CN1711260A - 吡啶并嘧啶酮化合物、其制备方法和含有它们的药物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)化合物、它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐,其中R1、R2、R3、R4如说明书所定义。所述化合物具有激酶调节性质并可用于治疗癌症、糖尿病、肥胖症等。
Description
本发明涉及新的吡啶并嘧啶酮化合物、其制备方法和含有它们的药物组合物。
本发明的化合物是新化合物并对一组激酶具有有价值的调节性质,使其可用于治疗许多类型的病症,其中可以提及但并不意味着有任何限制的是:癌症、关节病、糖尿病、肥胖症、高血压等。此外,它们完全无毒。就我们所知,该类化合物完全是新化合物,并且我们在它们中发现的活性对于结构上闭合的化合物而言还没有被记载。
更特别地,本发明涉及式(I)化合物、它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐:
其中:
R3代表卤素原子、烷氧基、任选取代的芳基或基团NR’1R’2,其中R’1和R’2相同或不同,代表氢原子或烷基或与携带它们的氮原子一起形成杂环;
应理解:
-术语“烷基”表示含有1-8个碳原子的直链或支链烃链;
-术语“烷氧基”表示烷基-氧基,其中烷基链是直链或支链的并含有1-8个碳
原子;
-术语“芳基”表示苯基或萘基;
-术语“杂环”表示单环或双环体系,其含有5-11个碳原子,并且除了结合R1R2、R’1R’2或R”1R”2的氮原子外,该体系还可以含有一个或两个选自氧、硫和氮的另外的杂原子,所述杂环体系可能被一个、两个或三个烷基取代;
-与芳基关联的术语“取代”表示苯基或萘基被一个、两个或三个相同或不同的、选自卤素原子和烷基、烷氧基、多卤代烷基和羟基的基团取代,“多卤代烷基”应理解为含有1-3个碳原子和1-7个卤素原子的直链或支链碳链。
在药学上可接受的酸中,可以提及而不意味着任何限制的是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、醋酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、延胡索酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸等。
在药学上可接受的碱中,可以提及而不意味着任何限制的是氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺等。
本发明的一个优选实施方案涉及式(I’)化合物:
它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
本发明的另一个优选实施方案涉及其中NR1R2表示NH2基团、二-正丙胺基或吗啉基的化合物、它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
本发明优选的化合物是那些其中R3代表3,4-二甲氧基苯基、3,5-二甲基吗啉基、硫代吗啉基、氮杂基、全氢化喹啉基或吡咯烷基或氯原子的化合物、它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
本发明的另一个优选实施方案涉及其中R4代表氢原子或吗啉基或氮杂基的化合物、它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
本发明优选的化合物中,可以提及:
2-(二丙基氨基)-8-(4-硫代吗啉基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮,
8-(1-氮杂环辛烷基(azocanyl)-2-(二丙基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮,
8-((4aα,8aα)-八氢-1-(2H)-喹啉基)-2-(二丙基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮,
8-((4aβ,8aα)-八氢-1-(2H)-喹啉基)-2-(二丙基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮,
6,8-二(1-氮杂环庚烷基)-2-(二丙基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮,
8-(1-氮杂环庚烷基)-2-(二丙基氨基)-6-(4-吗啉基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮,
8-(1-氮杂环庚烷基)-2,6-二(4-吗啉基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮,
2-氨基-8-[(3α,5β)-3,5-二甲基吗啉基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮,
