JP2006512317A - ピリドピリミジノン化合物、その製造法、およびそれを含む医薬 - Google Patents
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Abstract
式（Ｉ）〔式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は明細書に定義した通りである〕で示される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、および薬学的に許容されうる酸または塩基との付加塩。上記化合物はキナーゼ修飾特性を有し、癌、糖尿病、肥満などの処置に有用である。
Description
本発明は、新規ピリドピリミジノン化合物、その製造方法、およびそれを含む医薬組成物に関する。
本発明の化合物は、新規であり、一団のキナーゼに関して価値ある調節特性を有しており、それにより数多くの種類の疾患の処置に有用であり、中でも、限定する意味はないが、癌、関節症、糖尿病、肥満、高血圧などを挙げてもよい。その上、それらは完全に無毒である。さらに、我々の知見の限りでは、この化合物ファミリーは完全に新規であり、それらにおいて発見した活性は、構造的に近い化合物においても言及されていない。
より具体的には、本発明は、式（Ｉ）
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、同じかまたは異なっており、水素原子またはアルキル基を示すか、あるいは、それらを有する窒素原子と一緒にヘテロ環を形成し、
Ｒ３は、ハロゲン原子、アルコキシ基、場合により置換されたアリール基、またはＮＲ′１Ｒ′２基を示し、ここでＲ′１およびＲ′２は、同じかまたは異なり、水素原子またはアルキル基を示すか、あるいは、それらを有する窒素原子と一緒にヘテロ環を形成し、
Ｒ４は、水素原子またはＮＲ″１Ｒ″２基を示し、ここでＲ″１およびＲ″２は、同じかまたは異なり、水素原子またはアルキル基を示すか、あるいは、それらを有する窒素原子と一緒にヘテロ環を形成し、
「アルキル」なる用語は、１〜８個の炭素原子を含む直鎖または分岐炭化水素鎖を示し、
「アルコキシ」なる用語は、アルキル−オキシ基を示し、ここでアルキル鎖は直鎖または分岐であり、１〜８個の炭素原子を含み、
「アリール」なる用語は、フェニルまたはナフチル基を示し、
「ヘテロ環」なる用語は、５〜１１個の炭素原子を含み、Ｒ１Ｒ２、Ｒ′１Ｒ′２、またはＲ″１Ｒ″２が結合している窒素原子の他に、酸素、硫黄、および窒素から選択された１または２個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい、単環または二環系を示し、ヘテロ環系は、１、２、または３個のアルキル基により置換されることが可能であり、
アリール基に関連した「置換」なる用語は、フェニルまたはナフチル基が、ハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキシ、ポリハロアルキル、およびヒドロキシ基から選択された１、２、または３個の同一または異なる基により置換されていることを示し、「ポリハロアルキル」は、１〜３個の炭素原子および１〜７個のハロゲン原子を含む直鎖または分岐炭素鎖であると理解される）
で示される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、および薬学的に許容されうる酸または塩基とのその付加塩に関する。
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、同じかまたは異なっており、水素原子またはアルキル基を示すか、あるいは、それらを有する窒素原子と一緒にヘテロ環を形成し、
Ｒ３は、ハロゲン原子、アルコキシ基、場合により置換されたアリール基、またはＮＲ′１Ｒ′２基を示し、ここでＲ′１およびＲ′２は、同じかまたは異なり、水素原子またはアルキル基を示すか、あるいは、それらを有する窒素原子と一緒にヘテロ環を形成し、
Ｒ４は、水素原子またはＮＲ″１Ｒ″２基を示し、ここでＲ″１およびＲ″２は、同じかまたは異なり、水素原子またはアルキル基を示すか、あるいは、それらを有する窒素原子と一緒にヘテロ環を形成し、
「アルキル」なる用語は、１〜８個の炭素原子を含む直鎖または分岐炭化水素鎖を示し、
「アルコキシ」なる用語は、アルキル−オキシ基を示し、ここでアルキル鎖は直鎖または分岐であり、１〜８個の炭素原子を含み、
「アリール」なる用語は、フェニルまたはナフチル基を示し、
「ヘテロ環」なる用語は、５〜１１個の炭素原子を含み、Ｒ１Ｒ２、Ｒ′１Ｒ′２、またはＲ″１Ｒ″２が結合している窒素原子の他に、酸素、硫黄、および窒素から選択された１または２個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい、単環または二環系を示し、ヘテロ環系は、１、２、または３個のアルキル基により置換されることが可能であり、
アリール基に関連した「置換」なる用語は、フェニルまたはナフチル基が、ハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキシ、ポリハロアルキル、およびヒドロキシ基から選択された１、２、または３個の同一または異なる基により置換されていることを示し、「ポリハロアルキル」は、１〜３個の炭素原子および１〜７個のハロゲン原子を含む直鎖または分岐炭素鎖であると理解される）
で示される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、および薬学的に許容されうる酸または塩基とのその付加塩に関する。
薬学的に許容されうる酸には、限定する意味はないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸、ショウノウ酸などを挙げてもよい。
薬学的に許容されうる塩基には、限定する意味はないが、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミンなどを挙げてもよい。
本発明の有利な実施形態は、式（Ｉ′）
で示される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、および薬学的に許容されうる酸または塩基とのその付加塩に関する。
