ES2273369T3 - Derivados 6,5 heterobiciclicos sustituidos. - Google Patents

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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A COMPUESTOS DE FORMULA (I), DONDE LAS LINEAS DISCONTINUAS REPRESENTAN ENLACES DOBLES OPCIONALES; A ES NITROGENO O CR 7 ; B ES - NR 1 R 2 , - CR SUP,1 R 2 R 10 - C(=CR 2 R 11 )R 1 , - NHCR 1 R 2 R 10 , - OCR 1 R 2 R 10 , - SCR1 R 2 R 10 , - CR 2 R 10 NHR 1 , - CR 2 R 10 OR 1 , - CR 2 R 10 SR 1 O - COR 2 ; J Y K SON CADA UNO INDEPENDIENTEMENTE NITROGENO O C ARBONO Y NO SON AMBOS SIMULTANEAMENTE NITROGENO; D Y E SE SELECCIONAN, INDEPENDIENTEMENTE, A PARTIR DE NITROGENO, CR 4 , C = O, C = S, AZUFRE, OXIGENO, CR 4 R 6 Y NR 8 ; G ES NITROGENO O CARBONO. ASIMISMO, SE DESCRIBE SU UTILIZACION PARA LA PREVENCION O INHIBICION DE UNA ALTERACION QUE SE PUEDE TRATAR ANTAGONIZANDO CRF.

Description

Derivados 6,5 heterobicíclicos sustituidos.
Antecedentes de la invención
Esta invención se refiere a ciertos derivados 6,5-heterocíclicos sustituidos farmacéuticamente activos, composiciones farmacéuticas que los contienen y procedimientos para administrarlos a sujetos en necesidad de su actividad antagonista del factor liberador de la corticotropina.
Los derivados heterocíclicos sustituidos reivindicados en este caso muestran actividad como antagonistas del factor (hormona) liberador de la corticotropina CRF (CRH.
Los antagonistas de CRF se mencionan en las Patentes de Estados Unidos Nº 4.605.642 y 5.063.245 que se refieren a péptidos y pirazolinonas, respectivamente. También se mencionan en los siguientes documentos: Solicitud de Patente PCT PCT/IB95/00439, que designa a los Estados Unidos y se presentó el 6 de junio de 1995 y se publicó el 14 de diciembre de 1995; Solicitud de Patente PCT PCT/IB95/00373, que designa a los Estados Unidos y se presentó el 18 de mayo de 1995 y se publicó el 21 de diciembre de 1995; Solicitud de Patente de Estados Unidos 08/448.539, que se presentó en el PCT el 12 de noviembre de 1993 y entró en la fase nacional de Estados Unidos el 14 de junio de 1995; Solicitud de Patente PCT WO 95/10506, que se presentó el 12 de octubre de 1993 y se publicó el 20 de abril de 1995; y la Solicitud de Patente de Estados Unidos 08/481.413, que se presentó en el PCT el 26 de noviembre de 1993 y entró en la fase nacional de Estados Unidos el 14 de julio de 1995; Solicitud Provisional de Patente de Estados Unidos 08/254.820, que se presentó el 19 de abril de 1995; Solicitud Provisional de Patente de Estados Unidos 60/008.369, que se presentó el 8 de diciembre de 1995; y Solicitud Provisional de Patente de Estados Unidos 60/006.333, que se presentó el 8 de noviembre de 1995;
La importancia de los antagonistas de CRF se expone en la bibliografía, por ejemplo, P. Black, Scientific American SCIENCE & MEDICINE, 1995, págs. 16-25; T. Lovenberg y col., Current Pharmaceutical Desing, 1995, 1, 305-316; Y Patente de Estados Unidos Nº 5.063.245, que se ha mencionado anteriormente. Un resumen reciente de las diferencias actividades que poseen los antagonistas de CFR se encuentra en M. J. Owens y col., Pharm. Rev., Vol. 43, páginas 425 a 473 (1991). En base a las investigaciones descritas en estas dos y otras referencias, los antagonistas de CFR son eficaces en el tratamiento de un amplio intervalo de enfermedades relacionadas con el estrés, trastornos del estado de ánimo tales como depresión, trastorno depresivo mayor, depresión de episodio único, depresión recurrente, depresión inducida por abusos en la infancia, depresión postparto, distemia, trastornos bipolares y ciclotimia; síndrome de fatiga crónica; trastornos alimentarios tales como anorexia y bulimia nerviosa; trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, fobias; trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés post-traumático, percepción del dolor tal como fibromialgia; dolor de cabeza; enfermedades gastrointestinales; estrés hemorrágico; úlceras; episodios psicóticos inducidos por estrés; fiebre; diarrea; íleo post-operatorio, hipersensibilidad del colon; síndrome del intestino irritable; enfermedad de Crohn; colon espástico; trastornos inflamatorios tales como artritis reumatoide y osteoartritis; dolor; asma; psoriasis; alergias; osteoporosis; nacimiento prematuro; hipertensión; fallo cardiaco congestivo; trastornos del sueño; enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, demencia senil de tipo Alzheimer, demencia multiinfarto, enfermedad de Parkinson, y enfermedad de Huntington; trauma de la cabeza; daño neuronal isquémico; daño neuronal excitotóxico; epilepsia; apolejía; trauma de la médula espinal; enanismo psicosocial; síndrome del eutroideo enfermo; síndrome de la hormona antidiurética inapropiada; obesidad; dependencias y adicciones químicas; síntomas de abstinencia de drogas y alcohol; esterilidad, cáncer; esterilidad; espasmos musculares; incontinencia urinaria; hipoglucemia y disfunciones inmunes incluyendo disfunciones inmunes inducidas por estrés, inmunosupresión e
infecciones del virus de inmunodeficiencia adquirida; e infecciones inducidas por estrés en seres humanos y animales.
También se cree que los compuestos de esta invención son inhibidores de la proteína de unión a CRH y por lo tanto útiles en el tratamiento de trastornos cuyo tratamiento puede realizarse o facilitarse inhibiendo dicha proteína. Ejemplos de dichos trastornos son enfermedad de Alzheimer y obesidad.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula
1
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donde
A es nitrógeno o CR^{7};
B es -CHR^{1}R^{2}, -NR^{1}R^{2}, -NHCHR^{1}R^{2}, -OCHR^{1}R^{2} o -SCHR^{1}R^{2};
R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con un grupo hidroxi, fluoro, CF_{3}, o alcoxi C_{1}-C_{4}, donde el grupo alcoxi C_{1}-C_{4} puede contener opcionalmente un doble o triple enlace;
R^{2} es bencilo o alquilo C_{1}-C_{6} que puede contener opcionalmente un doble o triple enlace, y donde dicho alquilo C_{1}-C_{6} y el resto fenilo de dicho bencilo puede estar opcionalmente sustituido con un grupo fluoro, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{2}, alcoxi C_{1}-C_{2} o cloro;
R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, -O-(alquilo C_{1}-C_{4}), cloro, fluoro, bromo, yodo, (alquilen C_{1}-C_{2})-O-(alquilo C_{1}-C_{2}), (alquilen C_{1}-C_{2})-OH o -S-(alquilo C_{1}-C_{4});
R^{5} es fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimdilo, piridazinilo y donde cada uno de los grupos R^{5} anteriores está sustituido con uno a cuatro sustituyentes R^{13} donde uno a tres de dichos sustituyentes pueden seleccionarse, independientemente, entre fluoro, cloro, alquilo C_{1}-C_{6} y -O-(alquilo C_{1}-C_{6}) y uno de dichos sustituyentes pueden seleccionarse entre bromo, yodo, formilo, OH, (alquilen C_{1}-C_{4})-OH, -CN, -CF_{3}, -NO_{2}, -NH_{2}, -NH-(alquilo C_{1}-C_{4}), -N-(alquil C_{1}-C_{2})(alquilo C_{1}-C_{6}), -OCO-(alquilo C_{1}-C_{4}), (alquilen C_{1}-C_{4})-O-(alquilo C_{1}-C_{4}), -S-(alquilo C_{1}-C_{6}), (alquilen C_{1}-C_{4})-S-(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(=O)O-(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(=O)(alquilo C_{1}-C_{4}), -COOH, -SO_{2}NH(alquilo C_{1}-C_{4}), -SO_{2}N(alquil C_{1}-C_{2})(alquilo C_{1}-C_{4}), -SO_{2}NH_{2}, -NHSO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}), -S-(alquilo C_{1}-C_{6}) y -SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6}), y donde cada uno de los restos alquilo C_{1}-C_{4} y alquilo C_{1}-C_{6} de los grupos R^{5} anteriores pueden tener opcionalmente uno o dos dobles enlaces;
R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, halo (por ejemplo, cloro, fluoro, yodo o bromo), hidroxi,-O(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(=O)(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(=O)O-(alquilo C_{1}-C_{4}), -OCF_{3}, -CF_{3}, -CH_{2}OH o -CH_{2}O(alquilo C_{1}-C_{2});
(R)_{n} representa de cero a dos sustituyentes, donde cuando n es 1 y dicho grupo (R)_{1} está unido a un átomo de carbono, (R)_{1} es hidrógeno alquilo (C_{1}-C_{6}), fluoro, cloro, bromo, yodo, hidroxi, ciano, amino, (alquilen C_{1}-C_{2})-OH, CF_{3}, CH_{2}SCH_{3}, nitro, O-(alquilo C_{1}-C_{4}), -N(alquil C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{2}), -S-(alquilo C_{1}-C_{4}), -CO-(alquilo C_{1}-C_{4}), -COH o -COO-(alquilo C_{1}-C_{4}); y donde cuando n es 1 y dicho (R)_{1} está unido a un átomo de nitrógeno, (R)_{1} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4};
y donde cuando n es 2 y (R)_{2} está unido a un átomo de carbono, (R)_{2} es R^{a}R^{b}, donde R^{a} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, fluoro, cloro, bromo; yodo, hidroxi, ciano, amino, (alquilen C_{1}-C_{2})-OH, CF_{3}, CH_{2}SCH_{3}, nitro, -O-(alquilo C_{1}-C_{4}), -N (alquil C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{2}), -S(alquilo C_{1}-C_{4}), -CO-(alquilo C_{1}-C_{4}), -COH o -COO-(alquilo C_{1}-C_{4}); y R^{b} es hidrógeno, metilo o etilo; y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.
El término "alquilo", como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, incluye radicales hidrocarbonados, monovalentes, saturados, que tienen restos lineales, ramificados o cíclicos, o combinaciones de los mismos.
El término "alcoxi", como se usa en este documento, a menos que se indique otra cosa, se refiere a -O-alquilo, donde "alquilo" se define como antes.
Las realizaciones más específicas de esta invención incluyen compuestos de la fórmula I anterior en la que B es -NR^{1}R^{2}, -NHCHR^{1}R^{2} o -OCHR^{1}R^{2}, y R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6}, que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo fluoro o alcoxi C_{1}-C_{4} y que puede contener opcionalmente un doble o triple enlace; y R^{2} es alquilo C_{1}-C_{4} que puede contener opcionalmente un doble o triple enlace.
Otras realizaciones más específicas de esta invención incluyen compuestos de fórmula I en la que R^{3} es metilo, etilo, cloro o methoxi; donde cuando (R)_{1} está unido a un átomo de carbono o (R)_{2} está unido a un átomo de carbono, (R)_{1}, (R)_{2}, R^{a} y R^{b} se seleccionan entre hidrógeno, metilo y etilo; R^{5} es fenilo di- o tri-sustituido fenilo, piridilo o pirimidilo, donde los dos o tres sustituyentes de dicho fenilo, piridilo o pirimidilo se seleccionan, independientemente, entre fluoro o cloro, alquilo C_{1}-C_{4}, -O-(alquilo C_{1}-C_{4}), y uno de los dos a tres sustituyentes pueden seleccionarse entre (alquil C_{1}-C_{4})-O-(alquilo C_{1}-C_{4}), -CF_{3}, -OCF_{3}, -CHO, -(alquil C_{1}-C_{4})-OH, ciano, bromo y yodo, donde cada uno de los grupos alquilo C_{1}-C_{4} anteriores puede contener opcionalmente un doble o triple enlace;
Otras realizaciones más específicas de esta invención incluyen compuestos de fórmula I en la que A es nitrógeno o CR^{7} y R^{7} es hidrógeno o metilo.