2-氨基-8-[(3α,5α)-3,5-二甲基吗啉基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮,
8-[(3α,5β)-3,5-二甲基吗啉基]-2-(二丙基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮,
8-[(3α,5α)-3,5-二甲基吗啉基]-2-(二丙基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮,
8-[(3α,5α)-3,5-二甲基吗啉基]-2-(4-吗啉基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮,
2-氨基-8-(1-氮杂环庚烷基)-6-(4-吗啉基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮,
8-氯-2-(二丙基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮,
2-(二丙基氨基)-8-(1-吡咯烷基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮,和
8-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(二丙基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮,
它们的互变异构体及其与药学上可接受的酸的加成盐。
本发明还涉及式(I)化合物的制备方法,该方法的特征在于:使用式(II)化合物作为原料,
其中R3和R4如式(I)所定义,
使式(II)化合物与式(III)化合物缩合,
S=C=N-C(O)OR20 (III)
其中R20代表烷基或芳基-烷基,
生成式(IV)化合物,
其中R3、R4和R20如上文所定义,
将该式(IV)化合物在金属盐的存在下与胺(V)缩合,
HNR1R2 (V)
其中R1和R2如式(I)所定义,
生成式(I)化合物,
-适当时可以按照常规提纯方法纯化式(I)化合物;
-适合时按照常规分离技术将式(I)化合物分离成其立体异构体;
-如果需要,将式(I)化合物转化成其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
应理解:
-在上述方法过程中的任何被认为适当的时候,可对起始试剂(II)的氨基或烷基氨基进行保护,然后于缩合后出于合成的需要进行脱保护;
-试剂(II)记载于文献中或根据文献中描述的已知方法制备。
已经相对于一组激酶研究了本发明的化合物,本发明化合物对它们显示优异的活性。这种活性通常对于特定类型的激酶具有特异性,所述类型随式(I)化合物的结构而异。
取决于本发明化合物对其具有活性的激酶的类型,可以预计本发明化合物对于以下具有优异的活性:各种类型的癌症、代谢性疾病、更特别地治疗或预防高血糖、血脂异常如高胆固醇血症和高脂血症,以及治疗非胰岛素依赖型II型糖尿病、肥胖症和糖尿病并发症、特别在心血管领域的糖尿病并发症,或炎性疾病如关节病,或与糖尿病无关的心血管疾病如高动脉压。而且,本发明化合物完全无毒的事实使其对于治疗用途具有不可否认的价值。
本发明还涉及药物组合物,其包含单独或与一种或多种惰性、无毒赋形剂或载体组合的至少一种式(I)化合物作为活性成分。
根据本发明的药物组合物中,可以更具体地提及那些适合于口服、胃肠外和鼻施用的片剂或糖衣丸、舌下片、明胶胶囊、锭剂、栓剂、乳膏、软膏剂和皮肤凝胶剂等。
有效剂量根据患者的年龄和体重、病症的性质和严重性以及可以是口、鼻、直肠或胃肠外的施用途径而异。通常,单位剂量范围为每24小时0.01~500mg,分1~3次施用进行治疗。
以下实施例说明本发明而不以任何方式限制本发明。所述化合物的结构已通过常规的分光和光谱技术确定。
所用原料是已知产品或按照已知方法制备。
将(4aα,8aα)化合物理解为意指其中相关的环接合是顺式构型的化合物。
将(3α,5α)化合物理解为意指其中相关的环接合是顺式构型的化合物。
将(4aβ,8aα)化合物理解为意指其中相关的环接合是反式构型的化合物。
将(3α,5β)化合物理解为意指其中相关的环接合是反式构型的化合物。
实施例1:
8-(1-氮杂环辛烷基)-2-(二丙基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮
在室温下将0.02mol(4.10g)3-氨基-2-氮杂环辛烷基吡啶和0.02mol异硫氰酸乙氧羰基酯的混合物在100ml DMF中搅拌3小时,用此方法得到式(IV)的硫脲,该产物不必分离。将溶液冷却至0℃并用2.5当量的二-正丙胺饱和,加入0.02mol氯化汞;在15分钟结束时移开冰浴,将混合物在室温搅拌3小时(仍可见由硫化汞生成而导致的黑色沉淀)。在加入150ml乙酸乙酯后,将溶液通过硅藻土(Celite)过滤,在减压下蒸出溶剂。将由此得到的粗品N-乙氧羰基胍再次溶解于50mlDMF中并加热回流2小时。在将热溶液过滤以除去最后残留的汞盐后,在减压下蒸出DMF。向由此得到的固体加入最小量的乙腈,经玻璃滤片抽吸滤出,然后从乙腈中重结晶。
