CN1458933A - 噻吩并嘧啶化合物及其盐以及其制备方法 - Google Patents

噻吩并嘧啶化合物及其盐以及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1458933A
CN1458933A CN01815848A CN01815848A CN1458933A CN 1458933 A CN1458933 A CN 1458933A CN 01815848 A CN01815848 A CN 01815848A CN 01815848 A CN01815848 A CN 01815848A CN 1458933 A CN1458933 A CN 1458933A
Authority
CN
China
Prior art keywords
replaces
formula
alkyl
group
expression
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN01815848A
Other languages
English (en)
Inventor
梅田信广
高田光正
池山圣一
市川贵美子
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nippon Soda Co Ltd
Original Assignee
Nippon Soda Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Soda Co Ltd filed Critical Nippon Soda Co Ltd
Publication of CN1458933A publication Critical patent/CN1458933A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

本发明涉及作为具有cGMP特异性磷酸二酯酶抑制作用等的药品有用的新的噻吩并嘧啶化合物，具体地，涉及通式(I)所示的噻吩并[2，3－d]嘧啶化合物及其制备方法(式中，R1表示氢原子或C1－6烷基，R2表示可以取代的C3－8环烷基，可以取代的苯基或可以取代的含有1～4个N，O或S原子的饱和或不饱和杂环基，R3表示可以取代的含有1～4个N，O或S的饱和或不饱和杂环基，式(CH2)kC(＝O)R6或式CH＝CHC(＝O)R6所示的基团，R4表示氢原子、C1－6烷基，羟基，C1－6烷氧基，卤素，C1－6卤代烷基，硝基或氰基，R5表示氰基或可以取代的苯基或可以取代的含有1～4个N，O或S的饱和或不饱和杂环基等。

Description

噻吩并嘧啶化合物及其盐以及其制备方法
技术领域
本发明涉及作为cGMP特异性磷酸二酯酶(cGMP-PDE)抑制剂有用的吡啶并噻吩并嘧啶化合物及其盐和它们的制备方法。
背景技术
cGMP，是作为生物体内信息传递路径中的第二信使具有重要作用的物质，其分解酶cGMP-PDE抑制剂，可以使细胞内的cGMP浓度上升，在例如高血压，心功能不全，心肌梗塞，心绞痛，动脉硬化，PTCA后再狭窄，心脏浮肿，肺高血压症，肾功能不全，肾浮肿，肝浮肿，哮喘，支气管炎，痴呆，免疫不全，青光眼(绿内症)，或者阳萎等的预防和/或治疗中有用。
另一方面，过去，作为具有噻吩并[2，3-d]嘧啶骨架的cGMP-PDE抑制剂，在WO98/06722号，EP728759号，WO98/17668号，WO99/28325号和WO99/55708号中，报道了下列通式所表示的化合物。
Figure A0181584800051
此处，X表示可以有取代基的环烷基，苯基或杂环基，可以被羧酸或羧酸酰胺取代的亚烷基或环烷基等，R1，R2表示烷基，硝基，卤素原子。
但是，上述通式中，没有记载R1，R2为杂环或羧酸，羧酸酰胺等取代基的化合物。
发明的公开
本发明的目的是提供具有cGMP-PDE抑制活性的新的噻吩并嘧啶化合物和其工业上有利的制备方法。
本发明是通式(I)所示的噻吩并嘧啶化合物及其药学上允许的盐
[式中，R1表示氢原子或C1-6烷基。
R2表示可以被G1取代的C3-6环烷基，可以被G2取代的苯基或可以被G3取代的含有1～4个N，O或S原子的饱和或不饱和杂环基。
R3表示可以被G3取代的含有1～4个N，O或S的饱和或不饱和杂环基，或者，式
(CH2)kC(＝O)R6或式CH＝CHC(＝O)R6所示的基团。
R4表示氢原子，C1-6烷基，羟基，C1-6烷氧基，卤素原子，C1-6卤代烷基，硝基或氰基。
R5表示氰基，可以被G2取代的苯基，可以被G3取代的含有1～4个N，O或S的饱和或不饱和杂环基，或式
(CH2)kC(＝O)R6或式CH＝CHC(＝O)R6所示的基团。
R6表示氢原子，羟基，C1-6烷氧基，可以被G2取代的苯氧基，可以被G2取代的苄氧基，或式Nr1r2或式NHNr3r4所示的基团。
r1，r3表示氢原子或羟基，可以被ONO2基取代的C1-6烷基，
r2，r4表示氢原子，C1-6烷基，C3-8环烷基，C1-6烷氧基羰基，可以被可被G3取代的含有1～4个N，O或S的饱和或不饱和杂环基取代的C1-6烷基，可以被G2取代的苯基，可以被G2取代的苄基或可以被G3取代的含有1～4个N，O或S的饱和或不饱和杂环基。或者r1，r2和N一起可以形成可以被r5取代的下式所示的环
Figure A0181584800071
(式中，Y表示O，CH2或NH。)。
r5表示可以被G2取代的C1-6烷基，可以被G2取代的苯基，可以被G2取代的苄基，可以被G2取代的吡啶基，或-Z-Q
(Z表示CO，CS，SO2，Q表示氢原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基，二C1-6烷基氨基，苯基C1-6烷基氨基或含有1～4个N，O或S的饱和或不饱和杂环基。)。
k表示0，1，或2。
G1表示卤素原子，C1-6烷基或C1-6烷氧基。
G2表示卤素原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-2亚烷二氧基，C1-6烷基氨基，C1-6烷基氨基甲酰基。
G3表示卤素原子，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基或C1-6烷氧基羰基。
上述苯环，环烷基或杂环上，可以被2个或以上G1，G2，G3，r5的取代基取代，当为2个或以上时它们可以相同或不同。]，
特别是，通式(1-2)所表示的化合物
Figure A0181584800072
(式中，R1，R2，R4，R5和R6表示与上述相同的定义。)，以及，
上述通式(1)所示化合物的制备方法，其特征在于使通式(2)所表示的化合物
Figure A0181584800073
(式中，R3，R4和R5表示与上述相同的定义，X表示卤素原子。)，与通式(3)所表示的化合物反应，