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Ejemplos de compuestos preferidos de la fórmula
7-(1-etil-propoxi)-5-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina;
[2,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-(1-etilpropil)-amina;
(1-etil-propil)-[5-metil-3-(2,4,6-trimetil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]amina;
7-(1-etil-propoxi)-2,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina;
[2,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-etil-propilamina;
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Otros compuestos de fórmula I incluyen los siguientes
4-(1-etil-propoxi)-2,7-dimetil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirrol[1,2-a]pirimidina;
(1-etil-propil)-[5-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]amina;
[3-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-(1-etilpropil)-amina;
butil-etil-[5-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]amina;
3-(4-bromo-2,6-dimetil-fenil)-7-(1-etil-propoxi)-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidina;
[2,7-dimetil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)pirrol[1,2-a]pirimidin-4-il]-dietil-amina;
[2,7-dimetil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirrol[1,2-a]pirimidin-4-il]-etil-propil-amina;
[8-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-2,7-dimetil-pirrol[1,2-a]pirimidin-4-il]-etil-propil-amina;
[8-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-2,7-dimetil-pirrol[1,2-a]pirimidin-4-il]-dietil-amina;
[8-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-2,6-dimetil-pirrol[1,2-a]pirimidin-4-il]-dietil-amina;
[2,6-dimetil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirrol[1,2-a]pirimidin-4-il]-dietil-amina;
[2,6-dimetil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirrol[1,2-a]pirimidin-4-il]-etil-propil-amina;
butil-[2,6-dimetil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirrol[1,2-a]pirimidin-4-il]-etil-amina;
[2,6-dimetil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirrol[1,2-a]pirimidin-4-il]-(1-etil-propil)-amina;
[8-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-2,6-dimetil-pirrol[1,2-a]pirimidin-4-il]-(1-etil-propil)-amina;
8-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-4-(1-etil-propoxi)-2,6-dimetil-pirrol[1,2-a]pirimidina;
4-(1 -etil-propoxi)-2,6-dimetil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)pirrol[1,2-a]pirimidina;
4-(1-etil-propoxi)-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirrol[1,2-a]pirimidina;
(1-etil-propil)-[2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirrol[1,2-a]pirimidin-4-il]-amina;
butil-etil-[2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirrol[1,2-a]pirimidin-4-il]-amina;
butil-etil-[5-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-2H-isotiazol[2,3-a]pirimidin-7-il]-amina;
(1-etil-propil)-[5-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-2H-isotiazol[2,3-a]pirimidin-7-il]-amina;
7-(1-etil-propoxi)-5-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-2H-isotiazol[2,3-a]pirimidina;
4-(1-etil-propoxi)-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina;
(1-etil-propil)-[2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-4-il]-amina;
[2,6-dimetil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidin-4-il]-(1-etilpropil)-amina;
4-(1-etil-propoxi)-2,6-dimetil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-imidazo[1,5-a]pirimidina;
4-(1-etil-propoxi)-2,6-dimetil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-6,7-dihidro-imidazo[1,5-a]pirimidina;
4-(1-etil-propoxi)-2,6-dimetil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-tiazol[3,4-a]pirimidina;
4-(1-etil-propoxi)-2-metil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirrol[1,2-b]piridazina;
4-(1-etil-propoxi)-2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirrol[1,2-b]piridazina;
4-(1-etil-propoxi)-2,6-dimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirrol[1,2-b]piridazina;
4-(1-etil-propoxi)-2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirrol[1,2-b]piridazina;
[2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirrol[1,2-b]piridazin-4-il]-(1-etil-propil)-amina;
(1-etil-propil)-[2-metil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirrol[1,2-b]piridazin-4-il]-amina;
[2,6-dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-8-il]-(1-etil-propil)-amina;
8-(1-etil-propoxi)-2,6-dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazina;
8-(1-etil-propoxi)-6-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazina;
(1-etil-propil)-[6-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-imidazo[1,2-b]piridazin-8-il]-amina;
(1-etil-propil)-[2-metil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-imidazo[1,5-b]piridazin-4-il]-amina;
[2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-imidazo[1,5-b]piridazin-4-il]-(1-etil-propil)-amina;
4-(1-etil-propoxi)-2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-imidazo[1,5-b]piridazina-b]piridazina;
butil-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-imidazo[1,5-b]piridazin-4-il]-etil-amina;
[2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-imidazo[1,5-b]piridazin-4-il]-etil-propil-amina;
[2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-imidazo[1,5-b]piridazin-4-il]-dietil-amina;
dietil-[6-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-8-il]-amina;
etil-[6-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-8-il]-propil-amina;
butil-etil-[6-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-8-il]amina;
(1-etil-propil)-[6-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazin-8-il]-amina;
8-(1-etil-propoxi)-6-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-[1,2,4]triazol[4,3-b]piridazina;
7-(1-etil-propoxi)-1,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1H-pirrol[3,2-b]piridina;
7-(1-etil-propoxi)-1,2,5-trimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1H-pirrol[3,2-b]piridina;
(1-etil-propil)-[1,2,5-trimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-7-il]-amina;
[1,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-7-il]-(1-etil-propil)-amina;
butil-[1,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-7-il]-etil-amina;
[1,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-7-il]-etil-propil-amina;
[1,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-7-il]-dietil-amina;
7-(1-etil-propoxi)-5-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-isotiazol[4,5-b]piridina;
(1-etil-propil)-[5-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-isotiazol[4,5-b]piridin-7-il]-amina;
(1-etil-propil)-[5-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-isoxazol[4,5-b]piridin-7-il]-amina;
7-(1-etil-propoxi)-5-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-isoxazol[4,5-b]piridina;
7-(1-etil-propoxi)-5-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-tieno[3,2-b]piridina;
7-(1-etil-propoxi)-2,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-tieno[3,2-b]piridina;
[2,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-(1-etil-propil)-amina;
(1-etil-propil)-[5-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-tieno[3,2-b]piridin-7-il]-amina;
(1-etil-propil)-[5-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-furo[3,2-b]piridin-7-il]-amina;
[2,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-furo[3,2-b]piridin-7-il]-(1-etil-propil)-amina;
7-(1-etil-propoxi)-2,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-furo[3,2-b]piridina;
7-(1-etil-propoxi)- 5-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-furo[3,2-b]piridina;
4-(1-etil-propoxi)-2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetil-pheny])-6H-pirrol[3,4-b]piridina;
4-(1-etil-propoxi)-2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-6H-pirrol[3,4-b]piridina;
(1-etil-propil)-[2,5,6-trimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-6H-pirrol[3,4-b]piridin-4-il]-amina;
[1,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-2-tia-4-aza-inden-7-il]-(1-etil-propil)-amina;
7-(1-etil-propoxi)-1,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-2 tia-4-aza-indeno;
4-(1-etil-propoxi)-2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-furo[3,4-b]piridina;
[2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-furo[3,4-b]piridin-4-il]-(1-etil-propil)-amina;
[2,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-2H-pirazol[4,3-b]piridin-7-il]-(1-etil-propil)-amina;
7-(1-etil-propoxi)-2,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-2H-pirazol[4,3-b]piridina;
7-(1-etil-propoxi)-5-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-isotiazol[4,3-b]piridina;
(1-etil-propil)-[5-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-isotiazol[4,3-b]piridin-7-il]-amina;
[2,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-dietil-amina;
butil-[2,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-etil-amina;
butil-etil-[5-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-amina;
etil-[5-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-propil-amina;
dietil-[5-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-amina;
[3-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-(1-etil-propil)-amina;
[3-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-(1-etil-propil)-amina;
3-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-7-(1-etil-propoxi)-5-metil-pirazol[1,5-a]pirimidina;
8-(4-cloro-2,6-dimetil-fenil)-4-(1-etil-propoxi)-2-metil-pirazol[1,5-a][1,3,5]triazina;
(1-etil-propil)-[2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirazol[1,5-a][1,3,5]triazin-4-il]-amina;
4-(1-etil-propoxi)-2-metil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirazol[1,5-a][1,3,5]triazina;
4-(1-etil-propoxi)-2,7-dimetil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirazol[1,5-a][1,3,5]triazina;
[2,7-dimetil-8-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirazol[1,5-a][1,3,5]triazin-4-il]-(1-etil-propil)-amina;
[1,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1H-pirazol[4,3-b]piridin-7-il]-(1-etil-propil)-amina;
7-(1-etil-propoxi)-1,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1H-pirazol[4,3-b]piridina;
7-(1 -etil-propoxi)-5-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-isotiazol[4,5-b]piridina;
(1-etil-propil)-[5-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-isotiazol[4,5-b]piridin-7-il]-amina;
1,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-7-(1-etil-propoxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridina;
1,5-dimetil-3-(2,6-dimetil-4-cloro-fenil)-7-(1-etil-propoxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridina;
2,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-7-(1-etil-propoxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridina;
2,5-dimetil-3-(2,6-dimetil-4-cloro-fenil)-7-(1-etil-propoxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridina;
7-(1-ciclopropilmetil-propoxi)-1,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1H-pirrol[3,2-b]piridina;
7-(1-ciclopropilmetil-propoxi)-1,5-dimetil-3-(2,6-dimetil-4-cloro-fenil)-1H-pirrol[3,2-b]piridina;
1,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-7-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridina;
1,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-7-(S)-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridina;
1,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-7-(1-propil-butoxi)-1H-pirrol[3,2-b]piridina;
7-sec-butilsulfanil-1,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1H-pirrol[3,2-b]piridina;
ciclopropilmetil-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-5H-pirrol[3,2-b]pirimidin-4-il]-propil-amina;
2-[1,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-7-ilamino]-butan-1-ol;
1,5-dimetil-7-tiazolidin-3-il-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1H-pirrol[3,2-b]piridina;
[1,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-7-il]-etil-(2,2,2-trifluoro-etil)-amina;
ciclopropilmetil-[1,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-7-il]-propil-amina;
(1-etil-propil)-[5-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-isoxazol[4,5-b]piridin-7-il]-amina; y
7-(1-etil-propoxi)-5-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-isoxazol[4,5-b]piridina.
Esta invención también se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención e inhibición de (a) un trastorno cuyo tratamiento puede realizarse o facilitarse antagonizando CRF, incluyendo aunque sin limitación trastornos inducidos o facilitados por CRF, o (b) un trastorno seleccionado entre trastornos inflamatorios tales como artritis reumatoide y osteoartritis, dolor, asma, psoriasis y alergias; trastorno de ansiedad generalizada; pánico; fobias; trastorno obsesivo compulsivo; trastorno de estrés post-traumático; trastornos del sueño inducidos por estrés; percepción del dolor tal como fibromialgia; trastornos del estado de ánimo tales como depresión, incluyendo depresión mayor, depresión de episodio único, depresión recurrente, depresión inducida por abusos en al infancia, trastornos del estado de ánimo asociados con el síndrome premenstrual, y depresión postparto; distemia; trastornos bipolares; ciclotimia; síndrome de fatiga crónica; dolor de cabeza inducido por estrés; cáncer; síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn; colon espástico; íleo postoperatorio; úlcera, diarrea; fiebre inducida por estrés, infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; enfermedades gastrointestinales; trastornos alimentarios tales como anorexia y bulimia nerviosa; estrés hemorrágico; dependencias y adicciones químicas (por ejemplo, dependencias del alcohol, nicotina, cocaína, heroína, benzodiacepinas, u otras drogas); síntomas de abstinencia de drogas y alcohol; episodios psicóticos inducidos por estrés; síndrome del eutiroide enfermo; síndrome de hormona antidiurética (ADH) inapropiada; obesidad; esterilidad; traumas de la cabeza; trauma de la médula espinal; daño neuronal isquémico (por ejemplo, isquemia cerebral tal como isquemia del hipocampo cerebral); daño neuronal excitotóxico; epilepsia; apolejía; disfunciones inmunes incluyendo disfunciones inmunes inducidas por estrés (síndrome del estrés porcino, neumonía fibrinosa bovina, fibrilación paroxismal equina, y disfunciones inducidas por confinamiento en pollos, estrés del transporte en ovejas o estrés relacionado con la interacción entre ser humano y animal en perros); espasmos musculares; incontinencia urinaria; demencia senil de tipo Alzheimer; demencia multiinfarto; esclerosis lateral amiotrófica; hipertensión; taquicardia; fallo cardiaco congestivo; osteoporosis; nacimiento prematuro; e hipoglucemia en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento de dicho trastorno, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La invención también se refiere al uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para el tratamiento, prevención o inhibición de un trastorno seleccionado entre trastornos inflamatorios tales como artritis reumatoide y osteoartritis, dolor, asma, psoriasis y alergias; trastorno de ansiedad generalizada; pánico; fobias; trastorno obsesivo compulsivo; trastorno de estrés post-traumático; trastornos del sueño inducidos por estrés; percepción del dolor tal como fibromialgia; trastornos del estado de ánimo tales como depresión, incluyendo depresión mayor, depresión de episodio único, depresión recurrente, depresión inducida por abusos en al infancia, trastornos del estado de ánimo asociados con el síndrome premenstrual, y depresión postparto; distemia; trastornos bipolares; ciclotimia; síndrome de fatiga crónica; dolor de cabeza inducido por estrés; cáncer; síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn; colon espástico; íleo postoperatorio; úlcera, diarrea; fiebre inducida por estrés, infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; enfermedades gastrointestinales; trastornos alimentarios tales como anorexia y bulimia nerviosa; estrés hemorrágico; episodios psicóticos inducidos por estrés; síndrome del eutiroide enfermo; síndrome de hormona antidiurética (ADH) inapropiada; obesidad; esterilidad; traumas de la cabeza; trauma de la médula espinal; daño neuronal isquémico (por ejemplo, isquemia cerebral tal como isquemia del hipocampo cerebral); daño neuronal excitotóxico; epilepsia; apolejía; disfunciones inmunes incluyendo disfunciones inmunes inducidas por estrés (síndrome del estrés porcino, neumonía fibrinosa bovina, fibrilación paroxismal equina, y disfunciones inducidas por confinamiento en pollos, estrés del transporte en ovejas o estrés relacionado con la interacción entre ser humano y animal en perros); espasmos musculares; incontinencia urinaria; demencia senil de tipo Alzheimer; demencia multiinfarto; esclerosis lateral amiotrófica; dependencias y adicciones químicas (por ejemplo, dependencias del alcohol, nicotina, cocaína, heroína, benzodiacepinas, u otras drogas); síntomas de abstinencia de drogas y alcohol; hipertensión; taquicardia; fallo cardiaco congestivo; osteoporosis; nacimiento prematuro; e hipoglucemia en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende administrar a un sujeto en necesidad de dicho tratamiento una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento de dicho trastorno.
Esta invención también se refiere a composiciones farmacéuticas para tratar o prevenir un trastorno o afección, cuyo tratamiento o prevención puede realizarse o facilitarse inhibiendo la proteína de unión a CRH en un mamífero, incluyendo un ser humano, comprende una cantidad inhibidora de la proteína de unión a CRH de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Esta invención incluye todos los isómeros ópticos y otros esteroisómeros de compuestos de fórmula I. Cuando dichos compuestos contienen uno o más centros quirales, se entiende que la invención incluye las mezclas racémicas así como todos los enantioméros y diastereoméros individuales de dichos compuestos, y mezclas de los mismos.
Descripción detallada de la invención
Los siguientes compuestos que tienen las fórmulas II, III, IV y V son útiles como intermedios en la síntesis de compuestos de fórmula I.
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donde T es cloro, bromo, yodo o -OSO_{2}CF_{3}; W es ciano, formilo, o -COO-(alquilo C_{0}-C_{4}) y A, J, K, D, E, G, R^{3}, y R^{5} son como se han definido anteriormente con respecto a la fórmula I.
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse como se describe a continuación. En los esquemas de reacción y en el análisis que se muestra a continuación, A, B, D, E, G, J, K, R^{3}, R^{5} y las fórmulas estructurales I, II, III, IV, y V son como se han definido anteriormente.
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Esquema 1
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Esquema 2
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Esquema 3
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Esquema 4
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Esquema 5
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Esquema 6
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Esquema 7
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Esquema 8
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Esquema 9
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Los compuestos de fórmula I en la que B es -NR^{1}R^{2} o -NHCR^{1}R^{2}R^{11} pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II en la que T es cloro, bromo o yodo con un compuesto de fórmula BH, en presencia de una base, con o sin un compuesto organometálico tal como Cu(I)X, donde X es cloro, bromo o yodo, o un ácido (tal como p-TsOH (Ts = Tosilo) u otro fenol impedido estéricamente) o un agente equivalente conocido por los especialistas en la técnica. Los disolventes adecuados para esta reacción incluyen DMSO, NMP, dimetilacetamida y THF. Puede usarse un exceso de BH como reactivo y base. También pueden usarse otras bases tales como carbonato potásico o sódico, una trialquilamina, un (alcóxido C_{1}-C_{4}) potásico o sódico e hidruro sódico. Cuando R^{7} es un grupo aceptor de electrones tal como -COO-(alquilo C_{1}-C_{4}) o CN, la reacción se realiza en general a una temperatura comprendida entre aproximadamente la temperatura ambiente y aproximadamente 100ºC. Cuando R^{7} no es un grupo aceptor de electrones, la temperatura de reacción puede variar en general de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 270ºC y la presión puede variar en general de aproximadamente 27,579 kPa (4 psi) a aproximadamente 2068,427 (300 psi). Puede usarse un reactor a presión.
