CN1910190A - 环氨基取代的噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶衍生物 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的是提供一种CRF受体拮抗剂，其有效地作为被认为是与CRF相关疾病的治疗或预防剂，被认为与CRF相关的疾病是例如抑郁症、焦虑症、阿尔海默氏病、帕金森氏病、亨庭顿氏舞蹈病、饮食性疾病、高血压、消化道疾病、药物依赖、癫痫症、脑梗死、脑缺血、脑水肿、脑外伤、炎症、免疫相关性疾病、脱发、肠易激综合征、睡眠障碍、皮炎、精神分裂症、疼痛等。用式[I]表示的环氨基取代的噻吩并嘧啶或噻吩并吡啶的衍生物，其具有CRF受体的高度亲和力，并且有效地对抗被认为是与CRF相关的疾病。
Description
技术领域
本发明涉及一种被认为是与促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)相关的疾病的治疗剂，例如抑郁症、焦虑症、阿尔海默氏病、帕金森氏病、亨庭顿氏舞蹈病、饮食性疾病、高血压、消化道疾病、药物依赖、脑梗死、脑缺血、脑水肿、脑外伤、炎症、免疫相关性疾病、脱发(alpecia)、肠易激综合征、睡眠障碍、癫痫症、皮炎、精神分裂症、疼痛等。
背景技术
CRF为含有41个氨基酸的激素(Science，213，1394-1397，1981；和J.Neurosci.，7，88-100，1987)，并且认为CRF在对抗应激时的生物反应中发挥核心作用(Cell.Mol.Neurobiol.，14，579-588，1994；Endocrinol.，132，723-728，1994；和Neuroendocrinol.61，445-452，1995)。对于CRF而言，有下列两种路径：CRF通过下丘脑-垂体-肾上腺系统对外周免疫系统或交感神经系统起作用的路径，以及CRF在中枢神经系统起神经递质作用的路径(Corticotropin Releasing Factor：Basic and ClinicalStudies of a Neuropeptide，29-52页，1990)。切除垂体的大鼠和正常大鼠心室内的CRF给药在这两类大鼠中均导致焦虑样症状(Pharmacol.Rev.，43，425-473，1991；和Brain Res.Rev.，15，71-100，1990)。即，提出了CRF对下丘脑-垂体-肾上腺系统的参与以及CRF在中枢神经系统中起神经递质作用的路径。
Owens和Nemeroff在1991年的综述中总结了CRF所相关的疾病(Pharmacol.Rev.，43，425-474，1991)。即，CRF与抑郁症、焦虑症、阿尔海默氏病、帕金森氏病、亨庭顿氏舞蹈病、饮食性疾病、高血压、消化道疾病、药物依赖、炎症、免疫相关性疾病等相关。近来有报道称CRF还与癫痫症、脑梗死、脑缺血、脑水肿、和脑外伤相关(BrainRes.545，339-342，1991；Ann.Neurol.31，48-498，1992；Dev.Brain Res.91，245-251，1996；和Brain Res.744，166-170，1997)。相应地，CRF受体的拮抗剂被用作上述疾病的治疗剂。
WO02/002549、WO97/29110和WO98/47903公开了分别作为CRF受体拮抗剂的噻吩并吡啶和噻吩并嘧啶衍生物。但是，没有公开本发明所提供的化合物。
发明内容
本发明的一个目的是提供CRF受体拮抗剂，其有效地作为被认为是与CRF相关疾病的治疗或预防剂，被认为与CRF相关的疾病是例如抑郁症、焦虑症、阿尔海默氏病、帕金森氏病、亨庭顿氏舞蹈病、饮食性疾病、高血压、消化道疾病、药物依赖、癫痫症、脑梗死、脑缺血、脑水肿、脑外伤、炎症、免疫相关性疾病、脱发、肠易激综合征、睡眠障碍、皮炎、精神分裂症、疼痛等。
本发明者认真研究了具有CRF受体高度亲和力的、环氨基取代的噻吩并嘧啶或噻吩并吡啶衍生物，从而实现本发明。
本发明是下面描述的环氨基取代的噻吩并嘧啶或噻吩并吡啶衍生物。
用下式[I]表示的环氨基取代的噻吩并嘧啶或噻吩并吡啶衍生物：
(其中环氨基用下式[II]表示：
其中环氨基为3-到8-元饱和环胺或为在环胺的任意两个不同碳原子之间用C1-5亚烷基或C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基桥连的3-到8-元饱和环胺，该环胺用-(CR1R2)m-(CHR3)n-X所表示的基团所取代，R4和R5各自在环胺的相同或不同的碳原子上；
X为氰基、羟基、-CO2R8或者-CONR9R10；
Y为N或者CR11；
R1为氢、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷基或羟基-C1-5烷基；
R2为氢或者C1-5烷基；
R3为氢、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷基或羟基-C1-5烷基；
m为选自0、1、2、3、4和5的整数；
n为0或者1；
R4为氢、羟基、羟基-C1-5烷基、氰基、氰基-C1-5烷基或者C1-5烷基；
R5为氢或者C1-5烷基；
R6为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、C3-8环烷氧基、卤素、C1-5烷基硫代或者-N(R12)R13；
R7为氢、卤素、C1-5烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、C3-8环烷氧基、-N(R14)R15、-CO2R16、-CON(R17)R18、氰基、硝基、C1-5烷基硫代、三氟甲基或者三氟甲氧基；
Ar为芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基为非取代的或用1个或多个、相同或不同的取代基取代，该取代基选自卤素、C1-5烷基、C3-8环烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷基硫代、C1-5烷基亚硫酰基、C1-5烷基磺酰基、氰基、硝基、羟基、-CO2R19、-C(＝O)R20、-CONR21R22、-OC(＝O)R23、-NR24CO2R25、-S(＝O)rNR26R27、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基和-N(R28R29；
R8为氢、C1-10烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-5烷基、芳基或者芳基-C1-5烷基；
R9和R10相同或不同，并且独立地为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-5烷基、芳基或芳基-C1-5烷基；或者R9和R10与所附的氮原子形成环，该环选自饱和的3到8元环，其中该饱和3到8元环的碳原子中的一个任选被氧原子或者硫原子或者N-Z取代，其中Z是氢、苯甲基或者C1-5烷基；
R11为氢、卤素、或C1-5烷基；
R12、R13、R14和R15相同或不同，并且独立地为氢或者C1-5烷基；
R16、R19和R25相同或不同，并且独立地为氢或C1-5烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-5烷基、芳基或芳基-C1-5烷基；
R17、R18、R20、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R28和R29相同或不同，并且独立地为氢、C1-5烷基、或C3-8环烷基；
r为1或者2)、
其单独的异构体或其异构体的外消旋或非-外消旋混合物、其药学上可接受的前体药物或其药学上可接受的盐和水合物。
在本发明中使用的术语具有下列含义。
术语“3-到8-元饱和环胺”指氮杂环丙烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、azepane或azocane。
术语“C1-5亚烷基”指1到5个碳原子的直链或者支链亚烷基，例如亚甲基、1，2-亚乙基、1，2-亚丙基、1，3-亚丙基、1，4-亚丁基、1，5-亚戊基或类似物。
术语“在环胺的任意两个不同碳原子之间用C1-5亚烷基或C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基桥连的3-到8-元饱和环胺”包括，例如，8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基、9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基、7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基、3-氧杂-7-氮杂双环[3.3.1]壬-7-基以及3-氧杂-9-氮杂双环[3.3.1]壬-9-基。
术语“C1-5烷基”指1到5个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、异戊基或类似基团。
术语“C1-5烷氧基”指1到5个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、戊氧基、异戊氧基或类似基团。
术语“C1-5烷氧基-C1-5烷基”指具有上述C1-5烷氧基作为取代基的取代C1-5烷基，例如甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基或类似基团。
术语“羟基-C1-5烷基”指具有羟基的取代C1-5烷基，例如羟甲基、1-羟基乙基、2-羟基乙基、1-羟基丙基、2-羟基丙基、3-羟基丙基、4-羟基丁基、5-羟基戊基或类似物。
术语“氰基-C1-5烷基”指具有氰基的取代C1-5烷基，例如氰基甲基、1-氰基乙基、2-氰基乙基、3-氰基丙基、4-氰基丁基、5-氰基戊基或类似基团。
术语“C3-8环烷基”指3到8个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或类似基团。
术语“C3-8环烷基-C1-5烷基”指具有上述C3-8环烷基作为取代基的取代的C1-5烷基，例如环丙基甲基、2-环丙基乙基、2-环戊基乙基或类似基团。
术语“C3-8环烷氧基”指3到8个碳原子的环烷氧基，例如环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基或类似基团。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘原子。
术语“C1-5烷基硫代”指具有1到5个碳原子的直链或支链烷基硫代基团，例如甲基硫代、乙基硫代、丙基硫代或类似基团。
术语“C1-5烷基亚硫酰基”指具有1到5个碳原子的直链或支链烷基亚硫酰基，例如甲基亚硫酰基、乙基亚硫酰基、丙基亚硫酰基或类似基团。
术语“C1-5烷基磺酰基”指具有1到5个碳原子的直链或支链烷基磺酰基，例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基或类似基团。
术语“芳基”指具有至少一个芳香环的、6到12个环碳原子的单环或双环基团，例如苯基、萘基或类似基团。
术语“杂芳基”指具有至少一个芳香环的、5到12个环原子的单环或双环基团，且其环中1到4个原子可以相同或不同并且选自氮、氧和硫，例如吡啶基、嘧啶基、咪唑基、喹啉基、吲哚基、苯并呋喃基、喹喔啉基、苯并[1，2，5]硫二唑基、苯并[1，2，5]噁二唑基或类似基团。
术语“芳基-C1-5烷基”指具有上述芳基作为取代基的取代C1-5烷基，例如苯甲基、苯乙基或类似基团。
术语“C2-5烯基”指具有2到5个碳原子的直链或支链烯基，例如乙烯基、异丙烯基、烯丙基或类似基团。
术语“C2-5炔基”指具有2到5个碳原子的直链或支链炔基，例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基或类似基团。
措词“芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基为非取代的或用1个或多个、相同或不同的取代基取代，该取代基选自卤素、C1-5烷基、C3-8环烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷基硫代、C1-5烷基亚硫酰基、C1-5烷基磺酰基、氰基、硝基、羟基、-CO2R19、-C(＝O)R20、-CONR21R22、-OC(＝O)R23、-NR24CO2R25、-S(＝O)rNR26R27、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基和-N(R28)R29”包括，例如，2，4-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，4-二溴苯基、2-溴-4-异丙基苯基、2，4-二氯苯基、2，6-二氯苯基、2-氯-4-三氟甲基苯基、4-甲氧基-2-甲基苯基、2-氯-4-三氟甲氧基苯基、4-异丙基-2-甲基硫苯基、2，4，6-三甲基苯基、4-溴-2，6-二甲基苯基、4-溴-2，6-二乙基苯基、4-氯-2，6-二甲基苯基、2，4，6-三溴苯基、2，4，5-三溴苯基、2，4，6-三氯苯基、2，4，5-三氯苯基、4-溴-2，6-二氯苯基、6-氯-2，4-二溴苯基、2，4-二溴-6-氟苯基、2，4-二溴-6-甲基苯基、2，4-二溴-6-甲氧基苯基、2，4-二溴-6-甲基硫苯基、2，6-二溴-4-异丙基苯基、2，6-二溴-4-三氟甲基苯基、2-溴-4-三氟甲基苯基、4-溴-2-氯苯基、2-溴-4-氯苯基、4-溴-2-甲基苯基、4-氯-2-甲基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，6-二甲基-4-甲氧基苯基、4-氯-2，6-二溴苯基、4-溴-2，6-二氟苯基、2，6-二氯-4-三氟甲基苯基、2，6-二氯-4-三氟甲氧基苯基、2，6-二溴-4-三氟甲氧基苯基、2-氯-4，6-二甲基苯基、2-溴-4，6-二甲氧基苯基、2-溴-4-异丙基-6-甲氧基苯基、2，4-二甲氧基-6-甲基苯基、6-二甲基氨基-4-甲基吡啶-3-基、2-氯-6-三氟甲基吡啶-3-基、2-氯-6-三氟甲氧基吡啶-3-基、2-氯-6-甲氧基吡啶-3-基、6-甲氧基-2-三氟甲基吡啶-3-基、2-氯-6-二氟甲基吡啶-3-基、6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基、2，6-二甲氧基吡啶-3-基、4，6-二甲基-2-三氟甲基嘧啶-5-基或2-二甲氨基-6-甲基吡啶-3-基。
在本发明中“药学上可接受的盐”包括，例如，无机酸的盐，例如硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸或类似物的盐；有机酸的盐，例如乙酸、草酸、乳酸、酒石酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、乙磺酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、半乳糖二酸、萘-2-磺酸或类似物的盐；一种或多种金属离子的盐，例如锂离子、钠离子、钾离子、钙离子、镁离子、锌离子、铝离子或类似离子的盐；胺盐，例如氨、精氨酸、赖氨酸、哌嗪、胆碱、二乙胺、4-苯基环己基胺、2-氨基乙醇、苄星青霉素或类似物的盐。
本发明还包括前体药物。术语“前体药物”指通过例如在血液中的水解作用而在体内转化成具有医药效果的活性形式的化合物。“药学上可接受的前体药物”在例如Advanced Drug Delivery Reviews(1996)19(2)115-130以及Tetrahedron Letter(2002)43 1161-1164中有所描述。本发明中的“其药学上可接受的前体药物”包括，例如，当X是羧酸时，甲酯、乙酯等之类的酯。
本发明的化合物包括任意异构体，例如非对映异构体、对映异构体、几何异构体和互变异构体形式。在结构式[I]所表示的化合物中，如果环氨基团具有一个或多个手性碳，和/或如果在Ar与噻吩并嘧啶(或噻吩并吡啶)环之间存在轴向手性，那么可以存在几种立体异构体(非对映异构体或对映异构体)。本发明的化合物包括单独的异构体以及异构体的外消旋和非-外消旋混合物。
本发明的化合物的优选例子如下。
优选为式[III]的化合物，其中X、m、n、环氨基、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和Ar如上述式[I]所定义。更优选的为式[III]的化合物，其中X为氰基；环氨基为4到7元饱和环胺；n为0；m为0、1、2和3；R1、R2、R4和R5为氢；R6为C1-5烷基；R7为氢或C1-5烷基；且Ar为苯基，其中苯基用两个或三个相同或不同的取代基取代，该取代基选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基硫代、三氟甲基、三氟甲氧基和-N(R28)R29(其中R28和R29相同或不同，并且独立地为氢或C1-3烷基)。更优选的为式[III]的化合物，其中X为氰基；环氨基为6元饱和环胺；n为0；m为0或1；R1、R2、R4和R5为氢；R6为C1-5烷基；R7为氢或C1-5烷基；且Ar为苯基，其中苯基用两个或三个相同或不同的取代基取代，该取代基选自卤素和C1-3烷基。
其它优选的为式[III]的化合物，其中X为羟基；环氨基为4到7元饱和环胺；n为0；m为选自1、2和3的整数；R1、R2、R4和R5为氢；R6为C1-5烷基；R7为氢或C1-5烷基；且Ar为苯基，其中苯基用两个或三个相同或不同的取代基取代，该取代基选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基硫代、三氟甲基、三氟甲氧基和-N(R28)R29(其中R28和R29相同或不同，并且独立地为氢或C1-3烷基)。更优选的为式[III]的化合物，其中X为羟基；环氨基为6元饱和环胺；n为0；m为选自1、2和3的整数；R1、R2、R4和R5为氢；R6为C1-5烷基；R7为氢或C1-5烷基；且Ar为苯基，其中苯基用两个或三个相同或不同的取代基取代，该取代基选自卤素和C1-3烷基。
其它优选的为式[IV]的化合物，其中X、m、n、环氨基、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R11和Ar如上述式[I]所定义。更优选的为式[IV]的化合物，其中X为氰基；环氨基为4到7元饱和环胺；n为0；m为0或1；R1、R2、R4和R5为氢；R6为C1-5烷基；R7为氢或C1-5烷基；R11为氢或C1-5烷基；且Ar为苯基，其中苯基用两个或三个相同或不同的取代基取代，该取代基选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基硫代、三氟甲基、三氟甲氧基和-N(R28)R29(其中R28和R29相同或不同，并且独立地为氢或C1-3烷基)。更优选的为式[IV]的化合物，其中X为氰基；环氨基为6元饱和环胺；n为0；m为0或1；R1、R2、R4和R5为氢；R6为C1-5烷基；R7为氢或C1-5烷基；R11为氢；且Ar为苯基，其中苯基用两个或三个相同或不同的取代基取代，该取代基选自卤素和C1-3烷基。
其它优选的为式[IV]的化合物，其中X为羟基；环氨基为4到7元饱和环胺；n为0；m为选自1、2和3的整数；R1、R2、R4和R5为氢；R6为C1-5烷基；R7为氢或C1-5烷基；R11为氢或C1-5烷基；且Ar为苯基，其中苯基用两个或三个相同或不同的取代基取代，该取代基选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基硫代、三氟甲基、三氟甲氧基和-N(R28)R29(其中R28和R29相同或不同，并且独立地为氢或C1-3烷基)。更优选的为式[IV]的化合物，其中X为羟基；环氨基为6元饱和环胺；n为0；m为选自1、2和3的整数；R1、R2、R4和R5为氢；R6为C1-5烷基；R7为氢或C1-5烷基；R11为氢；且Ar为苯基，其中苯基用两个或三个相同或不同的取代基取代，该取代基选自卤素和C1-3烷基。
优选环氨基为6元饱和环胺。
优选R1为氢。
优选R2为氢。
优选R3为氢。
优选R4为氢。
优选R5为氢。
优选R6为C1-3烷基。更优选R6为甲基。
优选R7为氢或C1-3烷基。
优选R11为氢。
优选Ar为苯基，其中苯基用两个或三个相同或不同的取代基取代，该取代基选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基硫代、三氟甲基、三氟甲氧基和-N(R28)R29(其中R28和R29相同或不同，并且独立地为氢或C1-3烷基)。更优选Ar为苯基，其中苯基用两个或三个相同或不同的取代基取代，该取代基选自卤素和C1-3烷基。
本发明尤其优选的化合物为：
{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2-甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇
{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，6-二甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇
2-{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，6-二甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇
{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，6-二甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈
{1-[3-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-哌啶-4-基}-甲醇
{1-[5-甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-哌啶-4-基}-甲醇
{1-[3-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-5-甲基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-哌啶-4-基}-甲醇
{1-[3-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-哌啶-4-基}-甲醇
{1-[3-(2，4-二溴-苯基)-5-甲基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-哌啶-4-基}-甲醇
{1-[5-甲基-3-(2，4，6-三氯-苯基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-哌啶-4-基}-甲醇
2-{1-[3-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-5-甲基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-哌啶-4-基}-乙醇
2-{1-[3-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-哌啶-4-基}-乙醇
2-{1-[3-(2，4-二溴-苯基)-5-甲基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-哌啶-4-基}-乙醇
2-{1-[5-甲基-3-(2，4，6-三氯-苯基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-哌啶-4-基}-乙醇
