JP4926720B2 - Crf受容体アンタゴニストおよびそれらに関連する方法 - Google Patents
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Description
本願は、米国特許仮出願番号60/532,031(2003年12月12日出願)の優先権を主張するものであり、その内容を出典明示により本明細書の一部とする。
本発明は、一般に、CRF受容体アンタゴニストに、そしてそれらを必要とする哺乳動物にかかるアンタゴニストを投与することによる障害の治療方法に関する。
最初の副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CRF)はヒツジの視床下部から単離され、41−アミノ酸ペプチドと同定された(非特許文献1)。その後、ヒトとラットのCRFの配列が単離され、同一であるが、41−アミノ酸残基の7個においてヒツジCRFと異なると決定された(非特許文献2、非特許文献3)。
概して、本発明は、CRF受容体アンタゴニスト、さらに具体的には以下の一般構造(I):
を有するCRF受容体アンタゴニストおよびそれらの医薬上許容される塩、エステル、溶媒和化合物、立体異性体、およびプロドラックに関する。
本発明は、一般に、副腎皮質刺激ホルモン放出因子(CRF)受容体アンタゴニストに関する。
「---」は任意の二重結合の第二の結合を表し;
R1は水素、アルキル、置換アルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、−NH2またはハロゲンであり;
R2はアルキル、置換アルキル、−C(O)NR7R8、アリール、置換アリール、アリールオキシアルキル、置換アリールオキシアルキル、ヘテロアリールアルコキシアルキル、置換ヘテロアリールアルコキシアルキル、複素環式アルキル、置換複素環式アルキル、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールであり、ここで、該ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールは炭素−炭素結合を介してピリミジン環に連結されており;
R3は不存在、水素またはアルキルであり;
Yは=(CR4)−または−(C=O)−であり;
Arはフェニル、1個もしくは2個のR5で置換されているフェニル、ピリジルまたは1個もしくは2個のR5で置換されているピリジルであり;
R5は、各々の場合において、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シアノ、ハロゲン、アルキルスルホニルまたはアルキルスルフィニルであり;
Hetは、1個もしくは2個のR6で置換されていてもよいヘテロアリールであり;
R6は、各々の場合において、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、シアノまたはハロゲンであり;
R7とR8は、それらが結合する窒素と一緒になって、複素環式環または置換複素環式環を形成する]
を有する。
「アルキル」は、1〜10個の炭素原子を含有する直鎖もしくは分岐、非環状もしくは環状、不飽和もしくは飽和の炭化水素を意味し、「低級アルキル」なる語は、アルキルと同じ意味を有するが、1〜6個の炭素原子を含有する。代表的な飽和直鎖アルキルとして、メチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル等が挙げられ、飽和分岐アルキルとして、イソプロピル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル、イソペンチル等が挙げられる。代表的な飽和環状アルキルとして、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、−CH2−シクロプロピル、−CH2−シクロブチル、−CH2−シクロペンチル、−CH2−シクロヘキシル等が挙げられ、不飽和環状アルキルとして、シクロペンテニルおよびシクロヘキセニル等が挙げられる。環状アルキルは、「単素環式環」と呼ばれ、単素二環式環および単素多環式環(例、デカリンおよびアダマンチル等)を包含する。不飽和アルキルは、隣接した炭素原子間に少なくとも1個の二重結合もしくは三重結合を含有する(それぞれ「アルケニル」または「アルキニル」と称される)。代表的な直鎖および分岐のアルケニルとして、エチレニル、プロピレニル、1−ブテニル、2−ブテニル、イソブチレニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−メチル−1−ブテニル、2−メチル−2−ブテニル、2,3−ジメチル−2−ブテニル等が挙げられ、代表的な直鎖および分岐のアルキニルとして、アセチレニル、プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−メチル−1ブチニル等が挙げられる。
「アリール」は、芳香族炭素環式基(例、フェニルもしくはナフチル)を意味する。
「アリールアルキル」は、アリールで置換された少なくとも1個のアルキル水素原子を有するアルキル(例、ベンジル(つまり、−CH2フェニル)、−CH2−(1−または2−ナフチル)、−(CH2)2フェニル、−(CH2)3フェニル、−CH(フェニル)2等)を意味する。
「アリールオキシアルキル」は、酸素架橋を介してアルキルに結合したアリール(つまり、アリール−O−アルキル−)(例、−メチル−O−フェニル等)を意味する。
本明細書において使用される「置換」なる語は、少なくとも1個の水素原子が置換基で置換されているところのいずれかの基(例えば、アルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、複素環または複素環式アルキル)をいう。ケト置換基(「−C(=O)−」)の場合、2個の水素原子が置換される。本発明の範囲内の「置換基」として、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環式アルキル、置換複素環式アルキル、−NRaRb、−NRaC(=O)Rb、−NRaC(=O)NRaRb、−NRaC(=O)ORb−NRaSO2Rb、−ORa、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRb、−OC(=O)NRaRb、−SH、−SRa、−SORa、−S(=O)2Ra、−OS(=O)2Ra、−S(=O)2ORa(ここで、RaとRbは、同一または異なって、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環式アルキルまたは置換複素環式アルキルである)が挙げられる。
「ハロアルキル」は、ハロゲンで置換された少なくとも1個の水素原子を有するアルキル(例、トリフルオロメチル等)を意味する。ハロアルキルは、アルキルが1個もしくは複数個のハロゲン原子で置換された置換アルキルの特定の形態である。
「アルコキシ」は、酸素架橋を介して結合したアルキル(つまり、−O−アルキル)(例、−O−メチル、−O−エチル等)を意味する。
「アルキルアミノ」および「ジアルキルアミノ」は、窒素架橋を介して結合した1個または2個のアルキル部分(つまり、−NHアルキルまたは−N(アルキル)(アルキル))(例、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等)を意味する。
「ヒドロキシアルキル」は、少なくとも1個のヒドロキシル基で置換されたアルキルを意味する。
「アルキルカルボニルアルキル」は、−C(=O)アルキル基で置換されたアルキルを表す。
「アルキルカルボニルオキシアルキル」は、−C(=O)Oアルキル基もしくは−OC(=O)アルキル基で置換されたアルキルを表す。
「アルコキシアルキル」は、−O−アルキル基で置換されたアルキルを表す。
「アルキルチオアルキル」は、−S−アルキル基で置換されたアルキルを表す。