Como alternativa, los compuestos de fórmula I pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II en la que T es bromo o yodo con 1 equivalente o un exceso de BH y una base tal como carbonato sódico o potásico o un (alcóxido C_{1}-C_{4}) sódico o potásico, en presencia de un catalizador de paladio (II) o un catalizador de paladio (0) tal como Pd(OAc)_{2} o Pd(PPh_{3})_{4}, junto con un agente de fosfino racémico o quiral tal como 2,2-bis(difenilfosfino)-1,1-binaftilo (BINAP). Como alternativa, puede usarse Pd(II)(BINAP) preparado previamente en un disolvente inerte apropiado (es decir, inerte con respecto a la reacción próxima) tal como tolueno, xileno, dioxano o sulfolano, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 180ºC, preferiblemente aproximadamente a la temperatura de reflujo.
Los compuestos de fórmula I en la que B es -OCR^{1}R^{2}R^{11}, -SCR^{1}R^{2}R^{11} o -NHCR^{1}R^{2}R^{11} pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula II en la que T es cloro, bromo o yodo con un compuesto de fórmula BH en presencia de una base que es capaz de realizar la desprotonación de BH (por ejemplo, hidruro sódico o potásico, o una base organometálica tal como diisopropilamida de sodio, bis(trimetilsilil)amida de sodio, diisopropilamida de litio, bis(trimetil-silil)amida de litio, un alcóxido C_{1}-C_{4} sódico o n-butillitio), en un disolvente orgánico inerte tal como tetrahidrofurano, acetonitrilo, dimetilsulfóxido, acetona, un alcohol C_{2}-C_{5}, cloroformo, benceno, xileno, tolueno, N,N-dimetilformamida (DMF), cloruro de metileno, 1-metil-2-pirrolidinona o una mezcla de dos o más de los disolventes anteriores (por ejemplo, DMSO y THF), a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 180ºC, preferiblemente de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 180ºC.
Los compuestos de fórmula I en la que B es -CR^{1}R^{2}R^{11}, -C(C=CR^{2}R^{12})R^{1}, -CR^{2}R^{11}NHR^{1}, -CR^{2}R^{11}OR^{1}, -CR^{2}R^{11}
SR^{1} o -C(O)R^{2} pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula III en la que W es ciano, formilo o carboxi, como se describe a continuación.
Los compuestos de reacción de fórmula III en la que W es ciano con un reactivo de Grignard que contienen el grupo R^{2} en un disolvente inerte tal como THF, glima, éter o dioxano, producirán los compuestos correspondientes de fórmula I en la que B es -COR^{2}. La reacción adicional de los compuestos de fórmula I en la que B es COR^{2} con un reactivo de Grignard que contiene R^{1}, usando un disolvente tal como uno de los indicados anteriormente, producirán los compuestos correspondientes de fórmula I en la que B es -CR^{1}R^{2}OH. Los compuestos de reacción de fórmula III en al que W es formilo con un reactivo de Grignard que contiene el grupo R^{2}, en un disolvente etéreo tal como uno de los indicados anteriormente, producirán los compuestos correspondientes de fórmula I en la que B es -CHR^{2}OH.
Los compuestos de fórmula I en la que B es -CR^{1}R^{2}R^{11} o -C(C=CR^{2}R^{11})R^{1} pueden prepararse mediante procedimientos convencionales. De esta manera, la reacción de un compuesto de fórmula I en la que B es -CR^{1}'R^{2}'OH (donde R^{1}' y R^{2}' se definen como R^{1} y R^{2}, respectivamente, con la excepción de que R^{1}' no puede ser R^{1} y R^{2}' no puede ser R^{2}), con un ácido tal como ácido sulfúrico concentrado en ácido acético, o una sal interna de Burgess tal como éster metílico de hidróxido de (carboxisulfamoil)trietilamonio, producirán un compuesto de fórmula I en la que B es -C(=CR^{2}R^{11})R^{1}. La hidrogenación de un compuesto de fórmula I en la que B es -C(=CR^{2}R^{11})R^{1} usando paladio sobre carbono (Pd/C) o un catalizador de dióxido de platino en un disolvente de alcanol (C_{1}-C_{4}) producirá un compuesto de fórmula I en la que B es -CHR^{1}R^{2}. La reacción de un compuesto de fórmula I en la que B es -CR^{1}R^{2}OH con trifluoruro de dietilaminoazufre o trifenilfosfina/tetracloruro de carbono en un disolvente inerte tal como tetracloruro de carbono producirá un compuesto de fórmula I en la que B es -CR^{1}R^{2}F o -CR^{1}R^{2}Cl, respectivamente.
La reducción de un compuesto de fórmula I en la que B es -COR^{2} con borohidruro sódico, en un disolvente inerte tal como un alcanol (C_{1}-C_{4}), producirá un compuesto de fórmula I en la que B es -CHR^{2}OH. La alquilación de un compuesto de fórmula I en la que B es -CHR^{2}OH con un haluro de alquilo (tal como yoduro de alquilo) en presencia de una base tal como hidruro sódico (NaH) a temperatura ambiente, en un disolvente inerte tal como tolueno, THF, dioxano o éter, producirá el compuesto correspondiente de fórmula I en la que B es -CHR^{2}OR^{1}.
Los compuestos de fórmula I en la que B es -CR^{2}A^{10}NHR^{1} pueden prepararse mediante procedimientos convencionales tales como aminación reductora de los compuestos correspondientes de fórmula I en la que B es -C(O)R^{2} con una amina y un agente reductor apropiados (tal como cianoborohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico, o tetrahidruro de litio y aluminio) en un disolvente inerte apropiado tal como un alcanol C_{1}-C_{4} o ácido acético.
La conversión de compuestos de fórmula I en la que B es -C(O)R^{2} en compuestos de fórmula I en la que B es -C(S) R^{2} puede realizarse usando procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica (por ejemplo, usando Reactivo de Lawesson o pentasulfuro de difósforo (P_{2}S_{5})). La reducción de compuestos de fórmula I en la que B es -C(S)R^{2} con un agente reductor tal como borohidruro sódico tetrahidruro de litio y aluminio da los compuestos correspondientes de fórmula I en la que B es -CHR^{2}SH. La alquilación de compuestos de fórmula I en la que B es -CHR^{2}SH con haluro de alquilo (tal como yoduro de alquilo) en presencia de una base tal como hidruro sódico en un disolvente inerte tal como THF, DMF o tolueno aproximadamente a la temperatura ambiente producirá los compuestos correspondientes de fórmula I en la que B es -CHR^{2}SR^{1}.
Los compuestos de fórmula II pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula IV o V como se describe a continuación.
Los compuestos de fórmula II en la que T es cloro, bromo o yodo pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula IV con de un equivalente a un exceso de POT_{3} (donde T es cloro, bromo o yodo) en presencia o ausencia de una di(alquil C_{1}-C_{4})anilina, preferiblemente dietilamida, con o sin un disolvente (tal como dicloroetano, DMF, dimetilsulfóxido (DMSO) o acetamida), a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 180ºC, preferiblemente de aproximadamente 100ºC a aproximadamente 150ºC. Como alternativa, los compuestos de fórmula II en la que T es cloro, bromo o yodo pueden prepararse haciendo reaccionar los compuestos correspondientes de fórmula II en la que T es -O-SO_{2}CF_{3} con un haluro de sodio o potasio, en un disolvente inerte apropiado tal como THF, sulfolano, DMSO, DMF o acetonitrilo, a una temperatura de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 180ºC. Los compuestos de fórmula II en la que T es -OSO_{2}CF_{3} pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula IV con Tf_{2}O en presencia de una base tal como trietilamina o piridina, en un disolvente inerte apropiado tal como THF, cloruro de metileno, dioxano, éter o tolueno, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 50ºC, preferiblemente de aproximadamente 0ºC a aproximadamente la temperatura
ambiente.
Como alternativa, los compuestos de fórmula II en la que T es cloro, bromo o yodo pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula V con un nitrito de (alquilo C_{1}-C_{7}) y Cu(I)T_{2} (donde T es cloro, bromo o yodo) en un disolvente inerte apropiado tal como acetonitrilo, acetona, cloruro de metileno, THF, dioxano, benceno, tolueno, dicloroetano, DMF, DMSO o N-metilpirrolidinona (NMP) a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 150ºC, preferiblemente de aproximadamente 40ºC a aproximadamente 100ºC.
Los compuestos de fórmula IV pueden prepararse haciendo reaccionar los compuestos apropiados de fórmula V con nitrito sódico (NaNO_{2}) en un ácido acuoso tal como ácido sulfúrico, ácido acético o ácido fosfórico, con o sin un disolvente orgánico, preferiblemente en acetonitrilo (CH_{3}CN) o acetona.
Los compuestos de fórmula III en la que W es ciano pueden prepararse haciendo reaccionar los compuestos correspondientes de fórmula II en la que T es cloro, bromo o yodo con cianuro potásico, cianuro de cobre, cianuro sódico o un cianuro de di(alquil C_{1}-C_{4})-aluminio en un disolvente inerte apropiado tal como dimetilsulfóxido. DMF, tolueno o xileno, a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 180ºC, preferiblemente de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 150ºC, con o sin Pd(II)OAc o Pd(0)(PPh_{3})_{4}.
Los compuestos de fórmula III en la que W es -CHO o -COOH pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula II en la que T es bromo o yodo con un reactivo de organolitio tal como t-BuLi, s-BuLi o n-BuLi en un disolvente inerte apropiado tal como THF, dioxano, éter, benceno o cloruro de metileno, a una temperatura de aproximadamente -120ºC a aproximadamente la temperatura ambiente, preferiblemente de aproximadamente -110ºC a aproximadamente -60ºC, seguido de inactivación con un electrófilo apropiado tal como DMF o CO_{2} (gas o hielo seco), para dar compuestos de fórmula III en la que W es -CHO y -COOH, respectivamente. Se entiende que puede aplicarse el conocimiento químico general para modificar las etapas de las secuencias de reacción descritas en este documento dependiendo de la viabilidad de la reacción. Por ejemplo, puede usarse un grupo protector en cualquier etapa de las diversas síntesis descritas anteriormente en las que sea factible, o puede reducirse un grupo éster para obtener el grupo alquilo C_{1}-C_{4} correspondiente en cualquier etapa conveniente. Los compuestos de fórmulas I-XVIII, en las que R^{3} es cloro, bromo, -COO-(alquilo C_{1}-C_{4}) o -COOH, pueden convertirse en los compuestos correspondientes en los que R^{3} es (alquilo C_{1}-C_{4}), -O-(alquilo C_{1}-C_{4}), fluoro, -S(alquilo C_{1}-C_{4}) en cualquier etapa conveniente, cuando sea apropiado, en la síntesis indicada anteriormente usando procedimientos descritos en la bibliografía. Los compuestos de fórmulas I-XVIII, en las que R^{3} es -O-(alquilo C_{1}-C_{4}) o -S(alquilo C_{1}-C_{4}) pueden prepararse haciendo reaccionar los compuestos correspondientes en los que R^{3} es cloro, bromo o yodo, con un nucleófilo tal como un alcanol C_{1}-C_{4} o un alcanotiol C_{1}-C_{4}, en presencia de una base orgánica o inorgánica. Las bases adecuadas para esta reacción incluyen hidruro sódico y potásico. Los compuestos de fórmulas I-XVIII en las que R^{3} es fluoro pueden prepararse haciendo reaccionar los compuestos correspondientes en los que R^{3} es cloro con fluoruro de tetrabutilamonio en un disolvente inerte adecuado tal como DMSO, cloruro de metileno o tetrahidrofurano. Se prefiere tetrahidrofurano.
La reducción de un éster o ácido carboxílico usando tetrahidruro de litio y aluminio/tricloruro de aluminio (LiAlH_{4}/
AlCl_{3}) en un disolvente inerte apropiado tal como THF, éter o dioxano, a una temperatura de aproximadamente 100ºC a aproximadamente la temperatura ambiente, producirá el compuesto correspondiente en el que R^{3} es CH_{3}. La conversión de compuestos en los que B es -COOH en los compuestos correspondientes en los que B es -CO-(alquilo C_{1}-C_{3}) puede realizarse usando procedimientos de alquilación convencionales bien conocidos en la técnica. La reducción de compuestos en los que B es -CO-(alquilo C_{1}-C_{3}) usando procedimientos convencionales bien conocidos en la técnica producirá los compuestos correspondientes en los que R^{3} es uno de diversos derivados de (alquilo C_{1}-C_{4}).
Los compuestos de fórmula IV-a en la que A es CR^{7} y G, J y K son carbono pueden prepararse por calentamiento de compuestos de fórmula VI-a con un compuesto apropiado de fórmula R-^{3}C(O)CR^{7}COO-(alquilo C_{1}-C_{4}) en condiciones ácidas o de ácido de Lewis con o sin un disolvente, como se ha mostrado en el Esquema 1. Son ejemplos de tales condiciones de reacción: a) calentamiento en ácido polifosfórico; b) calentamiento en tolueno, benceno o xileno en presencia de un catalizador ácido (tal como p-TsOH, ácido sulfúrico o HCl(g)) usando un purgador Dean-Stark; o c) calentamiento en un disolvente apropiado tal como dicloroetano, éter difenílico (Ph_{2}O) o Dowtherm A en presencia de un ácido de Lewis tal como SnCl_{4}, ZnCl_{2}/HCl o AlCl_{3}.
Los compuestos de fórmula VI-a pueden prepararse usando procedimientos descritos en la bibliografía científica. (Véase Gazz. Chim. Ital.; 111, pág. 167-172 (1981); Chem. Pharm. Bull.; 24, 3001-3010 (1976); J. Org. Chem., 38, 1777-1780 (1973); Chem. Abstr. 68, 68982f (1968); Aust. J. Chem.; 22, 563-572 (1969); J. Chem. Soc. Perkin Trans. 2, pág. 1954, pág. 1957 (1972); J. Heterocicl. Chem.; FR, 19, 443-445 (1982); J. Heterocicl. Chem., 22, 1496-1502 (1985); Tetrahedron, 47, 4639-4644 (1991); J. Heterocicl. Chem., 28, 2053-2055 (1991); J. Heterocicl. Chem., 29, 251-153 (1992).