で示される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、および薬学的に許容されうる酸または塩基とのその付加塩に関する。
本発明の別の有利な実施形態は、ＮＲ１Ｒ２がＮＨ２基、ジ−ｎ−プロピルアミン基またはモルホリン基を示す化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、および薬学的に許容されうる酸または塩基とのその付加塩に関する。
本発明の好ましい化合物は、Ｒ３が３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメチルモルホリン、チオモルホリン、アゼピン、ペルヒドロキノリン、もしくはピロリジン基、または塩素原子を示す化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、および薬学的に許容されうる酸または塩基とのその付加塩である。
本発明の別の有利な実施形態は、Ｒ４が水素原子またはモルホリンもしくはアゼピン基を示す化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、および薬学的に許容されうる酸または塩基とのその付加塩に関する。
本発明の好ましい化合物の中には、
２−（ジプロピルアミノ）−８−（４−チオモルホリニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−（１−アゾカニル）−２−（ジプロピルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−（（４ａα，８ａα）−オクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノリル）−２−（ジプロピルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−（（４ａβ，８ａα）−オクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノリル）−２−（ジプロピルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６，８−ジ（１−アゼパニル）−２−（ジプロピルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−（１−アゼパニル）−２−（ジプロピルアミノ）−６−（４−モルホリニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−（１−アゼパニル）−２，６−ジ（４−モルホリニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−アミノ−８−［（３α，５β）−３，５−ジメチルモルホリニル］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−アミノ−８−［（３α，５α）−３，５−ジメチルモルホリニル］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−［（３α，５β）−３，５−ジメチルモルホリニル］−２−（ジプロピルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−［（３α，５α）−３，５−ジメチルモルホリニル］−２−（ジプロピルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−［（３α，５α）−３，５−ジメチルモルホリニル］−２−（４−モルホリニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−アミノ−８−（１−アゼパニル）−６−（４−モルホリニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−クロロ−２−（ジプロピルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（ジプロピルアミノ）−８−（１−ピロリジニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
および８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ジプロピルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
その互変異性体、および薬学的に許容されうる酸とのその付加塩を挙げてもよい。
２−（ジプロピルアミノ）−８−（４−チオモルホリニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−（１−アゾカニル）−２−（ジプロピルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−（（４ａα，８ａα）−オクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノリル）−２−（ジプロピルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−（（４ａβ，８ａα）−オクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノリル）−２−（ジプロピルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６，８−ジ（１−アゼパニル）−２−（ジプロピルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−（１−アゼパニル）−２−（ジプロピルアミノ）−６−（４−モルホリニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−（１−アゼパニル）−２，６−ジ（４−モルホリニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−アミノ−８−［（３α，５β）−３，５−ジメチルモルホリニル］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−アミノ−８−［（３α，５α