「モノ−またはジ(アルキル)アミノアルキル」は、モノ−またはジ(アルキル)アミノで置換されたアルキルを表す。
「アルキルスルホニルまたはアルキルスルフィニル」は、それぞれ(−S(=O)2−)または(−S(=O)−)官能基で置換されたアルキルを表す。
1.(置換)アルキルグリニャール試薬 R2MgX(Fe(acac)3プロモータ);
2.アリール、ヘテロアリールまたはアルケニルボロン酸またはエステル(Pd(PhP)4触媒);および
3.アリールまたはヘテロアリール亜鉛試薬(Pd(PhP)4触媒)。
実施例
本発明のCRF受容体アンタゴニストは、実施例1ないし23に開示される方法により調製されうる。実施例24は受容体結合親和力の測定方法を提供し、実施例25は本発明の化合物をCRF刺激性アデニレートシクラーゼ活性についてスクリーニングするアッセイを開示する。
プラットフォーム:アギレント(Agilent)1100シリーズ:自動−試料供給装置、UV検出装置(220nMおよび254nM)、MS検出装置(APCI)を装着;
HPLCカラム:YMC CDS AQ、S−5、5μ、2.0x50mmカートリッジ;
HPLC勾配:1.0mL/分、2.5分にて水中10%アセトニトリルから水中90%アセトニトリルまで、90%を1分間維持する。アセトニトリルおよび水は共に0.025%TFAを有する。
プラットフォーム:アギレント1100シリーズ:自動−試料供給装置、UV検出装置(220nMおよび254nM)、MS検出装置(APCI)を装着;
HPLCカラム:Phenomenex Synergi-Max RP、2.0x50mmカラム;
HPLC勾配:1.0mL/分、13.5分にて水中5%アセトニトリルから水中95%アセトニトリルまで、95%を2分間維持する。アセトニトリルおよび水は共に0.025%TFAを有する。
プラットフォーム:アギレント1100シリーズ:自動−試料供給装置、UV検出装置(220nMおよび254nM)、MS検出装置(電子噴射)を装着;
HPLCカラム:XTerra MS、C18、5μ、3.0x250mmカラム;
HPLC勾配:1.0mL/分、46分にて水中10%アセトニトリルから水中90%アセトニトリルまで、99%アセトニトリルにまで飛び越え、99%アセトニトリルを8.04分間維持する。アセトニトリルおよび水は共に0.025%TFAを有する。
プラットフォーム:アギレント1100シリーズ:自動−試料供給装置、UV検出装置(220nMおよび254nM)、MS検出装置(APCI)およびBerger FCM 1200 CO2ポンプモジュールを装着;
HPLCカラム:Berger Pyridine、PYR 60A、6μ、4.6x150mmカラム;
HPLC勾配:4.0mL/分、120バール;1.67分にて超臨界CO2中10%メタノールから超臨界CO2中60%メタノールまで、60%を1分間維持する。メタノールは1.5%水を有する。背圧を140バールに制御した。
プラットフォーム:島津 HPLC:ギルソン(Gilson)215自動−試料供給装置/画分収集装置、UV検出装置およびPE Sciez API150EX質量検出装置を装着;
HPLCカラム:BHK ODS−O/B、5μ、30x75mm;
HPLC勾配:35mL/分、7分にて水中10%アセトニトリルから100%アセトニトリルまで、100%アセトニトリルを3分間維持する。0.025%TFAを有する。
AA:酢酸アセチル
LAH:水素化アルミニウムリチウム
DCM:ジクロロメタン
DMSO:ジメチルスルホキシド
EAA:アセト酢酸エチル
LC−MS:液体クロマトグラフィー−質量分光法
NaBH(OAc)3:トリアセトキシホウ水素化ナトリウム
Pd−C:炭素上パラジウム(10%)
TFA:トリフルオロ酢酸
トスミック:トシルメチルイソシアニド
acac:アセチルアセトネート
EDCI:N−エチル−N’−(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩
THF:テトラヒドロフラン
TEA:トリエチルアミン
tR:保持時間
4−アミノ−2−メトキシ安息香酸メチル(6.82g、37.7ミリモル)の6NHCl(水性)中冷却懸濁液に、亜硝酸ナトリウム(2.60g、37.7ミリモル)の溶液を滴下した。0℃にて20分間攪拌した後、塩化第一スズ・二水和物(24.7g、109.3ミリモル)を少しずつ添加した。得られた懸濁液を0℃で1.5時間攪拌し、濾過した。集めた固体をEtOHに懸濁させ、それにマロンアルデヒドビス(ジメチルアセタール)(7.5mL、45.7ミリモル)を添加し、この反応混合物を一夜還流に供した。EtOHを蒸発させた後、該残渣をEtOAcと水の間に抽出し、有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルプラグ(25%EtOAc/ヘキサン)に通し、化合物1b(7.43g)を安息香酸メチルおよびエチルの混合物として得た。
1b(10.6g)の乾燥ジエチルエーテル(200mL)中溶液に、LAH粉末(1.74g)を0℃でゆっくりと添加した。0℃で45分間攪拌した後、該反応混合物を氷水上にデカントし、水相をpH4.0にまで酸性化した。単離した後、該アルコール(8.8g)を、DCM中、塩化チオニル(10mL)と一緒に2.5時間攪拌し、氷水上にデカントし、DCMで抽出した。塩化ベンジル粗製物(8.26g)を、DMSO(100mL)中、NaCN(3.65g、74.4ミリモル)と一緒に80℃で45分間加熱した。DMSOを除去した後、30% EtOAc/ヘキサンでのカラムクロマトグラフィーに付して、化合物1c(5.98g)を得た。
1c(5.98g、28.1ミリモル)のEtOAc(150mL)中溶液に、金属ナトリウム(1.0g、43.5ミリモル)を少しずつ加え、該混合物を一夜還流した。得られた懸濁液を氷水上にデカントし、pH4.0に酸性化した。有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。得られた化合物(9.5g)をヒドラジン・一臭化水素酸塩(15.3g、135.4ミリモル)と混合し、EtOH/H2O(6:1)中に5時間還流させた。EtOHを蒸発させ、EtOAcで抽出して、有機相を乾燥させ、蒸発乾固させて化合物1d(7.5g)を得た。
1d(7.5g、27.9ミリモル)の混合物をアセト酢酸エチル(5.0mL)と一緒にAcOH(100mL)中で3時間還流した。AcOHを蒸発させ、ジエチルエーテル中に沈殿させた後、濾過して化合物1e(10.4g)を得た。
1e(2.1g、6.3ミリモル)のアセトニトリル中溶液に、POCl3(2.2mL、24.1ミリモル)を添加し、この混合物を5時間還流し、氷水中にデカントし、EtOAcで抽出し、クロマトグラフィー精製に付して化合物1f(1.88g)を得た。
化合物1f(1.0ミリモル)、2−メトキシフェニルボロン酸(1.2ミリモル)、K2CO3(2.0ミリモル)およびPd(PPh3)4(0.05ミリモル)の混合物を1,4−ジオキサン/H2O(2:1)中110℃で一夜加熱した。溶媒を蒸発させた後、混合物をCHCl3/H2Oの間に抽出し、有機相を乾燥させ、蒸発乾固させた。カラムクロマトグラフィーに付した後、化合物1−1(402mg)を得た。アリールボロン酸試薬でのアリール官能基導入に応じて、以下の表に列挙される化合物を合成し、分取性LC−MSにより精製した:
メカニカルスターラーを装着した三口フラスコに、250g(1.12モル)の2−メトキシ−4−アセチルアミノ安息香酸メチルエステルを、つづいて1Lのメタノールを充填した。攪拌を開始し、94mL(3.36ミリモル、3当量)の濃硫酸をゆっくりと加え、ゆるやかに還流させる。該混合物を24時間攪拌した。該混合物を真空下で濃縮し、粘性のあるスラリーを得た。該スラリーをブフナー漏斗を用いて濾過し、300mLの冷メタノールで洗浄した。濾過ケーキを集め、真空下、45℃で24時間乾燥させ、302gの1aをヘミ硫酸塩として収率96%にて得た。
