TW575573B - Substituted 6,5-hetero-bicyclic derivatives - Google Patents

Description

575573 A 7 ___B7 ___ 五、發明説明（1 ) 本發明之背景 請 先 閱 讀 背 £ϊ Ϊ 事 項 再 填 寫 本 頁 本發明係關於某些具有藥學活性之經取代的6，5 -雜二環衍生物，含有它們的藥學組成物以及將它們投服於 需要其促腎上腺皮質激素釋出因子拮抗劑活性之病患的方 法。 本發明中所述之該經取代的雜環衍生物顯示出作爲促 腎上腺皮質激素釋出因子（激素）CRF (CRH)拮抗 劑的活性。 在各別關於肽類和吡唑烷酮類的美國專利第 4，605，642號及第5，063，245號中曾提 及C R F拮抗劑。下列文獻中亦有關於它們的敘述： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 PCT專利申請案PCT/IB95/00439,其指 定美國（爲申請國家）並於1 9 9 5年6月6日申請且於 同年12月14日公開；PCT專利申請案PCT/IB 95/00373,其指定美國並於1995年5月18 日申請且於同年12月21日公開；美國專利申請案 08/448，539，其於 1993 年 11 月 12 日向 PCT申請並於1 9 9 5年6月1 4日進入美國國家審查 階段；PCT專利申請案WO 95/10506,其於 1993年10月12日申請且於1995年4月20曰 公開；美國專利申請案08/481，413，其於 1993年11月26日向PCT申請並於1995年7 月2 4日進入美國國家審查階段；美國專利申請案 08/254，8 20，其於1995年4月19日申請 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇><297公釐） -4 - 575573 A7 B7 五、發明説明（2 ) 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 ;臨時美國專利申請案60/008，396,其於 1 9 9 5年1 2月8日申請；以及臨時美國專利申請案 60/006，333，其於1995年11月8日申請 。所有前述專利申請案的全部內容均在此倂入本發明作爲 參考。 CRF拮抗劑的重要性已示於文獻中，如P. Black所 著之 Scientific American SCIENCE & MEDICINE, 1995， p.16-25; T. Lovenberg等人戶斤著之 Current Pharmaceutical Design, 1995，j_，305-316;以及前述之美國專利第 5，063，245號。對於CRF拮抗劑所具有之不同 活性的近期報告則見於M. J. Owens等人之Pharm. Rev,， Vol.43,第425至473頁（1991)中，其內容亦在此倂入本發明 作爲參考。根據這兩篇以及其他參考文獻所作之硏究， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C R F拮抗劑在治療人類和動物之廣範圍的下列疾病方面 很有效：與壓力有關之疾病，情緒失調病症諸如抑鬱、嚴 重抑鬱症、單一情境抑鬱、再發性抑鬱、幼童期受虐所誘 發之抑鬱、產後抑鬱、心境惡劣、兩極病症及循環精神病 :慢性疲勞徵候群；飮食失調病症諸如神經衰弱性厭食症 及貪食；全身性焦慮症；恐懼性病症；恐怖症；強迫觀念 及強迫行爲的病症，創傷後的壓力症，痛覺認知諸如纖維 變性肌痛；頭痛；胃腸疾病；出血性壓力症；潰瘍；壓力 誘發之精神病情境；發燒；腹瀉；手術後腸絞塞，結腸過 敏；刺激性腸徵候群；局部性迴腸炎（克隆氏病）；痙攣 性結腸；炎性病症諸如風濕性關節炎和骨關節炎；疼痛； 5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 575573 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 .____B7__五、發明説明（3 ) 氣喘病；牛皮癖；過敏症；骨質疏鬆症；早產；高血壓； 充血性心衰竭；睡眠失調病症；神經變性疾病諸如阿茲海 默氏病（Alzheimer’s disease),阿茲海默氏型老年癡呆症 ，多梗塞癡呆症，帕金森氏病（Parkinson’s disease)，及 杭丁頓氏病（Huntington’s disease);頭部創傷；局部缺 血神經單位損傷；激發毒性的神經單位損傷；癲癇；中風 :脊髓創傷；社會心理侏儒病；具有正常功能之甲狀腺病 的徵候群；不當止痢激素徵候群；肥胖病；化學品依賴和 成癮；藥物和酒精戒除徵狀；不孕症；癌症；肌肉痙攣； 尿失禁；低血糖症和免疫官能障礙包括壓力誘發之免疫官 能障礙，免疫抑制和人類免疫不全病毒感染；以及壓力誘 發之感染。 本發明的化合物據信爲C RH結合蛋白質的抑制劑， 因此可用於治療某些病症，亦即可藉由抑制此類蛋白質而 進行或促進其治療的病症。此類病症的實例有阿茲海默氏 病和肥胖病。 本發明之槪要說明 本發明係關於下式之化合物以及此類化合物之藥學上 可接受的鹽類 (請先閱讀背面之注意事項#|填寫本頁) I翁 •項再填· 裝- 訂

•I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） · g β 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 575573 A7 B7 五、發明説明（4 )

B

其中虛線表示可爲雙鍵； A爲氮或C R 7 ; B 爲一 N R 1 R 2、 — c R 1 R 2 R 1 0 一 C ( -C R 2 R 1 1 ) R 1 一 N H C R 1 R 2 R 1 0、 一〇 C R 1 R 2 R 1 0 —S c R 1 R 2 R 1 0 一 C R 2 R 1 0 N Η R 1 、 c R 2 R 1 0 〇 R 1、 一 C R 2 R 1 0 SR 1或 一 c 〇 R 2 · f J和K各自獨立地爲氮或碳且J和K不同時爲氮； D和E係各自獨立地選自氮、CR4、 C=〇、 C= S、硫、氧、CR4R6 及 NR8; G爲氮或碳； 該式I中包含D、E、G、K、和J的環可爲飽和或 不飽和的5-節環，且可隨意地含有一或兩個雙鍵，且可 在環中隨意地含有一至三個雜原子，且可隨意地具有一或 兩個C=〇或C=S基團； R 1爲隨意地經一或兩個各自獨立地選自下列之取代 基所取代的Ci — Ce烷基：羥基、氟、氯、溴、碘、 一〇一(Ci—C4 烷基）、CF3、一 C ( = 0) 0 — ( (：1一〇4烷基）、一〇（：（=〇) (Ci — Cd 烷基）、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 77-

575573 A7 B7 五、發明説明（5 ) 一〇C ( = 〇) N (Ci — C4 院基）（Ci 一 C2 院基） 、一 NHCO (Ci-Cd 烷基）、一C00H、 一 C〇〇 (Ci — Cd 烷基）、一C〇NH (Ci — C# 烷基-)、 —CON (Ci — C4 院基）（Ci — C2 院基）、 一 S (C! - C4 烷基）、—CN、一 N〇2、 —SO (Cl—C4 院基）、一 S〇2 (Cl — C4 院基）、 c 請 先 閲 讀 背 Λ I 事 項 再 填 寫 本 頁 S〇2NH (Ci — C4 院基）及一 SO2N (c 烷基）（Ci—Cs烷基），其中前述R1基團中的各個 c i — c4烷基可隨意地含有一或兩個雙鍵或三鍵； R2爲可隨意地含有一至三個雙鍵或三鍵的C :一 C i 2烷基，芳基或（Ci 一 C4伸烷基）芳基，其中該芳基以 及該（Ci — Cd伸烷基）芳基中的芳基部份係選自苯基、 萘基、噻吩基、苯並噻吩基、吡啶基、喹啉基、吡嗪基、 嘧啶基、咪唑基、呋喃基、苯並呋喃基、苯並噻唑基、異 噻唑基、吡唑基、吡咯基、吲哚基、吡咯並吡啶基、噁唑 基及苯並噁唑基；c3 - C8環烷基或（Ci—Ce伸烷基 )(C3 — c8環烷基），其中該環烷基以及該（Ci — 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C6伸烷基）（C3— c8環烷基）的5至8節環烷基部份 的一或兩個碳原子可隨意並各自獨立地爲氧或硫原子所替 代或爲N Z 2所替代（其中z 2係選自氫、c i 一 C 4烷基 、本甲基及Ci 一 C4院醯基），且其中前述的各個R2基 團可隨意地爲一至三個各自獨立地選自下列的取代基所取 代：氯、氟、羥基SCi — C4烷基，或爲選自下列的一個 取代基所取代：溴、碘、Cl—C6烷氧基、一〇c (=〇 -8 本紙張尺度適用中國( CNS ) ( 210Χ297^ΪΤ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 575573 A7 B7 五、發明説明（6 ) )(Ci— c6 烷基）、一0(:( = 0)1^((^-04 烷 基）（Cl — C2院基）、_S (Cl_C6院基）、胺基 、一NH (Ci— C2 烷基）、—N (Ci—C2 烷基）（ Cl — C4 焼基）、一N (Cl — C4 院基）一 C〇 一（Cl —C4 烷基）、一NHC〇（Ci — C4 烷基）、 —C〇〇H、 一 C〇〇（Ci — C4 烷基）、一C0NH ( Ci — C4 院基）、一CON (Ci — C4 院基）（Ci — c2 烷基）、一SH、 一CN、 一 N〇2、 -SO ( C 1 -C4 院基）、一S〇2 (Cl — C4 院基）、一 S〇2NH ( Ci — Cd 烷基）及一 SOsNCCi — C4 烷基）（Ci — C 2院基）； 一 NRiR2或—CRiR2!^^可形成飽和的3至8 節碳環，其可隨意地含有一至三個雙鍵，而且其中5至8 節環的一或兩個環中碳原子可隨意且各自獨立地爲氧或硫 原子所替代或爲NZ3所替代，其中Z3爲氫、Ci 一 C4 烷基、苯甲基或Ci-Cd烷醯基； R3爲氫、Cl— C4院基、一〇（Cl 一 C4院基）、 氯、氟、溴、确、（Cl — C2伸院基）_〇 — (Cl_ C2 烷基）、（Ci — C2 伸烷基）一0H、或一SCCi —C 4院基）； 各個R4係各自獨立地選自氫、（Ci — Cs烷基）、 氟、氯、溴、碘、羥基、氰基、胺基、（Ci 一 c2伸烷基 )—〇H、CF3、CH2SCH3、石肖基、一〇（Ci 一 C4 烷基）、—N (Ci — C# 烷基）（Ci— C2 烷基）、 (請先閱讀背面之注意事項-S-I填寫本頁)

訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -9 - 575573 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（7 ) —S (Ci— C4 院基）、—CO (Ci — C4 院基）、 一 C ( = 〇）Η 或一C ( = 0) 0 (Ci — C4 烷基）； R6爲氫、甲基或乙基； > R8爲氮或C 1 一 C 4院基； R 5爲苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基，且 其中各個前述的R 5基團係爲一至四個取代基R 13所取代 ，其中一至三個該取代基可各自獨立地選自氟、氯、Ci 一 C6院基及一 0 (Cl— C6院基）且其中一個該取代基 可選自溴、碘、甲醯、〇H、 （Ci—Cd伸烷基）一〇H 、（Ci— C4伸院基）一〇一（Ci 一 C2院基）、 -CN、- CF3、- N〇2、- NH2、一 NH (Ci-C4 院基）、—N (Ci — C2 院基）（Ci— C6 院基）、 —〇C〇（Ci 一 C4烷基）、（Ci — C4伸烷基）一〇 —(Cl— C4 院基）、一 S (Cl — C6 院基）、（Cl — C4 伸院基）一 S — (Ci — C4 院基）、一c ( = 0)〇 (Ci — C4 院基）、一 C ( = 0) (Ci — C4 院基）、 —COO Η、 一 S〇2NH (Ci-Cd 烷基）、 —S 0 2 N (Cl 一 C2 院基）（Cl 一 C4 院基）、 -S 0 2 N Η 2 , — NHSOsCCi— C4 烷基）及 —S〇2 (Ci — c6烷基），且其中前述R5基團中的各 個C i 一 C 4烷基及C i 一 C 6烷基部份可隨意地具有一或 兩個雙鍵； R7爲氫、Ci — C4嬈基、鹵素（如氯、氟、碘或溴 )、羥基、一0((：!— C4 烷基）、一C( = 〇）(C 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 裝· 訂

•I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -10· 575573 A7 B7 五、發明説明（8 ) 一 c4 烷基）、—0：( = 〇)〇((：! —c4 烷基）、

〇C F C F 3 . - CH2OH 或一CH2〇 (Ci — 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 4 馬 本 頁 C 2烷基）； - R1Q爲氫、羥基、甲氧基或氟；且 R11爲氯或C 1— C4院基； 但先決條件爲·· a )當J和K均爲碳而且D爲CR4 且E爲氮時，G不能爲氮；b)當J和K均爲碳而且D和 G爲氮時，E不能爲CR4或C = 0或C = S; c)當J 和K均爲碳而且D和E爲碳時，G不能爲氮；d)當G爲 碳時，其必須以雙鍵鍵結至E;以及e)在該含有J、K 、D、 E及G的環中，不能有彼此相鄰的兩個雙鍵； 以及此類化合物的藥學上可接受之鹽類。 當該含有D、 E、 G、 K及J的環爲5—節雜原子環 時，其可爲，例如，吡唑並環、咪唑並環、噻吩並環、呋 喃並環、噻唑並環、噁唑並環、三唑並環或噻二唑並環。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在此所用之「烷基」一辭，除非另有指明，否則包括 具有直鏈、含枝鏈或環部份或它們的組合的飽和單價烴基 團。 在此所用之「烷氧基」一辭，除非另有指明，否則係 指一 0 -烷基，其中「烷基」定義如上述所言。 更爲具體之式I體系的實例爲下列化合物，其中 (R) n表示零至二個取代基，其中此類取代基係定義如 前述式I中之定義。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -H - 575573 A7 B7 五、發明説明（9 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

卜 J I-K (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂

•I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -12 - 575573 A7 B7 五、發明説明（10 )

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 575573 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝

(請先閲讀背面之注意事 d 1項再填. 裝— :寫本頁) 訂 續 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） β 14 _ 575573 A7 B7 五、發明説明（12 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ - 575573 A7 B7 五、發明説明（13

fi7 裝-- (請先M讀背a^之注意事項寫本頁) 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 16 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 575573 A7 __B7 _ 五、發明説明（14 ) 本發明中更爲具體之體系包括前述式I之化合物，其 中 B 爲一CHRiR2、一 NRiR2、- N H C H R 1 R 2 、一OCHRiR2 或一SCHRiR2，且 R1 爲 Ci — c6烷基，其可隨意地爲一個羥基、氟、CF3或Ci_ C 4烷氧基所取代且可隨意地含有一個雙鍵或三鍵；而且 R2爲苯甲基或Ci— C6烷基，其可隨意地含有一個雙鍵 或三鍵，其中該（：1— C6烷基以及該苯甲基的苯基部份可 隨意地爲一個赢、CF3、Cl 一 C2焼基、Cl 一 C2院氧 基或氯所取代。 其他本發明中更爲具體之體系包括式I之化合物，其 中R3爲甲基、乙基、氯或甲氧基；R4和R6係選自氫、 甲基及乙基；R5爲二—或三一取代的苯基、吡啶基、或 嘧啶基，其中在該苯基、吡啶基或嘧啶基上的二或三個取 代基係各自獨立地選自Cl — C4院基、—0 —（Cl — C4 院基）、（Cl— C2 院基）一0 -（Cl—C4 垸基） 、~~ C F 3 > — 0 C F 3 > — CHO、 一 （Ci— C4 院基 )一〇Η、氰基、氯、氟、溴及碘，其中各個前述的Ci 一 C 4烷基可隨意地含有一個雙鍵或三鍵。 其他本發明中更爲具體之體系包括式I之化合物，其 中B係爲或包含NRiR2或CRiR2!^1。部份，此部份 形成飽和或不飽和的5—節碳環，其中一個環中碳原子可 隨意地爲硫或氧原子所替代。 其他本發明中更爲具體之體系包括式I之化合物，其 中A爲氮或CTR7且R7爲氫或甲基。 (請先閲讀背面之注意事項\^寫本頁) 裝· 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -17 - 575573 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7_五、發明説明（15 ) 其他本發明中更爲具體之體系包括式I之化合物，其 中 B 爲一CRiR2!^1。、一C ( = CR2RH) R1、 -0 C R 1 R 2 R 1 0 . - S C R 1 R 2 R 1 0 . ' -CR'R^NHR1. C R 2 R 1 0 0 R 1 . -CRaRHSR1 或一C〇R2。 其他本發明中更爲具體之體系包括式I之化合物，其 中A爲CH, J和K爲碳且D、E、及G爲氮。 其他本發明中更爲具體之體系包括式I之化合物，其 中J和D爲氮，K和G爲碳，且E爲CH、CCH3、或 C C 2 Η 5 ° 其他本發明中更爲具體之體系包括式I之化合物，其 中Β包含一 NRiR2或一 CRiR2!^1。部份，此部份爲 飽和或不飽和的三至五節環。 其他本發明中更爲具體之體系包括式I之化合物，其 中J和K爲碳，且D——E——G爲0 — C ( C Η 3 )= C、〇-CH=C、S - C ( C Η 3 ) = C . S — CH = C、N(CH3) - C(CH3)=C、N(CH3) — CH=C、〇 — N = C、S - N = C、N (CH3) - n =C、〇一CH2N、 S — CH2N、或 NH — C (Ci~ C 2烷基）=c。 較佳式I化合物的實例爲： 7 —（1 一乙基一丙氧基）一 5 —甲基一 3 —（2， 4，6 —三甲基一苯基）一吡唑並〔1，5 — a〕嘧啶； 〔2，5 —二甲基一 3- (2，4，6 —三甲基一苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）· 18 · (請先閲讀背面之注意事-

d 項再填J 裝-- 寫本頁)