）−３，５−ジメチルモルホリニル］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−［（３α，５β）−３，５−ジメチルモルホリニル］−２−（ジプロピルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−［（３α，５α）−３，５−ジメチルモルホリニル］−２−（ジプロピルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−［（３α，５α）−３，５−ジメチルモルホリニル］−２−（４−モルホリニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−アミノ−８−（１−アゼパニル）−６−（４−モルホリニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−クロロ−２−（ジプロピルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（ジプロピルアミノ）−８−（１−ピロリジニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
および８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ジプロピルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
その互変異性体、および薬学的に許容されうる酸とのその付加塩を挙げてもよい。
本発明はまた、出発物質として、式（II）
（式中、
Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）で定義した通りである）
で示される化合物を使用し、これを式（III）
Ｓ＝Ｃ＝Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０ （III）
（式中、
Ｒ２０は、アルキルまたはアリール−アルキル基を示す）
で示される化合物と縮合させて、式（IV）
（式中、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ２０は、前記に定義した通りである）
で示される化合物を生成し、この式（IV）の化合物を、金属塩の存在下でアミン（Ｖ）
ＨＮＲ１Ｒ２ （Ｖ）
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）で定義した通りである）
と縮合させて、式（Ｉ）の化合物を生成し、
これを、適宜、慣用の精製法に従って精製してもよく、
これを、適用可能であれば、慣用の分離技術に従ってその立体異性体に分離し、
これを、所望であれば、薬学的に許容されうる酸または塩基とのその付加塩に変換し、
前記した工程の経過中の適切であると考えられるあらゆる時点において、出発試薬（II）のアミノまたはアルキルアミノ基を保護してから、縮合後に合成の必要に応じて脱保護してもよく、
試薬（II）は文献に記載されているかまたは文献に記載の既知の手順に従って調製すると理解されることを特徴とする、式（Ｉ）の化合物の製造方法にも関する。
（式中、
Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）で定義した通りである）
で示される化合物を使用し、これを式（III）
Ｓ＝Ｃ＝Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０ （III）
（式中、
Ｒ２０は、アルキルまたはアリール−アルキル基を示す）
で示される化合物と縮合させて、式（IV）
（式中、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ２０は、前記に定義した通りである）
で示される化合物を生成し、この式（IV）の化合物を、金属塩の存在下でアミン（Ｖ）
ＨＮＲ１Ｒ２ （Ｖ）
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）で定義した通りである）
と縮合させて、式（Ｉ）の化合物を生成し、
これを、適宜、慣用の精製法に従って精製してもよく、
これを、適用可能であれば、慣用の分離技術に従ってその立体異性体に分離し、
これを、所望であれば、薬学的に許容されうる酸または塩基とのその付加塩に変換し、
前記した工程の経過中の適切であると考えられるあらゆる時点において、出発試薬（II）のアミノまたはアルキルアミノ基を保護してから、縮合後に合成の必要に応じて脱保護してもよく、
試薬（II）は文献に記載されているかまたは文献に記載の既知の手順に従って調製すると理解されることを特徴とする、式（Ｉ）の化合物の製造方法にも関する。
本発明の化合物は、キナーゼ群に関連して研究され、それに関してそれらは優れた活性を示す。この活性は、一般に、特定の種類のキナーゼに特異的であり、この種類は、式（Ｉ）の化合物の構造の機能に比例して変化する。
本発明の化合物が活性を示すキナーゼの種類に応じて、種々の種類の癌、代謝疾患、より特定すると、高血糖、異脂肪血症、例えば高コレステロール血症および高脂血症の治療または予防、ならびに非インスリン依存性II型糖尿病、肥満、および糖尿病の合併症、特に心臓血管領域における糖尿病の合併症の処置、または関節症などの炎症疾患、最後に動脈性高血圧などの糖尿病に関連していない心臓血管疾患において優れた活性を示すと予想され得る。さらに、本発明の化合物が完全に無毒であるという事実により、治療使用に紛れもなく価値がある。
本発明はまた、活性成分として少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を、単独でまたは１つ以上の不活性で無毒性の賦形剤もしくは担体と組み合わせて含む、医薬組成物にも関する。
本発明に記載の医薬組成物として、より特定すると、経口、非経口、および鼻腔投与に適したもの、錠剤または糖衣錠、舌下錠、ゼラチンカプセル剤、ロゼンジ剤、坐剤、クリーム剤、軟膏剤、および皮膚ゲル剤などを挙げてもよい。
有用な用量は、患者の年齢および体重、疾患の性質および重症度、ならびに投与経路（これは経口、鼻腔、直腸、または非経口であってもよい）に応じて変化する。一般に、単位用量は、１から３回の投与の処置において、２４時間あたり０.０１〜５００mgの範囲である。