メカニカルスターラーおよびサーモカップルを装着した2Lの二口フラスコにて200g(716ミリモル)の4−アミノ−2−メトキシ安息香酸メチル1aを充填した。該固体を700mLの6N塩酸でスラリー状にし、氷浴にて冷却した。該混合物に、添加の間15℃未満の温度を維持しながら、54.3g(788ミリモル、1.1当量)の亜硝酸ナトリウム/水(100mL)を少しずつ加えた。該混合物をさらに1.5時間攪拌し、明黄色の均質な溶液を得た。該混合物に272g(1432ミリモル、2当量)の無水塩化第一スズを注意して添加した。その添加の間温度を10℃未満に保持した。該混合物を0℃で1時間攪拌し、ついで5℃で16時間貯蔵した。沈殿物をブフナー漏斗を介する濾過により集め、濾過ケーキを2時間風乾させた。その濾過ケーキを磁気攪拌棒を装着した2Lの丸底フラスコに移し、600mLのエタノールで希釈した。そのスラリーに142mL(859ミリモル、1.2当量)のマロンアルデヒドビス(ジメチルアセタール)を加え、該混合物を6時間還流した。エタノールを蒸発させた後、残渣を酢酸エチルで希釈し、水酸化ナトリウムで中和した。有機相を分離し、乾燥させ、真空下で濃縮した。粗生成物をヘキサン中25%酢酸エチルで溶出するシリカゲルプラグに通し、96gの化合物1bをメチルおよびエチルエステルの混合物として収率58%にて得た。
500mLの乾燥THFを含有する1Lの丸底フラスコに、LAH(14.5g、380ミリモル、0.95当量)を添加し、その混合物を0℃に冷却した。この混合物に、1b(96g、400ミリモル、1.0当量)のTHf(300mL)中溶液を滴下した。添加の間、温度を15℃未満に維持した。添加終了後、混合物を1時間攪拌し、ついで反応混合物を注意して水(14.5mL)、10%水性水酸化ナトリウム(14.5mL)および水(43.5mL)でクエンチした。得られた混合物をセライトパッドを介して濾過し、濃縮して、1b.1をわずかに黄色の油状物(63.9g、75.7%)として得、それをさらに精製することなく使用した。
塩化チオニル(95mL、1.30モル、3.1当量)を、緩やかな還流が維持されるように添加速度を保持しながら、1b.1(85.0g、0.42モル)のDCM(400mL)中溶液に1時間にわたって滴下した。沈殿物が形成されたが、添加終了時には再び溶解した。得られた暗色溶液を4時間還流した。冷却された反応混合物を500gの氷上に注ぎ、得られた混合物をDCM(2x700mL)で抽出した。合した有機層を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して1b.2(76.5g)を褐色固体として得、それをさらに精製することなく使用した。
1b.2(76g、340ミリモル、1.0当量)のDMf(100mL)中溶液を、シアン化ナトリウム(24.5g、500ミリモル、1.5当量)およびDMf(300mL)の100℃に加熱した混合物に20分間にわたって滴下した。該混合物を100℃で4時間加熱し、ついで冷却された混合物をセライトを介して濾過した。濾液を濃縮し、ついで残渣をDCM(300mL)に溶かし、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液(200mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、 濾過し、濃縮して暗褐色固体残渣を得た。この残渣をエタノール(100mL)中でスラリー状にし、ついで該固体を濾過により集め、冷エタノールおよびエーテルで洗浄し、1c(48.0g)をオフホワイト固体として得た。母液を濃縮し、ヘキサン/酢酸エチル(1:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、さらに15.4gの1cを白色固体として得た。合計の収量63.4g。
1c(63.4g、0.30モル、1当量)の酢酸エチル(800mL)中溶液を金属ナトリウム(10.3g、0.45ミリモル、1.5当量)に少しずつ添加し、該混合物を16時間還流した。冷却された懸濁液を500gの氷上に注ぎ、pH5にまで酸性化し、ついで酢酸エチル(2x300mL)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して黄色油の粗製物(86.5g)にまで濃縮した。
1d(68g、250ミリモル、1.0当量)、アセト酢酸エチル(100mL)、酢酸(150mL)およびエタノール(150mL)を24時間還流した。冷却された混合物を濃縮して固体残渣を得、それをフリットガラスフィルター上に堆積させ、エーテルで洗浄し、1e(52.0g、51.2%)をオフホワイト固体として得た。母液を濃縮し、ついで溶出液としてDCM中10%メタノールを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。こうして得られた固体生成物をエーテルで洗浄し、さらに17.0gの1eをオフホワイト固体(合計の収量69g)として得た。
1e(41.2g、123ミリモル)のアセトニトリル(200mL)中懸濁液に、POCl3(45.0mL、493ミリモル)を添加し、この混合物を16時間還流した。冷却された反応混合物を氷水上に注ぎ、得られた混合物をクロロホルムで抽出した。合した有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサン/酢酸エチル(3:1)で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、1f(29.0g)を黄褐色固体として得た。
化合物1f(1.41g、4.0ミリモル)およびFe(acac)3(424mg、1.2ミリモル)のTHF/NMP(v/v=8:1)中溶液に、iPrMgCl(2.0M/THF、4.0mL)をゆっくりと室温にて添加した。反応混合物を1.5時間攪拌し、1N HCl(水性)でクエンチした。EtOAcで抽出した後、生成粗製物をカラムクロマトグラフィー(25%EtOAc/ヘキサン)で精製し、化合物2−1(628mg)を得た。
EtOH(20mL)に、化合物1d(1.0g、実施例1、工程1c)およびエチル−2,4−ジオキソバレラート(0.82g)を添加し、つづいて0.5mLの酢酸を添加した。該反応混合物を80℃で12時間加熱した。濃縮およびシリカゲルカラムクロマトグラフィーでの精製を行い、化合物3−1(0.66g、46.1%収率)および反転付加化合物3−2(0.47g、32.2%収率)を得た。
THF(1.5mL)に溶かした化合物3−1(30mg)をDIBAL(150μL、ヘキサン中2MDIBAL)に溶かした。該反応混合物を室温で2時間攪拌し、水(0.4mL)でクエンチした。
LC−MSを介する精製に付した後、化合物3−3(3.3mg)を得た。同様の操作に従って、化合物3−2を還元し、精製後に化合物3−4(2.6mg)を得た。
THF(1.5mL)に、化合物3−1(30mg)を、つづいてCH3MgBr(150μL、THF中2MCH3MgBr)を添加した。反応混合物を室温で2時間攪拌し、水でクエンチした。得られた物質をLC−MSで精製し、化合物3−5(3.8mg)を得た。この操作を化合物3−1とCH3CH2MgBrで行い、精製後に化合物3−6(4.1mg)を得た。同様の反応操作を出発試薬として化合物3−2および求核試薬としてCH3MgBrを用いて行い、精製後に化合物3−7(4.0mg)を得た。
THF(1.5mL)にアセトアミドオキシム(20mg)およびNaH(10mg)を室温にて30分間攪拌しながら添加した。化合物3−2(40mg)を加え、該混合物を密封管中90℃にて2時間加熱した。LC−MSを介する精製に付した後、化合物3−8を得た(5.5mg)。
ジオキサン:水(9:1)中の化合物3−1(200mg)に、LiOH(30mg)を加えた。反応を攪拌しながら室温にて6時間続け、つづいてpH4(HCl、4N)にクエンチし、H2O(20mL)とEtOAc(20mL)の間に抽出した。有機相をNa2SO4上で乾燥させ、濃縮した。得られた濃縮物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(50:50 EtOAc/ヘキサン)で精製し、化合物3−9(180mg)を得た。実施例3に示される化合物を以下の表にする:
化合物1d(40mg、実施例1、工程1c)および1,1,1−トリフルオロペンタン−2,4−ジオン(過剰量)の混合物をAcOH中150℃にて15分間マイクロ波を用いて加熱し、LC−MSを介する精製に付した後 化合物4−1(29mg)を得た。トリフルオロジオンに応じて、以下の表の化合物を合成した:
化合物3−9(50mg、0.14ミリモル、1当量)のDCM(1mL)中溶液に、HOBT(57mg、0.42ミリモル、3当量)、TEa(0.12mL、0.84ミリモル、6当量)、ジメチルアミン塩酸塩(34mg、0.42ミリモル、3当量)およびEDCI(79mg、0.42ミリモル、3当量)を添加した。該混合物を室温で16時間攪拌し、ついで溶媒を蒸発させ、粗反応混合物を分取性HPLC/MSで精製し、化合物5−1(10mg)をTFA塩として得た。上記したアミド化工程に応じて、以下の表の化合物を合成した:
1f(500mg、1.4ミリモル、1当量)のジオキサン/水(1:1、6mL)中溶液に、2−ホルミルフェニルボロン酸(255mg、1.7ミリモル、1.2当量)を、つづいて炭酸カリウム(390mg、2.8ミリモル、2.0当量)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(82mg、0.07ミリモル、0.05当量)を添加した。該混合物を密封管中100℃にて3時間加熱し、ついで該溶媒を真空下にて除去した。残渣を酢酸エチルに溶かし、水およびブラインで洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮し、該残渣を溶出液としてヘキサン/酢酸エチル(1:1)を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、6a(500mg、85%)を黄色固体として得た。
トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(80mg、0.38ミリモル、2当量)を室温にて6a(80mg、0.19ミリモル、1当量)および酢酸(0.011mL、0.19ミリモル、1当量)のジクロロエタン(1mL)中溶液に滴下した。該混合物を室温にて16時間攪拌し、ついで該混合物を濃縮してメタノールに溶かし、分取性HPLC/MSで精製して6−1(36mg、38%収率)をTFA塩として得た。
上記の還元アミノ化工程に用いるアミンに応じて、以下の表に示される化合物が合成された:
6a(345mg、0.82ミリモル)のTHF/メタノール(1:1、4mL)中室温での懸濁液に、ホウ水素化ナトリウム(62mg、1.6ミリモル、2当量)を注意して添加した。混合物を30分間攪拌し、ついで水を添加し、該混合物をDCMで抽出した。合した有機層を水およびブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して7−1(450mg、90%)を固体として得、それをさらに精製することなく使用した。
塩化チオニル(0.17mL、2.3ミリモル、2.2当量)を7−1(450mg、1.05ミリモル、1当量)の室温でのDCM(5mL)中溶液に添加した。該混合物を室温にて30分間攪拌し、ついで水を添加し、該混合物をDCMで抽出した。合した有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して7−2(420mg、90%)を黄色固体として得た。
水素化ナトリウム(11mg、鉱油中60%分散液、0.28ミリモル、4当量)を室温での2−メチルイミダゾール(17mg、0.21ミリモル、3当量)のDMf(2mL)中溶液に加えた。該混合物を10分間攪拌し、ついで7−2(30mg、0.07ミリモル、1当量)のDMf(0.2mL)中溶液を加え、該混合物を室温で17時間攪拌した。該混合物をメタノールで希釈し、ついで分取性HPLC/MSで直接精製し、7−X(6mg)をTFA塩として得た。
水素化ナトリウム(3.3mg、0.067ミリモル、3当量)を室温での7−2(10mg、0.023ミリモル、1当量)のDMSO(3mL)中溶液に添加した。該混合物を室温で2時間攪拌し、ついで水を加え、該混合物をDCMで抽出した。合した有機層を水およびブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して7−3の粗製物(8mg、80%収率)を固体として得た。
DIBAL−H(0.23mL、トルエン中1.5M溶液、0.35ミリモル、3当量)を−78℃での7−3(50mg、0.11ミリモル)のDCM(1mL)中溶液に添加した。該混合物を−78℃で20分間攪拌し、ついで室温にまで加温した。水を添加し、該混合物を10分間攪拌し、ついで水層をDCMの2つの付加的な部分で抽出した。合した有機抽出液を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、セライトを介して濾過し、濃縮した。残渣を分取性HPLC/MSで精製し、7a(15mg)をTFA塩として得た。
トリアセトキシホウ水素化ナトリウム(15mg、0.069ミリモル、2当量)を、室温にて、7a(15mg、0.034ミリモル、1当量)および酢酸(0.002mL、0.034ミリモル、1当量)のDCM(1mL)中溶液に添加した。該混合物を室温で16時間攪拌し、ついで該混合物を濃縮し、メタノールに溶かし、分取性HPLC/MSで直接精製し、7−4(11mg、50%收率)をTFA塩として得た。
以下の表にて実施例7の化合物を列挙する。上記の還元アミノ化工程に利用するアミンを変えることで、該表に含まれる化合物7−5および7−6は工程7Eの方法で合成された:
2−ブロモ−3−メチルピリジン(4.85g、28.2ミリモル)の−70℃に冷却した乾燥THf(8.0mL)中溶液に、n−BuLi(ヘキサン中1.6M溶液、17.6mL、28.2ミリモル)を滴下した。反応混合物を−70℃で30分間攪拌し、ついでZnCl2(THF中0.5M溶液、66.0mL、34ミリモル)を5分間にわたって添加した。該混合物を1時間にわたって0℃にまで加温し、ついで該化合物1f(1.66g、4.70ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(326mg、0.28ミリモル)を添加した。該混合物を還流温度にて4時間加熱した。冷却された反応混合物を水でクエンチし、THFを蒸発させ、得られた水性混合物を酢酸エチルで抽出させた。合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮し、残渣をヘキサン/酢酸エチル(1:3)を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、8−1の遊離塩基(1.6g、83%)を黄色固体として得た。8−1(1.6g、3.9ミリモル)の酢酸エチル/クロロホルム(7:1、100mL)中溶液に、塩化水素(4.0mL、エーテル中2.0M溶液、8.0ミリモル)を0℃にて添加した。その懸濁液をエーテルで希釈し、ついで該固体をフリットガラスフィルター上に集め、エーテルですすぎ、高真空下で乾燥させて、8−1のHCl塩(1.7g、98%)を得た。
4−ブロモ−3−メチルアニリン(10.2g)を6N HCl(85mL)に懸濁させ、0℃に冷却した。亜硝酸ナトリウム(40mLのH2O中に4g)の溶液を10分間にわたって添加した。該反応物を0℃で15分間攪拌し、つづいて塩化第一スズ・二水和物(25mLの12N HCl中に36g)を添加した。該反応物を0℃で2時間攪拌した。反応物を濾過し、濾過ケーキを冷H2Oで洗浄し、4−ブロモ−3−メチルフェニルヒドラジン塩酸塩(化合物9a、20g)を黄褐色固体として得た。