-、1T 575573 A7 B7 五、發明説明（16 ) 基）一吡唑並〔1 ，5 — a〕嘧啶一 7 —基〕一（1 一乙 基—丙基）一胺； (1 一乙基一丙基）一〔5 —甲基一3 —（2，4， 6 —三甲基一苯基）一吡唑並〔1，5 — a〕嘧啶一 7_ 基〕一胺； 7— (1—乙基一丙氧基）一2，5 —二甲基一3 — (2，4，6 —三甲基一苯基）一吡唑並〔1 ，5 — a〕 嘧啶； 〔2 ，5 —二甲基一 3 —（2，4，6 —三甲基一苯 基）—卩比嗤並〔1，5 — a〕喃陡—7 —基〕一乙基一丙 基一胺； 〔6 —溴一5 —溴甲基一 3 — (2，4，6—三甲基 一苯基）—3H —〔1，2，3〕三唑並〔4，5 — b〕 吡啶一 7 —基〕一（1 一乙基一丙基）—胺； (1-乙基一丙基）一〔5 —甲基一 3 —（2，4， 6 —三甲基一苯基）一 3H —〔1，2，3〕三唑並〔4 ，5 — b〕卩比陡一 7 —基〕一胺； 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 〔6 —溴一5 —甲基一3 —（2，4，6-三甲基一 苯基）—3H —〔1，2，3〕三唑並〔4，5 — b〕吡 啶—7 —基〕一（1—乙基—丙基）一甲基一胺；及 7 — (1—乙基一丙氧基）一5 —甲基一3 — (2， 4，6 —三甲基一苯基）一 3H —〔1，2，3〕三唑並 〔4，5 - b〕η比陡。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ·伯- 575573 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 A7 B7五、發明説明（17 ) 其他的式I化合物包括下列者： 4— (1 一乙基一丙氧基）一 2，7 —二甲基一8 — (2，4，6 —三甲基一苯基）一吡咯並〔1 ，2 — a〕 嘧啶； (1—乙基一丙基）一〔5—甲基一 3 — (2，4， 6 —三甲基一苯基）一吡唑並〔1，5 — a〕嘧啶一7 — 基〕一胺； 〔3 —（4 —溴一2，6 —二甲基一苯基）一 5 —甲 基—d比哩並〔1，5 — a〕嘧陡一 7 —基〕一（1—乙基 一丙基）一胺； 乙基一 丁基一〔5 —甲基一 3 — (2，4，6 —三甲 基—苯基）—吡唑並〔1，5 — a〕嘧啶_7 —基〕一胺 9 3_ (4 —溴一2，6 —二甲基一苯基）一 7 — (1 一乙基一丙氧基）一5 —甲基一吡唑並〔1 ，5 — a〕嘧 啶； 〔2 ，7 —二甲基一8 —（2，4，6 —三甲基一苯 基）—吡咯並〔1，2 — a〕嘧啶一 4 一基〕一二乙基一 胺； 〔2 ，7 —二甲基一8 — (2，4，6 —三甲基一苯 基）一吡咯並〔1，2 — a〕嘧啶一 4 一基〕—乙基一丙 基—胺； 〔8 —（4 一氯一 2，6 —二甲基一苯基）一 2，7 —二甲基一吡咯並〔1 ，2 — a〕嘧啶一 4 一基〕一乙基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Γ^πΤ (請先閲讀背面之注意事 瓣 •項再填- 裝-- 寫本頁) 、1Τ 575573 A7 B7 五、發明説明（18 ) —丙基—胺； 〔8— (4—氯一2，6 —二甲基一苯基）一 2，7 一二甲基一吡咯並〔1 ，2 — a〕嘧啶一4 一基3 _二乙 基—胺； 〔8 —（4 —氯一2，6 — 二甲基一苯基）-2，6 —二甲基一吡咯並〔1 ，2 — a〕嘧啶一4 一基〕一二乙 基—胺； 〔2 ，6 —二甲基一8 — (2，4，6 —三甲基一苯 基）一吡咯並〔1 ，2 — a〕嘧啶一 4 一基〕一二乙基一 胺； 〔2 ，6 —二甲基一 8 —（ 2 ，4，6-三甲基一苯 基）一吡咯並〔1，2 — a〕嘧啶一4 —基〕—乙基一丙 基一胺； 丁基一〔2，6 —二甲基一8 - ( 2，4，6 —三甲 基—苯基）—吡咯並〔1，2 - a〕嘧啶一 4 一基〕一乙 基_胺； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〔2，6 —二甲基一 8 - (2，4，6 —三甲基一苯 基）一吡咯並〔1 ，2 — a〕嘧啶一 4 —基〕一（1—乙 基一丙基）—胺； 〔8 — (4-氯一2，6 —二甲基一苯基）一2，6 —二甲基一吡咯並〔1 ，2 — a〕嘧啶一4_基〕一（1 一乙基一丙基）一胺； 8 —（4 —氯一2，6 — 二甲基一苯基）一4 — (1 _乙基一丙氧基）一 2，6 —二甲基一吡咯並〔1 ，2 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1^1 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 575573 A7 B7 五、發明説明〇9 ) a〕嘧啶； 4— (1—乙基一丙氧基）一 2，6 —二甲基一8 — (2，4，6 —三甲基一苯基）一吡咯並〔1 ，2 — a〕 嘧啶； 4— (1 一乙基一丙氧基）一2—甲基一8 —（2， 4，6 —二甲基一苯基）_吼略並〔1，2 — a〕喃陡； (1 一乙基一丙基）一〔2-甲基一8 — (2，4， 6 —三甲基一苯基）—吡咯並〔1，2 — a〕嘧啶一4 — 基〕—胺； 丁基一乙基一〔2 —甲基_8—（2，4，6 —三甲 基一苯基）一吼咯並〔1，2_a〕嚼陡一 4 一基〕一胺 丁基一乙基一〔5 —甲基一3 —（2，4，6 —三甲 基一苯基）一 2H —異噻唑並〔2，3 — a〕嘧啶一7 — 基〕一胺； (1 一乙基一丙基）一〔5 —甲基一 3 —（2，4， 6 —三甲基一苯基）一2H_異噻唑並〔2，3 — a〕嘧 啶一 7 -基〕—胺； 7 —（1—乙基一丙氧基）一5 —甲基一3 —（2 ’ 4，6 —三甲基一苯基）一 2H —異噻唑並〔2，3 — a 〕嘧啶； 4 一（1-乙基一丙氧基）一 2 —甲基一 8 —（2， 4，6 —三甲基一苯基）一咪唑並〔1，5 — a〕嘧啶； (1 一乙基一丙基）一〔2 —甲基一 8 —（2，4， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） · 22 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 «線 575573 A7 B7 五、發明説明（20 ) 6 —三甲基一苯基）一咪唑並〔1 ，5 — a〕嘧啶—4 — 基〕一胺； 〔2 ，6 —二甲基一8 - ( 2，4，6 —三甲基一苯 基）一咪唑並〔1，5 — a〕嘧啶—4 一基〕一（1—乙 基—丙基）一胺； 4— (1—乙基一丙氧基）一2，6 —二甲基一 8 — (2，4，6 —三甲基一苯基）一咪唑並〔1 ，5 — a〕 嘧啶； 4— (1—乙基一丙氧基）一2，6 —二甲基一8 — (2，4，6 —三甲基一苯基）一6，7 —二氫一咪唑並 〔1，5 — a〕嘧啶； 4 — (1 一乙基一丙氧基）一 2，6 —二甲基一8 — (2，4，6 —三甲基一苯基）一噻唑並〔3，4 — a〕 嘧啶； 4— (1 一乙基一丙氧基）一2 —二甲基_7—（2 ，4，6 —三甲基一苯基）一吡咯並〔1，2 — b〕噠嗪 9 4 — (1—乙基一丙氧基）一2，5 —二甲基一 7 — (2，4，6 —三甲基一苯基）一吡咯並〔1 ，2 — b〕 噠嗪； 4 — (1—乙基一丙氧基）一 2，6 —二甲基一 7 — (2，4，6 —三甲基一苯基）一吡咯並〔1 ，2— b〕 噠嗪； 4 一（1 一乙基一丙氧基）一 2，5，6 —三甲基一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）^23- (請先閲讀背面之注意事 裝-- :寫本頁)

•I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 575573 A7 B7 五、發明説明（21 ) 7 2 6 —三甲基一苯基）一吡咯並〔 2 - b〕噠嗪； 〔2 ，5 —二甲基一7 — ( 2，4，6 —三甲基一苯 基）比略並〔1 ，2 — b〕噠嗪一4_基〕_ (1 一乙 基一丙基）一胺； (1—乙基一丙基）一〔2 —甲基一7 — (2，4， 6 —三甲基一苯基）一吡咯並〔1 ，2 — b〕噠嗪一 4 — 基〕一胺； 〔2，6 —二甲基一3 — (2，4，6 —三甲基一苯 基）—咪哩並〔1 ，2 — b〕_嗪一 8 —基〕—（1 一乙 基一丙基）一胺； 8— (1—乙基一丙氧基）一 2，6 —二甲基一 3 — (2，4，6 —三甲基一苯基）一咪唑並〔1 ，2 — b〕 噠嗪； 8 - (1—乙基一丙氧基）一6-甲基一3 —（2， 4，6-三甲基一苯基）—咪唑並〔1，2-b〕噠嗪； 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再 填 馬 本 頁 基 丙 - 基 乙 基 甲 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6 基 6 基 並 t 並 唑 I 唑 咪 } 咪 I 基 I N)y 丙 ? 基 I 基 苯 基苯 I 乙 -基；I 基； 甲胺 1 甲胺 三 I C三一 4 8 > I 2 嗪 C 噠 I /—^, 3 b 基 甲 4 I 嗪 噠 基 並 唑 咪 4 4 > 1 2 嗪 C 噠 I ·—, 7 b I I 基 5 甲 ， 苯乙 I -基 1 甲 C 三 I I *—V 6 基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） · 24 - 575573 A7 B7 五、發明説明（22 基_丙基）—胺； —2，5 — 二甲基一7 — 一咪唑並〔1，5 — b〕 7 —（2 ，4，6 —三甲 b〕噠嗪一4一基〕一乙 4 — (1 一乙基一丙氧基） (2，4，6 —三甲基一苯基） 噠嗪一 b〕噠嗪； 丁基一〔2，5 —二甲基一 基—苯基）—咪唑並〔1，5 -基一胺； 〔2，5 —二甲基一7 —（2，4，6 —三甲基一苯 基）一咪唑並〔1，5 — b〕噠嗪一 4 一基〕一乙基—丙 基—胺； 〔2 ，5 — 二甲基一7 —( 基）_咪唑並〔1，5—b〕噠 胺； 二乙基一〔6 —甲基一 3 苯基） 〔1 ，2，4〕三唑並 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 一基〕一胺； 乙基—〔6 -甲基一 3 -（ 基）一〔1，2，4〕三唑並〔 基〕一丙基一胺； 丁基一乙基一〔6 —甲基一 2，4，6 —三甲基一苯 嗪一 4 一基〕一二乙基一 (2，4，6 —三甲基一 〔4 ’ 3 — b〕嗟嗦一 8 2，4，6 —二甲基一苯 4，3 — b〕噠嗪一 8 — 3 —（2 ，4，6 —三甲 基一苯基）一〔 一 8 -基〕一胺 2，4〕三唑並〔4，3—b〕噠嗪 (1一乙基一丙基）一〔6 6 —二甲基一苯基）一〔1 ，2 甲基一 3 — ( 2 ，4， 4〕三唑並〔4，3 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） _ 25 - 575573 A7B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（23 ) b〕噠嗪一 8 —基〕一胺； 8 —（1—乙基—丙氧基）一6 —甲基一3 —（2， 4，6 —三甲基一苯基）一〔1，2，4〕三唑並〔4， 3 — b〕噠嗪； 7 —（1 一乙基一丙氧基）一1 ，5 —二甲基一 3 — (2，4，6 —三甲基一苯基）一1 Η —吡咯並〔3，2 一 b〕吼陡； 7 — (1—乙基一丙氧基）一 1 ，2，5 —三甲基一 3 —（2，4，6 —二甲基一苯基）一1H_d比格並〔3 ，2 — b〕吼 π定； (1—乙基一丙基）一〔1，2，5 —二甲基一3 — (2，4，6 —三甲基一苯基）一 1H —吡咯並〔3，2 —b〕吡啶—7 —基〕—胺； 〔1 ，5 —二甲基一3 — (2 ，4，6-三甲基一苯 基）一 1H —吡咯並〔3，2 — b〕吡啶一7 —基〕—（ 1 一乙基一丙基）一胺； 丁基一〔1 ，5 —二甲基一 3 —（2，4，6 —三甲 基一苯基）一 1H —吡咯並〔3，2 — b〕吡啶一 7 —基 〕—乙基—胺； 〔1 ，5 —二甲基一 3 — (2 ，4，6 —三甲基一苯 基）一 1H — D比咯並〔3，2 — b〕D比陡一 7 —基〕一乙 基一丙基一胺； 〔1 ，5 —二甲基一 3 — (2，4，6 —三甲基一苯 基）—1H —吡咯並〔3，2 — b〕吡啶一 7 -基〕一二 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

It 項再填· 裝· 訂

•I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -26 - 575573 A7 B7 五、發明説明（24 ) 乙基—胺； 乙基一〔5 —甲基一3 —（2 ，4，6 —三甲基一苯 基）—3H —〔1 ，2，3〕三唑並〔4，5 — b〕吡啶 —7 -基〕—丙基—胺； 丁基一乙基一〔5 —甲基一 3 —（2，4，6 —三甲 基—苯基）—3H —〔 1，2，3〕三唑並〔4，5 — b 〕吡啶—7 —基〕—胺； 二乙基一〔5 —甲基一3 — (2，4，6 —三甲基一 苯基）—3H —〔1，2，3〕三唑並〔4，5 — b〕吡 B定一 7 —基〕—胺； 〔3 — (4 —溴一2，6 —二甲基一苯基）一 5 —甲 基一 3H —〔1，2，3〕三唑並〔4，5 — b〕吡啶— 7 —基〕一（1—乙基一丙基）—胺； 〔3 —（4 一氯一 2，6 —二甲基一苯基）一 5 —甲 基—3H —〔1，2，3〕三唑並〔4，5 — b〕吡啶一 7 -基〕一（1—乙基一丙基）一胺； 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 3 — (4 —氯一2，6 —二甲基一苯基）一7 —（1 —乙基一丙氧基）一5 —甲基一 3H —〔1 ，2，3〕三 唑並〔4 ，5 — b〕d比啶； 3 - (4-溴一2，6 —二甲基一苯基）一7 —（1 —乙基一丙氧基）一5 —甲基一 3H —〔1 ，2，3〕三 口坐並〔4 ’ 5 - b〕批陡； 7— (1—乙基一丙氧基）一 5 —甲基一 3 —（2， 4，6—三甲基一苯基）一異噻唑並〔4，5 — b〕吡啶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 575573 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（25 ) ， (1 一乙基一丙基）一〔5 —甲基一3 —（2，4， 6 —三甲基一苯基）一異噻唑並〔4，5 — b〕吡啶—7 —基〕—胺； (1 一乙基一丙基）一〔5 —甲基一3 —（2，4， 6 —三甲基一苯基）一異噁唑並〔4，5 — b〕吡啶_7 —基〕—胺； 7 — (1—乙基一丙氧基）一 5 —甲基一 3 —（2， 4，6 —三甲基一苯基）一異噁唑並〔4，5_b〕〇比啶 9 7— (1 —乙基一丙氧基）一 5 —甲基一3 — (2， 4，6 —三甲基一苯基）一唾吩並〔3，2 — b〕D比陡； 7 —（1 一乙基一丙氧基）一 2，5 —二甲基一 3 — (2，4，6 —三甲基一苯基）_噻吩並〔3，2 — b〕 π比啶； 〔2，5 —二甲基一3 - ( 2，4，6 —三甲基一苯 基）—噻吩並〔3，2 — b〕哏陡一 7 —基〕一（1 一乙 基一丙基）一胺； (1—乙基一丙基）一〔5-甲基一3 —（2，4， 6 —三甲基一苯基）一噻吩並〔3，2 — b〕吡啶一 7_ 基〕—胺； (1—乙基一丙基）一〔5 —甲基一 3 — (2，4， 6 —三甲基一苯基）一呋喃並〔3，2 — b〕吡啶一 7 — 基〕一胺； 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇Χ297公釐） «28 - ' (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 裝_ 、1Τ 575573 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（26 ) 〔2 ，5 —二甲基一3- ( 2，4，6 —三甲基一苯 基）一呋喃並〔3，2 — b〕吡啶—7 —基〕一（1—乙 基一丙基）—胺； _ 7— (1—乙基一丙氧基）一2，5 —二甲基一3 — (2，4，6 —三甲基一苯基）一呋喃並〔3，2 — b〕 批啶； 7— (1—乙基一丙氧基）一5 —甲基一 3 — (2， 4，6 —三甲基一苯基）—呋喃並〔3，2 — b〕吡啶； 4— (1—乙基一丙氧基）一2，5 —二甲基一7 — (2，4，6 —三甲基一苯基）一 6H —吡咯並〔3，4 —b〕卩比陡； 4— (1_乙基一丙氧基）一 2，5，6 —三甲基一 7— (2，4，6 —三甲基一苯基）一 6H—吡咯並〔3 ，4 — b〕卩比陡； (1 一乙基一丙基）一〔2，5，6-三甲基一7 — (2，4，6 —二甲基一苯基）一6H —卩比略並〔3 ’ 4 —b〕卩比陡一4—基〕一胺； 〔1 ，5 —二甲基一3— ( 2，4，6-三甲基一苯 基）—2 —噻一4 —氮雜—一7 —基〕一（1 一乙基— 丙基）一胺； 7— (1—乙基一丙氧基）一1 ，5—二甲基一 3 — (2，4，6 —三甲基一苯基）一 2 —噻一 4—氮雜一 9 4 — (1 一乙基一丙氧基）一 2，5 —二甲基一 7 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）"""".99- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