Figure A0181584800081
(式中，R1和R2表示与上述相同的定义)。
在上述通式(1)所示的本发明化合物中，
R1表示氢原子或者，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基等C1-6烷基。
R2表示(在任意位置上可以被氟，氯，溴等卤素原子，甲基，乙基等C1-6烷基或甲氧基，乙氧基等C1-6烷氧基取代的)C3-8环烷基，(在任意位置上可以被氟，氯，溴等卤素原子，甲基，乙基等C1-6烷基或甲氧基，乙氧基等C1-6烷氧基，亚甲基二氧基，亚乙基二氧基等C1-2亚烷基二氧基取代的)苯基或(在任意位置上可以被氟，氯，溴等卤素原子，甲基，乙基等C1-6烷基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，氟代甲基，二氟甲基，三氟甲基等C1-6卤代烷基，甲氧基，乙氧基等C1-6烷氧基或甲氧基羰基，乙氧基羰基等C1-6烷氧基羰基取代的)呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，三唑基，噁二唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基等含有1～4个N，O或S原子的饱和或不饱和杂环基。
R3表示(在任意位置上可以被氟，氯，溴等卤素原子，甲基，乙基等C1-6烷基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，氟代甲基，二氟甲基，三氟甲基等C1-6卤代烷基，甲氧基，乙氧基等C1-6烷氧基或甲氧基羰基，乙氧基羰基等C1-6烷氧基羰基取代的)呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，三唑基，噁二唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基等含有1～4个N，O或S原子的饱和或不饱和杂环基，或者，
表示式(CH2)kC(＝O)R6或式CH＝CHC(＝O)R6所示的基团。
R4表示氢原子或甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基等C1-6烷基，羟基，甲氧基，乙氧基等C1-6烷氧基，氟，氯，溴等卤素原子，甲基，乙基等C1-6烷基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，氟代甲基，二氟甲基，三氟甲基等C1-6卤代烷基，硝基，氰基。
R5表示氰基，(在任意位置上可以被氟，氯，溴等卤素原子，甲基，乙基等C1-6烷基或者甲氧基，乙氧基等C1-6烷氧基，或者甲氧基羰基，乙氧基羰基等C1-6烷氧基羰基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，氟代甲基，二氟甲基，三氟甲基等C1-6卤代烷基取代的)苯基或者(在任意位置上可以被氟，氯，溴等卤素原子，甲基，乙基等C1-6烷基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，氟代甲基，二氟甲基，三氟甲基等C1-6卤代烷基，甲氧基，乙氧基等C1-6烷氧基或甲氧基羰基，乙氧基羰基等C1-6烷氧基羰基取代的)呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，三唑基，噁二唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基等含有1～4个N，O或S原子的饱和或不饱和杂环基，或者表示式(CH2)kC(＝O)R6或式CH＝CHC(＝O)R6所示的基团。
R6表示羟基，甲氧基，乙氧基等C1-6烷氧基，(在任意位置上可以被氟，氯，溴等卤素原子，甲基，乙基等C1-6烷基或者甲氧基，乙氧基等C1-6烷氧基，或者甲氧基羰基，乙氧基羰基等C1-6烷氧基羰基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，氟代甲基，二氟甲基，三氟甲基等C1-6卤代烷基取代的)苯氧基，(在任意位置上可以被氟，氯，溴等卤素原子，甲基，乙基等C1-6烷基或者甲氧基，乙氧基等C1-6烷氧基，或者甲氧基羰基，乙氧基羰基等C1-6烷氧基羰基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，氟代甲基，二氟甲基，三氟甲基等C1-6卤代烷基取代的)苄氧基，或表示式Nr1r2或式NHNr3r4所示基团。
r1，r3表示氢原子或(可以被羟基，ONO2取代的)甲基，乙基等C1-6烷基，
r2，r4表示氢原子；环丙基，环丁基，环戊基，环己基等C3-8环烷基；甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基等C1-6烷基；甲氧基羰基甲基，乙氧基羰基甲基，甲氧基羰基乙基，乙氧基羰基乙基C1-6烷氧基羰基C1-6烷基；可以被(在任意位置上可以被氟，氯，溴等卤素原子，甲基，乙基等C1-6烷基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，氟代甲基，二氟甲基，三氟甲基等C1-6卤代烷基，甲氧基，乙氧基等C1-6烷氧基或甲氧基羰基，乙氧基羰基等C1-6烷氧基羰基取代的)呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，三唑基，噁二唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基等含有1～4个N，O或S的饱和或不饱和杂环基取代的C1-6烷基；(在任意位置上可以被氟，氯，溴等卤素原子，甲基，乙基等C1-6烷基或者甲氧基，乙氧基等C1-6烷氧基，氨基，叔丁氧羰基氨基等C1-6烷氧基羰基氨基取代的)苯基；(在任意位置上可以被氟，氯，溴等卤素原子，甲基，乙基等C1-6烷基或者甲氧基，乙氧基等C1-6烷氧基取代的)苄基或者，(在任意位置上可以被氟，氯，溴等卤素原子，甲基，乙基等C1-6烷基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，氟代甲基，二氟甲基，三氟甲基等C1-6卤代烷基，甲氧基，乙氧基等C1-6烷氧基或甲氧基羰基，乙氧基羰基等C1-6烷氧基羰基取代的)呋喃基，噻吩基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，咪唑基，三唑基，噁二唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基等含有1～4个N，O或S的饱和或不饱和杂环基。
或者，r1，r2可以与N一起形成吗啉代基，哌啶子基，或者哌嗪基。
