WO2014117676A1 - 一种具有dhodh抑制活性的含n、s杂环化合物及其制备和用途 - Google Patents

一种具有dhodh抑制活性的含n、s杂环化合物及其制备和用途 Download PDF

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徐晓勇
李春燕
黄瑾
李洪林
李忠
李婷芳
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicine.
  • the present invention relates to an N-containing, S-containing heterocyclic compound having DHODH inhibitory activity, and its preparation and use. Background technique
  • DH0DH Dihydroorotate dehydrogenase
  • DH0DH is an iron-containing flavin-dependent mitochondrial enzyme that is the intracellular rate-limiting enzyme in the synthesis of nucleoside pyrimidines.
  • Inhibition of DH0DH can block the synthesis of neonatal pyrimidines, resulting in DNA synthesis disorders, thereby inhibiting the proliferation of activated lymphocytes and the formation of T cell-dependent autoantibodies in B lymphocytes.
  • Lef lunomide marketed in 1998, is a novel isoxazole immunomodulator that is rapidly converted to the active metabolite A771726 (MI) via the cytoplasm and microsomes of the liver and intestinal wall after oral administration.
  • MI inhibits the de novo synthesis pathway of pyrimidine by inhibiting the activity of dihydroorotate dehydrogenase, affecting the synthesis of RNA and RNA; in addition, Ml can inhibit the activity of tyrosine kinase and cell adhesion, and inhibit antibody. Produced and secreted. Studies have shown that it has a strong inhibitory effect on a variety of autoimmune diseases, acute and chronic rejection of organ transplantation, and xenogeneic rejection.
  • Teriflunomide is a dihydroorotate dehydrogenase (DH0DH) inhibitor developed by Sanof i-Avent is a therapeutic agent for rheumatoid arthritis.
  • An active metabolite of leflunomide that can be used to treat multiple sclerosis (MS).
  • BQR Brequinar Sodium
  • An object of the present invention is to provide a highly efficient and low toxicity compound having DH0DH inhibitory activity and a process for the preparation thereof.
  • Q is a substituted or unsubstituted d alkyl group, a C 2 - 6 alkenyl group, a C 2 - 6 block group, (: 3 - 7 cycloalkyl group, (: 5 - 7 cycloalkenyl group, phenyl group, naphthalene group) a ureido group, a ureido group, a thiourea group, a ( 6 alkyl-ureido group, an alkyl-thiourea group, a 5- or 6-membered heterocyclic ring or an 8- to 12-membered heteroaryl bicyclic ring system, the substituents selected One or more of the following groups: halogen, cyano, nitro, SF 5 , 0CN,
  • the substituents are selected from one or more of the group consisting of: halogen, cyano, nitro, SF 5 , 0CN, SCN, alkyl, haloalkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 haloalkenyl , C 2 - 6 block, C 2 - 6 halo block, hydroxy, hydroxy d- 4 alkyl, 0R 4 , NR 4 R 5 , C (0) R 4 , C (0) 0R 4 , C ( 0) NR 4 R 5 , SR 4 , S (0) m R 7 , S (0) 2 NR 4 R 5 , 0C (0) R 7 , 0C (0) NR 4 R 5 , OS (0) 2 R 7 , 0S(0) 2 NR 4 R 5 , N(R 6 )C(0)R 7 , N (R 6 ) C (0) NR 4 R 5 , N (R 6 ) S (0) 2 R 7 Or N
  • R 4 , R 5 and R 6 are each independently H, alkyl, d haloalkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 haloalkenyl, C 2 - 6 block or C 2 - 6 halo Block base
  • R 7 is ( 6 alkyl, ( 6 haloalkyl, C 2 - 6 alkenyl, C 2 - 6 haloalkenyl, C 2 - 6 -block or C 2 - 6 halo block; m is 1 or 2) ; n is an integer from 0-3.
  • n is 0 or 1; preferably 0.
  • Q is a substituted or unsubstituted d alkyl group, a C 2 - 6 alkenyl group, a phenyl group, a naphthyl group, a thiourea group, a 5- or 6-membered heterocyclic ring or an 8- to 12-membered heteroaryl group.
  • a bicyclic ring system wherein the substituent is selected from one or more of the group consisting of halogen, cyano, nitro, ( 4 decyl, d- 4 haloalkyl, ( 4 alkoxy, amino, ( 4 alkane) Amino group, ( 4 alkyl-carbonyl, d- 4 alkoxy-carbonyl, d- 4 alkylamino-carbonyl or phenylamino-carbonyl).
  • Q is a substituted or unsubstituted d alkyl group, a C 2 - 6 alkenyl group, a phenyl group, a naphthyl group, a thiourea group, a thiazolyl group, an oxazolyl group, a thienyl group, a furyl group, a pyrrolyl group.
  • pyrazolyl tetrahydrofuranyl, pyridyl, pyrimidinyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, benzofuran , benzothienyl, fluorenyl, quinolyl, isoquinolyl, oxazolyl, benzo[c]thiazolyl, benzo[c]oxazolyl, benzo[c] [1,2 , 3] thiadiazolyl, imidazo[1,2-a]pyridyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, porphyrinyl, pyridazinyl, 1,8-naphthyridinyl, or benzo[ ⁇ [ ⁇ Triazine ⁇ !
  • the substituent is selected from one or more of the group consisting of: halogen, nitro, d- 4 alkyl, ( 4 haloalkyl, ( ⁇ -4 alkoxy, amino, ( 4 alkyl) Amino, ( 4 alkyl-carbonyl, d- 4 alkoxy-carbonyl, d- 4 alkylamino-carbonyl or phenylamino-carbonyl).
  • Q is a substituent selected from one or more selected from the group consisting of halogen, nitro, d- 4 haloalkyl, d- 4 alkoxy, and phenylamino-carbonyl.
  • L is H, or a substituted or unsubstituted d alkyl group, a C 2 - 6 alkenyl group, a phenyl group, a naphthyl group, a thiourea group, a 5- or 6-membered heterocyclic ring or 8 to 12 a heteroaromatic bicyclic ring system, the substituent being selected from one or more of the group consisting of: halogen, cyano, nitro, ( 4 alkyl, ( 4 haloalkyl, ( 4 alkoxy, amino, ( 4- alkylamine group, ( 4 Alkyl-carbonyl, d- 4 alkoxy-carbonyl, d- 4 alkylamino-carbonyl or phenylamino-carbonyl.
  • 1 ⁇ is 11, substituted or unsubstituted ( ⁇ -6 alkyl, C 2 - 6 alkenyl, phenyl, naphthyl, thioureido, thiazolyl, oxazolyl, thienyl) , furyl, pyrrolyl, pyrazolyl, tetrahydrofuranyl, pyridyl, pyrimidinyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1, 3, 4-oxadi Azyl, benzofuranyl, benzothienyl, fluorenyl, quinolinyl, isoquinolyl, oxazolyl, benzo[c]thiazolyl, benzo[c]oxazolyl, benzo[ c] [1,2,3]thiadiazolyl, imidazo[1,2-a]pyridyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, porphyr
  • yl or benzo [ ⁇ [ ⁇ ⁇ ⁇ triazin - group, said substituted with one or more groups selected from the group consisting of: halogen, nitro, d- 4-alkyl, d- 4 haloalkoxy Base, d- 4 alkoxy, amino, d- 4 alkylamino, d- 4 alkyl-carbonyl, d- 4 alkoxy-carbonyl, d- 4 alkylamino-carbonyl or phenylamino - a carbonyl group.
  • groups selected from the group consisting of: halogen, nitro, d- 4-alkyl, d- 4 haloalkoxy Base, d- 4 alkoxy, amino, d- 4 alkylamino, d- 4 alkyl-carbonyl, d- 4 alkoxy-carbonyl, d- 4 alkylamino-carbonyl or phenylamino - a carbonyl group.
  • L is H, or substituted by one or more groups selected from halo, cyano, nitro, haloalkyl or D- 4 (4-substituted alkoxy group substituted with a phenyl. In another In a preferred example, L is .
  • X and R are each independently cyano, nitro, trifluoromethyl, C(0)0R', C(0)NR'R", trifluoroacetyl or trifluoromethanesulfonate.
  • Acyl group is independently cyano, nitro, trifluoromethyl, C(0)0R', C(0)NR'R", trifluoroacetyl or trifluoromethanesulfonate.
  • X is cyano or C(0)0R' ; preferably cyano.
  • R is cyano, C(0)0R' or C(0)NR'R"; preferably C(0)0R'.
  • X is cyano; R is C(0)0CH 3 or C(0)NH 2 .
  • R 3 is a substituted or unsubstituted phenyl, naphthyl, 5- or 6-membered heterocyclic ring or an 8- to 12-membered heteroaryl bicyclic ring system, and the substituent is selected from the group consisting of One or more of: halogen, cyano, nitro, d- 4 alkyl, d- 4 haloalkyl, hydroxy, hydroxy d- 4 alkyl, d- 4 alkoxy, amino, d- 4 alkylamine Base, d- 4 alkyl-carbonyl or d- 4 alkoxy-carbonyl.
  • R 3 is substituted or unsubstituted phenyl, naphthyl, thiazolyl, oxazolyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, 1,2 , 3-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,3,4-oxadiazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, fluorenyl, quinolinyl, isoquinoline Boryl, carbazolyl, benzo[c]thiazolyl, benzo[c]oxazolyl, benzo[c][1,2,3]thiadiazolyl, imidazo[1,2-a] Pyridyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, porphyrinyl, pyridazinyl, 1,8-naphthyridinyl, or benzo[t][l,2,3]triazin
  • R 3 is a substituted or unsubstituted phenyl, thienyl, furyl, pyrrolyl, pyridyl group, and the substituent is selected from the group consisting of a d- 4 haloalkyl group or d- 4 Alkoxy.
  • R 3 is In another preferred embodiment, the compound includes the compound shown in Table 1.
  • a pharmaceutical composition comprising (a) a compound according to the first aspect of the invention, or an optical isomer, cis-trans isomer, hydrate, solvent of the compound a pharmaceutically acceptable salt or crystalline form; and (b) a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the pharmaceutical composition is an injection, a capsule (such as a hard and soft gelatin capsule), a tablet, a coated tablet, a pill, a powder, a granule, a sugar-coated tablet, a solution, A syrup, emulsion, suspension, aerosol, suppository, infusion, ointment, cream or elixir.
  • Drugs for preventing or treating diseases selected from the group consisting of rheumatism, acute immune disorders, autoimmune diseases, diseases caused by malignant cell proliferation, inflammatory diseases, infection by protozoa in humans and animals Caused by diseases, diseases caused by viral infections and Pneumocystis carinii, fibrosis, uveitis, rhinitis, asthma and joint diseases.
  • a compound according to the first aspect of the invention or an optical isomer, cis-trans isomer, hydrate, solvate, pharmaceutically acceptable salt or The use of crystal forms,
  • a medicament for preventing or treating a disease selected from the group consisting of rheumatism, acute immune disorder, autoimmune disease, disease caused by malignant cell proliferation, inflammatory disease, protozoa in humans and animals Diseases caused by infection, diseases caused by viral infections and Pneumocystis carinii, fibrosis, uveitis, rhinitis, asthma and joint diseases.
  • a compound of the formula (I) according to the first aspect of the invention, an optical isomer thereof, a cis-trans isomer or an agrochemically acceptable
  • a method for preparing a salt comprising the steps of: first reacting a compound of the formula A with a compound of the formula B in an inert solvent in the presence of a base, and then reacting with a compound of the formula C (the compound of the formula C is C1C (Y) (CH 2 n C (Z) Cl or BrC (Y) (CH 2 ) n C (Z) Br) reacts to form a compound of formula (I):
  • a compound of formula A is first reacted with a compound of formula B in the presence of a base in an inert solvent to form a reaction mixture; and the resulting reaction mixture is then reacted with a compound of formula C to form a compound of formula (I).
  • reaction is carried out at 0 to 60 ° (: preferably at 20 to 40 ° (:).
  • the process comprises the step (a): first reacting a compound of the formula A with a compound of the formula B in an inert solvent in the presence of a base, and then reacting with a compound of the formula C1 to form a compound of the formula (II):
  • the method comprises the step (b): first reacting a compound of the formula A with a compound of the formula B in an inert solvent in the presence of a base, and then reacting with a compound of the formula C2 to form a compound of the formula (III):
  • the method comprises the step (c): first reacting a compound of the formula A with a compound of the formula B in an inert solvent in the presence of a base, and then reacting with a compound of the formula C3 to form a compound of the formula (IV):
  • the method comprises the steps of (d) reacting a compound of formula (III) with a compound of formula D in an inert solvent to form a compound of formula (V):
  • the step (a) is: first reacting a compound of the formula A with a compound of the formula B in an inert solvent in the presence of a base to form a reaction mixture; and then reacting the obtained reaction mixture with The compound of formula C1 is reacted to form a compound of formula ( ⁇ ).
  • the step (b) is: first reacting a compound of the formula A with a compound of the formula B in an inert solvent in the presence of a base to form a reaction mixture; and then reacting the obtained reaction mixture with the formula The C2 compound is reacted to form a compound of formula (III).
  • the step (c) is: first reacting a compound of the formula A with a compound of the formula B in an inert solvent in the presence of a base to form a reaction mixture; and then reacting the obtained reaction mixture with the formula The C3 compound is reacted to form a compound of formula (IV).
  • the base is selected from one or more of the group consisting of: triethylamine, diisopropylethylamine, diethylamine, piperidine, piperazine, morpholine, N-methyl Morpholine, triethylenediamine (DAB0C), 1, 8-diazabicyclo [5. 4. 0] undec-7-ene (DBU), 1, 5-diazabicyclo ring [4. 3. 0] ⁇ -5-ene (DBN), potassium carbonate, potassium hydrogencarbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methoxide or sodium ethoxide.
  • the base is selected from the group consisting of triethylamine, diisopropylethylamine, cesium carbonate, sodium hydroxide or potassium hydroxide; preferably potassium hydroxide.
  • the inert solvent is selected from the group consisting of methanol, acetonitrile, N,N-dimethylformamide, 1,4-dioxane, benzene or toluene; preferably N, N -dimethylformamide.
  • the step (a) is: first reacting a compound of the formula A with a compound of the formula B in an inert solvent at 20 to 40 ° C in the presence of potassium hydroxide to form a reaction. The mixture is then reacted with a compound of formula C1 at 50 to 60 ° C to form a compound of formula (II).
  • the step (b) is: first reacting a compound of the formula A with a compound of the formula B in an inert solvent at 20 to 40 ° C in the presence of potassium hydroxide to form a reaction. The mixture is then reacted with a compound of formula C2 to form a compound of formula (III).
  • the step (c) is: first reacting a compound of the formula A with a compound of the formula B in an inert solvent at 20 to 40 ° C in the presence of potassium hydroxide to form a The reaction mixture; and the obtained reaction mixture is then reacted with a compound of the formula C3 to form a compound of the formula (IV).
  • the step (d) is: reacting a compound of the formula (III) with a compound of the formula D in an inert solvent at 20 to 40 ° C under the catalysis of triethylamine. Thereby a compound of formula (V) is formed.
  • the reaction mixture obtained by reacting the compound of the formula A with the compound of the formula B, the intermediate product is a salt formed by the anionic compound represented by the formula (VI) and a base: (VI);
  • the intermediate product is contained in the reaction mixture in an amount of from 10 to 99.99 wt ; preferably from 20 to 90 wt ; more preferably from 50 to 80 wt%.
  • a method of the pharmaceutical composition of the second aspect of the invention comprising the steps of: administering a pharmaceutically acceptable carrier to the compound of the first aspect of the invention, or
  • the optical isomers, cis-trans isomers, hydrates, solvates, pharmaceutically acceptable salts or crystal forms of the compounds are mixed to form a pharmaceutical composition.
  • a method for inhibiting dihydroorotate dehydrogenase or a method for treating a disease comprising the steps of: administering a compound described in the first aspect of the invention to a subject in need of treatment Or a crystalline form, a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof, or a pharmaceutical composition as described in the second aspect of the invention.
  • d-6 alkyl refers to a straight or branched alkyl group having from 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl , tert-butyl, or the like.
  • C 2 - 6 alkenyl refers to straight or branched alkenyl chain having 2-6 carbon atoms, e.g. vinyl, allyl, 1-propenyl, isopropenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, or the like.
  • C 2 - 6 block refers to a straight or branched block group having 2 to 6 carbon atoms, such as an ethyl group, a propyl group, or the like.
  • (: 3--7 cycloalkyl) means a cyclic alkyl group having 3-7 carbon atoms, such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or the like.
  • (: 5--7 cycloalkenyl) means having 5-7 carbon atoms, cyclic alkenyl groups one or more double bond, for example cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, 1, 3-cyclohexadienyl, 1, 4-cyclohexadienyl, or the like.
  • CH alkoxy refers to a straight or branched alkoxy group having from 1 to 4 carbon atoms, such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy , isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, or the like.
  • halogen means fluoro, chloro, bromo, or iodo.