裝_ 訂 #· 575573 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（27 ) (2，4，6 —三甲基一苯基）一呋喃並〔3，4 — b〕 吼陡； 〔2 ，5 —二甲基一7 — ( 2 ，4，6 —三甲基一苯 基）一呋喃並〔3，4 — b〕吡啶—4 —基〕_ (1—乙 基一丙基）一胺； 〔2，5—二甲基一3 —（2，4，6 —三甲基一苯 基）一2H —吡唑並〔4，3— b〕吡啶—7 —基〕一（ 1—乙基一丙基）—胺； 7 —（1—乙基一丙氧基）一 2，5 —二甲基一 3_ (2，4，6 —三甲基一苯基）一2H—吡唑並〔4，3 一 b〕D比陡； 7 — (1—乙基一丙氧基）一 5 —甲基一3 —（2， 4，6 —三甲基一苯基）一異噻唑並〔4，3 — b〕吼啶 9 (1-乙基一丙基）一〔5 —甲基一 3 —（2，4， 6 —二甲基一苯基）一異噻哩並〔4，3 — b〕D比陡_7 —基〕—胺； (1—乙基一丙基）一〔5 —甲基一 3 —（2，4， 6 —三甲基一苯基）一3H —〔1，2，3〕三唑並〔4 ，5 — d〕嘧啶一 7 —基〕—胺； 二乙基一〔5 —甲基一3 —（2，4，6 —三甲基一 苯基）—3H-〔1，2，3〕三唑並〔4，5 — d〕嘧 啶一 7 -基〕一胺； 乙基一〔5 —甲基一 3 —（2，4，6 —三甲基一苯 (請先閲讀背面之注意事填寫本頁) 裝· 訂 «線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -30 - 575573 A7 B7 五、發明説明（28 ) 基）一3H —〔1，2，3〕三唑並〔4，5 — d〕嘧啶 一 7 —基〕—丙基—胺； 丁基一乙基一〔5 —甲基一3 — (2 ，4，6 —三甲 基—苯基）-3H —〔1，2，3〕三唑並〔4，5 — d 〕嘧啶—7 —基〕一胺； 〔2 ，5—二甲基一3— (2 ，4，6 —三甲基一苯 基）一吡唑並〔1 ，5 — a〕嘧啶—7 —基〕一二乙基一 胺； 丁基一〔2，5 —二甲基一 3 —（2 ，4，6 —三甲 基一苯基）一吡唑並〔1，5 — a〕嘧啶一 7 —基〕一乙 基—胺； 丁基一乙基一〔5 —甲基一 3 —（2，4，6 —三甲 基—苯基）一吡唑並〔1，5-a〕嘧啶—7 -基〕-胺 9 乙基一〔5 —甲基一 3 — (2，4，6_三甲基一苯 基）一吡唑並〔1，5 — a〕嘧啶一 7 —基〕一丙基一胺 f 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 二乙基一〔5 —甲基一 3—（2，4，6 —三甲基一 苯基）—吡唑並〔1，5 — a〕嘧啶一 7 —基〕—胺； 〔3 — (4 —氯一 2，6 —二甲基一苯基）一 5 —甲 基—吡唑並〔1，5 — a〕嘧啶一 7 -基〕一（1 一乙基 一丙基）一胺； 3 — (4 —氯一 2，6 —二甲基一苯基）一 7 —（1 一乙基一丙氧基）—5 —甲基一吡唑並〔1，5 — a〕嘧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -31 575573 A7 B7 五、發明説明（29 ) 啶； -乙 8 — (4 —氯一2，6 —二甲基一苯基）一4 —( 基—丙氧基）—2 —甲基一吡唑並〔1 5 a 3 5〕三嗪； (1一乙基—丙基）_〔2_ 6 —三甲基一苯基）一吡唑並〔1 5〕 4 2 三嗪—4 一基〕一胺； 4_(1 一乙基一丙氧基）_ 6 —三甲基一苯基）一吡唑並 5〕三嗪； 4—(1一乙基一丙氧基）一 ，4，6 —三甲基一苯基）一 3 ，5 嗪； 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 :2 ，7 —二甲基一 8 —（2 -吡唑並〔1，5 — a〕 〔1 •(1—乙基—丙基）一胺； 〔1 ，5 — 二甲基一3 — (2 基）一 1H —吡唑並〔4，3_b 1—乙基—丙基）—胺； 7 — (1 —乙基—丙氧基）一 (2，4，6—三甲基一苯基）一 —b〕批陡； 基） 基〕 甲基一8 —（ 2 ， ，5 — a〕〔 1， 2 —甲基一8 —( 〔1，5 — a〕〔 2，7 —二甲基一 吡唑並〔1，5 — ，4，6 —三甲基 ，3，5〕三嗪― 8 -a〕 一苯 4 - ’ 4 ’ 6 —二甲基一苯 〕吡啶—7 —基〕—（ 1 ，5 —二甲基一 1 Η —吡唑並〔4 3 -，3 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 寫 本 頁 4 7 — (1—乙基一丙氧基）一 5 —甲基一 3 —（ 6 —三甲基—苯基）一異噻唑並〔4，5 — b〕 2 吡 陡 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -32 - 575573 A 7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（30 ) 9 (1 一乙基一丙基）一〔5-甲基一3 - (2，4， 6 —三甲基—苯基）一異噻唑並〔4，5 — b〕吡啶一7 一基〕—胺； 1 ，5 —二甲基一3 — (2，4，6 —三甲基一苯基 )—7— (1_乙基一丙氧基）一 1H —吡咯並〔3，2 —b〕卩比陡； 1 ，5 —二甲基一3 — (2，6 —二甲基一 4—氯一 苯基）—7 -（1—乙基—丙氧基）一 1H —吡略並〔3 ，2 — b〕卩比n定； 2 ，5 —二甲基一3 - (2，4，6 —三甲基一苯基 )一 7— (1_乙基一丙氧基）一 1H —吡咯並〔3，2 —b〕卩比陡； 2 ，5 —二甲基一 3 —（2，6 —二甲基一4 一氯一 苯基）一 7 —（1 一乙基—丙氧基）一 1H —吡咯並〔3 ，2 — b〕卩比陡； 7 — (1—環丙基甲基一丙氧基）一 1 ，5 —二甲基 —3 — (2，4，6 —二甲基一苯基）一 1H —卩比略並〔 3 ’ 2 — b〕卩比陡； 7 — (1 —環丙基甲基一丙氧基）一 1 ，5 —二甲基 —3 — (2，6 —二甲基一4 一氯一苯基）一 1H — d比咯 並〔3，2 — b〕吡啶； 1 ，5 —二甲基一3 —（ 2，4，6 —三甲基一苯基 )—7 —（四氫一呋喃一 3 —基氧基）一 1H —吡咯並〔 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 «線 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） · 33 - 575573 經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 A7 B7五、發明説明（31 ) 3，2 — b〕吡啶； 1 ，5 —二甲基一3 — (2，4，6 —三甲基一苯基 )—7— (S)—(四氫—呋喃一3 —基氧基）一1H — 吡咯並〔3，2 — b〕吡啶； 1 ，5 —二甲基一3 — (2，4，6 —三甲基一苯基 )一 7— (1—丙基—丁氧基）一1H —吡咯並〔3，2 —b〕卩比B定； 7 —第二丁基硫院基—1 ，5 —二甲基一 3 —（2 ’ 4，6 —三甲基一苯基）一1H —吡咯並〔3，2 — b〕 批D定； 環丙基甲基一〔2，5-二甲基一7 - ( 2，4，6 —二甲基一苯基）一 5H — d比略並〔3，2 — b〕哺D定一 4 一基〕一丙基—胺； 2 —〔 1 ，5 — 二甲基一3 — (2，4，6 — 三甲基 一苯基）一1H —吡咯並〔3，2 — b〕吡啶—7 —基胺 基〕一丁一 1 一醇； 1 ，5 —二甲基一7 —噻唑烷一 3 —基一3 — (2， 4，6 —三甲基一苯基）一1H —吡咯並〔3，2 — b〕 吼啶； 〔1 ，5 —二甲基一3— ( 2，4，6 —三甲基一苯 基）—1H — d比咯並〔3，2 — b〕d比陡一 7 —基〕一乙 基一（2，2，2 —三氟一乙基）一胺； 環丙基甲基一〔1 ，5 —二甲基一3 — (2，4，6 —三甲基—苯基）—1H —吡咯並〔3，2 — b〕n比啶一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -34- ' (請先閱讀背面之注意事 •項#|填· 裝-- :寫本頁) 訂 575573 A7 B7 五、發明説明（32 ) 7 -基〕一丙基一胺； 請 先 閱 背 之 注 意 事 項 再 填 馬 本 頁 (1-乙基一丙基）一〔5—甲基一 3 — (2，4， 6 —三甲基—苯基）一異噁唑並〔4，5 — b〕吡啶一 7 一基〕一胺；及 7— (1 —乙基一丙氧基）一 5 —甲基一 3 — (2， 4 ’ 6 —二甲基一苯基）一異卩惡哇並〔4，5 — b〕吼陡 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本發明亦有關用於治療、預防或抑制哺乳動物（包括 人類）之下列病症的藥學組成物：（a)可藉由拮抗 CRF來進行或促進其治療的病症，包括但不限於由 CRF所誘發或促成的病症，或（bb選自下列的病症： 炎性病症諸如風濕性關節炎和骨關節炎，疼痛，氣喘病， 牛戌癬及過敏症；全身性焦慮症；恐懼性病症；恐怖症； 強迫觀念及強迫行爲的病症；創傷後的壓力症，由壓力誘 發之睡眠失調症；痛覺認知諸如纖維變性肌痛；情緒失調 病症諸如抑鬱，包括嚴重抑鬱症，單一情境抑鬱，再發性 抑鬱，幼童期受虐所誘發之抑鬱，與行經前徵候群有關的 情緒失調病症，及產後抑鬱；心境惡劣；兩極病症；循環 精神病；慢性疲勞徵候群；壓力誘發之頭痛；癌症；刺激 性腸徵候群；局部性迴腸炎（克隆氏病）；痙攣性結腸； 手術後腸絞塞；潰瘍；腹瀉；壓力誘發之發燒；人類免疫 不全病毒（Η I V )感染；神經變性疾病諸如阿茲海默氏 病，帕金森氏病，及杭丁頓氏病；胃腸疾病；飮食失調病 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-35 - 575573 A 7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（33 ) 症諸如神經衰弱性厭食症及貪食；出血性壓力症；化學品 依賴和成癮（如，對酒精、尼古丁、古柯鹼、海洛因、苯 並二氮雜 類、或其他藥物的依賴）；藥物和酒精戒除徵 狀；壓力誘發之精神病情境；具有正常功能之甲狀腺病的 徵候群；不當止痢激素（ADH)徵候群；肥胖病；不孕 症；頭部創傷；脊髓創傷；局部缺血神經單位損傷（如， 腦部局部缺血諸如腦海馬局部缺血）；激發毒性的神經單 位損傷；癲癇；中風；免疫官能障礙包括壓力誘發之免疫 官能障礙（如，豬壓力徵候群、牛運送熱、鼻疽發作性纖 維顫動、以及由雞臨盆、羊剪毛壓力或狗之與人類一動物 交互作用有關的壓力所誘發之官能障礙）；肌肉痙攣；尿 失禁；阿茲海默氏型老年癡呆症；多梗塞癡呆症；肌萎縮 性側索硬化；高血壓；心動快速；充血性心臟衰竭；骨質 疏鬆症；早產；以及低血糖症，該藥學組成物包含治療此 類病症有效量之式I化合物，或其藥學上可接受的鹽，以 及藥學上可接受的載劑。 本發明還關於治療、預防或抑制哺乳動物（包括人類 )之下列病症的方法：（a)可藉由拮抗CRF來進行或 促進其治療的病症，包括但不限於由CRF所誘發或促成 的病症，或（b)選自下列的病症：炎性病症諸如風濕性 關節炎和骨關節炎，疼痛，氣喘病，牛皮癖及過敏症；全 身性焦慮症；恐懼性病症；恐怖症；強迫觀念及強迫行爲 的病症；創傷後的壓力症，由壓力誘發之睡眠失調症；痛 覺認知諸如纖維變性肌痛；情緖失調病症諸如抑鬱，包括 (請先閱讀背面之注意事項 ㈣填寫本頁) 1 裝· 訂 -Mm 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 575573 A 7 __B7_ _ 五、發明説明（34 ) 嚴重抑鬱症，單一情境抑鬱，再發性抑鬱，幼童期受虐所 誘發之抑鬱，與行經前徵候群有關的情緖失調病症，及產 後抑鬱；心境惡劣；兩極病症；循環精神病；慢性疲勞徵 候群；壓力誘發之頭痛；癌症；刺激性腸徵候群；局部性 迴腸炎（克隆.氏病）；痙攣性結腸；手術後腸絞塞；潰瘍 ;腹瀉；壓力誘發之發燒；人類免疫不全病毒（H I V) 感染；神經變性疾病諸如阿茲海默氏病，帕金森氏病及杭 丁頓氏病；胃腸疾病；飮食失調病症諸如神經衰弱性厭食 症及貪食；出血性壓力症；壓力誘發之精神病情境；具有 正常功能之甲狀腺病的徵候群；不當止痢激素（ADH) 徵候群；肥胖病；不孕症；頭部創傷；脊髓創傷；局部缺 血神經單位損傷（如，腦部局部缺血諸如腦海馬局部缺血 );激發毒性的神經單位損傷；癲癇；中風；免疫官能障 礙包括壓力誘發之免疫官能障礙（如，豬壓力徵候群、牛 運送熱、鼻疽發作性纖維顫動、以及由雞臨盆、羊剪毛壓 力或狗之與人類-動物交互作用有關的壓力所誘發之官能 障礙）；肌肉痙攣；尿失禁；阿茲海默氏型老年癡呆症； 多梗塞癡呆症；肌萎縮性側索硬化；化學品依賴和成癮（ 如，對酒精、尼古丁、古柯鹼、海洛因、苯並二氮雜 類 、或其他藥物的依賴）；藥物和酒精戒除徵狀；高血壓； 心動快速；充血性心臟衰竭；骨質疏鬆症；早產；以及低 血糖症，該方法包含將治療此類病症有效量之式I化合物 ，或其藥學上可接受的鹽，投服於需要此類治療的病患。 本發明亦關於治療或預防哺乳動物（包括人類）之下 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -37 - 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 馬 本 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 575573 A7 B7 五、發明説明（35 ) 述病症或病況的方法，即可經由抑制CRH結合蛋白質來 進行或促進其治療或預防的病症或病況，該方法包含將抑 制CRH結合蛋白質有效量之式I化合物，或其藥學上可 接受的鹽，投服於該哺乳動物。 本發明亦有關用於治療或預防哺乳動物（包括人類） 之下述病症或病況的藥學組成物，即可經由抑制CRH結 合蛋白質來進行或促進其治療或預防的病症或病況，該藥 學組成物包含抑制C RH結合蛋白質有效量之式I化合物 ，或其藥學上可接受的鹽，以及藥學上可接受的載劑。 本發明包括式I化合物的所有光學異構物及其他立體 異構物。當此類化合物包含一或多個對掌中心時，應瞭解 的是本發明包括此類化合物的消旋混合物及所有各別的對 映異構物和非對映異構物，以及它們的混合物。 本發明之詳細說明 下式Π、瓜、IV及V的化合物可在式I化合物的合 成中用作中間體。 (請先閱讀背面之注意事項-¾填寫本頁) % 裝- 訂 ·«線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇χ297公釐）-38 · 575573 A7 B7 五、發明説明（36 )

R •Ί 、£ R5

Ri

II

【II (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·

OH

NH p

E R'

V 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 甲醯、或一COO (C〇— C4 烷基）且 A， J , K , D , E , G , R3,及R5定義如前述式I中者。 製備式I化合物的方法敘述如下。在下文的討論及反 應流程中，A，B,D，E，G，J，K，R3，R5以及 結構式I、Π、瓜、IV、及V均定義如前。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） .39 575573 A7 B7 五、發明説明（37 )反應流程1

0H

VI-a I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 575573 A7 B7 五、發明説明（38 ) 反應流程2

ROO

v-a ：I-a, T = Cl, Br, hCOCHiVC·烷基〉

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 v-b

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） -41 - 575573 A7 B7 五、發明説明（39 ) 反應流程3

V-c

VI (W = CN，-COCHCr% 烷基 -C0NH8) 反應流程4 V-b

經濟部中央標準局員工消費合作社印製

X 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -42 - 575573 A7 B7 五、發明説明（4〇 ) 反應流程5

3 R Ν 5 R Η Ν

N \/ni5r

X Ν 6 程 流 應 反

Η X R Η Ν (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

裝· 訂

o o rr o o s s s r XX-K-U OS s =

I X ^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

X Ν· so s s XX f 9 L Π 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） -43-

R 575573 A7 B7 五、發明説明（41 ) 反應流程7 DρΛ^’η

OH (請先閱讀背面之注意事

I XII D， = NR8， 0,

XIII :寫本頁) 裝·

I-X, D = S

OR20

XIV …=乙酸根或 ChCD 訂 _·! 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） · 44 - 575573 A7 B7 五、發明説明（42 反應流程8

Hal XV Mai - Bp, Cl ,

XV!] R3‘

XlXa, Rn - H XlXb, Rn : COOH XIXc, Rm « C<0H>R4 XVI Π

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） · 45 - 575573 A7 B7 五、發明説明（43 ) 反應流程9

