エチル(24.4g)の溶液へ加えた。p−トルエンスルホン酸水和物(630mg)を加え、次いで、Dean−Starkトラップにより水を除去しながら混合物を加熱還流した。2時間後、混合物を冷却し、酢酸エチル(100mL)を加え、次いで、溶液を水性炭酸水素ナトリウム、次いで、ブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、蒸発させて、黄色油状物とした。油状物を減圧蒸留に付し(102−110℃,ca.5mmのHgで収集)、17.5gの化合物8aを無色油状物として得た。
DBU(18.1mL)を8a(17.44g)に加え、次いで、茶色混合物を70℃で12時間加熱した。冷却した混合物をシリカゲルのプラグに付し、4:1のヘキサン/酢酸エチルで溶離させ、化合物8b(14.5g)を黄色油状物として得た。
塩酸(7.0mL,2N)を、エーテル(10mL)中の化合物8b(800mg)の溶液へ加えた。混合物を室温で15時間強力攪拌し、次いで、相を分配した。水相をエーテルで3回洗浄し、次いで、蒸発させて、乾燥させた。残りをトルエンで2回共蒸発させ、次いで、減圧下で乾燥し、化合物8c(410mg)をガムとして得た。
ベンジルアミン(2.51mL)を、メタノール(10mL)中のトランス−2−ペンテン酸メチル(2.62g)の溶液へ加えた。反応容器を密封し、次いで、溶液を85℃で3時間加熱した。溶媒を蒸発させ、次いで、残りをシリカゲルクロマトグラフィーに付し、3:1のヘキサン/酢酸エチルで溶離させることにより、9a(2.9g)を黄色油状物として得た。
9a(2.3g)、チャコール担持20%の水酸化パラジウム(530mg)およびエタノール(10mL)の混合物を、水素雰囲気下(1atm,バルーン)、室温で17時間攪拌した。反応混合物に窒素を拡散させ、次いで、濾過し、次いで、蒸発させた。残りをDCM中に溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、蒸発させて、化合物9b(1.7g)を無色油状物として得た。これに約20%の対応するエチルエステルを混入した。
氷浴中、攪拌しながら、塩化アセチル(3.0mL)をメタノール(60mL)に加えた。(S)−ノルバリン(3.0g)をメタノール溶液へ加え、次いで、混合物を19時間加熱還流した。冷却した溶液を蒸発させて、乾燥し、次いで、残りをトルエンで3回共蒸発させ、次いで、減圧下で乾燥し、化合物10(4.3g)を白色固体として得た。
[1−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−プロピル]−[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−アミンの合成
(RS)−メチル−2−アミノ酪酸塩酸塩(0.81g)を、無水アセトニトリル(4mL)中の化合物4d(0.800g)の溶液へ加えた。トリエチルアミン(0.74mL)を加え、次いで、混合物を密封したチューブ中、マイクロ波反応器にて150℃で35分間加熱した。溶媒を蒸発させ、次いで、粗い残りを、溶離剤として2:1のヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物11a(0.585g,58%)をわずかに黄色の固体として得た。
水素化ナトリウム(鉱油中60%の懸濁液の7mg)を、無水THF(1mL)中のN−ヒドロキシシクロプロパンカルボキサミジン(20mg)の懸濁液へ加えた。混合物を室温で45分間攪拌し、次いで、無水THF(0.5mL)中の11a(50mg)の溶液を加え、次いで、混合物を75℃で1時間加熱した。混合物を冷却し、次いで、濃縮し、次いで、残りを、溶離剤として2:1のヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物11−1(20mg)を黄色油状物として得た。
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[1−メチル−2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−エチル]−アミンの合成
(R,S)−3−アミノ酪酸エチル(150mg)を、無水アセトニトリル(0.75mL)中の4d(150mg)の溶液へ加えた。混合物を密封したチューブ中、マイクロ波反応器にて150℃で35分間加熱した。溶媒を蒸発させ、次いで、粗い残りを、溶離剤として2:1のヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物12a(170mg,76%)を黄色油状物として得た。
室温で、水素化ナトリウム(21mg 鉱油中60%の懸濁液)を、無水THF(2mL)中のアセトアミドオキシム(60mg)の懸濁液へ加えた。混合物を室温で45分間攪拌し、次いで、無水THF(1.6mL)中の12a(160mg)の溶液を加え、反応容器を密封し、次いで、混合物を80℃で1.5時間加熱した。混合物を冷却し、次いで、濃縮し、次いで、残りを、溶離剤として1:1のヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、12−1(72mg)を暗黄色油状物として得た。
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[(S)−1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ブチル]−アミンの合成
化合物10(416mg)および4d(500mg,)、トリエチルアミン(0.35mL)およびアセトニトリル(4mL)の混合物を、マイクロ波反応器にて、150℃で35分間加熱した。混合物を酢酸エチルおよび水性炭酸水素ナトリウム間で分配し、次いで、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、濃縮した。残りをシリカゲルクロマトグラフィーに付し、4:1のヘキサン/酢酸エチルで溶離させることにより、13a(340mg)を黄色油状物として得た。