以下の実施例は、本発明を説明し、いずれにしても制限するものではない。記載した化合物の構造は、慣用の分光学的および分光測定的技術により確認されている。
使用した出発物質は、既知の生成物であるか、または既知の手順に従って調製する。
（４ａα，８ａα）化合物は、関連する環接合部がシス立体配置である化合物を意味すると理解される。
（３α，５α）化合物は、関連する環接合部がシス立体配置である化合物を意味すると理解される。
（４ａβ，８ａα）化合物は、関連する環接合部がトランス立体配置である化合物を意味すると理解される。
（３α，５β）化合物は、関連する環接合部がトランス立体配置である化合物を意味すると理解される。
実施例１：
８−（１−アゾカニル）−２−（ジプロピルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
１００mlのＤＭＦ中の、０.０２mol（４.１０ｇ）の３−アミノ−２−アゾカノピリジンと０.０２molのエトキシカルボニルイソチオシアネートの混合物を、周囲温度で、３時間攪拌し、これにより式（IV）のチオ尿素が得られ、これは単離する必要がなかった。溶液を０℃まで冷却し、２.５当量のジ−ｎ−プロピルアミンで飽和させ、０.０２molの塩化水銀を加え、１５分後の終了時に、氷浴を外し、混合物を周囲温度で３時間攪拌した（水銀スルフィドの形成により引き起こされる黒い沈降物の出現は依然として見られる）。１５０mlの酢酸エチルを添加した後、溶液をセライトろ過し、溶媒を減圧下で蒸発除去する。これにより得られた粗Ｎ−エトキシカルボニルグアニジンを再度５０mlのＤＭＦに溶かし、２時間加熱還流した。熱溶液をろ過して、水銀塩の最後の残留物を除去した後、ＤＭＦを減圧下で蒸発除去した。これにより得られた固体を最小量のアセトニトリルにとり、吸引下でフリット上でろ別し、その後、アセトニトリルから再結晶した。
融点：１７２℃
８−（１−アゾカニル）−２−（ジプロピルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
１００mlのＤＭＦ中の、０.０２mol（４.１０ｇ）の３−アミノ−２−アゾカノピリジンと０.０２molのエトキシカルボニルイソチオシアネートの混合物を、周囲温度で、３時間攪拌し、これにより式（IV）のチオ尿素が得られ、これは単離する必要がなかった。溶液を０℃まで冷却し、２.５当量のジ−ｎ−プロピルアミンで飽和させ、０.０２molの塩化水銀を加え、１５分後の終了時に、氷浴を外し、混合物を周囲温度で３時間攪拌した（水銀スルフィドの形成により引き起こされる黒い沈降物の出現は依然として見られる）。１５０mlの酢酸エチルを添加した後、溶液をセライトろ過し、溶媒を減圧下で蒸発除去する。これにより得られた粗Ｎ−エトキシカルボニルグアニジンを再度５０mlのＤＭＦに溶かし、２時間加熱還流した。熱溶液をろ過して、水銀塩の最後の残留物を除去した後、ＤＭＦを減圧下で蒸発除去した。これにより得られた固体を最小量のアセトニトリルにとり、吸引下でフリット上でろ別し、その後、アセトニトリルから再結晶した。
融点：１７２℃
実施例２：
８−（４−チオモルホリニル）−２−（ジプロピルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例１のように進行するが、３−アミノ−２−アゾカノピリジンを３−アミノ−２−（４−チオモルホリニル）ピリジンに置き換えることにより、表題化合物を得た。
融点：２２６℃
８−（４−チオモルホリニル）−２−（ジプロピルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例１のように進行するが、３−アミノ−２−アゾカノピリジンを３−アミノ−２−（４−チオモルホリニル）ピリジンに置き換えることにより、表題化合物を得た。
融点：２２６℃
実施例３：
８−（（４ａα，８ａα）−オクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノリル）−２−（ジプロピルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例１のように進行するが、３−アミノ−２−アゾカノピリジンを２−（（４ａα，８ａα）−オクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノリル）−３−ピリジンアミンに置き換えることにより、表題化合物を得た。
融点：２１５℃
８−（（４ａα，８ａα）−オクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノリル）−２−（ジプロピルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例１のように進行するが、３−アミノ−２−アゾカノピリジンを２−（（４ａα，８ａα）−オクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノリル）−３−ピリジンアミンに置き換えることにより、表題化合物を得た。
融点：２１５℃
実施例４
８−（（４ａβ，８ａα）−オクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノリル）−２−（ジプロピルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例１のように進行するが、３−アミノ−２−アゾカノピリジンを２−（（４ａβ，８ａα）−オクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノリル）−３−ピリジンアミンに置き換えることにより、表題化合物を得た。
融点：２２５℃
８−（（４ａβ，８ａα）−オクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノリル）−２−（ジプロピルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例１のように進行するが、３−アミノ−２−アゾカノピリジンを２−（（４ａβ，８ａα）−オクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノリル）−３−ピリジンアミンに置き換えることにより、表題化合物を得た。