(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •項#'填· 裝· 訂

•I IV-f 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） -46 - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 575573 A7 B7 五、發明説明（44 ) 其中 B 爲一 NRiR2 或一 NHCRiR2!^11 之式 I 化合物可經由下述方法製備，即在鹼（有或沒有和有機金 屬化合物諸如Cu (I)X(其中X爲氯、溴或碘）一起 )，或酸（諸如p—TsOH (Ts=甲苯磺醯）或另一 種空間位阻酚）或熟習此技藝者所熟知的相等試劑存在下 ，令其中T爲氯、溴、或碘的式π化合物與式BH之化合 物反應。適用於此反應的溶劑包括DMSO、NMP、二 甲基乙醯胺及THF。過量的B Η可同時用作反應物及鹼 。其他鹼類諸如碳酸鉀或鈉、三烷基胺、（Ci—c4烷醇 )鉀或鈉以及氫化鈉也可使用。當R7爲電子吸取基團諸 如一COO (Ci — C4烷基）或CN時，通常在約室溫至 約1 0 0°C的溫度下進行該反應。當R7爲非電子吸取基 團時，反應溫度通常爲約5 0°C至約2 7 0 °C，且壓力通 常爲約4ps i至約300 ps i。可使用加壓反應器。 或者，式I化合物可經由下述方法製備，即在鈀（Π )或鈀（0)催化劑諸如Pd (OAc) 2或 Pd (PPh3) 4，以及消旋或對掌膦基化合物諸如2， 2—雙（二苯基膦基）一1，1一聯萘（BINAP)的 存在下，令其中T爲溴或碘的式Π化合物與1當量或過量 之BH及鹼（諸如碳酸鈉或鉀或是（Ci — C4烷醇）鈉或 鉀）反應。或是，可在適當的惰性（亦即對該反應爲惰性 )溶劑中（諸如甲苯、二甲苯、二噁烷或碾戊環），在約 室溫至約1 8 0°C下，較_爲約迴流溫度下，使用預先製 備的 Pd (Π) (BINAP) ° 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公兼）-47 -

575573 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___B7_ 五、發明説明（45 ) 其中 B 爲一 OCRiR2!^11、- S C R 1 R 2 R 1 1 . 或一 NH C R1!^2!^11的式I化合物可經由下述方法製 備，即在能使式B Η之化合物去質子化的鹼（如r氫化鈉 或鉀，或有機金屬鹼諸如二異丙基醯胺鈉、雙（三甲基甲 矽烷基）醯胺鈉、二異丙基醯胺鋰、雙（三甲基甲矽烷基 )醯胺鋰、Ci—Ci烷醇鈉或正丁基鋰）存在下，於惰性 有機溶劑中（諸如四氫呋喃、乙腈、二甲亞碾、丙酮、 C2 — C5烷醇、氯仿、苯、二甲苯、甲苯、N，N —二甲 替甲醯胺（DMF)、二氯甲烷、1 一甲基一 2 —吡咯烷 酮或兩或多種上述溶劑的混合物（如，DMSO和THF ))，在約Ot至約180°C的溫度下，較佳爲約5 0°C 至約1 8 0°C的溫度下，令其中T爲氯、溴或碘的式π化 合物與B Η反應。 其中 Β 爲一 CRiR2!^11、- C ( C = C R 2 R 1 2 )R1、一 CRSR^NHR1、- C R 2 R 1 1 0 R 1 . 一 CRZR^SR1或一C (0) R2的式I化合物可如下 文所述由其中W爲氰基、甲醯或羧基的式ΠΙ化合物製得。 在惰性溶劑中（諸如THF、1，2 —二甲氧基乙烷 、乙醚或二噁烷），令其中W爲氰基之式ΠΙ化合物與含有 R2基團之格納得試劑（Grignard reagent)反應，會產生 其中B爲一 C 0 R2之相應的式I化合物。進一步令其中 B爲C 0R2之式I化合物與含有R1之格納得試劑反應， 並使用諸如上述的溶劑，則會產生其中B爲 一 C RiRSOH之相應的式I化合物。在諸如上述的醚類 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐) .48- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

裝_ 、1T, # 575573 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7___B7______五、發明説明（46 ) 溶劑中，令其中W爲甲醯之式ΠΙ化合物與含有R2基團之 格納得試劑反應，會產生其中B爲一CHR2OH之相應 的式I化合物。 ' 其中 B 爲一CR'R2!^11 或一 C (CsCR2!^11 )R1的式I化合物可藉由習知方法製備。因此，令其中 B爲一CRi’R^OH (其中與各定義如R1與 R 2，但R 1 ’可以不是R 1且R 2 ’可以不是R 2 )的式I化 合物與酸（諸如在乙酸中的濃硫酸）或伯格司（Burgess)內 鹽（諸如（羧基胺基磺醯）三乙基氫氧化銨甲酯）反應， 會產生其中B爲一 C C^CRSR11) R1的式I化合物 。在（Ci—Cd)烷醇溶劑中，利用碳上鈀（Pd/C) 或氧化鉑催化劑，將其中B爲一 C (zCR2!^11) R1 的式I化合物氫化，會產生其中B爲一 CHRiR2的式I 化合物。在惰性有機溶劑諸如四氯化碳中，令其中B爲 —C RiRSO Η的式I化合物與二乙基胺基三氟化硫或三 苯膦/四氯化碳反應，會產生其中Β各爲一CRiRZF或 —CRiRSC 1的式I化合物。 在惰性溶劑諸如Ci — C4烷醇中，以硼氫化鈉還原其 中B爲一C OR2的式I化合物，會產生其中B爲 一 C HR2〇Η的式I化合物。在惰性溶劑諸如甲苯、 THF、二噁烷或乙醚中，於鹼諸如氫化鈉（NaH)存 在下及約室溫下，以烷基鹵（諸如烷基碘）將其中B爲 一CHR2OH的式I化合物烷基化，會產生其中B爲 一 CHR2 OR1之相應的式I化合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐) 「49: (請先閲讀背面之注意事項#i填寫本頁) 1 裝· 訂

•I 575573 A7 _____B7 五、發明説明（47 ) 其中B爲一CRSR^NHR1的式I化合物可藉由 習知方法製備，諸如在適當惰性溶劑諸如C i - C 4烷醇或 乙酸中，以適當的胺及還原劑（諸如氰基硼氫化鈉、三乙 醯氧基硼氫化鈉或四氫化鋰鋁）將其中B爲 一 C ( 0 ) R 2之相應式I化合物還原性胺化。 利用此技藝中所習知的標準方法（如利用勞森（

La wesson)試劑或五硫化二磷（P2S5))可將其中B爲 一 C (0) R2之式I化合物轉化爲其中B爲 一C (S)R2之式I化合物。以還原劑諸如硼氫化鈉或 四氫化鋰鋁，還原其中B爲一 C (S) R2之式I化合物 ，可得其中B爲一CHR2SH之相應的式I化合物。在 鹼（諸如氫化鈉）存在下，於惰性溶劑諸如THF、 DMF或甲苯中，以及約室溫下，以烷基鹵（諸如烷基碘 )將其中B爲一 CHR2SH之式I化合物烷基化，可獲 得其中B爲一 CHR2SR1之相應的式I化合物。 式Π化合物可如下文所述由式IV或V化合物製得。 其中T爲氯、溴或碘的式Π化合物可製備如下，即在 有或沒有二（Ci — Cd烷基）苯胺（較佳爲二乙基苯胺） 的存在下，有或沒有溶劑（諸如二氯乙烷、DMF、二甲 亞碾（DMS0)或乙醯胺）的情況下，以及約室溫至約 180°C (較佳爲約l〇〇°C至約150°C)下，令式 IV化合物與一當量至過量的P0T3(其中T爲氯、溴 或碘）反應。或是，其中Τ爲氯、溴或碘的式π化合物可 製備如下，即在適當的惰性溶劑諸如T H F、碩戊環、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ]〇: (請先閱讀背面之注意事 裝II :寫本頁) 訂

經濟部中央標準局員工消費合作社印I 575573 A7 B7 五、發明説明（48 ) DMSO、DMF或乙腈中，於約6〇。(：至約i8〇eC下 請 先 閲 背 面 I 事 項 再 填 寫 本 頁 ，令其中T爲一 0S02CF3之相應的式Π化合物與鹵化 鈉或鉀反應。其中T爲一 〇 S O2C F3的式Π化合物可製 備如下，即在鹼（諸如三乙胺或吡啶）存在下，於適當的 惰性溶劑（諸如THF、二氯甲烷、二噁烷、乙醚或甲苯 )中，以及約0°C至約5 0°C的溫度（較佳爲約〇°c至約 室溫）下，令式IV化合物與Tf2〇反應。 或是，其中T爲氯、溴或碘的式π化合物可製備如下 ，即在適當的惰性溶劑（諸如乙腈、丙酮、二氯甲烷、 THF、二噁烷、苯、甲苯、二氯乙烷、DMF、 DMSO或N —甲基吡咯烷酮（NMP))中，於約室溫 至約1 5 0 °C (較佳爲約4 0 °C至約1 0 0 t：)下，令式 V化合物與（Ci — C7烷基）腈和Cu ( I ) T2 (其中 T爲氯、溴或碘）反應。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式I V化合物可製備如下，即在含水酸諸如硫酸、乙 酸或磷酸中，有或沒有有機溶劑的情況下（較佳爲在乙腈 (CH3CN)或丙酮中），令適當的式V化合物與亞硝 酸鈉（NaN〇2)反應。 其中W爲氰基的式ΠΙ化合物可製備如下，即在適當的 惰性溶劑諸如二甲亞碾、D M F、甲苯或二甲苯中，於約 室溫至約1 80°C (較佳爲約60°C至約1 50°C)下， 有或沒有 Pd (Π) OAc 或 Pd (0) (PPh3) 4 的 情況下，令其中Τ爲氯、溴或碘之相應的式Π化合物與氰 化鉀、氰化銅、氰化鈉或二（Ci—C4烷基）氰化鋁反應 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） · 51 - 575573 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（49 ) Ο 其中W爲一 C H0或一 C Ο 0H的式HI化合物可製備 如下，即在適當的惰性溶劑諸如T H F、二噁烷、~乙醚、 苯或二氯甲烷中，於約一 1 2 0°C至約室溫（較佳爲約 一 1 1 0°C至約一 6 0°C)下，令其中T爲溴或碘的式Π 化合物與有機鋰試劑（諸如t— BuLi、s - BuLi 、或η — BuL i )反應，接著，以適當的親電子物諸如 DMF或C〇2(氣體或乾冰形式）驟止反應，而各得其 中W爲一CHO及一 COOH的式瓜化合物。 應予瞭解的是，取決於反應的可行性，一般有機化學 知識均可應用來改變在此所述及之反應序列的步驟。例如 ，在各種前述合成的任何階段中可使用在其上可用的保護 基團，或在任何較便利的階段中可將酯基團還原成相應的 Ci—Ci烷基。藉由文獻中所述之方法，可在前述合成中 任何適當的便利階段中，將其中R3爲氯、溴、一 C00 (Ci—c4烷基）或一cooh的式I—xvm化合物轉 化成其中R3爲（Ci — C4烷基）、一0 (Ci — Cd烷基 )、氟、或一 S (Ci — C4烷基）的相應化合物。其中 R3爲一〇（Ci—C4烷基）或一 S (Ci — Cd烷基）之 式I一xvm化合物可製備如下，即在有機或無機鹼存在 下，令其中R3爲氯、溴或碘的相應化合物與親核物（諸 如Ci—Cd烷醇或Ci — Cd烷硫醇）反應。適用於此反 應的鹼類包括鈉及氫化鈉。其中R3爲氟之式I 一 XVIE 化合物可製備如下，即在適當的惰性溶劑（諸如D M S 0 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -52- (請先閱讀背面之注意事_

I 裝II :寫本頁) 訂 575573 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（50 ) 、二氯甲烷、或四氫呋喃，以四氫呋喃較佳）中，令其中 R 3爲氯的相應化合物與四丁基氟化銨反應。 在適當的惰性溶劑諸如THF、乙醚、或二噁烷中， 於約室溫至約1 0 0°C的溫度下，利用四氫化鋰鋁/三氯 化鋁（L i A 1 H4/A 1 C 1 3)還原酯或羧酸化合物， 可得其中R 3爲C Η 3的相應化合物。利用此技藝中所習知 的標準烷基化方法，可將其中Β爲一CO〇H之化合物轉 化成其中Β爲一 COCCi — C3烷基）的相應化合物。利 用此技藝中所習知的標準方法，還原其中B爲-C0( Ci 一 C3院基）的化合物，可得其中R3爲多種（Ci 一 C 4烷基）衍生物的相應化合物。 其中A爲CR7且G、 J、及K爲碳的式IV—a化 合物可如反應流程1所示製備如下，即在酸或劉易士（ Lewis)酸條件下，有或沒有溶劑的情況下，將式V I — a 化合物與通式爲R3C (0) CR7C00 (Ci—C4烷 基）的適當化合物一起加熱。此類反應條件的實例爲：a )在多元磷酸中進行加熱；b )在酸催化劑（諸如 p — TsOH、硫酸或HC 1 (g))存在下，於甲苯、 苯或二甲苯中，使用迪恩—史塔克（Dean-Stark)阱進行加 熱；或c)在劉易士酸（諸如SnCl4、ZnCl2/ HC 1或A 1 C 1 3)存在下，於適當溶劑（諸如二氯乙 烷、二苯醚（Ph2〇)或導熱姆A (—種換熱劑））中 進行加熱。· 可利用科學文獻中所述之方法製備式V I — a化合物 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

裝_ -訂· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） •53- 575573 C4烷基的式V—a及I V_a’的化 A7 B7 五、發明説明（51 ) 。(請參見 Gazz. Chim. Ital.，111，pl67-172 (1981); Chem 二 Pharm. Bull·, 24, 3001-3010 (1976)； J. Org. Chem·, 3^, 1777- 1780 (1973); Chem. Abstr· 68, 68982f (1968)'； Aust· J· Chem.: 22, 563-572 (1969); J. Chem. Soc. Perkin Trans •Aj pl954, pl957 (1972)； J. Heterocycl· Chem·: FR, 19, 443-445 (1982); J. Heterocycl· Chem·，22, 1496-1502 ( 1985); Tetrahedron, 47， 4639-4644 (1991); J. Heterocycl· Chem·, 28., 2053-2055 (1991)； J. Heterocycl· Chem·, 29,

251-253 (1992))。 其中R爲C 合物可如反應流程2所示製備如下，即在劉易士酸（諸如 SnCl4、A1C13、TiCl3 或 ZnCl2)存在 下，於諸如二氯乙烷的惰性溶劑中及迴流溫度下，將其中 W各爲一 CN和一COO (Ci — C#烷基）的式V I化合 物，與適當的R3C (0) CH2COO (Ci — C4烷基 )一起加熱。在迴流下以在H2〇 / (Ci — Cd烷醇）中 的氫氧化鈉，或在約室溫至約迴流溫度下以在水/THF 或水’/二噁烷中的氫氧化鋰，進行式V — a或IV — a’化 合物的鹼水解作用，然後在約1 4 0 — 1 8 0 °C的油浴中 予以加熱而進行去羧基作用，可各製得式V — b或IV — b的化合物。藉由前述的程序，可將式V — a及IV — a’ 的化合物轉化成式Π - a的化合物，以及將式V — b及 I V - b的化合物轉化成式Π — b的化合物。將式Π — a 化合物轉化爲式Π - c化合物的作用，可利用類似於前述 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -54 - 請 閲 讀 背 Si Ϊ 事 項 寫 本 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 575573 A7 B7 五、發明説明（52 將其中R3爲一 COO (Ci — Ci烷基）之化合物轉化成 其中R3爲C 1 一 C 4烷基之化合物的程序而達成。 可利用文獻中所述之方法製備式VI化合物（請參 見 Liebigs Ann Chem·，1534- 1546, 1979; Gazz. Chim. Ital·， £1，25-33，1967; Gazz· Chim. Ital·, 120, 725-730, 1990； Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 26_, 143-158, 1991; J._ Heterocy cL Chem.，Fr. 19, 443-445，1982; J. Heterocycl. Chem.，22, 1496-1502，1985; J. Heterocycl. Chem., 31， 305-3 12，1994; J. Heterocycl· Chem·，24_, 243-245, 1987； L· Org. Chem., 51，3713-3716, 1992； Liebigs Ann Chem·, 1702- 17 10, 1984； Chem. Pharm. Bull·, 3±, 701-702, 1986 ;Pharmazie, 4 8, 849-853，1993; Bull. Soc. Chim. Belg·， 103, 181-184，1994;及 Indian. J. Chem. Sect. B, 33, 436-440， 1994) 〇 其中A爲N且G、J、及K爲碳的式IV — c化合物 可如反應流程3所示製備如下，即在乙酸或適當的情性有 機溶劑（諸如甲苯、二噁烷、乙腈、二氯甲烷或氯仿）中 ，於約2 5°C至約1 5 0°C下（較佳爲約迴流溫度下）， 令式V I化合物與（R3CO) 2〇、R3COOH或 113(：〇（0(：1 —（：2烷基）3反應，然後在8 5%磷酸 或含水酸（諸如乙酸、鹽酸或硫酸）中，較佳爲5 0 — 8 5%磷酸中加熱之。式v — b化合物可如反應流程3所 示，將相應的式VI化合物與過量之通式爲R3CONH2 的適當化合物一起加熱而製得。 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐）-55 - 請 先 閲 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 寫 本 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 575573 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7_五、發明説明（53 ) 式I V — d化合物可如反應流程4所示製備如下，即 在R3COOH溶劑中，於約60°c至約180t：(較佳 爲約迴流溫度下），令式IX化合物與通式爲 > R3C (〇）CHR7C〇0 (Ci—Cd烷基）的適當反 應劑反應。 式I 一 N化合物可如反應流程5所示製備如下，即在 有或沒有CuBr2、CuCl2、或Cul2存在下，在 適當的惰性溶劑（諸如乙腈、丙酮、二氯甲烷、氯仿、苯 或甲苯，較佳爲乙腈）中，於約25°C至約1 50°C下（ 較佳爲約6 0°C至10 0°C)，令式X的相應化合物與（ Cx — Ct烷基）腈反應。 式I一L及I一Μ化合物可如反應流程6所示製備如 下，即在甲苯、二甲苯或苯（較佳爲甲苯）中，一至十當 量的水存在下，以及約7 0 °C至約1 6 0 °C下，利用迪恩 一史塔克阱或在無水硫酸鈉存在下，令其中X爲S或0的 式XI化合物與通式爲R4CH〇或R4CH (OCi — c2烷基）2之化合物及酸催化劑（諸如p — T s OH、 HC1、HBr 或 H2SO4)反應。 式I一K及I一U化合物可製備如下，即在適當的惰 性溶劑（諸如二氯甲烷、THF、二噁烷、乙醚、苯或氯 仿，較佳爲二氯甲烷或無水THF)中，於約0°C至約 2 5 °C下，令式X I的相應化合物各與三光氣或硫光氣， 以及鹼（諸如三乙胺或吡啶）反應。 式I— V、 I—W、及I 一 X化合物可如反應流程7 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -56: 職 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 裝· 訂