水酸化リチウム水和物(44mg)を、化合物13a(320mg)、THF(2mL)および水(1mL)の混合物へ加えた。混合物を室温で30分間強力攪拌し、次いで、ヘキサン(5mL)を加えた。相を分け、次いで、水相を2Nの塩酸(0.6mL,最終pH3−4)で酸性化した。得られた沈殿物を濾過により収集し、水で洗浄し、トルエンと共蒸発させ、次いで、減圧下で乾燥し、化合物13b(215mg)を白色固体として得た。
13b(160mg)、HOBT(79mg)、アセトアミドオキシム(47mg)、DCM(2mL)およびDMF(0.25mL)の混合物を−15℃に冷却した。DIC(0.085mL)を加え、次いで、2時間にわたって混合物を室温に温めておいた。溶媒を蒸発させ、次いで、酢酸エチル(50mL)を加え、次いで、混合物を、飽和水性炭酸水素ナトリウムで1回、次いで、リン酸二水素カリウムで1回洗浄した。酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、濃縮し、化合物13cを得た。
ピリジン(1.5mL)を上記工程で調製した化合物13cへ加え、次いで、混合物を密封したチューブ中、100℃で2.5時間加熱した。溶媒を蒸発させた。残りをエーテル中で処理し、次いで、濾過してDIUを取り出し、エーテルで数回リンスした。濾液を蒸発させ、次いで、残りをシリカゲルクロマトグラフィーに付し、3:1のヘキサン/酢酸エチルで溶離させることにより、化合物13−1を黄色油状物として得た。遊離塩基13−1(115mg)をエーテル(2mL)中に溶解し、次いで、エーテル(0.205mL)中の2MのHClを室温で加え、白色沈殿物が形成した。上清をデカントし、残りの固体をエーテルで2回洗浄した。減圧下35℃で乾燥することにより、13−1の塩酸塩(121mg)を白色固体として得た。
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[(S)−1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−プロピル]−アミンの合成
水(250mL)中の炭酸水素ナトリウム(28.7g)および(S)−2−アミノ酪酸(21.7g)の懸濁液を、ジオキサン(250mL)中の4d(39.7g)の溶液へ加えた。混合物を攪拌し、次いで、14時間加熱還流した(102℃の浴)。混合物を室温に冷却し、次いで、10分間にわたって濃HCl(16mL)を加え、最終的にpH4.5とした。大量の白色沈殿物が形成した。混合物を濃縮して約250gの重量とし、次いで、残りを酢酸エチルと数回共蒸発させ、濃厚な糊状水性スラリーを得た。混合物を濾過し、次いで、フィルターケーキを水(全350mL)で洗浄した。次いで、フィルターケーキを減圧下、35℃で乾燥し、化合物14a(45.2g)を白色固体として得た。
NaHCO3(97.45g,1.16mol)および(S)−2−アミノ酪酸(74.25g,0.72mol)を水中(900mL)に懸濁させた。これに、ジオキサン(900mL)中のクロロピリミジン4d(134.4g)の溶液を加え、次いで、得られた混合物を温めて還流させ、および2.5時間攪拌した。混合物を室温に冷却し、次いで、濃HCl(約88mL)を加えることによりpH4に酸性化し、大量の白色沈殿物を形成させた。混合物を減圧濃縮し、次いで、得られた固体を水中(1L)でスラリー状とし、攪拌し、次いで、濾過し、水で洗浄した。母液からさらなる沈殿物の生成が観察され、2回目の生成物が得られた。合わせた固体を減圧乾燥し、所望のカルボン酸14aをクリーム色固体(159.3g,0.4mol,>93%の純度)として得た。代替的処理として、濃HClで酸性化した後、直ぐに、反応混合物を濾過し、固体を塩化メチレンに溶解した。固体中に残った水を分離除去し、次いで、塩化メチレン相を乾燥し、次いで、濃縮し、14aを得た。
化合物14a(10g)をトルエン(50mL)中に懸濁させ、次いで、蒸発させて、乾燥した。乾燥DCM(100mL)を加え、次いで、HOBT(4.8g)およびアセトアミドオキシム(2.7g)を加えた。無水DMF(11mL)を加え、次いで、反応混合物を攪拌し、次いで、窒素雰囲気下、エチレングリコール/ドライアイス浴で−15.5℃の内部温度に冷却した。次いで、DIC(5.3mL)をシリンジから加えた。反応混合物を攪拌し、次いで、2時間にわたって温めておき、その時点で、内部温度は+16.5℃だった。溶媒を蒸発させ、次いで、酢酸エチル(150mL)を加え、次いで、混合物を、リン酸二水素カリウムで1回、飽和水性炭酸水素ナトリウムで2回、10%の水性リン酸二水素カリウムで再度1回、および最後にブラインで洗浄した。酢酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、濃縮し、粗化合物14bを得た。
化合物4a(411.91g,0.95mol)を、CH2CH2(3.8L)およびDMF(300mL)中に懸濁させ、それに、窒素雰囲気下、アセトアミドオキシム(95.12g,1.28mol)およびHOBt(167.56g,1.24mol)を加えた。混合物を−30℃の内部温度に冷却し、次いで、温度を−20℃未満に維持するために、DIC(194.15mL,1.24mol)を滴下して加えた。反応をこの温度で1時間攪拌し、その後、さらに3時間、10℃に温めておいた。混合物を減圧濃縮し、次いで、EtOAc(5L)中に再溶解した。EtOAc溶液をNaHCO3(3×1.5L,飽和水性)、KH2PO4(1500mL,1M)、ブライン(2×1.5L)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、次いで、減圧濃縮し、14bを黄色泡沫体として得た。