1-[5-甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-哌啶-3-腈
{1-[3-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-5-甲基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-哌啶-4-基}-乙腈
{1-[3-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-哌啶-4-基}-乙腈
{1-[3-(2，4-二溴-苯基)-5-甲基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-哌啶-4-基}-乙腈
以及{1-[5-甲基-3-(2，4，6-三氯-苯基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-哌啶-4-基}-乙腈。
式[I]的化合物可以通过例如下列反应方案1所示的方法制造(在下列反应方案中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、m、n、X、Y和Ar如上定义，LG为氯、溴、碘、甲基磺酰氧基、苯磺酰氧基、甲苯磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基，Xa为羧基、氨基甲酰基或-CO2(C1-5烷基)，Xb为CO2(C1-5烷基)或CONR9R10)。
反应方案1
步骤1：
化合物(3)，本发明的化合物，可以通过在碱存在或不存在的条件下，通过化合物(1)和化合物(2)在惰性溶剂中反应而获得。在这里，碱包括，例如，胺，例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶等；无机碱，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钡、氢化钠等；金属醇化物，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等；金属氨化物，例如氨基钠、二异丙基氨基锂等；和格氏试剂，例如溴化甲基镁等。惰性溶剂包括，例如，醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇等；醚，例如乙醚、四氢呋喃、1，4-二恶烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃，例如苯、甲苯、二甲苯等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺等；乙腈；二甲亚砜；吡啶；水；以及选自上述惰性溶剂的溶剂混合物。
本发明的化合物可以在惰性溶剂中，与下列物质转化成盐：无机酸，例如硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸或类似物；有机酸，例如乙酸、草酸、乳酸、酒石酸、富马酸、马来酸、柠檬酸、苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、乙磺酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、半乳糖二酸、萘-2-磺酸或类似物；无机碱，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化锌、氢氧化铝或类似物；或者有机碱，例如氨、精氨酸、赖氨酸、哌嗪、胆碱、二乙胺、4-苯基环己基胺、2-氨基乙醇、苄星青霉素或类似物。惰性溶剂包括，例如，醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇等；醚，例如乙醚、四氢呋喃、1，4-二恶烷、1，2-二甲氧基乙烷等；酯，例如乙酸乙酯、甲酸乙酯等；酮，例如丙酮、甲乙酮等；烃，例如苯、甲苯等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺等；乙腈；二氯甲烷；氯仿；二甲亚砜；吡啶；水；以及选自上述惰性溶剂的溶剂混合物。
反应方案2
步骤2：
按照步骤1所描述的类似方法合成的化合物(4)的氰基，通过在惰性溶剂中或者在没有任何溶剂的情况下使用酸或碱，转化为羧基、C1-5烷氧基羰基或氨基甲酰基。在该反应中，氧化剂和/或冠醚可以用作添加剂。在这里，酸包括，例如，有机酸，例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、三氟甲磺酸等；无机酸，例如硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、多磷酸、硝酸、三氟化硼等。碱包括，例如，无机碱，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡等；金属醇化物，例如甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等。氧化剂包括，例如过氧化氢、氧气、氧化锰等。冠醚包括，例如，18-冠-6、15-冠-5等。惰性溶剂包括，例如，醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、叔丁醇等；醚，例如乙醚、四氢呋喃、1，4-二恶烷、1，2-二甲氧基乙烷等；烃，例如苯、甲苯、二甲苯等；酯，例如乙酸乙酯、甲酸乙酯等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺等；乙腈；二甲亚砜；吡啶；氯仿；二氯甲烷；水；以及选自上述惰性溶剂的溶剂混合物。
反应设计3
步骤3：
化合物(7)，本发明的化合物，可以通过羧基酰胺化或羧基酯化的常规方法，在酸或碱存在或不存在的条件下，从化合物(6)合成，或者在惰性溶剂中，用烷基化剂将羧基烷基化而从化合物(6)合成。在这里，羧基酰胺化或羧基酯化的常规方法为：例如，经过由化合物(6)与卤代甲酸酯(例如，氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯)或酰基氯(例如，苯甲酰氯或新戊酰氯)反应而获得的混合酸酐的反应；在下列缩合剂的存在下的反应，例如N，N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCl)、羰基二咪唑(CDI)、叠氮化磷酸二苯酯(DPPA)、氰基磷酸二乙酯或类似物，任选地添加剂，例如1-羟基苯并三唑(HOBt)、N-羟基丁二酰亚胺、4-二甲基氨基吡啶或类似物；或者经过由化合物(6)与例如亚硫酰氯、草酰氯或类似物的卤化剂反应而获得的酰基氯的反应。烷基化剂为，例如，卤代烷，例如碘甲烷、碘乙烷、溴甲烷、溴乙烷等。碱包括，胺，例如三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、4-(二甲基氨基)吡啶等；无机碱，例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等。酸包括，例如，有机酸，例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、三氟甲磺酸等；无机酸，例如硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、多磷酸、硝酸等。惰性溶剂包括，例如，醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇等；醚，例如乙醚、四氢呋喃、1，4-二恶烷、1，2-二甲氧基乙烷等；酯，例如乙酸乙酯、甲酸乙酯等；烃，例如苯、甲苯等；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺等；乙腈；二甲亚砜；吡啶；氯仿；二氯甲烷；水；以及选自上述惰性溶剂的溶剂混合物。