作为它们的取代基r5，表示(可以被甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基等C1-6烷基氨基，甲基氨基甲酰基，二甲基氨基甲酰基，二乙基氨基甲酰基等C1-6烷基氨基甲酰基取代的)甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基等C1-6烷基，(可以被氟，氯，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基等取代的)苯基，(可以被氟，氯，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基等取代的)苄基，(可以被氟，氯，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基等取代的)吡啶基，
或者-Z-Q所示的基团
(Z表示CO，CS，SO2，
Q表示氢原子，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基等C1-6烷基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基等C1-6烷氧基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基乙基氨基等二C1-6烷基氨基，苯基甲基氨基，苯基乙基氨基等苯基C1-6烷基氨基，(可以被甲基，乙基，丙基等C1-6烷基取代的)吡啶基，吡咯烷基，四氢呋喃基，吗啉代基，哌啶子基，哌嗪基等含有1～4个N，O或S的饱和或不饱和杂环基。)。
k表示0，1或2。
另外，上述苯基，苄基和杂环基具有2个或以上取代基时，可以相同或不同。
另外，作为药学上容许的盐，可以列举通式(1)所示化合物的盐酸，硫酸，硝酸，磷酸等无机酸的盐或乙酸，丙酸，乳酸，琥珀酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，水杨酸，烟酸，葡庚糖酸等有机酸的盐。
另外，本发明化合物中，由于R1，R2，R3，R4，R5表示的基团，存在具有不对称碳原子的情况，本发明化合物不仅包含其外消旋体也包括光学活性异构体。
下面，说明本发明的制备方法和形成中间体等的新化合物的制备方法。
制备方法1
Figure A0181584800111
(式中，R1，R2，R3，R4和R5表示与上述相同的定义，X表示卤素原子。)
目的化合物(1)可以通过在溶剂中，使化合物(2)与化合物(3)通过常规方法进行置换反应而得到。
作为溶剂只要是对反应惰性的溶剂，就没有特别限制，例如可以使用乙醚，四氢呋喃(THF)，1，4-二噁烷等醚类，苯，甲苯，二甲苯等芳香族烃类，二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷等卤代烃类，吡啶，乙腈，二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜(DMSO)等。
反应温度，在-15℃～溶剂沸点左右，优选为0～80℃。
化合物(2)可以通过将化合物(4)的噻吩并嘧啶酮卤化而制备。作为X的卤素，是氯，溴等。
卤化反应，通过常规进行的方法，例如作为氯化时的氯化剂，使用磷酰氯，五氯化磷，亚硫酰氯等的方法进行。
作为溶剂，只要是对反应惰性的溶剂，就没有特别限制，可以使用苯，甲苯，二甲苯等芳香族烃类，二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷等卤代烃类，乙腈，DMF，DMSO等。
反应温度，在-15℃～溶剂沸点左右，优选为20℃～溶剂沸点。
原料化合物(2)的噻吩并嘧啶酮，可以根据文献已知的方法，例如在J.Het.Chem.21，375-380(1984)或Indian J.Chem.28B(12)1039-1047(1989)中记载的方法制备。
另一原料化合物(3)，也可以根据文献已知的方法，例如J.Med.Chem.，41，3367-3372(1998)中记载的方法制备。
制备方法2
Figure A0181584800121
(式中，R1，R2，R4和R5，r1和r2表示与上述相同的定义。)
化合物(1c)，可以通过在溶剂中，使化合物(1a)与化合物(5)通过常规方法脱水缩合而得到。
脱水缩合反应，只要是常规进行的方法，就没有特别限制，优选使用缩合剂的方法。
作为缩合剂，可以使用例如1，3-二环己基碳化二亚胺，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺，2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉等。
另外，该反应中，如果与N-羟基琥珀酰亚胺，1-羟基苯并三唑，3，4-二氢-3-羟基-4-氧-1，2，3-苯并三嗪共存，反应可以更快速地进行。
作为溶剂只要是对反应惰性的溶剂，就没有特别限制，例如可以使用乙醚，THF，1，4-二噁烷等醚类，苯，甲苯，二甲苯等芳香族烃类，二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷等卤代烃类，吡啶，乙腈，DMF，DMSO等。
反应温度为-15℃～溶剂沸点左右，优选0～80℃。
化合物(1c)所示的酰胺衍生物，可以从化合物(1b)得到。
使用作为溶剂的甲醇，乙醇，丙醇等醇类，二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷等卤代烃类，乙腈，DMF，DMSO等，在反应温度为-15℃～200℃，优选为0～150℃下反应。
制备方法3
(式中，R1，R2，R3，R4，r1和r2表示与上述相同的定义，X表示卤素原子。)
化合物(1g)，可以通过在溶剂中使化合物(1d)与化合物(5)通过常规脱水缩合而得到。
脱水缩合反应，只要是通常进行的方法，就没有特别限制，优选使用缩合剂的方法。
作为缩合剂，可以使用例如1，3-二环己基碳化二亚胺，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺，2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氢喹啉等。
另外，该反应中，如果与N-羟基琥珀酰亚胺，1-羟基苯并三唑，3，4-二氢-3-羟基-4-氧-1，2，3-苯并三嗪共存，反应可以更快速地进行。
作为溶剂只要是对反应惰性的溶剂，就没有特别限制，例如可以使用乙醚，THF，1，4-二噁烷等醚类，苯，甲苯，二甲苯等芳香族烃类，二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷等卤代烃类，吡啶，乙腈，DMF，DMSO等。
反应温度为-15℃～溶剂沸点左右，优选0～80℃。