融点：２２５℃
実施例５
６，８−ジ（１−アゼパニル）−２−（ジプロピルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例１のように進行するが、３−アミノ−２−アゾカノピリジンを３−アミノ−２，６−ジアゼパノピリジンに置き換えることにより、表題化合物を得た。
融点：２２０℃
６，８−ジ（１−アゼパニル）−２−（ジプロピルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例１のように進行するが、３−アミノ−２−アゾカノピリジンを３−アミノ−２，６−ジアゼパノピリジンに置き換えることにより、表題化合物を得た。
融点：２２０℃
実施例６：
８−（１−アゼパニル）−２−（ジプロピルアミノ）−６−（４−モルホリニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例１のように進行するが、３−アミノ−２−アゾカノピリジンを３−アミノ−２−アゼパノ−６−（４−モルホリニル）ピリジンに置き換えることにより、表題化合物を得た。
融点：２５０℃
８−（１−アゼパニル）−２−（ジプロピルアミノ）−６−（４−モルホリニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例１のように進行するが、３−アミノ−２−アゾカノピリジンを３−アミノ−２−アゼパノ−６−（４−モルホリニル）ピリジンに置き換えることにより、表題化合物を得た。
融点：２５０℃
実施例７：
８−（１−アゼパニル）−２，６−ジ（４−モルホリニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例６のように進行するが、ジ−ｎ−プロピルアミンをモルホリンに置き換えることにより、表題化合物を得た。
融点：２４０℃
８−（１−アゼパニル）−２，６−ジ（４−モルホリニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例６のように進行するが、ジ−ｎ−プロピルアミンをモルホリンに置き換えることにより、表題化合物を得た。
融点：２４０℃
実施例８
２−アミノ−８−［（３α，５β）−３，５−ジメチルモルホリニル］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
ステップＡ：Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ′−２−（３，５−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリジル−チオ尿素
１００mlＤＭＦ中の、０.０２molのシス−/トランス−３−アミノ−２−［４−（３，５−ジメチル）モルホリニル］ピリジン（３.８０ｇ）と２.６２ｇ（０.０２mol）のエトキシカルボニルイソチオシアネートの混合物を、周囲温度で３時間攪拌した。得られた混合物を２００mlの水に注いだ。形成した沈降物を吸引ろ別し、石油エーテルで洗浄した。シスおよびトランス異性体をカラムクロマトグラフィー（溶出液：エーテル／シクロヘキサン５５／４５）により分離した。
２−アミノ−８−［（３α，５β）−３，５−ジメチルモルホリニル］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
ステップＡ：Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ′−２−（３，５−ジメチルモルホリン−４−イル）ピリジル−チオ尿素
１００mlＤＭＦ中の、０.０２molのシス−/トランス−３−アミノ−２−［４−（３，５−ジメチル）モルホリニル］ピリジン（３.８０ｇ）と２.６２ｇ（０.０２mol）のエトキシカルボニルイソチオシアネートの混合物を、周囲温度で３時間攪拌した。得られた混合物を２００mlの水に注いだ。形成した沈降物を吸引ろ別し、石油エーテルで洗浄した。シスおよびトランス異性体をカラムクロマトグラフィー（溶出液：エーテル／シクロヘキサン５５／４５）により分離した。
ステップＢ：２−アミノ−８−［（３α，５β）−３，５−ジメチルモルホリニル］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
ステップＡで得られた０.００２molのシスチオ尿素を、１００mlのＤＭＦに溶かし、これにより形成された溶液を０℃まで冷却し、その後、ガス性アンモニアで飽和させた。０.００２mol（０.５０ｇ）の塩化水銀を加えた。１５分後の終了時に、氷浴を外し、混合物を周囲温度で３時間攪拌した。１５０mlの酢酸エチルを再び加えた後、溶液をセライトろ過し、溶媒を減圧下で蒸発除去した。これにより得られた沈降物を再び５０mlのＤＭＦに溶かし、２時間加熱還流した。熱いうちにろ過した後、ＤＭＦを減圧下で蒸発除去した。これにより得られた固体を最小量のアセトニトリルにとり、吸引下でフリット上でろ別し、アセトニトリルから再結晶した。
融点：２６０℃を超える
ステップＡで得られた０.００２molのシスチオ尿素を、１００mlのＤＭＦに溶かし、これにより形成された溶液を０℃まで冷却し、その後、ガス性アンモニアで飽和させた。０.００２mol（０.５０ｇ）の塩化水銀を加えた。１５分後の終了時に、氷浴を外し、混合物を周囲温度で３時間攪拌した。１５０mlの酢酸エチルを再び加えた後、溶液をセライトろ過し、溶媒を減圧下で蒸発除去した。これにより得られた沈降物を再び５０mlのＤＭＦに溶かし、２時間加熱還流した。熱いうちにろ過した後、ＤＭＦを減圧下で蒸発除去した。これにより得られた固体を最小量のアセトニトリルにとり、吸引下でフリット上でろ別し、アセトニトリルから再結晶した。
融点：２６０℃を超える
実施例９：
２−アミノ−８−［（３α，５α）−３，５−ジメチルモルホリニル］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例８のステップＡで得られたトランス−Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ′−２−［３−（３，５−ジメチル）モルホリン−４−イル］−ピリジル−チオ尿素を使用し、実施例８ステップＢのように進行することにより、表題化合物を得た。