ピリジン(50mL)を工程14Bからの化合物14bへ加え、次いで、窒素下、混合物を100℃で4時間加熱した。得られた溶液を冷却しておき、溶媒を蒸発させ、次いで、残りを、酢酸エチルで2回およびヘプタンで1回共蒸発させた。残りを50mLのエーテル中で処理し、次いで、濾過してDIUを取り出し、エーテルで数回リンスした。濾液を蒸発させ、次いで、残りをシリカゲルクロマトグラフィーに付し、2:1のヘキサン/酢酸エチルで溶離させることにより、部分精製された化合物14−1をわずかに黄色の泡沫体として得た。泡沫体をヘプタンで2回共蒸発させ、次いで、5:1のヘプタン/酢酸エチル(60mL)を加え、次いで、得られたスラリーを室温で24時間攪拌した。固体を濾過し、次いで、ヘキサンでリンスし、14−1の遊離塩基(7.3g)を白色固体として得た。濾液を濃縮し、次いで、14−1の遊離塩基(0.7g)の2回目の生成物を白色固体として収集した。
代替的工程14Bからの化合物4bをピリジン(1.8L)中に溶解し、100℃に温め、2時間攪拌し、次いで、減圧濃縮し、茶色粘性油状物を得た。EtOAc:ヘキサン(1:9,2:8,3:7,4:6)で溶離させるフラッシュクロマトグラフィーにより精製することにより、クリーム色固体を得た。この固体をヘプタン(4L)中でスラリー状とし、次いで、攪拌により微粉末状とし、14−1を白色結晶性固体(248.5g,98.3%の純度)として得た。
表4.
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[(S)−1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−プロピル]−アミンの多形相1の特徴付け
248.5gの14−1を得た代替的工程14Cに示すように調製した遊離塩基14−1は、例えば、粉末X線回折分光法、ラマン分光法および/または示差走査熱量計(DSC)により特徴付けられてもよい。14−1の遊離塩基は、図1のXPRDパターンを示し、および[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[(S)−1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−プロピル]−アミンの多形相1として同定された。
図1は、上記したように、[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[(S)−1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−プロピル]−アミンの多形相1に関して得られた粉末X線回折データを示す。相1は、実質的に表1に示すようなシグナルを有するXRPDパターンを有することにより特徴付けられる。
粉末X線回折(XRPD)分析をSol−X検出器を用いてBruker D5005にて実施した。収集条件は:放射線:Cu Kα、発生装置電圧:40kV、発生装置電流:50mA、開始角度:2.0°2θ、終了角度:45.0°2θ、工程サイズ:0.02°2θ、1工程あたりの時間:0.5秒間:であった。ゼロバックグラウンドサンプルホルダー上で試料を調製した。
装置形状:Kaiser RXN1 Kaiser Optical System Micro Raman。試料:Al製サンプルパン上。レーザー l=785nm。
装置形状:PE DSC 7。ermeticサンプルパンでない。150℃まで10K/分でランする。試料1.5〜5mg。
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[(S)−1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−プロピル]−アミンの多形相2の合成および特徴付け
表2:多形相2の粉末X線回折スペクトル線
図4は、上記したように、[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[(S)−1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−プロピル]−アミンの多形相2について得られた粉末X線回折データを示す。相2は、実質的に表2に示したようなシグナルを有するXRPDパターンを有することにより特徴付けられる。
粉末X線回折(XRPD)分析をSol−X検出器を用いてBruker D5005にて実施した。収集条件は:放射線:Cu Kα、発生装置電圧:40kV、発生装置電流:50mA、開始角度:2.0°2θ、終了角度:45.0°2θ、工程サイズ:0.02°2θ、1工程あたりの時間:1秒間であった。ゼロバックグラウンドサンプルホルダーにて試料を調製した。
装置形状:Kaiser RXN1 Kaiser Optical System Micro Raman。試料:Al製サンプルパン上。レーザー l=785nm。
装置形状:Q 1000 TA。ermeticサンプルパンでない。150℃まで10K/分でランする。N2流速=50mL/分。試料1.5〜5mg。
[3−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−(2−メトキシ−エチル)−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−アミンの合成
THF(40mL)中の2−メトキシエチルアミン(2.9mL)の溶液へ、トリエチルアミン(9.3mL)、次いで、ブロモ酢酸メチル(2.8mL)を加えた。混合物を室温で16時間攪拌し、次いで、溶媒を蒸発させた。残りを酢酸エチル(100mL)中に溶解し、水(2×50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、次いで、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、濃縮した。残りを、溶離剤として95:5のジクロロメタン/メタノールを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、15a(1.8g,37%の収率)を無色液体として得た。1H NMR(CDCl3,300 MHz):2.78(t,2H,J=3Hz),3.33(s,3H),3.43(s,2H),3.48(t,2H,J=3Hz),3.70(s,3H).