本发明的化合物作为与CRF相关的疾病的治疗剂或预防剂有效。为了该目的，通过常规的制备工艺，通过加入常规的填充剂、粘合剂、崩解剂、pH调节剂、溶剂等，本发明的化合物可以制成片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、粉末剂、溶液、乳剂、悬浮液、注射剂等。
本发明的化合物可以按照每天0.1到500mg的剂量，分一次或数次口服或非胃肠道对成年患者给药。剂量可以根据疾病的种类以及患者的年龄、体重和症状而适当增或减。
具体实施方式
本发明通过参考下列实施例和检测实施例进行具体解释，但是不局限于此。
实施例1
合成{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，6-二甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇盐酸盐(化合物1-004)
(1)7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-4-氯-2，6-二甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶(500mg)、哌啶-4-基甲醇(226mg)、N，N-二异丙基乙胺(253mg)中乙醇(1.5mL)中的混合物加热回流1天。反应混合物冷却到室温后，注入到饱和碳酸氢钠水溶液中，并随后用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。滤出液在减压下浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化(硅胶：Wako Gel(C200)，洗脱液：己烷/EtOAc＝3∶1)，从而得到为白色固体的{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，6-二甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇(568mg)。
(2)在冰冷却下，在{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，6-二甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇(568mg)的EtOH和EtOAc混合物(1∶1)(2mL)的悬浮液中，加入4M HCl的EtOAc溶液(0.37mL)。混合物搅拌过夜以得到白色结晶。通过过滤收集该结晶以得到题述化合物(532mg)。
表1列出实施例1所获得的化合物以及按照实施例1所描述的类似步骤获得的化合物。
实施例2
{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，6-二甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙酸
(1){1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，6-二甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈(350mg)和KOH(492mg)在EtOH(1.5mL)和水(1.0mL)中的混合物，在密封试管中于105℃加热3小时。当反应混合物在减压下浓缩之后，加入5％KHSO4水溶液，并用CHCl3萃取。有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(硅胶：Wako Gel(C200)，洗脱液：CHCl3/甲醇＝20∶1)以获得题述化合物(164mg)。
表1列出实施例2所获得的化合物以及按照实施例2所描述的类似步骤获得的化合物。
实施例3
2-{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，6-二甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙酰胺
{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，6-二甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈盐酸盐(30mg)溶解在c H2SO4(0.5mL)中，并将溶液在室温中搅拌20小时。在加入冰之后，用NaOH水溶液和NaHCO3水溶液使反应混合物成碱性(pH7)。混合物用EtOAc萃取并且将有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(硅胶：Wako Gel(C200)，洗脱液：EtOAc)以获得白色结晶的题述化合物(20mg)。
实施例4
{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，6-二甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙酸乙酯
{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，6-二甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙酸(30mg)、碘乙烷(97mg)和K2CO3(17mg)的在DMF(1mL)中的混合物在室温搅拌16小时。反应混合物中加入H2O和EtOAc并分层。有机层用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥并在减压下浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(硅胶：Wako Gel(C200)，洗脱液：己烷/EtOAc＝4∶1)以获得白色结晶的题述化合物(22mg)。
表1*1
*1：Com.No.＝化合物编号，Ex.No.＝实施例编号，结晶用溶剂；EtOAc＝乙酸乙酯，EtOH＝乙醇，IPE＝二异丙基醚，Et＝乙基
下面描述非结晶化合物的分析数据。1-001：MS(Pos，ES)：408(M+1)+，410(M+3)+，430(M+Na)+，432(M+Na+2)+；NMR(300MHz，CDCl3)δ1.50-2.13(5H，m)，2.56(3H，s)，3.48-3.62(2H，m)，3.71-4.00(3H，m)，4.06-4.29(2H，m)，7.35(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，7.52(1H，d，J＝2.0Hz)，7.57(1H，d，J＝8.4Hz)，7.84(1H，s)1-002：MS(Pos，ES)：408(M+1)+，410(M+3)+；HPLC保留时间：9.69(XterraMS C18(Waters，Milford，MA)3.5μm，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。采用三个流动相(流动相A：95％25mM乙酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)进行如下梯度条件，在10分钟内从100％A到50％B和50％C，在1分钟内到100％B，并在100％B进行3分钟，并用100％A再平衡2.5分钟)1-007：MS(Pos，ES)：436(M+1)+，438(M+3)+；HPLC保留时间：9.97(XterraMS C18(Waters，Milford，MA)3.5μm，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。采用三个流动相(流动相A：95％25mM乙酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)进行如下梯度条件，在10分钟内从100％A到50％B和50％C，在1分钟内到100％B，并在100％B进行3分钟，并用100％A再平衡2.5分钟)1-008：MS(Pos，ES)：403(M+1)+，405(M+3)+；HPLC保留时间：9.94(XterraMS C18(Waters，Milford，MA)3.5μm，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。采用三个流动相(流动相A：95％25mM乙酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)进行如下梯度条件，在10分钟内从100％A到50％B和50％C，在1分钟内到100％B，并在100％B进行3分钟，并用100％A再平衡2.5分钟)1-011：MS(Pos，ES)：407(M+1)+，409(M+3)+，429(M+Na)+，431(M+Na+2)+；NMR(300MHz，CDCl3)δ1.20-2.12(5H，n)，2.57(3H，s)，2.80-3.06(2H，m)，3.52-4.00(5H，)，6.61(1H，s)，7.33(1H，dd，J＝2.0，8.4Hz)，7.51(1H，d，J＝2.0Hz)，7.63(1H，d，J＝8.4Hz)，7.73(1H，s)1-012：MS(Pos，ES)：407(M+1)+，409(M+3)+；HPLC保留时间：10.02(XterraMS C18(Waters，Milford，MA)3.5μm，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。采用三个流动相(流动相A：95％25mM乙酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)进行如下梯度条件，在10分钟内从100％A到50％B和50％C，在1分钟内到100％B，并在100％B进行3分钟，并用100％A再平衡2.5分钟)1-013：MS(Pos，ES)：381(M+1)+；HPLC保留时间：9.22(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μm，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。采用三个流动相(流动相A：95％25mM乙酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)进行如下梯度条件，在10分钟内从100％A到50％B和50％C，在1分钟内到100％B，并在100％B进行3分钟，并用100％A再平衡2.5分钟)1-022：MS(Pos，ES)：409(M+1)+；HPLC保留时间：9.89(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μm，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。采用三个流动相(流动相A：95％25mM乙酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)进行如下梯度条件，在10分钟内从100％A到50％B和50％C，在1分钟内到100％B，并在100％B进行3分钟，并用100％A再平衡2.5分钟)1-023：MS(Pos，ES)：402(M+1)+，404(M+3)+；HPLC保留时间：6.40(XterraMS C18(Waters，Milford，MA)3.5μm，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。采用三个流动相(流动相A：95％25mM乙酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)进行如下梯度条件，在10分钟内从100％A到50％B和50％C，在1分钟内到100％B，并在100％B进行3分钟，并用100％A再平衡2.5分钟)1-024：MS(Pos，ES)：376(M+1)+；HPLC保留时间：6.21(Xterra MS C18(Waters，Milford，MA)3.5μm，4.6×100mm)；流速1.6ml/min。采用三个流动相(流动相A：95％25mM乙酸铵+5％乙腈；流动相B：乙腈；流动相C：甲醇)进行如下梯度条件，在10分钟内从100％A到50％B和50％C，在1分钟内到100％B，并在100％B进行3分钟，并用100％A再平衡2.5分钟)
*2：HCl盐
*3：从纯化的(硅胶柱色谱法)化合物静置结晶并干燥。
检测实施例[CRF受体结合试验]
猴扁桃体膜用作受体标本(preparation)。
125I-CRF用作125I标记的配体。
使用125I标记的配体，按照The Journal of Neuroscience，7，88(1987)所描述的下列方法进行结合反应。
制备受体膜：
猴扁桃体在含有10mM MgCl2、2mM EDTA的50mM Tris-HCl缓冲液(pH 7.0)中匀化，并以48,000×g离心20min，随后将沉淀物用Tris-HCl缓冲液洗涤一次。洗过的沉淀物在含有10mM MgCl2、2mMEDTA、0.1％牛血清白蛋白和100激肽释放酶单位/ml抑肽酶的50mMTris-HCl缓冲液中悬浮，从而获得膜标本。
CRF受体结合试验：
膜标本(0.3mg蛋白质/ml)、125I-CRF(0.2nM)和试验药物在25℃下反应2小时。当反应结束后，反应混合物通过抽吸，经过0.3％聚乙烯亚胺处理过的玻璃滤器(GF/C)过滤，并且将玻璃滤器用含有0.01％Triton X-100的磷酸缓冲的盐水洗涤三次。洗后，用γ计数器测量滤纸的放射性。
当反应在1μM CRF存在的条件下进行时，将125I-CRF结合的量作为125I-CRF非特异性结合的程度，并且将125I-CRF结合的总程度与非特异性125I-CRF结合的程度的差值作为125I-CRF特异性结合的程度。在上述条件下，通过将一定浓度(0.2nM)的125I-CRF和各浓度的各种试验药物进行反应以获得抑制曲线。从抑制曲线可确定当125I-CRF的结合被抑制50％(IC50)时的试验药物的浓度。
结果发现化合物1-003、1-004、1-006、1-010、1-012、1-013、1-014、1-015、1-016、1-017、1-018、1-019、1-020、1-021、1-024、1-025、1-026、1-027和1-028为IC50值小于或等于100nM的典型化合物的例子。
本发明的效果
根据本发明，提供具有高度CRF受体亲和力的化合物。该化合物有效地对抗被认为是与CRF相关的疾病，例如抑郁症、焦虑症、阿尔海默氏病、帕金森氏病、亨庭顿氏舞蹈病、饮食性疾病、高血压、消化道疾病、药物依赖、癫痫症、脑梗死、脑缺血、脑水肿、脑外伤、炎症、免疫相关性疾病、脱发、肠易激综合征、睡眠障碍、皮炎、精神分裂症、疼痛等。
Claims (18)
1.一种用下式[I]表示的环氨基取代的噻吩并嘧啶或噻吩并吡啶衍生物、其单独的异构体或其异构体的外消旋或非-外消旋混合物、其药学上可接受的前体药物或其药学上可接受的盐和水合物：
其中所述环氨基用下式[II]表示：
其中所述环氨基为3到8元饱和环胺或为在环胺的任意两个不同碳原子之间用C1-5亚烷基或C1-4亚烷基-O-C1-4亚烷基桥连的3到8元饱和环胺，该环胺用-(CR1R2)m-(CHR3)n-X所表示的基团所取代，R4和R5各自在环胺的相同或不同的碳原子上；
X为氰基、羟基、-CO2R8或者-CONR9R10；
Y为N或者CR11；
R1为氢、羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷基或羟基-C1-5烷基；
R2为氢或者C1-5烷基；
R3为氢、氰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基-C1-5烷基或羟基-C1-5烷基；
m为选自0、1、2、3、4和5的整数；
n为0或者1；
R4为氢、羟基、羟基-C1-5烷基、氰基、氰基-C1-5烷基或者C1-5烷基；
R5为氢或者C1-5烷基；
R6为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、C3-8环烷氧基、卤素、C1-5烷基硫代或者-N(R12)R13；
R7为氢、卤素、C1-5烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、C3-8环烷氧基、-N(R14)R15、-CO2R16、-CON(R17)R18、氰基、硝基、C1-5烷基硫代、三氟甲基或者三氟甲氧基；
Ar为芳基或杂芳基，其中芳基或杂芳基为非取代的或用1个或多个、相同或不同的取代基取代，该取代基选自卤素、C1-5烷基、C3-8环烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-5烷氧基、C1-5烷基硫代、C1-5烷基亚硫酰基、C1-5烷基磺酰基、氰基、硝基、羟基、-CO2R19、-C(＝O)R20、-CONR21R22、-OC(＝O)R23、-NR24CO2R25、-S(＝O)rNR26R27、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、氟甲氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基和-N(R28)R29；
R8为氢、C1-10烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-5烷基、芳基或者芳基-C1-5烷基；
R9和R10相同或不同，并且独立地为氢、C1-5烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-5烷基、芳基或芳基-C1-5烷基；或者R9和R10与所附的氮原子形成环，该环选自饱和的3到8元环，其中该饱和3到8元环的碳原子中的一个任选被氧原子或者硫原子或者N-Z取代，其中Z是氢、苯甲基或者C1-5烷基；
R11为氢、卤素、或C1-5烷基；
R12、R13、R14和R15相同或不同，并且独立地为氢或者C1-5烷基；
R16、R19和R25相同或不同，并且独立地为氢或C1-5烷基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-5烷基、芳基或芳基-C1-5烷基；
R17、R18、R20、R21、R22、R23、R24、R26、R27、R28和R29相同或不同，并且独立地为氢、C1-5烷基、或C3-8环烷基；
r为1或者2。
2.根据权利要求1所述的环氨基取代的噻吩并嘧啶衍生物、其单独的异构体或其异构体的外消旋或非-外消旋混合物、或其药学上可接受的盐和水合物，其中所述的环氨基取代的噻吩并嘧啶衍生物用下式[III]表示：
其中X、m、n、环氨基、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和Ar如权利要求1所定义。
3.根据权利要求2所述的由式[III]表示的环氨基取代的噻吩并嘧啶衍生物、其单独的异构体或其异构体的外消旋或非-外消旋混合物、或其药学上可接受的盐和水合物，其中X为氰基；环氨基为4到7元饱和环胺；n为0；m为选自0、1、2和3的整数；R1、R2、R4和R5为氢；R6为C1-5烷基；R7为氢或C1-5烷基；且Ar为苯基，其中苯基用两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基硫代、三氟甲基、三氟甲氧基和-N(R28)R29，其中R28和R29相同或不同、并且独立地为氢或C1-3烷基。
4.根据权利要求2所述的由式[III]表示的环氨基取代的噻吩并嘧啶衍生物、其单独的异构体或其异构体的外消旋或非-外消旋混合物、或其药学上可接受的盐和水合物，其中X为氰基；环氨基为6元饱和环胺；n为0；m为0或1；R1、R2、R4和R5为氢；R6为C1-5烷基；R7为氢或C1-5烷基；且Ar为苯基，其中苯基用两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素和C1-3烷基。
5.根据权利要求2所述的由式[III]表示的环氨基取代的噻吩并嘧啶衍生物、其单独的异构体或其异构体的外消旋或非-外消旋混合物、或其药学上可接受的盐和水合物，其中X为羟基；环氨基为4到7元饱和环胺；n为0；m为选自1、2和3的整数；R1、R2、R4和R5为氢；R6为C1-5烷基；R7为氢或C1-5烷基；且Ar为苯基，其中苯基用两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基硫代、三氟甲基、三氟甲氧基和-N(R28)R29，其中R28和R29相同或不同、并且独立地为氢或C1-3烷基。
6.根据权利要求2所述的由式[III]表示的环氨基取代的噻吩并嘧啶衍生物、其单独的异构体或其异构体的外消旋或非-外消旋混合物、或其药学上可接受的盐和水合物，其中X为羟基；环氨基为6元饱和环胺；n为0；m为选自1、2和3的整数；R1、R2、R4和R5为氢；R6为C1-5烷基；R7为氢或C1-5烷基；且Ar为苯基，其中苯基用两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素和C1-3烷基。
7.根据权利要求2所述的由式[III]表示的环氨基取代的噻吩并嘧啶衍生物、其单独的异构体或其异构体的外消旋或非-外消旋混合物、或其药学上可接受的盐和水合物，其中X为-CO2R8或-CONR9R10；环氨基为4到7元饱和环胺；n为0；m为选自0、1、2和3的整数；R1、R2、R4和R5为氢；R6为C1-5烷基；R7为氢或C1-5烷基；R8为氢或C1-10烷基；R9和R10相同或不同，并且独立地为氢或C1-5烷基；且Ar为苯基，其中苯基用两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基硫代、三氟甲基、三氟甲氧基和-N(R28)R29，其中R28和R29相同或不同、并且独立地为氢或C1-3烷基。
8.根据权利要求2所述的由式[III]表示的环氨基取代的噻吩并嘧啶衍生物、其单独的异构体或其异构体的外消旋或非-外消旋混合物、或其药学上可接受的盐和水合物，其中X为-CO2R8或-CONR9R10；环氨基为6-元饱和环胺；n为0；m为选自0、1、2和3的整数；R1、R2、R4和R5为氢；R6为C1-5烷基；R7为氢或C1-5烷基；R8为氢或C1-10烷基；R9和R10相同或不同，并且独立地为氢或C1-5烷基；且Ar为苯基，其中苯基用两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素和C1-3烷基。
9.根据权利要求1所述的环氨基取代的噻吩并吡啶衍生物、其单独的异构体或其异构体的外消旋或非-外消旋混合物、或其药学上可接受的盐和水合物，其中所述的环氨基取代的噻吩并吡啶衍生物用下式[IV]表示：
其中X、m、n、环氨基、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R11和Ar如权利要求1所定义。
10.根据权利要求9所述的由式[IV]表示的环氨基取代的噻吩并吡啶衍生物、其单独的异构体或其异构体的外消旋或非-外消旋混合物、或其药学上可接受的盐和水合物，其中X为氰基；环氨基为4到7元饱和环胺；n为0；m为选自1、2和3的整数；R1、R2、R4和R5为氢；R6为C1-5烷基；R7为氢或C1-5烷基；R11为氢或C1-5烷基；且Ar为苯基，其中苯基用两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基硫代、三氟甲基、三氟甲氧基和-N(R28)R29，其中R28和R29相同或不同、并且独立地为氢或C1-3烷基。