Los compuestos de fórmula V-a y IV-a', en las que R es alquilo C_{1}-C_{4} pueden prepararse por calentamiento de compuestos de fórmula VI en la que W es -CN y -COO-(alquilo C_{1}-C_{4}), respectivamente, con un R^{3}C(O)CH_{2}COO-(alquilo C_{1}-C_{4}) apropiado en presencia de un ácido de Lewis tal como SnCl_{4}, AlCl_{3}, TiCl_{3} o ZnCl_{2}, en un disolvente inerte tal como dicloroetano, a aproximadamente la temperatura de reflujo, como se muestra en el Esquema 2. La hidrólisis básica de un compuesto de fórmula V-a o IV-a' con hidróxido sódico en H_{2}O/(alcohol C_{1}-C_{4}) a reflujo, o con hidróxido de litio en agua/THF o agua/dioxano a una temperatura de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente la temperatura de reflujo, seguido de descarboxilación calentando en un baño de aceite a una temperatura de aproximadamente 140-180ºC dará un compuesto de fórmula V-b o IV-b, respectivamente. Los compuestos de las fórmulas V-a y IV-a' pueden convertirse en compuestos de fórmula II-a, y compuestos de fórmulas V-b y IV-b pueden convertirse en compuestos de fórmula II-b mediante los procedimientos descritos anteriormente. La conversión de compuestos de fórmula I l-a en los de la fórmula I I-c puede realizarse usando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para convertir compuestos en los que R^{3} es -COO-(alquilo C_{1}-C_{4}) en aquellos en los que R^{3} es alquilo C_{1}-C_{4}.
Los compuestos de fórmula VI pueden prepararse usando procedimientos descritos en la bibliografía. (Véase Liebigs Ann Chem., 1534-1546,1979; Gazz. Chim. Ital., 97, 25-33,1967; Gazz. Chim. Ital., 120, 725-730, 1990; Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther, 26, 143-158, 1991; J. Heterocycl. Che., Fr. 19, 443-445, 1982; J. Heterocycl. Chem., 22, 1496-1502, 1985; J. Heterocycl. Chem., 31, 305-312, 1994; J. Heterocycl. Chem., 24, 243-245, 1987; J. Org. Chem. 57, 3713-3716, 1992; Liebigs Ann Chem., 1702-1710, 1984; Chem. Pharm. Bull., 34, 701-702,1986; Pharmazie, 48, 849-853, 1993; Bull. Soc. Chim. Belg., 103, 181-184, 1994; y Indian. J. Chem. Sect. B, 33, 436-440, 1994).
Los compuestos de fórmula IV-c en la que A es N y G, J, y K son carbono pueden prepararse, como se muestra en el Esquema 3, haciendo reaccionar compuestos de fórmula VI con (R^{3}CO)_{2}O, R^{3}COOH o R^{3}CO(O-alquilo C_{1}-C_{2})_{3}, en ácido acético o un disolvente orgánico inerte apropiado tal como tolueno, dioxano, acetonitrilo, cloruro de metileno o cloroformo, a una temperatura de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 150ºC, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo, seguido de calentamiento en ácido fosfórico al 85% o un ácido acuoso tal como ácido acético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, preferiblemente en ácido fosfórico al 50-85%. Los compuestos de fórmula V-b pueden prepararse, como se muestra en el Esquema 3, calentando los compuestos correspondientes de fórmula VI con exceso de del compuesto apropiado de la fórmula R^{3}CONH_{2}.
Los compuestos de fórmula IV-d pueden prepararse, como se muestra en el Esquema 4, haciendo reaccionar compuestos de fórmula IX con un reactivo apropiado que tiene la fórmula R^{3}C(O)CHR^{7}COO-(alquilo C_{1}-C_{4}) en un disolvente R^{3}COOH a una temperatura de aproximadamente 60ºC a aproximadamente 180ºC, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo.
Los compuestos de fórmula I-N pueden prepararse, como se muestra en el Esquema 5, haciendo reaccionar los compuestos correspondientes de fórmula X con a (alquil C_{1}-C_{7})nitrito, con o sin CuBr_{2}, CuCl_{2}, o Cul_{2}, en un disolvente inerte apropiado tal como acetonitrilo, acetona, cloruro de metileno, cloroformo, benceno o tolueno, preferiblemente acetonitrilo a una temperatura de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 150ºC, preferiblemente de aproximadamente 60ºC a 100ºC.
Los compuestos de fórmula I-L y I-M pueden prepararse, como se muestra en el Esquema 6, haciendo reaccionar compuestos de fórmula XI en la que X es S o O con un compuesto de fórmula R^{4}CHO o R^{4}CH(O-alquilo C_{1}-C_{2})_{2} y un catalizador ácido tal como p-TsOH, HCl, HBr, H_{2}SO_{4}, o HCl, en tolueno, xileno o benceno, preferiblemente tolueno, con de uno a diez equivalentes de agua, a una temperatura de aproximadamente 70ºC a aproximadamente 160ºC, usando un purgador Dean-Stark o en presencia de sulfato sódico anhidro.
Los compuestos de fórmula I-K y I-U pueden prepararse haciendo reaccionar los compuestos correspondientes de fórmula Xi con trifosgeno y tiofosgeno, respectivamente, y una base tal como trietilamina o piridina en un disolvente inerte apropiado tal como cloruro de metileno, THF, dioxano, éter, benceno o cloroformo, preferiblemente cloruro de metileno o THF seco, a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 25ºC.
Los compuestos de fórmula I-V, I-W, y I-X pueden prepararse, como se ilustra en el Esquema 7, partiendo de compuestos de fórmula XII. Los compuestos de fórmula XIII pueden prepararse haciendo reaccionar los compuestos correspondientes de fórmula XII con hidroxilamina en condiciones ácidas (por ejemplo, en ácido trifluoroacético) o básicas (por ejemplo, en NaOAc o NaOH y clorhidrato de hidroxilamina en una mezcla de alcohol C_{1}-C_{4}/agua) a temperaturas de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 150ºC, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo. Los compuestos de fórmula XIV pueden prepararse calentando los compuestos correspondientes de fórmula XIII en acético anhídrido, trifluoroacético anhídrido o Tf_{2}O, con o sin un disolvente tal como ácido acético o cloruro de metileno, En presencia de una amina apropiada base tal como trietilamina o piridina. Los compuestos de fórmula I-V, I-W y I-X pueden prepararse calentando los compuestos correspondientes de fórmula XIV y piridina en un disolvente inerte tal como DMF, DMSO, NMP, sulfolano o acetamida a una temperatura de aproximadamente 80ºC a aproximadamente 180ºC.
Los compuestos de fórmula I-G pueden prepararse, como se ilustra en el Esquema 8, reduciendo los compuestos correspondientes de fórmula XVII. Esta reducción puede realizarse usando procedimientos convencionales conocidos en la bibliografía para reducción de un grupo a nitro a un grupo amino. Dichos procedimientos incluyen hidrogenación o reducción mediante hierro en ácido acético. La ciclación puede producirse después de la reducción o calentamiento en un disolvente apropiado tal como a alcohol C_{1}-C_{4}, acetonitrilo, tolueno, THF, cloruro de metileno o ácido acético.
La conversión de compuestos de fórmula XVI en LOS fórmula XVII puede realizarse usando procedimientos análogos a los descritos anteriormente para la conversión de compuestos de fórmula V en la que W es ciano en compuestos de fórmula I en la que B es un grupo que tiene un átomo de carbono directamente unido al anillo bicíclico. El mejor procedimiento para conversión de un grupo ciano a un grupo -COOH es la hidrólisis ácida, por ejemplo, calentar el compuesto de ciano en ácido fosfórico al 50-85% o ácido acético al 50-90%, preferiblemente ácido fosfórico. El mejor procedimiento para convertir un grupo ciano en un -CO-(alquilo C_{1}-C_{4}) es hacer reaccionar el compuesto de ciano con un reactivo de Grignard a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 25ºC en éter, THF o dioxano. El mejor procedimiento para convertir un grupo ciano en un grupo -CHO es un reducción de hidruro de diisobutilaluminio en THF, dioxano, o éter a una temperatura de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 25ºC, preferiblemente de aproximadamente -78ºC a aproximadamente -40ºC.
Los compuestos de fórmula XVI pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula XV, en la que Hal es cloro, bromo o yodo, con una sal de sodio, potasio, o litio de R^{5}CH_{2}CN en un disolvente inerte apropiado tal como tolueno, benceno, un alcohol C_{1}-C_{5}, THF, DMSO, dioxano, o piridina, con o sin un catalizador Pd(II) o Pd(0), a una temperatura de aproximadamente -78ºC a aproximadamente 130ºC.
Como alternativa, los compuestos de fórmula XVII pueden prepararse sometiendo compuestos de fórmula XV a intercambio de halógeno-metal (por ejemplo, usando un agente organolitio tal como tBuLi, s-BuLi o BuLi a -78ºC en éter, THF, o dioxano), seguido de inactivación con un electrófilo tal como R^{5}CHO, para dar compuestos de fórmula XVIII. Los compuestos de fórmula XIX-a pueden prepararse haciendo reaccionar los compuestos correspondientes de fórmula XVIII con cloruro de tionilo, seguido de reducción. Hacer reaccionar compuestos de fórmula XIX-a con una base (tal como agente organolitio (por ejemplo, litio diisopropilamida o BuLi), seguido de inactivación con un electrófilo (tal como dióxido de carbono) producirá los compuestos correspondientes de fórmula XIX-b en la que R^{21} es -COOH. Los compuestos de fórmula XIX-c en la que R^{21} es -C(OH)R^{4} pueden prepararse de manera similar inactivando el compuesto apropiado de fórmula XIX-a con un electrófilo de la fórmula alquil C_{1}-C_{3}-CHO. Los compuestos de fórmula XVII pueden prepararse haciendo reaccionar compuestos de fórmula XIX-c con PCC (clorocromato de piridinio) usando procedimientos de oxidación de PCC convencionales que se conocen bien en la técnica.
Los compuestos de fórmula II-d, II-e y II-f, en las que T es cloro, bromo o yodo y D, E, R^{3}, R^{5} y R^{7} son como los definidos en fórmula I pueden prepararse, como se muestra en el Esquema 9, son procedimientos análogos a los descritos en el Esquema 2, Como alternativa, Los compuestos de fórmula II-d a II-f pueden prepararse usando procedimientos análogos a los descritos en la bibliografía (Véase: Pharm. Bull, 5, 229-231, 1957; Monatsh Chem, 100, 671-678, 1969; J. Heterocycl. Chem., 3, 218-220,1966, Chem. Pharm. Bull,. 23, 2891-2895,1975; J. Heterocycl. Chem.,
8, 1-6, 1971; Justus Liebigs Ann. Chem, 735, 35-44, 1970; Tetrahedron Lett, 1479, 1968; y Chem. Abstr., 1939, 4988).
Las sales de adición de ácidos de compuestos de fórmula pueden prepararse de manera convencional tratando una solución o suspensión de la base libre correspondiente con un equivalente químico de un ácido farmacéuticamente aceptable. Pueden emplearse concentración y cristalización convencional para aislar las sales. Son ilustrativos de ácidos adecuados ácido acético, láctico, succínico, maleico, tartárico, cítrico, glucónico, ascórbico, benzoico, cinnámico, fumárico, sulfúrico, fosfórico, clorhídrico, bromhídrico, hidroyódico, sulfámico, sulfónicos tales como metanosulfónico, benceno sulfónico, p-toluenosulfónico, y ácidos relacionados.
Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables (en lo sucesivo denominadas, colectivamente, "los compuestos activos de esta invención") pueden administrase en solitario o junto con vehículos farmacéuticamente aceptables, en dosis únicas o múltiples. Los vehículos farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o cargas sólidas inertes, soluciones acuosas estériles, aceites (por ejemplo, aceite de sesamo, aceite de cacahuete) y diversos disolventes orgánicos. Las composiciones farmacéuticas formadas combinando los compuestos de fórmula I y vehículos farmacéuticamente aceptables pueden administrarse fácilmente en diversas formas de dosificación tales como comprimidos, gel oleoso, polvos, pastillas, jarabes, soluciones inyectables y similares. Estas composiciones farmacéuticas can, si se desea, contener ingredientes adicionales tales como aromatizantes, aglutinantes, excipientes y similares. De esta manera, para fines de administración oral, pueden emplearse comprimidos que contengan diversos excipientes tales como citrato de sodio, carbonato de calcio y fosfato de calcio junto con diversos disgregantes tales como almidón, metilcelulosa, ácido algínico y ciertos silicatos complejos, junto con agentes aglutinantes tales como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, lauril sulfato sódico y talco son útiles a menudo para fines de formación de comprimidos. También pueden emplearse composiciones sólidas de tipo similar como gargas en cápsulas llena de gelatina blanda y dura. Los materiales preferidos para esto incluyen lactosa o azúcar de la leche y polietilenglicoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas o elixires para administración oral, el ingrediente activo esencial de su interior puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, material clorenate o tintes y, si se desea, agentes emulsionantes o de suspensión, junto con diluyentes tales como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y combinaciones de los mismos.
Para administración parenteral, pueden emplearse las soluciones que contienen un compuesto activo de esta invención o una sal farmacéuticamante aceptable del mismo en aceite de sésamo o de cacahuete, propilenglicol acuoso, o en solución acuosa estéril. Dichas soluciones acuosas deben tamponarse adecuadamente si es necesario y el diluyente líquido hacerse isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Estas soluciones acuosas particulares son especialmente adecuadas para administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. Los medios acuosos estériles empleados están todos fácilmente disponibles son técnicas convencionales conocidas por los especialistas en la técnica.
Las dosis eficaces para los compuestos activos de esta invención dependerán de la vía de administración pretendida y factores tales como la edad y el peso del paciente, como conoce generalmente un médico. Las dosificaciones dependerán también de la enfermedad particular a tratar. Por ejemplo, la dosificación diaria para enfermedades inducidas por estrés, trastornos inflamatorios, enfermedad de Alzheimer, enfermedades gastrointestinales, anorexia nerviosa, estrés hemorrágico y síntomas de abstinencia de alcohol y drogas variará generalmente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal del paciente a tratar. Los procedimientos que pueden usarse para determinar la actividad antagonista de CRF de los compuestos activos de esta invención y sus sales farmacéuticamante aceptables se describen en Endocrinology, 116, 1653-1659 (1985) y Peptides, 10, 179-188 (1985). Las actividades de unión para compuestos de fórmula I, expresadas como valores IC_{50}, varían generalmente de aproximadamente 0,5 nanomolar a aproximadamente 10 micromolar. Los procedimientos que pueden usarse para determinar la actividad inhibidora de la proteína de unión a CRF de compuestos de fórmula I se describen en Brain Research, (1997), 745 (1,2), 248-255,
La presente invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos. Los puntos de fusión están sin corregir. Los espectros de resonancia magnética nuclear de protones (^{1}H RMN) y espectros de resonancia magnética nuclear de C^{13} (C^{13} RMN) se midieron para soluciones en deuterocloroformo (CDCl_{3}) y las posiciones de los picos se expresan en partes por millón (ppm) campo abajo de tetrametilsilano (TMS). Las formas de los picos se denominan de la siguiente manera: s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, carteto; m, multipleto; a, ancho. Se usan las siguientes abreviaturas en los Ejemplos: Ph = fenilo; iPr = isopropilo.