DBU(0.22mL)および化合物15a(220mg)を、アセトニトリル(4mL)中の化合物4e(400mg)の溶液へ加えた。溶液を攪拌し、次いで、80℃で16時間加熱した。冷却した混合物を濃縮し、次いで、酢酸エチル(20mL)を加えた。混合物を水(2×10mL)、次いで、ブライン(10mL)で洗浄し、次いで、得られた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで、濃縮した。残りを、溶離剤として95:5のジクロロメタン/メタノールを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、化合物15bを油状物として得た。質量:428.8(MH+);HPLC:分析手法2,保持時間 1.46分.
NaH(油中60%分散液の32mg)を加えながら、アセトアミドオキシムの懸濁液(無水THF(5mL)中の60mg)を室温で攪拌した。混合物を室温で45分間攪拌し、次いで、無水THF(5mL)中の化合物15b(173mg)の溶液を加えた。混合物を2時間還流した。冷却した混合物を濃縮し、次いで、酢酸エチル(10mL)中で処理し、次いで、水(2×10mL)およびブライン(10mL)で洗浄した。得られた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで、蒸発させた。残りを調製用LC/MSにより精製し、化合物15−1を得た。質量:452.8(MH+);HPLC:分析手法2,保持時間 1.406分.
[3−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−(2−メトキシ−エチル)−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−プロピル]−アミンの合成
アセトニトリル(5mL)中の化合物4e(200mg)へ2−メトキシエチルアミン(2mL)を加えた。溶液を攪拌し、次いで、80℃で16時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。残りを酢酸エチル(5mL)中に溶解し、次いで、得られた溶液を水(2×5mL)およびブライン(5mL)で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで、濃縮することにより、黄色油状物として化合物16aを得、これをさらに精製することなく次工程に用いた。
水素化ナトリウム(油中60%分散液の76mg)を、DMF(5mL)中の工程16Aで調製した16aの溶液へ加えた。室温で5分後、4−ブロモ酪酸メチル(0.21mL)を加えた。密封したバイアル中、混合物を60℃で48時間加熱した。冷却した混合物を濃縮し、酢酸エチル(25mL)中で処理し、次いで、水(2×10mL)およびブラインで連続して洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで、濃縮した。粗い残りとして16bを得、これをさらに精製することなく用いた。
上記工程16Bで調製した粗化合物16bを、工程15Cの方法に付した。粗反応混合物をメタノールで希釈し、次いで、調製用LC/MSにより直接精製し、化合物16−1を得た。質量:480.8(MH+);HPLC:分析手法2,保持時間 1.353分間.
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[(R)−1−メチル−2−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミンの合成
化合物4d(1.0g)、(R)−2−アミノ−1−プロパノール(0.5g)、トリエチルアミン(0.91mL)およびアセトニトリル(5mL)の混合物を攪拌しながら90℃で4時間加熱した。反応混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウムおよび酢酸エチル間で分配した。水相をさらなる酢酸エチルでさらに1回抽出し、次いで、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで、濃縮し、化合物17aを黄色油状物として得、これをさらに精製することなく用いた。
DCM(1.0mL)中の塩化メタンスルホニル(0.68g)の溶液を、粗化合物17a(上記調製物)、トリエチルアミン(0.91mL)およびDCMの攪拌混合物へ滴下して加えた。透明な茶色溶液が得られ、次いで、混合物を室温で30分間攪拌した。飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液を加え、次いで、混合物を酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。合わせた有機相を炭酸カリウム溶液で1回洗浄し、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、濃縮し、化合物17bを白色泡沫体として得た。この物質をさらに精製することなく用いた。
粉末シアン化ナトリウム(0.33g)および炭酸カリウム(0.92g)を、DMF(10mL)中の化合物17b(上記調製物)の溶液へ加えた。密封したチューブ中、混合物を100℃で4時間加熱し、濃厚なゲルを形成させた。飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液(25mL)を加え、次いで、混合物を酢酸エチル(2×25mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、濃縮した。残りを、溶離剤としてヘキサン中の30%の酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物17c(0.72g,62%の収率)をわずかに黄色の油状物として得た。
エタノール(4mL)中の化合物17c(200mg)の溶液を、塩酸ヒドロキシルアミン(50mg)および水酸化カリウム(40mg)で処理した。混合物を攪拌し、次いで、密封したチューブ中、100℃で4時間加熱した。冷却した混合物を濾過し、次いで、フィルターケーキを5mLの冷エタノールで2回洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、化合物17dを白色固体として得、これをさらに精製することなく用いた。
化合物17d(上記調製物)をN,N−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(4mL)中に溶解した。混合物を100℃で2時間加熱した。混合物を濃縮し、次いで、残りを、ヘキサン中の30%の酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。工程14Cの方法に従って、生成物をHCl塩に変換した:72mg(28%の収率)。
[(R)−2−(5−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−1−メチル−エチル]−[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−アミンの合成
粗化合物17d(100mg)を、2mLのピリジン中に溶解し、次いで、塩化シクロプロパンカルボニル(0.024mL)で処理した。密封したチューブ中、混合物を80℃で2時間加熱し、次いで、溶媒を蒸発させ、次いで、残りを調製用LC/MSにより精製した。
表7.