  • halogenated refers to a group substituted by the same or different one or more of the above halogen atoms, such as a trifluoromethyl group, a pentafluoroethyl group, a heptafluoroisopropyl group, or the like.
  • ring or “ring system” refers to a carbocyclic or heterocyclic ring.
  • heterocycle means that at least one of the atoms forming the heterocyclic backbone is not carbon and is nitrogen, oxygen or sulfur. Typically, the heterocycle contains no more than 4 nitrogens, no more than 2 oxygens, and/or no more than 2 sulfurs. Unless otherwise indicated, a heterocyclic ring can be a saturated, partially unsaturated or fully unsaturated ring.
  • ring system refers to a fused ring in which two or more rings are joined together.
  • the term "5- or 6-membered heterocyclyl” refers to a five- or six-membered ring containing one or more heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur, such as pyridinyl, thiazolyl, thienyl, furan. , pyrrolyl, pyrazolyl, pyrimidinyl, tetrahydrofuranyl, oxazolyl, 1 , 2, 3-thiadiazolyl, 1 , 3, 4-thiadiazolyl, or 1, 3, 4-oxo Azolyl and the like.
  • heterocyclic ring system means a ring system in which at least one ring in the ring system is a heterocyclic ring.
  • heteromatic ring system refers to a system in which at least one ring in the ring system is an aromatic ring.
  • the term "8- to 12-membered heteroaryl bicyclic ring system” includes benzofuranyl, benzothienyl, indenyl, quinolyl, isoquinolinyl, oxazolyl, benzo[c Imidazolyl, benzo[c]thiazolyl, benzo[c]oxazolyl, benzo[c][1,2,3]thiadiazolyl, imidazo[1,2-a]pyridinyl, Quinazolinyl, quinoxalinyl, porphyrinyl, pyridazinyl, 1, 8-naphthyridinyl, or benzo[][ 1, 2, 3]triazin-4(3 ⁇ )-3-yl, etc. .
  • the groups described in the present invention may be substituted with a substituent selected from the group consisting of halogen, nitrile group, nitro group, hydroxyl group, amino group, unless otherwise specified as "substituted or unsubstituted".
  • D-6 alkyl-amino, d-6 alkyl, C 2 -6 alkenyl, C 2 - 6 block, d-6 alkoxy, halogenated ( 6 alkyl, halogenated C 2 - 6 olefin group, halo C 2 - 6 block basis, halo-d-6 alkoxy group, an allyl group, ⁇ , phenyl, Cl- 6 hospital hospital -Cl- 6-yl group, Cl- 6 alkoxy homes - carbonyl, phenoxycarbonyl, C 2 - 6 alkynyl group - carbonyl group, C 2 - 6 alkenyl - carbonyl group, C 3 - 6 cycloalkyl - carbonyl, d- 6 alkyl - sulfonyl group, a benzoyl group, a furyl carbonyl group Or N,N-dimethylaminocarbonyl, or substituted by one or more substituents selected from the group consisting of
  • the compounds of the invention may contain one or more asymmetric centers and thus occur in the form of racemates, racemic mixtures, single enantiomers, diastereomeric compounds and single diastereomers.
  • the asymmetric center that can exist depends on the nature of the various substituents on the molecule. Each such asymmetric center will independently produce two optical isomers, and all possible optical isomers and diastereomeric mixtures and pure or partially pure compounds are included within the scope of the invention.
  • the invention includes all isomeric forms of the compounds. Active ingredient
  • the term "compound of the invention” refers to a compound of formula (I).
  • the term also encompasses various crystalline forms, pharmaceutically acceptable salts, hydrates or solvates, or optical isomers, cis-isomers of the compounds of formula (I). It has a N, S heterocyclic structure, has remarkable DH0DH inhibitory activity, and is highly stable.
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt of the compound of the present invention which is formed with an acid or a base and which is suitable for use as a medicament.
  • Pharmaceutically acceptable salts include inorganic and organic salts.
  • a preferred class of salts are the salts of the compounds of the invention with acids.
  • Suitable acids for forming salts include, but are not limited to, mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrofluoric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, Organic acids such as maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, picric acid, methanesulfonic acid, benzoic acid, benzenesulfonic acid; and acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid.
  • Another preferred class of salts are the salts of the compounds of the invention with bases, such as the alkali metal salts, especially the sodium and potassium salts. Active ingredient or drug application
  • the compound of the present invention has excellent inhibitory activity against DHODH, the compound of the present invention and various crystal forms thereof, pharmaceutically acceptable inorganic or organic salts, hydrates or solvates, or optical isomers,
  • the construct, and the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention as a main active ingredient can be used for treating, preventing and alleviating diseases of human or animal (such as dog or chicken) mediated by DHODH, or can be used for various treatments by inhibiting pyrimidine metabolism.
  • a disease of a human or animal such as a dog or chicken
  • a human disease such as a dog or chicken
  • Such diseases include: (1) fibrosis, uveitis, rhinitis, asthma or joint disease, especially joint disease; (2) various forms of rheumatism; (3) acute immunological disorders, such as sepsis , septic shock, endotoxic shock, Gram-negative sepsis, toxic shock syndrome, acute respiratory distress syndrome, stroke, reperfusion injury, CNS injury, severe allergic form, graft versus host Reaction and host response to grafts, Alzheimer's disease or fever, chronic pneumonia, silicosis, pulmonary sarcoma, bone resorption disease.
  • acute immunological disorders such as sepsis , septic shock, endotoxic shock, Gram-negative sepsis, toxic shock syndrome, acute respiratory distress syndrome, stroke, reperfusion injury, CNS injury, severe allergic form, graft versus host Reaction and host response to grafts, Alzheimer's disease or fever, chronic pneumonia, silicosis, pulmonary sarcoma, bone resorption disease.
  • immunological events also include the required regulation and inhibition of the immune system; (4) various autoimmune diseases, especially rheumatoid arthritis, rheumatoid spondylitis, osteoarthritis, gouty arthritis, Multiple sclerosis, insulin-dependent diabetes and non-insulin-dependent diabetes and lupus erythematosus, ulcerative conjunctivitis, Morbus Crohn, inflammatory bowel disease, and other chronic inflammation, chronic diarrhea; (5) skin diseases such as psoriasis; 6) progressive retinal atrophy; (7) including opportunistic infections Various types of infections within.
  • the compounds of the invention and pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention as the main active ingredient are typically used to treat cell proliferative disorders, treat or prevent immunological diseases or conditions (eg, inflammatory diseases, neuroimmune diseases, autoimmune diseases, or other diseases). ).
  • immunological diseases or conditions eg, inflammatory diseases, neuroimmune diseases, autoimmune diseases, or other diseases.
  • the compounds of the invention are also useful in the development of immunomodulatory and anti-inflammatory drugs, or more broadly in the treatment of diseases which may benefit from inhibition of pyrimidine biosynthesis.
  • the compounds of the invention are also useful in the treatment of diseases caused by malignant cell proliferation, such as various types of hematological and solid cancers.
  • the compounds of the invention and pharmaceutical compositions containing the compounds of the invention as the main active ingredient are typically used to modulate cell activation, cell proliferation, cell survival, cell differentiation, cell cycle, cell maturation and cell death, or to induce systemic changes in metabolism ( For example, changes in sugar, lipid or protein metabolism; it can also be used to support the production of cells to produce genera tion poiesis) or to provide therapeutic control of tissue production and degradation and therapeutic regulation of cell, tissue maintenance and stable intracellular environment;
  • the production of the cells includes: blood cell growth and production after cell loss or destruction caused by factors such as toxic agents, radiation, immunotherapy, growth defects, malnutrition, malabsorption, immune disorders, anemia, etc.
  • cancer such as hematological tumors (such as leukemia, lymphoma, myeloma) or solid tumors (such as breast cancer, prostate cancer, liver cancer, bladder cancer, lung cancer, esophageal cancer, gastric cancer, colon) Rectal cancer, genitourinary cancer, gastrointestinal cancer, skin cancer, pancreatic cancer, brain cancer, uterine cancer, colon cancer, head and neck cancer, and ovarian cancer, melanoma, astrocytoma, small cell lung cancer, glial Tumor, primary cell carcinoma, and squamous cell carcinoma, such as Kaposi's sarcoma.
  • the compounds of the invention are also useful in the treatment of conditions associated with T-cells, such as aplastic anemia and Di-George's syndrome, Graves' disease.
  • the compounds of the invention are also useful in diseases caused by infection of protozoa in humans and animals.
  • Such animal or human pathogenic protozoa preferably include: intracellular active parasites of the genus Euphorbia coffl ⁇ ea or Sarcomastigophoro, in particular Jryp oson, plasmodiwii , Eishmania spp, Babesia Cga ⁇ oWs) and Theileria parva).
  • the compounds of the invention or the corresponding medicaments are particularly suitable for the treatment of tropical malaria caused by Plasmodium falciparum, diarrhea caused by Plasmodium vivax or Plasmodium falciparum, and treatment of three caused by Plasmodium vivax Plasmodium; it is also suitable for the treatment of toxoplasmosis caused by the toxoplasma of the mouse, coccidiosis caused by sporozoites such as Bayes, intestinal sarcocystosis caused by porcine-human sarcocystis, amoeba by dysentery Caused by dysentery, cryptosporidiosis caused by Cryptosporidium parvum, Char gas disease caused by Trypanosoma cruzi, sleeping sickness caused by Trypanosoma brucei or Trypanosoma brucei, or skin and internal organs And other forms of leishmaniasis.
  • the compounds of the present invention are preferably used for the treatment of coccidiosis or malaria infection, thereby preparing a medicament or food for treating these diseases.
  • This treatment can be prophylactic or therapeutic.
  • the compounds of the invention may be combined with other anti-malarial agents.
  • compositions of the present invention comprise a safe and effective amount of a compound of the invention and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable excipient or carrier.
  • safe and effective amount means: the amount of the compound is sufficient Significantly improve the condition without causing serious side effects.
  • the pharmaceutical compositions contain from 1 to 2000 mg of the compound of the invention per agent, more preferably from 10 to 200 mg of the compound of the invention per agent.
  • the "one dose" is a capsule ⁇ tablet.
  • “Pharmaceutically acceptable carrier” means: one or more compatible solid or liquid fillers or gels which are suitable for human use and which must be of sufficient purity and of sufficiently low toxicity.
  • “compatibility” it is meant herein that the components of the composition are capable of intermixing with the compounds of the invention and with each other without significantly reducing the efficacy of the compound.
  • Pharmaceutically acceptable carriers include: fillers, bulking agents, disintegrating agents, binding agents, glidants, wetting agents, stabilizers, emulsifiers, preservatives, sweeteners, colorants, flavorings, or flavoring agents, A buffer substance or the like, and a solvent, a solubilizing agent or a reagent for obtaining a storage effect, a salt for changing the osmotic pressure, a coating reagent or an antioxidant, and the like.
  • examples of pharmaceutically acceptable carrier parts are cellulose and derivatives thereof (such as sodium carboxymethylcellulose, sodium ethylcellulose, cellulose acetate, etc.), gelatin, talc, solid lubricants (such as Stearic acid, magnesium stearate), calcium sulfate, vegetable oils (such as soybean oil, sesame oil, peanut oil, olive oil, etc.), polyols (such as propylene glycol, glycerin, mannitol, sorbitol, etc.), emulsifiers (such as Tween®) ), wetting agent (such as sodium lauryl sulfate), pyrogen-free water, etc.
  • cellulose and derivatives thereof such as sodium carboxymethylcellulose, sodium ethylcellulose, cellulose acetate, etc.
  • gelatin such as talc
  • solid lubricants such as Stearic acid, magnesium stearate
  • calcium sulfate such as soybean oil, sesame oil, peanut oil, olive oil,
  • the mode of administration of the compound or pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and representative modes of administration include, but are not limited to, oral, intratumoral, rectal, parenteral (intravenous, intramuscular or subcutaneous), and topical administration. .
  • Solid dosage forms for oral administration include: capsules (e.g., hard or soft gelatin capsules), tablets, pills, powders, and granules.
  • the active compound is mixed with at least one conventional inert excipient (or carrier), such as sodium citrate or dicalcium phosphate, or mixed with: (a) a filler or compatibilizer, for example, Starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol and silicic acid; (b) binders, for example, hydroxymethylcellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and acacia; (c) humectants, For example, glycerin; (d) a disintegrant, for example, Qiongyue, calcium carbonate, potato starch or tapioca starch, alginic acid, certain complex silicates, and sodium carbonate; (e) a slow solvent such as paraffin; f) absorption accelerators, for example, quatern
  • Solid dosage forms such as tablets, troches, capsules, pills, and granules can be prepared with coatings and shells such as enteric coatings and other materials known in the art. They may contain opacifying agents and the release of the active compound or compound in such compositions may be released in a portion of the digestive tract in a delayed manner. Examples of embedding components that can be employed are polymeric materials and waxy materials. If necessary, the active compound may also be in microencapsulated form with one or more of the above-mentioned excipients.
  • Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or elixirs.
  • the liquid dosage form may contain inert diluents conventionally employed in the art, such as water or other solvents, solubilizers and emulsifiers, for example, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, propylene glycol, 1 , 3-butanediol, dimethylformamide and oils, especially cottonseed oil, peanut oil, corn germ oil, olive oil, castor oil and sesame oil or a mixture of these substances.
  • inert diluents conventionally employed in the art, such as water or other solvents, solubilizers and emulsifiers, for example, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, propylene glycol, 1 , 3-butanediol, dimethyl
  • compositions may contain adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, and flavoring agents.
  • adjuvants such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, and flavoring agents.
  • the suspension may contain a suspending agent, for example, Ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan ester, microcrystalline cellulose, aluminum methoxide and agar or a mixture of these and the like.
  • compositions for parenteral injection may comprise a physiologically acceptable sterile aqueous or nonaqueous solution, dispersion, suspension or emulsion, and sterile powder for reconstitution into sterile injectable solutions or dispersions.
  • Suitable aqueous and nonaqueous vehicles, diluents, solvents or vehicles include water, ethanol, polyols and suitable mixtures thereof.
  • Dosage forms for the compounds of the invention for topical administration include ointments, powders, patches, propellants and inhalants.
  • the active ingredient is mixed under sterile conditions with a physiologically acceptable carrier and any preservatives, buffers, or, if necessary, propellants.
  • the compounds of the present invention may be administered alone or in combination with other pharmaceutically acceptable compounds, for example, in combination with existing drugs for the treatment of the aforementioned diseases. In the latter case, an increase in efficacy can be observed.
  • a safe and effective amount of a compound of the invention is administered to a mammal (e.g., a human) in need of treatment wherein the dosage is a pharmaceutically effective effective dosage, for a 60 gram body weight,
  • the daily dose is usually from 1 to 2000 mg, preferably from 20 to 500 mg.
  • specific doses should also consider factors such as the route of administration, the health of the patient, etc., which are within the skill of the skilled physician.
  • the compound of the formula (I) of the present invention can be produced by the following method, however, the conditions of the method, such as the reactant, the solvent, the base, the amount of the compound used, the reaction temperature, the time required for the reaction, and the like are not limited to the following explanations. .
  • the compounds of the present invention may also be conveniently prepared by combining various synthetic methods described in the specification or known in the art, and such combinations are readily made by those skilled in the art to which the present invention pertains.
  • each reaction is usually carried out in an inert solvent at a reaction temperature of 0 to 60 ° C (preferably 20 to 40 ° C).
  • the reaction time is usually 2 to 24 h, preferably 4 to 12 ho.
  • the base used in the reaction includes, but is not limited to, triethylamine, diisopropylethylamine, diethylamine, piperidine, piperazine, morpholine, N-methylmorpholine, triethylenediamine ( DAB0C), 1, 8-diazabicyclo[5. 4. 0] ⁇ -carbon_7-ene (DBU), 1,5-diazabicyclo[4. 3. 0] ⁇ -5- Alkene (08«, potassium carbonate, potassium hydrogencarbonate, sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methoxide, sodium ethoxide, or a combination thereof.
  • the starting compound of the present invention can be synthesized by a method comprising the following steps:
  • L and Q are as defined above;
  • a compound of the formula E, triethylenediamine and carbon disulfide is reacted in an inert solvent (e.g., acetone) at a temperature (e.g., 20 to 40 ° C) to obtain a yellow solid compound of formula F.
  • an inert solvent e.g., acetone
  • a compound of the formula F and bis(trichloromethyl)carbonate are reacted in an inert solvent (e.g., chloroform) at a temperature (e.g., 20 to 40 ° C) to obtain a colorless liquid compound of formula A.
  • an inert solvent e.g., chloroform
  • the method comprises the steps of:
  • the method of the present invention synthesizes:
  • L, Q, X and R are as defined above, and n is an integer of 0-3;
  • the obtained reaction mixture is then reacted with a compound of the formula C1 at a certain temperature (e.g., 50 to 60 ° C) for a period of time (e.g., 2 to 10 hours) to obtain a compound of the formula (II).
  • a certain temperature e.g., 50 to 60 ° C
  • a period of time e.g., 2 to 10 hours
  • the reaction solution is poured into ice water, and the precipitated solid is recrystallized to obtain a compound of the formula ( ⁇ ).