11.根据权利要求9所述的由式[IV]表示的环氨基取代的噻吩并吡啶衍生物、其单独的异构体或其异构体的外消旋或非-外消旋混合物、或其药学上可接受的盐和水合物，其中X为氰基；环氨基为6元饱和环胺；n为0；m为0或1；R1、R2、R4和R5为氢；R6为C1-5烷基；R7为氢或C1-5烷基；R11为氢；且Ar为苯基，其中苯基用两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素和C1-3烷基。
12.根据权利要求9所述的由式[IV]表示的环氨基取代的噻吩并吡啶衍生物、其单独的异构体或其异构体的外消旋或非-外消旋混合物、或其药学上可接受的盐和水合物，其中X为羟基；环氨基为4到7元饱和环胺；n为0；m为选自1、2和3的整数；R1、R2、R4和R5为氢；R6为C1-5烷基；R7为氢或C1-5烷基；R11为氢或C1-5烷基；且Ar为苯基，其中苯基用两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基硫代、三氟甲基、三氟甲氧基和-N(R28)R29，其中R28和R29相同或不同、并且独立地为氢或C1-3烷基。
13.根据权利要求9所述的由式[IV]表示的环氨基取代的噻吩并吡啶衍生物、其单独的异构体或其异构体的外消旋或非-外消旋混合物、或其药学上可接受的盐和水合物，其中X为羟基；环氨基为6元饱和环胺；n为0；m为选自1、2和3的整数；R1、R2、R4和R5为氢；R6为C1-5烷基；R7为氢或C1-5烷基；R11为氢；且Ar为苯基，其中苯基用两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素和C1-3烷基。
14.根据权利要求9所述的由式[IV]表示的环氨基取代的噻吩并吡啶衍生物、其单独的异构体或其异构体的外消旋或非-外消旋混合物、或其药学上可接受的盐和水合物，其中X为-CO2R8或-CONR9R10；环氨基为4到7元饱和环胺；n为0；m为选自0、1、2和3的整数；R1、R2、R4和R5为氢；R6为C1-5烷基；R7为氢或C1-5烷基；R8为氢或C1-10烷基；R9和R10相同或不同，并且独立地为氢或C1-5烷基；R11为氢或C1-5烷基；且Ar为苯基，其中苯基用两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素、C1-3烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷基硫代、三氟甲基、三氟甲氧基和-N(R28)R29，其中R28和R29相同或不同、并且独立地为氢或C1-3烷基。
15.根据权利要求2所述的由式[IV]表示的环氨基取代的噻吩并吡啶衍生物、其单独的异构体或其异构体的外消旋或非-外消旋混合物、或其药学上可接受的盐和水合物，其中X为-CO2R8或-CONR9R10；环氨基为6-元饱和环胺；n为0；m为选自0、1、2和3的整数；R1、R2、R4和R5为氢；R6为C1-5烷基；R7为氢或C1-5烷基；R8为氢或C1-10烷基；R9和R10相同或不同，并且独立地为氢或C1-5烷基；R11为氢；且Ar为苯基，其中苯基用两个或三个相同或不同的取代基取代，所述取代基选自卤素和C1-3烷基。
16.根据权利要求1所述的由式[I]表示的化合物，其中所述化合物选自
{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2-甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇、
{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，6-二甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-甲醇、
2-{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，6-二甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙醇、
{1-[7-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，6-二甲基-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基]-哌啶-4-基}-乙腈、
{1-[3-(2，4-二氯-苯基)-5-甲基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-哌啶-4-基}-甲醇、
{1-[5-甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-哌啶-4-基}-甲醇、
{1-[3-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-5-甲基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-哌啶-4-基}-甲醇、
{1-[3-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-哌啶-4-基}-甲醇、
{1-[3-(2，4-二溴-苯基)-5-甲基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-哌啶-4-基}-甲醇、
{1-[5-甲基-3-(2，4，6-三氯-苯基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-哌啶-4-基}-甲醇、
2-{1-[3-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-5-甲基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-哌啶-4-基}-乙醇、
2-{1-[3-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-哌啶-4-基}-乙醇、
2-{1-[3-(2，4-二溴-苯基)-5-甲基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-哌啶-4-基}-乙醇、
2-{1-[5-甲基-3-(2，4，6-三氯-苯基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-哌啶-4-基}-乙醇、
1-[5-甲基-3-(2，4，6-三甲基-苯基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-哌啶-3-腈、
{1-[3-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-5-甲基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-哌啶-4-基}-乙腈、
{1-[3-(4-溴-2，6-二甲基-苯基)-2，5-二甲基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-哌啶-4-基}-乙腈、
{1-[3-(2，4-二溴-苯基)-5-甲基-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-哌啶-4-基}-乙腈
以及{1-[5-甲基-3-(2，4，6-三氯-苯基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基]-哌啶-4-基}-乙腈。
17.一种CRF受体拮抗剂，包括根据权利要求1到16中任意一项所述的环氨基取代的噻吩并嘧啶或噻吩并吡啶衍生物、其药学上可接受的盐或其水合物作为活性成分。
18.根据权利要求1到16中任意一项所述的环氨基取代的噻吩并嘧啶或噻吩并吡啶衍生物、其药学上可接受的盐或其水合物在制造作为CRF受体拮抗剂的治疗剂中的应用。
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