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[(S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)−エチル]−アミンの合成
アセトニトリル(3.5mL)中の4d(565mg)および8c(400mg)の混合物を密封したチューブ中、マイクロ波反応器にて150℃で30分間加熱した。水性炭酸水素ナトリウム溶液を加え、次いで、混合物を3:1のヘキサン/酢酸エチルで1回、次いで、酢酸エチルで1回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、濃縮した。残りを、溶離剤として3:1のヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、19a(410mg,53%)をわずかに黄色の油状物として得た。
19a(1.1g)、水酸化リチウム(300mg)、THF(10mL)および水(2mL)の混合物を90℃で2時間加熱した。冷却した反応混合物を4Mの塩酸(5mL)および水(25mL)で処理し、次いで、得られた混合物を酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、蒸発させて、粗19b(1.1g)を黄色油状物として得、これをさらに精製することなく用いた。
室温で、THF(10mL)中の粗19b(1.1g)の溶液を、塩化オキサリル(0.34g)で処理し、次いで、2滴のDMFで処理した。激しいガス放出が観察され、次いで、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、次いで、アンモニア(20mL,ジオキサン中の2.0M溶液)を加え、次いで、得られた懸濁液を室温で16時間攪拌した。水性炭酸水素ナトリウム溶液を加え、次いで、混合物を酢酸エチルで2回抽出した。有機相を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、濃縮し、19c(700mg)を淡緑色油状物として得、これをさらに精製することなく用いた。
室温で、ジオキサン(10mL)中の19c(700mg)およびTEA(750mg)の溶液を、無水トリフルオロ酢酸(1.5g)で処理した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、次いで、水性炭酸水素ナトリウム溶液を加え、次いで、混合物をジクロロメタンで2回抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、濃縮した。残りを溶離剤としてヘキサン中の30%の酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、19d(400mg)を黄色油状物として得た。
エタノール(10mL)中の19d(400mg)の溶液へ、塩酸ヒドロキシルアミン(85mg)および水酸化カリウム(70mg)を加えた。混合物を100℃で4時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、次いで、濾過し、次いで、フィルターケーキをエタノールで洗浄した。合わせた濾液を濃縮し、次いで、残りをDMA−DMA(10mL)中に溶解し、次いで、90℃で2時間加熱した。反応混合物を濃縮し、次いで、残りを、3:1のヘキサン/酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製することにより、遊離塩基19e(70mg)を黄色油状物として得た。遊離塩基をアセトン(5mL)中に溶解し、次いで、塩化水素(2mL,エーテル中2.0M溶液)で処理した。混合物を減圧濃縮し、19−1のHCl塩(75mg)を黄色固体として得た。質量:461.0(MH+);HPLC:分析手法1,保持時間 5.28分.
エチル−[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−アミンの合成
塩化チオニル(0.71mL)を、無水メタノール(8mL)中に溶解したN−エチルグリシン(0.50g)の冷溶液に慎重に加えた。密封したチューブ中、混合物を60℃で14時間加熱した。混合物を濃縮し、次いで、トルエン(2×)およびアセトニトリル(3×)との共蒸発に付した。減圧下で乾燥することにより、アミノエステル塩酸塩20aを白色ゴム状固体として得、これをさらに精製することなく直接用いた。
工程11Aの方法による化合物20aおよび4dの縮合により、シリカゲルクロマトグラフィーの後、化合物20b(164mg)を黄色油状物として得た。
化合物20b(164mg)を工程11Bの方法に付し、溶離剤としてヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーの後、化合物20−1(105mg)をわずかに黄色の油状物として得た。
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−(1−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−プロピル)−アミンの合成
室温で、ヒドラジン水和物(0.50mL)を、エタノール(1.5mL)中の化合物11a(230mg)の懸濁液へ加えた。反応容器を密封し、次いで、攪拌しながら75℃で17時間加熱した。透明な溶液を冷却し、次いで、濃縮し、ヒドラジド化合物21aを油状物(230mg)として得た。
前記工程からの粗21a(70mg)をギ酸エチル(2mL)中に溶解し、次いで、65℃で72時間加熱した。冷却した溶液を濃縮し、粗ジアシルヒドラジン化合物21b(70mg)を油状物として得た。
前記工程からの化合物21b(29mg)、塩化p−トルエンスルホニル(27mg)、DBU(0.053mL)およびTHF(0.5mL)の混合物をマイクロ波反応器にて150℃で10分間加熱した。水性炭酸水素ナトリウム溶液を加え、次いで、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、蒸発させた。残りを、1:2のヘキサン/酢酸エチルで溶離する調製用薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物21−1を油状物(12mg)として得た。質量:393.0(MH+);HPLC:分析手法4,保持時間 2.40分.
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[1−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−プロピル]−アミンの合成
工程13Cの方法に従って、化合物11aを水酸化リチウム加水分解に付し、化合物22aを白色蝋状固体として得た。
化合物22a(100mg)およびN−アセチルヒドラジンを工程14Bの方法に付した。粗酢酸エチル抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、次いで、濃縮し、化合物22b(110mg,96%)を白色固体として得た。
マイクロ波反応器にて150℃で15分間加熱しながら、化合物22b(50mg)を工程21Cの方法に付した。生成物を、48:48:4のヘキサン/酢酸エチル/メタノールで溶離する調製用薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物22−1(8mg,71%)を固体として得た。質量:407.0(MH+);HPLC:分析手法1,保持時間 4.543分.
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[1−メチル−2−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−エチル]−アミンの合成
工程11Aの方法に従って、(RS)−3−アミノ酪酸エチル(435mg)を化合物4d(500mg)に加え、溶離剤として2:1のヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーの後に、化合物23a(540mg)を得た。
化合物23a(400mg)を工程21Aの方法に付し、化合物23b(367mg)を得た。
室温で、DCM(4mL)中の化合物23b(180mg)およびトリエチルアミン(0.100mL)の溶液を無水酢酸(0.53mL)で処理した。17時間後、さらなるトリエチルアミン(0.100mL)および無水酢酸(0.53mL)を加えた。溶媒を蒸発させ、次いで、水性炭酸水素ナトリウム溶液を加え、次いで、混合物をDCM(4×10mL)で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、次いで、蒸発させた。残りを、DCM中の5%のメタノールで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、化合物23c(165mg)を得た。
化合物23c(50mg)を、DBUの代わりに1,3,4,6,7,8−ヘキサヒドロ−1−メチル−2H−ピリミド[1,2−A]ピリミジンを用いて、工程21Cの方法に付した。調製用薄層シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤として1:1のヘキサン/アセトン)により精製し、化合物23−1(12mg)を得た。
表9.
[3−(2−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−プロピル]−アミンの合成
化合物5d(100mgl)へ、2−クロロ−4−メトキシフェニルボロン酸(70mg)を加え、次いで、炭酸カリウム(80mg)およびジオキサン/水(0.9mL/0.2mL)の溶液を加えた。反応混合物に窒素を5分間拡散させ、次いで、テトラキス(トリフェニホスフィン)パラジウム(0)(80mg)を加え、次いで、反応容器を密封し、次いで、85℃で16時間加熱した。溶媒を蒸発させ、次いで、残りを、溶離剤としてヘキサン中の30%の酢酸エチルを用いる調製用薄層シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、化合物24aを固体(31mg,26%)として得た。LC/MS:403.0(MH+)
工程24B:
化合物24a(31mg)およびアセトアミドオキシムをS1Bbの方法に付し、調製用薄層シリカゲルクロマトグラフィー(溶離剤として1:1のヘキサン/酢酸エチル)の後に、化合物24−1(5.17mg)を得た。
表10.
CRF受容体結合活性
本発明の化合物は、Grigoriadisら(Mol.Pharmacol vol50、pp679−686,1996)およびHoareら(Mol.Pharmacol vol63 pp751−765,2003)により一般的に記載されているような標準的な放射性リガンド結合アッセイにより、CRF受容体に対する結合活性について評価されてもよい。放射標識されたCRFリガンドを利用することにより、該アッセイを用いて、任意のCRF受容体サブタイプに関する本発明の化合物の結合活性を評価してもよい。
CRFに刺激されたアデニル酸シクラーゼ活性
本発明の化合物は、様々な機能試験により評価されてもよい。例えば、本発明の化合物は、CRFに刺激されたアデニル酸シクラーゼ活性についてスクリーニングされてもよい。CRFに刺激されたアデニル酸シクラーゼ活性の測定のためのアッセイは、全細胞調製物に対するアッセイに適合するように修飾を加えて、Battagliaら(Synapse 1:572,1987)により一般的に記載されたものに従って実施されてもよい。
Claims (22)
- 以下の構造式:
R1は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、置換ハロアルキル、アルコキシアルキル、置換アルコキシアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、複素環アルキルまたは置換複素環アルキルであり;
R2aおよびR2bは独立して、水素、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、置換C1−C6ハロアルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、C1−C6アルコキシアルキル、置換C1−C6アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであるか;或いは
R1はそれが結合している窒素と一緒になって、およびR2aまたはR2bのいずれかはそれらが結合している炭素と一緒になって、4〜7員の複素環を形成するか;或いは
R2aおよびR2bはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、−O−、−S−または−N(R3)−を環内に含有していてもよい3〜7員環を形成し;
R3は、アルキル、置換アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、アシル、−C(O)OR8、−C(O)NR9R10またはS(O)2R11であり;
Yは各場合において独立して、直接結合または−C(R4aR4b)m−であり;
mは1または2であり;
R4aおよびR4bは独立して、水素、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、C1−C6アルコキシアルキル、置換C1−C6アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルであるか;
R4aおよびR4bはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、−O−、−S−もしくは−N(R3)−を環内に含有していてもよい3〜7員環を形成し;
Hetは
R5は、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジアルキルアミノであり;
R6は各場合において独立して、ハロゲン、C1−C6アルキルまたは置換C1−C6アルキルであり;
nは、0〜3の整数であり;
Arは、フェニルまたはピリジルであり;
R7は各場合において独立して、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、−NR9R10、アルキルスルホニルまたは置換アルキルスルホニルであり;
oは、0〜3の整数であり;および
R8、R9、R10およびR11の各々は、水素、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、C1−C6アルコキシアルキル、置換C1−C6アルコキシアルキル、アルキルスルホニルアルキル、アミノアルキル、モノアルキルアミノアルキルまたはジアルキルアミノアルキルである]
により示される化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または立体異性体。 - R1が、水素、C1−C6アルキル、C1−C6置換アルキル、C1−C6ハロアルキル、置換C1−C6ハロアルキルまたはC1−C6アルコキシアルキルであり;
R2aおよびR2bが独立して、水素、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルまたは置換C1−C6ハロアルキルであるか;或いは
R1はそれが結合している窒素と一緒になって、およびR2aまたはR2bのいずれかはそれらが結合している炭素と一緒になって、4〜7員の複素環を形成するか;或いは
R2aおよびR2bはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員の炭素環を形成し;
R5が、水素、ハロゲン、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルまたは置換C1−C6ハロアルキルであり;
R6が各場合において独立して、C1−C6アルキルまたは置換C1−C6アルキルであり;
nが、0、1または2であり;
R7が各場合において独立して、ハロゲン、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシまたは−NR9R10であり;および
oが1または2である:
請求項1記載の化合物。 - R1が、水素、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルまたはC1−C6アルコキシアルキルであり;
R2aおよびR2bが独立して、水素、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキルまたはC1−C6ハロアルキルであるか;或いは
R1はそれが結合している窒素と一緒になって、およびR2aまたはR2bのいずれかはそれらが結合している炭素と一緒になって、4〜7員の複素環を形成するか;或いは
R2aおよびR2bはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員の炭素環を形成し;
Yが、一の直接結合または−C(R4aR4b)−であり、ここで、R4aおよびR4bは各々水素であり;
R5が、C1−C6アルキルまたはC1−C6ハロアルキルであり;
R6が各場合において独立して、C1−C6アルキルであり;
nが、1または2であり;
R7が各場合において独立して、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシまたは−NR9R10であり;および
oが1または2である:
請求項2記載の化合物。 - R1が水素であり;
R2aおよびR2bが独立して、水素またはC1−C6アルキルであるか;或いは
R1はそれが結合している窒素と一緒になって、およびR2aまたはR2bのいずれかはそれらが結合している炭素と一緒になって、4〜7員の複素環を形成するか;或いは
R2aおよびR2bはそれらが結合している炭素原子と一緒になって、3〜7員の炭素環を形成し;
R5が、C1−C6アルキルまたはC1−C6ハロアルキルであり;
R6が各場合において独立して、C1−C6アルキルであり;
nが1であり;
Arがフェニルであり;
R7が各場合において、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシまたは−NR9R10であり;および
oが2である:
請求項3記載の化合物。 - R2aおよびR2bの一方がC1−C6アルキルであり、および他方が水素であり;
R5がC1−C6アルキルであり;および
R7の一方がC1−C6アルキルであり、および他方がC1−C6アルコキシである:
請求項5記載の化合物。 - 化合物が:
[1−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−プロピル]−[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−アミン;
[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−プロピル]−[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−アミン;
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−2−フェニル−エチル]−アミン;
[1−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−プロピル]−[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−アミン;
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ブチル]−アミン;
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−アミン;
(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−アミン;
(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−アミン;
[2−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−(R)−1−メチル−エチル]−[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−アミン;
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[(R)−1−メチル−2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−エチル]−アミン;
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[1−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−プロピル]−アミン;
[1−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロプロピル]−[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−アミン);
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロプロピル]−アミン;
[1−(3−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロプロピル]−[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−アミン;
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−(3−プロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−アミン;
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[1−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−シクロプロピル]−アミン;
[2−(3−エチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−(R)−1−メチル−エチル]−[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−アミン;
[3−(6−ジメチルアミノ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[3−メチル−(R)−1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ブチル]−アミン;
3−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−2,5−ジメチル−7−[(S)−2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
[3−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−プロピル]−アミン;
[3−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−エチル]−アミン;
[3−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ブチル]−アミン;
[3−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[3−メチル−1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ブチル]−アミン;
[3−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−メチル−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−アミン;
ベンジル−[3−(6−ジメチルアミノ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−アミン;
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−プロピル]−アミン;
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[1−メチル−2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−エチル]−アミン;
ベンジル−[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−アミン;
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[2,2,2−トリフルオロ−1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−エチル]−アミン;
[2−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−1−メチル−エチル]−[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−アミン;
[2−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−1−メチル−エチル]−[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−アミン;
[2−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−(S)−1−メチル−エチル]−[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−アミン;
[2−(3−イソプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−(S)−1−メチル−エチル]−[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−アミン;
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[(S)−1−メチル−2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−エチル]−アミン;
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−プロピル]−アミン;
[1−(3−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−プロピル]−[3−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−アミン;
[3−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−プロピル]−アミン;
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[(S)−1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ブチル]−アミン;
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[2,2,2−トリフルオロ−(S)−1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−エチル]−アミン;
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[1−メチル−2−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−エチル]−アミン;
[3−(2−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[2,2,2−トリフルオロ−(S)−1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−エチル]−アミン;
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[(R)−1−メチル−2−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−エチル]−アミン;
[3−(2−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[(R)−1−メチル−2−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−エチル]−アミン;
[3−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[(R)−1−メチル−2−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−エチル]−アミン;
[3−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[2,2,2−トリフルオロ−(S)−1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−エチル]−アミン;
[3−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[2,2,2−トリフルオロ−(S)−1−(3−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−エチル]−アミン;
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[(S)−1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−プロピル]−アミン;
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[(R)−1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−プロピル]−アミン;
3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−7−[(S)−2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−ピロリジン−1−イル]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
[3−(2−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[(S)−1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−プロピル]−アミン;
[3−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−(2−メトキシ−エチル)−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−アミン;
(5−{2,5−ジメチル−7−[(S)−2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−ピロリジン−1−イル]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル}−4−メチル−ピリジン−2−イル)−ジメチル−アミン;
[3−(6−ジメチルアミノ−4−メチル−ピリジン−3−イル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−(2−メトキシ−エチル)−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−アミン;
[3−(4−エトキシ−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−(2−メトキシ−エチル)−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−アミン;
[3−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−(2−メトキシ−エチル)−[3−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−プロピル]−アミン;
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[(R)−1−メチル−2−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミン;
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[(S)−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)−プロピル]−アミン;
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[(R)−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)−プロピル]−アミン;
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[(S)−1−メチル−2−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミン;
[(R)−2−(5−シクロプロピル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−1−メチル−エチル]−[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−アミン;
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[(R)−1−メチル−2−(5−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミン;
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[(S)−2,2,2−トリフルオロ−1−(5−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イルメチル)−エチル]−アミン;
エチル−[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−アミン;
3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−7−[2−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−ピペリジン−1−イル]−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン;
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−(1−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−プロピル)−アミン;
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[1−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−プロピル]−アミン;
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[1−メチル−2−(5−メチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−エチル]−アミン;
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[1−メチル−2−(5−トリフルオロメチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−エチル]−アミン;
[3−(2−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−プロピル]−アミン;
[3−(4−クロロ−2−メトキシ−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−プロピル]−アミン;
[3−(3−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−プロピル]−アミン;
[3−(4−クロロ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−プロピル]−アミン;
[3−(2−クロロ−4−トリフルオロメチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−プロピル]−アミン;および
[3−(2−クロロ−4−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−プロピル]−アミン:
からなる群より選択される、請求項1記載の化合物。 - 化合物が:
[3−(2,4−ジメトキシ−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[2,2,2−トリフルオロ−(S)−1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イルメチル)−エチル]−アミン;
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[(S)−1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−プロピル]−アミン;
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[(R)−1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−プロピル]−アミン;
[3−(2−クロロ−4−メトキシ−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[(S)−1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−プロピル]−アミン;および
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[(R)−1−メチル−2−(5−トリフルオロメチル−[1,2,4]オキサジアゾール−3−イル)−エチル]−アミン:
からなる群より選択される、請求項7記載の化合物。 - 化合物が:
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[(S)−1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−プロピル]−アミン;および
[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[(R)−1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−プロピル]−アミン:
からなる群より選択される、請求項8記載の化合物。 - 化合物が[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[(S)−1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−プロピル]−アミンである、請求項9記載の化合物。
- 化合物が[3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[(R)−1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−プロピル]−アミンである、請求項9記載の化合物。
- [3−(4−メトキシ−2−メチル−フェニル)−2,5−ジメチル−ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−7−イル]−[(S)−1−(3−メチル−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル)−プロピル]−アミンの結晶。
- 108.3℃付近で顕著な吸熱を示す、請求項12記載の結晶。
- 6.721、11.757および21.974°の2θ(±0.15°の2θ)で示されるピークを有する粉末X線回折パターンを示す、請求項12記載の結晶。
- 医薬上許容される担体または希釈剤および医薬上有効量の請求項1記載の化合物を含有する、医薬組成物。
- 医薬上許容される担体または希釈剤および医薬上有効量の請求項8記載の化合物を含有する、医薬組成物。
- 医薬上許容される担体または希釈剤および医薬上有効量の請求項10記載の化合物を含有する、医薬組成物。
- 精神神経疾患を処置するための、請求項15〜17いずれか一項記載の医組組成物。
- 精神神経疾患が不安、鬱および過敏性腸症候群からなる群より選択される、請求項18記載の医組組成物。
- 精神神経疾患が不安である、請求項18記載の医組組成物。
- 精神神経疾患が鬱である、請求項18記載の医組組成物。
- 精神神経疾患が過敏性腸症候群である、請求項18記載の医組組成物。
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