工程9Aより得られた化合物(20g)を50mLのエタノールに懸濁させた。マロンジアルデヒドビス−ジメチルアセタール(11.0mL、67ミリモル)を加え、該反応物を85℃に2時間加熱した。反応混合物を炭酸水素ナトリウムで中和し、DCMで洗浄することで抽出させた。合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させて濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶かし、該混合物をセライトパッドを介して濾過した。濾液を蒸発させ、その油状残渣をカラムクロマトグラフィー(1:1 酢酸エチル:ヘキサン)に付して精製し、1−(4−ブロモ−3−メチルフェニル)ピラゾール(化合物9b、9.6g、73%)をアンバー色油として得た。
化合物9b(15mLのジオキサン中に2.0g)の溶液に、ビス(ピナコラト)ジボラン(2.4g)、酢酸カリウム(2.4g)および1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンジクロロパラジウム(II)(500mg)を添加した。反応物を85℃に12時間加熱した。該反応混合物をセライトパッドを介して濾過し、濾過ケーキを酢酸エチルで洗浄した。濾液を褐色液体にまで濃縮し、それをカラムクロマトグラフィー(20%酢酸エチル:ヘキサン)で精製し、2−メチル−4−(ピラゾール−1−イル)フェニルボロン酸ピナコールエステル(化合物9c、1.8g、75%)を黄色油として得た;LC/MS:[M+H]=285.0。
3−アミノ−5−メチルピラゾール(20.0g、206ミリモル)、アセト酢酸エチル(32.0g、247ミリモル)、酢酸(6mL)およびジオキサン(150mL)の溶液を16時間還流した。白色固体が沈殿し、それを濾過により集めた。濾過ケーキをエーテルで洗浄し、10a(29.0g、86%)を白色固体として得た。
化合物10a(5.0g、31ミリモル)の1,4−ジオキサン(30mL)中懸濁液に、トリエチルアミン(8.50mL、62ミリモル)およびオキシ塩化リン(7.4mL、77ミリモル)を添加した。該反応物を、窒素下、100℃で2時間加熱した。反応混合物を氷浴中で冷却し、ついで水および炭酸水素ナトリウム水溶液(最終pH8)で連続して処理した。ジクロロメタンを加え、該混合物を水で3回洗浄した。合した有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、暗褐色油にまで濃縮した。生成粗製物を溶出液としてヘキサン中30%酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、10b(3.8g、70%)を白色固体として得た。
80mLのジオキサンおよび8mLの水の混合液に、化合物10b(3.3g、18ミリモル、1当量)、2−フルオロ−3−メトキシフェニルボロン酸(4.3g、26ミリモル、1.4当量)、炭酸カリウム(5.0g、36ミリモル、2当量)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.5g、1.3ミリモル、0.07当量)を添加した。該混合物を攪拌し、100℃で16時間加熱し、ついで冷却して水(75mL)を添加した。該混合物を酢酸エチルで抽出し、ついで合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。該残渣を4:1 ヘキサン/酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、化合物10c(3.78g、76%)を白色固体として得た。
臭素(1.77g、11ミリモル)を10c(3.0g、11ミリモル)のメタノール(30mL)中溶液に−10℃で添加した。10分後、該混合物を濾過し、形成された沈殿物を集めた。濾過ケーキを冷メタノールで洗浄し、ついで真空下で乾燥させ、10d(3.15g、83%)を黄色固体として得た。
2−フルオロ−3−メトキシフェニルボロン酸の代わりに化合物12−1を用い、上記した工程10Cの操作に従って化合物10d(460mg、1.3ミリモル)をスズキ(Suzuki)反応に付し、分取性HPLC/MSおよびシリカゲルクロマトグラフィー(4:1 ヘキサン/酢酸エチルの溶出液)により精製した後に化合物10−1(15mg、固体)を得た。
水素化ナトリウム(1.54g、油中60%分散液、38.5ミリモル、2当量)をシアノアセトンナトリウム塩(2.5g、23ミリモル、1.2当量)のDMf(40mL)中溶液に室温にて添加した。該混合物を15分間攪拌し、ついで2−フルオロ−3−メチル−5−ニトロピリジン(3.0g、19.2ミリモル、1.0当量)のDMf(10mL)中溶液を滴下した。反応混合物を室温で6時間攪拌した。該反応物を5gの氷、つづいて150mLの水および10mLの酢酸でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、ついで合した有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を溶出液としてヘキサン中30%ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、11a(1.85g、44%收率)を橙色油として得た。
11a(1.8g、8.2ミリモル、1.0当量)、ヒドラジン一臭化水素酸塩(1.0g、8.8ミリモル、1.1当量)、エタノール(30mL)および水(3mL)の混合物を還流温度で17時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を溶出液としてヘキサン/酢酸エチル(1/1)を用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して直接精製し、11b(1.8g、94%收率)を黄色泡沫体として得た。
11b(1.8g、7.7ミリモル、1.0当量)、エタノール(15mL)、酢酸(15mL)およびアセト酢酸エチル(1.6g、12.4ミリモル、1.6当量)の混合物を密封管中105℃にて19時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をフリットガラスフィルター上に堆積させ、エーテルですすぎ、11c(1.0g、43%收率)を黄色固体として得た。
11c(800mg、2.7ミリモル、1.0当量)、オキシ塩化リン(900mg、5.9ミリモル、2.2当量)およびアセトニトリル(15mL)の混合物を3時間還流した。該反応物を氷上に注ぎ、ついで該混合物を酢酸エチルで抽出した。合した酢酸エチル抽出液を水性炭酸水素ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して11d(640mg、76%)を黄色固体として得た。
11d(640mg、2.0ミリモル、1当量)、2−フルオロ−3−メトキシフェニルボロン酸(480mg、3.8ミリモル、1.4当量)、炭酸カリウム(555mg、4.0ミリモル、2.0当量)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(230mg、0.2ミリモル、0.1当量)のジオキサン(20mL)および水(2mL)中懸濁液を攪拌し、100℃で16時間加熱した。水(50mL)を添加し、該混合物を酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣をメタノールでトリチュレートし、11e(300mg、37%)を黄色固体として得た。
10%Pd/C(100mg)を11e(300mg、0.74ミリモル、1.0当量)のエタノール(20mL)およびTHF(10mL)中窒素通気の溶液に添加した。該混合物を、パールシェーカー中、40psiの水素気体の下、室温で6時間振盪させた。該混合物を窒素でパージして濾過した。濾液を濃縮して11f(260mg、94%收率)を黄色油として得た。