熔点:172℃
实施例2:
8-(4-硫代吗啉基)-2-(二丙基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮
按照如实施例1的步骤,但用3-氨基-2-(4-硫代吗啉基)吡啶代替3-氨基-2-氮杂环辛烷基吡啶,得到标题化合物。
熔点:226℃。
实施例3
8-((4aα,8aα)-八氢-1(2H)-喹啉基)-2-(二丙基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮
按照如实施例1的步骤,但用2-((4aα,8aα)-八氢-1(2H)-喹啉基)-3-吡啶胺代替3-氨基-2-氮杂环辛烷基吡啶,得到标题化合物。
熔点:215℃。
实施例4
8-((4aβ,8aα)-八氢-1(2H)-喹啉基)-2-(二丙基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮
按照如实施例1的步骤,但用2-((4aβ,8aα)-八氢-1-(2H)-喹啉基)-3-吡啶胺代替3-氨基-2-氮杂环辛烷基吡啶,得到标题化合物。
熔点:225℃。
实施例5
6,8-二(1-氮杂环庚烷基)-2-(二丙基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮
按照如实施例1的步骤,但用3-氨基-2,6-二氮杂环庚烷基吡啶代替3-氨基-2-氮杂环辛烷基吡啶,得到标题化合物。
熔点:220℃。
实施例6
8-(1-氮杂环庚烷基)-2-(二丙基氨基)-6-(4-吗啉基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮
按照如实施例1的步骤,但用3-氨基-2-氮杂环庚烷基-6-(4-吗啉基)吡啶代替3-氨基-2-氮杂环辛烷基吡啶,得到标题化合物。
熔点:250℃。
实施例7
8-(1-氮杂环庚烷基)-2,6-二(4-吗啉基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮
按照如实施例6的步骤,但用吗啉代替二-正丙胺,得到标题化合物。
熔点:240℃。
实施例8
2-氨基-8-[(3α,5β)-3,5-二甲基吗啉基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮
步骤A:N-乙氧羰基-N’-2-(3,5-二甲基吗啉-4-基)吡啶基硫脲
在室温下将0.02mol顺式/反式-3-氨基-2-[4-(3,5-二甲基)吗啉基]吡啶(3.80g)和2.62g(0.02mol)异硫氰酸乙氧羰基酯的混合物在100ml DMF中搅拌3小时。将得到的混合物倾入200ml水中。将形成的沉淀抽吸滤出并用石油醚洗涤。通过柱色谱法(洗脱液:乙醚/环己烷55/45)分离顺式或反式异构体。
步骤B:2-氨基-8-[(3α,5β)-3,5-二甲基吗啉基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮
将0.002mol步骤A得到的顺式硫脲溶解在100ml DMF中,将由此形成的溶液冷却至0℃,然后用气态氨饱和。加入0.002mol(0.50g)氯化汞。在15分钟结束时移开冰浴,并在室温将混合物搅拌3小时。在加入150ml乙酸乙酯后,将溶液经硅藻土(Celite)过滤,在减压下蒸出溶剂。将由此得到的沉淀再次溶解于50mlDMF中并加热回流2小时。乘热过滤后,在减压下蒸出DMF。向由此得到的固体加入最小量的乙腈,经玻璃滤片抽吸滤出,然后从乙腈中重结晶。
熔点:260℃以上。
实施例9
2-氨基-8-[(3α,5α)-3,5-二甲基吗啉基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮
使用实施例8步骤A中得到的反式-N-乙氧羰基-N’-2-[3-(3,5-二甲基)吗啉-4-基]吡啶基-硫脲并按照如实施例8步骤B的步骤,得到标题化合物。
实施例10
8-[(3α,5α)-3,5-二甲基吗啉基]-2-(二丙基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮
按照如实施例8步骤B的步骤,但用0.002mol二-正丙胺代替气态氨,得到标题化合物。
熔点:195℃。
实施例11:
8-[(3α,5β)-3,5-二甲基吗啉基]-2-(二丙基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮
按照如实施例9的步骤,用0.002mol二-正丙胺代替气态氨,得到标题化合物。
熔点:173℃。
实施例12:
8-[(3α,5α)-3,5-二甲基吗啉基]-2-(4-吗啉基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮
按照实施例8步骤B的步骤,但用0.002mol吗啉代替气态氨,得到标题化合物。
熔点:275℃。
实施例13:
2-氨基-8-(1-氮杂环庚烷基)-6-(4-吗啉基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮
按照如实施例6的步骤,但用气态氨代替二-正丙胺,得到标题化合物。
在260℃升华。
实施例14:
8-氯-2-(二丙基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮
按照如实施例1的步骤,但用3-氨基-2-氯吡啶代替3-氨基-2-氮杂环辛烷基吡啶,得到标题化合物。
熔点:180℃。
实施例15:
2-(二丙基氨基)-8-(1-吡咯烷基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮
按照如实施例1的步骤,用3-氨基-2-(1-吡咯烷基)吡啶代替3-氨基-2-氮杂环辛烷基吡啶,得到标题化合物。
熔点:220℃。
实施例16
8-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(二丙基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮
按照如实施例1的步骤,用3-氨基-2-(3,4-二甲氧基苯基)吡啶代替3-氨基-2-氮杂环辛烷基吡啶,得到标题化合物。
熔点:202℃。
药理学研究
实施例A:激酶组筛选
采用可商购的激酶、使用常规的筛选方法,本发明的产品显示出有价值的性质:
●本发明的若干产物对某些激酶的激活性质;
●本发明的若干产物对另一些激酶的抑制性质;
●另一些产物对激酶激动剂或抑制剂的强化性质。
实施例B:降血脂活性
在肥胖ob/ob小鼠体内试验本发明的产物,该小鼠被用作肥胖相关性胰岛素抵抗模型。例如,口服125mg/kg实施例6的化合物显著地降低了甘油三酯,然而,口服250mg/kg二甲双胍才得到相同的降低程度。
在该模型中,本发明化合物已经显示是强效降血脂剂。
实施例C:急性毒性研究
在向每组包括8只小鼠(26±6g)的各组小鼠口服施用渐增剂量的试验化合物后,评价急性毒性。第一天以规律间隔全程观察动物并在处理后的两周内每天观察动物。
本发明的化合物显示完全无毒。
实施例D:药物组合物
制备1000片每片含5mg活性成分的片剂配方
实施例8的化合物 5g
羟丙基纤维素 2g
小麦淀粉 10g
乳糖 100g
硬脂酸镁 3g
滑石粉 3g
Claims (16)
1、式(I)化合物、它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐,
其中:
R4代表氢原子或基团NR”1R”2,其中R”1和R”2相同或不同,表示氢原子或烷基或与携带它们的氮原子一起形成杂环;
应理解:
-术语“烷基”表示含有1-8个碳原子的直链或支链烃链;
-术语“烷氧基”表示烷基-氧基,其中烷基链是直链或支链的并含有1-8个碳原子;
-术语“芳基”表示苯基或萘基;
-术语“杂环”表示单环或双环体系,其含有5-11个碳原子,并且除了结合R1R2、R’1R’2或R”1R”2的氮原子外,该体系还可以含有一个或两个选自氧、硫和氮的另外的杂原子,所述杂环体系可以被一个、两个或三个烷基取代;
-与芳基关联的术语“取代”表示苯基或萘基被一个、两个或三个相同或不同的、选自卤素原子和烷基、烷氧基、多卤代烷基和羟基的基团取代,“多卤代烷基”应理解为含有1-3个碳原子和1-7个卤素原子的直链或支链碳链。
3、根据权利要求1的式(I)化合物,其中NR1R2表示NH2、二正丙胺基或吗啉基,它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
4、根据权利要求2的式(I’)化合物,其中NR1R2表示NH2、二正丙胺基或吗啉基,它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
5、根据权利要求1或权利要求3的式(I)化合物,其中R3表示3,4-二甲氧基苯基、3,5-二甲基吗啉基、硫代吗啉基、氮杂基、全氢化喹啉基或吡咯烷基或氯原子,它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
6、根据权利要求2或权利要求4的式(I’)化合物,其中R3表示3,4-二甲氧基苯基、3,5-二甲基吗啉基、硫代吗啉基、氮杂基、全氢化喹啉基或吡咯烷基或氯原子,它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体及其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
7、根据权利要求1、3和5任一项的式(I)化合物,其中R4表示氢原子或吗啉基或氮杂基,它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体及其与药学上可接受的酸的加成盐。