  • the obtained reaction mixture is then reacted with a compound of the formula C2 at a certain temperature (e.g., 20 to 40 ° C) for a period of time (e.g., 5 to 12 hours) to obtain a compound of the formula (III).
  • a certain temperature e.g. 20 to 40 ° C
  • a period of time e.g. 5 to 12 hours
  • the reaction liquid is poured into ice water, and the precipitated solid is recrystallized to obtain a compound of the formula (III).
  • the obtained reaction mixture is then reacted with a compound of the formula C3 at a certain temperature (e.g., 20 to 40 ° C) for a period of time (e.g., 5 to 12 hours) to obtain a compound of the formula (IV).
  • a certain temperature e.g. 20 to 40 ° C
  • a period of time e.g. 5 to 12 hours
  • the reaction solution is poured into ice water, and the precipitated solid is recrystallized to obtain a compound of the formula (III).
  • the compound of the formula (V) can be synthesized by the following method:
  • L, Q, X, R and R 3 are as defined above, and n is an integer from 0 to 3;
  • the intermediate product is contained in an amount of 10 to 99.99 wt ; preferably 20 to 90 wt ; more preferably 50 to 80 wt%.
  • biphenylisothiocyanate was similar to the synthesis of 2-fluorophenyl isothiocyanate in Example 1, except that benzidine was used in place of 2-fluoroaniline.
  • 2-fluoro-2'-nitrobiphenyl isothiocyanate is similar to the procedure of Example 5.2 of Example 5 except that 2-fluoro-2'-nitrobenzidine is used in place of benzidine.
  • the preparation of 2-fluoro-2'-nitrobenzidine was similar to that of Example 5.1, except that 4-iodo-2-fluoroaniline was used in place of 4-iodoaniline, and 2-nitrophenylboronic acid was used in place of phenylboronic acid. .
  • 2-fluoro-3'-nitrobiphenyl isothiocyanate is similar to the procedure of Example 5.2 of Example 5 except that 2-fluoro-3'-nitrobenzidine is used in place of benzidine.
  • the preparation of 2-fluoro-3'-nitrobenzidine was similar to that of Step 5.1 of Example 5, except that 4-iodo-2-fluoroaniline was used in place of 4-iodoaniline, and 3-nitrophenylboronic acid was used in place of phenylboronic acid. .
  • the preparation method of 2,6-difluoro-2'-methoxybiphenyl isothiocyanate is similar to that of step 5.2 of Example 5, except that 2 6-difluoro-2'-methoxy group is used.
  • Benzidine replaces benzidine.
  • the preparation of 2 6-difluoro-2'-methoxybenzidine is similar to that of step 5.1 of Example 5, except that 4-iodo-2 6-difluoroaniline is used instead of 4-iodoaniline, 2-methoxy
  • the phenyl boronic acid replaces the phenylboronic acid.
  • the preparation method of 2,6-difluoro-3'-methoxybiphenyl isothiocyanate is similar to that of step 5.2 of Example 5, except that 2 6-difluoro-3'-methoxy group is used.
  • Benzidine replaces benzidine.
  • the preparation of 2 6-difluoro-3'-methoxybenzidine is similar to that of step 5.1 of Example 5, except that 4-iodo-2 6-difluoroaniline is used instead of 4-iodoaniline, 3-methoxy
  • the phenyl boronic acid replaces the phenylboronic acid.
  • the preparation method of 2-fluoro-2'-methoxybiphenyl isothiocyanate is similar to that of the step 5.2 of Example 5, except that 2-fluoro-2'-methoxybenzidine is used instead of benzidine. .
  • the preparation of 2-fluoro-2'-methoxybenzidine was similar to that of Step 5.1 of Example 5, except that 4-iodo-2-fluoroaniline was used instead of 4-iodoaniline, and 2-methoxyphenylboronic acid was used instead. Phenylboronic acid.
  • the method for producing 5-mercaptoisothiocyanate was similar to the step 1.1 of Example 1, except that 5-aminoaniline was used instead of 2-fluoroaniline.
  • the preparation method of 5-benzo[ ⁇ ][1 2 3]thiadiazolyl isothiocyanate is similar to the step 1.1 of Example 1, except that 5-aminobenzo[ ⁇ ][1 2 3 Thiacazole instead of 2-fluoroaniline.
  • the preparation method of 5-imidazo[l 2-a]pyridyl isothiocyanate is similar to that of step 1.1 of Example 1, except that 5-aminoimidazo[l2-a]pyridine is used instead of 2-fluoro aniline.
  • DH0DH catalyzes the dehydrogenation of dihydroorotate in two steps, coenzyme Q. (Coi!.) Hydrogen was obtained in the second step of the reaction, so there was absorption at 287 nm.
  • the change in the absorption value of the reaction system at 287 nm by an ultraviolet spectrophotometer can reflect the activity of the enzyme-catalyzed reaction. The greater the change in absorption value, that is, the greater the slope, the stronger the enzyme activity, and the weaker the inhibitory activity of the compound on the enzyme.

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Abstract

本发明涉及一种具有DHODH抑制活性的含N、S杂环化合物及其制备和用途。具体的，本发明公开了通式(I)化合物，或其光学异构体、顺反异构体或药学上可接受的盐，及其制备方法。该化合物具有优异的二氢乳清酸脱氢酶抑制活性，从而用于治疗或预防诸如自身免疫性疾病，类风湿性关节炎、红斑狼疮等炎症性疾病，破坏性骨症，恶性肾硬变病，血管类疾病，感染性疾病等疾病。

Description

一种具有 DH0DH抑制活性的含 N、 S杂环化合物及其制备和用途 技术领域
本发明属于医药领域。 具体地， 本发明涉及一种具有 DH0DH抑制活性的含 N、 S杂环 化合物及其制备和用途。 背景技术
二氢乳清酸脱氢酶（Dihydroorotate dehydrogenase , DH0DH)是一种含铁的黄素依赖 的线粒体酶， 是核酸嘧啶合成中细胞内限速酶， 催化从头嘧啶生物合成途径中的第四步 反应。 抑制 DH0DH, 可以阻断新生嘧啶合成， 致使 DNA合成障碍， 从而抑制活化淋巴细 胞的增殖和 B淋巴细胞中的 T细胞依赖性自体抗体的形成。
1998年上市的来氟米特（lef lunomide , LEF)是一种新型异恶唑类免疫调节剂， 口服 后经肝脏和肠壁的细胞质和微粒体迅速转化为活性的代谢产物 A771726 (MI)， MI通过抑 制二氢乳清酸脱氢酶的活性从而阻断嘧啶的从头合成途径， 影响靈和 RNA的合成； 此 外 Ml可抑制酪氨酸激酶的活性和细胞的粘附， 并能抑制抗体的产生和分泌。研究表明它 对多种自身免疫性疾病、 器官移植的急、 慢性排斥反应及异种排斥反应均有很强的抑制 作用。
特立氟胺（teriflunomide)是由赛诺菲 -安万特公司（Sanof i-Avent i s)开发的二氢乳 清酸脱氢酶（DH0DH)抑制剂， 它其实是类风湿性关节炎治疗药来氟米特（leflunomide)的 一种活性代谢产物， 可用于治疗多发性硬化症 (MS)。
布喹那（Brequinar Sodium, BQR)是 80年代中期很受重视的一种抗肿瘤药物， 对其 200余种衍生物的研究中， NSC368390具有广谱抗肿瘤活性和较好的水溶性，使 BQR成为 一期临床应用的抗肿瘤药。
现有的药物经长期使用， 会出现严重的耐药性和很大的毒副作用。 因此， 寻找新型、 高效、 副作用小的 DH0DH抑制剂成为本领域的研究热点。 发明内容
本发明的目的在于提供一类高效、 低毒的具有 DH0DH抑制活性的化合物及其制备方 法。
在本发明的第一方面中， 提供了一种具有通式（I)所示结构的化合物， 或所述化合 物的光学异构体、 顺反异构体或农药学上可接受的盐：
Figure imgf000003_0001
式中： Q为取代或未取代的 d 烷基、 C2-6烯基、 C2-6块基、 （：3-7环烷基、 （：5-7环烯基、 苯基、 萘基、 脲基、 硫脲基、 （ 6烷基-脲基、 烷基 -硫脲基、 5元或 6元杂环或 8元至 12元杂芳二环环系， 所述的取代基选自下组的一个或多个： 卤素、氰基、硝基、 SF5、 0CN、
Figure imgf000004_0001
述的取代基选自下组的一个或多个： 卤素、 氰基、 硝基、 SF5、 0CN、 SCN、 烷基、 卤代烷基、 C2-6烯基、 C2-6卤代烯基、 C2-6块基、 C2-6卤代块基、 羟基、 羟基 d-4烷基、 0R4、 NR4R5、 C (0) R4、 C (0) 0R4、 C (0) NR4R5、 SR4、 S (0) mR7、 S (0) 2NR4R5、 0C (0) R7、 0C (0) NR4R5、 OS (0) 2R7、 0S(0)2NR4R5、 N(R6)C(0)R7、 N (R6) C (0) NR4R5、 N (R6) S (0) 2R7或 N (R6) S (0) 2NR4R5;
R4、 R5、 R6各自独立地为 H、 烷基、 d 卤代烷基、 C2-6烯基、 C2-6卤代烯基、 C2-6块 基或 C2-6卤代块基；
R7为（ 6烷基、 （ 6卤代烷基、 C2-6烯基、 C2-6卤代烯基、 C2-6块基或 C2-6卤代块基； m为 1或 2; n为 0-3的整数。
在另一优选例中，
Figure imgf000005_0001
上述各式中， Q、 L、 X、 R、 R3和 n的定义如前所述。
在另一优选例中， n为 0或 1; 较佳地为 0。
在另一优选例中， Q为取代或未取代的 d 烷基、 C2-6烯基、 苯基、 萘基、 硫脲基、 5 元或 6元杂环或 8元至 12元杂芳二环环系，所述的取代基选自下组的一个或多个：卤素、 氰基、 硝基、 （ 4浣基、 d-4卤代烷基、 （ 4烷氧基、 氨基、 （ 4烷基胺基、 （ 4烷基-羰基、 d—4烷氧基-羰基、 d—4烷基胺基 -羰基或苯基胺基-羰基。
在另一优选例中， Q为取代或未取代的 d 烷基、 C2-6烯基、 苯基、 萘基、 硫脲基、 噻唑基、噁唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、 四氢呋喃基、吡啶基、嘧啶基、 1,2, 3- 噻二唑基、 1, 3, 4-噻二唑基、 1, 3, 4-噁二唑基、 苯并呋喃基、 苯并噻吩基、 吲哚基、 喹啉 基、 异喹啉基、 吲唑基、 苯并 [c]噻唑基、 苯并 [c]噁唑基、 苯并 [c] [1,2, 3]噻二唑基、 咪唑并 [1,2-a]吡啶基、 喹唑啉基、 喹喔啉基、 噌啉基、 酞嗪基、 1,8-萘啶基、 或苯并 [^[^^ 三嗪^^！^^-基， 所述的取代基选自下组的一个或多个： 卤素、 硝基、 d-4 烷基、 （ 4卤代烷基、 （^-4烷氧基、 氨基、 （ 4烷基胺基、 （ 4烷基-羰基、 d—4烷氧基-羰基、 d—4烷基胺基 -羰基或苯基胺基-羰基。
在另一优选例中， Q为被一个或多个选自卤素、 硝基、 d—4卤代烷基、 d—4烷氧基和苯 基胺基-羰基的取代基
Figure imgf000005_0002
在另一优选例中， L为 H， 或者取代或未取代的 d 烷基、 C2-6烯基、 苯基、 萘基、 硫 脲基、 5元或 6元杂环或 8元至 12元杂芳二环环系， 所述的取代基选自下组的一个或多 个： 卤素、 氰基、 硝基、 （ 4烷基、 （ 4卤代烷基、 （ 4烷氧基、 氨基、 （ 4烷基胺基、 （ 4 烷基-羰基、 d—4烷氧基-羰基、 d—4烷基胺基 -羰基或苯基胺基-羰基。
在另一优选例中， 1^为11、 取代或未取代的（^-6烷基、 C2-6烯基、 苯基、 萘基、 硫脲基、 噻唑基、噁唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、 四氢呋喃基、吡啶基、嘧啶基、 1,2, 3- 噻二唑基、 1, 3, 4-噻二唑基、 1, 3, 4-噁二唑基、 苯并呋喃基、 苯并噻吩基、 吲哚基、 喹啉 基、 异喹啉基、 吲唑基、 苯并 [c]噻唑基、 苯并 [c]噁唑基、 苯并 [c] [1,2, 3]噻二唑基、 咪唑并 [1,2-a]吡啶基、 喹唑啉基、 喹喔啉基、 噌啉基、 酞嗪基、 1,8-萘啶基、 或苯并 [^[^^ 三嗪^^！^^-基， 所述的取代基选自下组的一个或多个： 卤素、 硝基、 d-4 烷基、 d—4卤代烷基、 d—4烷氧基、 氨基、 d—4烷基胺基、 d—4烷基-羰基、 d—4烷氧基-羰基、 d—4烷基胺基 -羰基或苯基胺基-羰基。