Ejemplo 1 7-(1-Etil-propoxi)-5-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina
Una solución de 3-pentanol (140 mg, 1,5 mmol) en 1 ml de THF seco se trató con hidruro sódico al 60% en aceite (28 mg, 0,7 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. Se añadió una solución de 7-cloro-5-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (75 mg, 0,262 mmol) en 1 ml de THF seco y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró, dando el material bruto. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 3:7 de cloroformo:hexano como eluyente, dando 75 mg (88%) del compuesto del título. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,97 (s, 1H), 6,97 (s, 2H), 6,03 (s, 1H), 4,56 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,13 (s, 6H), 2,10 (m, 4H), 1,09 (t, 6H) ppm.
Ejemplo 2 [2,5-Dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-(1-etilpropil)-amina
Una mezcla de 7-Cloro-2,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (60 mg, 0,2 mmol) y 1-etilpropilamina (4 ml) en 1 ml de N-metilpirrolidinona se calentó en un baño de aceite a 125ºC durante 15 h. La mezcla se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó, se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 20% en hexano como eluyente, dando 35 mg del compuesto del título en forma de un sólido amarillo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,96 (s, 2H), 6,00 (d, 1H), 5,77 (s, 1H), 3,47 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,5-1,9 (m, 4H), 1,04 (t, 6H) ppm.
Ejemplo 3 (1-Etil-propil)-[5-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-amina
Una mezcla de 7-cloro-5-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (190 mg, 0,63 mmol) y 1-etilpropilamina (4 ml) en 1 ml de N-metilpirrolidinona se calentó en un baño de aceite a 125ºC durante 15 horas. La mezcla se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó, se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando cloroformo a metanol al 2% en cloroformo como eluyente, dando 195 mg (87%) del compuesto del título en forma de un sólido verde. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,87 (s, 1H), 6,97 (s, 2H), 6,12 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,52 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 2,16 (s, 6H), 1,6-1,9 (m, 4H), 1,05 (t, 6H) ppm.
Ejemplo 4 7-(1-Etil-propoxi)-2,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina
A una suspensión de hidruro sódico al 60% en aceite (160 mg) en 4 ml de DMSO se le añadieron 3-pentanol (853 mg) y después 7-cloro-2,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (580 mg) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 88ºC durante una noche. La mezcla se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó, se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexano al 10% en cloroformo como eluyente, dando el compuesto del título en forma de un aceite naranja. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,96 (s, 2H), 5,95 (s, 1H), 4,52 (m, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 1,75-2,00 (m, 4H), 1,08 (t, 6H) ppm.
Ejemplo 5 [2,5-Dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-etil-propil-amina
Una mezcla de 7-cloro-5-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina (200 mg, 0,66 mmol) y N-propile-
tilamina (2 ml) en 1 ml de N-metilpirrolidinona se calentó en un baño de aceite a 135ºC durante 4 horas. La mezcla se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó, se concentró y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando hexano a acetato de etilo al 10% en hexano como eluyente, dando 150 mg del compuesto del título en forma de un aceite verde transparente. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,95 (s, 2H), 5,80 (s, 1H), 3,85 (c, 2H), 3,67 (dd, 2H), 2,41 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,03 (s, 6H), 1,76 (m, 2H), 1,29 (t, 3H), 0,98 (t, 3H) ppm.
Ejemplo 6 [6-Bromo-5-bromometil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-3H-[1,2,3]triazol[4,5-b]piridin-7-il]-(1 -etil-propil)-amina
A una solución de nitrito de butilo (119 mg, 1,15 mmol) y CuBr_{2} (205 mg, 0,919 mmol) en 16 ml de acetonitrilo se le añadió N4-(1-etil-propil)-6-metil-N2-(2,4,6-trimetil-fenil)-piridin-2,3,4-triamina (250 mg, 0,766 mmol). La mezcla resultante se calentó a 65ºC durante 1,5 h. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió HCl 2 N (16 ml). La mezcla se neutralizó con NaOH 2 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró, dando un aceite pardo. El aceite residue se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 1:1 de hexano:acetato de etilo como eluyente, dando 61 mg de [6-bromo-5-bromometil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-3H-[1,2,3]triazol[4,5-b]piridin-7-il]-(1-etil-propil)-amina en forma de cristales blancos. P.f. 123-125ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,06 (s, 2H), 5,53 (d, 1H), 5,22 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,96 (s, 6H), 1,6-1,9 (m, 4H), 1,06 (t, 6H) ppm y 103 mg de [6-bromo-5-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-3H-[1,2,3]triazol[4,5-b]piridin-7-il]-(1-etil-propil)-amina en forma de un sólido blanco. P.f. 115-117ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,04 (s, 2H), 5,36 (d, 1H), 5,21 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,95 (s, 6H), 1,6-1,9 (m, 4H), 1,05 (t, 6H) ppm.
Ejemplo 7 (1-Etil-propil)-[5-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-3H-[i,2,3]triazol[4,5-b]piridin-7-il]-amina
Una mezcla de nitrito de butilo (119 mg, 1,15 mmol) y N4-(1-etil-propil)-6-metil-N2-(2,4,6-trimetil-fenil)-piridin-2,3,4-triamina (250 mg, 0,766 mmol) en acetonitrilo anhidro (16 ml) se calentó a 65ºC durante 2 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se añadió HCl 2 N (16 ml). La mezcla se neutralizó con NaOH 2 N y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró, dando 250 mg de el producto bruto en forma de un aceite pardo. El aceite residue se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando cloroformo como eluyente, dando 201 mg del compuesto del título en forma de un sólido amarillo dorado. P.f. 131-133ºC. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,022 (s, 2H), 6,20 (s, 1H), 5,44 (d, 1H), 3,65 (m, 1H), 2,50 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,96 (s, 6H), 1,5-1,8 (m, 4H), 1,03 (t, 6H) ppm.
Ejemplo 8 [6-Bromo-5-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-3H-[1,2,3]triazol[4,6-b]piridin-7-il]-(1-etil-propil)-metil-amina
A una solución de [6-bromo-5-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-3H-[1,2,3]triazol[4,5-b]piridin-7-il]-(1-etil-propil)-amina (50 mg, 0,12 mmol) en THF seco (1,5 ml) se le añadió n-BuLi 2,5 M en hexano (0,14 ml) a -78ºC. Después de agitar a -78ºC durante 10 min, se añadieron 0,5 ml de yoduro de metilo a la misma temperatura y después la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 15 min durante 2 horas. La mezcla se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se concentró, dando 46 mg de un aceite pardo. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando 1:1 de cloroformo:hexano como eluyente, dando el compuesto del título en forma de un aceite dorado. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,04 (s, 2H), 4,35 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,94 (s, 6H), 1,7-2,0 (m, 4H), 1,01 (t, 6H) ppm.
Ejemplo 9 7-(1-Etil-propoxi)-5-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-3H-[1,2,3]triazol[4,5-b]piridina
Una mezcla de 4-(1-Etil-propoxi)-6-metil-N2-(2,4,6-trimetil-fenil)-piridin-2,3-diamina (50 mg, 0,153 mmol) y nitrito de butilo (24 mg, 0,229 mmol) en 4 ml de acetonitrilo se calentó a 65ºC durante 2 horas. Se añadieron 0,13 ml más de nitrito de butilo y la mezcla resultante se calentó a 65ºC durante 2 horas. La mezcla se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó y se concentró, dando 58 mg de un aceite pardo. El aceite se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando acetato de etilo al 5% en hexano como eluyente, dando 46 mg (88%) del compuesto del título en forma de un aceite amarillo claro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,04 (s, 2H), 6,60 (s, 1H), 5,26 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,94 (s, 6H), 1,8-2,0 (m, 4H), 1,07 (t, 6H) ppm.
Ejemplo 10 4-(1-Etil-propoxi)-2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-5H-pirrol[3,2-d]pirimidina
A una solución de 3-pentanol (0,09 ml, 0,883 mmol) en THF seco se le añadió NaH al 60% en aceite (20 mg, 0,500 mmol) y se agitó durante 5 min. A la mezcla de reacción se le añadió una solución de 4-cloro-2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-5H-pirrol[3,2-d]pirimidina (50 mg, 0,166 mmol) en THF seco y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante 2 h. La mezcla se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se separó, se secó y se concentró a sequedad, dando el compuesto del título en forma de un sólido blanco. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,92 (s, 3H), 5,43 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,08 (s, 6H), 1,80 (m, 4H), 0,99 (t, 6H).
Los compuestos del título de los Ejemplos 11-14 se prepararon mediante un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 10 partiendo de 4-cloro-2-metil-6-sustituido-7-(sustituido-fenil)-5H-pirrol[3,2-d]pirimidina o 7-cloro-5-metil-1-sustituido-3-(sustituido-fenil)-1H-pirrol[3,2-b]piridina y un alcohol o tiol apropiado y una base.
Ejemplo 11 (+)-2,5-Dimetil-4-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-5-pirrol[3,2-d]pirimidina
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,95 (s, 1H), 6,92 (s, 2H), 5,88 (m, 1H), 3,9-4,08 (m, 4H), 4,01 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,2-2,4 (m, 2H), 2,07 (s, 6H) ppm.
Ejemplo 12 2,5-Dimetil-4-(S)-(tetrahidro-furan-3-iloxi)-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-5H-pirrol[3,2-d]pirimidina
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,95 (s, 1H), 6,92 (s, 2H), 5,88 (m, 1H), 3,9-4,08 (m, 4H), 4,01 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,2-2,4 (m, 2H), 2,07 (s, 6H) ppm.
Ejemplo 13 2,5-Dimetil-4-(1-propil-butoxi)-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-5H-pirrol[3,2-d]pirimidina
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,93 (s, 2H), 6,92 (s, 1H), 6,58 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,09 (s, 6H), 1,6-1,8 (m, 4H), 1,4-1,6 (m, 4H), 0,96 (t, 6H) ppm.
Ejemplo 14 4-sec-Butilsulfanil-2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-5H-pirrol[3,2-d]pirimidina
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,97 (s, 1H), 6,94 (s, 2H), 4,34 (m, 1H), 4,13 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,07 (s, 6H), 1,7-1,9 (m, 2H), 1,48 (d, 3H), 1,09 (t, 3H) ppm.
Los compuestos del título de los Ejemplos 15-18 se prepararon usando el siguiente procedimiento.
Procedimiento para los ejemplos 15-18
Una mezcla de 4-cloro-2-metil-5-sustituido-7-(sustituido-fenil)-5H-pirrol[3,2-d]pirimidina o éster metílico del ácido 7-bromo-1,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-6-carboxílico (1 mmol) y una amina apropiada en DMSO (2 ml) se calentó en un baño de aceite a 130ºC hasta que se consumió todo el material de partida. La mezcla se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó y se concentró a sequedad, dando el derivado de 4-alquilamino-2-metil-5-sustituido-7-(sustituido-fenil)-5H-pirrol[3,2-d]pirimidina o de éster metílico del ácido 7-alquilamino-1,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-6-carboxílico correspondiente. Puede usarse cromatografía en columna sobre gel de sílice para la purificación.
Ejemplo 15
[2,5-Dimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-5H-pirrol[3,2-d]pirimidin-4-il]-(1-etil-propil)-amina
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,91 (s, 2H), 6,76 (s, 1H), 4,61 (d, 1H, NH), 4,33 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,09 (s, 6H), 1,72 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 0,98 (t, 6H) ppm.
Ejemplo 16
Butil-[2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-5H-pirrol[3,2-d]pirimidin-4-il]-etil-amina
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,96 (s, 1H), 6,92 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,44 (c, 2H), 3,40 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,09 (s, 6H), 1,57 (m, 2H), 1,30 (m, 2H), 1,14 (t, 3H), 0,88 (t, 3H) ppm.
Ejemplo 17
2,5-Dimetil-4-tiazolidin-3-il-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-5H-pirrol[3,2-d]pirimidina
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,03 (s, 1H), 6,92 (s, 2H), 4,78 (s, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,96 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,29 (,3H), 2,06 (s, 6H) ppm.
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Ejemplo 18
Éster metílico del ácido 7-(1-etil-propilamino)-1,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-carboxílico
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,98 (s, 1H), 6,93 (s, 2H), 5,40 (d, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,35 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,09 (s, 6H), 1,52 (m, 4H), 0,87 (t, 6H) ppm.
Ejemplo 19 Ácido 7-(1-etil-propilamino)-1,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-6-carboxílico
Una mezcla de éster metílico del ácido 7-(1-etil-propilamino)-1,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-6-carboxílico y NaOH en una mezcla 1:1 de MeOH/agua se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla resultante se acidificó con HCl 2 N hasta un valor de pH de 4-5 y se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se secó y se concentró, dando el compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,02 (s, 1H), 6,82 (s, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 2,59 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 2,00 (s, 6H), 1,64 (m, 4H), 0,90 (t, 6H) ppm.
Ejemplo 20 [1,5-Dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-7-il]-(1-etil-propil)-amina
Una mezcla de ácido 7-(1-etil-propilamino)-1,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-6-carboxílico se calentó en un baño de aceite a 150-160ºC hasta que se consumió todo el material de partida. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,94 (s, 2H), 6,87 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 6,10 (d, 1H), 4,24 (s, 3H), 3,50 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,05 (s, 6H), 1,77 (m, 4H), 1,02 (t, 6H) ppm.
Preparación A
4-(2,4,6-Trimetil-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina
Una mezcla de 3-oxo-2-(2,4,6-trimetil-fenil)-propionitrilo (2,300 g, 12,3 mmol), hidrazina hidrato (0,93 g) y ácido acético glacial (1,55 ml) en 20 ml de benceno se calentó a reflujo durante 4,5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 50 ml de HCl al 18,5% en agua. La fase de benceno se separó y se extrajo de nuevo con HCl al 18,6%. La fase acuosa se combinó, se neutralizó con hidróxido de amonio y se agitó a ta. durante una noche. Se formó un precipitado que y se filtró, produciendo el compuesto del título (0,256 g) en forma de un sólido amarillo. La fase de benceno se concentró y se purificó a través de una columna de gel de sílice usando metanol al 5% en cloroformo como eluyente, dando 1,450 g más del compuesto del título; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,24 (s, 1H), 6,95 (s, 2H), 4,75 (s a, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,13 (s, 6H) ppm.
Preparación B
5-Metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina
El compuesto del título se preparó en forma de un sólido blanco mediante un procedimiento análogo al descrito en la preparación A partiendo de 3-oxo-2-(2,4,6-trimetil-fenil)-butironitrilo. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,7 (s a, 1H). 6,96 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,06 (s, 6H) ppm.
Preparación C
2,5-Dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-4H-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ona
Se añadió acetoacetato de metilo (0,38 ml) a una solución de 5-metil-4-(2,4,6-trimetil-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina (641 mg, 2,98 mmol) en 4 ml de ácido acético. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se concentró a sequedad y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando metanol al 5% en cloroformo como eluyente, dando 560 mg (65,5%) del compuesto del título en forma de un sólido blanco; ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,7 (s, 1H), 6,98 (s, 2H), 5,52 (s, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,95 (s, 6H) ppm.
Preparación D
5-Metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-4H-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ona
Se añadió acetoacetato de metilo (0,7 ml) a una solución de 4-(2,4,6-Trimetil-fenil)-2H-pirazol-3-ilamina (1,120 g, 5,57 mmol) en 5 ml de ácido acético y la mezcla resultante se calentó a reflujo durante dos días. La mezcla de reacción se enfrió y se formó un sólido blanco. Se añadió etanol (6 ml), se agitó a temperatura ambiente durante una noche y se filtró, dando un sólido blanco que se recristalizó en etanol, dando 673 mg (45,2%) del compuesto del título en forma de cristales blancos. ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 11,9 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 6,95 (s, 2H), 5,55 (s, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,0 (s, 6H) ppm.
Preparación E
7-Cloro-5-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina
Una suspensión de 5-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)4H-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ona (590 mg, 2,2 mmol) en 9 ml de POCl_{3} se trató con dietilanilina (0,7 ml) y la mezcla resultante se agitó a la temperatura de reflujo durante 15 horas. La mezcla de reacción se concentró a sequedad. El residuo se trató con agua enfriada con hielo, se agitó durante 20 min y después se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se secó y se concentró para producir un aceite naranja que cristalizó después de un periodo de reposo. El material se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice usando cloroformo como eluyente, dando 590 mg (94%) del compuesto del título en forma de un sólido amarillo; ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,08 (s, 1H), 6,98 (s, 2H), 6,86 (s, 1H), 2,56 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,09 (s, 6H) ppm.
Preparación F
7-Cloro-2,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina
El compuesto del título se preparó en forma de un aceite mediante un procedimiento análogo al descrito en la preparación E partiendo de 2,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-4H-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-ona. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,98 (s, 2H), 6,77 (s, 1H), 2,51 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,99 (s, 6H) ppm.
Preparación G
2,5-Dimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-5H-pirrol[3,2-d]pirimidin-4-ol
Una mezcla de 3-amino-1-metil-4-(2,4,6-trimetilfenil)-1H-pirrol-2-carbonitrilo (0,4 mmol) y acético anhídrido (0,043 ml) en ácido acético (0,01 ml) se calentó a reflujo hasta que se consumió todo el material de partida. La mezcla de reacción se concentró a sequedad. El residuo se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera y se concentraron a sequedad. El residuo se suspendió en 0,5 ml de ácido fosfórico al 85% y se calentó a 130ºC durante 1 hora. La mezcla se enfrió, se vertió en hielo-agua y se agitó hasta que se formó un sólido. El sólido se filtró, dando 2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetilfenil)-5H-pirrol[3,2-d]pirimidin-4-ol. La vía alternativa para el tratamiento es la técnica de extracción. El agua enfriada con hielo se extrajo con cloroformo. La fase orgánica se secó y se concentró a sequedad, dando el producto deseado.
^{1}H RMN \delta (CDCl_{3}) 6,92 (s, 2H), 6,88 (s, 1H), 4,14 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,09 (s, 6H).
Los siguientes compuestos pueden prepararse de una manera similar:
2,5-Dimetil-7-(2,6-dimetil-4-cloro-fenil)-5H-pirrol[3,2-d]pirimidin-4-ol;
2,5-Dimetil-7-(2,6-dimetil-4-bromo-fenil)-5H-pirrol[3,2-d]pirimidin-4-ol;
2-Metil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-5H-pirrol[3,2-d]pirimidin-4-ol;
2-Metil-7-(2,6-dimetil-4-cloro-fenil)-5H-pirrol[3,2-d]pirimidin-4-ol;
2-Metil-7-(2,6-drimetil-4-bromo-fenil)-5H-pirrol[3,2-d]pirimidin-4-ol; y
2-Metil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-5H-pirrol[3,2-d]pirimidin-4-ol;
Preparación H
4-Cloro-2,5-dimetil-7-(2,4,6-trimetil-fenil)-5H-pirrol[3,2-d]pirimidina
Una mezcla de 2, 5-dimetil-7-(2,4,6-trimetilfenil)-5H-pirrol[3,2-d]pirimidin-4-ol (1 mmol) en POCl_{3} (1,3 ml) se calentó a reflujo hasta que se consumió todo el material de partida (aproximadamente 1-3 horas). La mezcla se concentró a sequedad. El residuo se vertió en hielo-agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó y se concentró a sequedad, dando el compuesto del título. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,18 (s, 1H), 6,95 (s, 2H), 4,16 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 2,05 (s, 6H) ppm.
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Preparación I
Éster metílico del ácido 7-amino-1,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-6-carboxílico
Una mezcla de 3-amino-1-metil-4-(2,4,6-trimetilfenil)-1H-pirrol-2-carbonitrilo (2 mmol), acetoacetato de metilo (4 mmol) y SnCl_{4} (4 mmol) en 1,2-dicloroetano se calentó a reflujo durante aproximadamente seis horas hasta que se consumió todo el material de partida. La mezcla se inactivó con acetona, se basificó con NaHCO_{3} saturado y después se filtró a través de Celite®. El filtrado se concentró a sequedad. El residuo se inactivó con agua y se extrajo con cloroformo. La fase de cloroformo se lavó con salmuera, se secó y se concentró a sequedad, dando éster metílico del ácido 7-amino-1,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetilfenil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-6-carboxílico. El producto puede purificarse por trituración. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 6,91 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,28 (s a, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,09 (s, 6H) ppm.
Preparación J
Éster metílico del ácido 7-bromo-1,5-dimetil-3-(2,4,5-trimetil-fenil)-1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-carboxílico
Una mezcla de éster metílico del ácido 7-amino-1,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetilfenil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-6-carboxílico (1 mmol), nitrito de n-butilo (BuONO) (1,5 mmol) y CuBr_{2} en acetonitrilo se calentó a 60-70ºC hasta que se consumió todo el material de partida. La mezcla se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó y se concentró a sequedad, dando el compuesto del título.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,09 (s, 1H), 6,94 (s, 2H), 4,16 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 2,52 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,04 (s, 6H) ppm. También se produjo éster metílico del ácido 2,7-dibromo-1,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-1H-pirrol[3,2-b]piridin-6-carboxílico como componente secundario. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,00 (s, 2H), 4,45 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,12 (s, 6H) ppm.

Claims (16)

1. Un compuesto que tiene una fórmula seleccionada entre el grupo constituido por:
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donde
A es nitrógeno o CR^{7};
B es -CHR^{1}R^{2}, -NR^{1}R^{2}, -NHCHR^{1}R^{2}, -OCHR^{1}R^{2} o -SCHR^{1}R^{2};
R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido con un hidroxi, fluoro, CF_{3} o (alcoxi C_{1}-C_{4}), donde el grupo alcoxi C_{1}-C_{4} puede contener opcionalmente un doble o triple enlace;
R^{2} es bencilo o alquilo C_{1}-C_{6} que puede contener opcionalmente un doble o triple enlace, y donde dicho alquilo C_{1}-C_{6} y el resto fenilo de dicho bencilo pueden estar opcionalmente sustituidos con un grupo fluoro, CF_{3}, alquilo C_{1}-C_{2}, alcoxi C_{1}-C_{2} o cloro;
R^{3} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, -O-(alquilo C_{1}-C_{4}), cloro, fluoro, bromo, yodo, (alquilen C_{1}-C_{2})-O-(alquilo C_{1}-C_{2}), (alquilen C_{1}-C_{2})-OH o -S-(alquilo C_{1}-C_{4});
R^{5} es fenilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo, piridazinilo y donde cada uno de los grupos R^{5} anteriores está sustituido con uno a cuatro sustituyentes R^{13} donde uno a tres de dichos sustituyentes pueden seleccionarse, independientemente, entre fluoro, cloro, alquilo C_{1}-C_{6} y -O-(alquilo C_{1}-C_{6}) y uno de dichos sustituyentes pueden seleccionarse entre bromo, yodo, formilo, OH, (alquilen C_{1}-C_{4})-OH, -CN, -CF_{3}, NO_{2}, -NH_{2}, NH-(alquilo C_{1}-C_{4}), N-(alquil C_{1}-C_{2})(alquilo C_{1}-C_{6}), -OCO-(alquilo C_{1}-C_{4}), (alquilen C_{1}-C_{4})-O-(alquilo C_{1}-C_{4}), -S-(alquilo C_{1}-C_{6}), (alquilen C_{1}-C_{4})-S-(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(=O)O-(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(=O)(alquilo C_{1}-C_{4}), -COOH, -SO_{2}NH-(alquilo C_{1}-C_{4}), -SO_{2}N-(alquil C_{1}-C_{2})(alquilo C_{1}-C_{4}), -SO_{2}NH_{2}, -NHSO_{2}(alquilo C_{1}-C_{4}), -S-(alquilo C_{1}-C_{6}) y -SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6}), y donde cada uno de los restos alquilo C_{1}-C_{4} y alquilo C_{1}-C_{6} de los grupos R^{5} anteriores puede tener opcionalmente uno o dos dobles enlaces;
R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{4}, halo (por ejemplo, cloro, fluoro, yodo o bromo), hidroxi, -O-(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(=O)(alquilo C_{1}-C_{4}), -C(=O)O-(alquilo C_{1}-C_{4}), -OCF_{3}, -CF_{3}, -CH_{2}OH o -CH_{2}O-(alquilo C_{1}-C_{2});
(R)_{n} representa de cero a dos sustituyentes, donde cuando n es 1 y dicho grupo (R)_{1} está unido a un átomo de carbono, (R)_{1} es hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), fluoro, cloro, bromo, yodo, hidroxi, ciano, amino, (alquilen C_{1}-C_{2})-OH, CF_{3}, CH_{2}SCH_{3}, nitro, O-(alquilo C_{1}-C_{4}), -N-(alquil C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{2}), -S-(alquilo C_{1}-C_{4}), -CO-(alquilo C_{1}-C_{4}), -COH o -COO-(alquilo C_{1}-C_{4}); y donde cuando n es 1 y dicho (R)_{1} está unido a un átomo de nitrógeno, (R)_{1} es hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{4}; y donde cuando n es 2 y (R)_{2} está unido a un átomo de carbono, (R)_{2} es R^{a}R^{b}, donde R^{a} es hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, fluoro, cloro, bromo, yodo, hidroxi, ciano, amino, (alquilen C_{1}-C_{2})-OH, CF_{3}, CH_{2}SCH_{3}, nitro, -O-(alquilo C_{1}-C_{4}), -N(alquil C_{1}-C_{4})(alquilo C_{1}-C_{2}), -S-(alquilo C_{1}-C_{4}), -CO-(alquilo C_{1}-C_{4}), -COH o -COO-(alquilo C_{1}-C_{4}); y R^{b} es hidrógeno, metilo o etilo;
y sales farmacéuticamente aceptables de tales compuestos.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que B es -NR^{1}R^{2}, -NHCHR^{1}R^{2} o -OCHR^{1}R^{2}, y R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6}, que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo fluoro o alcoxi C_{1}-C_{4} y que puede contener opcionalmente un doble o triple enlace; y R^{2} es alquilo C_{1}-C_{4} que puede contener opcionalmente un doble o triple enlace.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{3} es metilo.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{5} es fenilo di- o tri-sustituido, donde los dos o tres sustituyentes R^{13} se seleccionan independientemente entre fluoro, cloro alquilo C_{1}-C_{4}, O-(alquilo C_{1}-C_{4}), y uno de los dos a tres sustituyentes puede seleccionarse entre (alquilen C_{1}-C_{4})-O-(alquilo C_{1}-C_{4}), CF_{3}, CHO, (alquilen C_{1}-C_{4})-OH, ciano, bromo y yodo, donde cada uno de los grupos alquilo (C_{1}-C_{4}) anteriores puede contener opcionalmente un doble o triple enlace.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{3} es metilo, etilo, cloro o metoxi.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{5} es piridilo di- o tri-sustituido o pirimidilo donde los dos o tres sustituyentes se seleccionan independientemente entre fluoro, cloro alquilo C_{1}-C_{4}, O-(alquilo C_{1}-C_{4}), y uno de los dos a tres sustituyentes puede seleccionarse entre (alquilen C_{1}-C_{4})-O-(alquilo C_{1}-C_{4}), CF_{3}, CHO, (alquilen C_{1}-C_{4})-OH, ciano, bromo y yodo, donde cada uno de los grupos alquilo (C_{1}-C_{4}) anteriores puede contener opcionalmente un doble o triple enlace.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que A es N, CH o CCH_{3}.
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que para los compuestos de fórmula I-E, (R)_{n} es hidrógeno, CH_{3} o C_{2}H_{5}.
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que tiene una fórmula seleccionada entre el grupo constituido por:
I-G donde (R)_{1}, es CH_{3} o C_{2}H_{5}; I-H donde (R)_{1} es H o CH_{3}; I-L donde (R)_{2} es (R^{a}R^{b}) y R^{a} y R^{b} son los dos H; I-M donde (R)_{2} es (R^{a}R^{b}) y R^{a} y R^{b} son los dos H; I-V donde (R)_{1} es CH_{3}; I-W; y I-X.
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que B es -CHR^{1}R^{2}, -NHCHR^{1}R^{2} o -OCHR^{1}R^{2}.
11. Una composición farmacéutica para el tratamiento, prevención e inhibición de (a) un trastorno cuyo tratamiento puede realizarse o facilitarse antagonizano CRF, trastornos inducidos o facilitados por CRF, o (b) un trastorno seleccionado entre trastornos inflamatorios tales como artritis reumatoide y osteoartritis, dolor, asma, psoriasis y alergias; trastorno de ansiedad generalizada; pánico; fobias; trastorno obsesivo compulsivo; trastorno de estrés post-traumático; trastornos del sueño inducidos por estrés; percepción del dolor tal como fibromialgia; trastornos del estado de ánimo tales como depresión, incluyendo depresión mayor, depresión de episodio único, depresión recurrente, depresión inducida por abusos en al infancia, trastornos del estado de ánimo asociados con el síndrome premenstrual, y depresión postparto; distemia; trastornos bipolares; ciclotimia; síndrome de fatiga crónica; dolor de cabeza inducido por estrés; cáncer; síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn; colon espástico; íleo postoperatorio; úlcera, diarrea; fiebre inducida por estrés, infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; enfermedades gastrointestinales; trastornos alimentarios tales como anorexia y bulimia nerviosa; estrés hemorrágico; dependencias y adicciones químicas (por ejemplo, dependencias del alcohol, cocaína, heroína, benzodiacepinas, u otras drogas); síntomas de abstinencia de drogas y alcohol; episodios psicóticos inducidos por estrés; síndrome del eutiroide enfermo; síndrome de hormona antidiurética (ADH) inapropiada; obesidad; esterilidad; traumas de la cabeza; trauma de la médula espinal; daño neuronal isquémico (por ejemplo, isquemia cerebral tal como isquemia del hipocampo cerebral); daño neuronal excitotóxico; epilepsia; apolejía; disfunciones inmunes incluyendo disfunciones inmunes inducidas por estrés (síndrome del estrés porcino, neumonía fibrinosa bovina, fibrilación paroxismal equina, y disfunciones inducidas por confinamiento en pollos, estrés del transporte en ovejas o estrés relacionado con la interacción entre ser humano y animal en perros); espasmos musculares; incontinencia urinaria; demencia senil de tipo Alzheimer; demencia multiinfarto; esclerosis lateral amiotrófica; hipertensión; taquicardia; fallo cardiaco congestivo; osteoporosis; nacimiento prematuro; e hipoglucemia en un mamífero, incluyendo un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que es eficaz en el tratamiento de dicho trastorno, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. Uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en la preparación de un medicamento para el tratamiento, prevención o inhibición de un trastorno seleccionado entre trastornos inflamatorios tales como artritis reumatoide y osteoartritis, dolor, asma, psoriasis y alergias; trastorno de ansiedad generalizada; pánico; fobias; trastorno obsesivo compulsivo; trastorno de estrés post-traumático; trastornos del sueño inducidos por estrés; percepción del dolor tal como fibromialgia; trastornos del estado de ánimo tales como depresión, incluyendo depresión mayor, depresión de episodio único, depresión recurrente, depresión inducida por abusos en al infancia, trastornos del estado de ánimo asociados con el síndrome premenstrual, y depresión postparto; distemia; trastornos bipolares; ciclotimia; síndrome de fatiga crónica; dolor de cabeza inducido por estrés; cáncer; síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn; colon espástico; íleo postoperatorio; úlcera, diarrea; fiebre inducida por estrés, infecciones por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington; enfermedades gastrointestinales; trastornos alimentarios tales como anorexia y bulimia nerviosa; estrés hemorrágico; dependencias y adicciones químicas (por ejemplo, dependencias del alcohol, nicotina, cocaína, heroína, benzodiacepinas, u otras drogas); síntomas de abstinencia de drogas y alcohol; episodios psicóticos inducidos por estrés; síndrome del eutiroide enfermo; síndrome de hormona antidiurética (ADH) inapropiada; obesidad; esterilidad; traumas de la cabeza; trauma de la médula espinal; daño neuronal isquémico (por ejemplo, isquemia cerebral tal como isquemia del hipocampo cerebral); daño neuronal excitotóxico; epilepsia; apolejía; disfunciones inmunes incluyendo disfunciones inmunes inducidas por estrés (síndrome del estrés porcino, neumonía fibrinosa bovina, fibrilación paroxismal equina, y disfunciones inducidas por confinamiento en pollos, estrés del transporte en ovejas o estrés relacionado con la interacción entre ser humano y animal en perros); espasmos musculares; incontinencia urinaria; demencia senil de tipo Alzheimer; demencia multiinfarto; esclerosis lateral amiotrófica; hipertensión; taquicardia; fallo cardiaco congestivo; osteoporosis; nacimiento prematuro; e hipoglucemia en un mamífero.
13. Una composición farmacéutica para tratar o prevenir un trastorno o afección, cuyo tratamiento o prevención puede realizarse o facilitarse inhibiendo la proteína de unión a CRH en un mamífero, que comprende una cantidad inhibidora de la proteína de unión a CRH de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 y 9, en el que A es N o CH, R^{3} es metilo y (R)_{n} es, independientemente, hidrógeno o metilo.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14, en el que R^{5} es fenilo di- o tri-sustituido, donde los dos o tres sustituyentes se seleccionan independientemente entre fluoro, cloro alquilo C_{1}-C_{4}, O-(alquilo C_{1}-C_{4}), y uno de los dos a tres sustituyentes puede seleccionarse entre (alquilen C_{1}-C_{4})-O-(alquilo C_{1}-C_{4}), CF_{3}, CHO, (alquilen C_{1}-C_{4})-OH, ciano, bromo y yodo, donde cadas uno de los grupos alquilo (C_{1}-C_{4}) anteriores puede contener opcionalmente un doble o triple enlace.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, donde dicho compuesto es:
7-(1-etil-propoxi)-5-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina;
[2,5-Dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-(1-etilpropil)-amina;
(1-Etil-propil)-[5-metil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-amina;
7-(1-Etil-propoxi)-2,5-dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidina;
[2,5-Dimetil-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-pirazol[1,5-a]pirimidin-7-il]-etil-propilamina;
o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
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Families Citing this family (147)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU716993B2 (en) 1995-05-12 2000-03-16 Neurogen Corporation Novel deazapurine derivatives; a new class of CRF1 specific ligands
US6313124B1 (en) 1997-07-23 2001-11-06 Dupont Pharmaceuticals Company Tetrazine bicyclic compounds
US6124289A (en) * 1996-07-24 2000-09-26 Dupont Pharmaceuticals Co. Azolo triazines and pyrimidines
US7094782B1 (en) 1996-07-24 2006-08-22 Bristol-Myers Squibb Company Azolo triazines and pyrimidines
US6191131B1 (en) 1997-07-23 2001-02-20 Dupont Pharmaceuticals Company Azolo triazines and pyrimidines
US6060478A (en) * 1996-07-24 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Azolo triazines and pyrimidines
CA2281525A1 (en) 1997-02-18 1998-08-20 Neurocrine Biosciences, Inc. Biazacyclic crf antagonists
AU751710B2 (en) 1997-04-22 2002-08-22 Neurocrine Biosciences Inc. CRF antagonistic thiophenopyridines
TW589309B (en) * 1997-07-03 2004-06-01 Bristol Myers Squibb Pharma Co Imidazopyrimidines and imidazopyridines for the treatment of neurological disorders
PL200939B1 (pl) * 1998-01-28 2009-02-27 Bristol Myers Squibb Pharma Co Związki [1,5-a]-pirazolo-1,3,5-triazynowe, środek farmaceutyczny i zastosowanie tych związków
US6187777B1 (en) 1998-02-06 2001-02-13 Amgen Inc. Compounds and methods which modulate feeding behavior and related diseases
US6472402B1 (en) 1998-04-02 2002-10-29 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-Tetrahydro-9H-Pyridino [2,3-B]indole derivatives
EP1068205A1 (en) 1998-04-02 2001-01-17 Neurogen Corporation Aminoalkyl substituted 5,6,7,8-tetrahydro-9h pyrimidino 2,3-b]indole and 5,6,7,8-tetrahydro-9h-pyrimidino 4,5-b]indole derivatives: crf1 specific ligands
JP2002510695A (ja) * 1998-04-03 2002-04-09 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー 副腎皮質刺激ホルモン放出因子（ＣＲＦ）拮抗剤としてのチアゾロ［４，５−ｄ］ピリミジンおよびピリジン
WO1999064422A1 (en) * 1998-06-09 1999-12-16 Neurogen Corporation Pyrido[2,3-b]indolizine derivatives and aza analogues thereof; crf1 specific ligands
US6509338B1 (en) 1998-06-22 2003-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazolo[1,5-A]triazine corticotropin releasing factor antagonists
EP1105394A1 (en) * 1998-08-21 2001-06-13 Du Pont Pharmaceuticals Company ISOXAZOLO 4,5-d]PYRIMIDINES AS CRF ANTAGONISTS
US6531475B1 (en) * 1998-11-12 2003-03-11 Neurocrine Biosciences, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
CN1217945C (zh) * 1998-11-12 2005-09-07 纽罗克里恩生物科学有限公司 Crf受体拮抗剂以及与其有关的方法
ATE240958T1 (de) * 1998-11-12 2003-06-15 Neurocrine Biosciences Inc Crf rezeptor-antagonisten und darauf bezogene methoden
AU2321000A (en) * 1999-01-29 2000-08-18 Sumitomo Chemical Company, Limited Fat accumulation inhibitory agents
EP1040831A3 (en) * 1999-04-02 2003-05-02 Pfizer Products Inc. Use of corticotropin releasing factor (CRF) antagonists to prevent sudden death
WO2000059908A2 (en) * 1999-04-06 2000-10-12 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazolopyrimidines as crf antagonists
WO2000059907A2 (en) 1999-04-06 2000-10-12 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrazolotriazines as crf antagonists
US6982265B1 (en) 1999-05-21 2006-01-03 Bristol Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
EP1669071B1 (en) * 1999-05-21 2009-07-22 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine inhibitors of kinases
US6432989B1 (en) 1999-08-27 2002-08-13 Pfizer Inc Use of CRF antagonists to treat circadian rhythm disorders
CZ20021086A3 (cs) 1999-09-30 2002-10-16 Neurogen Corporation Alkylendiaminem substituované heterocykly
CA2379585C (en) 1999-09-30 2006-06-20 James W. Darrow Certain alkylene diamine-substituted pyrazolo[1,5,-a]-1,5-pyrimidines and pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines
SE9903544D0 (sv) * 1999-10-01 1999-10-01 Astra Pharma Prod Novel compounds
CO5271670A1 (es) 1999-10-29 2003-04-30 Pfizer Prod Inc Antagonistas del factor de liberacion de corticitropina y composiciones relacionadas
TWI271406B (en) 1999-12-13 2007-01-21 Eisai Co Ltd Tricyclic condensed heterocyclic compounds, preparation method of the same and pharmaceuticals comprising the same
GB2359078A (en) 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
GB2359081A (en) * 2000-02-11 2001-08-15 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active thiazolopyrimidines
ATE255584T1 (de) * 2000-02-11 2003-12-15 Astrazeneca Ab Pyrimidinverbindungen und ihre verwendung als modulatoren der chemokin-rezeptor-aktivität
KR20030016222A (ko) * 2000-02-14 2003-02-26 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 수술후 스트레스 예방ㆍ치료제
GB2359551A (en) 2000-02-23 2001-08-29 Astrazeneca Uk Ltd Pharmaceutically active pyrimidine derivatives
EP1149583A3 (en) * 2000-04-13 2001-11-14 Pfizer Products Inc. Combinations of corticotropin releasing factor antagonists and growth hormone secretagogues
AU2001263288A1 (en) * 2000-05-18 2001-11-26 Neurocrine Biosciences, Inc. Crf receptor antagonists
EP1294718A2 (en) 2000-06-14 2003-03-26 Warner-Lambert Company Llc 6,5-fused bicyclic heterocycles
US6630476B2 (en) 2000-07-07 2003-10-07 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Pyrrolo [3,4-d] pyrimidines as corticotropin releasing factor (CRF) antagonists
SE0003828D0 (sv) 2000-10-20 2000-10-20 Astrazeneca Ab Novel compounds
US6867300B2 (en) 2000-11-17 2005-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds useful as kinase inhibitors
ATE375345T1 (de) 2000-12-28 2007-10-15 Ono Pharmaceutical Co Cyclopenta(d)pyrazolo(1,5-a)pyrimidin-verbindun als crf-rezeptor antagonist
GB0100624D0 (en) * 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds VII
TWI312347B (en) * 2001-02-08 2009-07-21 Eisai R&D Man Co Ltd Bicyclic nitrogen-containing condensed ring compounds
HU229317B1 (en) * 2001-03-13 2013-10-28 Bristol Myers Squibb Pharma Co 4-(2-butylamino)-2,7-dimethyl-8-(2-methyl-6-methoxypyrid-3-yl) pyrazolo-[1,5-a]-1,3,5-triazine derivatives, and enantiomers of the same az cortikotropine releasing factor (cfr) ligands
SE0101322D0 (sv) 2001-04-12 2001-04-12 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7091215B2 (en) * 2001-04-27 2006-08-15 Eisai Co., Ltd. Pyrazolo[1,5-a]pyridines and medicines containing the same
ES2274972T3 (es) * 2001-05-21 2007-06-01 Neurocrine Biosciences, Inc. Derivados de tri- y tetra-aza-acenaftileno como antagonistas de los receptores de crf.
GB0117396D0 (en) 2001-07-17 2001-09-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP2335700A1 (en) 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C virus polymerase inhibitors with a heterobicylic structure
TW200300350A (en) 2001-11-14 2003-06-01 Bristol Myers Squibb Co C-5 modified indazolylpyrrolotriazines
AU2003217712A1 (en) 2002-03-07 2003-09-22 Smithkline Beecham Corporation Pyrazolopyrimidine and pyrazolotriazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
ATE478872T1 (de) * 2002-03-28 2010-09-15 Ustav Ex Botan Av Cr V V I I O Pyrazoloä4,3-düpyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und therapeutische anwendung
US7119200B2 (en) * 2002-09-04 2006-10-10 Schering Corporation Pyrazolopyrimidines as cyclin dependent kinase inhibitors
GB0221828D0 (en) 2002-09-20 2002-10-30 Astrazeneca Ab Novel compound
AR041470A1 (es) 2002-10-17 2005-05-18 Upjohn Co Compuestos de pirrolo (1,2 - b) piridazina y sus usos
PL213633B1 (pl) 2002-10-22 2013-04-30 Eisai R&D Management Co Ltd Pochodne 7-fenylopirazolopirydyny, srodek terapeutyczny lub profilaktyczny i zastosowanie
US7176216B2 (en) 2002-10-22 2007-02-13 Eisai Co., Ltd. 7-phenylpyrazolopyridine compounds
TW200420565A (en) 2002-12-13 2004-10-16 Bristol Myers Squibb Co C-6 modified indazolylpyrrolotriazines
EP1599468B1 (en) 2003-01-14 2007-10-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
US7041671B2 (en) * 2003-04-02 2006-05-09 Pfizer Inc Pyrrolo[1,2-b]pyridazine compounds and their uses
US7034023B2 (en) 2003-04-04 2006-04-25 Pfizer Inc Pyrrolo[1,2-B]pyridazine compounds and their uses
US7056920B2 (en) * 2003-04-04 2006-06-06 Pfizer Inc Pyrrolo[1,2-B]pyridazine compounds and their uses
GB0308208D0 (en) 2003-04-09 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
BRPI0409444A (pt) * 2003-04-15 2006-04-18 Pharmacia & Upjohn Co Llc compostos de pirrolo[1,2-b]piridazina e suas utilizações
OA13050A (en) 2003-04-29 2006-11-10 Pfizer Ltd 5,7-diaminopyrazolo [4,3-D] pyrimidines useful in the treatment of hypertension.
CA2523072A1 (en) * 2003-05-07 2004-11-18 Pharmacia & Upjohn Company Llc Pyrrolo (1,2-b) pyridazine compounds and their use as crf-1 receptor antagonists
WO2004110454A1 (ja) * 2003-06-13 2004-12-23 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. アデノシンＡ2ａ受容体アゴニストの投与が必要な疾患を治療又は予防するための組成物
NZ544200A (en) * 2003-07-14 2009-07-31 Arena Pharm Inc Fused-aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto
CN1878773A (zh) * 2003-09-05 2006-12-13 神经能质公司 作为crf1受体配位体的杂芳基稠合的吡啶,吡嗪及嘧啶
US7153961B2 (en) 2003-11-25 2006-12-26 Bristol-Myers Squibb Pharma Co. Salt and crystalline form thereof of a corticotropin releasing factor receptor antagonist
US7208596B2 (en) 2003-11-25 2007-04-24 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Processes for the preparation of pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines and intermediates thereof
GB0328243D0 (en) 2003-12-05 2004-01-07 Astrazeneca Ab Methods
US7102001B2 (en) 2003-12-12 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing pyrrolotriazine
NZ547990A (en) 2003-12-22 2010-04-30 Smithkline Beecham Cork Ltd CRF receptor antagonists and methods relating thereto
MY145634A (en) 2003-12-29 2012-03-15 Bristol Myers Squibb Co Pyrrolotriazine compounds as kinase inhibitors
US7064203B2 (en) 2003-12-29 2006-06-20 Bristol Myers Squibb Company Di-substituted pyrrolotriazine compounds
WO2005066142A2 (en) * 2004-01-06 2005-07-21 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolopyrimidine and pyrrolotriazine derivatives as crf receptor antagonists
RU2006128580A (ru) 2004-01-06 2008-02-20 Тайсо Фармасьютикал Ко., Лтд. (Jp) Производные тиенопиримидина и тиенопиридина, замещенные циклической аминогруппой
TWI368507B (en) 2004-02-20 2012-07-21 Boehringer Ingelheim Int Viral polymerase inhibitors
US7102002B2 (en) 2004-06-16 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US7102003B2 (en) 2004-07-01 2006-09-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds
US7504521B2 (en) 2004-08-05 2009-03-17 Bristol-Myers Squibb Co. Methods for the preparation of pyrrolotriazine compounds
TW200618803A (en) 2004-08-12 2006-06-16 Bristol Myers Squibb Co Process for preparing pyrrolotriazine aniline compounds useful as kinase inhibitors
US7652035B2 (en) * 2004-10-19 2010-01-26 Neurocrine Bioscience, Inc. CRF receptor antagonists and methods relating thereto
GB0519957D0 (en) 2005-09-30 2005-11-09 Sb Pharmco Inc Chemical compound
US7151176B2 (en) 2004-10-21 2006-12-19 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine compounds
CA2585079A1 (en) 2004-10-29 2006-05-11 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic furopyrimidines and thienopyrimidines
US7674822B2 (en) 2004-11-24 2010-03-09 Wyeth PTP1b inhibitors
AU2006230023A1 (en) 2005-03-29 2006-10-05 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C therapies
US20090234117A1 (en) * 2005-05-27 2009-09-17 Toshihiko Kashiwagi Pyrazolopyrimidine Derivative
TW200740820A (en) 2005-07-05 2007-11-01 Takeda Pharmaceuticals Co Fused heterocyclic derivatives and use thereof
WO2007013964A1 (en) 2005-07-22 2007-02-01 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolo pyrimidines useful as aurora kinase inhibitors
US20070078136A1 (en) 2005-09-22 2007-04-05 Bristol-Myers Squibb Company Fused heterocyclic compounds useful as kinase modulators
US7514435B2 (en) 2005-11-18 2009-04-07 Bristol-Myers Squibb Company Pyrrolotriazine kinase inhibitors
US8063208B2 (en) 2006-02-16 2011-11-22 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of (3R,4R)-4-amino-1-[[4-[(3-methoxyphenyl)amino]pyrrolo[2,1-f][1,2,4]triazin-5-yl]methyl]piperidin-3-ol
US8110580B2 (en) 2006-09-20 2012-02-07 Eli Lilly And Company Thiophene pyrazolopyrimidine compounds
AU2007297421B2 (en) * 2006-09-20 2012-03-08 Eli Lilly And Company Thiazole pyrazolopyrimidines as CRF1 receptor antagonists
EP2078016B1 (en) 2006-10-19 2012-02-01 Signal Pharmaceuticals LLC Heteroaryl compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
EP2252618A1 (en) 2007-12-19 2010-11-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated PYRAZOLO [1,5-a] PYRIMIDINES USEFUL AS JAK2 INHIBITORS
US8394823B2 (en) 2008-04-11 2013-03-12 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine compounds useful as DGAT1 inhibitors
WO2009126624A1 (en) 2008-04-11 2009-10-15 Bristol-Myers Squibb Company Triazolo compounds useful as dgat1 inhibitors
WO2009128383A1 (ja) 2008-04-15 2009-10-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ３－フェニルピラゾロ［５，１－ｂ］チアゾール化合物
GB0906579D0 (en) 2009-04-16 2009-05-20 Vernalis R&D Ltd Pharmaceuticals, compositions and methods of making and using the same
TWI491610B (zh) 2008-10-09 2015-07-11 必治妥美雅史谷比公司 作為激酶抑制劑之咪唑并嗒腈
AR078521A1 (es) 2009-10-08 2011-11-16 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto pirazolotiazol
CN102947302A (zh) * 2010-02-18 2013-02-27 西班牙国家癌症研究中心 三唑并[4，5-b]吡啶衍生物
US8912184B1 (en) 2010-03-01 2014-12-16 Alzheimer's Institute Of America, Inc. Therapeutic and diagnostic methods
US8450320B2 (en) * 2010-04-16 2013-05-28 Abbvie Inc. Pyrrolopyrazinone inhibitors of kinases
WO2011137155A1 (en) 2010-04-28 2011-11-03 Bristol-Myers Squibb Company Imidazopyridazinyl compounds and their uses for cancer
TWI541243B (zh) 2010-09-10 2016-07-11 拜耳知識產權公司 經取代咪唑并嗒
AU2011305525B2 (en) 2010-09-22 2016-08-18 Arena Pharmaceuticals, Inc. Modulators of the GPR119 receptor and the treatment of disorders related thereto
JP2013542259A (ja) 2010-11-12 2013-11-21 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 置換アザインダゾール化合物
CN103415518A (zh) 2010-12-17 2013-11-27 拜耳知识产权有限责任公司 在过度增殖性病症的治疗中用作mps-1和tkk抑制剂的咪唑并吡嗪
CN103370322B (zh) 2010-12-17 2016-02-10 拜耳知识产权有限责任公司 在过度增殖性病症的治疗中用作mps-1和tkk抑制剂的2-取代的咪唑并吡嗪
JP5824065B2 (ja) 2010-12-17 2015-11-25 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ 過剰増殖性障害の治療におけるｍｐｓ−１およびｔｋｋ阻害剤として使用するための６置換イミダゾピラジン
ES2887303T3 (es) 2011-04-08 2021-12-22 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Derivados de pirimidina para el tratamiento de infecciones víricas
US10953012B2 (en) * 2011-04-26 2021-03-23 Bioenergenix Llc Heterocyclic compounds for the inhibition of pask
US8969586B2 (en) 2011-09-27 2015-03-03 Bristol-Myers Squibb Company Substituted bicyclic heteroaryl compounds
WO2013068438A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Janssen R&D Ireland Purine derivatives for the treatment of viral infections
EP2825540B1 (en) 2012-03-14 2016-09-14 Bayer Intellectual Property GmbH Substituted imidazopyridazines
CA2875057C (en) * 2012-07-09 2021-07-13 Janssen Pharmaceutica Nv Imidazo[1,2-b]pyridazine and imidazo[1,2-a]pyrazine compounds and their use as inhibitors of the phosphodiesterase 10 enzyme
MX360718B (es) 2012-07-13 2018-11-13 Janssen Sciences Ireland Uc Purinas macrocíclicas para el tratamiento de infecciones víricas.
WO2014020041A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations for the treatment of cancer
LT2906563T (lt) 2012-10-10 2018-06-11 Janssen Sciences Ireland Uc Pirolo[3,2-d]pirimidino dariniai virusinių infekcijų ir kitų ligų gydymui
WO2014066795A1 (en) 2012-10-25 2014-05-01 Bioenergenix Heterocyclic compounds for the inhibition of pask
WO2014066743A1 (en) 2012-10-25 2014-05-01 Bioenergenix Heterocyclic compounds for the inhibition of pask
MX361585B (es) 2012-11-16 2018-12-11 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados 2-aminoquinazolínicos sustituidos heterocíclicos para el tratamiento de infecciones víricas.
CN105189468B (zh) 2013-02-21 2018-10-30 爱尔兰詹森科学公司 用于治疗病毒性感染的2-氨基嘧啶衍生物
KR20150130491A (ko) 2013-03-13 2015-11-23 제넨테크, 인크. 피라졸로 화합물 및 그것의 용도
ES2625456T3 (es) 2013-03-29 2017-07-19 Janssen Sciences Ireland Uc Desazapurinonas macrocíclicas para el tratamiento de infecciones víricas
MX365848B (es) 2013-05-24 2019-06-17 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de piridona para el tratamiento de infecciones virales y enfermedades adicionales.
US9586958B2 (en) 2013-06-11 2017-03-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Prodrug derivatives of substituted triazolopyridines
EP3030563B1 (en) * 2013-06-27 2017-08-09 Janssen Sciences Ireland UC Pyrrolo [3,2-d] pyrimidine derivatives for the treatment of viral infections and other diseases
DK3027624T3 (en) 2013-07-30 2019-01-07 Janssen Sciences Ireland Uc THIENO [3,2-D] PYRIMIDINE DERIVATIVES FOR TREATING VIRUS INFECTIONS
EP2940022B1 (en) * 2014-04-30 2020-09-02 Masarykova Univerzita Furopyridines as inhibitors of protein kinases
MX2021011472A (es) 2015-01-06 2022-08-17 Arena Pharm Inc Metodos de condiciones de tratamiento relacionadas con el receptor s1p1.
PL3310760T3 (pl) 2015-06-22 2023-03-06 Arena Pharmaceuticals, Inc. Krystaliczna sól L-argininy kwasu (R)-2-(7-(4-cyklopentylo-3-(trifluorometylo)benzyloksy)- 1,2,3,4-tetrahydrocyklo-penta[b]indol-3-ilo)octowego do zastosowania w zaburzeniach związanych z receptorem S1P1
RU2699568C2 (ru) * 2015-12-21 2019-09-06 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" Лиганды транслокаторного белка TSPO, обладающие антидепрессивной и ноотропной активностью
AU2017289418B2 (en) 2016-07-01 2021-06-03 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Dihydropyranopyrimidines for the treatment of viral infections
US10968184B2 (en) 2016-09-29 2021-04-06 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Pyrimidine prodrugs for the treatment of viral infections and further diseases
TW201945003A (zh) 2018-03-01 2019-12-01 愛爾蘭商健生科學愛爾蘭無限公司 ２，４－二胺基喹唑啉衍生物及其醫學用途
CN108812546A (zh) * 2018-09-07 2018-11-16 四川省草原科学研究院 适于青藏高原地区牦牛运输减少应激的药物及使用方法
MX2023001688A (es) 2020-08-12 2023-02-22 Spruce Biosciences Inc Metodos y composiciones para tratar el sindrome de ovario poliquistico.
US11708372B2 (en) 2021-11-19 2023-07-25 Spruce Biosciences, Inc. Crystalline composition of tildacerfont and methods of use and preparation thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW530047B (en) * 1994-06-08 2003-05-01 Pfizer Corticotropin releasing factor antagonists
AU716993B2 (en) * 1995-05-12 2000-03-16 Neurogen Corporation Novel deazapurine derivatives; a new class of CRF1 specific ligands

Also Published As

Publication number Publication date
BR9711970A (pt) 1999-08-24
HUP9903965A2 (hu) 2000-03-28
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CA2263566A1 (en) 1998-03-05
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KR20000035934A (ko) 2000-06-26
AP9701077A0 (en) 1997-10-31
AU3456197A (en) 1998-03-19
ZA977687B (en) 1999-03-01
DE69736711D1 (de) 2006-11-02
EP0923582B1 (en) 2006-09-20
PE108898A1 (es) 1999-01-26
JP3621706B2 (ja) 2005-02-16
EA002769B1 (ru) 2002-08-29
EA199900165A1 (ru) 1999-08-26
DE69736711T2 (de) 2007-09-20
HRP970454B1 (en) 2002-10-31
CA2263566C (en) 2003-09-09
BG103189A (en) 1999-09-30
HUP9903965A3 (en) 2002-02-28
AU735401B2 (en) 2001-07-05
TR199900389T2 (xx) 2000-06-21
JP2000502723A (ja) 2000-03-07
SK23399A3 (en) 2000-08-14
AR015103A1 (es) 2001-04-18
NO990927D0 (no) 1999-02-26
OA10977A (en) 2001-11-02
CZ68199A3 (cs) 1999-11-17
ATE340176T1 (de) 2006-10-15
NO990927L (no) 1999-02-26
HRP970454A2 (en) 1998-08-31
PA8436201A1 (es) 1999-12-27
GT199700095A (es) 1999-02-16
WO1998008847A1 (en) 1998-03-05
CO4600634A1 (es) 1998-05-08
IL127566A0 (en) 1999-10-28

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