8、根据权利要求2、4和6任一项的式(I’)化合物,其中R4表示氢原子或吗啉基或氮杂基,它们的对映异构体、非对映异构体、互变异构体及其与药学上可接受的酸的加成盐。
9、根据权利要求1的化合物,选自:
2-(二丙基氨基)-8-(4-硫代吗啉基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮,
8-(1-氮杂环辛烷基)-2-(二丙基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮,
8-((4aα,8aα)-八氢-1-(2H)喹啉基)-2-(二丙基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮,
8-((4aβ,8aα)-八氢-1-(2H)喹啉基)-2-(二丙基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮,
6,8-二(1-氮杂环庚烷基)-2-(二丙基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮,
8-(1-氮杂环庚烷基)-2-(二丙基氨基)-6-(4-吗啉基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮,
8-(1-氮杂环庚烷基)-2,6-二(4-吗啉基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮,
2-氨基-8-[(3α,5β)-3,5-二甲基吗啉基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮,
2-氨基-8-[(3α,5α)-3,5-二甲基吗啉基]吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮,
8-[(3α,5β)-3,5-二甲基吗啉基]-2-(二丙基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮,
8-[(3α,5α)-3,5-二甲基吗啉基]-2-(二丙基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮,
8-[(3α,5α)-3,5-二甲基吗啉基]-2-(4-吗啉基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮,
2-氨基-8-(1-氮杂环庚烷基)-6-(4-吗啉基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮,
8-氯-2-(二丙基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮,
2-(二丙基氨基)-8-(1-吡咯烷基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮,和
8-(3,4-二甲氧基苯基)-2-(二丙基氨基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮,
它们的互变异构体及其与药学上可接受的酸的加成盐。
10、制备根据权利要求1的式(I)化合物的方法,其特征在于:使用式(II)化合物作为原料,
其中R3和R4如式(I)所定义,
使式(II)化合物与式(III)化合物缩合,
S=C=N-C(O)OR20 (III)
其中R20代表烷基或芳基-烷基,
生成式(IV)化合物,
其中R3、R4和R20如上文所定义,
将该式(IV)化合物在金属盐的存在下与胺(V)缩合,
HNR1R2 (V)
其中R1和R2如式(I)所定义,
生成式(I)化合物,
-适当时可以按照常规提纯方法纯化式(I)化合物;
-适合时按照常规分离技术将式(I)化合物分离成其立体异构体;
-如果需要,将式(I)化合物转化成其与药学上可接受的酸或碱的加成盐。
11、药物组合物,包含单独或与一种或多种药学上可接受的、惰性、无毒赋形剂或载体组合的至少一种根据权利要求1~9任一项的化合物作为活性成分。
12、根据权利要求11的药物组合物,包含至少一种根据权利要求1~9任一项的活性成分,用于制备治疗或预防癌症、非胰岛素依赖型II型糖尿病、肥胖症、高脂血症、高胆固醇血症及其心血管并发症、关节病、高动脉压的药物。
13、根据权利要求11的药物组合物,包含至少一种根据权利要求1~9任一项的活性成分,用于制备治疗或预防非胰岛素依赖型II型糖尿病及其心血管并发症的药物。
14、根据权利要求11的药物组合物,包含至少一种根据权利要求1~9任一项的活性成分,用于制备治疗或预防癌症的药物。
15、根据权利要求11的药物组合物,包含至少一种根据权利要求1~9任一项的活性成分,用于制备治疗关节病的药物。
16、根据权利要求11的药物组合物,包含至少一种根据权利要求1~9任一项的活性成分,用于制备治疗高动脉压的药物。
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