在另一优选例中， L为 H， 或者被一个或多个选自卤素、 氰基、 硝基、 d—4卤代烷基 或 ( 4烷氧基的取代基所取代的苯基。 在另一优选例中， L为
Figure imgf000006_0001
。
Figure imgf000006_0002
Figure imgf000007_0001
在另一优选例中， X、 R各自独立地为氰基、 硝基、 三氟甲基、 C(0)0R'、 C(0)NR'R"、 三氟乙酰基或三氟甲磺酰基。
在另一优选例中， X为氰基或 C(0)0R' ; 较佳地为氰基。
在另一优选例中， R为氰基、 C(0)0R'或 C(0)NR'R"; 较佳地为 C(0)0R'。
在另一优选例中， X为氰基; R为 C(0)0CH3或 C(0)NH2。
在另一优选例中， R3为取代或未取代的苯基、 萘基、 5元或 6元杂环或 8元至 12元 杂芳二环环系， 所述的取代基选自下组的一个或多个： 卤素、 氰基、 硝基、 d—4烷基、 d—4 卤代烷基、 羟基、 羟基 d-4烷基、 d—4烷氧基、 氨基、 d—4烷基胺基、 d-4烷基-羰基或 d—4 烷氧基-羰基。
在另一优选例中， R3为取代或未取代的苯基、 萘基、 噻唑基、 噁唑基、 噻吩基、 呋 喃基、 吡咯基、 吡唑基、 吡啶基、 嘧啶基、 1,2, 3-噻二唑基、 1,3, 4-噻二唑基、 1,3,4- 噁二唑基、 苯并呋喃基、 苯并噻吩基、 吲哚基、 喹啉基、 异喹啉基、 吲唑基、 苯并 [c]噻 唑基、 苯并 [c]噁唑基、 苯并 [c] [1, 2, 3]噻二唑基、 咪唑并 [1,2-a]吡啶基、 喹唑啉基、 喹喔啉基、 噌啉基、 酞嗪基、 1，8-萘啶基、 或苯并 [t] [l，2，3]三嗪 -4(3H)-3-基， 所述的 取代基选自下组的一个或多个： 卤素、 硝基、 d—4烷基、 d—4卤代烷基、 d—4烷氧基、 羟基、 羟基 d-4烷基、 d-4烷氧基、 氨基、 d-4烷基胺基、 d-4烷基-羰基、 d-4烷氧基-羰基、 d-4 烷基胺基 -羰基或苯基胺基-羰基。
在另一优选例中， R3为取代或未取代的苯基、 噻吩基、 呋喃基、 吡咯基、 吡啶基， 所述的取代基选自下组的一 d—4卤代烷基或 d—4烷氧基。 在另一优选例中， R3为
Figure imgf000007_0002
在另一优选例中， 所述的化合物包括表 1所示的化合物。
在本发明第二方面中， 提供了一种药物组合物， 含有（a) 本发明第一方面所述的化 合物， 或所述化合物的光学异构体、 顺反异构体、 水合物、 溶剂合物、 药学上可接受的 盐或晶型； 和（b) 药学上可接受的载体。
在另一优选例中， 所述的药物组合物为注射剂、 囊剂（如、 硬和软明胶胶囊）、 片剂、 包被的片剂、 丸剂、 散剂、 颗粒剂、 糖衣片、 溶液剂、 糖浆剂、 乳剂、 悬浮液剂、 气雾 剂、 栓剂、 输注剂、 软膏、 乳膏或酊剂。
在本发明第三方面中， 提供了如本发明第二方面所述的药物组合物的用途，
(1) 用作二氢乳清酸脱氢酶抑制剂； 和 /或
(2) 用作嘧啶生物合成酶的抑制剂； 和 /或
(3) 用作预防或治疗选自下组的疾病的药物： 风湿病、 急性免疫紊乱、 自身免疫性 疾病、 由恶性细胞增殖引起的疾病、 炎性疾病、 在人和动物中由原生动物感染引起的疾 病、 由病毒感染和卡氏肺囊虫引起的疾病、 纤维变性、 眼色素层炎、 鼻炎、 哮喘和关节 病。
在本发明第四方面中， 提供了本发明第一方面所述的化合物， 或所述化合物的光学 异构体、 顺反异构体、 水合物、 溶剂合物、 药学上可接受的盐或晶型的用途，
(1) 用于制备二氢乳清酸脱氢酶抑制剂； 和 /或
(2) 用于制备嘧啶生物合成酶的抑制剂； 和 /或
(3) 用于制备预防或治疗选自下组的疾病的药物： 风湿病、 急性免疫紊乱、 自身免 疫性疾病、 由恶性细胞增殖引起的疾病、 炎性疾病、 在人和动物中由原生动物感染引起 的疾病、 由病毒感染和卡氏肺囊虫引起的疾病、 纤维变性、 眼色素层炎、 鼻炎、 哮喘和 关节病。
在本发明第五方面中， 提供了一种如本发明第一方面所述的通式（I)所示结构的化合 物、 其光学异构体、 顺反异构体或农药学上可接受的盐的制备方法， 包括步骤： 在惰性 溶剂中， 在碱存在下， 首先将式 A化合物与式 B化合物反应， 然后再与式 C化合物（所述 的式 C化合物为 C1C (Y) (CH2) nC (Z) Cl或 BrC (Y) (CH2) nC (Z) Br)反应， 从而形成式（I)化合 物：
X Ft
CIC(Y)(CH2)nC(Z)CI 圍 L-^ N人 S
Q NCS + RCH2X ·> ·> ·> ·
L7 或 BrC(Y)(CH2)nC(Z)Br Y "n z
A B C (I)
上述各式中， Q、 L、 X、 R、 Y、 Z和 n的定义如前所述。
在另一优选例中， 在惰性溶剂中， 在碱的存在下， 首先将式 A化合物与式 B化合物 进行反应， 形成一反应混合物； 然后将获得的反应混合物与式 C化合物进行反应， 从而 形成式（I)化合物。
在另一优选例中， 所述反应在 0〜60 °(：下进行； 较佳地在 20〜40 °(：下进行。
在另一优选例中， 所述方法包括步骤（a) : 在惰性溶剂中， 在碱的存在下， 首先将式 A化合物与式 B化 合物反应， 然后再与式 C1化合物进行反应， 从而形成式（I I)化合物：
Figure imgf000009_0001
A B C1 (II) . 或
所述方法包括步骤 (b) : 在惰性溶剂中， 在碱的存在下， 首先将式 A化合物与式 B化 合物反应， 然后再与式 C2化合物进行反应， 从而形成式（I I I)化合物：
Figure imgf000009_0002
A B C2 (III) . 或
所述方法包括步骤（c) : 在惰性溶剂中， 在碱的存在下， 首先将式 A化合物与式 B化 合物反应， 然后再与式 C3化合物进行反应， 从而形成式（IV)化合物：
Figure imgf000009_0003
C3 (IV)
所述方法包括步骤（d) 在惰性溶剂中，将式（I I I)化合物与式 D化合物进行反应， 从 而形成式（V)化合物：
Figure imgf000009_0004
(Hi) (V) ；
上述各式中， Q、 L、 X、 R、 R3、 n的定义如前所述。
在另一优选例中， 所述步骤（a)为： 在惰性溶剂中， 在碱的存在下， 首先将式 A化合 物与式 B化合物进行反应， 形成一反应混合物； 然后将获得的反应混合物与式 C1化合物 进行反应， 从而形成式（Π)化合物。
在另一优选例中， 所述步骤 (b)为： 在惰性溶剂中， 在碱的存在下， 首先将式 A化合 物与式 B化合物反应， 形成一反应混合物； 然后将获得的反应混合物与式 C2化合物进行 反应， 从而形成式（I I I)化合物。
在另一优选例中， 所述步骤（c)为： 在惰性溶剂中， 在碱的存在下， 首先将式 A化合 物与式 B化合物反应， 形成一反应混合物； 然后将获得的反应混合物与式 C3化合物进行 反应， 从而形成式（IV)化合物。
在另一优选例中， 所述的碱选自下组的一个或多个： 三乙胺、 二异丙基乙基胺、 二 乙胺、 哌啶、 哌嗪、 吗啉、 N-甲基吗啉、 三乙烯二胺（DAB0C)、 1, 8-二氮杂二环 [5. 4. 0] 十一碳 -7-烯（DBU)、 1， 5-二氮杂二环 [4. 3. 0]壬 -5-烯（DBN)、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钠、 碳酸氢钠、 碳酸铯、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 甲醇钠或乙醇钠。 在另一优选例中， 所述的碱选自下组： 三乙胺、 二异丙基乙基胺、 碳酸铯、 氢氧化 钠或氢氧化钾； 较佳地为氢氧化钾。
在另一优选例中， 所述惰性溶剂选自下组： 甲醇、 乙腈、 N，N-二甲基甲酰胺、 1，4- 二氧六环、 苯或甲苯； 较佳地为 N，N-二甲基甲酰胺。
在另一优选例中， 所述的步骤（a)为： 在惰性溶剂中， 在 20〜40 °C下， 在氢氧化钾 存在下， 首先将式 A化合物与式 B化合物反应， 形成一反应混合物； 然后在 50〜60 °C 下将获得的反应混合物与式 C1化合物进行反应， 从而形成式（I I)化合物。
在另一优选例中， 所述的步骤 (b)为： 在惰性溶剂中， 在 20〜40 °C下， 在氢氧化钾 存在下， 首先将式 A化合物与式 B化合物反应， 形成一反应混合物； 然后将获得的反应 混合物与式 C2化合物进行反应， 从而形成式（I I I)化合物。
在另一优选例中， 所述的步骤（c)为： 在惰性溶剂中， 在 20〜40 °C下， 在氢氧化钾 的存在下， 首先将式 A化合物与式 B化合物反应， 形成一反应混合物； 然后将获得的反 应混合物与式 C3化合物进行反应， 从而形成式（IV)化合物。
在另一优选例中， 所述的步骤（d)为： 在惰性溶剂中， 在 20〜40 °C下， 在三乙胺的 催化下， 将式（I I I)化合物与式 D化合物进行反应， 从而形成式（V)化合物。
在另一优选例中， 上述各个步骤中， 所述式 A化合物和式 B化合物反应获得的反应 混合 间产物， 所述中间产物为式（VI)所示阴离子化合物与碱所形成的盐：
Figure imgf000010_0001
(VI) ; 优选地， 在所述的反应混合物中， 所述中间产物的含量为 10-99. 99 wt ; 较佳地为 20-90 wt ; 更佳地为 50-80 wt %。
在本发明第六方面中， 提供了一种本发明第二方面所述的药物组合物的方法， 包括 步骤： 将药学上可接受的载体与本发明第一方面所述的化合物， 或所述化合物的光学异 构体、 顺反异构体、 水合物、 溶剂合物、 药学上可接受的盐或晶型进行混合， 从而形成 药物组合物。
在本发明第七方面中， 提供了一种抑制二氢乳清酸脱氢酶的方法或一种疾病治疗方 法， 它包括步骤： 给需要治疗的对象施用本发明第一方面中所述的化合物， 或其晶型、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂合物， 或施用本发明第二方面中所述的药物组合物。
应理解， 在本发明范围内中， 本发明的上述各技术特征和在下文（如实施例）中具体 描述的各技术特征之间都可以互相组合， 从而构成新的或优选的技术方案。 限于篇幅， 在此不再 累述。 具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究， 意外地发现并合成了一系列结构新颖、 具有显著 二氢乳清酸脱氢酶抑制活性的含 N、 S杂环的化合物。在此基础上，发明人完成了本发明。 基团定义 术语 "d—6烷基"是指具有 1-6个碳原子的直链或支链烷基， 例如甲基、 乙基、 丙基、 异 丙基、 丁基、 异丁基、 仲丁基、 叔丁基、 或类似基团。
术语 "C2—6烯基"指具有 2-6 个碳原子的直链或支链的烯基， 例如乙烯基、 烯丙基、 1- 丙烯基、 异丙烯基、 1-丁烯基、 2-丁烯基、 或类似基团。
术语 "C2-6块基"是指具有 2-6个碳原子的直链或支链的块基， 例如乙块基、 丙块基、 或 类似基团。
术语 "(：3—7环烷基"指具有 3-7个碳原子的环状烷基， 例如环丙基、 环丁基、 环戊基、 环 己基、 环庚基、 或类似基团。
术语 "(：5—7环烯基"指具有 5-7个碳原子的、具有一个或多个双键的环状烯基， 例如环戊 烯基、 环己烯基、 环庚烯基、 1， 3-环己二烯基、 1， 4-环己二烯基、 或类似基团。
如本文所用，术语 "CH烷氧基"指具有 1-4个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、 乙氧基、 丙氧基、 异丙氧基、 丁氧基、 异丁氧基、 仲丁氧基、 叔丁氧基、 或类似基团。
术语 "卤素"指氟、 氯、 溴、 或碘。 术语 "卤代的"指被相同或不同的一个或多个上述 卤原子取代的基团， 例如三氟甲基、 五氟乙基、 七氟异丙基、 或类似基团。
术语 "环"或 "环系"指碳环或杂环。
术语 "杂环"指形成所述杂环骨架的原子中至少一个原子不是碳， 为氮、氧或硫。通常， 杂环包含不超过 4个氮、 不超过 2个氧和 /或不超过 2个硫。 除非另外指明， 杂环可以是饱和 的、 部分不饱和的或完全不饱和的环。
术语 "环系"指两个或更多个环并在一起的稠环。
如本文所用， 术语 " 5元或 6元杂环基"指含一个或多个选自氮、 氧或硫的杂原子的五 元或六元环， 例如吡啶基、 噻唑基、 噻吩基、 呋喃基、 吡咯基、 吡唑基、 嘧啶基、 四氢呋喃 基、 噁唑基、 1 , 2, 3-噻二唑基、 1 , 3, 4-噻二唑基、 或 1 , 3, 4-噁二唑基等。
术语 "杂环环系"指环系中的至少一个环是杂环的环系。
术语 "杂芳环环系"指环系中的至少一个环为芳族环的体系。
如本文所用，术语 " 8元至 12元杂芳二环环系"包括苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、 喹啉基、 异喹啉基、 吲唑基、 苯并 [ c ]咪唑基、 苯并 [ c ]噻唑基、 苯并 [ c ]噁唑基、 苯并 [ c ] [ 1 , 2, 3]噻二唑基、 咪唑并 [ 1 , 2-a]吡啶基、 喹唑啉基、 喹喔啉基、 噌啉基、 酞嗪基、 1， 8-萘啶基、 或苯并 [ ] [ 1， 2, 3]三嗪 -4 (3Η) -3-基等。
本发明所述的基团除非特别说明是 "取代的或未取代的" ， 否则本发明的基团可被选自 下组的取代基所取代： 卤素、 腈基、 硝基、 羟基、 氨基、 d-6烷基-胺基、 d-6烷基、 C2-6烯 基、 C2-6块基、 d-6烷氧基、 卤代（ 6烷基、 卤代 C2-6烯基、 卤代 C2-6块基、 卤代 d-6烷氧基、 烯丙基、 = ^基、 苯基、 Cl— 6院氧基 -Cl— 6院基、 Cl— 6院氧基-羰基、 苯氧羰基、 C2— 6炔基-羰 基、 C2— 6烯基-羰基、 C3— 6环烷基-羰基、 d— 6烷基 -磺酰基、 苯甲酰基、 呋喃羰基或 N，N- 二甲基胺基羰基、 或者被一个或多个选自卤素、 d_6卤代烷基、 d_6烷基、 d_6烷氧基和 d_6烷基-羰基的取代基所取代的苯甲酰基、 呋喃羰基或 N，N-二甲基胺基羰基等； 或者本 发明的基团也可被选自下组的基团所取代： 卤素、 氰基、 硝基、 SF5、 0CN、 SCN、 烷基、 d-6卤代烷基、 C2-6烯基、 C2-6卤代烯基、 C2-6块基、 C2-6卤代块基、 羟基、 羟基 CH烷基、
0R4、 NR4R5、 C (0) R4、 C (0) 0R4、 C (0) NR4R5、 SR4、 S (0) mR7、 S (0) 2NR4R5、 0C (0) R7、 0C (0) NR4R5、 0S (0) 2R7、 0S (0) 2NR4R\ N (R6) C (0) R7、 N (R6) C (0) NR4R5、 N (R6) S (0) 2R7或 N (R6) S (0) 2NR4R5等， 其中， 所述的 R4、 R5、 R6、 R7的定义同前， m为 1或 2。
本发明的化合物可以含有一个或多个不对称中心， 并因此以消旋体、 外消旋混合物、 单 一对映体、 非对映异构体化合物和单一非对映体的形式出现。 可以存在的不对称中心， 取决 于分子上各种取代基的性质。 每个这种不对称中心将独立地产生两个旋光异构体， 并且所有 可能的旋光异构体和非对映体混合物和纯或部分纯的化合物包括在本发明的范围之内。 本发 明包括化合物的所有异构形式。 活性成分
如本文所用， 术语 "本发明化合物 " 指式（I)所示的化合物。 该术语还包括及式（I) 化合物的各种晶型形式、 药学上可接受的盐、 水合物或溶剂合物、 或光学异构体、 顺反 异构体。 其具有 N、 S杂环结构， 具有显著的 DH0DH抑制活性， 以及稳定性强。
如本文所用， 术语 "药学上可接受的盐" 指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用 作药物的盐。 药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。 一类优选的盐是本发明化合物与 酸形成的盐。 适合形成盐的酸包括但并不限于： 盐酸、 氢溴酸、 氢氟酸、 硫酸、 硝酸、 磷酸等无机酸， 甲酸、 乙酸、 丙酸、 草酸、 丙二酸、 琥珀酸、 富马酸、 马来酸、 乳酸、 苹果酸、 酒石酸、 柠檬酸、 苦味酸、 甲磺酸、 苯甲磺酸， 苯磺酸等有机酸； 以及天冬氨 酸、 谷氨酸等酸性氨基酸。 另一类优选的盐是本发明化合物与碱形成的盐， 例如碱金属 盐， 尤其是钠盐和钾盐。 活性成分或药物的应用
由于本发明化合物具有优异的对 DH0DH的抑制活性， 因此本发明化合物及其各种晶 型， 药学上可接受的无机或有机盐， 水合物或溶剂合物、 或光学异构体、 顺反异构体， 以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于治疗、预防以及缓解由 DH0DH 介导的人或动物（如狗或鸡）疾病， 或者可用于多种通过抑制嘧啶代谢得到治疗的人或动 物（如狗或鸡）疾病， 优选为人类疾病。
这类疾病包括： （1)纤维变性、 眼色素层炎、 鼻炎、 哮喘或关节病， 特别是关节病； (2)各种形式的风湿病； （3)急性免疫学病症， 例如脓毒病、 脓毒性休克、 内毒素性休克、 革兰氏阴性脓毒病、 中毒性休克综合征、 急性呼吸窘迫综合征、 中风、 再灌注损伤、 CNS 损伤、 严重的过敏症形式、 移植物对宿主的反应和宿主对移植物的反应、 阿尔茨海默氏 病或热病、 慢性肺炎性疾病、 矽肺、 肺肉瘤病、 骨再吸收疾病。 这些免疫学事件也包括 所需的对免疫系统的调节和抑制； （4)各类自身免疫性疾病， 特别是类风湿性关节炎、 类 风湿性脊椎炎、 骨关节炎、 痛风性关节炎、 多发性硬化、 胰岛素依赖性糖尿病和非胰岛 素依赖性糖尿病及红斑狼疮、 溃疡性结膜炎、 Morbus Crohn, 炎性肠道疾病， 及其他慢 性炎症、 慢性腹泻； （5)诸如牛皮癣的皮肤病； （6)进行性视网膜萎縮； （7)包括机会感染 在内的各类感染。
本发明化合物及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物通常用于治疗细胞 增殖病症、 治疗或预防免疫学疾病或病症（例如炎性疾病、 神经免疫学疾病、 自身免疫性 疾病或其它疾病）。
本发明化合物也可用于开发免疫调节和抗炎药物， 或更广泛地用于治疗可受益于抑 制嘧啶生物合成的疾病。
本发明化合物还可用于治疗恶性细胞增殖引起的疾病， 例如各类血液癌症和实体癌 症。 因此， 本发明化合物及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物通常用于调 节细胞活化、 细胞增殖、 细胞存活、 细胞分化、 细胞循环、 细胞成熟和细胞死亡， 或者 诱导代谢的系统变化（例如糖、 脂质或蛋白代谢的变化）； 其还可用于支持细胞的产生制 造 genera tion poiesis)或者提供组织生成和降解的治疗性控制和细胞、 组织养护和血 细胞内环境稳定的治疗性调节； 所述细胞的产生制造包括： 由诸如毒性试剂、 辐射、 免 疫治疗、 成长缺陷、 营养不良、 吸收障碍、 免疫失调、 贫血等等原因引起的细胞缺失或 破坏之后的血细胞生长和产生（促造血作用）。 这些疾病或病症包括（但不限于）： 癌症， 例如血液肿瘤（例如白血病、淋巴瘤、骨髓瘤）或实体肿瘤（例如乳房癌、前列腺癌、肝癌、 膀胱癌、 肺癌、 食管癌、 胃癌、 结肠直肠癌、 泌尿生殖癌、 胃肠癌、 皮肤癌、 胰癌、 脑 癌、 子宫癌、 结肠癌、 头和颈癌、 以及卵巢癌、 黑瘤、 星型细胞瘤、 小细胞肺癌、 神经 胶质瘤、 基层细胞癌和鳞状细胞癌、 诸如卡波西氏肉瘤）。 本发明化合物还可用于治疗与 T-细胞相关的病症， 如再生障碍性贫血和迪乔治氏综合征、 格雷夫斯病。
本发明化合物还可用于人和动物由原生动物感染引起的疾病。 这类动物或人致病性 原生动物优选包括： 顶复亚门 o coffl ^e a)或肉鞭虫门 Sarcomastigophoro)的细胞内活 性寄生虫，特别是锥虫属 (Jryp oson )、疤原虫 plasmodiwii)、利什曼原虫属 ( eishmania spp)、 巴贝虫 Cga^^oWs)和泰累尔梨浆虫 Theileria parva)。 本发明化合物或对应的药物 特别适合于治疗如下疾病： 由镰状疟原虫引起的热带疟疾、 由间日疟原虫或卵形疟原虫 引起的间日虐、 以及治疗由三日疟原虫引起的三日疟； 其还适用于治疗由鼠弓形体引起 的弓形体病、由如贝氏等孢子球虫引起的球虫病、由猪-人肉孢子虫引起的肠肉孢子虫病、 由痢疾变形虫引起的痢疾、 由小型隐孢子虫引起的隐孢子虫病、 由克氏锥虫引起的 Char gas '病、 由布氏罗德西亚锥虫或布氏冈比亚锥虫引起的昏睡病、 或者皮肤和内脏及 其它形式的利什曼病。
本发明化合物优选用于治疗球虫病或疟疾感染， 从而制备用于治疗这些疾病的药物 或食物。 这种治疗可以是预防性的或治疗性的。 在疟疾治疗中， 本发明化合物可与其它 抗疟疾试剂结合。 药物组合物和施用方法
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物和 /或其药理上可接受 的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。 其中 "安全有效量" 指的是： 化合物的量足以 明显改善病情， 而不至于产生严重的副作用。 通常， 药物组合物含有 l-2000mg本发明化 合物 /剂， 更佳地， 含有 10-200mg本发明化合物 /剂。 较佳地， 所述的 "一剂" 为一个胶 囊或药片。
"药学上可以接受的载体" 指的是： 一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物 质， 它们适合于人使用， 而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。 "相容性" 在此指的 是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和， 而不明显降低化合物的 药效。 药学上可以接受的载体包括： 填充剂、 膨胀剂、 崩解剂、 结合剂、 助流剂、 润湿 剂、 稳定剂、 乳化剂、 防腐剂、 甜味剂、 着色剂、 调味剂或香料、 缓冲物质等， 以及用 于获得贮存效果的溶剂、 增溶剂或试剂， 以及用于改变渗透压的盐， 包被试剂或抗氧剂 等。 具体地， 药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物（如羧甲基纤维素钠、 乙基纤维素钠、 纤维素乙酸酯等）、 明胶、 滑石、 固体润滑剂（如硬脂酸、 硬脂酸镁）、 硫 酸钙、 植物油（如豆油、 芝麻油、 花生油、 橄榄油等）、 多元醇（如丙二醇、 甘油、 甘露醇、 山梨醇等）、 乳化剂（如吐温 ®)、 润湿剂（如十二烷基硫酸钠）、 无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制， 代表性的施用方式包括（但 并不限于）： 口服、 瘤内、 直肠、 肠胃外（静脉内、 肌肉内或皮下）、 和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括： 胶囊剂（如硬或软明胶胶囊剂）、 片剂、 丸剂、 散剂 和颗粒剂。 在这些固体剂型中， 活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂（或载体）混合， 如柠檬酸钠或磷酸二钙， 或与下述成分混合： （a) 填料或增容剂， 例如， 淀粉、 乳糖、 蔗糖、 葡萄糖、 甘露醇和硅酸； （b) 粘合剂， 例如， 羟甲基纤维素、 藻酸盐、 明胶、 聚 乙烯基吡咯烷酮、 蔗糖和阿拉伯胶； （c) 保湿剂， 例如， 甘油； （d) 崩解剂， 例如， 琼 月旨、 碳酸钙、 马铃薯淀粉或木薯淀粉、 藻酸、 某些复合硅酸盐、 和碳酸钠； （e)缓溶剂， 例如石蜡； （f) 吸收加速剂， 例如， 季胺化合物； （g) 润湿剂， 例如鲸蜡醇和单硬脂酸 甘油酯； （h) 吸附剂， 例如， 高岭土； 和（i) 润滑剂， 例如， 滑石、 硬脂酸钙、 硬脂酸 镁、 固体聚乙二醇、 十二烷基硫酸钠， 或其混合物。 胶囊剂、 片剂和丸剂中， 剂型也可 包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、 糖丸、 胶囊剂、 丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备， 如肠衣和 其它本领域公知的材料。 它们可包含不透明剂， 并且， 这种组合物中活性化合物或化合 物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。 可采用的包埋组分的实例是聚 合物质和蜡类物质。 必要时， 活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊 形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、 溶液、 悬浮液、 糖浆或酊剂。 除了活性化合物外， 液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂， 如水或其它溶剂， 增溶剂和乳化剂， 例知， 乙醇、 异丙醇、 碳酸乙酯、 乙酸乙酯、 丙二醇、 1，3-丁二醇、 二甲基甲酰胺以及油， 特别是棉籽油、 花生油、 玉米胚油、 橄榄油、 蓖麻油和芝麻油或 这些物质的混合物等。 除了这些惰性稀释剂外， 组合物也可包含助剂， 如润湿剂、 乳化 剂和悬浮剂、 甜味剂、 矫味剂和香料。 除了活性化合物外， 悬浮液可包含悬浮剂， 例如， 乙氧基化异十八烷醇、 聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、 微晶纤维素、 甲醇铝和琼脂或 这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、 分散液、 悬 浮液或乳液， 和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。 适宜的含水和 非水载体、 稀释剂、 溶剂或赋形剂包括水、 乙醇、 多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、 散剂、 贴剂、 喷射剂和吸入剂。 活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、 缓冲剂， 或必要时可能需 要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药， 或者与其他药学上可接受的化合物联合给药， 例如与 现有的用于治疗前述疾病的药物联合给药。 在后一情况下可观察到疗效的增强。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物（如 人）， 其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量， 对于 60kg体重的人而言， 日给药 剂量通常为 l〜2000mg， 优选 20〜500mg。 当然， 具体剂量还应考虑给药途径、 病人健康 状况等因素， 这些都是熟练医师技能范围之内的。 本发明化合物的制备方法
本发明通式（I)所示化合物可通过如下的方法制得， 然而该方法的条件， 例如反应物、溶 剂、 碱、 所用化合物的量、 反应温度、 反应所需时间等不限于下面的解释。 本发明化合物还 可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得， 这样 的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。
在本发明的制备方法中， 各反应通常在惰性溶剂中， 反应温度 0〜60 °C (优选 20〜40 °C) 下进行。 反应时间通常为 2〜24 h， 较佳地为 4〜12 ho
反应中所用的碱包括 (但并不限于）： 三乙胺、 二异丙基乙基胺、 二乙胺、 哌啶、 哌嗪、 吗啉、 N-甲基吗啉、 三乙烯二胺（DAB0C)、 1, 8-二氮杂二环 [5. 4. 0] ^—碳 _7_烯（DBU)、 1，5-二氮杂二环[4. 3. 0]壬-5-烯（08«、碳酸钾、碳酸氢钾、 碳酸钠、 碳酸氢钠、碳酸铯、 氢氧化钠、 氢氧化钾、 甲醇钠、 乙醇钠， 或其组合。
在一优选例中， 本发明的原料式 A化合物可通过包括如下步骤的方法合成：
N H ^ ^ ~ \
Q-NH, + Γ N I + CS, Q-N-C-SH N— + BTC ~ - Q NCS
L/ 2 L, ^^N
E F A
上述各式中， L、 Q如上文中所定义；
(1) 在惰性溶剂（如丙酮）中， 在一定温度（如 20〜40 °C )下， 将式 E化合物、 三乙烯二 胺和二硫化碳反应， 从而得到黄色固体式 F化合物。
(2) 在惰性溶剂 (如氯仿）中， 在一定温度 (如 20〜40 °C )下， 将式 F化合物和双 (三氯 甲基)碳酸酯反应， 从而得到无色液体式 A化合物。
优选地， 所述方法包括步骤：
(1)将式 E化合物溶于适量丙酮， 加入三乙烯二胺， 待其溶解后， 室温下滴加二硫化碳， TLC跟踪反应进程， 反应结束后， 抽滤， 得黄色固体式 F化合物。
(2)将式 F化合物加入适量氯仿中， 冰浴下滴加双 (三氯甲基)碳酸酯（即 BTC)的氯仿溶 液， 加毕， 置于室温下反应， TLC 跟踪反应进程， 反应结束后， 抽滤， 滤除不溶物， 将滤液 浓縮， 柱层析分离得无色液体式 A化合物。
在另一优选例中， 本 的方法合成：
Figure imgf000016_0001
上述各式中， L、 Q、 X和 R如上文中所定义， n为 0-3的整数；
(a) 在碱 (如氢氧化钾等）的存在下， 在惰性溶剂 (如 DMF)中， 首先将式 A化合物与式 B 化合物在一定温度（如 20〜40 °C )下进行反应一段时间， 形成一反应混合物（当该反应混合物 中式 A化合物基本反应完， 表明该反应结束）；
然后将获得的反应混合物与式 C1化合物在一定温度（如 50〜60 °C)下进行反应一段时 间（如 2-10小时）， 从而得到式（II)化合物。 优选地， 当与式 C1化合物反应结束后， 将反应 液倒入冰水中， 将析出的固体重结晶， 从而得到式（Π)化合物。
(b) 在碱 (如氢氧化钾等）的存在下， 在惰性溶剂 (如 DMF)中， 首先将式 A化合物与式 B 化合物在一定温度（如 20〜40 °C )下进行反应一段时间， 形成一反应混合物（当该反应混合物 中式 A化合物基本反应完， 表明该反应结束）；
然后将获得的反应混合物与式 C2化合物在一定温度（如 20〜40 °C )下反应一段时间（如 5-12小时）， 从而得到式（III)化合物。 优选地， 当与式 C2化合物反应结束后， 将反应液倒 入冰水中， 将析出的固体重结晶， 从而得到式（III)化合物。
(c) 在碱 (如氢氧化钾等）的存在下， 在惰性溶剂 (如 DMF)中， 首先将式 A化合物与式 B 化合物在一定温度（如 20〜40 °C )下进行反应一段时间， 形成一反应混合物（当该反应混合物 中式 A化合物基本反应完， 表明该反应结束）；
然后将获得的反应混合物与式 C3化合物在一定温度（如 20〜40 °C )下反应一段时间（如 5-12小时）， 从而得到式（IV)化合物。 优选地， 当与式 C3化合物反应结束后， 将反应液倒入 冰水中， 将析出的固体重结晶， 从而得到式（III)化合物。
在另一优选例中， 通式 (V)化合物可以通过如下方法合成：
Figure imgf000017_0001
上述各式中， L、 Q、 X、 R和 R3如上文中所定义， n为 0-3的整数；
(d) 在惰性溶剂 (如 DMF)中， 以碱 (如三乙胺等)作催化剂， 在一定温度 (如 20 40 V) 下， 将式（III)化合物与式 H化合物反应， 反应完成后， 将析出的固体重结晶， 得式 (V)化合 物。
在如上各个步骤中， 所述式 A化合物和式 B化合物反应会形成一中间产物， 所述的 中间产物为如式（VI)所示的阴离 与碱形成的盐：
Figure imgf000017_0002
(VI) , 例如式（VI) 化合物与氢氧化钾形成的盐为
Figure imgf000017_0003
优选地， 在所述的反应混合物中， 所述的中间产物的含量为 10-99.99 wt ; 较佳 地为 20-90 wt ; 更佳地为 50-80 wt%
因此， 发明人可将该中间产物纯化后， 再进行下一步反应； 当然也可以将包含该化 合物的反应混合物直接进行下一步反应。 下面结合具体实施例， 进一步阐述本发明。 应理解， 这些实施例仅用于说明本发明 而不用于限制本发明的范围。 下列实施例中未注明具体条件的实验方法， 通常按照常规 条件， 或按照制造厂商所建议的条件。 除非另外说明， 否则百分比和份数按重量计算。 实施例 1 2-(1-氰基 -1-甲酸甲酯) -3-N-(2-氟苯基 )-1 3-噻唑 -4-酮
1.1 制备 2-氟苯基异硫氰酸酯
Figure imgf000017_0004
将 1.11 g(10 ol) 2-氟苯胺和 3.36 g三乙烯二胺（30 ol)加入 15 ml丙酮中， 搅拌使之溶解， 滴加 45 ml二硫化碳， 室温下搅拌反应。 TLC跟踪反应， 待 2-氟苯胺反 应完全， 过滤， 干燥，得粉末状固体。 将其加入 30ml氯仿中， 搅拌使之成混悬液， 降至 0 °C， 缓慢滴加 0.99 g(3.34 ol)双（三氯甲基)碳酸酯 (BTC)的 10 ml氯仿溶液， 加毕， 升温至室温反应， TLC 跟踪反应。 反应结束后， 过滤除去不溶物， 减压蒸除溶剂， 得黄色固 体 1.23 g， 未经纯化直接用于下一步。
基）-1 3-噻唑 -4-酮
Figure imgf000017_0005
将 0.56 g(10 ol)氢氧化钾加入 20 ml DMF中， 搅拌使之成混悬液， 加入 0.5 g(5 ol)氰基乙酸甲酯， 降至 0 °C， 滴加 0.765 g (5 ol) 2-氟苯基异硫氰酸酯的 5 ml DMF 溶液， 加毕， 升温至室温反应。 TLC跟踪反应， 待 2-氟苯基异硫氰酸酯反应完全， 降至 0 °C， 缓慢滴加 0.565 g(5 mmol)氯乙酰氯， 加毕， 升温至室温反应 8 h。 将反应液倒入 冰水中， 大量析出黄色固体， 过滤， 乙酸乙酯重结晶， 得黄色晶体， 收率 81%。 ¾丽 R (400 MHz, DMS0-d)： δ 7.67—7.54 (m, 2H) , 7.40 (dt = 15.1 Hz, = 8.4 Hz, 2H) , 4.21 (ABq, Jge = 16.0 Hz, 2H) , 3.73 (s, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, DMS0— o¾ : δ 173.37, 172.19, 165.59, 158.97, 133.76, 131.88, 125.73, 122.38, 116.78, 112.41, 76.42, 53.01, 32.37 ppm; 19F NMR (376 MHz, DMS0- o¾ : δ -122.65 (t, J : 10.4 Hz) ppm; HRMS (ES+) C13H9FN203S (M+Na)+, 计算值： 315.0216; 实测值： 315.0218 实施例 2 2-(1-氰基 -1-甲酸甲酯） -3-N-(4-硝基苯基） -1, 3-噻唑 -4-酮
Figure imgf000018_0001
4-硝基苯基异硫氰酸酯的制备方法与实施例 1的步骤 1.1类似， 不同点在于， 用 4- 硝基苯胺代替 2-氟苯胺。
将 0.56 g(10 mmol)氢氧化钾加入 20 ml DMF中， 搅拌使之成混悬液， 加入 0.5 g(5 ol)氰基乙酸甲酯， 降至 0 °C， 滴加 0.9 g (5 ol) 4-硝基苯基异硫氰酸酯的 5 ml DMF 溶液， 加毕， 升温至室温反应。 TLC跟踪反应， 待 4-硝基苯基异硫氰酸酯反应完全， 降 至 0 °C， 缓慢滴加 0.565 g(5 ol)氯乙酰氯， 加毕， 升温至室温反应 8 h。 将反应液倒 入冰水中， 大量析出黄色固体， 过滤， 乙酸乙酯重结晶， 得黄色晶体， 收率 79%。 ¾丽 R (400 MHz, DMS0— oQ : δ 8.41 (d / = 7.4 Hz, 2H) , 7.80 (d / = 7.3 Hz, 2H) , 4.10 (s, 2H), 3.73 (s, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, DMS0- ）： δ 173.68, 172.68, 165.67, 148.91, 140.96, 131.79, 125.00, 113.09, 76.23, 52.95, 32.89 ppm; HRMS (ES+) C13H9N305S (M+Na) +, 计算值： 342.0161; 实测值： 342.0165 实施例 3 2-(1-氰基 -1-甲酸甲酯) - 1,3-噻唑 -4-酮
Figure imgf000018_0002
3-氯苯基异硫氰酸酯的制备方法与实施例 1的步骤 1.1类似， 不同点在于， 用 3-氯 苯胺代替 2-氟苯胺。
将 0.56 g(10 ol)氢氧化钾加入 20 ml DMF中， 搅拌使之成混悬液， 加入 0.5 g(5 ol)氰基乙酸甲酯， 降至 0 °C， 滴加 0.845 g (5 ol) 3-氯苯基异硫氰酸酯的 5 ml DMF 溶液， 加毕， 升温至室温反应。 TLC跟踪反应， 待 3-氯苯基异硫氰酸酯反应完全， 降至 0 °C， 缓慢滴加 0.565 g(5 mmol)氯乙酰氯， 加毕， 升温至室温反应 8 h。 将反应液倒入 冰水中， 大量析出黄色固体， 过滤， 乙酸乙酯重结晶， 得黄色晶体， 收率 65%。 ¾丽 R (400 MHz, DMSO-c,)： δ 7.67- 7.41 (m, 4H) , 4.06 (s, 2Η) , 3.72 (s, 3Η) ppm; 13C NMR (100 MHz, DMSO-c,) δ 173.78, 172.86, 165.82, 136.51, 133.81, 131.32, 131.11, 129.90, 128.89, 112.88, 76.24, 52.89, 32.67 ppm; HRMS (ES+) C13H9 35C1N203S (M+Na)+, 计算值： 330.9920; 实测值： 330.9925; C13H9 37C1N203S (M+Na) +，计算值: 332.9891; 实测值： 332.9897。 实施例 4 2-(1-氰基 -1- 基苯基） -1, 3-噻唑 -4-酮
Figure imgf000019_0001
2-氟 -4-甲氧基苯基异硫氰酸酯的制备方法与实施例 1 的步骤 1.1类似， 不同点在 于， 用 2-氟 -4-甲氧基苯胺代替 2-氟苯胺。
将 0.56 g(10 mmol)氢氧化钾加入 20 ml DMF中， 搅拌使之成混悬液， 加入 0.5 g(5 ol)氰基乙酸甲酯， 降至 0 °C， 滴加 0.915 g(5 mmol) 2-氟 -4-甲氧基苯基异硫氰酸酯 的 5 ml DMF溶液， 加毕， 升温至室温反应。 TLC跟踪反应， 待 2-氟 -4-甲氧基苯基异硫 氰酸酯反应完全， 降至 0 °C， 缓慢滴加 0.565 g(5 ol)氯乙酰氯， 加毕， 升温至室温 反应 8 ho 将反应液倒入冰水中， 大量析出黄色固体， 过滤， 乙酸乙酯重结晶， 得黄色 晶体， 收率 78%。 ¾ NMR (400 MHz, DMS0- c ： δ 7.45 (t, / = 8.8 Hz, 1H) 7.06 (d /= 12.1 Hz, 1H), 6.92 (d /= 8.8 Hz, 1H) , 4.30—4.05 (m, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 1.21 (t, J= 7.0 Hz, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, DMS0— ）： δ 173.45, 172.68, 165.21, 163.02, 159.62, 132.22, 114.80, 112.51, 111.45, 102.51, 76.69, 61.79, 56.55, 32.23 ppm; 19F NMR (376 MHz, DMS0- o¾ δ -120.25 (t, J : 10.4 Hz) ppm; HRMS (ES+) C14HuFN204S (M+Na) +, 计算值： 345.0321; 实测值： 345.0322。 实施例 5 2-(1-氰基 -1-甲酸甲酯） -3-N-联苯基 -1 3-噻唑 -4-酮
5.1 制备联苯胺
Figure imgf000019_0002
将 2.18 g(10 mmol) 4-碘苯胺、 1.464 g(12 mmol)苯硼酸、 0.157 g(0.6 mmol)三苯 基膦和 0.115 g (0.2 ol)双（二亚苄基丙酮）钯加入 10 ml乙醇中，再加入 20 ml (2 mol/L) 碳酸钾水溶液， 氩气保护下加热至回流反应。 TLC跟踪反应， 待 4-碘苯胺反应完全， 冷 却至室温， 减压蒸除乙醇， 加入二氯甲烷和水， 萃取多次后合并有机相， 饱和食盐水洗 涤， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液浓縮， 柱层析分离， 得棕灰色固体 1.26 g (本发明的 其它联苯胺化合物的合成与此类似）。
5.2 制备联苯基异氰酸酯
Figure imgf000020_0001
联苯基异硫氰酸酯的合成与实施例 1中 2-氟苯基异硫氰酸酯的合成类似， 不同点在 于用联苯胺代替 2-氟苯胺。
氰基 -1-甲 -4-酮
Figure imgf000020_0002
将 0.56 g(10 mmol)氢氧化钾加入 20 ml DMF中， 搅拌使之成混悬液， 加入 0.5 g(5 ol)氰基乙酸甲酯， 降至 0 °C， 滴加 1.055 g(5 ol)联苯基异硫氰酸酯的 5 ml DMF 溶液， 加毕， 升温至室温反应。 TLC跟踪反应， 待联苯基异硫氰酸酯反应完全， 降至 0°C 缓慢滴加 0.565 g(5 mmol)氯乙酰氯， 加毕， 升温至室温反应 8 h。 将反应液倒入冰水中， 大量析出黄色固体， 过滤， 乙酸乙酯重结晶， 得黄色晶体， 收率 65%。 ¾丽 R (400 MHz, MSO-de) δ 7.82 (d / = 8.5 Hz, 2H) , 7.75 (d J= Ί.2 Hz, 2H) , 7.55—7.37 (m, 5H), 4.10 (s, 2H), 3.72 (s, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, DMS0- ）： δ 174.01, 173.20, 165.98, 142.45, 139.44, 134.56, 130.32, 129.52, 128.52, 127.85, 127.33, 112.79, 76.40 52.86, 32.68 ppm; HRMS (ES+) C19H14N203S (M+H)+, 计算值： 351.0803; 实测值： 351.0807。 '-硝基联苯基) -1,3-噻唑 -4-酮
Figure imgf000020_0003
2-氟 -2' -硝基联苯基异硫氰酸酯的制备方法与实施例 5的步骤 5.2类似， 不同点在 于， 用 2-氟 -2'-硝基联苯胺代替联苯胺。 2-氟 -2'-硝基联苯胺的制备与实施例 5的步骤 5.1类似， 不同点在于用 4-碘 -2-氟苯胺代替 4-碘苯胺， 用 2-硝基苯硼酸代替苯硼酸。
将 0.56 g(10 ol)氢氧化钾加入 20 ml DMF中， 搅拌使之成混悬液， 加入 0.5 g(5 ol)氰基乙酸甲酯， 降至 0 °C， 滴加 1.37 g(5 ol) 2-氟- 2' -硝基联苯基异硫氰酸酯 的 5 ml DMF溶液， 加毕， 升温至室温反应。 TLC跟踪反应， 待 2-氟 -2' -硝基联苯基异硫 氰酸酯反应完全， 降至 0 °C， 缓慢滴加 0.565 g(5 ol)氯乙酰氯， 加毕， 升温至室温 反应 8 ho 将反应液倒入冰水中， 大量析出黄色固体， 过滤， 乙酸乙酯重结晶， 得黄色 晶体， 收率 60%。 ¾ NMR (400 MHz, DMS0- ）： δ 8.10 (d /= 7.9 Hz, 1H) , 7.87-7.49 (m, 5H), 7.35 (d /= 8.0 Hz, 1H) , 4.24 (ABq, /= 16.6 Hz, 2H) , 3.75 (s, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, DMS0— A) : δ 173.31, 172.10, 165.57, 159.95, 157.46, 148.65, 142.75, 133.80, 132.61, 132.01, 130.28, 125.36, 124.96, 122.24, 116.58, 112.51, 76.65, 53.12, 32.44 ppm; 19F NMR (376 MHz, DMSO— A) : δ -121.75 (t, J 8.9 Hz) ppm; HRMS (ES+) C19H12FN305S (M+H) +, 计算值： 414.0560; 实测值： 414.0563 1,3-噻唑 -4-酮
Figure imgf000021_0001
2-氟 -3' -硝基联苯基异硫氰酸酯的制备方法与实施例 5的步骤 5.2类似， 不同点在 于， 用 2-氟 -3'-硝基联苯胺代替联苯胺。 2-氟 -3'-硝基联苯胺的制备与实施例 5的步骤 5.1类似， 不同点在于用 4-碘 -2-氟苯胺代替 4-碘苯胺， 用 3-硝基苯硼酸代替苯硼酸。
将 0.56 g(10 mmol)氢氧化钾加入 20 ml DMF中， 搅拌使之成混悬液， 加入 0.5 g(5 ol)氰基乙酸甲酯， 降至 0 °C， 滴加 1.37 g(5 ol) 2-氟- 3' -硝基联苯基异硫氰酸酯 的 5 ml DMF溶液， 加毕， 升温至室温反应。 TLC跟踪反应， 待 2-氟 -3' -硝基联苯基异硫 氰酸酯反应完全， 降至 0 °C， 缓慢滴加 0.565 g(5 ol)氯乙酰氯， 加毕， 升温至室温 反应 8 ho 将反应液倒入冰水中， 大量析出黄色固体， 过滤， 乙酸乙酯重结晶， 得黄色 晶体， 收率 59% ¾ NMR (400 MHz, DMS0- ）： δ 8.58-8.53 (m, 1H) , 8.34-8.23 (m, 2Η), 8.02 (m, 1H) , 7.89—7.70 (m, 3H) , 4.34 (ABq, J : 16.6 Hz, 2H) , 3.75 (s, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, DMS0— ）： δ 173.39, 172.25, 165.56, 160.59, 158.11, 148.96, 142.96, 139.69, 134.02, 132.57, 131.11, 123.99, 122.48, 122.07, 115.27, 112.64, 76.47 53.06, 32.48 ppm; 19F NMR (376 MHz, DMS0— A) : δ -121.20 - -121.51 (m) ppm; HRMS (ES+) C19H具 05S (M+H) +， 计算值： 414.0560; 实测值： 413.0561 实施例 82-(1-氰基- 1-甲酸甲酯) -3-N-(2 6-二氟 -2' -甲氧基联苯基) -1 3-噻唑 -4_
Figure imgf000021_0002
2, 6-二氟 -2' -甲氧基联苯基异硫氰酸酯的制备方法与实施例 5的步骤 5.2类似， 不 同点在于， 用 2 6-二氟 -2'-甲氧基联苯胺代替联苯胺。 2 6-二氟 -2'-甲氧基联苯胺的制 备与实施例 5的步骤 5.1类似， 不同点在于用 4-碘 -2 6-二氟苯胺代替 4-碘苯胺， 用 2- 甲氧基苯硼酸代替苯硼酸。
将 0.56 g(10 ol)氢氧化钾加入 20 ml DMF中， 搅拌使之成混悬液， 加入 0.5 g(5 ol)氰基乙酸甲酯， 降至 0 °C， 滴加 1.385g(5 ol)2,6-二氟- 2'-甲氧基联苯基异硫 氰酸酯的 5 ml DMF溶液， 加毕， 升温至室温反应。 TLC跟踪反应， 待 2 6_二氟 -2' -甲氧 基联苯基异硫氰酸酯反应完全， 降至 0 °C， 缓慢滴加 0.565 g(5 mmol)氯乙酰氯， 加毕， 升温至室温反应 8 ho 将反应液倒入冰水中， 大量析出黄色固体， 过滤， 乙酸乙酯重结 晶， 得黄色晶体， 收率 64% ¾ NMR (400 MHz, DMSO- A)： δ 7.56 (d /= 10.7 Hz, 1H) 7.45 (dd ： 18.1 Hz, 8.1 Hz, 1H) , 7.19 (d / = 8.3 Hz, 1H) , 7.09 (t, J : 7.4 Hz, 1H), 4.40 (s, 1H) , 3.84 (s, 2H) , 3.77 (s, 2H) ppm; 13C NMR (100 MHz, DMSO- c ： δ 172.83, 171.19, 165.21, 158.59, 156.61, 144.51, 131.20 , 126.61, 121.45, 113.34, 112.67, 112.27, 109.56, 76.96, 56.23, 53.22, 32.13 ppm; 19F NMR (376 MHz, DMSO-c,)： δ -119.80 (d J = 10.7 Hz) ppm; HRMS (ES+) C20H 04S (M+H) +， 计算值： 417.0721; 实测值： 417.0725 实施例 92-(1-氰基- 1-甲酸甲酯) -3-N-(2 6-二氟 -3' -甲氧基联苯基) -1 3-噻唑 -4- 酮
Figure imgf000022_0001
2, 6-二氟 -3' -甲氧基联苯基异硫氰酸酯的制备方法与实施例 5的步骤 5.2类似， 不 同点在于， 用 2 6-二氟 -3'-甲氧基联苯胺代替联苯胺。 2 6-二氟 -3'-甲氧基联苯胺的制 备与实施例 5的步骤 5.1类似， 不同点在于用 4-碘 -2 6-二氟苯胺代替 4-碘苯胺， 用 3- 甲氧基苯硼酸代替苯硼酸。
将 0.56 g(10 ol)氢氧化钾加入 20 ml DMF中， 搅拌使之成混悬液， 加入 0.5 g(5 ol)氰基乙酸甲酯， 降至 0 °C， 滴加 1.385g(5 ol)2,6-二氟- 3'-甲氧基联苯基异硫 氰酸酯的 5 ml DMF溶液， 加毕， 升温至室温反应。 TLC跟踪反应， 待 2 6_二氟 -3' -甲氧 基联苯基异硫氰酸酯反应完全， 降至 0 °C， 缓慢滴加 0.565 g(5 mmol)氯乙酰氯， 加毕， 升温至室温反应 8 ho 将反应液倒入冰水中， 大量析出黄色固体， 过滤， 乙酸乙酯重结 晶， 得黄色晶体， 收率 67% ¾ NMR (400 MHz, DMS0-A)： δ 8.10-6.92 (m, 6H) , 4.40 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.77 (s, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, DMS0- ）： δ 172.76, 171.21, 165.18, 160.35, 159.60, 146.14 138.35, 130.73 119.77, 115.85, 112.74, 112.34, 110.83, 76.89, 55.81, 53.23, 32.15 ppm; 19F NMR (376 MHz, DMS0— A) : δ -118.50 (d J = 10.5 Hz) ppm; HRMS (ES+) C2H14FN204S (M+H) +， 计算值： 417.0721; 实 测值： 417.0724ο 基 )-1,3-噻嗪 -4-酮