２−アミノ−８−［（３α，５α）−３，５−ジメチルモルホリニル］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例８のステップＡで得られたトランス−Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ′−２−［３−（３，５−ジメチル）モルホリン−４−イル］−ピリジル−チオ尿素を使用し、実施例８ステップＢのように進行することにより、表題化合物を得た。
実施例１０：
８−［（３α，５α）−３，５−ジメチルモルホリニル］−２−（ジプロピルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例８ステップＢのように進行するが、ガス性アンモニアを０.００２molのジ−ｎ−プロピルアミンに置き換えることにより、表題化合物を得た。
融点：１９５℃
８−［（３α，５α）−３，５−ジメチルモルホリニル］−２−（ジプロピルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例８ステップＢのように進行するが、ガス性アンモニアを０.００２molのジ−ｎ−プロピルアミンに置き換えることにより、表題化合物を得た。
融点：１９５℃
実施例１１：８−［（３α，５β）−３，５−ジメチルモルホリニル］−２−（ジプロピルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例９のように進行するが、ガス性アンモニアを０.００２molのジ−ｎ−プロピルアミンに置き換えることにより、表題化合物を得た。
融点：１７３℃
実施例９のように進行するが、ガス性アンモニアを０.００２molのジ−ｎ−プロピルアミンに置き換えることにより、表題化合物を得た。
融点：１７３℃
実施例１２：
８−［（３α，５α）−３，５−ジメチルモルホリニル］−２−（４−モルホリニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例８ステップＢのように進行するが、ガス性アンモニアを０.００２molのモルホリンに置き換えることにより、表題化合物を得た。
融点：２７５℃
８−［（３α，５α）−３，５−ジメチルモルホリニル］−２−（４−モルホリニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例８ステップＢのように進行するが、ガス性アンモニアを０.００２molのモルホリンに置き換えることにより、表題化合物を得た。
融点：２７５℃
実施例１３：２−アミノ−８−（１−アゼパニル）−６−（４−モルホリニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例６のように進行するが、ジ−ｎ−プロピルアミンをガス性アンモニアに置き換えることにより、表題化合物を得た。
２６０℃で昇華
実施例６のように進行するが、ジ−ｎ−プロピルアミンをガス性アンモニアに置き換えることにより、表題化合物を得た。
２６０℃で昇華
実施例１４：
８−クロロ−２−（ジプロピルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例１のように進行するが、３−アミノ−２−アゾカノピリジンを３−アミノ−２−クロロピリジンに置き換えることにより、表題化合物を得た。
融点：１８０℃
８−クロロ−２−（ジプロピルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例１のように進行するが、３−アミノ−２−アゾカノピリジンを３−アミノ−２−クロロピリジンに置き換えることにより、表題化合物を得た。
融点：１８０℃
実施例１５：
２−（ジプロピルアミノ）−８−（１−ピロリジニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例１のように進行するが、３−アミノ−２−アゾカノピリジンを３−アミノ−２−（１−ピロリジニル）ピリジンに置き換えることにより、表題化合物を得た。
融点：２２０℃
２−（ジプロピルアミノ）−８−（１−ピロリジニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例１のように進行するが、３−アミノ−２−アゾカノピリジンを３−アミノ−２−（１−ピロリジニル）ピリジンに置き換えることにより、表題化合物を得た。
融点：２２０℃
実施例１６
８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ジプロピルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例１のように進行するが、３−アミノ−２−アゾカノピリジンを３−アミノ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジンに置き換えることにより、表題化合物を得た。
融点：２０２℃
８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ジプロピルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン
実施例１のように進行するが、３−アミノ−２−アゾカノピリジンを３−アミノ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）ピリジンに置き換えることにより、表題化合物を得た。
融点：２０２℃
薬理試験
実施例Ａ：一団のキナーゼのスクリーニング
商業的に入手可能なキナーゼを使用した慣用のスクリーニング法を使用して、本発明の生成物は以下の価値ある特性を示した：
本発明の多くの生成物の、特定のキナーゼに関して活性化する特性；
本発明の多くの生成物の、他のキナーゼに関して阻害する特性；
他の生成物の、キナーゼ活性化剤または阻害剤に関して増強する特性。
実施例Ａ：一団のキナーゼのスクリーニング
商業的に入手可能なキナーゼを使用した慣用のスクリーニング法を使用して、本発明の生成物は以下の価値ある特性を示した：
本発明の多くの生成物の、特定のキナーゼに関して活性化する特性；
本発明の多くの生成物の、他のキナーゼに関して阻害する特性；
他の生成物の、キナーゼ活性化剤または阻害剤に関して増強する特性。
実施例Ｂ：脂肪降下活性
本発明の生成物を、肥満に関連したインスリン耐性モデルとして使用した肥満ｏｂ／ｏｂマウスにおいてインビボで試験した。例えば、実施例６の化合物は、１２５mg/kgの経口でトリグリセリドを有意に減少させ、一方、メトホルミンでは、同じ減少は２５０mg/kgの経口で得られた。このモデルにおいて、従って、本発明の化合物は、強力な脂肪降下剤であることが示された。
本発明の生成物を、肥満に関連したインスリン耐性モデルとして使用した肥満ｏｂ／ｏｂマウスにおいてインビボで試験した。例えば、実施例６の化合物は、１２５mg/kgの経口でトリグリセリドを有意に減少させ、一方、メトホルミンでは、同じ減少は２５０mg/kgの経口で得られた。このモデルにおいて、従って、本発明の化合物は、強力な脂肪降下剤であることが示された。
実施例Ｃ：急性毒性試験
各々８匹のマウス（２６±６ｇ）を含むグループに試験化合物を漸増用量で経口投与した後に、急性毒性を評価した。動物を、最初の日は一定間隔で、処置後２週間は毎日観察した。本発明の化合物は完全に無毒性のようである。
各々８匹のマウス（２６±６ｇ）を含むグループに試験化合物を漸増用量で経口投与した後に、急性毒性を評価した。動物を、最初の日は一定間隔で、処置後２週間は毎日観察した。本発明の化合物は完全に無毒性のようである。
実施例Ｄ：医薬組成物
各々５mgの活性成分を含む１０００個の錠剤の調製処方
実施例８の化合物 ５ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
小麦デンプン １０ｇ
ラクトース １００ｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ｇ
タルク ３ｇ
各々５mgの活性成分を含む１０００個の錠剤の調製処方
実施例８の化合物 ５ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２ｇ
小麦デンプン １０ｇ
ラクトース １００ｇ
ステアリン酸マグネシウム ３ｇ
タルク ３ｇ
Claims (16)
- 式（Ｉ）
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、同じかまたは異なっており、水素原子またはアルキル基を示すか、あるいは、それらを有する窒素原子と一緒にヘテロ環を形成し、
Ｒ３は、ハロゲン原子、アルコキシ基、場合により置換されたアリール基、またはＮＲ′１Ｒ′２基を示し、ここでＲ′１およびＲ′２は、同じかまたは異なり、水素原子またはアルキル基を示すか、あるいは、それらを有する窒素原子と一緒にヘテロ環を形成し、
Ｒ４は、水素原子またはＮＲ″１Ｒ″２基を示し、ここでＲ″１およびＲ″２は、同じかまたは異なり、水素原子またはアルキル基を示すか、あるいは、それらを有する窒素原子と一緒にヘテロ環を形成し、
「アルキル」なる用語は、１〜８個の炭素原子を含む直鎖または分岐炭化水素鎖を示し、
「アルコキシ」なる用語は、アルキル−オキシ基を示し、ここでアルキル鎖は直鎖または分岐であり、１〜８個の炭素原子を含み、
「アリール」なる用語は、フェニルまたはナフチル基を示し、
「ヘテロ環」なる用語は、５〜１１個の炭素原子を含み、Ｒ１Ｒ２、Ｒ′１Ｒ′２、またはＲ″１Ｒ″２が結合している窒素原子の他に、酸素、硫黄、および窒素から選択された１または２個のさらなるヘテロ原子を含んでもよい、単環または二環系を示し、ヘテロ環系は、１、２、または３個のアルキル基により置換されることが可能であり、
アリール基に関連した「置換」なる用語は、フェニルまたはナフチル基が、ハロゲン原子ならびにアルキル、アルコキシ、ポリハロアルキル、およびヒドロキシ基から選択された１、２、または３個の同一または異なる基により置換されていることを示し、「ポリハロアルキル」は、１〜３個の炭素原子および１〜７個のハロゲン原子を含む直鎖または分岐炭素鎖であると理解される）
で示される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、および薬学的に許容されうる酸または塩基とのその付加塩。 - 請求項１に記載の式（Ｉ′）
で示される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、および薬学的に許容されうる酸または塩基とのその付加塩。 - ＮＲ１Ｒ２がＮＨ２基、ジ−ｎ−プロピルアミン基、またはモルホリン基も示す請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、および薬学的に許容されうる酸または塩基とのその付加塩。
- ＮＲ１Ｒ２がＮＨ２基、ジ−ｎ−プロピルアミン基、またはモルホリン基を示す請求項２に記載の式（Ｉ′）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、および薬学的に許容されうる酸または塩基とのその付加塩。
- Ｒ３が３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメチルモルホリン、チオモルホリン、アゼピン、ペルヒドロキノリン、もしくはピロリジン基、または塩素原子を示す請求項１または請求項３に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、および薬学的に許容されうる酸または塩基とのその付加塩。
- Ｒ３が３，４−ジメトキシフェニル、３，５−ジメチルモルホリン、チオモルホリン、アゼピン、ペルヒドロキノリン、もしくはピロリジン基、または塩素原子を示す請求項２または請求項４に記載の式（Ｉ′）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、および薬学的に許容されうる酸または塩基とのその付加塩。
- Ｒ４が水素原子またはモルホリンもしくはアゼピン基を示す請求項１、３、および５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、および薬学的に許容されうる酸とのその付加塩。
- Ｒ４が水素原子またはモルホリンもしくはアゼピン基を示す請求項２、４、および６のいずれか一項に記載の式（Ｉ′）の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオ異性体、互変異性体、および薬学的に許容されうる酸とのその付加塩。
- ２−（ジプロピルアミノ）−８−（４−チオモルホリニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−（１−アゾカニル）−２−（ジプロピルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−（（４ａα，８ａα）−オクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノリル）−２−（ジプロピルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−（（４ａβ，８ａα）−オクタヒドロ−１（２Ｈ）−キノリル）−２−（ジプロピルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
６，８−ジ（１−アゼパニル）−２−（ジプロピルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−（１−アゼパニル）−２−（ジプロピルアミノ）−６−（４−モルホリニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−（１−アゼパニル）−２，６−ジ（４−モルホリニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−アミノ−８−［（３α，５β）−３，５−ジメチルモルホリニル］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−アミノ−８−［（３α，５α）−３，５−ジメチルモルホリニル］ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−［（３α，５β）−３，５−ジメチルモルホリニル］−２−（ジプロピルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−［（３α，５α）−３，５−ジメチルモルホリニル］−２−（ジプロピルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−［（３α，５α）−３，５−ジメチルモルホリニル］−２−（４−モルホリニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−アミノ−８−（１−アゼパニル）−６−（４−モルホリニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
８−クロロ−２−（ジプロピルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
２−（ジプロピルアミノ）−８−（１−ピロリジニル）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オン、
および８−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ジプロピルアミノ）ピリド［３，４−ｄ］ピリミジン−４（３Ｈ）−オンから選択された請求項１に記載の化合物、その互変異性体、および薬学的に許容されうる酸とのその付加塩。 - 出発物質として、式（II）
（式中、
Ｒ３およびＲ４は、式（Ｉ）で定義した通りである）
で示される化合物を使用し、これを式（III）
Ｓ＝Ｃ＝Ｎ−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２０ （III）
（式中、
Ｒ２０は、アルキルまたはアリール−アルキル基を示す）
で示される化合物と縮合させて、式（IV）
（式中、
Ｒ３、Ｒ４、およびＲ２０は、前記に定義した通りである）
で示される化合物を生成し、この式（IV）の化合物を、金属塩の存在下でアミン（Ｖ）
ＨＮＲ１Ｒ２ （Ｖ）
（式中、
Ｒ１およびＲ２は、式（Ｉ）で定義した通りである）
と縮合させて、式（Ｉ）の化合物を生成し、
これを、適宜、慣用の精製法に従って精製してもよく、
これを、適用可能であれば、慣用の分離技術に従ってその立体異性体に分離し、
これを、所望であれば、薬学的に許容されうる酸または塩基とのその付加塩に変換することを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法。 - 活性成分として請求項１〜９のいずれか一項に記載の少なくとも１つの化合物を、単独でまたは１つ以上の薬学的に許容されうる不活性で無毒性の賦形剤もしくは担体と組み合わせて含む、医薬組成物。
- 癌、非インスリン依存性II型糖尿病、肥満、高脂血症、高コレステロール血症、およびその心臓血管合併症、関節症、動脈性高血圧を治療または予防する医薬の製造に使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の少なくとも１つの活性成分を含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
- 非インスリン依存性II型糖尿病およびその心臓血管合併症を治療または予防する医薬の製造に使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の少なくとも１つの活性成分を含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
- 癌を治療または予防する医薬の製造に使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の少なくとも１つの活性成分を含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
- 関節症を処置する医薬の製造に使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の少なくとも１つの活性成分を含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
- 動脈性高血圧を処置する医薬の製造に使用するための、請求項１〜９のいずれか一項に記載の少なくとも１つの活性成分を含む、請求項１１に記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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