化合物(1g)，可以从化合物(1d)合成酰卤(1e)，再与化合物(5)反应而得到。
酰卤的合成，只要是常规进行的方法，就没有特别限制，例如作为氯化时的氯化剂，使用亚硫酰氯，磷酰氯，五氯化磷等的方法进行。
作为溶剂只要是对反应惰性的溶剂，就没有特别限制，无溶剂或者可以使用苯，甲苯，二甲苯等芳香烃类，二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷等卤代烃类等。
反应温度为0℃～溶剂沸点左右，优选0～80℃。
酰卤(1e)与化合物(5)的反应，只要是常规进行的方法，就没有特别限制，使用过量的(5)，或在有机或无机碱存在下，与(5)进行反应。
作为溶剂只要是对反应惰性的溶剂，就没有特别限制，无溶剂或者可以使用乙醚，THF，1，4-二噁烷等醚类，苯，甲苯，二甲苯等芳香烃类，二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷等卤代烃类等。
反应温度为0℃～溶剂沸点左右，优选0～30℃。
化合物(1g)所示的酰胺衍生物，可以从化合物(1f)得到。
使用作为溶剂的甲醇，乙醇，丙醇等醇类，二氯甲烷，氯仿，1，2-二氨乙烷等卤代烃类，乙腈，DMF，DMSO等，在反应温度为-15℃～200℃，优选为0～150℃下反应。
制备方法4
Figure A0181584800141
(式中，R1，R2，R3和R4表示与上述相同的定义。)
目的化合物(1i)可以通过使化合物(1h)脱水反应而得到。
脱水反应，只要是常规进行的方法，就没有特别限制，例如可以使用磷酰氯，五氯化磷等的方法进行。
作为溶剂只要是对反应惰性的溶剂，就没有特别限制，例如无溶剂，或者可以使用乙醚，四氢呋喃(THF)，1，4-二噁烷等醚类，苯，甲苯，二甲苯等芳香族烃类，二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷等卤代烃类，乙腈，DMF，DMSO等。
反应温度为-15℃～溶剂沸点左右，优选0～80℃。
制备方法5
(式中，R1，R2，R3，R4和R5表示与上述相同的定义，HA表示酸。)。
目的化合物(1j)可以通过将酸作用于化合物(1)而得到。
作为酸的种类，可以列举盐酸，硫酸，硝酸，磷酸等无机酸，或乙酸，丙酸，乳酸，琥珀酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，水杨酸，烟酸，葡庚糖酸等有机酸。
作为反应溶剂只要是对反应惰性的溶剂，就没有特别限制，例如可以使用乙醚，THF，1，4-二噁烷等醚类，苯，甲苯，二甲苯等芳香族烃类，二氯甲烷，氯仿，1，2-二氯乙烷等卤代烃类，乙腈，DMF，DMSO等。
反应温度为-15℃～溶剂沸点左右，优选0～30℃。
本发明化合物(1)中，通式(1)化合物是具有不对称碳原子的化合物，存在光学异构体时，这些异构体不用说也包括在本发明中。
本发明中，反应结束后，通过进行常规的后处理可以得到目的物。
本发明化合物的结构，从IR，NMR和MS等确定。
实施发明的最佳方式
下面列举实施例，更具体地说明本发明。
实施例1
4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-6-乙氧基羰基-5-甲基-2-(3-吡啶基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶的制备
Figure A0181584800161
将7.3g 4-氧-6-乙氧基羰基-5-甲基-2-(3-吡啶基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶加入60ml磷酰氯中，在80～100℃搅拌3小时。减压蒸馏除去磷酰氯后，在浓缩物中加入水100ml，冷却下用饱和碳酸氢钠水溶液使反应液为碱性，用氯仿萃取，饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤除去硫酸镁后，减压浓缩，得到7.4g 4-氯-6-乙氧基羰基-5-甲基-2-(3-吡啶基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶。
在7.4g 4-氯-6-乙氧基羰基-5-甲基-2-(3-吡啶基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶中加入60mlDMSO和4.2g 3-氯-4-甲氧基苄基胺和2.9g三乙胺，在80℃加热搅拌3小时。将反应液置于水中，过滤析出的结晶，将得到的结晶干燥，得到5.4g目的化合物。熔点216～218℃。
实施例2
4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-5-甲基-2-(3-吡啶基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸的制备
Figure A0181584800162
在3.1g 4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-6-乙氧基羰基-5-甲基-2-(3-吡啶基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶中加入60ml乙醇，30ml水和1.5g氢氧化钠，加热回流2小时。将反应液减压浓缩后，置于水中，用2N盐酸使pH为6。过滤析出的结晶，将得到的结晶干燥，得到2.9g目的化合物。熔点185～186℃。
实施例3
4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-5-甲基-2-(3-吡啶基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-N-苯基甲酰胺的制备
Figure A0181584800171
在0.3g 4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-5-甲基-2-(3-吡啶基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸中加入0.16g1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐，0.11g 1-羟基苯并三唑盐酸盐，0.1g三乙胺，0.07g苯胺，室温搅拌20小时。将反应液置于水中，过滤析出的结晶，用水和乙醚洗涤，将得到的结晶干燥，得到0.23g目的化合物。熔点212～213℃。
实施例4
4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-5-甲基-2-(3-吡啶基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺的制备