Figure imgf000022_0002
将 0.56 g(10 ol)氢氧化钾加入 20 ml DMF中， 搅拌使之成混悬液， 加入 0.5 g(5 ol)氰基乙酸甲酯， 降至 0 °C， 滴加 0.765 g (5 ol) 2-氟苯基异硫氰酸酯的 5 ml DMF 溶液， 加毕， 升温至室温反应。 TLC跟踪反应， 待 2-氟苯基异硫氰酸酯反应完全， 降至 0 °C， 缓慢滴加 0.635 g(5 mmol)氯丙酰氯， 加毕， 升温至室温反应 8 h。 将反应液倒入 冰水中， 大量析出黄色固体， 过滤， 乙酸乙酯重结晶， 得黄色晶体， 收率 71% HRMS(ES+) C14HuFN203S(M+Na)+，计算值： 329.0372; 实测值： 329.0375 ,3-噻嗪 -4-酮
Figure imgf000023_0001
将 0.56 g(10 ol)氢氧化钾加入 20 ml DMF中， 搅拌使之成混悬液， 加入 0.5 g(5 ol)氰基乙酸甲酯， 降至 0 °C， 滴加 0.765 g(5 ol) 2-氟- 3' -硝基联苯基异硫氰酸酯 的 5 ml DMF溶液， 加毕， 升温至室温反应。 TLC跟踪反应， 待 2-氟 -3' -硝基联苯基异硫 氰酸酯反应完全， 降至 0 °C， 缓慢滴加 0.635 g(5 ol)氯丙酰氯， 加毕， 升温至室温 反应 8 ho 将反应液倒入冰水中， 大量析出黄色固体， 过滤， 乙酸乙酯重结晶， 得黄色 晶体， 收率 52% HRMS (ES+) C20H 05S (M+H) +， 计算值： 428.0716; 实测值： 428.0713 1 3-噻嗪
Figure imgf000023_0002
将 0.56 g(10 ol)氢氧化钾加入 20 ml DMF中， 搅拌使之成混悬液， 加入 0.5 g(5 ol)氰基乙酸甲酯， 降至 0 °C， 滴加 0.845 g (5 ol) 3-氯苯基异硫氰酸酯的 5 ml DMF 溶液， 加毕， 升温至室温反应。 TLC跟踪反应， 待 3-氯苯基异硫氰酸酯反应完全， 降至 0 °C， 滴加 1.03 g(5. lmmol)l,3-二溴丙烷， 升温至 50 60 °C反应 5 h。 将反应液倒入 冰水中， 大量析出黄色固体， 过滤， 乙酸乙酯重结晶， 得黄色晶体， 收率 37% HRMS(ES+) C14H13 35C1N202S(M+Na)+,计算值： 331.0284; 实测值： 331.0285; C14H13 37C1N202S (M+Na) +,计算值： 333.0254; 实测值： 331.0260
Figure imgf000023_0003
将 0.56 g(10 ol)氢氧化钾加入 20 ml DMF中， 搅拌使之成混悬液， 加入 0.5 g(5 ol)氰基乙酸甲酯， 降至 0 °C， 滴加 0.845 g(5 ol)联苯基异硫氰酸酯的 5 ml DMF 溶液， 加毕， 升温至室温反应。 TLC跟踪反应， 待联苯基异硫氰酸酯反应完全， 降至 0°C 滴加 1.03 g(5. lmmol) 1, 3_二溴丙烷， 升温至 50 60 °C反应 5 h。 将反应液倒入冰水中， 大量析出黄色固体， 过滤， 乙酸乙酯重结晶， 得黄色晶体， 收率 85% HRMS(ES+) C2„H18N202S (M+H) +, 计算值： 351.1167; 实测值： 351.1159 实施例 14 2-(1-氰基 -1-甲酸甲酯) -3-N-(2-氟 -2'-甲氧基联苯基 )-1,3-噻嗪 -4,6- 二酮
Figure imgf000024_0001
2-氟 -2' -甲氧基联苯基异硫氰酸酯的制备方法与实施例 5的步骤 5.2类似， 不同点 在于， 用 2-氟 -2'-甲氧基联苯胺代替联苯胺。 2-氟 -2'-甲氧基联苯胺的制备与实施例 5 的步骤 5.1类似， 不同点在于用 4-碘 -2-氟苯胺代替 4-碘苯胺， 用 2-甲氧基苯硼酸代替 苯硼酸。
将 0.56 g(10 ol)氢氧化钾加入 20 ml DMF中， 搅拌使之成混悬液， 加入 0.5 g(5 ol)氰基乙酸甲酯， 降至 0 °C， 滴加 1.295 g(5 ol)2-氟- 2'-甲氧基联苯基异硫氰酸 酯的 5 ml DMF溶液， 加毕， 升温至室温反应。 TLC跟踪反应， 待 2-氟 -2' -甲氧基联苯基 异硫氰酸酯反应完全， 降至 0 °C， 缓慢滴加 0.705 g(5 ol)丙二酰氯， 升温至室温反应 5 ho 将反应液倒入冰水中， 大量析出黄色固体， 过滤， 乙酸乙酯重结晶， 得黄色晶体， 收率 65% HRMS (ES+) C21H16FN205S (M+H) +, 计算值： 427.0764; 实测值： 427.0768 实施例 15 2-(1-氰基 -1-甲酸甲酯） -3-N-(2-氟苯基）-5-(2-呋喃亚甲基） -1,3-噻唑 —4—
Figure imgf000024_0002
将 0.584 g(2 ol)2-(l-氰基 -1-甲酸甲酯） -3-N-(4-硝基苯基） -1,3-噻唑 -4-酮溶 于 20 ml DMF, 加入 0.23 g(2.4 ol)糠醛和 0.242 g(2.4 ol)三乙胺， 室温下搅拌 反应， TLC跟踪反应。 反应结束后， 过滤析出的固体， 无水乙醇重结晶， 得类白色固体， 收率 30% HRMS (ES+) C18HuFN204S(M+Na)+，计算值： 393.0321; 实测值： 393.0327 实施例 16 2-(1-氰基 -1-甲酸甲酯) -3-N-((4-苯氧基) -苯基 )-1 3-噻唑 -4-酮
Figure imgf000024_0003
(4-苯氧基) -苯基异硫氰酸酯的合成与实施例 1中 2-氟苯基异硫氰酸酯的合成类似， 不同点在于， 用（4-苯氧基） -苯胺代替 2-氟苯胺。
16.2 2-(1-氰基 -1-甲酸甲酯） -3-N-((4-苯氧基） -苯基）-1 3-噻唑 -4-酮
Figure imgf000025_0001
将 0.56 g(10 mmol)氢氧化钾加入 20 ml DMF中， 搅拌使之成混悬液， 加入 0.5 g(5 ol)氰基乙酸甲酯， 降至 0°C， 滴加 1.45 g(5 ol) (4-苯氧基）-苯基异硫氰酸酯的 5 ml DMF溶液， 加毕， 升温至室温反应。 TLC跟踪反应， 待（4-苯氧基） -苯基异硫氰酸酯反应 完全， 降至 0 °C， 缓慢滴加 0.565 g(5 ol)氯乙酰氯， 加毕， 升温至室温反应 8 h。 将 反应液倒入冰水中， 大量析出黄色固体， 过滤， 乙酸乙酯重结晶， 得黄色晶体， 收率 87% HRMS (ES+) C19H14N204S (M+H) +, 计算值： 367.0753; 实测值： 367.0749 实施例 17 2-(1-氰基 -1-甲酸甲酯) -3-N-((4-苯胺基) -苯基 )-1,3-噻唑 -4-酮
) -苯
Figure imgf000025_0002
(4-苯胺基) -苯基异硫氰酸酯的合成实施例 1 中 2-氟苯基异硫氰酸酯的合成类似， 不同点在于， 用（4-苯胺基) -苯胺代替 2-氟苯胺。 。
-氰基 -1-甲酸甲酯） -3-N- ( ( -噻唑 -4-酮
Figure imgf000025_0003
将 0.56 g(10 ol)氢氧化钾加入 20 ml DMF中， 搅拌使之成混悬液， 加入 0.5 g(5 ol)氰基乙酸甲酯， 降至 0°C， 滴加 1.13 g(5 ol) (4-苯胺基）-苯基异硫氰酸酯的 5 ml DMF溶液， 加毕， 升温至室温反应。 TLC跟踪反应， 待（4-苯胺基） -苯基异硫氰酸酯反应 完全， 降至 0 °C， 缓慢滴加 0.565 g(5 ol)氯乙酰氯， 加毕， 升温至室温反应 8 h。 将 反应液倒入冰水中， 大量析出黄色固体， 过滤， 乙酸乙酯重结晶， 得黄色晶体， 收率 84% HRMS (ES+) C19H16N203S (M+H) +, 计算值： 366.0912; 实测值： 366.0920 实施例 1 基苯基） -1, 3-噻唑 -4-酮
02N、
Figure imgf000025_0004
将 0.56 g (10 ol)氢氧化钾加入 20 ml DMF中， 搅拌使之成混悬液， 加入 0.85 g(5 ol)三氟乙酰乙酸甲酯， 降至 0 °C， 滴加 0.9 g (5 ol) 4-硝基苯基异硫氰酸酯的 5 ml DMF溶液， 加毕， 升温至室温反应。 TLC跟踪反应， 待 4-硝基苯基异硫氰酸酯反应完全， 降至 0 °C， 缓慢滴加 0.565 g(5 ol)氯乙酰氯， 加毕， 升温至室温反应 8 h。 将反应液 倒入冰水中，大量析出黄色固体，过滤，乙酸乙酯重结晶，得黄色晶体，收率 75% HRMS(ES+) C14H9F3N206S(M+Na)+,计算值： 413.0031; 实测值： 413.0028 实施例 19 2-(1-氰基 -1-甲酸甲酯） 啶基）-1,3-噻唑 -4-酮
Figure imgf000026_0001
3-氯 -4-吡啶基异硫氰酸酯的制备方法与实施例 1的步骤 1.1类似， 不同点在于， 用 2-氯 -4-氨基吡啶代替 2-氟苯胺。
将 0.56 g(10 ol)氢氧化钾加入 20 ml DMF中， 搅拌使之成混悬液， 加入 0.5 g(5 ol)氰基乙酸甲酯， 降至 0 °C， 滴加 0.85 g(5 ol) 3-氯- 4-吡啶基异硫氰酸酯的 5 ml DMF溶液， 加毕， 升温至室温反应。 TLC跟踪反应， 待 3-氯 -4-吡啶基异硫氰酸酯反应完 全， 降至 0 °C， 缓慢滴加 0.565 g(5 ol)氯乙酰氯， 加毕， 升温至室温反应 8 h。 将反 应液倒入冰水中， 大量析出黄色固体， 过滤， 乙酸乙酯重结晶， 得黄色晶体， 收率 38% ¾ NMR (400 MHz, DMS0_oQ： δ 8.64 (d / = 5.2 Hz, 1H) , 7.81 (s, 1H) , 7.63 (d / = 5.2 Hz, 1H), 4.10 (d / = 2.0 Hz, 2H) , 3.73 (s, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, MSO-de) δ 173.33, 171.83, 165.53, 151.69, 151.19, 145.33, 125.57, 124.65, 113.21, 76.31 52.97, 32.85 ppm; HRMS (ES+) C12H8 35C1N303S (M+H) +，计算值： 310.0053; 实测值： 310.0047； C12H8 37C1N303S(M+H)+,计算值： 312.0024; 实测值： 310.0019 实施例 20 2-(1-氰基 -1-甲酸甲酯) -3-N-((2,6-二氟 -4-苯氨甲酰基)苯基) L, 3-噻 唑 -4-酮
20.1
Figure imgf000026_0002
将 1.73 g(10 mmol) 3, 5-二氟对氨基苯甲酸、 2.108 g(ll mmol)EDC和 0.148 g(l.1 ol)H0BT加入 30 ml二氯甲烷中， 室温下搅拌反应。 TLC跟踪反应， 待 3, 5_二氟对氨 基苯甲酸反应完全， 加入 0.99 g(10 mmol)苯胺， 室温下继续反应。 反应结束后， 过滤， 得浅灰色固体 1.773 g， 未经纯化直接用于下一步。
-4-苯
Figure imgf000026_0003
(2 6-二氟 -4-苯氨甲酰基）苯基异硫氰酸酯的合成与实施例 1 中 2-氟苯基异硫氰酸 酯的合成类似， 不同点在于， 用（2 6-二氟 -4-苯氨甲酰基）苯胺代替 2-氟苯胺。 20.3 制备 2-(1-氰基-1-甲酸甲酯）-3- ((2 6-二氟-4-苯氨甲酰基）苯基）-1 3- 噻唑
Figure imgf000027_0001
将 0.56 g(10 mmol)氢氧化钾加入 20 ml DMF中， 搅拌使之成混悬液， 加入 0.5 g(5 ol)氰基乙酸甲酯， 降至 0 °C， 滴加 1.45 g(5 ol) (2,6-二氟- 4-苯氨甲酰基）苯基异 硫氰酸酯的 5 ml DMF溶液， 加毕， 升温至室温反应。 TLC跟踪反应， 待（2 6_二氟 _4_苯 氨甲酰基）苯基异硫氰酸酯反应完全， 降至 0 °C， 缓慢滴加 0.565 g(5 mmol)氯乙酰氯， 加毕， 升温至室温反应 8 ho 将反应液倒入冰水中， 大量析出黄色固体， 过滤， 乙酸乙 酯重结晶， 得黄色晶体， 收率 87% ¾ NMR (400 MHz, DMSO-oQ： δ 10.54 (s, 1H) , 7.98 (d, / = 9.5 Hz, 2H), 7.78 (d / = 7.8 Hz, 2H) , 7.40 (t, / = 7.3 Hz, 2H) , 7.17 (t, / = 7.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H) , 3.77 (s, 3H) , 3.38 (s, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, DMSO-oQ : δ 172.61, 170.78, 165.05, 162.43, 160.20, 157.67, 140.53, 138.87, 129.23, 124.87, 121.06, 113.78, 112.36, 76.93, 53.29, 32.26 ppm; 19F NMR (376 MHz, DMSO-c,)： δ -116.89 (d / = 9.4 Hz) ppm; HRMS (ES+) C2H13F2N304S (M+H) +，计算值： 430.0673; 实测值： 430.0655 ）-1 3-噻嗪
Figure imgf000027_0002
5-吲哚基异硫氰酸酯的制备方法与实施例 1 的步骤 1.1 类似， 不同点在于， 用 5- 氨基吲哚代替 2-氟苯胺。
将 0.56 g(10 ol)氢氧化钾加入 20 ml DMF中， 搅拌使之成混悬液， 加入 0.85 g(5 ol)三氟乙酰乙酸甲酯， 降至 0°C，滴加 0.87 g(5 ol)5-吲哚基异硫氰酸酯的 5ml DMF 溶液， 加毕， 升温至室温反应。 TLC跟踪反应， 待 5-吲哚基基异硫氰酸酯反应完全， 降 至 0 °C， 滴加 1.03 g(5.1 ol)l,3-二溴丙烷， 升温至 50 60 °C反应 5 h。 将反应液倒 入冰水中，大量析出黄色固体，过滤，乙酸乙酯重结晶，得黄色晶体，收率 65% HRMS(ES+) C17H15F3N203S(M+H)+,计算值: 385.0834; 实测值： 430.0840 唑基） -1, 3_噻嗪 _4_酮
Figure imgf000027_0003
5-苯并 噻唑基异硫氰酸酯的制备方法与实施例 1的步骤 1.1类似， 不同点在于， 用 5-氨基苯并 [ ]噻唑代替 2-氟苯胺。
将 0.56 g(10 mmol)氢氧化钾加入 20 ml DMF中， 搅拌使之成混悬液， 加入 0.5 g(5 ol)氰乙酸甲酯， 降至 0 °C， 滴加 0.96 g(5 ol) 5-苯并 [c]噻唑基异硫氰酸酯的 5 ml DMF溶液， 加毕， 升温至室温反应。 TLC跟踪反应， 待 5-苯并 噻唑基异硫氰酸酯反应 完全， 降至 0 °C， 缓慢滴加 0.635 g(5 ol)氯丙酰氯， 加毕， 升温至室温反应 8 h。 将 反应液倒入冰水中， 大量析出黄色固体， 过滤， 乙酸乙酯重结晶， 得黄色晶体， 收率 57% HRMS (ES+) (^HuN S M+Hr，计算值: 346.0320; 实测值： 346.0325 实施例 23 2-(1-氰基 -1-甲酸甲酯） -3-N-(5-苯并 [ί/][1 2 3]噻二唑基) -1,3-噻嗪 —4—酮
Figure imgf000028_0001
5-苯并 [ί][1 2 3]噻二唑基异硫氰酸酯的制备方法与实施例 1的步骤 1.1类似， 不 同点在于， 用 5-氨基苯并 [ί][1 2 3]噻二唑代替 2-氟苯胺。
将 0.56 g(10 mmol)氢氧化钾加入 20 ml DMF中， 搅拌使之成混悬液， 加入 0.5 g(5 ol)氰乙酸甲酯， 降至 0 °C， 滴加 0.965 g(5 ol) 5-苯并 [c] [1,2, 3]噻二唑基异硫氰 酸酯的 5 ml DMF溶液， 加毕， 升温至室温反应。 TLC跟踪反应， 待 5_苯并 [t] [1 2 3] 噻二唑基异硫氰酸酯反应完全， 降至 0 °C， 缓慢滴加 0.635 g(5 mmol)氯丙酰氯， 加毕， 升温至室温反应 8 将反应液倒入冰水中， 大量析出黄色固体， 过滤， 乙酸乙酯重结 晶， 得黄色晶体， 收率 43% HRMS (ES+) C14H1()N403S2 (M+H) +,计算值: 347.0273; 实测值：
实施例 24 2-(1-三氟乙酰基 -1-甲酸甲酯） -3-Ν-(5-咪唑并 [l,2-a]吡啶基）-1,3-噻 嗪- 4 6-二酮
Figure imgf000028_0002
5-咪唑并 [l 2-a]吡啶基异硫氰酸酯的制备方法与实施例 1 的步骤 1.1类似， 不同 点在于， 用 5-氨基咪唑并 [l 2-a]吡啶代替 2-氟苯胺。