•I 575573 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（54 ) 所示，由式χπ之化合物起始而製備。式xm化合物可製 備如下，即在酸性條件（如，在三氟乙酸中）或鹼性條件 (如，在NaOAc或NaOH中，以及羥基胺鹽酸鹽在 Ci — C4烷醇/水混合物中）下，於約2 5°C至約1 5 0 °〇下（較佳爲約迴流溫度下），令式χ Π之相應化合物與 羥基胺反應。式X I V化合物可製備如下，即在有或沒有 溶劑（諸如乙酸或二氯甲烷）的情況下，於適當的胺鹼（ 諸如三乙胺或吡啶）存在下，加熱在乙酸酐、三氟乙酸酐 或τ f 2〇中的式xm之相應化合物。式I —ν、 ι 一w 及I 一 X化合物則可製備如下，即在惰性溶劑諸如D M F 、DMSO、ΝΜΡ、碾戊環或乙醯胺中，於約80t：至 約1 8 0 °C下，加熱式X I V之相應化合物及吡啶。 式I一G化合物可如反應流程8所示，藉由還原式 XV Π之相應化合物而製得。此還原作用可利用文獻中習 知用於將硝基還原成胺基的標準方法來進行。此類方法包 括氫化作用或藉乙酸中的鐵所進行的還原作用。環化作用 會在適當溶劑（諸如Ci—Cd烷醇、乙腈、甲苯、THF 、二氯甲烷或乙酸）中還原時或加熱時發生。 利用類似於前述將其中W爲氰基之式V化合物轉化成 其中B爲具有直接連接於二環上之碳原子的基團的方法， 可將式XV I化合物轉化爲式χνπ化合物。將氰基轉化 爲一COOH基團的最佳方法爲酸水解，例如，在50— 8 5%磷酸或5 0 — 9 0%乙酸中（較佳爲磷酸）加熱該 氰基化合物。將氰基轉化爲一 CO (Ci — Cd烷基）的最 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）· 57 · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂 575573 A7 B7 五、發明説明（55 ) 佳方法爲在約0°C至約2 5°C下，於乙醚、THF或二噁 烷中，令該氰基化合物與格納得試劑反應。將氰基轉化爲 一 CHO基團的最佳方法爲在THF、二噁烷、或乙醚中 ，於約一 78 °C至約25 °C下（較佳爲約一 78 °C至約 一 4 0°C)，進行二異丁基氫化鋁還原作用。 式X V I化合物可製備如下，即在適當的惰性溶劑（ 諸如甲苯、苯、Ci— C5烷醇、THF、DMSO、二噁 烷、或吡啶）中，有或沒有Pd (Π)或Pd (〇)催化 劑的情況下，於約一 7 8 °C至約1 3 0 °C下，令其中 Ha 1爲氯、溴或碘的式XV化合物與R5CH2CN的鈉 、鉀、或鋰鹽反應。 或是，式χνπ化合物可製備如下，即對式XV化合 物施以鹵素一金屬交換作用（如，在一 7 8 °C下，於乙醚 、THF、或二噁烷中，利用有機鋰試劑諸如 t一BuLi、 s—BuLi或BuLi來進行），接著 以親電子物諸如R5CHO驟止反應，而得式XVIE化合 物。式X I X — a化合物可藉由令式xvm化合物與亞硫 醯氯反應，並繼之以還原作用而製得。令式X I X — a化 合物與鹼（諸如有機鋰試劑（如，二異丙基醯胺鋰或 B u L i )反應，然後以親電子物（諸如二氧化碳）驟止 反應，可得其中R21爲一 COOH之式XIX — b的相應 化合物。其中R21爲一c (〇H) R4的式XIX—cK 合物可藉類似方式製備，即以通式爲Cl 一 C3烷基 一 C HO的親電子物驟止適當的式X 1 x — a化合物。式 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐）-58-

請 先-· 閱 讀 背鑛· 面 之 注 拳」 if % I 訂

•I 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 575573 A7 _____B7 _ 五、發明説明（56 ) XVΠ化合物可製備如下，即利用此技藝中所習知的標準 PCC氧化方法，令式XIX—c化合物與PCC(氯鉻 酸吡啶）反應。 - 其中T爲氯、溴或碘且D、E、R3、R5及R7定義 如式I中所示的式Π — d、Π — e及Π — f化合物，可如 反應流程9所示，以類似於反應流程2中所述之方法製備 。或是，可利用文獻中所述的類似程序製備式Π—d至π —f 的化合物（請參見 Pharm. Bull, i，229-230，1957; Monatsh Chem，100, 671-67 8, 1969; J. Heterocycl· Chem·， 丄，218-220, 1966; Chem. Pharm. Bull, 21，2891-2895, 1975 ；J. Heterocycl. Chem.，么，1-6，1971; Justus Liebigs Ann. Chem·，735, 35-44, 1970; Tetrahedron Lett, 1479，1968;及 Chem. Abstr·, 1939，4988) ° 式I化合物的酸加成鹽類可藉由習用方式以一化學當 量之藥學上可接受的酸處理相應游離鹼的溶液或懸浮液而 製備。可以使用習用的濃縮或結晶技術來離析該等鹽類。 適用酸類的實例有乙酸、乳酸、琥珀酸、馬來酸、酒石酸 、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、苯甲酸、肉桂酸、富馬酸 、硫酸、磷酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、胺基磺酸、磺酸 類諸如甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、以及相關的酸類。 式I化合物以及它們的藥學上可接受之鹽類（下文中 統稱爲「本發明之活性化合物」）可單獨或與藥學上可接 受之載劑一起以單一或多次劑量投服。適用的藥學載劑包 括惰性固態稀釋劑或塡料、無菌水溶液、油類（如，芝麻 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）· - 59 - (請先閲讀背面之注意事項d填寫本頁) 裝- 訂· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 575573 A7 B7 五、發明説明（57 ) 油、花生油）以及各種有機溶劑。經由將式I化合物與藥 學上可接受之載劑組合而成之藥學組成物可便利地以諸如 下列之多種劑型投服：錠劑、油凝膠、粉末、菱形錠、糖 漿、注射液及類似者。如果需要，這些藥學組成物可含有 其他成份諸如調味劑、黏合劑、賦形劑及類似物。因此， 就口服而言，含有各種賦形劑（諸如檸檬酸鈉、碳酸鈣及 磷酸鈣）的錠劑可與各種崩解劑（諸如澱粉、甲基纖維素 、藻朊酸及某些複合矽酸鹽），以及黏合劑（諸如聚乙烯 基吡咯烷酮、蔗糖、明膠及金合歡膠）一起使用。此外， 潤滑劑諸如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉及滑石也常用於錠劑 中。類似型態的固態組成物亦可在軟或硬的塡充明膠膠囊 方面用作塡料。在這方面較爲理想的材料包括乳糖或牛奶 糖以及高分子量的聚乙二醇類。當需要水性懸浮液或酏劑 來作口服時，其中的基本活性成份可與各種增甜劑或調味 劑，著色物或染料及，若需要，乳化劑或懸浮劑，以及稀 釋劑（諸如水、乙醇、丙二醇、甘油和它們的組合）混合 〇 就非經腸投服而言，可使用在芝麻油或花生油、丙二 醇水溶液、或無菌水溶液中含有本發明活性化合物或其藥 學上可接受之鹽的溶液。若需要，此類水溶液應予適當緩 衝，而且先以足夠的鹽水或葡萄糖使液態稀釋劑成爲等滲 的。這些特定的水溶液特別適於靜脈內、肌肉內、皮下及 腹膜內投服。所使用的無菌水性介質均可藉熟於此技藝者 所習知的標準技術便利地製得。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（21〇Χ297公釐）-60- (請先閲讀背面之注意事項^^寫本頁) 裝· 訂 575573 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（58 ) 本發明活性化合物的有效劑量，如醫師所習知的，係 取決於所企求的投服途徑以及各種因素諸如病患的年齡和 體重。該等劑量亦取決於所欲治療之特定病症。例如，因 壓力誘發之病症、炎症、阿茲海默氏病、胃腸疾病、神經 衰弱性厭食症、出血性壓力症及藥物和酒精戒除徵狀等疾 病的每日劑量通常爲每公斤待治療病患之體重約0·1至 約5 0毫克。 可以用來測定本發明活性化合物及它們藥學上可接受 鹽類之C R F拮抗劑活性的方法述於Endocrinology, 116, 1653- 1659 ( 1985)及 Peptides, 1£，179- 1 88 (1985)中。式 I 化 …一—-—-—.一.......^ 合物之結合活性，以I c 5 Q値表示，通常在約0 · 5十億 分之一莫耳濃度（nanomolar)至約1 0微莫耳濃度之間。 可用來測定式I化合物之C R F結合蛋白質抑制活性的方 法述於 Brain Research, (1997)，745(1，2)，248-255 中。 下文中將以實施例來例示本發明。但應予瞭解的是， 本發明並不受限於這些實施例的特定細節。熔點係未經校 正之原始數値。質子核磁共振光譜（iH NMR)以及 C13核磁共振光譜（C13 NMR)係在氘氯仿（ CDC 1 3)溶液中測量，且峰値是以四甲基甲矽烷（ TMS )下方之百萬分之一單位（p pm)的形式表示。 峰的形狀表示如下：s，單峰；d，雙重峰；t,三重峰 ;Q，四重峰；m，多重峰；b,寬峰。 在實施例中使用了下列縮語辭：Ph=苯基；iPr =異丙基。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -別 575573 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 __B7_ 五、發明説明（59 ) 實施例1 7— (1 —乙基一丙氧基）一5 —甲基一 3 —（2，4， 6 —三甲基一苯基）一吡唑並〔1，5 - a〕嘧啶 以在油中的60%氫化鈉（28毫克，0.7毫莫耳 )處理3—戊醇（140毫克，1.5毫莫耳）在1毫升 無水THF中所成之溶液，並於室溫下攪拌1 0分鐘。將 7 —氯一 5 —甲基一3 —（2，4，6 —三甲基一苯基） 一吡唑並〔1，5 — a〕嘧啶（75毫克，0 · 262毫 莫耳）在1毫升無水THF中所成之溶液加入其中，並將 所產生之混合物迴流加熱5小時。以水驟止該混合物，並 以乙酸乙酯萃取之。以鹽水淸洗有機層，並予乾燥及濃縮 ，而得粗製物。藉由矽膠柱層析法（使用3:7氯仿：己 烷作爲洗提液）純化餘留物，獲得7 5毫克（產率8 8% )之標題化合物。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 5 7 · 9 7 ( s，1 Η )， 6 · 9 7 ( s，2 Η ) ’ 6 · 0 3 ( s，1 Η ) ’ 4 · 5 6 ( m，1 Η ) ’ 2 · 5 3 ( s，3 Η )， 2 · 3 2 ( s，3 Η ) ’ 2 · 1 3 ( s，6 Η ) ’ 2 · 1 0 ( m，4 Η )， 本紙張尺度適财關家標準（CNS ) Α4^ϋΐ〇Χ297公釐)-62- (請先閲讀背面之注意事項#|填寫本頁) .裝 訂- 續 575573 A7 B7 五、發明説明（6〇 ) 1.09(t，6H)ppm〇 實施例2 ~ 〔2，5 —二甲基一3 —（2，4，6-三甲基一苯基） 一 d比哩並〔1 ’ 5 - a〕嘧陡一 7 -基〕—(1一乙基一 丙基）一胺 將 7 —氯一2，5 —二甲基一3- ( 2，4，6 —三 甲基一苯基）—吡唑並〔1 ，5 — a〕嘧啶（60毫克， 〇 . 2毫莫耳）與1 一乙基丙基胺（4毫升）在1毫升N 一甲基吡咯烷酮中所成之混合物，於1 2 5°C之油浴中加 熱1 5小時。以水驟止該混合物，並以乙酸乙酯萃取之。 乾燥有機層並予濃縮，且以矽膠柱層析法（使用己烷中的 2 0%乙酸乙酯作爲洗提液）純化之，獲得3 5毫克呈黃 色固體狀之標題化合物。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) (5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Η Nly XAJy xly Nlly Nly \ly xly \)y ， T1 Ji i J1 J1 TT- TT* Jl Π ΤΓ Li ΤΓ ΤΓ ΤΓ ΤΓ ΤΓ ΤΓ Ω 2 1 1 1 3 3 3 6(sdsmssss . xiv rv c. rv rv f\ -_I 60773225 | 907443205 665322221 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -63 - 575573 A7 B7 五、發明説明（ei ) 1.04(t，6H)ppm 實施例3 —乙基一丙基）一 〔5 —甲基一 3 — ( 2 ， 4 ’ 6 — 三甲基一苯基）一吡唑並〔 5 — a〕嘧啶一7 —基〕 一胺 將7 —氯一5-甲基一3 —( 4，6 —三甲基 苯基）—吡唑並〔1，5 — a〕嘧啶（190毫克， 0 · 6 3毫莫耳）與1 一乙基丙基胺（4毫升）在1毫升 N —甲基吡咯烷酮中所成之混合物，於1 2 5°C之油浴中 加熱1 5小時。以水驟止該混合物，並以乙酸乙酯萃取之 。乾燥有機層並予濃縮，且以矽膠柱層析法（使用氯仿至 在氯仿中的2%甲醇作爲洗提液）純化之，獲得1 9 5毫 克（產率87%)呈綠色固體狀之標題化合物。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 5 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 項 再 填 馬 本 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝

Nly Η ，，，，，，，， 4 N)y NIX Nly NJy Nly xly Nly ， T1J1THXJ1J1THXTHXTT- Q Trx ΤΓ ΤΓ ΤΓ ΤΓ ΤΓ ΤΓ ΤΓ Π 12111336( ssdsmsss . /IV fv ΓΧ /IV rv 1 77282896 | 891854016 766532221 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -64 · 575573 A7 ____B7__ 五、發明説明（62 ) l-05(t，6H)ppm〇 實施例4 ' 7— (1 —乙基一丙氧基）一2 ，5 —二甲基一 3 —（2 ，4，6 —三甲基一苯基）一吡唑並〔1，5 — a〕嘧啶 於室溫下，將3 —戊醇（853毫克），以及隨後的 7-氯一 2，5 —二甲基一 3- (2，4，6— 三甲基一 苯基）—吡唑並〔1，5 - a〕嘧啶（580毫克），加 入油中6 0%氫化鈉（1 6 0毫克）在4毫升DMSO中 所成之懸浮液中。於8 8 °C下加熱該混合物過夜。以水驟 止該混合物，並以乙酸乙酯萃取之。乾燥有機層並予濃縮 ，且以矽膠柱層析法（使用氯仿中的1 0%己烷作爲洗提 液）純化之，獲得橘色油狀之標題化合物。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 5 6 · 9 6 ( s ，2 Η )， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 52837358 954 3 2070 5 4 2 2 2 2 1 1 sms s s s ___X /l\ /l\ Γ\ rv /l\ t HHHHHHOH 11333606 m p Η 4 m 準 標 家 國 國 中 I用 適;紐 本 釐 公 97 65 575573 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（63 ) 實施例5 〔2，5 —二甲基一3 —（2，4，6 —三甲某—茱甚>> 一吡卩坐並〔1，5 — a〕嘧啶一 7 —基〕一Z其二丙基— 將7 —氯一 5 —甲基一3 —（2，4，6 —三甲基一 苯基）一吡嗤並〔1，5 - a〕嘧啶（200毫克， 〇 · 6 6毫莫耳）與N —丙基乙基胺（2毫升）在1毫升 N —甲基吡咯烷酮中所成之混合物，於1 3 5°C之油浴中 加熱4小時。以水驟止該混合物，並以乙酸乙酯萃取之。 乾燥有機層並予濃縮，且以矽膠柱層析法（使用己烷至己 烷中的1 0%乙酸乙酯作爲洗提液）純化之，獲得15 0 毫克呈澄淸綠色油狀之標題化合物。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 5 6.95(s，2H)， 5 · 8 0 ( s，1 Η )， 3 · 8 5 ( Q，2 Η )， 3.67(dd，2H)， 2 · 4 1 ( s，3 Η )， 2 · 3 2 ( s，3 Η )， 2 · 2 1 ( s，3 Η )， 2 · 0 3 ( s，6 Η ) ’ 1 · 7 6 ( m，2 Η ) ’ 1 · 2 9 ( t，3 Η ) ’ 0.98(t，3H)PPm〇 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