Figure A0181584800172
在0.63g 4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-5-甲基-2-(3-吡啶基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸中加入8ml亚硫酰氯，加入1滴吡啶，加热回流2小时。将反应液浓缩得到0.7g 4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-5-甲基-2-(3-吡啶基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰氯。
在0.7g 4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-5-甲基-2-(3-吡啶基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰氯中加入10ml四氢呋喃，10ml氨水，室温搅拌2小时。将反应液置于水中，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤硫酸镁后，减压浓缩，将得到的结晶用乙醚洗涤，得到0.6g目的化合物。熔点220～222℃。
实施例5
4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-6-氰基-5-甲基-2-(3-吡啶基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶的制备
Figure A0181584800181
在0.45g 4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-5-甲基-2-(3-吡啶基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-6-甲酰胺中加入5ml磷酰氯，加热回流30分钟。将反应液置于水中，用2N氢氧化钠水溶液中和，乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤硫酸镁后，减压浓缩，将得到的结晶用乙醚洗涤得到0.2g目的化合物。熔点182～185℃。
实施例6
4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-2-乙氧基羰基-5-甲基6-(3-吡啶基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶的制备
将4.5g 4-氧-2-乙氧基羰基-5-甲基-6-(3-吡啶基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶加入40ml磷酰氯中，在80～100℃搅拌3小时。减压蒸馏除去磷酰氯后，在浓缩物中加入80ml水，冷却下，用饱和碳酸氢钠水溶液使反应液为碱性，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，过滤硫酸镁后，减压浓缩，得到4.1g 4-氯-2-乙氧基羰基-5-甲基-6-(3-吡啶基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶。
在4.1g 4-氯-2-乙氧基羰基-5-甲基-6-(3-吡啶基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶中加入30ml DMSO和2.3g 3-氯-4-甲氧基苄基胺和1.6g三乙胺在80℃加热搅拌3小时。将反应液置于水中，过滤析出的结晶，将得到的结晶干燥，得到5.1g目的化合物。熔点172～174℃。
实施例7
4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-5-甲基6-(3-吡啶基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸的制备
Figure A0181584800191
在2.5g 4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-2-乙氧基羰基-5-甲基6-(3-吡啶基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶中加入20ml乙醇，10ml水和0.43g氢氧化钠，加热回流2小时。将反应液减压浓缩后，置于水中，用2N盐酸使pH为4。过滤析出的结晶，将得到的结晶干燥，得到2.3g目的化合物。熔点222～224℃。
实施例8
4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-5-甲基6-(3-吡啶基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-N-苯基甲酰胺的制备
在0.3g 4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-5-甲基6-(3-吡啶基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-羧酸中加入0.16g 1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐，0.11g 1-羟基苯并三唑盐酸盐，0.1g三乙胺，0.07g苯胺，室温搅拌20小时。将反应液置于水中，过滤析出的结晶，用水和乙醚洗涤，将得到的结晶干燥，得到0.32g目的化合物。熔点190～193℃。
实施例9
4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-5-甲基2-(3-吡啶基)
6-(4-吡啶基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶的制备
Figure A0181584800201
将0.38g 4-氧-5-甲基-2-(3-吡啶基)-6-(4-吡啶基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶加入5ml磷酰氯中，在80～100℃搅拌3小时。减压蒸馏除去磷酰氯后，在浓缩物中加入30ml水，冷却下，用饱和碳酸氢钠水溶液使反应液为碱性，用氯仿萃取，用饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，将硫酸镁过滤后，减压浓缩，得到0.25g 4-氯-5-甲基-2-(3-吡啶基)-6-(4-吡啶基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶。