将 0.56 g(10 ol)氢氧化钾加入 20 ml DMF中， 搅拌使之成混悬液， 加入 0.85 g(5 ol)三氟乙酰乙酸甲酯， 降至 0 °C， 滴加 0.875 g(5 11111101)5-咪唑并[1,2-3]吡啶基异 硫氰酸酯的 5 ml DMF溶液， 加毕， 升温至室温反应。 TLC跟踪反应， 待 5_咪唑并 [1, 2_a] 吡啶基异硫氰酸酯反应完全， 降至 0 °C， 缓慢滴加 0.705 g(5 ol)丙二酰氯， 升温至室 温反应 5 将反应液倒入冰水中， 大量析出黄色固体， 过滤， 乙酸乙酯重结晶， 得黄 色晶体， 收率 64% HRMS (ES+) C16H1()F3N305S (M+H) +,计算值: 414.0372; 实测值： 414.0378 实施例 252-(l-氰基 -1-甲酸甲酯) -3-N-(3-((3-硝基苯基)硫脲基）丙基) -1 3-噻嗪
25. 1 制备 3- (叔丁氧甲酰胺基）丙基异硫氰酸酯
Figure imgf000029_0001
3- (叔丁氧甲酰胺基）丙基异硫氰酸酯的合成与实施例 1中 2-氟苯基异硫氰酸酯的合 成类似， 不同点在于， 用 3- (叔丁氧甲酰胺基）丙胺代替 2-氟苯胺。
25.2 制备 2-(1-氰基 -1-甲酸甲酯） -3-N-(3- (叔丁氧甲酰胺基）丙基） -1,3-噻嗪
Figure imgf000029_0002
将 0.56 g(10 mmol)氢氧化钾加入 20 ml DMF中， 搅拌使之成混悬液， 加入 0.5 g(5 ol)氰基乙酸甲酯， 降至 0 °C， 滴加 1.08 g(5 ol) 3- (叔丁氧甲酰胺基）丙基异硫氰 酸酯的 5 ml DMF溶液， 加毕， 升温至室温反应。 TLC跟踪反应， 待 3_ (叔丁氧甲酰胺基） 丙基异硫氰酸酯反应完全， 降至 0°C， 滴加 1.03 g(5.1 ol)l 3-二溴丙烷， 升温至 50 60 反应 5 将反应液倒入冰水中， 大量析出黄色固体， 过滤， 乙酸乙酯重结晶， 得 2- (1-氰基 -1-甲酸甲酯） -3-N- (3- (叔丁氧甲酰胺基）丙基） -1 3-噻嗪，收率 68% HRMS (ES+) C16H25N304S(M+H)+,计算值: 356.1644; 实测值： 356.1649
基 -1-甲酸甲酯） -3-N- (氨基丙基） -1 3-噻嗪
Figure imgf000029_0003
将 0.71 g(2 mmol)2-(l-氰基 -1-甲酸甲酯） -3-N-(3- (叔丁氧甲酰胺基）丙基） -1 3- 噻嗪加入 6 ml二氯甲烷中， 搅拌使之溶解， 降至 0 °C， 滴加 10 ml三氟乙酸，升温至室 温反应 2 减压蒸除溶剂， 将残留物溶于 30 ml质量分数为 15%的氢氧化钠水溶液中， 加入二氯甲烷萃取多次后合并有机相， 无水硫酸钠干燥， 过滤， 滤液减压蒸除溶剂， 得 2-(1-氰基 -1-甲酸甲酯） -3-N- (氨基丙基） -1,3-噻嗪， 收率 90% HRMS (ES+) CuH17N302S(M+H)+,计算值： 256.1120; 实测值： 256.1131
25.4 制备 2-(1-氰基 -1-甲酸甲酯） -3-N-(3-((3-硝基苯基）硫脲基）丙基） -1,3-噻
Figure imgf000029_0004
将 0.27 g(l.5 ol) 3-硝基苯基异硫氰酸酯和 0.383 g(l.5 ol) 2- (1-氰基- 1-甲 酸甲酯）-3-N- (氨基丙基） -1,3-噻嗪加入 2 ml 乙腈中， 室温下搅拌反应 3 h， 过滤， 无 水乙醇重结晶，得淡黄色固体，收率 93% HRMS (ES+) C18H2 S2 (M+Na) +,计算值： 458.0933 实测值： 实施例 26 2-(l-氰基 -1
Figure imgf000030_0001
将 0.568(10!1111101)氢氧化钾加入201111 DMF中，搅拌使之成混悬液，加入 0.5 g(5mmol) 氰基乙酸甲酯， 降至 0 °C， 滴加 0.765 g(5 ol) 2-氟苯基异硫氰酸酯的 5 ml DMF溶液， 加毕， 升温至室温反应。 TLC跟踪反应， 待 2-氟苯基异硫氰酸酯反应完全， 过滤除去反应 液中的不溶物， 滤液减压蒸干， 无水乙醇重结晶， 得黄色固体， 收率 90%
将上步得到的黄色固体 1.305 g(4.5 mmol)加入 25 ml DMF中， 搅拌使之溶解， 降 至 0 °C， 缓慢滴加 0.565 g(5 ol)氯乙酰氯， 加毕， 升温至室温反应 8 h。 将反应液倒 入冰水中， 大量析出黄色固体， 过滤， 乙酸乙酯重结晶， 得黄色晶体， 收率 80%。 ¾丽 R (400 MHz, DMSO-d)： δ 7.67—7.54 (m, 2H) , 7.40 (dt, = 15.1 Hz, ^ = 8.4 Hz, 2H) , 4.21 (ABq, Jgem= 16.0 Hz, 2H) , 3.73 (s, 3H) ppm; 13C NMR (100 MHz, DMS0— ）： δ 173.37 172.19, 165.59, 158.97, 133.76 131.88 125.73, 122.38, 116.78 112.41, 76.42, 53.01, 32.37 ppm; 19F NMR (376 MHz, DMS0— : δ -122.65 (t, J : 10.4 Hz) ppm; HRMS (ES+) C13H9FN203S (M+Na)+, 计算值： 315.0216; 实测值： 315.0218。 实施例 27 本发明化合物的 DH0DH抑制活性测试
DH0DH 催化二氢乳清酸脱氢的反应分为两步， 辅酶 Q。(Coi！。)在第二步反应中得氢， 因此在 287nm处有吸收。 通过紫外分光光度计检测反应体系在 287nm处的吸收值的变化 可以反映出酶催化反应进行的活性大小。 吸收值变化越大， 即斜率越大， 酶活性越强， 化合物对酶的抑制活性越弱。 具体参考文献（Multiple Inhibitor Analysis of the Brequinar and Lef lunomide Binding Sites on Human Dihydroorotate Dehydrogenase, Biochemistry 2001, 40, 2194-2200)。
表 1 式（I)化合物的代表化合物的活性列表 (包括式 II-V化合物)
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
IV- 16 -CN -COOMe 1 59. 64 5. 85
F F
IV- 17 -CN -C00N¾ 1 26. 82 1
F
IV- 18 -CN -COOMe 1 54. 85 2. 98
IV- 19 -CN -COOMe 1 70. 11 1. 99
F
IV - 20 -CN -COOMe 1 79. 51 1. 89
IV - 21 -CN -COOMe 1 83. 75 1. 87
F
IV - 22 -CN -COOMe 1 67. 58 2. 56
IV - 23 -CN -COOMe 1 73. 02 1. 95
IV - 24 -CN -COOMe 1 75. 37 1. 91
IV- 25 -CN -COOMe 1 64. 92 2. 01
IV- 26 -CN -COOMe 1 70. 54 2. 61
IV - 27 -CN -COOMe 1 63. 79 2. 56
IV- 28 -CN -COOMe 1 73. 34 2. 78 〉 〈 〉
IV - 29 -CN -COOMe 1 78. 63 2. 34
F
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
V- 21 -CN -COOMe 0 78. 98 1. 56
V-22 -CN -COOMe 0 73. 06 1. 66
〉 〉
V- 23 -CN -COOMe 0 83. 20 0. 98
F MeO
F 〉 〈
V- 24 -CN -COOMe 0 88. 07 0. 38 s
F OMe
V- 25 -CN -COOMe 0 65. 98 3. 67 s
F
V- 26 -CN -COOMe 0 40. 90 1
s
0
V- 27 -CN -COOMe 0 46. 78 1
J
S
V- 28 -CN -COOMe 0 47. 77 1
H H s
注： 表 1中， "/"表示抑制率未达到 50%， 未测定 IC50。
评价结果： 化合物浓度为 10 /M时抑制率大于 50%， 确定为有效， 并测定该化合物的 IC 实施例 28 含有本发明化合物的药用组合物的制备
化合物 I I- l〜V-28中任一种化合物（见表 1) 20g
淀粉 140g
微晶纤维素 60g
按常规方法， 将上述物质混合均匀后， 装入普通明胶胶囊， 得到 1000颗胶囊。 在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考， 就如同每一篇文献被单独引 用作为参考那样。 此外应理解， 在阅读了本发明的上述讲授内容之后， 本领域技术人员 可以对本发明作各种改动或修改， 这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定 的范围。

Claims

o ο
Figure imgf000048_0001
d 烷基、 d 卤代烷基、 C2-6烯基、 C2-6卤代烯基、 C2-6块基、 C2-6卤代块基、 0R4、 NR4R\ C(0)R4、 C(0)0R4、 C(0)NR4R5、 SR4、 S(0)mR7、 S(0)2NR4R5、 0C(0)R7、 0C(0)NR4R5、 0S(0)2R7、 0S(0)2NR4R5、 N(R6)C(0)R7、 N (R6) C (0) NR4R5、 N (R6) S (0) 2R7或 N (R6) S (0) 2NR4R5;
1^为 11、 烷基、 d 卤代烷基、 C2-6烯基、 C2-6卤代烯基、 C2-6块基或 C2-6卤代块基， 或取代的或未取代的（：3—7环烷基、 （：5—7环烯基、 苯基、 萘基、 5元或 6元杂环或 8元至 12 元杂芳二环环系， 所述的取代基选自下组的一个或多个： 卤素、 氰基、 硝基、 SF5、 0CN、 SCN、 （ 6烷基、 （ 6卤代烷基、 C2-6烯基、 C2-6卤代烯基、 C2-6块基、 C2-6卤代块基、 羟基、 羟基 4烷基、 0R4、 NR4R\ C(0)R4、 C(0)0R4、 C(0)NR4R5、 SR S(0)mR7、 S(0)2NR4R5、 0C(0)R7、 0C(0)NR4R5、 0S(0)2R7、 0S(0)2NR4R5、 N(R6)C(0)R7、 N (R6) C (0) NR4R5、 N(R6)S(0)2R7 或 N(R6)S(0) 2NR4R5 ;
R3为取代或未取代的苯基、 萘基、 5元或 6元杂环或 8元至 12元杂芳二环环系， 所 述的取代基选自下组的一个或多个： 卤素、 氰基、 硝基、 SF5、 0CN、 SCN、 烷基、 卤代烷基、 C2-6烯基、 C2-6卤代烯基、 C2-6块基、 C2-6卤代块基、 羟基、 羟基 d-4烷基、 0R4、 NR4R5、 C (0) R4、 C (0) 0R4、 C (0) NR4R5、 SR4、 S (0) mR7、 S (0) 2NR4R5、 0C (0) R7、 0C (0) NR4R5、 OS (0) 2R7、 0S(0)2NR4R5、 N(R6)C(0)R7、 N (R6) C (0) NR4R5、 N (R6) S (0) 2R7或 N (R6) S (0) 2NR4R5;
R4、 R5、 R6各自独立地为 H、 烷基、 d 卤代烷基、 C2-6烯基、 C2-6卤代烯基、 C2-6块 基或 C2-6卤代块基；
！^为 ^烷基、 d 卤代烷基、 C2-6烯基、 C2-6卤代烯基、 C2-6块基或 C2-6卤代块基； m为 1或 2;
n为 0-3的整数。
2. 如权利要求 1所述的化合物， 或所述化合物的光学异构体、 顺反异构体或农药学 上可接受的盐，
Figure imgf000049_0001
上述各式中， Q、 L、 X、 R、 R3和 n的定义如权利要求 1中所述。
3. 如权利要求 1所述的化合物， 或所述化合物的光学异构体、 顺反异构体或农药学 上可接受的盐， 其特征在于， Q为取代或未取代的 d 烷基、 C2-6烯基、 苯基、 萘基、 硫 脲基、 5元或 6元杂环或 8元至 12元杂芳二环环系， 所述的取代基选自下组的一个或多 个： 卤素、 氰基、 硝基、 （ 4烷基、 （ 4卤代烷基、 （ 4烷氧基、 氨基、 d-4烷基胺基、 （ 4 烷基-羰基、 d—4烷氧基-羰基、 d—4烷基胺基 -羰基或苯基胺基-羰基。
4. 如权利要求 1所述的化合物， 或所述化合物的光学异构体、 顺反异构体或农药学 上可接受的盐， 其特征在于， L为 H， 或者取代或未取代的 d 烷基、 C2-6烯基、 苯基、 萘 基、 硫脲基、 5元或 6元杂环或 8元至 12元杂芳二环环系， 所述的取代基选自下组的一 个或多个： 卤素、 氰基、 硝基、 d—4烷基、 d—4卤代烷基、 d—4烷氧基、 氨基、 d—4烷基胺基、 d-4烷基-羰基、 d—4烷氧基-羰基、 d—4烷基胺基 -羰基或苯基胺基-羰基。
5. 如权利要求 1所述的化合物， 或所述化合物的光学异构体、 顺反异构体或农药学 上可接受的盐，其特征在于，X、R各自独立地为氰基、硝基、三氟甲基、 C (0) 0R'、C (0) NR' R"、 三氟乙酰基或三氟甲磺酰基。
6. 如权利要求 1所述的化合物， 或所述化合物的光学异构体、 顺反异构体或农药学 上可接受的盐， 其特征在于， R3为取代或未取代的苯基、 萘基、 5元或 6元杂环或 8元至 12元杂芳二环环系， 所述的取代基选自下组的一个或多个： 卤素、氰基、硝基、 d—4烷基、 d-4卤代烷基、 羟基、 羟基 d—4烷基、 d—4烷氧基、 氨基、 d—4烷基胺基、 d—4烷基-羰基或 CH院氧基-羰基。
7. 一种药物组合物， 其特征在于， 含有（a) 权利要求 1-6中任一项所述的化合物， 或所述化合物的光学异构体、 顺反异构体、 水合物、 溶剂合物、 药学上可接受的盐或晶 型； 和（b) 药学上可接受的载体。
8. 如权利要求 7所述的药物组合物， 其特征在于， 所述的药物组合物为注射剂、 囊 剂（如、 硬和软明胶胶囊）、 片剂、 包被的片剂、 丸剂、 散剂、 颗粒剂、 糖衣片、 溶液剂、 糖浆剂、 乳剂、 悬浮液剂、 气雾剂、 栓剂、 输注剂、 软膏、 乳膏或酊剂。
9. 如权利要求 7所述的药物组合物的用途， 其特征在于，
( 1) 用作二氢乳清酸脱氢酶抑制剂； 和 /或
(2) 用作嘧啶生物合成酶的抑制剂； 和 /或
(3) 用作预防或治疗选自下组的疾病的药物： 风湿病、 急性免疫紊乱、 自身免疫性 疾病、 由恶性细胞增殖引起的疾病、 炎性疾病、 在人和动物中由原生动物感染引起的疾 病、 由病毒感染和卡氏肺囊虫引起的疾病、 纤维变性、 眼色素层炎、 鼻炎、 哮喘和关节 病。
10. 如权利要求 1所述的化合物， 或所述化合物的光学异构体、 顺反异构体、 水合 物、 溶剂合物、 药学上可接受的盐或晶型的用途， 其特征在于，
( 1) 用于制备二氢乳清酸脱氢酶抑制剂； 和 /或
(2) 用于制备嘧啶生物合成酶的抑制剂； 和 /或
(3) 用于制备预防或治疗选自下组的疾病的药物： 风湿病、 急性免疫紊乱、 自身免 疫性疾病、 由恶性细胞增殖引起的疾病、 炎性疾病、 在人和动物中由原生动物感染引起 的疾病、 由病毒感染和卡氏肺囊虫引起的疾病、 纤维变性、 眼色素层炎、 鼻炎、 哮喘和 关节病。
11. 一种如权利要求 1所述的通式（I)所示结构的化合物、 其光学异构体、 顺反异构体 或农药学上可接受的盐的制备方法， 其特征在于， 包括步骤： 在惰性溶剂中， 在碱存在 下， 首先将式 A化合物与式 B化合物反应， 然后再与式 C化合物（所述的式 C化合物为 C1C (Y) (CH2) nC (Z) Cl或 BrC (Y) (CH2) nC (Z) Br)反应， 从而形成式（I)化合物：
Figure imgf000051_0001
A B C (I)
上述各式中， Q、 L、 X、 R、 Y、 Z和 n的定义如权利要求 1中所述。
12. 如权利要求 11所述的制备方法， 其特征在于，
所述方法包括步骤（a): 在惰性溶剂中， 在碱的存在下， 首先将式 A化合物与式 B化 合物反应， 然后再与式 C1化合物进行反应， 从而形成式（II)化合物：
BrCH2(CH2)nCH2Br N' 、S
Q NCS + RCH2X
A B C1 (II)
所述方法包括步骤 (b): 在惰性溶剂中， 在碱的存在下， 首先将式 A化合物与式 B化 合物反应， 然后再与式 C2化合物进行反应， 从而形成式（III)化合物：
Figure imgf000051_0002
A B C2 (Hi)
所述方法包括步骤（c): 在惰性溶剂中， 在碱的存在下， 首先将式 A化合物与式 B化 合物反应， 然后再与式 C3化 物：
尸 -NCS + RCH2X
Figure imgf000051_0003
A B C3 (IV) . 或
所述方法包括步骤（d): 在惰性溶剂中，将式（III)化合物与式 D化合物进行反应， 从 而形成式（V)化合物：
Figure imgf000051_0004
上述各式中， Q、 L、 X、 R、 R3、 n的定义如权利要求 1中所述 <
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