I 裝·

、1T 本紙張尺度適用中國國家標準（cns )八4麟（210x297公董）-66 575573 A7 B7 五、發明説明（Μ ) 實施例fi

〔 4，5 — b 1 DU：啶 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 _1 一基〕一（"I —乙基—丙甚一）—胺 將N4 —（1 一乙基一丙基）一6 一甲基—N2—( ，4,6—三甲基一苯基）一吡啶一2,3,4一三胺 (250毫克，〇· 766毫莫耳）加入亞硝酸丁酯（ 119笔克，1·15笔旲耳）和CuBr2(205毫 克，0.919毫莫耳）在16毫升乙腈中所成之溶液中 。於6 5 °C下將所產生之混合物加熱1 · 5小時。將該混 合物冷卻至室溫，並加入2N HC1 (16毫升）^以 2N NaOH中和該混合物，並以乙酸乙酯萃取之。以 鹽水淸洗有機層，並予乾燥及濃縮，而得棕色油。以矽膠 柱層析法（使用1 : 1己烷：乙酸乙酯作爲洗提液）純化 該油狀餘留物，獲得6 1毫克呈白色晶體狀之〔6 —溴一 5 —溴甲基一 3 —（2，4，6 —三甲基一苯基）一 3H 一〔1，2，3〕三唑並〔4，5 — b〕吡啶一 7 —基〕 —(1 一乙基一丙基）一胺，熔點12 3 — 125 °C， 2 1 Η N M R ( C D C 5 · 5 3 ( d，1 H ) 4 · 6 7 ( s，2 H ) 1 · 9 6 ( s ，6 H ) )δ 7 · 0 6 ( s，2 H 5 · 2 2 ( m，1 H )， 2 · 3 9 ( s，3 H )， 1·6 — 1·9(ιη，4Η 06 (t ，6H) pPm以及1〇3毫克呈白色固體 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉Λ4規格（210x297公釐）-67 請 先- 閱 讀 背 面· 之 注

裝 書 訂 η 575573 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（65 ) 狀之〔6 —溴一 5 —甲基一 3— (2，4，6 —三甲基一 苯基）—3H —〔1，2，3〕三唑並〔4，5-b〕吡 u定一 7 —基〕一（1 一乙基一丙基）一胺，熔點1 1 5 — 1 1 7 °C , 1 Η N M R ( C D C 1 a ) <5 7.04(s，2H)， 5 · 3 6 ( d，1 H )， 5.21(m，lH)， 2 · 6 4 ( s，3 H )， 2 · 3 8 ( s，3 H )， 1 · 9 5 ( s，6 H )， 1·6 — 1·9(ιη，4Η) ’ l.〇5(t，6H)ppm。 實施例7 (1—乙基一丙基）一〔5 —甲基一 3 —（2，4，6 — 三甲基一苯基）一 3 H —〔1 ，2，3〕三唑並〔4 ，5 —b〕卩比陡一 7 —基Ί 一胺 將亞硝酸丁酯（119毫克，1·15毫莫耳）和N 4— (1—乙基一丙基）一 6 —甲基一N2 —（2，4， 6 —三甲基一苯基）一吡啶一 2，3 ’ 4 —三胺（250 毫克，0.766毫莫耳）在無水乙腈（16毫升）中所 成之混合物，於6 5 °C下加熱2小時。將該混合物冷卻至 室溫，並加入2N HC1(16毫升以2N N a OH中和該混合物，並以乙酸乙酯萃取之。以鹽水淸 本紙張尺度適用中國國家標準（cns )八4規格（210x297公釐）-68 - (請先閲讀背面之注意事 項再填， 裝-- :寫本頁) ,ιτ ^ 575573 A7 ____B7_ 五、發明説明（66 ) 洗有機層，並予乾燥及濃縮，而得250毫克呈棕色油狀 之粗產物。以矽膠柱（使用氯仿作爲洗提液）純化該油狀 餘留物，獲得2 0 1毫克呈金黃色固體狀之標題化合物， 熔點 131 — 133°C， 1H N M R ( C D C 1 a ) 5 7.022(s，2H)， 6 · 2 0 ( s，1 H )， 5 · 4 4 ( d，1 H )， 3 · 6 5 ( m，1 H )， 2.50(s，3H)， 2 · 3 6 ( s，3 H )， 1 · 9 6 ( s，6 H )， 1.5 — 1.8(m，4H)， 1.03(t，6H)ppmo 實施例8 i 6 —溴一5 —甲某一 3 —（ 2，4，6 —三甲基一苯基 )-3H — il ，？ ，3〕三唑並〔4 ，5 — b〕ti比啶一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7 一基〕一（1 一乙基一丙基）一甲基一t 於一 78°C下，將2 · 5M在己院中的n — BuL i (0 · 14毫升）加入〔6 —溴一 5 —甲基一 3 —（2， 4，6 —三甲基一苯基）一 3H —〔 1，2，3〕三哩並 〔4，5 — b〕吡啶一 7 一基〕一（1 一乙基一丙基）一 胺（50毫克，0 · 12毫莫耳）在無水THF (1 · 5 毫升）中所成之溶液中。在- 78 °C下予以攪拌1 0分鐘 本紙張纽適财賴家標準（CNS) A4i(210x297公⑸ 575573 A7 B7 五、發明説明（67 ) 後，於該溫度下將0 . 5毫升甲基碘加入其中，然後予以 靜置升溫至室溫並予攪拌2小時。以水驟止該混合物，並 以乙酸乙酯萃取之。以鹽水淸洗有機層，並予乾燥及濃縮 ，而得46毫克之棕色油。以矽膠柱層析法（使用1:1 氯仿：己烷作爲洗提液）純化該餘留物，獲得金色油狀之 標題化合物。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 5 7 · Ο 4 ( s，2 Η )， 4.35 (m，lH)， 3 · 3 2 ( s，3 Η )， 2 · 7 Ο ( s，3 Η )， 2 · 3 8 ( s，3 Η )， 1 · 9 4 ( s，6 Η )， 1.7 — 2.〇(m，4H)， 1.0 1(t，6H)ppm〇 實施例9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I— (1 一乙某一丙氧基）一 5 —甲基一3 —（2，4， 6 —二甲基一苯基）一 3H —〔1 ，2，3〕三哩並〔4 i 5 — b 1 Dlf 晾 將4 一（1 一乙基一丙氧基）一 6 —甲基一 N 2 —（ 2，4，6—三甲基一苯基）一吡啶一 2，3 —二胺（ 50毫克，0· 153毫莫耳）和亞硝酸丁酯（24毫克 ，0 · 229毫莫耳）在4毫升乙腈中所成之混合物，於 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-70 _ 575573 A7 __B7五、發明説明（68 ) 6 5 °C下加熱2小時。再加入另外的0 · 13毫升亞硝酸 丁酯，並將所產生之混合物於6 5 °C下加熱2小時。以水 驟止該混合物，並以乙酸乙酯萃取之。乾燥並濃縮有機層 ，而得5 8毫克之棕色油。以矽膠柱層析法（使用己烷中 的5%乙酸乙酯作爲洗提液）純化該油，獲得4 6毫克（ 產率8 8%)呈淡黃色油狀之標題化合物。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 5 7 · Ο 4 ( s，2 Η )， 6 · 6 Ο ( s，1 Η )， 5 · 2 6 ( m，1 Η )， 2 · 5 7 ( s，3 Η )， 2 · 3 8 ( s，3 Η )， 1 · 9 4 ( s，6 Η )， 1·8 — 2·0(ιη，4Η)， 1.07(t，6H)ppmo 實施例1 Ο 4 ~ ( 1 一乙基一丙氧基）一 2 9 5 一 一>甲基一 7 —（2 (請先閱讀背面之注意事'

I 裝— :寫本頁) 訂 濟 部 中 央 標 準 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 哺陡 三甲基一苯基）一 5Η —吡咯並〔3 ’ 2 將油中之60%NaH(20毫克，0.500毫莫 耳）加入3 —戊醇（0 · 09毫升，0 · 88 3毫莫耳） 在無水THF中所成之溶液中，並予攪拌5分鐘。然後將 4 一氯一2，5— 二甲基一7 —（2，4，6 —三甲基一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） · 71 - 575573 A 7 ______B7____ 五、發明説明（69 ) 苯基）—5H —吡咯並〔3，2 — d〕嘧啶（50毫克， 〇 · 1 6 6毫莫耳）在無水THF中所成之溶液加入該反 應混合物中，並將所產生之混合物迴流加熱2小時。以水 驟止該混合物，並以乙酸乙酯萃取之。以鹽水淸洗有機層 ，並予分離、乾燥及濃縮至乾燥，而得白色固體之標題化 合物。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 5 6 · 9 2 ( s，3 Η )， 5.43(m，lH)， 4 · 0 2 ( s，3 Η )， 2 · 5 6 ( s，3 Η )， 2.29(s，3H)， 2 · 0 8 ( s，6 Η )， 1 · 8 0 ( m，4 Η )， 0 · 9 9 ( t，6 Η ) 0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例11-14之標題化合物係以類似於實施例 10中所述之方法，由4一氯一2—甲基一5—取代一7 -(經取代之苯基）一 5H —吡咯並〔3，2 — d〕嘧陡 或7 —氯—5 —甲基一 1 一取代一 3 一（經取代之苯基） 一 1 Η —吡咯並〔3，2 — b〕€陡以及適當的醇或硫醇 和鹼起始而製得。 實施例1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 575573 A7 B7 五、發明説明（70 ) (±) —2 ，5 —二甲基一4—(四氫一呋喃一 3 —基氧 基）一 7— (2，4，6—三甲基—苯基）—5H —吡咯 並〔3，2 — d〕嘧啶 6 6 5 3 4 2 2 2 2 1 Η N M R ( C D C 9 5 ( s，1 H )， 9 2 ( s，2 H ) 8 8 ( m ， 1 H ) 9 — 4 · 0 8 ( m 0 1 ( s，3 H ) 5 6 ( s，3 H ) 2 9 ( s ，3 H ) 2

4 H • 4 ( m ，2 H ) 07 (s ，6H) ppm〇 請 先 閱 讀 背 面 % 事 項 再 填 寫 本 頁 基） 6 實施例1 2 2 ，5 —二甲基一4— (S) 7 — ( 2 ，4 一（四氫一咲喃一 3 —基氧 甲基一苯基）一 5H —吡咯 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 6 4

R M N H IX OJ 1 00 00 s sm· s rv fv xiv 4 rv 5 2 8-1 9 9 8 9 0 啶 嘧 c ) ) ) E ) THX THX T-l \ ✓(\ ΤΓ Thx ΤΓ ΤΓ

\ly 3 IX C D

Nly Η 4 m 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -73 - 575573 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明〇Ί ) 2 · 5 6 ( s，3 Η )， 2 . 2 9 ( s，3 Η )， 2.2-2.4(m，2H)， ' 2.07(s，6H)ppm〇 實施例1 3 2，5 —二甲基一4 — (1 一 丙基一 丁氧基）一7 — (2 ，4，6 —三甲基一苯基）一 5H —吡咯並〔3，2 — d 〕嘧啶 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) (5 6 · 9 3 ( s，2 Η )， 6 · 9 2 ( s，1 Η )， 5 · 5 8 ( m，1 Η )， 4 · Ο 2 ( s，3 Η )， 2 · 5 6 ( s，3 Η )， 2 · 2 9 ( s，3 Η )， 2 · Ο 9 ( s，6 Η )， 1·6 - 1·8(ιη，4Η)， 1·4 — 1.6(m，4H)， 0.96(t，6H)ppmo 實施例1 4 4 —第二丁基硫烷基一 2，5 —二甲基一 7 —（2，4， 6 —三甲基一苯基）一 5H —吡咯並〔3，2 — d]嘧啶 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(21〇Χ297公釐） Γ74 "~"" 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 575573 A7 ___B7 五、發明説明（72 ) 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 5 6 · 9 7 ( s，1 Η )， 6.94(s，2H)， ' 4 · 3 4 ( m，1 Η )， 4 · 1 3 ( s，3 Η )， 2 · 6 3 ( s，3 Η )， 2 · 3 Ο ( s，3 Η )， 2 · Ο 7 ( s，6 Η )， 1·7-1·9(ιη，2Η)， 1 · 4 8 ( d，3 Η )， 1.09(t，3H)ppm〇 實施例1 5 - 1 8的標題化合物係利用下述程序予以 製備。 實施例15—18的程序 將4 一氯一 2 —甲基一 5 —取代一 7 —（經取代之苯 基）一 5H —吼略並〔3，2 — d〕嚼陡或7 —溴一 1， 5 —二甲基一 3 — (2，4，6 —三甲基一苯基）一1H 一吡咯並〔3，2 — b〕吡啶一 6 —羧酸甲酯（1毫莫耳 )與適當的胺在DMSO (2毫升）中所成之混合物，於 1 3 0°C之油浴中加熱之，直到所有的起始物耗盡爲止。 以水驟止該混合物，並以乙酸乙酯萃取之。將有機層乾燥 並濃縮至乾燥，而得相應之4 一烷基胺基—2 —甲基一 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）-75 - I —^--·----^^裝------訂-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •i 575573 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（73 ) 一取代一 7 —(經取代之苯基）一 5H —吡咯並〔3，2 一 d〕嘧啶或7 —烷基胺基一 1，5 —二甲基一 3_ (2 ，4，6_三甲基一苯基）一 1H —吡咯並〔3—，2 — b 〕吡啶一 6 -羧酸甲酯衍生物。可使用矽膠柱層析法進行 純化。 實施例1 5 〔2，5 —二甲基一7 — (2，4，6 —三甲基一苯基） 一 5H —吡咯並〔3，2 — d〕嘧啶一 4 一基〕一（1_ 乙基一丙基）一胺 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) (5 6 · 9 1 ( s，2 Η )， 6 · 7 6 ( s，1 Η )， 4.61(d，lH，NH)， 4 · 3 3 ( m，1 Η )， 4 · Ο 4 ( s，3 Η )， 2 · 4 9 ( s，3 Η )， 2 · 2 8 ( s，3 Η )， 2 · Ο 9 ( s，6 Η )， 1 · 7 2 ( m，2 Η )， 1.60(m，2H)， 0.98(t，6H)ppm〇 實施例1 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 〇χ 297公釐） TjQ · (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) *裝- 寫太 訂

•I 575573 A7 B7 五、發明説明（74 ) 丁基一〔2，5 — 二甲基一7— ( 2，4，6 —三甲基一 苯基）—5H —吡咯並〔3，2 — d〕嘧啶—4 —基〕一 胺-基乙 RΜ N Η 66333222

τχ 1± CD 123223362233 SSSQmsssmmtt rv /IV rv κιν Γν /IV Γν Γν χίν /IV 623407997048 999445205318 c xuy \)y \)y xly Λ—y N)y N)y \ly THX Ji THX THX THX THX J1 THX THX J1 J1 THX Γχ ΤΓ ΤΓ ΤΓ ΤΓ ΤΓ rr ΤΓ ΤΓ ΤΓ ΤΓ ΤΓ ΤΓ

C D m p p (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) *裝· 寫太

、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7 IX例施實 2 5 基 甲 基苯 I基 甲 三 I 6 7 I基 I 3-烷唑噻 2 啶嘧 d I 2 3 N/並咯 Dth I Η 51 C D C RΜ Ν Η 5

Nl/ χ)χ \Jy Η Η Η 12 2 s s S Γν /Ι\ 3 2 8 0 9 7 7 6 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -77 - 575573 A7 B7 五、發明説明（75 4 3 3 2 2 2 0 2 ( s 9 6 ( m 1 8 ( m 5 6 ( s 2 9 ( s Ο 6 ( s 3 Η )， 2 Η )， 2 Η )， 3 Η )， 3 Η )， 6 Η ) ρ ρ m 〇 實施例1 8 7— (1—乙基一丙基胺基）一 5— 二甲基一3 — （ 2 ，4 6 三甲基一苯基）一 1Η —吡咯並〔3，2 — 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 b〕吡啶一6—羧酸甲酯 1 Η N M R ( C D C 1 a ) 5 6 · 9 8 ( s ， 1 Η )， m ρ， ， f ， ， f f t ， 1/ 1/ 1/ 1/ 1/ 1/ 1/ TTX THX Ji J1 TT* THX THX TTX THX THX LI ΤΓ- THX Thx Thx THX ΤΓ* TF Th* Thx 2133133646 sdssmsssmt κ(ν /IV /l\ rv /l\ rv rv x(\ /l\ r\ 3071570927 9499353058 6533322210 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） · 78 - 575573 A7 B7 7 2 五、發明説明（76 實施例1 9 —乙基一丙基胺基）一1 ，5 —二甲基一3—( 6 —三甲基一苯基）一 1H —吡咯並〔3，2 — b〕吡啶一 6 —羧酸 將7 —（1—乙基一丙基胺基）一1 ，5 —二甲基一 3— (2，4，6 —三甲基一苯基）一1H —吡咯並〔3 ，2_b〕吡啶_6_羧酸甲酯和Na〇H在1 : 1之 Me0H/水混合物中所成之混合物，迴流加熱過夜。以 2 N HC 1將所產生之混合物酸化至pH4 — 5,並以 氯仿萃取之。乾燥有機層並予濃縮，而得標題化合物。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 5 請 先 閲 讀 背 ί 事 項 再 填 寫 本 頁 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 例 施 實 m P ........P \ly Nly \ly xly Nny Nly \ly \)y \lly THX J1 J1 THX THX Jl Ji THX ΤΓ Li Trx ΤΓ* tha it Thx LI ΤΓ 123133646 sssmsss mt ΓΧ rv xi\ rv /IV rv xi\ 228897040 基 甲