在0.25g 4-氯-5-甲基-2-(3-吡啶基)-6-(4-吡啶基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶中加入5mlDMSO和0.14g 3-氯-4-甲氧基苄基胺和0.1g三乙胺，在80℃加热搅拌3小时。将反应液置于水中，过滤析出的结晶，将得到的结晶干燥。得到0.32g目的化合物。熔点234～236℃。
实施例10
4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-5-甲基6-(3-吡啶基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-N-苯基甲酰胺盐酸盐的制备
Figure A0181584800202
将0.22g 4-[(3-氯-4-甲氧基)苄基氨基]-5-甲基6-(3-吡啶基)-噻吩并[2，3-d]嘧啶-2-N-苯基甲酰胺溶解在15ml氯仿中，在冰冷却下加入5ml用氯化氢气体饱和的甲醇，室温搅拌1小时。减压蒸馏除去溶剂，将得到的粗结晶用5ml乙醚洗涤，干燥得到0.17g目的物。熔点170～175℃。
包括上述实施例，本发明化合物的代表例示于表1中。另外，油状物的NMR数据示于表2中。表中缩写符号表示下列含义。Me：甲基，Et：乙基表1
Figure A0181584800211
表1(续)表1(续)表1(续)
Figure A0181584800241
表1(续)表1(续)
Figure A0181584800261
表1(续)
Figure A0181584800271
表1(续)
Figure A0181584800281
表1(续)
Figure A0181584800291
表1(续)
Figure A0181584800301
表1(续)
Figure A0181584800311
表1(续)
Figure A0181584800321
表1(续)表1(续)
Figure A0181584800341
表1(续)表1(续)
Figure A0181584800361
表1(续)
Figure A0181584800371
表1(续)
Figure A0181584800381
表1(续)
Figure A0181584800391
表1(续)
Figure A0181584800401
表1(续)表1(续)表1(续)
Figure A0181584800431
表2
化合物编号 H-NMR(DMSO，δppm)
68 10.3(1H，s)，8.7(2H，d)，7.9(1H，t)，7.8(2H，d)，7.7(1H，s)，7.6(2H，d)，7.5(1H，d)，7.35(2H，t)，7.2-7.0(2H，m)，4.8(2H，d)，3.8(3H，s)，2.7(3H，s)
88 10.3(1H，s)，7.8(3H，m)7.6(3H，m)，7.5-7.3(5H，m)，7.0-7.2(2H，m)，4.8(2H，d)，3.8(3H，s)，2.6(3H，s)
94 10.4(1H，s)，8.8(1H，t)，8.2(1H，s)，7.9(2H，d)，7.7(2H，d)，7.6-7.3(7H，m)，7.2(2H，t)4.9(2H，d)，3.8(3H，s)
下面揭示本发明化合物的药理活性。药理实验例  磷酸二酯酶的抑制作用
将从人血小板和狗心脏，肾脏得到的环状核苷酸磷酸二酯酶，根据Thompson等(Thompson W.J.等Advances in Cyclic Nucleotide Research10，69-92，1979)的方法，在DEAE-纤维素柱色谱(Whatman社，DE-52，3.2×13cm)上，用70～1000mM乙酸钠浓度梯度洗脱，分离各同工酶。从血小板中，分离到PDE5(cGMP特异性PDE)，PDE3(cGMP抑制的PDE)和PDE2(cGMP刺激的PDE)，从心脏分离到PDE1(Ca-钙调蛋白依赖性PDE)，从肾脏分离到PDE4(cAMP特异性PDE)。磷酸二酯酶活性，用一部分改变Thompson等的方法测定。即，将1μm的[3H]-cAMP或[3H]-cGMP用磷酸二酯酶分解，将生成的5’-AMP或5’-GMP通过蛇毒(Sigma V 7000)分解为腺苷或鸟嘌呤核苷。将该反应液添加到阴离子交换树脂(Bio-Rad社，AG1-X8)中，将未吸附的腺苷或鸟嘌呤核苷用液体闪烁计数器测定。从浓度抑制曲线求出抑制50％酶活性的浓度(IC50)。其结果示于表3中。表3
化合物编号                     PDE抑制活性：IC50(nM)
  PDE1    PDE2    PDE3     PDE4     PDE5
    1   7100    -    -     1200     3.0
    3   -    -    -     2.3
    4   -    -    -     4.5
    5   ＞10000    -    -     1400     3.7
    6   ＞10000    -    -     1.5
    7   ＞10000    -    -     1700     3.5
    9   -    -    -     6.1
    10   ＞10000    -    -     3.3
    13   -    -    -     0.32
    14   -    -    -     2.1
    17   -    -    -     2.8
    18   -    -    -     2.8
    19   ＞10000    -    -     4400     0.74
    20   ＞10000    -    -     ＞10000     3.2
    23   ＞10000    -    -     1600     1.6
    24   -    -    -     0.46
    25   -    -    -     -     0.52
    26   -    -    -     -     0.50
    27   ＞10000    -    -     3700     0.53
    28   ＞10000    -    -     1600     0.50
    29   ＞10000    -    -     6900     0.52
    32   ＞10000    -    -     240     0.68
    33   -    -    -     -     0.095
    38   -    -    -     -     0.65
    44   ＞10000    -    -     -     6.4
    50   -    -    -     -     2.3