亜硝酸ナトリウム(60mg、0.87ミリモル、1.3当量)の水(10mL)中溶液を11f(260mg、0.69ミリモル、1.0当量)の4N塩酸(5mL)中氷冷溶液に滴下した。該混合物を0℃で1時間攪拌し、つづいて10mLのヨウ化カリウム半飽和水溶液を添加した。該混合物を室温で16時間攪拌し、ついで50mLの炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、該混合物を2x50mLの酢酸エチルで抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮し、残渣を溶出液として4:1 ヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、11g(170mg、51%收率)を黄色固体として得た。
11g(170mg、0.35ミリモル、1.0当量)のジオキサン(6mL)中溶液に、炭酸カリウム(200mg、1.45ミリモル、4.1当量)、ピラゾール(60mg、0.89ミリモル、2.5当量)、ヨウ化銅(I)(60mg、0.32ミリモル、0.9当量)、トランス−1,2−ジアミノシクロヘキサン(36mg、0.32ミリモル、0.9当量)およびN,N'−ジメチルエチレンジアミン(28mg、0.32ミリモル、0.9当量)を添加した。該混合物を攪拌し、密封管中、100℃で19時間加熱した。反応混合物をセライトパッドを介して濾過し、濃縮し、分取性HPLC/MSに付して精製し、化合物11−1(70mg、37%收率)をTFA塩として得た;分子量:428.47;LC/MS:429[MH]+;tR:5.390(分析用方法2)。
2−クロロ−4−メチル−5−ニトロピリジン(5.0g、29ミリモル、1.0当量)を50mLのヒドラジン溶液(THF中1M溶液)に溶かし、該混合物を攪拌し、密封管中、80℃にて22時間加熱した。冷却された反応混合物を濾過し、得られた固体をエーテルで洗浄し、5.7gの緑がかった褐色固体を得た。
12a(2.6g、13ミリモル)および10%Pd/C(200mg)の1:1 THF/メタノール(30mL)中混合物を、パール装置中、40psiの水素下、室温にて2時間振盪させた。該反応混合物をセライトパッドを介して濾過し、濾液を明緑色油にまで濃縮した。該油状物を3N臭化水素酸(10mL)に再懸濁させ、0℃に冷却し、ついで亜硝酸ナトリウム(835mg、12ミリモル、1.1当量)の水(2mL)中溶液を滴下して処理した。該混合物を0℃で1時間攪拌し、ついで2mLのヨウ化カリウム半飽和溶液を加え、該混合物を室温で22時間攪拌した。炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、ついで該混合物を酢酸エチル(2x100mL)で抽出し、合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。該残渣を溶出液として4:1 ヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、12b(1.23g、 33%)を黄色固体として得た。
n−ブチルリチウム(1.8mL、ペンタン中2.0M溶液、3.6ミリモル)を化合物12b(600mg、2.1ミリモル)およびトリイソプロピルボレート(900mg、4.8ミリモル)の−78℃でのTHF(5mL)中溶液に滴下した。該混合物を1時間にわたって室温にまで加温し、ついで該混合物を−78℃に冷却し、付加的なトリイソプロピルボレート(400mg、2.1ミリモル)で、つづいて付加的なn−ブチルリチウム(0.5mL、ペンタン中2.0M溶液、1.0ミリモル)で処理した。該混合物を再び1時間にわたって室温にまで加温し、ついで0.8mLの1N塩酸を添加し、該混合物を1時間攪拌した。その混合物を濾過し、該固体をメタノールおよび酢酸エチルですすぎ、ついで濾液を濃縮した。残渣を1:1 ヘキサン/酢酸エチルで溶出するシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、化合物12−1(220mg、52%收率)を赤色固体として得た。
化合物3−3(25mg、0.072ミリモル、1当量)のTHF(1.5mL)中溶液に、ジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレート(30mg、0.11ミリモル、1.5当量)、トリフェニルホスフィン(30mg、0.11ミリモル、1.5当量)および4−クロロフェノール(30mg、0.023ミリモル、3.3当量)を添加した。該混合物を室温で17時間攪拌し、ついで溶媒を蒸発させ、残渣をヘキサン/酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、化合物13−1(8mg)を固体として得た。
化合物1f(1.06g、3.0ミリモル)およびアセチルアセトン鉄(III)錯体(353mg、1.0ミリモル)の無水THF/NMP(10mL、7:1)中溶液に、塩化3−ブテニルマグネシウム(9.0mL、THF中0.5M溶液、4.5ミリモル)をゆっくりと添加した。該反応混合物を室温で1時間にわたって攪拌し、ついでさらなるアセチルアセトン鉄(III)錯体(1.0g、2.8ミリモル)およびグリニャール試薬(6.0mL、3.0ミリモル)を添加した。反応混合物を2時間攪拌し、ついで水を加えた。該混合物を酢酸エチルで抽出し、ついで合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を溶出液としてヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、14a(538mg、48%收率)を得た。
14a(380mg、1.02ミリモル)のTHF/水(10mL、4:1)中溶液に、四酸化オスミウム(26mg、0.10ミリモル)を、つづいて過ヨウ素酸ナトリウム(642mg、3.0ミリモル)を室温で添加した。該混合物を室温で一時間攪拌し、ついで酢酸エチルおよび水を添加した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、蒸発させてアルデヒド粗製物を得、それをメタノール(20mL)に溶かした。ホウ水素化ナトリウム(152mg、4.0ミリモル)を少しずつ添加した。室温で20分間攪拌した後、反応混合物を濃縮した。残渣をヘキサン/酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、化合物14−1(230mg、60%收率)を得た。
14−1(30mg、0.08ミリモル、1当量)、ヨウ化銅(I)(15mg、0.08ミリモル、1当量)、炭酸セシウム(52mg、0.16ミリモル、2当量)および1,10−フェナントロリン(14mg、0.08ミリモル、1当量)の混合物を、密封バイアル中、1mLのトルエンにて110℃で17時間加熱した。冷却された混合物をセライトを介して濾過し、ついで濃縮した。残渣を溶出液としてヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、14−2(5mg)を固体として得た。
塩化メタンスルホニル(100mg、0.86ミリモル、1.5当量)のDCM(0.5mL)中溶液を、化合物3−3(200mg、0.57ミリモル、1当量)の0℃でのDCM(5mL)中溶液に滴下した。該混合物を1時間にわたって室温にまで加温し、ついで炭酸水素ナトリウム飽和水溶液を加え、該混合物を2x200mLのDCMで抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して15a(180mg、49%收率)を黄色泡沫体として得た。
炭酸カリウム(20mg、0.14ミリモル、2.6当量)およびイミダゾール(20mg、0.30ミリモル、5.5当量)を、15a(23mg、0.054ミリモル、1当量)のDMF(1mL)中溶液に添加した。該反応混合物を室温で16時間攪拌し、ついでメタノール(1mL)を加え、該反応混合物を分取性HPLC/MSで直接精製し、15−1(10mg)をTFA塩として得た。
2−アミノ−5−ブロモ−4−メチルピリジン(1g、5.4ミリモル)および2,5−ジヒドロキシテトラヒドロフラン(2.8g、27ミリモル)の酢酸(10mL)中溶液を、密封管中、90℃にて2時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、16a(900mg、71%收率)を明黄色油として得た。
n−ブチルリチウム(3.6mL、ペンタン中2.0M溶液、7.2ミリモル)を、化合物16a(860mg、3.6ミリモル)およびトリイソプロピルボレート(1.4g、7.3ミリモル)のTHF(6mL )中−78℃での溶液に滴下した。該混合物を1時間にわたって室温にまで加温し、ついで0.5mLの4N 塩酸を添加し、該混合物を10分間攪拌した。混合物を2x25mLのDCMで抽出し、ついで有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して16−1(250mg)を黄色油として得た。水層を濃縮し、ついで該固体残渣をエタノールで洗浄した。合したエタノールの濾液を濃縮し、付加的な16−1(500mg)を黄色油として得た。
化合物2−6(350mg)のクロロホルム(5mL)中溶液に、BBr3(DCM中1.0M、5mL)を添加した。該混合物を室温で一夜攪拌し、水でクエンチした。該混合物をクロロホルム(2x10mL)で抽出し、ついで合した有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物17−1(280mg)を油状物として得た。アリコート(10mg)を分取性HPLC/MSに付して精製し、精製された化合物17−1(2.9mg)を得た。
化合物17−1(45mg、0.14ミリモル、1当量)、炭酸カリウム(56mg、0.41ミリモル、3当量)、ヨウ化ナトリウム(20mg、0.13ミリモル、1当量)、2−(2−クロロエチル)−1−メチルピロリジン塩酸塩(39mg、0.21ミリモル、1.5当量)、アセトン(1mL)および水(1mL)の混合物を、密封管中、マイクロ波反応器にて150℃で25分間加熱した。アセトンを蒸発させ、ついで残渣をメタノールで希釈し、濾過し、分取性HPLC/MS精製に直接付し、化合物17−2(14mg、20%)をTFA塩として得た;分子量:444.58;LC/MS:444[MH]+;tR:6.010(分析用方法2)。
14−1(30mg)の乾燥DMF中溶液に、NaH(10mg、60%分散液)を添加した。室温で10分間攪拌した後、ヨウ化メチル(0.015mL)を加えた。該混合物を1時間攪拌し、ついでメタノール(1mL)を添加し、該混合物を分取性HPLC/MS精製に直接的に付し、化合物18−1(12mg)をTFA塩として得た;分子量:391.47 LC/MS:391[MH]+;tR:7.050(分析用方法2)。
実施例18の操作を出発物質として化合物7−1を用いて行った。
使用するアルキルハライドに応じて、以下の表に列挙する化合物を合成し、分取性LC−MSにより精製した。
化合物1f(710mg、2.0ミリモル)、(2−エトキシカルボニル)フェニルボロン酸(470mg、2.4ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(116mg、0.1ミリモル)および炭酸カリウム(550mg、4.0ミリモル)の混合物を9:1 ジオキサン/水(10mL)中100℃で2.5時間加熱した。水酸化ナトリウム溶液(3N、10mL)を加え、該混合物を100℃で付加的に30分間攪拌した。冷却された混合物を濃縮し、ついで水を加え、そのpHを塩酸で2に調節した。該混合物をクロロホルムで抽出し、ついで合したクロロホルム抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して固体粗製物を得、それをクロロホルムから再結晶し、化合物20a(420mg、48%收率)を黄色固体として得た。
化合物20a(420mg、0.96ミリモル)を10mLのクロロホルム中にて塩化チオニル(1.0mL、14ミリモル)と一緒に70℃にて2時間加熱した。揮発性物質を蒸発させて化合物20b(450mg)を暗色固体として得た。
20b(32mg、0.07ミリモル)のクロロホルム(1mL)中溶液を室温でモルホリン(0.1mL、1ミリモル)と反応させた。該混合物を放置して30分間室温とし、ついで溶媒を蒸発させた。残渣をメタノールに溶かし、濾過し、分取性HPLC/MSに付して直接精製し、20−1(13mg、30%)をTFA塩として得た。使用するアミンに依存して、以下の表に列挙される化合物を合成し、分取性HPLC−MSで精製した:
化合物1f(210mg、0.6ミリモル)、N−Boc−ピロール−2−ボロン酸(158mg、0.75ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(40mg、0.035ミリモル)および炭酸カリウム(166mg、1.2ミリモル)の混合物を、密封管の9:1 ジオキサン/水(5mL)中、110℃にて3時間加熱した。冷却された混合物を濃縮し、ついで水を加え、該混合物をクロロホルムで抽出した。合したクロロホルム抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して固体粗製物を得、それを1:1 TFA/DCM(3mL)中で16時間攪拌させた。該混合物を酢酸エチルで希釈し、ついで水性アンモニアで処理した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、その残渣を溶出液としてヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、21a(110mg、48%收率)を黄色固体として得た。
21a(110mg、0.28ミリモル)の乾燥DMF(2mL)中溶液に、水素化ナトリウム(20mg、鉱油中60%分散液、0.5ミリモル)を室温にて添加した。該混合物を5分間攪拌し、ついでヨウ化エチル(0.050mL、0.60ミリモル)を添加し、該混合物を室温で2時間攪拌した。水および酢酸エチルを添加し、ついで酢酸エチル層を水およびブラインで洗浄し、ついで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を溶出液としてヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、化合物21−1(84mg、73%收率)を黄色固体として得た;分子量:412.50 LC/MS:412[MH]+;tR:7.630(分析用方法2)。
化合物1f(1.50g、4.25ミリモル)、2−フェニルエテニルボロン酸(692mg、4.68ミリモル)、炭酸カリウム(1.17g、8.50ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(250mg、0.22ミリモル)のジオキサン(9mL)および水(1mL)中混合物を105℃で16時間加熱した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮し、該残渣を溶出液としてヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、22a(1.60g、89%收率)を黄色固体として得た。
オゾン/酸素の混合物を−70℃にて8分間22a(1.60g、3.8ミリモル)の乾燥DCM/メタノール(2:1、20mL)中溶液に通気した。硫化ジメチル(1.5mL)を加え、該混合物を攪拌し、室温にて16時間にわたって加温した。溶媒を蒸発させ、残渣を溶出液としてヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、化合物22b(1.0g、76%收率)を黄色固体として得た。
22b(35mg、0.10ミリモル)、エチルアミン(1.0mL、THF中2.0M溶液、2.0ミリモル)および硫酸マグネシウムの1,2−ジクロロエタン中混合物を室温で15時間攪拌した。該混合物を濾過し、ついで濾液を蒸発乾固させた。その残渣を1:1 エタノール/DME(2mL)に溶かし、ついでTOSMIC(38mg、0.19ミリモル)および炭酸カリウム(55mg、0.4ミリモル)を加え、該混合物を17時間還流させた。水を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。合した有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。残渣を溶出液としてヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、化合物22−1(5mg)を油状物として得た;分子量:413.48 LC/MS:413[MH]+;tR:5.000(分析用方法2)。
塩化4−フルオロフェニル亜鉛(20mL、THF中0.5M溶液、10ミリモル)の溶液に、化合物10b(1.0g、5.5ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(300mg、0.26ミリモル)を添加した。反応混合物を密封管中90℃で3時間加熱した。冷却された反応混合物を4N塩酸(4mL)で処理し、ついで水を加え、該混合物を酢酸エチルで抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮した。該残渣をヘキサン中30%酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、24a(1.0g、71%收率)をオフホワイト固体として得た。
化合物24a(1.0g、3.9ミリモル)を15mLのメタノールに溶かした。臭素(0.62g、3.9ミリモル)を該溶液に滴下し、白色沈殿物の形成をもたらした。該固体をフリットガラスフィルター上に集め、メタノールですすいだ。この化合物を4:1 ヘキサン/酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、第一に二臭素化生成物(110mg、7%收率)を得、つづいて24b(1.0g、77%收率)を白色固体として得た。
化合物24b(800mg、2.4ミリモル)、化合物16−1(500mg、2.5ミリモル)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(280mg、0.24ミリモル)および炭酸カリウム(600mg、4.3ミリモル)の混合物を密封管にて9:1 ジオキサン/水(3.5mL)中95℃で3時間加熱した。炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)を該冷却混合物に加え、ついでそれをDCMで2回抽出した。合したDCM抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して油状粗製物を得、それを分取性HPLC/MSで部分的に精製した。ついで、その部分的に精製した生成物を溶出液として4:1 ヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、化合物24−1(3mg)を黄色固体として得た;分子量:411.48 LC/MS:412[MH]+;tR:9.160(分析用方法2)。
1−メチルイミダゾール(246mg、3.0ミリモル)の−70℃に冷却した乾燥THF(3mL)中溶液に、n−BuLi(ヘキサン中2.5M溶液、1.7mL、4.2ミリモル)を滴下した。反応混合物を−70℃で10分間攪拌し、ついでZnCl2(THF中0.5M溶液、20mL、10ミリモル)を5分間にわたって加えた。該混合物を−70℃で1時間攪拌し、ついで0℃に加温した。化合物1f(106mg、0.30ミリモル)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(70mg、0.06ミリモル)を添加した。ついで、該混合物を加熱し、3時間還流させた。冷却された反応混合物を水でクエンチし、THFを蒸発させ、得られた水性混合物を酢酸エチルで抽出した。合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して濃縮し、該残渣を溶出液として酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、25−1(15mg)を黄色固体として得た;HPLC保持時間 4.13分(方法2);分子量399.5;測定されたMS 399。
1−メチルピラゾール(820mg、10ミリモル)の−70℃に冷却した乾燥THF(20mL)中溶液に、n−BuLi(ヘキサン中1.6M溶液、6.3mL、10ミリモル)を滴下した。反応混合物を−70℃で5分間攪拌し、ついでホウ酸トリイソプロピル(2.5mL、11ミリモル)を5分間にわたって添加した。該混合物を室温で1時間にわたって加温し、ついで6N塩酸(5mL)を添加した。該混合物を30分間攪拌し、ついで蒸発乾固させ、26aを固体として得、それをさらに精製することなく使用した。
化合物1f(530mg、1.5ミリモル)および26a粗製物(全体量;約10ミリモル)を、実施例1の操作に従って、スズキ反応に供した。反応混合物を濃縮し、ついで水を加え、該混合物をクロロホルムで抽出した。合した有機抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ついで残渣を溶出液としてヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。該生成物をさらにアセトニトリルからの結晶化により精製し、化合物26−1(280mg)を黄色固体として得た;HPLC保持時間 6.42分(方法2);分子量 399.5;測定されたMS 399。
本発明の化合物は、一般に、Grigoriadisら(Mol. Pharmacol. 第50巻、679−686頁、1996)およびHoareら(Mol. Pharmacol 第63巻、751−765頁、2003)に記載されるような、標準的放射性リガンド結合アッセイによりCRF受容体との結合活性について評価されうる。放射性標識されたCRFリガンドを利用することにより該アッセイは使用され、本発明の化合物の結合活性をCRF受容体サブタイプで評価しうる。
CRF刺激のアデニレートシクラーゼ活性
本発明の化合物はまた、種々の機能試験により評価されてもよい。例えば、本発明の化合物はCRF刺激のアデニレートシクラーゼ活性についてスクリーニングされうる。CRF刺激のアデニレートシクラーゼ活性を測定するためのアッセイは、全細胞調製に対するアッセイに適合するように修飾を加えて、一般に、Battagliaら(Synapse 1:572,1987)に記載されているように実施されてもよい。
Claims (8)
- 以下の構造式:
「---」は任意の二重結合の第二の結合を表し;
R1はメチルであり;
R2は置換ベンジル、置換フェニル、置換ピラゾリル、ピリジニルまたは置換ピリジニルであり;
R3は不存在であり;
Yは=(CR4)−であり;
R4はメチルであり;
Arは1個のR5で置換されているフェニルであり;
R5はメトキシであり;
Hetは、1個もしくは2個のR6で置換されていてもよいピラゾリルであり;および
R6は、各々の場合において、ヒドロキシ、C1−C6アルキル、置換C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、置換C1−C6アルコキシ、シアノまたはハロゲンである]
で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 - R2が置換ピラゾリル、ピリジニルまたは置換ピリジニルである、請求項1記載の化合物。
- R2が置換ピリジニルである、請求項2記載の化合物。
- R2がメチル置換ピリジニルまたはメトキシ置換ピリジニルである、請求項3記載の化合物。
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