並 咯一 Dlt - Η II 啶I ¾ 基 苯 I 基 甲 三 基 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） -79- 575573 A7 B7五、發明説明（77 )乙基一丙基）一胺 於150 — 160 °C之油浴中加熱7 —( 丙基胺基）一1 ，5 —二甲基一 3 —（2，4 —乙基一 6 —三甲 基一苯基）一 1H —吡咯並〔3，2 — b〕吡啶一 6 —羧 酸之混合物，直到所有的起始物耗盡爲止。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 5 6 6 6 6 4 3 2 2 9 4 ( s 8 7 ( s 1 5 ( s 1 0 ( d 2 4 ( s 5 0 ( m 6 4 ( s 3 0 ( s 0 5 ( s 7 7 ( m 0 2 ( t 2 H ) 1 H ) 1 H ) 1 H ) 3 H ) 1 H ) 3 H ) 3 H ) 6 H ) 4 H ) 6 H ) p p m 〇 請 先 閱 背 τέ 之 注 意 事 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 製備例A 4 一 （ 2 6 甲基一苯基）—2H —吡唑一 3 — 基胺將3 —合氧基一 2 —（2，4，6 —三甲基一苯基） 一丙腈（2 · 300克，12 · 3毫莫耳）、聯氨水合物 (0 · 93克）及冰醋酸（1 · 55毫升）在20毫升苯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）· 80 575573 A7 ___B7五、發明説明（78 ) 中所成之混合物，迴流加熱4·5小時。將此反應混合物 冷卻至室溫，並加入5 0毫升之在水中的1 8 · 5% HC1 。分離苯層並再以18·5%之HC1萃取之。混 合含水層，並以氫氧化銨中和之，且於室溫下攪拌過夜。 將所形成之沉澱物濾出，而得黃色固體狀之標題化合物（ 0 · 2 5 6克）。濃縮苯層，並以矽膠柱（使用氯仿中的 5%甲醇作爲洗提液）純化之，而得另外1·450克之 標題化合物。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) (5 7 · 2 4 ( s，1 Η )， 6.95(s，2H)， 4.75(brs，2H)， 2 · 3 2 ( s，3 Η )， 2.13(s，6H)ppmo 製備例B 5 —甲基一 4 一（2，4，6 —三甲基一苯基）一2H — 吡唑一 3 —基胺 請 先〜· 閲 讀 背 面-· 意 項

裝 奮 訂 % 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 以類似於製備例A中所述之方法，由3 —合氧基一 -(2 6 —三甲基一 色固體狀之標題化合物。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 5 7.7(brs，lH)， 6 · 9 6 ( s ，2 Η )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210X297公釐） -81 - 575573 575573 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 ___B7 五、發明説明（79 ) 2.32(s，3H)， 2 · 1 3 ( s，3 Η )， 2.06(s，6H)ppm。

製備例C 2，5 —二甲基一3 —（2，4，6 —三甲基一苯基）一 4H —吡唑並〔1，5 — a ]嘧啶一7 —酮 將乙醯乙酸（0 · 38毫升）加入5 —甲基一 4 一（ 2，4，6 —三甲基一苯基）一 2H —吡嗤一 3 —基胺（ 641毫克，2.98毫莫耳）在4毫升乙酸中所成之溶 液中。迴流加熱該反應混合物過夜。將該混合物濃縮至乾 燥，並以砂膠柱層析法（使用氯仿中的5 %甲醇作爲洗提 液）純化餘留物，而得560毫克（產率65.5%)呈 白色固體狀之標題化合物。 1 H NMR (DMSO-de) δ 7 8 2 9 0 7 5 D . 9 5 2 2 9 9 例 1...... 備 1 6 5 2 2 1—I 1—I 製

KJ1 Ti· THX TT· J1 T1· ΤΓ t ΤΓ Li ΤΓ ΤΓ

m -82 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X297公釐） 575573 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 _五、發明説明（80 ) 5—甲基一 3 —（2，4，6 —三甲基一苯基）一4H二 吼唑並il，5 — a〕嘧啶一 7 —酮 將乙醯乙酸（0 · 7毫升）加入4 一（2，4，6 — 三甲基一苯基）一2H —吡唑一 3 —基胺（1 · 120克 ,5 · 57毫莫耳）在5毫升乙酸中所成之溶液中，並將 所產生之混合物迴流加熱兩天。冷卻該混合物而形成白色 固體。加入乙醇（6毫升），於室溫下攪拌過夜並予過濾 ,而得白色固體，以乙醇再結晶之，獲得6 7 3毫克（產 率4 5 · 2%)呈白色晶體狀之標題化合物。 1 H NMR (DMSO-de) δ 1 1 · 9 ( s，1 Η )， 7 · 7 ( s，1 Η )， 6 · 9 5 ( s，2 Η )， 5.55(s，lH)， 2 · 2 5 ( s，3 Η )， 2 · 2 0 ( s，3 Η )， 2.0(s，6H)ppmo 製備例E 7 —氯一 5 —甲某一 3—（2，4 ’ 6—三甲基一苯基） —吡唑並〔1，5 — a〕嘧陡一 以二乙基苯胺（0 · 7毫升）處理5 一甲基一 3 一（ 2，4，6 —三甲基一苯基）一 4H —吡哩並〔1 ’ 5 — a〕嘧啶一 7 —酮（590毫克，2 · 2毫莫耳）在9毫本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇x297公釐）-83 · (請先閱讀背面之注意事項^填寫本頁) 1 裝· 訂 4 575573 A7 B7 五、發明説明（81 ) 升POC 1 3中所成之懸浮液，並將所產生之混合物於迴 流下攪拌1 5小時。將該反應混合物濃縮至乾燥。以冰水 處理餘留物並予攪拌2 0分鐘，然後以氯仿萃取之。乾燥 並濃縮有機層，而得橘色油，其在靜置時結晶。以矽膠柱 層析法（使用氯仿作爲洗提液）純化該物質，而得5 9 0 毫克（產率9 4%)呈黃色固體狀之標題化合物。 1 Η Η M R ( C D C 1 3 ) 5 8 · Ο 8 ( s，1 Η )， 6 · 9 8 ( s，2 Η )， 6 · 8 6 ( s，1 Η )， 2 · 5 6 ( s，3 Η )， 2 · 3 3 ( s，3 Η )， 2.09(s，6H)ppm〇

製備例F 7 —氯—2，5 -二甲基一 3 -（2 ， 4 ， 6 -三甲基― 苯基）一吡唑並〔1 ，5 — a〕嘧啶 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 以類似於製備例E中所述之方法，由2，5 —二甲基 一 3 —（2，4，6 —三甲基一苯基）一 4H —吡唑並〔 1，5 - a〕嘧啶一 7 -酮起始，而製得呈油狀之標題化 合物。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 5 6 · 9 8 ( s，2 Η ) ’ 6 · 7 7 ( s ，1 Η )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐）-84 - 575573 Α7 Β7 五、發明説明（82 ) 2 · 5 1 ( s，3 Η )， 2 · 3 3 ( s，3 Η )， 2.31(s，3H)， ' 1.99(s，6H)ppm〇

製備例G 2，5 —二甲基一7—（2，4，6-三甲基一苯某）一 5H —吡咯並〔3，2 — d〕嘧啶—4 一醇 將3 —胺基一 1 一甲基一 4 一（2，4，6 —三甲基 一苯基）一 1H —吡咯一 2 —腈（0 · 4毫莫耳）及乙酸 酐（0 · 043毫升）在乙酸（〇 · 〇1毫升）中所成之 混合物迴流加熱，直到所有的起始物耗盡爲止。將該反應 混合物濃縮至乾燥。以水驟止餘留物並以乙酸乙酯萃取之 。以鹽水淸洗有機萃出物，並予濃縮至乾燥。將餘留物懸 浮於0 · 5毫升之8 5%磷酸中，並於13 0°C下加熱1 小時。冷卻該混合物並將其倒入冰水中，予以攪拌直到形 成固體。過濾該固體而得2，5 —二甲基一 7 —（2，4 ，6 —三甲基一苯基）一5H —吡咯並〔3，2 — d〕嘧 啶- 4 -醇。另一種處理的方式是經由萃取技術來處理。 以氯仿萃取該冰水。乾燥有機層並予濃縮至乾燥，而得所 企求之產物。 1 Η N M R ( C D C 1 3 ) (5 6 · 9 2 ( s，2 Η )， 6 · 8 8 ( s ，1 Η )， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐）-85 - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

I 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 575573 A7 B7 五、發明説明（S3 ) 4 · 1 4 ( s，3 Η )， 2 · 4 3 ( s，3 Η )， 2.29(s，3H)， ' 2 · Ο 9 ( s，6 Η )。 下列化合物可以類似方式製備： 2 ，5 —二甲基一 7 —（2，6 —二甲基一 4 一氯一 苯基）一5H — π比略並〔3，2_d〕嘧陡一 4 一醇； 2 ，5 —二甲基一 7 —（2，6 —二甲基一4 —溴一 苯基）一 5H —吡咯並〔3，2 — d〕嘧啶一 4 一醇； 2 —甲基_7 —（2，4，6 —三甲基一苯基）一 5 H —吡咯並〔3，2 — d〕嘧啶一 4 一醇； 2 —甲基一 7 —（2，6 —二甲基一 4 一氯一苯基） —5 Η 一卩比略並〔3 y 2 一 d〕.喃陡—4 一醇； 2 —甲基一7 —（2，6 —二甲基一 4 一溴一苯基） 一 5H —吡咯並〔3，2 — d〕嘧啶一 4 一醇；及 2 —甲基一7 —（2，4，6 —三甲基一苯基）一 5 H —吡咯並〔3，2 — d〕嘧啶一 4 一醇。 製備例Η 4 —氯一 2，5 -二甲基一 7 -（2，4 ’ 6 —三甲基一 苯基）一5Η —吡咯並〔3，2 — d〕嘧啶 將2，5 —二甲基一 7— (2，4，6 —三甲基苯基 )一 5H —吡咯並〔3，2 - d〕嘧啶一 4 一醇（1毫莫 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -86 - (請先閲讀背面之注意事 裝-- .寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 575573 A7 B7 五、發明説明（84 ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 耳 ) 在P 〇 C 1 3 (1 .3毫 升 ) 中 所成 之 混 合 物 迴流 加 熱 > 直到 所 有 的 起 始物 耗盡爲 止 ( 約 1 一 3 小 時 ) 0將 該 混 合 物濃 縮 至 乾 燥 0將 餘留物 倒 入 冰 水中 ， 並 以 乙 酸乙 酯 萃取 之。 乾 燥 有 機 層並 予濃縮: 至 乾燥 ，而得; m： 題> ί七合物 〇 1 Η Ν Μ R (C D C 1 3 ) δ 7 18 ( S 1 Η ) 9 6 9 5 ( S y 2 Η ) y 4 16 ( S y 3 Η ) y 2 6 9 ( S 9 3 Η ) 2 3 1 ( S 3 Η ) 2 0 5 ( S 6 Η ) ppm 〇 製 備 例I 7 — 胺基 _ 1 9 5 _ 甲基一 3 _ ( 2， 4 > 6 _ 二甲 基 苯 苺） 1 Η 吡咯 並〔3 > 2 b〕 吡 陡 6 一羧 酸 甲 酯 將3 一 胺 基 — 1 一 甲基一 4 — ( 2， 4 6 — 三甲 基 苯 基 )- 1 Η — 吡 咯一 2 -腈 ( 2 毫 莫耳 ) 乙 醯 乙酸 甲 酯 ( 4毫 莫 耳 ) 及 S η C 1 4 ( 4 毫 莫耳 ) 在 1 2 - — ——* 氯 乙 烷中 所 成 之 混 合物 ，迴流 加 熱 約 六小 時 y 直 到 所有 的 起 始 物耗 盡 爲 止 0 以丙 酮驟止 該 混 合 物， 以 飽 和 Ν a Η C 〇 3予以驗> 化 然 後透 m Celite® ( 塞 里塑 料 ) 過 濾 之。 將 濾 液 濃縮 至 乾 燥 0 以水 驟止餘 留 物 並 以氯 仿 萃取 之 〇以 m 水淸洗氯仿層，乾燥之並予濃縮至乾燥，而得7 _胺基一 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-87 - 575573 A7 B7 五、發明説明（85 ) 1， 5 — 二甲基 一 3 — ( 2， 4，6 —三甲基一苯基）一 1 Η — 吡咯並〔 3 2 一 b〕 吡啶一6—羧酸甲酯。可藉 碾製來純化該產物 0 - 1 Η Ν Μ ： R ( C D C 1 3 )5 6 · 9 1 ( s , 2 H ) ， 6 . 8 5 ( s , 1 H ) y 6 · 2 8 ( b r s > 2 H )， 4 · 1 0 ( s » 3 H ) 3 · 8 9 ( s , 3 H ) ， 2 · 6 2 ( s , 3 H ) j 2 · 2 8 ( s , 3 H ) 2 · 0 9 ( s , 6 H ) P pm 0

製備例J 7 —溴一 1 ，5 —二甲基一 3 —（2，4，Θ —三甲基一 苯基）一 1 Η -吡略並「3，2 - b〕吡啶一 6 -羧酸甲

1L 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 將 7 —胺基一 1，5 —二甲基一 3- (2，4，6 — 三甲基苯基）一 1H—吡咯並〔3，2 — b〕吡啶一 6 — 羧酸甲酯（1毫莫耳）、正丁基腈（BuONO)( 1.5毫莫耳）及CuBr2在乙腈中所成之混合物，於 6 0 — 7 0 °C下加熱之，直到所有的起始物耗盡爲止。以 水驟止該混合物，並以乙酸乙酯萃取之。乾燥有機層並予 濃縮至乾燥，而得標題化合物。 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）-88 - 575573 A7 B7 五、發明説明（86 )

1 Η N M R ( C D C 1 3 ) 5 7.09(s，lH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 )， 6 • 9 4 ( s，2 Η ) 4 • 1 6 (S ，3 H )， 3 · 9 8 (s，3 Η )， 2 • 5 2 ( s ，3 H )，' 2 · 3 0 (s，3 Η )， 2 • 0 4 ( s ，6 H ) p p m 同時亦生成次要成份2， 7 — 二溴 — 1 ，5 —二甲基― -( 2 4，6 —三甲基 一 苯基） — 1 H 一 吡咯並〔3 2 - b ] 吡啶一6—羧酸甲酯 1 Η N ： M R ( C D C 1 3 ) δ 7 · 0 0 (s，2 Η )， 4 • 4 5 ( s ，3 Η )， 4 · 0 3 (s，3 Η )， 2 • 5 1 ( s ，3 Η )， 2 · 3 4 (s ，3 Η )， 2 . 1 2 ( s ，6 Η ) ρ ρ m 〇 (請先閲讀背面之注意事項-S填寫本頁) 訂 % 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -89 -

Claims (1)

1. 575573 A8 C B8 C8

   六、申請專利範圍, 附件2A :第86112194號專利申請案 中文申請專利範圍替換本 民國92年8月14日呈

   ---------裝—— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工涓費合作社印製 其中虛線表示可爲雙鍵； A爲風或CR’，其中r’爲氯，鹵素，Ci—Ca院基 ，一C〇〇H或一C ( = 〇）〇（Ci—-.C4烷基）； B 爲一N R 1 R 2、-〇 c H R 1 R 2、 —N H C H R 1 R 2、— S C H R 1 R 2、環戊院基、四氫呋 喃基、四氫呋喃氧基、噻唑烷基、四氫噻吩基或吡咯基， 其中R1和R2各自獨立地爲—〇—（Ci — C4烷基），或 可隨意地爲C 3 - C 6環烷基所取代之C i — C 6烷基； Γ和K各自獨立地爲氮或碳且J和K不同時爲氮； D和E係各自獨立地選自氮、硫、N R 8、C R 4或 C R 4 R 6 ,其中R4、R6、R8各自獨立地爲氫或Ci — C 4烷基； G爲氮或碳； 該式I中包含D ; E、G、K、和J的環可爲飽和或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ： -- 575573 ABCD 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 々、申請專利範圍2 不飽和的5 -節環，且可隨意地含有一或兩個雙鍵，且可 在環中隨意地含有一至三個雜原子，且可隨意地具有一或 兩個C二〇或c=s基團； R 3爲氫或可隨意地爲鹵素所取代之C 1 一 C 4院基； R 5爲苯基，其可隨意地爲一至三個Ci-C4烷基所 取代； 但先決條件爲：a )當J和K均爲碳而且D爲C R 4且 E爲氮時，G不能爲氮；b)當J和K均爲碳而且D和G 爲氮時，E不能爲C R 4 ; c )當J和K均爲碳而且ϋ和E 爲碳時，G不能爲氮；d )當G爲碳時，其必須以雙鍵鍵 結至E ;以及e )在該含有J、K、D、E及G的環中， 不能有彼此相鄰的兩個雙鍵； 以及此類化合物的藥學上可接受之鹽類。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中B爲 · -N R 1 R 2 , — NHCHR'R2 或一OCHRiR2，且 R1爲Ci— C6烷基，而且R2爲Ci — C4烷基。 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中B爲 -C H R 1 R 2 , - N R 1 R 2 , 一 NI-ICHRiR2、 —OCHR1!^2、或一SCHRiR2;且1^爲〇1-(：6 院基，其可隨意地爲環丙基所取代；而且R 2爲C 1 - C 6 烷基，其可隨意地爲環丙基所取代。 4 ·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 3爲甲基 〇 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 4、R 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 錄 -2 - 575573 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 3 及R 8爲氫或甲基。 6 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 5爲二一 或三-取代的苯基，其中該二或三個取代基係各自獨立地 爲C i 一 C 4烷基。 7 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 3爲甲基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或 乙 基 f 且 • R 4、R 6及R 8係 各 自獨立 地爲 氫 - 甲 基 或 乙 基 〇 8 如 I申請專利範圍第1 項 之化合 物， 其 中 A 爲 N C Η 或 c C Η 3。 9 如 丨申請專利範圍第1 項 之化合 物， 其 中 A 爲 C Η J 及 κ 爲 碳且D、 Ε、及G爲氮 1 〇 如申請專利範圍第 1 項之化 合物 y 其 中 J 及 D 爲 氮 κ 及 G爲碳且 Ε 爲 C Η、 C C Η 3 或C C 2 Η 5 〇 1 1 如申請專利範圍第 1 項之化 合物 y 其 中 J 和 Κ 爲 碳 ， 且 D ——ε — 一 G 爲 S _ -C (C Η 3 ) = C、 S 一 C Η = C、Ν ( C Η 3 )— C (C Η 3 ) = C、 N Η C ( C Η 3 )= C、N H C ( C Η 3 C Η 2 ) C - N ( C Η 'Ί )-C Η 二 C、S 一 N =C、 N ( C Η 3 )一-N 二 C 或 s — c Η 2 N 。 1 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中B爲 -C H R 1 R 2 . — NCHR1!^2 或一 OCHR1!^2，且 該B的C H R 1 R 2基團係爲環戊烷環、四氫呋喃環或四氫 噻吩環。 1 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中B係爲 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) 規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 、1T -f -3 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575573 A8 B8 C8 D8 力、申請專利範圍4 吡咯環或噻唑烷環。 1 4 . 一種用於治療、預防或抑制哺乳動物之可藉由 拮抗促腎上腺皮質激素釋出因子（C R F )來進行或促進 其治療之病症的藥學組成物，其包含治療此類病症有效量 之如申請專利範圍第1項之化合物，以及藥學上可接受的 載劑， 該等病症包括：炎性病症諸如風濕性關節炎和骨關節 炎，疼痛，氣喘病，牛皮癬及過敏症；全身性焦慮症；恐 懼性病症；恐怖症；強迫觀念及強迫行爲的病症；創傷後 的壓力症，由壓力誘發之睡眠失調症；痛覺認知諸如纖維 變性肌痛；情緒失調病症諸如抑鬱，包括嚴重抑鬱症，單 一情境抑鬱，再發性抑鬱，幼童期受虐所誘發之抑鬱，與 行經前徵候群有，關的情緒失調病症，及產後抑鬱；心境惡 劣；兩極病症；循環精神病；慢性疲勞徵候群；壓力誘發· 之頭痛；癌症；剌激性腸徵候群；局部性迴腸炎（克隆氏 病）；痙攣性結腸；手術後腸絞塞；潰瘍；腹瀉；壓力誘 發之發燒；人類免疫不全病毒（Η I V )感染；神經變性 疾病諸如阿茲海默氏病，帕金森氏病，及杭丁頓氏病；胃 腸疾病；飮食失調病症諸如神經衰弱性厭食症及貪食；出 血性壓力症；化學品依賴和成癮（如，對酒精、古柯鹼、 海洛因、苯並二氮雜類、或其他藥物的依賴）；藥物和酒 精戒除徵狀；壓力誘發之精神病情境；具有正常功能之甲 狀腺病的徵候群；不當止痢激素（A D Η )徵候群；肥胖 病；不孕症；頭部創傷；脊髓創傷；局部缺血神經單位損 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )八4規格（21〇^<297公着) " --- -4- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 575573 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍5 傷（如，腦部局部缺血諸如腦海馬局部缺血）；激發毒性 的神經單位損傷；癲癇；中風；免疫官能障礙包括壓力誘 發之免疫官能障礙（如，豬壓力徵候群、牛運送熱、鼻疽 發作性纖維顫動、以及由雞臨盆、羊剪毛壓力或狗之與人 類-動物交互作用有關的壓力所誘發之官能障礙）；肌肉 痙攣；尿失禁；阿茲海默氏型老年癡呆症；多梗塞癡呆症 ;肌萎縮性側索硬化；高血壓；心動快速；充血性心臟衰 竭；骨質疏鬆症；早產；以及低血糖症。 1 5 . —種用於治療或預防哺乳動物之可經由抑制促 腎上腺皮質素釋出激素（C R Η )結合蛋白質來進行或促 進其治療或預防之病症或病況的藥學組成物，其包含抑制 C R Η結合蛋白質有效量之如申請專利範圍第1項之化合 物，以及藥學上可接受的載劑。 1 6 ·如申請專利範圍第1 0或1 1項之化合物，其· 中Α爲Ν或CH，R3爲甲基且R4、R6及R8係各自獨立 地爲氫或甲基。 1 7 ·如申請專利範圍第i 6項之化合物，其中r 5爲 二-或二-取代的苯基，其中該二或三個取代基係各自獨 立地爲C i 一 C 4烷基。 1 8 . —種下式之化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   -5 - 575573 A8 B8 C8 D8 々、申請專利範圍6 OH

   或

   (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中爲Ci—CA烷基，R55爲可隨意地爲一至三· 個C i - C 4烷基所取代之苯基，T爲氯、溴、碘或胺基， R8爲氫或Ci — Ca烷基，R4爲氫或（Ci—C6烷基） ，且A爲氮或CR7，其中R7爲氫或一C ( = 〇）〇（C 1 — C 4院基）。 1 9 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合 物係爲： 7 — (1—乙基—丙氧基）—5 —曱基—3.— (2, 4，6 -三甲基一苯基）—吡唑並〔1，5 — a〕嘧啶； 〔2， 5 —二甲基—3 — (2， 4， 6 —三甲基一苯 基）一吡唑並〔1， 5 - a〕嘧啶一 7 -基〕一 （1 —乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -6- 575573 AB-CD 穴、申請專利乾圍7 基一丙基）一胺； (1—乙基—丙基）—〔5 —甲基—3— (2， 4, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6 -三甲基一苯基）一吡唑並〔1， 5 - a〕嘧啶一 7 - 基〕一胺； 7— （1一乙基一丙氧基）一2， 5—二甲基一3— (2 , 4， 6 -三甲基—苯基）一吡唑並〔1， 5 — a〕 嘧啶； 〔2， 5 —二甲基一 3 — (2， 4， 6 —三甲基一苯 基）一吡唑並〔1， 5 - a〕嘧啶一 7 -基〕一乙基一丙 基一胺； 〔6 —溴—5 —溴甲基—3 — (2， 4， 6 —三甲基 —苯基）—3H — 〔1， 2 , 3〕三唑並〔4， 5 — b〕 口比啶一 7 —基〕一（1 —乙基—丙基）—胺； (1 一乙基一丙基）—〔5 —甲基—3— (2， 4，· 6 -三甲基一苯基）—3H - 〔1， 2， 3〕三唑並〔4 ，5 - b〕吡啶一 7 —基〕一胺； 〔6 —溴一5 —曱基一3 — （2， 4， 6 —三甲基一 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 苯基）—3H — 〔1， 2 , 3〕三唑並〔4， 5 — b〕吡 啶—7 —基〕一（1 一乙基一丙基）一甲基一胺； 7 — （1—乙基—丙氧基）—5 —甲基—3 — （2, 4， 6 —三甲基—苯基）一 3 Η -〔 1， 2， 3 .〕三唑並 〔4， 5 — b〕吡啶； 4 — C1—乙基—丙氧基）—2， 5 —二曱基—7 — (:2， 4， 6 —三甲基—苯基）一 5 Η —吡咯並〔3， 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） -7- 575573 ABCD 々、申請專利範圍 8 一 d〕嘧啶； C ± ) — 2， 5 —二甲基一4 —(四氫一呋喃一3 — 基氧基）一 7 — （2， 4， 6 -三甲基—苯基）—5H - 吡咯並〔3， 2 - d〕嘧啶； 2 , 5 —二甲基一 4 一 （S) —(四氫—呋喃—3 — 基氧基）一7 — （2， 4， 6-三甲基一苯基）—5H - 吡咯並〔3，2 - d〕嘧啶； 2 , 5 —二甲基—4 一 （1—丙基—丁氧基）一 7 — (2, 4， 6—三甲基一苯基）—5H—吡咯並〔3， 2 一 d〕嘧啶；或 4-第二丁基硫院基—2，5-二曱基—7— (2, 4， 6 —二甲基—苯基）—5H - d比略並〔3， 2 — d〕 嘧啶； 或此化合物之藥學上可接受的鹽。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -8- 附件二（A): 第86112194號專利申請案 中文補充實施例 民國88年1月呈 下列實施例係藉由類似於實施例15 -18中所述之方法製備，由 在DMSO中的4_氣-2-甲基-5-取代-7-(經取代之苯基各並 [3,24]嘧啶或7-溴-1，5-二甲基-3-(2,4,6-三甲基苯基）-11^吡咯並 [3,2-b]吼啶-6-羧酸甲酯以及適當的胺起始，將其置於i3(M50°C之 油浴中，直到所有起始物耗盡為止。以水驟熄該混合物，並以乙酸 乙S旨卒取之。將有機層乾知並濃Άδ至乾無’而得相應之4 -烧基胺美 -衍生物。可使用矽膠柱層析法進行純化。 環丙基甲基-[2,5-二甲基-7-(2,4,6-三甲基苯基）-5Η^比咯並[3,2-(1]。密 咬-4-基]-胺 環丙基甲基-[2,5-二甲基-7-(2,4,6-三甲基苯基）-511-吼洛並[3,2-(1]嘴 咬-4-基]-丙基-胺 ^HNMRiCDCB% 6,96(s，lH)，6,93(s，2H)，3,95(s，3H〇, 3.50(m，2H)，3.27(m，2H)，2.56(s，3H)，2.29(s，3H)， 2.08(s,6H), 1.63(m^H), 1.02(m,lH), 0.88(t,3H), 0.46(m,2H), 0.04(m,2H) ppm. ’ 7-(1-乙基-丙氧基）-1，5,6-三甲基-3-(2,4,6-三曱基苯基）_1H-咄咯並 [3,2-b]。比啶鹽酸鹽 lHNMR(CDC13,the HC1 salt)5 7.19(s，lH), 6.99(s,2H), 4.38(m,lH)，4‘12(s73HU,01(s，3H)，2,32(s,9H)， 2.07(s，6H)，l-4-1.8(m,4H), l‘〇2(m，6H)ppm·; high MS for C24H32N20 HC1 calc, 365,2593, found 365.2612. 1，5-二甲基-7-nb σ各-1-基-3-(2,4,6-三甲基苯基）-iH-口比洛並[3,2-b]^ °定-6-竣酸甲自旨 將7-胺基-1，5-二甲基-3-(2,4,6-三曱基苯基）·1Η-吼咯並[3,2-b] 咄啶-6-羧酸曱酯（126毫克，0.334毫莫耳）及2,5-二甲氧基-四氫吱 喃（0.053毫升，〇·400毫莫耳）在1毫升乙酸中所成之混合物，於 100°C油浴中加熱過夜。濃縮該混合物至乾燥。以水稀釋餘留物， 並以氣仿萃取之。以鹽水清洗有機層，予以分離，以無水硫酸納乾 575573 燥之，予以過濾並濃縮至乾燥，而得油狀物。以矽膠柱層析法（使 用1:1己烷：乙酸乙酯作為洗提液）純化該油，而得1〇8毫克（產率 84%)之標題化合物。1η NMR (CDC13)(57.09(s，1H)，6.97(s，2H)， 6.89(s, 2H), 6.34 (s, 2H), 3.64(s, 3H), 3.28(s, 3H), 2.61(s, 3H), 2.32(s, 3H)，2.10(s，6H) ppm。 下列實施例係製備如下，即在13〇-15〇<^C之油浴中，令在DMSO 中之4-氣-2-甲基·7-(2,4,6-三甲基苯基）-嘍吩並[3,2-d]嘧啶或7-溴 (或氣）-5-甲基-3-(2,4,6-三甲基苯基）-嚷吩並[3,2-bp比啶-6-羧酸甲 醋與適當的胺反應，直到所有起始物粍盡為止。以水驟熄該混合 物，並以乙酸乙酯萃取之。將有機層乾燥並濃縮至乾燥，而得相應 之4-烷基胺基-衍生物。可使用矽膠柱層析法進行純化。 (1-乙基-丙基）-[2-曱基-7-(2,4,6-三甲基苯基）-嘍吩並[3,2-d]嘧啶-4-基]-胺 lHNMR(CDCh)6 7.37(s,lH), 6.94(s,2H), 4.26(m,lH), 2.51(s%3H)# 2.31(5,3¾ 2.01(s,6H), l J3(m,2H), U60(m.2H). 〇.99(ζ6Η)ρριη. 環丙基甲基-[2-曱基-7-(2,4,6-三甲基苯基）-噻吩並[3,2-d]嘧啶-4-基]-丙基-胺 ^MRCCDCl^ 738(s,1H)76»94(s^H), 3.79(nC2H), 3.70(m^H), 2.48(s,3H), 2.31(s,3H), 2.00(s,6H), l.83(m,2H), 1.23(m,iH), 1.00(t,3H), 0.56(m,2H), 0.37(m,2H)ppm.

   丁基-乙基-[2-甲基-7-(2,4,6-三甲基苯基）-噻吩並[3，2-d]嘧啶-4-基]-胺 hNMRXCDCl# 7.51(s，lH), 6.94(s，2H)，3.81(m，2H)，3.73(m；2H)，2.49(s,3H)，2.31(s，3H)，2.00(s，3H)， l.74(m,2H), 1.45(m,2H), υΐ(ί,3Η), 1.00(t,3HIepm.. 二乙基-[2-曱基-7-(2,4,6-三甲基苯基）-嘍吩並[3,2-d]嘧啶-4-基]-胺 !HNMR(CDCl3)5 7.38(s,lH), 6.94(s,2H), 3.83(q,4H), 2.49(s,3H), 2,31(s,3H), 2.00(ss6H), 1.33(tf6H)ppra. 2-甲基-4-嘍唑烷-3-基-7-(2,4,6-三甲基笨基）-喀吩並[3,2-d]嘧啶 1HNMR(CDC13)5 7.47(S>1H), 6.95(s,2H)<5.03(s^H), 4.30(m,2H), 3.2i(m^H), 2.54(5,314), 2.32(s,3H), 1,99(s,6H) ppm. 2 575573 二丙基-[2-甲基-7-(2,4,6-三曱基苯基）-噻吩並[3,2-d]嘧啶,-4-基]二胺 lHNMR(CDCl3)6 7.38(s，lH)，6.96(S>2H)，3,70(m，4H)，2.48(s，3H)，2.31(s，3H), 2.00(S，6H)，i.76(m，4H), 0.99(ί,6Η)ρρπι. ，' (1-乙基-丙基胺基）-5-曱基-3-(2,4,6-三甲基苯基）-噻吩並[3,2-b]吼 啶-6-羧酸曱酯 lHNMR(CDCt3)S 8.76 (a,IH), 7:38(s,lH), 6,95($,2H)T 4.16(m,lH), 3,89(5,3¾ 2.60(s,3H), 2.32(^3^), 2.01Cs.6H). i.6-1.8(m.4H), 1.00(t6H) (1-乙基_丙基）-[5-甲基-3-(2,4,6-三甲基苯基）-°塞吩並[3,2-13]°比淀-7-基]-胺

   將7-(1-乙基-丙基胺基）-5-曱基-3-(2,4,6-三甲基苯基）-喀吩並 [3,2-b]吼啶-6-羧酸曱酯（100毫克）以及氫氧化鈉（300毫克），在6毫 升之1:1水/甲醇混合物中迴流加熱過夜。酸化該混合物，並以氣 仿萃取之，而得74毫克（產率77%)之7-(卜乙基-丙基胺基）-5-甲基 -3-(2,4,6-三曱基苯基）-嚷吩並[3,2-b]吼啶-6-羧酸。於200°C下加熱 乾燥該羧酸衍生物，直到所有起始物耗盡為止。以製備型tic(使用 2·· 1乙酸乙酯：己烷作為溶劑）純化餘留物。分離所企求之部份，而 得白色固體狀之標題化合物。1HNMR (CDCl3)d 7.39(s，1H)，6.29(s， 2H)，6.43(s，1H)，3.60 (m，1H)，2.40(s，3H)，2.23(s，3H)，1.96(s，6H)， 1.6-1.8(m，4H)，0.98(t，6H) ppm o

   下列實施例係藉由類似於實施例10中所述之方法製備，由4-氣-2-甲基-7-(2,4,6-三曱基苯基）-噻吩並[3,2-d]嘧啶以及適當的醇 和驗（諸如氩化納）起始。 (1-乙基-丙氧基）-2-曱基-7-(2,4,6-三甲基苯基）-嚷吩並[3,2-d]嘧啶 ^HNMRiCDCWS 7.48(s,lH)* 6.9S(s,2H)t 5.41{raiH), 2.60(s,3H), 2.32(s,3H), 2.01(5,6¾ l.8(m,4H), 0.96(t,6H) ppm. 2-曱基-4-(四氫呋喃-3-基氧基）-7-(2,4,6-三甲基苯基）-噻吩並[3,2-d] β密咬 !HNMR(CDCi3)8 7.54(s,lH), 6.96(s,2H), 5.88(brs,!H), 3.9-4.2(m,4H), 2.63(8,3^ 2.32(m>2H), 2.32(s,3H), 1.98(s,6H) ppm. 3 575573 附件二（A ) 第86112194號専利申請案 中文補充資料 民國90年4月呈

   575573 G2I70B IC50RAT CTX ENDPT(M) 3.32E-09 3.81E-08 4.43 E-09 分子結構 H.C H,C N

   -OH

   H.C

   L72E-08 HnC-

   575573

   575573 G2170B IC50RAT CTX ENDPT(M) 分子結構 1.04E-08 5.28E-09 2.75E-09 2.54E-07

   4 575573 G2170B IC50 RAT CTX ENDPT(M) 分子結構 ， 7.69E-07 v^H严 CH3 I.09E-08 /CH3 I"3 爾 CH3 2.82E-09 八〜^ ch3 8.49E-06 卜o。， 4% CH3 575573 G2170B 1C50 RAT CTX ENDPT(M) 分子結構 ， 1.00E-06 ^OH CHr^\ x 3.23E-09 /^CH3 Άη s ch3 2.06E-09 f-CH3 % ch3 3.24E-09 ch3 575573

   UiiKK^VDCCSVJLAZI'JSlM-PINN^SH^Ol I DOC / I6J27B / P〇iS74A TAIWAN RESPONSE 7 575573

   575573 G2I70B TC50 RAT CTX ENDPT(M) 1.64E-05 4.47E-09 L51E-Q7 9.18E-09 分子結構

   1