    51   -    -    -     -     7.2
    57   -    -    -     -     0.29
    68   ＞10000    -    2400     10000     0.27
    87   -    -    -     -     0.27
    90   ＞10000    -    ＞10000     8400     0.43
    91   ＞10000    -    ＞10000     3400     2.5
    93   ＞10000    -    ＞10000     ＞10000     2.9
    94   ＞10000    -    ＞10000     5600     0.71
    对照药   2000    30000    53000     ＞1000     14
(注)对照药：西地那非
工业上的可利用性：
本发明化合物，抑制强度强，具有选择性高的cGMP特异性PDE抑制作用，血管扩张作用，在例如高血压，心功能不全，心肌梗塞，心绞痛，动脉硬化，PTCA后再狭窄，心脏浮肿，肺高血压症，肾功能不全，肾浮肿，肝浮肿，哮喘，支气管炎，痴呆，免疫不全，青光眼(绿内症)，或者阳萎等的预防和/或治疗中有用。

Claims (3)

1.通式(1)所示的噻吩并嘧啶化合物及其药学上允许的盐：
[式中，R1表示氢原子或C1-6烷基；
R2表示可以被G1取代的C3-6环烷基，可以被G2取代的苯基或可以被G3取代的含有1～4个N，O或S原子的饱和或不饱和杂环基；
R3表示可以被G3取代的含有1～4个N，O或S的饱和或不饱和杂环基，或者，式
(CH2)kC(＝O)R6或式CH＝CHC(＝O)R6所示的基团；
R4表示氢原子，C1-6烷基，羟基，C1-6烷氧基，卤素原子，C1-6卤代烷基，硝基或氰基；
R5表示氰基，可以被G2取代的苯基，可以被G3取代的含有1～4个N，O或S的饱和或不饱和杂环基，或式
(CH2)kC(＝O)R6或式CH＝CHC(＝O)R6所示的基团；
R6表示氢原子，羟基，C1-6烷氧基，可以被G2取代的苯氧基，可以被G2取代的苄氧基，或式Nr1r2或式NHNr3r4所示的基团；
r1，r3表示氢原子或羟基，可以被ONO2基取代的C1-6烷基，
r2，r4表示氢原子，C1-6烷基，C3-8环烷基，C1-6烷氧基羰基，可以被可被G3取代的含有1～4个N，O或S的饱和或不饱和杂环基取代的C1-6烷基，可以被G2取代的苯基，可以被G2取代的苄基或可以被G3取代的含有1～4个N，O或S的饱和或不饱和杂环基；
或者r1，r2可以与N一起形成可以被r5取代的下式所示的环
Figure A0181584800031
(式中，Y表示O，CH2或NH。)。
r5表示可以被G2取代的C1-6烷基，可以被G2取代的苯基，可以被G2取代的苄基，可以被G2取代的吡啶基，或-Z-Q
(Z表示CO，CS，SO2，
Q表示氢原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基，二C1-6烷基氨基，苯基C1-6烷基氨基或含有1～4个N，O或S的饱和或不饱和杂环基)；
k表示0，1，或2；
G1表示卤素原子，C1-6烷基或C1-6烷氧基；
G2表示卤素原子，C1-6烷基，C1-6烷氧基或C1-2亚烷二氧基；
G3表示卤素原子，C1-6烷基，C1-6卤代烷基，C1-6烷氧基或C1-6烷氧基羰基；
上述苯环，环烷基或杂环上，可以被2个或以上G1，G2，G3，r5的取代基取代，当为2个或以上时它们可以相同或不同]。
2.通式(1-2)所示化合物
Figure A0181584800032
(式中，R1，R2，R4，R5和R6表示与权利要求1相同的定义)。
3.通式(1)所示化合物的制备方法，
Figure A0181584800033
(式中，R1，R2，R3，R4和R5表示与权利要求1相同的定义)其特征在于使通式(2)所示化合物
Figure A0181584800041
(式中，R3，R4和R5表示与权利要求1相同的定义，X表示卤素原子)与通式(3)所示化合物反应
(式中，R1和R2表示与权利要求1相同的定义)。
CN01815848A 2000-09-29 2001-09-28 噻吩并嘧啶化合物及其盐以及其制备方法 Pending CN1458933A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP299872/2000 2000-09-29
JP2000299872 2000-09-29

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1458933A true CN1458933A (zh) 2003-11-26

Family

ID=18781622

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN01815848A Pending CN1458933A (zh) 2000-09-29 2001-09-28 噻吩并嘧啶化合物及其盐以及其制备方法

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP1329454A1 (zh)
JP (1) JPWO2002026745A1 (zh)
KR (1) KR20030034232A (zh)
CN (1) CN1458933A (zh)
AU (1) AU2001290311A1 (zh)
CA (1) CA2423981A1 (zh)
WO (1) WO2002026745A1 (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101044123B (zh) * 2004-10-20 2010-09-08 安斯泰来制药株式会社 与非芳香环稠合的嘧啶衍生物
CN103664991A (zh) * 2012-09-19 2014-03-26 中国科学院福建物质结构研究所 噻吩[2,3-d]嘧啶衍生物、其制备方法及其用途
CN104159904A (zh) * 2012-01-10 2014-11-19 霍夫曼-拉罗奇有限公司 噻吩并嘧啶化合物
CN113767100A (zh) * 2019-03-01 2021-12-07 锐新医药公司 双环杂芳基化合物及其用途

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2217956B1 (es) * 2003-01-23 2006-04-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de 4-aminotieno(2,3-d)pirimidin-6-carbonitrilo.
US7674822B2 (en) 2004-11-24 2010-03-09 Wyeth PTP1b inhibitors
CA2612176C (en) * 2005-06-14 2015-02-17 Aska Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydrothieno[2,3-d]pyramidine-6-carboxylic acid derivatives as pde9 inhibitors
US9487533B2 (en) * 2006-12-07 2016-11-08 Genentech, Inc. Phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and methods of use
US20100093714A1 (en) * 2008-10-13 2010-04-15 Devraj Chakravarty AMIDES OF THIENO[2,3-d]PYRIMIDINE AND THEIR USE AS ADENOSINE A2a RECEPTOR ANTAGONISTS
AU2011216404B2 (en) 2010-02-17 2016-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
EP3048106B1 (en) 2011-11-23 2019-11-06 Cancer Research Technology Limited Thienopyrimidine as inhibitors of atypical protein kinase c
PE20160122A1 (es) 2013-03-13 2016-02-12 Forma Therapeutics Inc Compuestos nobles y composiciones para la inhibicion de fasn
SG11201804901WA (en) 2015-12-22 2018-07-30 SHY Therapeutics LLC Compounds for the treatment of cancer and inflammatory disease
CA3066939A1 (en) 2017-06-21 2018-12-27 SHY Therapeutics LLC Compounds that interact with the ras superfamily for the treatment of cancers, inflammatory diseases, rasopathies, and fibrotic disease
WO2019023651A2 (en) 2017-07-28 2019-01-31 Massachusetts Institute Of Technology MODULATORS OF THE SMALL MOLECULE ANDROGEN RECEPTOR
TWI767148B (zh) 2018-10-10 2022-06-11 美商弗瑪治療公司 抑制脂肪酸合成酶(fasn)
CN113382633A (zh) 2018-10-29 2021-09-10 福马治疗股份有限公司 (4-(2-氟-4-(1-甲基-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯甲酰基)哌嗪-1-基)(1-羟基环丙基)甲酮的固体形式

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5869486A (en) * 1995-02-24 1999-02-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds
DE19632423A1 (de) * 1996-08-12 1998-02-19 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
DE19644228A1 (de) * 1996-10-24 1998-04-30 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
DE19752952A1 (de) * 1997-11-28 1999-06-02 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101044123B (zh) * 2004-10-20 2010-09-08 安斯泰来制药株式会社 与非芳香环稠合的嘧啶衍生物
CN104159904A (zh) * 2012-01-10 2014-11-19 霍夫曼-拉罗奇有限公司 噻吩并嘧啶化合物
CN104159904B (zh) * 2012-01-10 2016-12-14 霍夫曼-拉罗奇有限公司 噻吩并嘧啶化合物
CN103664991A (zh) * 2012-09-19 2014-03-26 中国科学院福建物质结构研究所 噻吩[2,3-d]嘧啶衍生物、其制备方法及其用途
CN103664991B (zh) * 2012-09-19 2016-12-28 中国科学院福建物质结构研究所 噻吩[2,3‑d]嘧啶衍生物、其制备方法及其用途
CN113767100A (zh) * 2019-03-01 2021-12-07 锐新医药公司 双环杂芳基化合物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
EP1329454A1 (en) 2003-07-23
KR20030034232A (ko) 2003-05-01
CA2423981A1 (en) 2003-03-28
WO2002026745A1 (fr) 2002-04-04
AU2001290311A1 (en) 2002-04-08
JPWO2002026745A1 (ja) 2004-02-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1458933A (zh) 噻吩并嘧啶化合物及其盐以及其制备方法
JP6598974B2 (ja) Ｂ型肝炎ウイルス感染症の治療および予防のための新規な三環式４−ピリドン−３−カルボン酸誘導体
CN1346358A (zh) 噻吩并嘧啶化合物及其盐和制备方法
EP2802577B1 (en) Triazolyl-substituted pyridyl compounds useful as kinase inhibitors
AU2018200271A1 (en) Compounds
US20060041124A1 (en) Process for preparing pyrrolotriazine kinase inhibitors
US20090004185A1 (en) Amino-substituted quinazoline derivatives as inhibitors of beta-catenin/tcf-4 pathway and cancer treatment agents
WO2005042537A1 (en) Phenyl-aniline substituted bicyclic compounds useful as kinase inhibitors
EP3658552B1 (en) Process for preparing n-(5-((4-(4-((dimethylamino)methyl)-3-phenyl-1h-pyrazol-1-yl)pyrimidin-2-yl)amino)-4-methoxy-2-morpholinophenyl)acrylamide by reacting the corresponding amine with a 3-halo-propionyl chloride
CN112409294B (zh) 苯并噻嗪酮衍生物及其制备方法与作为抗结核药物的应用
CN1900075A (zh) 一类四氢原小檗碱类化合物、其制备方法及其组合物和用途
CN1044605C (zh) 苯并吡喃和苯并嗪衍生物
CN1910190A (zh) 环氨基取代的噻吩并嘧啶和噻吩并吡啶衍生物
CN1711260A (zh) 吡啶并嘧啶酮化合物、其制备方法和含有它们的药物
CN100344615C (zh) 制备N－(吡咯并[2,3－d]嘧啶－5－基)酰基谷氨酸衍生物的方法及中间体
CN1738808A (zh) 取代的苯并噻唑衍生物的环化方法
CN1255404C (zh) 制备取代的咪唑并吡啶化合物的方法
CN1793145A (zh) 7－位取代高喜树碱类化合物及作为药物的用途
JP2022535112A (ja) ４－フェニル－５－アルコキシカルボニル－２－チアゾール－２－イル－１，４－ジヒドロピリミジン－６－イル］メチル］－３－オキソ－５，６，８，８ａ－テトラヒドロ－１Ｈ－イミダゾ［１，５－ａ］ピラジン－２－イル］－カルボン酸を調製するための代替方法
EP0593286B1 (en) Intermediates for preparing antifolate compounds and processes thereto
CN1557814A (zh) 高喜树碱类化合物及其制备方法和用途
TWI719620B (zh) 6-氨基吡唑並[3,4-d]嘧啶及製備方法
CN105745210A (zh) 用于制备8-(4-氨基苯氧基)-4h-吡啶并[2,3-b]吡嗪-3-酮衍生物的方法
WO2015118110A1 (en) Pyrido[2,3-d]pyrimidine-7(8h)-one derivatives for the treatment of hepatitis c
CN118271252A (zh) 含酯基短醚链取代的喹唑啉衍生物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication