JP2004528375A - 新規ピリジノンおよび関連の複素環誘導体 - Google Patents
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Abstract
本発明は遊離塩基またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和物の形態での(R)−エナンチオマー、(S)−エナンチオマーまたはラセミ化合物としての次の構造式
【化1】
[式中、X、YおよびZは独立してCまたはNであり;
Aは直接結合、CH2またはNHであり;
Bは直接結合またはNHであり;
n=0〜2であり;
R1はH、場合により置換されたC1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アリールまたはアルキルアリールであり;
R2はH、C1-4アルキルまたはアルコキシC1-4アルキルである;
または
R1およびR2は一緒になってピリドンと縮合した6−員の不飽和芳香環または1または2個のヘテロ原子を含有する複素環を形成し;
R3は直接結合、H、C1-4アルキル、置換C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、アリールまたはアルキルアリールであり;
R4は直接結合またはHであり;
R5はC1-4アルキルまたはアリールであり;
R6およびR7は独立してHまたはC1-4アルキルであり;
R8およびR9は独立してH、C1-4アルキルまたはt−ブトキシカルボニルである;
または
R8およびR9はそれらが結合している窒素と一緒になって1または2個のヘテロ原子を含有する5−、6−、7−員の場合により未置換の、置換された、縮合したまたは不飽和の複素環を形成し、前記置換基はヒドロキシル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、カルボキシ、メトキシおよびt−ブトキシからなる群より選択される]を有する式(1)、(2)または(3)の化合物に関する。
【化1】
[式中、X、YおよびZは独立してCまたはNであり;
Aは直接結合、CH2またはNHであり;
Bは直接結合またはNHであり;
n=0〜2であり;
R1はH、場合により置換されたC1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アリールまたはアルキルアリールであり;
R2はH、C1-4アルキルまたはアルコキシC1-4アルキルである;
または
R1およびR2は一緒になってピリドンと縮合した6−員の不飽和芳香環または1または2個のヘテロ原子を含有する複素環を形成し;
R3は直接結合、H、C1-4アルキル、置換C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、アリールまたはアルキルアリールであり;
R4は直接結合またはHであり;
R5はC1-4アルキルまたはアリールであり;
R6およびR7は独立してHまたはC1-4アルキルであり;
R8およびR9は独立してH、C1-4アルキルまたはt−ブトキシカルボニルである;
または
R8およびR9はそれらが結合している窒素と一緒になって1または2個のヘテロ原子を含有する5−、6−、7−員の場合により未置換の、置換された、縮合したまたは不飽和の複素環を形成し、前記置換基はヒドロキシル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、カルボキシ、メトキシおよびt−ブトキシからなる群より選択される]を有する式(1)、(2)または(3)の化合物に関する。
Description
【技術分野】
【0001】
本発明は新規ピリジノンおよび関連した複素環誘導体、並びにそれらを含有する医薬組成物、それらの製造法およびそれらの薬剤としての使用に関する。これらの化合物および医薬組成物はκ−オピオイド受容体に対して有意なアゴニスト活性を示し、そのため鎮痛剤、抗炎症剤、利尿剤、鎮咳薬、麻酔薬、神経保護剤、あるいは哺乳動物の患者、特にヒトの卒中または機能性腸疾患を治療するための薬剤として有用である。
【背景技術】
【0002】
カッパオピオイド受容体はミュー(μ)、デルタ(δ)、カッパ(κ)およびシグマ(σ)受容体、並びに最近開発されたORL−1またはノシセプチン受容体を含む関連したオピオイド受容体群の一員であり、それらはすべてヒトを含む多くの種の中枢および末梢神経系に存在すると思われる。オピオイド受容体は疼痛伝達および侵害受容に関与するすべての7−トランスメンブランG−プロテイン結合受容体である。非特異的μ−オピオイド受容体活性化により作用する臨床的に使用されるモルヒネ様鎮痛剤は呼吸抑制、便秘および身体的依存障害などのよく知られている副作用を有する。κ−オピオイド受容体アゴニストである化合物はモルヒネ様鎮痛剤に伴なう深刻な副作用がないという利点を有する鎮痛剤として作用することが知られている。抗侵害受容の働きをする他に、脳に侵入するκ−オピオイド受容体アゴニストは卒中の治療において、あるいは利尿剤、鎮咳薬または神経保護剤として有用であることがわかっている。CNSでのオピオイドのよく特性決定された作用の他に、末梢部でのオピオイド受容体の役割が明らかである。現在、κ−オピオイド受容体は一次求心性ニューロンの末梢終末に存在し、これらの部位の活性化は例えば関節痛のラットモデルの痛覚過敏を軽減することがわかっている。したがって、血液脳関門(BBB)に侵入する能力が制限されたκ−オピオイド受容体アゴニストは疼痛および/または炎症の症状が重要な役割を果たす疾患を治療するのに効果的である。このような治療は脳に侵入するκ−オピオイド受容体アゴニストが原因となるCNS関連の副作用がない。
【発明の開示】
【0003】
本発明はκ−オピオイド受容体アゴニスト活性を有する化合物を提供する。その化合物の観点から、本発明は遊離塩基またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和物の形態の(R)−エナンチオマー、(S)−エナンチオマーまたはラセミ化合物としての式(1)、(2)または(3)の化合物を提供する。
【0004】
式(1)の化合物は遊離塩基またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和物の形態での(R)−エナンチオマー、(S)−エナンチオマーまたはラセミ化合物としての次の構造式
【化1】
[式中、X、YおよびZは独立してCまたはNであり、好ましくはCであり;
Aは直接結合、CH2またはNHであり;
Bは直接結合またはNHであり;
n=0〜2であり、好ましくはn=0であり;
R1はH、場合により置換されたC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アリールまたはアルキルアリールであり;
R2はH、C1-6アルキルまたはアルコキシC1-6アルキルである;
または
R1およびR2は一緒になってピリドンと縮合した6−員の不飽和芳香環または1または2個のヘテロ原子を含有する複素環を形成し;
R3は直接結合、H、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリールまたはアルキルアリールであり;
R4は直接結合またはHであり;
R5はC1-6アルキルまたはアリールであり;
R6およびR7は独立してHまたはC1-6アルキルであり、好ましくはHであり;
R8およびR9は独立してH、C1-6アルキルまたはt−ブトキシカルボニルである;
または
R8およびR9はそれらが結合している窒素と一緒になって1または2個のヘテロ原子を含有する5−、6−、7−員の場合により未置換の、置換された、縮合したまたは不飽和の複素環を形成し、前記置換基はヒドロキシル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、カルボキシ、メトキシおよびt-ブトキシからなる群より選択される]を有する。
【0005】
式(2)の化合物は遊離塩基またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和物の形態での(R)−エナンチオマー、(S)−エナンチオマーまたはラセミ化合物としての次の構造式
【化2】
[式中、A、B、X、Y、Z、n、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は上記で定義された通りである]を有する。
【0006】
式(3)の化合物は遊離塩基またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和物の形態での(R)−エナンチオマー、(S)−エナンチオマーまたはラセミ化合物としての次の構造式
【化3】
[式中、A、B、X、Y、Z、n、R1、R2、R3、R4、R5、R8およびR9は上記で定義された通りである]を有する。
【0007】
本明細書において、「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。
【0008】
本明細書において、「アルキル」は1〜6個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝状の非環式または環式不飽和または飽和脂肪族炭化水素である。代表的な直鎖状飽和アルキルはメチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシルなどであり、分枝状飽和アルキルはイソプロピル、sec−ブチル、イソブチル、t−ブチル、イソペンチルなどである。代表的な環式飽和アルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどであり、環式不飽和アルキルはシクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどである。シクロアルキルは3〜7個の炭素原子を含有する飽和または不飽和の(芳香族ではない)炭素環式環、例えばシクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロヘキセンなどである。不飽和アルキルは隣接する炭素原子間で少なくとも1個の二重または三重結合を含有する(それぞれ「アルケニル」または「アルキニル」と呼ばれる)。代表的な直鎖状および分枝状アルケニルはエチレニル、プロピレニル、1−ブテニル、2−ブテニル、イソブチレニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−メチル−1−ブテニル、2−メチル−2−ブテニル、2,3−ジメチル−2−ブテニルなどであり、代表的な直鎖状および分枝状アルキニルはアセチレニル、プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−メチル−1−ブチニルなどである。
【0009】
本明細書において、「アルコキシ」は酸素架橋を通して結合するアルキル部分(すなわち−O−アルキル)、例えばメトキシ、エトキシなどである。
【0010】
本明細書において、「アルキルチオ」は硫黄架橋を通して結合するアルキル部分(すなわち−S−アルキル)、例えばメチルチオ、エチルチオなどである。
【0011】
本明細書において、「ジアルキルアミノ」は2個のアルキルで置換されたアミノである。
【0012】
本明細書で使用される「置換された」なる用語は少なくとも1個の水素原子がある置換基で置換された上記基の何れかを意味する。置換される場合、本発明の範囲内の「置換基」にはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、置換複素環アルキル、−NRaRb、−NRaC(=O)Rb、−NRaC(=O)NRaNRb、−NRaC(=O)ORb、−NRaSO2Rb、−ORa、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRb、−OC(=O)NRaRb、SH、−SRa、−SORa、−S(=O)Ra、−OS(=O)Ra、−S(=O)ORaがあるが、ここでRaおよびRbは同一であるか、または異なり、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキルまたは置換複素環アルキルである。
【0013】
本明細書において、「アリール」は未置換の、あるいはモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−またはペンタ−置換フェニルであり、前記置換基はハロゲン、場合により置換されるC1-4アルキル、C2-4アルキル、C1-4アルコキシ−C1-4アルキル、置換C1-4アルコキシ−C1-4アルキル、C1-4アルキルチオC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、アルキルまたはアリールアミド、カルボキシ−C1-4アルキル、アルキルまたはアリールスルホンアミド、アセチル、ホルミル、カルボキシ、シアノ、ニトロおよびアミノ;あるいは場合により置換されるフェニル、アルコキシフェニル、チオフェニル、フリル、ナフチル、3,4−メチレンジオキシフェニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、チアナフチル、1−チアントレニル、1−ベンジル−2−ベンズイミダゾリルおよびフェロセニルからなる群より選択される。
【0014】
本明細書において、「アルキルアリール」は未置換の、あるいはモノ−、ジ−またはトリ−置換C1-4アルキルフェニルであり、前記置換基はハロゲン、C1-4アルキル、置換C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C1-4アルコキシ−C1-4アルキル、置換C1-4アルコキシ−C1-4アルキル、C1-4アルキルチオC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、シアノ、ニトロおよびアミノ;あるいは場合により置換される3,4−メチレンジオキシベンジルからなる群より選択される。
【0015】
好ましい本発明の化合物は:
1−[2−(4−モルホリニル)−1−フェニルエチル]−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2(1H)−ピリジノン、
1−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)−エチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2(1H)−ピリジノン、
4−フェニル−2−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)エチル]−3(2H)−ピリダジノン、
1−[1−(2−メトキシフェニル)−2−(1−ピロリジニル)−エチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2(1H)−ピリジノン)、
1−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)−エチル]−3−ブロモ−2(1H)−ピリジノン、
1−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)−エチル]−5−ブロモ−2(1H)−ピリジノン、
5−ブロモ−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)エチル]−4(3H)−ピリミジノン、
1−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)−エチル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)−2(1H)−ピリジノン、
1−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)−エチル]−5−(3,4−ジクロロフェニル)−2(1H)−ピリジノン、
5−(3,4−ジクロロフェニル)−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)エチル]−4(3H)−ピリミジノン、
3−[(4−メチルフェニル)アミノ]−1−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2(1H)−ピリジノン
である。
【0016】
最も好ましい本発明の化合物は:
1−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)−エチル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)−2(1H)−ピリジノン、
1−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)−エチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2(1H)−ピリジノン、
1−[1−(2−メトキシフェニル)−2−(1−ピロリジニル)−エチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2(1H)−ピリジノン
である。
【0017】
有機酸および無機酸を使用して非毒性の本発明の化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩を生成することができる。代表的な酸は硫酸、硝酸、リン酸、シュウ酸、塩酸、ギ酸、臭化水素酸、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、パルモ酸、エタンジスルホン酸、スルファミン酸、コハク酸、プロピオン酸、グリコール酸、リンゴ酸、グルコン酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、4−アミノ安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、4−アミノサリチル酸、4−ヒドロキシ安息香酸、3,4−ジヒドロキシ安息香酸、3,5−ジヒドロキシ安息香酸、3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、スルファニル酸、ナフタレンスルホン酸、アスコルビン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸である。これらの塩は当該技術分野で知られている方法により容易に製造される。
【0018】
本発明の化合物の好ましい溶媒和物は水和物である。
【0019】
医薬製剤
第二の見地において、本発明は活性成分として治療的に有効な量の遊離塩基またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和物の形態でのエナンチオマーまたはラセミ化合物としての式1の化合物を場合により希釈剤、賦形剤または不活性担体と一緒に含有する医薬製剤を提供する。
【0020】
本発明によれば、本発明の化合物は一般に薬学的に許容しうる投与形態として遊離塩基またはその薬学的に許容しうる非毒性酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、酢酸塩、リン酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩などのような活性成分を含有する医薬製剤の形態で経口的に、経腸的に、または注射により投与される。投与形態は固体、半固体または液体の製剤である。通常、活性物質は注射用製剤については製剤の0.1〜99重量%、特に0.5〜20重量%、また経口投与に適した製剤については0.2〜50重量%を構成する。
【0021】
経口的に使用される投与単位形態の本発明の化合物を含有する医薬製剤の製造では、選択した化合物を固体状賦形剤、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール;ポテトスターチ、コーンスターチまたはアミロペクチンのようなスターチ、セルロース誘導体;ゼラチンまたはポリビニルピロリドンのような結合剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ろう、パラフィンなどのような潤滑剤と混合し、次に圧縮して錠剤にすることができる。コーティング錠が必要な場合、上記のようにして製造したコアーを例えばアラビアゴム、ゼラチン、タルカム、二酸化チタンなどを含有する濃縮糖溶液で被覆することができる。別法として、錠剤は容易に揮発する有機溶媒または有機溶媒の混合物中に溶解した当業者に知られているポリマーで被覆することができる。種々の活性物質または様々な量の活性化合物を含有する錠剤を容易に識別するために、これらのコーティングに染料を加えることができる。
【0022】
軟質ゼラチンカプセル剤の製造では、活性物質を例えば植物油またはポリエチレングリコールと混合することができる。硬質ゼラチンカプセル剤は上記の錠剤用賦形剤、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、スターチ(例えばポテトスターチ、コーンスターチまたはアミロペクチン)、セルロース誘導体またはゼラチンを使用して活性物質の顆粒を含有することができる。さらに、液体または半固体の薬剤を硬質ゼラチンカプセル剤に充填することができる。
【0023】
経腸的に使用される投与単位は液剤もしくは懸濁剤、または活性物質を中性脂肪基剤と混合して含有する坐剤、もしくは活性物質を植物油もしくはパラフィン油と混合して含有するゼラチン経腸カプセル剤の形態とすることができる。経口的に使用される液状製剤はシロップ剤または懸濁剤の形態、例えば約0.1重量%〜約20重量%の上記活性物質を含有し、残りは糖とエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物からなる液剤である。場合により、このような液状製剤は着色剤、芳香剤、サッカリンおよび増粘剤としてのカルボキシメチル−セルロースまたは当業者に知られている他の賦形剤を含有することができる。
【0024】
非経口的に使用される注射用液剤は好ましくは約0.1〜約10重量%の濃度の活性物質の水溶性の薬学的に許容しうる塩の水溶液として製造することができる。これらの液剤は安定剤および/または緩衝剤を含有することもでき、好都合には様々な投与単位のアンプル剤として提供することができる。
【0025】
ヒトの治療的処置における本発明の化合物の適当な1日量は経口投与で約0.01〜100mg/kg体重であり、非経口投与で0.001〜100mg/kg体重である。
【0026】
医療および製薬上の使用
本発明の式(1)、(2)および(3)のピリジノンに関連した複素環誘導体はκ−オピオイド受容体に対して有意なアゴニスト活性を示し、そのため鎮痛剤、抗炎症剤、利尿剤、鎮咳薬、麻酔薬、もしくは神経保護剤としてまたは哺乳動物の患者、特にヒトの卒中もしくは機能性腸疾患を治療するための薬剤として有用である。
【0027】
一般合成
本発明の式(1)のκ−オピオイド受容体アゴニストは様々な合成法により製造することができる。
【0028】
式(1)の化合物は製造法A−Iに記載のようにして複素環式アミド化合物(2)を還元し、次に場合によりR5、R8およびR9で使用された保護基を脱保護することにより製造することができる。
【0029】
製造法A−I
【化4】
【0030】
製造法A−Iでは、当業者に知られている還元法を使用することができる。例えば、複素環式アミド化合物(3)をボランジメチルスルフィドで還元することができる。反応は乾燥テトラヒドロフランのような適当な不活性反応溶媒中、0℃〜25℃の温度、好ましくは25℃で1時間〜24時間行なわれる。別法として、複素環式アミド化合物(3)の還元はローソン試薬を使用し、次にラネーニッケルで還元してアミド化合物(3)を相当するチオアミドに変換することにより行なわれる。この方法の条件は当業者により適当に選択される。
【0031】
R5、R8またはR9で保護基が使用される場合、保護基は選択された特定の保護基に適した方法により除去される。典型的な保護基はt−ブチルジメチルシリルである。これは例えばフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム、水性フッ化水素または三フッ化ホウ素、好ましくはフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムからのフッ化物イオンで処理することにより除去することができる。他の使用される保護基はメチル−およびt−ブチル−エステルである。メチルエステルは塩基が触媒する加水分解により除去することができる。適当な塩基触媒は水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムまたはカリウムヘキサメチルシラノエート、好ましくは水酸化リチウムである。t−ブチルエステルは酸が触媒する加水分解により除去することができる。適当な酸触媒はギ酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、臭化水素またはp−トルエンスルホン酸、好ましくはトリフルオロ酢酸である。
【0032】
別法として、式(1)の化合物は製造法A−IIに従って複素環式アミド化合物(4)をミツノブ反応条件または塩基性条件下でアルキル化し、次に場合によりR5、R8またはR9で使用された保護基を除去することにより得られる。
【0033】
式(2)の化合物もまた製造法A−IIに記載のミツノブ反応条件下で複素環式アミド化合物(4)をアルキル化することにより得られる。
【0034】
製造法A− II
【化5】
【0035】
複素環式アミド化合物(4)をミツノブ反応条件下でアルキル化することができ、アミド化合物(4)とアルキルアルコール(5)(式中、R5、R6、R7、R8およびR9は前記で定義された通りである)、トリフェニルホスフィンまたはトリブチルホスフィン、およびジエチルアゾジカルボキシラート、ジイソプロピルアゾジカルボキシラートまたは1,1'−アゾビス(N,N−ジメチルホルムアミド)、好ましくはトリブチルホスフィンおよび1,1'−アゾビス(N,N−ジメチルホルムアミド)との反応は適当な不活性反応溶媒中で行なわれる。適当な不活性反応溶媒は例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテルまたはヘキサンである。反応は0℃〜25℃の温度、好ましくは25℃で30分間〜24時間行なわれる。最後に、R5、R8またはR9で保護基が使用される場合、保護基は製造法A−Iに記載の反応条件を使用して選択された特定の保護基に適した方法により除去される。
【0036】
式(2)の化合物は製造法A−IIに記載のミツノブ反応条件下で複素環式アミド化合物(4)をアルキル化することにより得られる。アミド化合物(4)およびアルキルアルコール(5)の構造に応じて、式(1)のN−アルキル化生成物および式(2)のO−アルキル化生成物が100:1〜10:1の比で得られる。トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシラートの使用による式(2)のO−アルキル化生成物の生成が好ましい。
【0037】
さらに、複素環式アミド化合物(4)は塩基性条件下でアルキル化することにより得られる。例えば、式(1)の化合物はアミド化合物(4)をハロゲン化アルキル(6)(式中、R5、R6、R7、R8およびR9は前記で定義された通りである)でアルキル化することにより得られる。典型的な方法では、アミド化合物(4)をナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムまたはカリウムヘキサメチルジシラザン、好ましくは水素化ナトリウムのような塩基、次に不活性反応溶媒中でハロゲン化アルキル(4)と反応させる。適当な不活性反応溶媒は例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランである。反応は0℃〜150℃の温度、好ましくは0℃〜80℃で30分間〜48時間行なわれる。
【0038】
アミド化合物(4)は商業的に入手できる既知化合物であり、また文献、例えばJ. Chem. Soc., PerkinTrans., 1, 1627(1985年);J. Med. Chem., 24, 1475(1981年);J. Heteroc yclic Chem., 23, 1071(1986年)に記載されているような既知方法に従って製造することができる。
【0039】
さらに、式(1)の化合物は製造法A−IIIに従って複素環式臭化物化合物(7)または(8)とアリールボロン酸とのパラジウムが触媒するカップリング反応により得られる。
【0040】
製造法A− III
【化6】
【0041】
典型的な方法では、臭化物化合物(7)または(8)をそれぞれアリールボロン酸R1B(OH)2またはR3B(OH)2(式中、R1およびR3は前記で定義された通りである)と適当なパラジウム源および塩基の存在下で反応させる。適当なパラジウム源はPd(OAc)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd2(dba)3またはPdCl2(dppf)、好ましくはPd(OAc)2またはPd(PPh3)4である。様々な塩基、例えば水性の炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、フッ化セシウムまたはリン酸カリウムを使用することができる。非水性条件下でも多くの塩基、例えばリン酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンを使用することができる。好ましくは水性炭酸カリウムが使用される。反応は不活性雰囲気下、不活性反応溶媒、例えばジオキサン、アセトン、アセトニトリル、ジメトキシエタン、トルエンまたはジメチルホルムアミド、好ましくはアセトン中、25℃〜120℃の温度、好ましくは50℃〜110℃で1時間〜48時間行なわれる。
【0042】
臭化物化合物(7)および(8)は文献、例えば「有機合成」, Wiley:NewYork, コレクション第V巻, 346(1973年);J. Am. Chem. Soc., 104, 4141(1982年);J. Org. Chem., 50, 3073(1985年);およびJ. Chem. Soc., 3478(1955年)に記載の方法に従って商業的に入手できる2−ヒドロキシピリジンまたは3H−ピリミジン−4−オンから合成される。この後、アルキルアルコール化合物(5)またはハロゲン化アルキル化合物(6)による、すなわち製造法A−IIに記載の反応条件を使用するアルキル化が行なわれる。
【0043】
AがNHである式(1)の化合物は製造法A−IVに従って複素環式臭化物化合物(7)のパラジウムが触媒するアミノ化により得られる。この製造法を使用して複素環式臭化物化合物(8)から出発してBがNHである式(1)の化合物を得ることができる。
【0044】
製造法A− IV
【化7】
【0045】
典型的な方法では、複素環式臭化物化合物(7)または(8)をそれぞれアミンR1NH2またはR3NH2(式中、R1およびR3は前記で定義された通りである)と適当なパラジウム源、キレート化リガンドおよび塩基の存在下で反応させる。当業者はこの方法に使用される条件を適切に選択する。好ましくは、パラジウム源としてPd(OAc)2またはPd2(dba)3が使用され、キレート化剤としてBINAPが使用され、そして塩基としてカリウムt−ブトキシドまたは炭酸セシウムが使用される。反応は不活性雰囲気下、不活性反応溶媒、例えばジオキサン、アセトン、アセトニトリル、ジメトキシエタン、トルエンまたはジメチルホルムアミド、好ましくはジオキサン中、25℃〜120℃の温度、好ましくは50℃〜85℃で1時間〜48時間行なわれる。臭化物化合物(7)および(8)は上記の製造法A−IIIと同様にして得られる。
【0046】
R6およびR7がHであり、R8およびR9が窒素と一緒になって場合によりヒドロキシ基で置換される5、6または7−員の複素環を形成する式(1)の化合物は製造法A−V、パートI〜IVに記載のような固相反応工程により得られる。
【0047】
製造法A−V ( パートI )
【化8】
【0048】
製造法A−Vでは、当業者に知られている固相化学の一般法が使用される。典型的な方法では、アルコール化合物をブチルジエチルシランリンカーにより固体支持体に結合させる(パートI)。好ましくは、固体支持体はRhCl(PPh3)3を使用してNMPのような適当な不活性反応溶媒中、アルコール化合物で処理される。反応は25℃〜60℃の温度、好ましくは60℃で30分間〜12時間行なわれる。次に、支持体に結合したアミン(9)をエポキシド化合物と反応させて支持体に結合したアルコール(10)を得る。反応はエポキシド化合物だけと、または適当な不活性反応溶媒、例えばジメチルホルムアミドまたはNMP中、25℃〜100℃の温度、好ましくは60℃〜80℃で1時間〜12時間行なわれる。
【0049】
製造法A−V ( パート II)
【化9】
【0050】
支持体に結合したアルコール(10)を製造法A−IIIに記載のミツノブ反応条件下、複素環式臭化物化合物(13)または(14)でアルキル化して、それぞれ相当する支持体に結合した複素環式臭化物(11)または(12)を得る(パートII)。
【0051】
製造法A−V ( パート III)
【化10】
【0052】
支持体に結合した複素環式臭化物化合物(11)および(12)とアリールボロン酸R1B(OH)2またはR3B(OH)2(式中、R1およびR3は前記で定義された通りである)のパラジウムが触媒する結合は製造法A−IIに記載の条件下で行なうことができる。好ましくは、Pd(PPh3)4がパラジウム源として、また炭酸カリウムが塩基として使用される。最後に、式(1)の化合物を例えばピリジンとMeOSiMe3中のフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムからのフッ化物イオンにより、または好ましくはテトラヒドロフランおよび水中で酢酸を使用する酸触媒加水分解により固体支持体から分解することができる。
【0053】
製造法A−V ( パート IV)
【化11】
【0054】
さらに、支持体に結合した臭化物化合物(11)および(12)のパラジウムが触媒するアミン化合物R1NH2またはR3NH2(式中、R1およびR3は前記で定義された通りである)によるアミノ化は製造法A−IVに記載の条件下で行なうことができる(パートIV)。最後に、式(1)の化合物を上記の製造法A−V、パートIIIに記載のようにして固体支持体から分解することができる。
【0055】
本発明において、製造法A−Iで使用される式(3)の化合物は製造法B−Iに記載のようにして複素環式アミド化合物(4)をアルキル化し、保護基Pを除去し、相当するカルボン酸化合物(15)をアミンと結合させることにより得られる。
【0056】
製造法B−I
【化12】
【0057】
この方法では、当業者に知られている標準アルキル化法を使用して式(4)の複素環式アミド化合物をアルキル化剤でアルキル化する。好ましくは、上記の製造法A−IIのアルキル化条件が使用される。保護基Pは選択された特定の保護基に適した方法により除去される。典型的な保護基はメチルまたはエチルである。これらは塩基触媒加水分解により除去することができる。適当な塩基触媒は水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムまたはカリウムヘキサメチルシラノエート、好ましくは水酸化リチウムである。次に、当業者に知られている標準カップリング法を使用してカルボン酸化合物(16)をアミンと反応させる。この方法では、カルボン酸化合物(16)をカップリング試薬、次に場合により塩基の存在下でアミンと反応させる。適当なカップリング試薬はTBTU、PyBOP、DCC、HOAtまたはHATUである。適当な不活性反応溶媒は例えばジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンである。反応は−10℃〜100℃の温度、好ましくは0℃〜25℃で2時間〜45時間行なわれる。式(3)の化合物はまた、カルボン酸化合物(16)から他の方法により、例えば相当する酸塩化物に変換し、さらにアミンと反応させることにより得られる。この方法の条件は当業者により適当に選択される。アミド化合物(4)は上記の製造法A−IIと同様にして得られる。
【0058】
本発明において、製造法A−IIで使用されるアルキルアルコール化合物(5)およびハロゲン化アルキル化合物(6)は次の製造法C−Iにより得られる。
【0059】
製造法C−I
【化13】
【0060】
この方法において、アルキルアルコール化合物(5)は相当するエポキシドからアミン化合物HNR8R9(式中、R8およびR9は前記で定義された通りである)と反応させることにより得られる。反応はアミン化合物だけと、または適当な不活性反応溶媒中、25℃〜100℃の温度、好ましくは60℃〜80℃で1時間〜12時間行なわれる。適当な不活性反応溶媒は例えばメタノール、エタノール、プロパノールまたはアセトニトリルである。ハロゲン化アルキル化合物(6)は当業者に知られている標準条件下で塩素化することにより得られる。エポキシド化合物は商業的に入手できる既知化合物であり、また文献に記載されているような既知方法に従って製造することができる。
【0061】
別法として、アルキルアルコール化合物(5)は製造法C−IIに従ってα−ハロケトン化合物を置換し、次に還元することにより得られる。
【0062】
製造法C− II
【化14】
【0063】
典型的な方法では、α−ハロケトンを適当な不活性反応溶媒、例えばテトラヒドロフラン中でアミンHNR8R9(式中、R8およびR9は前記で定義された通りである)と反応させ、次にメタノールまたはエタノールのような適当な溶媒中で還元剤としてNaBH4を使用して還元する。この反応は0℃〜25℃の温度で30分間〜24時間行なわれる。
【0064】
α−ハロケトン化合物は商業的に入手できる既知化合物であり、また文献に記載されているような既知方法に従って製造することができる。
【0065】
上記の製造法で示した式(1)、(2)および(3)の化合物と中間体は再結晶またはクロマトグラフィー精製のような慣用の方法により単離および精製される。
【0066】
本発明の化合物は少なくとも2個の不斉中心を有するので、これらは種々の立体異性体または配置で存在することができる。したがって、本化合物は個々の(+)−および(−)−光学活性体、並びにこれらの混合物として存在することができる。このような形態はすべて本発明の範囲に包含される。個々の異性体は既知方法により、例えば最終生成物またはその中間体の製造において立体選択的反応またはクロマトグラフィー分離法により得られる。
【0067】
〔実施例〕
次の実施例により本発明を詳しく説明する。しかしながら、本発明はこれらの実施例の詳細に制限されないことは理解されよう。1Hおよび13C核磁気共鳴スペクトル(NMR)はBruker NMR分光光度計によりCDCl3、DMSO−d6またはMEOH−d4中で測定し、特に断りがなければピーク位置はテトラメチルシランからダウンフィールドの百万分率(PPM)で表す。ピークを次のように表示する:s、一重項;d、二重項;t、三重項;m、多重項;Br、幅広い。カラムクロマトグラフィーはシリカゲル60(0.040〜0.063mm、Merk)を使用して行なった。
【0068】
〔製造例〕
製造例1
3−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン
乾燥THF(40ml)中における4−ブロモ−(トリフルオロメチル)ベンゼン(12g、54ミリモル)の溶液にマグネシウム削り屑(1.19g、49ミリモル)を加え、混合物を窒素雰囲気下、マグネシウムがなくなるまで加熱還流した。室温まで冷却し、反応混合物を氷−水浴で冷却した乾燥THF(60ml)中における3−ブロモピリジン(7.11g、45ミリモル)およびビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(II)クロライド(0.52g、1ミリモル)の溶液に加えた。添加の間、温度を10℃以下に維持した。添加が終了した後、反応混合物を室温にし、36時間攪拌した。得られた混合物を水性HCl(1M)に注ぎ、エーテルで洗浄した。水性部分を水性NaOHで中和し、EtOAcで2回抽出した。合一した有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘプタン;1:3)により精製して3−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン(3.1g、30%)をふわふわした白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.13 (ddd, J=7.7, 4.7, 0.7 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J=16.8,8.7, 4 H), 7.91 (m, 1 H), 8.67 (dd, J=5.0, 1.7 Hz, 1 H), 8.88 (d, J=1.7 Hz, 1 H)。
【0069】
製造例2
3−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン1−オキシド
3−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン(3.0g、13ミリモル)、酢酸(30ml)および35%過酸化水素(3ml)の混合物を70〜80℃で18時間攪拌した。混合物を冷却し、濃縮した。残留物をトルエンと一緒に2回共沸させ、Et2Oおよびヘプタンから結晶させることにより精製して3−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン1−オキシド(2.2g、68%)を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ7.44 (dd, J=7.8, 6.3 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=8.3 Hz, 1 H),7.69 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.79 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 8.33 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 8.60(t, J=1.5 Hz, 1 H)。
【0070】
製造例3
3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2(1H)−ピリジノン
3−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン1−オキシド(2.0g、8.3ミリモル)を無水酢酸(100ml)に取り、還流温度で4時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、残留する油状物をエタノール(50ml)に取り、脱色木炭で処理し、セライトを通してろ過した。混合物を部分的に蒸発させて結晶させた。得られた白色の結晶の3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2(1H)−ピリジノン(0.97g、49%)をろ過により集めた。追加の生成物(0.16g、8%)をEtOHおよびEt2Oからの結晶化により得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ6.32 (t, J=6.7 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J=6.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.74 (m, 3 H), 7.95 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 11.90 (b, 1 H)。
【0071】
製造例4
5−エトキシジヒドロ−3−フェニル−2(3H)−フラノン
THF(50ml)中におけるジイソプロピルアミン(6.7ml、49.0ミリモル)の混合物にn−ブチルリチウムのヘキサン溶液(100ml、1.6M)を−78℃で加えた。−78℃で10分間攪拌した後、THF(20ml)中におけるフェニル酢酸(5.95g、44.0ミリモル)の溶液を加えた。冷却浴を取り外し、反応混合物を40分間にわたって室温にした後、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(13.4ml、89.0ミリモル)を加え、反応混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を冷却し、水(400ml)に注ぎ、Et2O(50ml)で抽出した。水性部分を濃HClで酸性にし、EtOAc(100ml)で2回抽出した。合一したEtOAc抽出物を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。得られた褐色の油状物を減圧(高真空ポンプ、沸点110〜115℃)下で蒸留した。結晶化をこれらの条件下で行なって所望の生成物を得た。混合物をEtOAcに取り、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して純粋な5−エトキシジヒドロ−3−フェニル−2(3H)−フラノン(3.16g、35%)を淡黄色の油状物として得た。
【0072】
製造例5
4,5−ジヒドロ−4−フェニル−3(2H)−ピリダジノン
酢酸(10ml)および水(7ml)中における5−エトキシジヒドロ−3−フェニル−2(3H)−フラノン(3.1g、15.0ミリモル)の混合物にヒドラジン水和物(2.1ml、43.0ミリモル)を加え、混合物を2時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、部分的に濃縮してAcOHを除去し、次に飽和NaHCO3に注ぎ、EtOAcで2回抽出した。合一した有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して黄色の固体を得た。EtOAcおよびヘプタンから結晶化させて4,5−ジヒドロ−4−フェニル−3(2H)−ピリダジノン(1.43g、55%)を淡黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.74-2.95 (m, 4 H), 3.74 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 7.34 (m, 5 H), 8.64 (b, 1 H)。
【0073】
製造例6
4−フェニル−3(2H)−ピリダジノン
DMSO(12.5ml)および水(0.5ml)中における4,5−ジヒドロ−4−フェニル−3(2H)−ピリダジノン(0.55g、3.0ミリモル)の混合物にNBS(1.50g、8.0ミリモル)を0℃で加えた。反応混合物を室温にし、得られたオレンジ色の混合物を室温でさらに2時間攪拌した後、飽和NaHCO3に注いだ。生成物をEtOAcで2回抽出し、合一した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製して4−フェニル−3(2H)−ピリダジノン(0.065g、12%)を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ7.45 (m, 3 H), 7.54 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.80 (m, 2 H), 7.96 (d, J=3.9 Hz, 1 H)。
【0074】
製造例7
3−ブロモ−2(1H)−ピリジノン
水性KBr(1M、200ml)中における2−ヒドロキシピリジン(12.8g、135.0ミリモル)の混合物に水性KBr(1M、300ml)中における臭素(21.5g、135.0ミリモル)の溶液を10分間にわたって加えた。室温で24時間攪拌した後、この混合物から緑色の沈殿物の3,5−ジブロモ−2(1H)−ピリジノンが析出し、それをろ過により除去した。得られた溶液を半分の容量まで濃縮して所望の生成物を沈殿させた。灰色の沈殿物をろ過により集め、アセトニトリルから再結晶して3−ブロモ−2(1H)−ピリジノン(5.1g、22%)を僅かに黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ6.13 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J=6.0, 1.2 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J=6.0, 1.2 Hz, 1 H), 12.5 (b, 1 H)。
【0075】
製造例8
5−ブロモ−2(1H)−ピリジノン
酢酸(50ml)中における2−ヒドロキシピリジン(4.8g、50.0ミリモル)の混合物を室温でNBS(9.4g、53.0ミリモル)により4時間処理した。混合物を濃縮し、エタノールと一緒に2回共沸させた後、得られた固体を温エタノール(100ml)に取った。室温まで冷却した後、沈殿物をろ過により除去し、エタノールから再結晶して5−ブロモ−2(1H)−ピリジノン(5.1g、59%)を淡褐色の結晶性固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ6.34 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.51(dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=2.4 Hz, 1 H)。
【0076】
製造例9
5−ブロモ−4(3H)−ピリミジノン
5−ブロモ−ピリミジン(7.9g、50.0ミリモル)を室温で還流凝縮器を備えたフラスコ中のアセトン(50ml)に取った。過酢酸(20.8mlの32%酢酸溶液)および濃硫酸(2.8ml)の混合物を加え、その混合物を室温で攪拌した。反応混合物は熱くなり、2〜3分後に還流し始めた。熱を加えず、反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した。この間に混合物は冷め、白色の沈殿が生成した。混合物を氷−水浴で冷却し、生成物(7.7g、70%;ヘミ硫酸塩として)をろ過により集めた。ヘミ硫酸塩を水に取り、5M NaOHでpH 7まで中和した。混合物を4℃まで1時間冷却し、得られた沈殿物をろ過により集め、冷水で洗浄して5−ブロモ−4(3H)−ピリミジノン(4.5g、52%)を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.20 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 13.10 (b, 1 H)。
【実施例1】
【0077】
2−オキソ−α−フェニル−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1(2H)−ピリジン酢酸エチルエステル
乾燥DMF(10ml)中における3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2(1H)−ピリジノン(450mg、1.9ミリモル)の混合物を0℃で水素化ナトリウム(90mg、3.7ミリモル)により処理した。直ちに冷却浴を取り外した。室温で45分間攪拌した後、エチルα−ブロモフェニルアセテート(550mg、2.3ミリモル)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をEtOAcおよび1M HClに分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。混合物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘプタン;1:2)により精製して黄色の固体を得、それをEtOAcおよびヘプタンから結晶させて2−オキソ−α−フェニル−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1(2H)−ピリジン酢酸エチルエステル(588mg、78%)を得た。
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ1.29 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 4.32 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 6.24 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 7.12 (dd, J=7.3, 2.0 Hz,1 H), 7.36-7.51 (m, 5H), 7.54 (dd, J=6.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.84 (d, J=8.3 Hz, 2 H)。
【実施例2】
【0078】
2−オキソ−α−フェニル−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1(2H)−ピリジン酢酸
ジオキサン(6ml)および水(1ml)中における2−オキソ−α−フェニル−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1(2H)−ピリジン酢酸エチルエステル(557mg、1.4ミリモル)の混合物に水酸化リチウム(65mgの一水和物、2.0ミリモル)を40℃で加えた。混合物を40℃でさらに1時間攪拌した後、追加分の水(3ml)を加え、攪拌を室温で一晩続けた。混合物を濃縮し、2M HClで酸性にし、得られた濁った混合物をEtOAcで2回抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。EtOAcおよびヘプタンから結晶化させて2−オキソ−α−フェニル−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1(2H)−ピリジン酢酸(0.465g、90%)を無色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.30 (t, J=7.0 Hz, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 7.09 (dd, J=7.0, 2.0Hz, 1 H), 7.30-7.50 (m, 5 H), 7.56 (dd, J=13.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.78 (d, J=8.1 Hz, 2 H)。
【実施例3】
【0079】
1−[2−(4−モルホリニル)−2−オキソ−フェニルエチル]−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2(1H)−ピリジノン
DMF(4ml)中における2−オキソ−α−フェニル−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1(2H)−ピリジン酢酸(125mg、0.33ミリモル)の混合物をTBTU(118mg、3.7ミリモル)、次に4−モルホリン(0.146g、1.7ミリモル)で処理し、混合物を室温で62時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3およびブラインで連続して洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘプタン;2:1)により精製して1−[2−(4−モルホリニル)−2−オキソ−フェニルエチル]−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2(1H)−ピリジノン(100mg、68%)を無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.30-3.39 (m, 2 H), 3.56-3.72 (m, 4 H), 3.74-3.86 (m, 2 H), 6.24 (t, J=6.8 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J=7.3, 2.0 Hz,1 H), 7.38-7.54 (m, 6 H),7.66 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.82 (d, J=8.3 Hz, 2 H)。
【実施例4】
【0080】
1−[2−(4−モルホリニル)−1−フェニルエチル]−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2(1H)−ピリジノン
1−[2−(4−モルホリニル)−2−オキソ−フェニルエチル]−3−フェニル−2(1H)−ピリジノン(0.100g、0.23ミリモル)を乾燥THF(4.0ml)に溶解し、ボラン−ジメチルスルフィド複合体(2mlの2Mエーテル溶液、4.0ミリモル)を窒素雰囲気下、室温で加えた。室温で一晩攪拌した後、混合物をメタノールおよび2M HClで処理した。混合物を濃縮し、エタノールと一緒に2回共沸させた後、それをカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘプタン:アンモニア;60:40:1〜80:20:1)により精製して生成物を無色の油状物として得た。純粋な生成物をEt2Oに取り、HCl気体を溶液中で泡立たせた。水からろ過し、凍結乾燥して1−[2−(4−モルホリニル)−1−フェニルエチル]−3−フェニル−2(1H)−ピリジノン(29mg、28%)を相当するHCl塩として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.52 (m, 2 H), 2.69 (m, 2 H), 2.97 (s, 1 H), 3.05 (m, 1 H), 3.58-3.68 (m, 4 H), 6.28 (t, J=6.8 Hz, 1 H), 6.60 (t, J=6.8 Hz, 1 H), 7.26-7.40 (m, 6 H), 7.66 (m, 2 H), 7.86 (m, 2 H)。
【実施例5】
【0081】
1−(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)−ピロリジン
酸化スチレン(24g、0.2モル)およびピロリジン(21.3g、0.3モル)を一緒に還流温度で3時間加熱した。次に、混合物を蒸留して黄色の油状物を得、それを放置して固化した。生成物をヘプタンから結晶化させることにより精製して1−(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)−ピロリジン(21.6g、57%)を無色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.84 (m, 4 H), 2.55 (m, 3H), 2.80 (m, 3 H), 4.74 (dd, J=10.3, 2.9 Hz, 1 H), 7.26-7.44 (m, 5 H)。
【実施例6】
【0082】
1−(2−クロロ−2−フェニルエチル)−ピロリジン
0℃でEt2O(30ml)中における塩化チオニル(3.6g、30ミリモル)の激しく攪拌した溶液にEt2O(30ml)中のα−フェニル−1−ピロリジンエタノール(4.8g、25ミリモル)を滴加した。冷却浴を取り外し、攪拌を室温で2時間続けた。得られた淡褐色の沈殿物をろ過し、Et2Oでよく洗浄した。生成物をアセトニトリルから再結晶により精製し(5.4g、87%)、純粋な生成物をEtOAcおよび飽和NaHCO3に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮して清浄な遊離1−(2−ブロモ−2−フェニルエチル)−ピロリジンを得、それを次の工程で直接使用した。
1H NMR 400 MHz, CDCl3) δ1 80 (m, 4 H), 2.60 (m, 4 H), 2.92 (dd, J=13.2, 5.9 Hz,1 H), 3.23 (dd, J=13.2, 8.3 Hz, 1 H), 4.96 (dd, J=8.3, 5.9 Hz, 1 H), 7.30-7.46 (m, 5 H)。
【実施例7】
【0083】
1−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)−エチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2(1H)−ピリジノン
実施例1に記載の方法と同様にして3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2(1H)−ピリジノンおよび1−(2−クロロ−2−フェニルエチル)−ピロリジンから本化合物を製造した。生成物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘプタン:アンモニア;50:50:0.5)により精製して生成物を無色の油状物として得、それをEt2Oに取り、Et2O中のHClの飽和溶液で滴加処理して1−[2−(1−ピロリジニル)−1−フェニルエチル]−3−(4−トリクロロフルオロメチルフェニル)−2(1H)−ピリジノンを相当するHCl塩(0.26g、58%)として得た。
1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ1.70 (m, 4 H), 2.60 (m, 2 H), 2.66 (m, 2H), 3.10 (dd, 1H), 3.24 (dd, 1 H), 6.24 (t, 1 H), 6.50 (dd, 1 H), 7.22-7.44 (m, 6 H), 7.50 (dd, 1 H), 7.68 (d, 2H), 7.86 (d, 2 H)。
【実施例8】
【0084】
4−フェニル−2−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)エチル]−3(2H)−ピリダジノン
実施例1に記載の方法と同様にして4−フェニル−3(2H)−ピリダジノンおよび1−(2−クロロ−2−フェニルエチル)−ピロリジンから本化合物を製造した。生成物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘプタン:アンモニア;50:50:0.5)により精製して生成物を無色の油状物として得、それをEt2Oに取り、Et2O中のHClの飽和溶液で滴加処理して4−フェニル−2−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)エチル]−3(2H)−ピリダジノンを相当するHCl塩(0.028g、19%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.73 (m, 4 H), 2.56 (m, 2 H), 2.70(m, 2 H), 2.95 (dd, J=12.4, 5.0 Hz, 1 H), 3.37 (dd, J=12.4, 10.0 Hz, 1 H), 6.55 (dd, J=9.7, 5.0 Hz, 1 H), 7.70-7.58 (m, 9 H), 7.78 (m, 2 H), 7.90 (d, J=4.0 Hz, 1 H)。
【実施例9】
【0085】
1−[2−ヒドロキシ−2−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]ピロリジン
THF(20ml)中におけるピロリジン(6.3ml、75ミリモル)の混合物を室温でTHF(20ml)中における2−ブロモ−2'−メトキシアセトフェノン(3.4g、15ミリモル)の溶液に滴加した。室温で2時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、MeOH(40ml)に再び溶解した後、ホウ水素化ナトリウム(1.13g、30ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、濃縮し、最後にCH2Cl2および水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮して清浄な遊離1−[2−ヒドロキシ−2−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]ピロリジン(2.26g、68%)を得、それを次の工程で直接使用した。
1H NMR
【実施例10】
【0086】
1−[1−(2−メトキシフェニル)−2−(1−ピロリジニル)−エチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2(1H)−ピリジノン)および2−[1−(2−メトキシフェニル)−2−(1−ピロリジニル)−エチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−ピリジン
乾燥THF(1.5ml)中における3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2(1H)−ピリジノン(28.7mg、0.12ミリモル)、トリブチルホスフィン(26.3mg、0.13ミリモル)および1−[2−ヒドロキシ−2−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]ピロリジン(22.1mg、0.10ミリモル)の混合物に室温で乾燥THF(0.5ml)中における1,1'−アゾビス−(N,N−ジメチルホルムアミド) (22.4mg、0.13ミリモル)の溶液をゆっくりと加えた。混合物を室温で14時間攪拌し、次にろ過して反応中に生成したトリブチルホスフィンオキシドを除去した。N−およびO−アルキル化生成物の混合物をisolute SCX−SPEカラム(THF、CH2Cl2、MeOH〜NH3で飽和させたMeOH)を使用して精製した。2つの生成物を分取用HPLCにより分離して1−[1−(2−メトキシフェニル)−2−(1−ピロリジニル)−エチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2(1H)−ピリジノン) (0.020g、45%)および2−[1−(2−メトキシフェニル)−2−(1−ピロリジニル)−エチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−ピリジン(2.7mg、5%)を得た。
【0087】
1−[1−(2−メトキシフェニル)−2−(1−ピロリジニル)−エチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2(1H)−ピリジノン):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.72 (m, 4 H),2.61 (m, 2 H), 2.70 (m, 2H), 3.13 (dd, J=13.7, 6.8 Hz, 1 H), 3.28 (dd, J=13.7, 8.2 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 6.25 (t, J=6.8 Hz, 1 H), 6.51 (t, J=4.2 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.97 (t, J=4.2 Hz, 1 H), 7.40-7.50 (m, 4 H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.82 (d, J=8.3 Hz, 2 H)。
【0088】
2−[1−(2−メトキシフェニル)−2−(1−ピロリジニル)−エチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−ピリジン:1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ1.56 (m, 4 H), 2.50 (m, 2H), 2.60 (m, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 4.23 (dd, J=6.8, 5.2 Hz, 1 H), 4.61 (J=10.2, 7.3 Hz, 1 H), 4.76 (dd, J=9.5, 4.9 Hz, 1 H), 6.85-6.98 (m, 4 H), 7.30-7.58 (m, 6H), 8.17 (m, 1 H)。
【実施例11】
【0089】
1−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)−エチル]−3−ブロモ−2(1H)−ピリジノン
実施例1に記載の方法と同様にして3−ブロモ−2(1H)−ピリジノンおよび1−(2−クロロ−2−フェニルエチル)−ピロリジンから本化合物を製造した。生成物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH:アンモニア;100:1:0.5)により精製して生成物を黄色の固体として得、それを最初にEtOAcおよびヘプタンから結晶化させ、次にEt2Oに取り、Et2O中のHClの飽和溶液で滴加処理して1−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)−エチル]−3−ブロモ−2(1H)−ピリジノンを相当するHCl塩(2.95g、59%)として得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ1.67 (m, 4 H), 2.46 (, 2 H), 2.60 (m, 2 H), 3.00 (dd, J=10.5, 7.0 Hz,1 H), 3.20 (dd, J=14.0, 7.0 Hz, 1 H), 6.02 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.36 (dd, J=10.5, 5.0 Hz, 1 H), 7.20-7.35 (m, 6 H), 7.62 (dd, J=7 5, 2.5 Hz, 1 H)。
【実施例12】
【0090】
1−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)−エチル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)−2(1H)−ピリジノン
アセトン:水の1:1混合物(4ml)中における1−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)−エチル]−3−ブロモ−2(1H)−ピリジノン(0.060g、0.17ミリモル)、3,4−ジクロロボロン酸(1mlの50% THF:H2O溶液、0.26ミリモル)および炭酸カリウム(0.060g、0.43ミリモル)の混合物にPdOAc2(0.8mlの8mMアセトン溶液、0.006ミリモル)を加えた。反応混合物を70℃で1時間加熱した後、それを冷却し、濃縮してアセトンを除去した。残留する混合物を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。EtOAc抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘプタン:アンモニア;60:40:0.5〜75:25:0.5)により精製して生成物を無色の油状物として得た。生成物をEt2Oに取り、Et2O中のHClの飽和溶液で滴加処理して1−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)−エチル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)−2(1H)−ピリジノンを相当するHCl塩(0.042g、54%)として得た。
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ1.78 (m, 4 H), 2.78 (m, 2 H), 2.89 (m, 2 H), 3.26 (dd, J=12.7, 5.4 Hz, 1 H), 3.46 (dd, J=12.7, 8.8 Hz, 1 H), 6.24 (t, J=6.8 Hz, 1 H), 6.43 (dd, J=9.3, 5.9 Hz, 1 H), 7.21- 7.54 (m, 9 H), 7.82 (d, J=2.0 Hz, 1 H)。
【実施例13】
【0091】
1−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)−エチル]−5−ブロモ−2(1H)−ピリジノン
実施例1に記載の方法と同様にして5−ブロモ−2(1H)−ピリジノンおよび1−(2−クロロ−2−フェニルエチル)−ピロリジンから42%の収率で本化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ1.70 (m, 4 H), 2.52 (m, 2 H), 2.64 (m, 2 H), 3.02 (dd, J=13.2, 6.3 Hz, 1 h), 3.21 (dd, J=13.2, 9.8 Hz,1 H), 6.33 (dd, J=9.3, 5.9 Hz,1 H), 6.50 (d, J=9.8 Hz, 1 H), 7.24-7.38 (m, 7 H)。
【実施例14】
【0092】
1−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)エチル]−5−(3,4−ジクロロフェニル)−2(1H)−ピリジノン
THF:飽和NaHCO3の1:1混合物(4ml)中における1−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)−エチル]−5−ブロモ−2(1H)−ピリジノン(0.080g、0.23ミリモル)、4−クロロボロン酸(0.046g、0.29ミリモル)の混合物にPd(PPh3)4(0.008g、0.007ミリモル)を加えた。反応混合物を4.5時間加熱還流した後、それを飽和ブラインおよびEtOAcに分配した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘプタン:アンモニア;75:25:1)により精製して生成物を無色の油状物として得た。生成物をEt2Oに取り、Et2O中のHClの飽和溶液で滴加処理して1−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)エチル]−5−(4−クロロフェニル)−2(1H)−ピリジノンを相当するHCl塩(0.043g、45%)として得た。
1H NMR (MHz,)。
【実施例15】
【0093】
5−ブロモ−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)エチル]−4(3H)−ピリミジノン
実施例1に記載の方法と同様にして5−ブロモ−4(3H)−ピリミジノンおよび1−(2−クロロ−2−フェニルエチル)−ピロリジンから本化合物を製造した。生成物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH:アンモニア;100:1:0.5)により精製して5−ブロモ−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)エチル]−4(3H)−ピリミジノン(0.26g、67%)を無色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.72 (m, 4 H), 2.51 (m, 2 H), 2.61 (m, 2 H), 2.95 (dd,J=13.2, 5.4 Hz,1 H), 3.39 (dd, J=13.2, 10.7 Hz, 1 H), 6.11 (dd, J=10.3, 5.4 Hz,1 H), 7.12 (m, 5 H), 8.16 (s, 1 H), 6.17 (s, 1 H)。
【実施例16】
【0094】
5−(3,4−ジクロロフェニル)−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)エチル]−4(3H)−ピリミジノン
実施例13に記載の方法と同様にして5−ブロモ−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)エチル]−4(3H)−ピリミジノンおよび3,4−ジクロロフェニルボロン酸から本化合物を製造した。生成物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2、MeOH:アンモニア;75:25:1)により精製して生成物を無色の油状物として得、それをEt2Oに取り、Et2O中のHClの飽和溶液で滴加処理して5−(3,4−ジクロロフェニル)−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)エチル]−4(3H)−ピリミジノンを相当するHCl塩(0.068g、66%)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.74 (m, 4 H), 2.56 (m, 2 H), 2.65 (m, 2H), 3.00 (dd, J=13.2, 5.4 Hz,1 H), 3.41 (dd, J=13.2, 10.7 Hz,1 H), 6.20 (dd, J=10.7, 5.4 Hz, 1H), 7.30- 7.73 (m, 7 H), 7.75 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1H), 8.26 (s, 1 H).
【実施例17】
【0095】
3−[(4−メチルフェニル)アミノ]−1−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2(1H)−ピリジノン
オーブン乾燥したフラスコをアルゴン雰囲気下で室温まで冷却し、1−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)−エチル]−3−ブロモ−2(1H)−ピリジノン(0.20g、0.58ミリモル)、トルイジン(0.075g、0.70ミリモル)、Pd2(dba)3(0.003g、0.003ミリモル)、R−BINAP (0.005g、0.008ミリモル)およびカリウムt−ブトキシド(0.077g、0.80ミリモル)、次に乾燥ジオキサン(2.0ml)を入れた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、90℃で18時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘプタン:NH4OH;10:10:0.3)により精製して生成物を僅かに緑色の固体として得た。生成物をEt2Oに取り、ジオキサン中の4M HCl溶液で滴加処理して3−[(4−メチルフェニル)アミノ]−1−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2(1H)−ピリジノンを相当するHCl塩(0.16g、66%)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.75 (m, 4 H), 2.33 (s, 3H), 2.59 (m, 2 H), 2.67 (m, 2H), 3.12-3.27 (m, 2 H), 6.13 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 6.47 (dd, J=7.3, 5.8 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J=6.8, 1.5 Hz,1H), 6.94 (dd, J=7.3, 1.5 Hz, 1 H), 7.10-7.16 (m, 4 H), 7.26-7.42 (m, 5 H)。
【0096】
化合物1の固相合成の一般法
丸底フラスコにアルゴン雰囲気下でポリスチレン−ジエチルシラン(PS−DES)樹脂(4.0g、1.35ミリモル/g)、次に乾燥NMP(10ml/g)中における2−ヒドロキシピロリジン(0.15M)およびRhCl(PPh3)3(3.0mM)の溶液を加えた。60℃で2時間振騰した後、樹脂をろ過により単離し、NMP(×3)、CH2Cl2(×3)およびTHF(×3)で洗浄した。次に、樹脂をスチレンオキシド(30ml)と60℃で6時間反応させた後、それをろ過により単離し、DMF(×3)、CH2Cl2(×3)およびMeOH(×3)で洗浄した。次の工程で樹脂を乾燥THF(48ml)中における3−ブロモ−2(1H)−ピリジノン(0.06M)、トリブチルホスフィン(0.065M)の混合物、次に乾燥THF(16ml)中における1,1'−アゾビス−(N,N−ジメチルホルムアミド) (0.065M)の溶液で処理し、得られた混合物を室温で14時間振騰した。樹脂をろ過により単離し、THF(×3)、DMF(×3)、CH2Cl2(×3)およびMeOH(×3)で洗浄した。樹脂(0.035g、1.35ミリモル/g)をDMF(14ml/1gの樹脂)に溶解し、K2CO3(0.5M)、Pd(PPh3)4(0.005M)およびアリールボロン酸(0.2M)を加えた。85℃で24時間振騰した後、樹脂をろ過により集め、CH2Cl2(×3)、DMF(×3)、H2O(×3)、THF(×3)およびEt2O(×3)で洗浄した。所望の生成物を80℃で14時間AcOH:THF:H2O(6:6:1) (0.5ml)により処理して樹脂から分離した。溶液をろ過して樹脂を除去し、ろ液を濃縮して粗生成物を得、それを分取用HPLCにより精製して純粋な化合物1を得た。
【0097】
受容体結合
上記の一般法を使用して製造した本発明の化合物は当業者によく知られている標準法を使用してヒトカッパオピオイド受容体と結合する能力について試験することができる。
【0098】
標準法の例を下記に示す。
96−ウェルフォーマットでのカッパオピオイド受容体をトランスフェクトさせた細胞膜の結合アッセイ
原理:μ、δおよびκ受容体に対する新規化合物の親和性を定量するために設計された受容体結合実験をどのように実施し、解釈するかを手順により説明する。全結合および非特異的結合を選択的オピオイド受容体放射性標識リガンドの不在および存在下で定量する。
【0099】
カッパオピオイド受容体についての手順:
全結合および非特異的結合を1μMのアシマドリンの不在および存在下で定量し、96ウェルプレートの各ウェルに多チャンネルピペットで加える(表1参照)。
1ウェルあたり30000−50000CPMを含有する放射性リガンド125I−(D−プロ)−ダイノルフィンA(1−11)を加える。
膜を室温で解凍し、アッセイ緩衝液で適当な量のタンパク質となるまで希釈し、グラス/グラスで5〜10回均質化し、96ウェルプレートに加える。
プレートを1分間ボルテックスし、室温で60〜75分間インキュベートし、1分間ボルテックスし、迅速なろ過(マイクロ96ハーベスター、Skatron計器社、ノルウェー)により反応を終了させて結合体を遊離リガンドから分離する。使用するフィルター(フィルターマットAまたはB、Wallac社、フィンランド)を予め0.1%ポリエチレンイミン(PEI)中に10分間浸漬し、50℃で1時間乾燥する。ろ過後、フィルターを乾燥し、シンチレーターシート(メルチレックスAまたはB/HB、Wallac社、フィンランド)をフィルター(マイクロシーラー1495−021、Wallac社、フィンランド)の上で溶融する。
β−液体シンチレーションカウンター(1450マイクロベータTRILUX、Wallac社、フィンランド)でβ−線についてカウントすることにより結合したリガンドの量を測定する。その結果を1分あたりの分解数(DPM)として表す。
2つの標準、0%および100%阻害から各ウェルについて阻害率を計算する。
【0100】
溶液:アッセイ緩衝液:
結合緩衝液(50mMのトリス、3mMのMgCl2)を+4℃で保存する。
実験当日に0.1%BSAで新しく作る。
膜:
既知小量の膜を−70℃で保存し、緩衝液で希釈して最終濃度の10μg/試料とする。
リガンド:
アシマドリン、200μM、DMSO中。
放射性リガンド:
125I−(D−プロ10)−ダイノルフィンA(1−11)
物質−プレート:
純粋なDMSOに溶解した80の物質を96ウェルプレートフォーマットで保持する。残りの24ウェル、すなわちカラムNo1および12は純粋なDMSOを含有し、アッセイ標準および対照ウェルとして使用する。ストック化合物濃度は10または3mMである。試験中に、本化合物を200倍に希釈して10μMのアッセイ濃度とする。
これは0.5%のDMSO濃度を与える。0.5%以上のDMSO濃度を使用すると、DMSOアッセイで効果が生じる。
標準および対照ウェル:
カラム1および12のウェルをアッセイ対照として、また阻害率の計算のために使用する:
標準1、0%阻害、全活性。全結合を1μMのアシマドリンの不在下で定量する。
標準2、100%阻害、非特異的結合を1μMのアシマドリンの存在下で定量する。
対照(約50%阻害を与える)はDMSOに溶解した既知阻害剤(アシマドリン、IC50値約4〜10nM)である。
【0101】
カウンター:WallacTRILUXマイクロベータ
【0102】
アッセイプレート:Nunc(登録商標)ブランド製品、Nalge Nuncインターナショナル、96ウェル試料プレート
【0103】
化学物質:リガンド:アシマドリン
放射性リガンド:125I−(D−プロ10)−ダイノルフィンA(1−11)。ユーロダイアグノスティカAB(スウェーデン)
酵素:HEK293S KOR細胞からの膜標本はABLにより調製された。−70℃で保存。
緩衝液:Trizma塩基(トリス[ヒドロキシメチル]アミノメタン)
分子量121.1(シグマ#T−8404)
塩化マグネシウム6水和物p.a. 分子量20330(メルク#1.05833)
BSA(フラクションV、シグマ#A−6793)
DMSOp.a.(メルク#1.6069−1)
【0104】
96−ウェルフォーマットでのカッパオピオイド受容体をトランスフェクトさせた細胞膜のSPA結合アッセイ
原理:カッパオピオイド受容体を含有する膜をSPAビーズと結合させ、試験化合物の放射性リガンドタンパク質アゴニストダイノルフィン(125I−(D−プロ10)−ダイノルフィンA(1−11))を転位させる能力を定量する。ビーズに近接した部分、すなわちビーズと結合した膜に結合する放射能だけを測定する。
【0105】
手順:
全結合および非特異的結合を0.5μMのダイノルフィンの不在および存在下で定量し、1ウェルあたり15000−20000CPMを含有する放射性リガンドを加える。
膜およびSPAビーズを予め振騰プラットフォームにおいて回転運動させながらアッセイ緩衝液中、室温で一晩(18〜22時間)結合させる。膜およびビーズの混合物をアッセイ緩衝液、薬剤および放射性リガンドと一緒に96−ウェルマイクロタイタープレートにピペットで移す。
プレートを室温で1時間インキュベートし、WallacTRILUXマイクロベータでカウントする。
2つの標準、0%および100%阻害から各ウェルについて阻害率を計算する。
【0106】
溶液:アッセイ緩衝液:
結合緩衝液(50mMのトリス、3mMのMgCl2)を+4℃で保存する。
実験当日に0.1%BSAで新しく作る。
膜:
既知小量の膜を−70℃で保存し、緩衝液で希釈して最終濃度の10μg/試料とする。
SPAビーズ:
SPAビーズを蒸留水で再構成して100mg/mlの濃度とする。この溶液は4℃で1週間まで保存することができる。使用前に、ビーズをアッセイ緩衝液で希釈して最終量を1ウェルあたり0.1mgのビーズとする。
ビーズと膜の予備結合:
同量のビーズおよび細胞膜懸濁液を室温で18〜22時間穏やかに攪拌してから実験を開始する。
リガンド:
BSAを含まない結合緩衝液中のダイノルフィンA(1−17)(ブタ)*8AcOH*8H2O(200μM)を既知小量で−20℃で保存する。
各実験で最終濃度に希釈する(新しい)。
放射性リガンド:125I−(D−プロ10)−ダイノルフィンA(1−11)
物質−プレート:
純粋なDMSOに溶解した80の物質を96ウェルプレートフォーマットで保持する。残りの24ウェル、すなわちカラムNo1および12は純粋なDMSOを含有し、アッセイ標準および対照ウェルとして使用する。ストック化合物濃度は0.6mMである。試験中に、本化合物を200倍に希釈して3μMのアッセイ濃度とする。
これは1.4%のDMSO濃度を与える。0.5%以上のDMSO濃度を使用すると、DMSOアッセイで効果が生じる。
標準および対照ウェル:
カラム1および12のウェルをアッセイ対照として、また阻害率の計算のために使用する:
標準1、0%阻害、全活性。全結合を0.5μMのダイノルフィンの不在下で定量する。
標準2、100%阻害、非特異的結合を0.5μMのダイノルフィンの存在下で定量する。
対照(約50%阻害を与える)はDMSOに溶解した既知阻害剤(アシマドリン、IC50値約4nM)である。
特別に設計されたトラフを使用して標準1、標準2および対照の分注を別々に維持する。
【0107】
ロボットシステム:SAIGAN(登録商標)コアシステム、Beckman Coulter社製
分注システム:Multimek、200μlの分注ヘッドおよび50μlのロビンス−チップ
カウンター:WallacTRILUXマイクロベータ
【0108】
アッセイプレート:Isoplate(登録商標)ポリスチレン(ps)ウェル、1450マイクロベータで使用される96ウェルの固定試料プレート。
【0109】
化学物質:リガンド:ダイノルフィンA(1−17)(ブタ)*8AcOH*8H2O
Bachem Feinchemikalien(スイス)
放射性リガンド:125I−(D−プロ10)−ダイノルフィンA(1−11)
ユーロダイアグノスティカAB(スウェーデン)
酵素:HEK293S KOR細胞からの膜標本はABLにより調製された。−70℃で保存。
緩衝液:Trizma塩基(トリス[ヒドロキシメチル]アミノメタン)
分子量121.1(シグマ#T−8404)
塩化マグネシウム6水和物p.a. 分子量20330(メルク#1.05833)
BSA(フラクションV、シグマ#A−6793)
DMSOp.a.(メルク#1.6069−1)
SPAビーズ:コムギ胚凝集素SPAビーズRPNQ0001(Amershamライフサイエンス)
【0001】
本発明は新規ピリジノンおよび関連した複素環誘導体、並びにそれらを含有する医薬組成物、それらの製造法およびそれらの薬剤としての使用に関する。これらの化合物および医薬組成物はκ−オピオイド受容体に対して有意なアゴニスト活性を示し、そのため鎮痛剤、抗炎症剤、利尿剤、鎮咳薬、麻酔薬、神経保護剤、あるいは哺乳動物の患者、特にヒトの卒中または機能性腸疾患を治療するための薬剤として有用である。
【背景技術】
【0002】
カッパオピオイド受容体はミュー(μ)、デルタ(δ)、カッパ(κ)およびシグマ(σ)受容体、並びに最近開発されたORL−1またはノシセプチン受容体を含む関連したオピオイド受容体群の一員であり、それらはすべてヒトを含む多くの種の中枢および末梢神経系に存在すると思われる。オピオイド受容体は疼痛伝達および侵害受容に関与するすべての7−トランスメンブランG−プロテイン結合受容体である。非特異的μ−オピオイド受容体活性化により作用する臨床的に使用されるモルヒネ様鎮痛剤は呼吸抑制、便秘および身体的依存障害などのよく知られている副作用を有する。κ−オピオイド受容体アゴニストである化合物はモルヒネ様鎮痛剤に伴なう深刻な副作用がないという利点を有する鎮痛剤として作用することが知られている。抗侵害受容の働きをする他に、脳に侵入するκ−オピオイド受容体アゴニストは卒中の治療において、あるいは利尿剤、鎮咳薬または神経保護剤として有用であることがわかっている。CNSでのオピオイドのよく特性決定された作用の他に、末梢部でのオピオイド受容体の役割が明らかである。現在、κ−オピオイド受容体は一次求心性ニューロンの末梢終末に存在し、これらの部位の活性化は例えば関節痛のラットモデルの痛覚過敏を軽減することがわかっている。したがって、血液脳関門(BBB)に侵入する能力が制限されたκ−オピオイド受容体アゴニストは疼痛および/または炎症の症状が重要な役割を果たす疾患を治療するのに効果的である。このような治療は脳に侵入するκ−オピオイド受容体アゴニストが原因となるCNS関連の副作用がない。
【発明の開示】
【0003】
本発明はκ−オピオイド受容体アゴニスト活性を有する化合物を提供する。その化合物の観点から、本発明は遊離塩基またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和物の形態の(R)−エナンチオマー、(S)−エナンチオマーまたはラセミ化合物としての式(1)、(2)または(3)の化合物を提供する。
【0004】
式(1)の化合物は遊離塩基またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和物の形態での(R)−エナンチオマー、(S)−エナンチオマーまたはラセミ化合物としての次の構造式
【化1】
[式中、X、YおよびZは独立してCまたはNであり、好ましくはCであり;
Aは直接結合、CH2またはNHであり;
Bは直接結合またはNHであり;
n=0〜2であり、好ましくはn=0であり;
R1はH、場合により置換されたC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アリールまたはアルキルアリールであり;
R2はH、C1-6アルキルまたはアルコキシC1-6アルキルである;
または
R1およびR2は一緒になってピリドンと縮合した6−員の不飽和芳香環または1または2個のヘテロ原子を含有する複素環を形成し;
R3は直接結合、H、C1-6アルキル、置換C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、アリールまたはアルキルアリールであり;
R4は直接結合またはHであり;
R5はC1-6アルキルまたはアリールであり;
R6およびR7は独立してHまたはC1-6アルキルであり、好ましくはHであり;
R8およびR9は独立してH、C1-6アルキルまたはt−ブトキシカルボニルである;
または
R8およびR9はそれらが結合している窒素と一緒になって1または2個のヘテロ原子を含有する5−、6−、7−員の場合により未置換の、置換された、縮合したまたは不飽和の複素環を形成し、前記置換基はヒドロキシル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、カルボキシ、メトキシおよびt-ブトキシからなる群より選択される]を有する。
【0005】
式(2)の化合物は遊離塩基またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和物の形態での(R)−エナンチオマー、(S)−エナンチオマーまたはラセミ化合物としての次の構造式
【化2】
[式中、A、B、X、Y、Z、n、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は上記で定義された通りである]を有する。
【0006】
式(3)の化合物は遊離塩基またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和物の形態での(R)−エナンチオマー、(S)−エナンチオマーまたはラセミ化合物としての次の構造式
【化3】
[式中、A、B、X、Y、Z、n、R1、R2、R3、R4、R5、R8およびR9は上記で定義された通りである]を有する。
【0007】
本明細書において、「ハロゲン」はフルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードである。
【0008】
本明細書において、「アルキル」は1〜6個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝状の非環式または環式不飽和または飽和脂肪族炭化水素である。代表的な直鎖状飽和アルキルはメチル、エチル、n−プロピル、n−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシルなどであり、分枝状飽和アルキルはイソプロピル、sec−ブチル、イソブチル、t−ブチル、イソペンチルなどである。代表的な環式飽和アルキルはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどであり、環式不飽和アルキルはシクロペンテニルおよびシクロヘキセニルなどである。シクロアルキルは3〜7個の炭素原子を含有する飽和または不飽和の(芳香族ではない)炭素環式環、例えばシクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロヘキセンなどである。不飽和アルキルは隣接する炭素原子間で少なくとも1個の二重または三重結合を含有する(それぞれ「アルケニル」または「アルキニル」と呼ばれる)。代表的な直鎖状および分枝状アルケニルはエチレニル、プロピレニル、1−ブテニル、2−ブテニル、イソブチレニル、1−ペンテニル、2−ペンテニル、3−メチル−1−ブテニル、2−メチル−2−ブテニル、2,3−ジメチル−2−ブテニルなどであり、代表的な直鎖状および分枝状アルキニルはアセチレニル、プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、1−ペンチニル、2−ペンチニル、3−メチル−1−ブチニルなどである。
【0009】
本明細書において、「アルコキシ」は酸素架橋を通して結合するアルキル部分(すなわち−O−アルキル)、例えばメトキシ、エトキシなどである。
【0010】
本明細書において、「アルキルチオ」は硫黄架橋を通して結合するアルキル部分(すなわち−S−アルキル)、例えばメチルチオ、エチルチオなどである。
【0011】
本明細書において、「ジアルキルアミノ」は2個のアルキルで置換されたアミノである。
【0012】
本明細書で使用される「置換された」なる用語は少なくとも1個の水素原子がある置換基で置換された上記基の何れかを意味する。置換される場合、本発明の範囲内の「置換基」にはハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロアルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキル、置換複素環アルキル、−NRaRb、−NRaC(=O)Rb、−NRaC(=O)NRaNRb、−NRaC(=O)ORb、−NRaSO2Rb、−ORa、−C(=O)Ra、−C(=O)ORa、−C(=O)NRaRb、−OC(=O)NRaRb、SH、−SRa、−SORa、−S(=O)Ra、−OS(=O)Ra、−S(=O)ORaがあるが、ここでRaおよびRbは同一であるか、または異なり、独立して水素、アルキル、ハロアルキル、置換アルキル、アリール、置換アリール、アリールアルキル、置換アリールアルキル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、置換ヘテロアリールアルキル、複素環、置換複素環、複素環アルキルまたは置換複素環アルキルである。
【0013】
本明細書において、「アリール」は未置換の、あるいはモノ−、ジ−、トリ−、テトラ−またはペンタ−置換フェニルであり、前記置換基はハロゲン、場合により置換されるC1-4アルキル、C2-4アルキル、C1-4アルコキシ−C1-4アルキル、置換C1-4アルコキシ−C1-4アルキル、C1-4アルキルチオC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、アルキルまたはアリールアミド、カルボキシ−C1-4アルキル、アルキルまたはアリールスルホンアミド、アセチル、ホルミル、カルボキシ、シアノ、ニトロおよびアミノ;あるいは場合により置換されるフェニル、アルコキシフェニル、チオフェニル、フリル、ナフチル、3,4−メチレンジオキシフェニル、ベンゾフラニル、ジベンゾフラニル、チアナフチル、1−チアントレニル、1−ベンジル−2−ベンズイミダゾリルおよびフェロセニルからなる群より選択される。
【0014】
本明細書において、「アルキルアリール」は未置換の、あるいはモノ−、ジ−またはトリ−置換C1-4アルキルフェニルであり、前記置換基はハロゲン、C1-4アルキル、置換C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C1-4アルコキシ−C1-4アルキル、置換C1-4アルコキシ−C1-4アルキル、C1-4アルキルチオC1-4アルキル、ヒドロキシC1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、シアノ、ニトロおよびアミノ;あるいは場合により置換される3,4−メチレンジオキシベンジルからなる群より選択される。
【0015】
好ましい本発明の化合物は:
1−[2−(4−モルホリニル)−1−フェニルエチル]−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2(1H)−ピリジノン、
1−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)−エチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2(1H)−ピリジノン、
4−フェニル−2−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)エチル]−3(2H)−ピリダジノン、
1−[1−(2−メトキシフェニル)−2−(1−ピロリジニル)−エチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2(1H)−ピリジノン)、
1−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)−エチル]−3−ブロモ−2(1H)−ピリジノン、
1−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)−エチル]−5−ブロモ−2(1H)−ピリジノン、
5−ブロモ−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)エチル]−4(3H)−ピリミジノン、
1−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)−エチル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)−2(1H)−ピリジノン、
1−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)−エチル]−5−(3,4−ジクロロフェニル)−2(1H)−ピリジノン、
5−(3,4−ジクロロフェニル)−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)エチル]−4(3H)−ピリミジノン、
3−[(4−メチルフェニル)アミノ]−1−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2(1H)−ピリジノン
である。
【0016】
最も好ましい本発明の化合物は:
1−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)−エチル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)−2(1H)−ピリジノン、
1−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)−エチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2(1H)−ピリジノン、
1−[1−(2−メトキシフェニル)−2−(1−ピロリジニル)−エチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2(1H)−ピリジノン
である。
【0017】
有機酸および無機酸を使用して非毒性の本発明の化合物の薬学的に許容しうる酸付加塩を生成することができる。代表的な酸は硫酸、硝酸、リン酸、シュウ酸、塩酸、ギ酸、臭化水素酸、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、パルモ酸、エタンジスルホン酸、スルファミン酸、コハク酸、プロピオン酸、グリコール酸、リンゴ酸、グルコン酸、ピルビン酸、フェニル酢酸、4−アミノ安息香酸、アントラニル酸、サリチル酸、4−アミノサリチル酸、4−ヒドロキシ安息香酸、3,4−ジヒドロキシ安息香酸、3,5−ジヒドロキシ安息香酸、3−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、スルファニル酸、ナフタレンスルホン酸、アスコルビン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、フマル酸、マレイン酸および安息香酸である。これらの塩は当該技術分野で知られている方法により容易に製造される。
【0018】
本発明の化合物の好ましい溶媒和物は水和物である。
【0019】
医薬製剤
第二の見地において、本発明は活性成分として治療的に有効な量の遊離塩基またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和物の形態でのエナンチオマーまたはラセミ化合物としての式1の化合物を場合により希釈剤、賦形剤または不活性担体と一緒に含有する医薬製剤を提供する。
【0020】
本発明によれば、本発明の化合物は一般に薬学的に許容しうる投与形態として遊離塩基またはその薬学的に許容しうる非毒性酸付加塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、乳酸塩、酢酸塩、リン酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩などのような活性成分を含有する医薬製剤の形態で経口的に、経腸的に、または注射により投与される。投与形態は固体、半固体または液体の製剤である。通常、活性物質は注射用製剤については製剤の0.1〜99重量%、特に0.5〜20重量%、また経口投与に適した製剤については0.2〜50重量%を構成する。
【0021】
経口的に使用される投与単位形態の本発明の化合物を含有する医薬製剤の製造では、選択した化合物を固体状賦形剤、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール;ポテトスターチ、コーンスターチまたはアミロペクチンのようなスターチ、セルロース誘導体;ゼラチンまたはポリビニルピロリドンのような結合剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、ろう、パラフィンなどのような潤滑剤と混合し、次に圧縮して錠剤にすることができる。コーティング錠が必要な場合、上記のようにして製造したコアーを例えばアラビアゴム、ゼラチン、タルカム、二酸化チタンなどを含有する濃縮糖溶液で被覆することができる。別法として、錠剤は容易に揮発する有機溶媒または有機溶媒の混合物中に溶解した当業者に知られているポリマーで被覆することができる。種々の活性物質または様々な量の活性化合物を含有する錠剤を容易に識別するために、これらのコーティングに染料を加えることができる。
【0022】
軟質ゼラチンカプセル剤の製造では、活性物質を例えば植物油またはポリエチレングリコールと混合することができる。硬質ゼラチンカプセル剤は上記の錠剤用賦形剤、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マンニトール、スターチ(例えばポテトスターチ、コーンスターチまたはアミロペクチン)、セルロース誘導体またはゼラチンを使用して活性物質の顆粒を含有することができる。さらに、液体または半固体の薬剤を硬質ゼラチンカプセル剤に充填することができる。
【0023】
経腸的に使用される投与単位は液剤もしくは懸濁剤、または活性物質を中性脂肪基剤と混合して含有する坐剤、もしくは活性物質を植物油もしくはパラフィン油と混合して含有するゼラチン経腸カプセル剤の形態とすることができる。経口的に使用される液状製剤はシロップ剤または懸濁剤の形態、例えば約0.1重量%〜約20重量%の上記活性物質を含有し、残りは糖とエタノール、水、グリセロールおよびプロピレングリコールの混合物からなる液剤である。場合により、このような液状製剤は着色剤、芳香剤、サッカリンおよび増粘剤としてのカルボキシメチル−セルロースまたは当業者に知られている他の賦形剤を含有することができる。
【0024】
非経口的に使用される注射用液剤は好ましくは約0.1〜約10重量%の濃度の活性物質の水溶性の薬学的に許容しうる塩の水溶液として製造することができる。これらの液剤は安定剤および/または緩衝剤を含有することもでき、好都合には様々な投与単位のアンプル剤として提供することができる。
【0025】
ヒトの治療的処置における本発明の化合物の適当な1日量は経口投与で約0.01〜100mg/kg体重であり、非経口投与で0.001〜100mg/kg体重である。
【0026】
医療および製薬上の使用
本発明の式(1)、(2)および(3)のピリジノンに関連した複素環誘導体はκ−オピオイド受容体に対して有意なアゴニスト活性を示し、そのため鎮痛剤、抗炎症剤、利尿剤、鎮咳薬、麻酔薬、もしくは神経保護剤としてまたは哺乳動物の患者、特にヒトの卒中もしくは機能性腸疾患を治療するための薬剤として有用である。
【0027】
一般合成
本発明の式(1)のκ−オピオイド受容体アゴニストは様々な合成法により製造することができる。
【0028】
式(1)の化合物は製造法A−Iに記載のようにして複素環式アミド化合物(2)を還元し、次に場合によりR5、R8およびR9で使用された保護基を脱保護することにより製造することができる。
【0029】
製造法A−I
【化4】
【0030】
製造法A−Iでは、当業者に知られている還元法を使用することができる。例えば、複素環式アミド化合物(3)をボランジメチルスルフィドで還元することができる。反応は乾燥テトラヒドロフランのような適当な不活性反応溶媒中、0℃〜25℃の温度、好ましくは25℃で1時間〜24時間行なわれる。別法として、複素環式アミド化合物(3)の還元はローソン試薬を使用し、次にラネーニッケルで還元してアミド化合物(3)を相当するチオアミドに変換することにより行なわれる。この方法の条件は当業者により適当に選択される。
【0031】
R5、R8またはR9で保護基が使用される場合、保護基は選択された特定の保護基に適した方法により除去される。典型的な保護基はt−ブチルジメチルシリルである。これは例えばフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウム、水性フッ化水素または三フッ化ホウ素、好ましくはフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムからのフッ化物イオンで処理することにより除去することができる。他の使用される保護基はメチル−およびt−ブチル−エステルである。メチルエステルは塩基が触媒する加水分解により除去することができる。適当な塩基触媒は水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムまたはカリウムヘキサメチルシラノエート、好ましくは水酸化リチウムである。t−ブチルエステルは酸が触媒する加水分解により除去することができる。適当な酸触媒はギ酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、臭化水素またはp−トルエンスルホン酸、好ましくはトリフルオロ酢酸である。
【0032】
別法として、式(1)の化合物は製造法A−IIに従って複素環式アミド化合物(4)をミツノブ反応条件または塩基性条件下でアルキル化し、次に場合によりR5、R8またはR9で使用された保護基を除去することにより得られる。
【0033】
式(2)の化合物もまた製造法A−IIに記載のミツノブ反応条件下で複素環式アミド化合物(4)をアルキル化することにより得られる。
【0034】
製造法A− II
【化5】
【0035】
複素環式アミド化合物(4)をミツノブ反応条件下でアルキル化することができ、アミド化合物(4)とアルキルアルコール(5)(式中、R5、R6、R7、R8およびR9は前記で定義された通りである)、トリフェニルホスフィンまたはトリブチルホスフィン、およびジエチルアゾジカルボキシラート、ジイソプロピルアゾジカルボキシラートまたは1,1'−アゾビス(N,N−ジメチルホルムアミド)、好ましくはトリブチルホスフィンおよび1,1'−アゾビス(N,N−ジメチルホルムアミド)との反応は適当な不活性反応溶媒中で行なわれる。適当な不活性反応溶媒は例えばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジエチルエーテルまたはヘキサンである。反応は0℃〜25℃の温度、好ましくは25℃で30分間〜24時間行なわれる。最後に、R5、R8またはR9で保護基が使用される場合、保護基は製造法A−Iに記載の反応条件を使用して選択された特定の保護基に適した方法により除去される。
【0036】
式(2)の化合物は製造法A−IIに記載のミツノブ反応条件下で複素環式アミド化合物(4)をアルキル化することにより得られる。アミド化合物(4)およびアルキルアルコール(5)の構造に応じて、式(1)のN−アルキル化生成物および式(2)のO−アルキル化生成物が100:1〜10:1の比で得られる。トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシラートの使用による式(2)のO−アルキル化生成物の生成が好ましい。
【0037】
さらに、複素環式アミド化合物(4)は塩基性条件下でアルキル化することにより得られる。例えば、式(1)の化合物はアミド化合物(4)をハロゲン化アルキル(6)(式中、R5、R6、R7、R8およびR9は前記で定義された通りである)でアルキル化することにより得られる。典型的な方法では、アミド化合物(4)をナトリウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムまたはカリウムヘキサメチルジシラザン、好ましくは水素化ナトリウムのような塩基、次に不活性反応溶媒中でハロゲン化アルキル(4)と反応させる。適当な不活性反応溶媒は例えばジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、アセトニトリルまたはテトラヒドロフランである。反応は0℃〜150℃の温度、好ましくは0℃〜80℃で30分間〜48時間行なわれる。
【0038】
アミド化合物(4)は商業的に入手できる既知化合物であり、また文献、例えばJ. Chem. Soc., PerkinTrans., 1, 1627(1985年);J. Med. Chem., 24, 1475(1981年);J. Heteroc yclic Chem., 23, 1071(1986年)に記載されているような既知方法に従って製造することができる。
【0039】
さらに、式(1)の化合物は製造法A−IIIに従って複素環式臭化物化合物(7)または(8)とアリールボロン酸とのパラジウムが触媒するカップリング反応により得られる。
【0040】
製造法A− III
【化6】
【0041】
典型的な方法では、臭化物化合物(7)または(8)をそれぞれアリールボロン酸R1B(OH)2またはR3B(OH)2(式中、R1およびR3は前記で定義された通りである)と適当なパラジウム源および塩基の存在下で反応させる。適当なパラジウム源はPd(OAc)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(PPh3)2、Pd2(dba)3またはPdCl2(dppf)、好ましくはPd(OAc)2またはPd(PPh3)4である。様々な塩基、例えば水性の炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、フッ化セシウムまたはリン酸カリウムを使用することができる。非水性条件下でも多くの塩基、例えばリン酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化セシウム、フッ化カリウム、トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンを使用することができる。好ましくは水性炭酸カリウムが使用される。反応は不活性雰囲気下、不活性反応溶媒、例えばジオキサン、アセトン、アセトニトリル、ジメトキシエタン、トルエンまたはジメチルホルムアミド、好ましくはアセトン中、25℃〜120℃の温度、好ましくは50℃〜110℃で1時間〜48時間行なわれる。
【0042】
臭化物化合物(7)および(8)は文献、例えば「有機合成」, Wiley:NewYork, コレクション第V巻, 346(1973年);J. Am. Chem. Soc., 104, 4141(1982年);J. Org. Chem., 50, 3073(1985年);およびJ. Chem. Soc., 3478(1955年)に記載の方法に従って商業的に入手できる2−ヒドロキシピリジンまたは3H−ピリミジン−4−オンから合成される。この後、アルキルアルコール化合物(5)またはハロゲン化アルキル化合物(6)による、すなわち製造法A−IIに記載の反応条件を使用するアルキル化が行なわれる。
【0043】
AがNHである式(1)の化合物は製造法A−IVに従って複素環式臭化物化合物(7)のパラジウムが触媒するアミノ化により得られる。この製造法を使用して複素環式臭化物化合物(8)から出発してBがNHである式(1)の化合物を得ることができる。
【0044】
製造法A− IV
【化7】
【0045】
典型的な方法では、複素環式臭化物化合物(7)または(8)をそれぞれアミンR1NH2またはR3NH2(式中、R1およびR3は前記で定義された通りである)と適当なパラジウム源、キレート化リガンドおよび塩基の存在下で反応させる。当業者はこの方法に使用される条件を適切に選択する。好ましくは、パラジウム源としてPd(OAc)2またはPd2(dba)3が使用され、キレート化剤としてBINAPが使用され、そして塩基としてカリウムt−ブトキシドまたは炭酸セシウムが使用される。反応は不活性雰囲気下、不活性反応溶媒、例えばジオキサン、アセトン、アセトニトリル、ジメトキシエタン、トルエンまたはジメチルホルムアミド、好ましくはジオキサン中、25℃〜120℃の温度、好ましくは50℃〜85℃で1時間〜48時間行なわれる。臭化物化合物(7)および(8)は上記の製造法A−IIIと同様にして得られる。
【0046】
R6およびR7がHであり、R8およびR9が窒素と一緒になって場合によりヒドロキシ基で置換される5、6または7−員の複素環を形成する式(1)の化合物は製造法A−V、パートI〜IVに記載のような固相反応工程により得られる。
【0047】
製造法A−V ( パートI )
【化8】
【0048】
製造法A−Vでは、当業者に知られている固相化学の一般法が使用される。典型的な方法では、アルコール化合物をブチルジエチルシランリンカーにより固体支持体に結合させる(パートI)。好ましくは、固体支持体はRhCl(PPh3)3を使用してNMPのような適当な不活性反応溶媒中、アルコール化合物で処理される。反応は25℃〜60℃の温度、好ましくは60℃で30分間〜12時間行なわれる。次に、支持体に結合したアミン(9)をエポキシド化合物と反応させて支持体に結合したアルコール(10)を得る。反応はエポキシド化合物だけと、または適当な不活性反応溶媒、例えばジメチルホルムアミドまたはNMP中、25℃〜100℃の温度、好ましくは60℃〜80℃で1時間〜12時間行なわれる。
【0049】
製造法A−V ( パート II)
【化9】
【0050】
支持体に結合したアルコール(10)を製造法A−IIIに記載のミツノブ反応条件下、複素環式臭化物化合物(13)または(14)でアルキル化して、それぞれ相当する支持体に結合した複素環式臭化物(11)または(12)を得る(パートII)。
【0051】
製造法A−V ( パート III)
【化10】
【0052】
支持体に結合した複素環式臭化物化合物(11)および(12)とアリールボロン酸R1B(OH)2またはR3B(OH)2(式中、R1およびR3は前記で定義された通りである)のパラジウムが触媒する結合は製造法A−IIに記載の条件下で行なうことができる。好ましくは、Pd(PPh3)4がパラジウム源として、また炭酸カリウムが塩基として使用される。最後に、式(1)の化合物を例えばピリジンとMeOSiMe3中のフッ化テトラ−n−ブチルアンモニウムからのフッ化物イオンにより、または好ましくはテトラヒドロフランおよび水中で酢酸を使用する酸触媒加水分解により固体支持体から分解することができる。
【0053】
製造法A−V ( パート IV)
【化11】
【0054】
さらに、支持体に結合した臭化物化合物(11)および(12)のパラジウムが触媒するアミン化合物R1NH2またはR3NH2(式中、R1およびR3は前記で定義された通りである)によるアミノ化は製造法A−IVに記載の条件下で行なうことができる(パートIV)。最後に、式(1)の化合物を上記の製造法A−V、パートIIIに記載のようにして固体支持体から分解することができる。
【0055】
本発明において、製造法A−Iで使用される式(3)の化合物は製造法B−Iに記載のようにして複素環式アミド化合物(4)をアルキル化し、保護基Pを除去し、相当するカルボン酸化合物(15)をアミンと結合させることにより得られる。
【0056】
製造法B−I
【化12】
【0057】
この方法では、当業者に知られている標準アルキル化法を使用して式(4)の複素環式アミド化合物をアルキル化剤でアルキル化する。好ましくは、上記の製造法A−IIのアルキル化条件が使用される。保護基Pは選択された特定の保護基に適した方法により除去される。典型的な保護基はメチルまたはエチルである。これらは塩基触媒加水分解により除去することができる。適当な塩基触媒は水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムまたはカリウムヘキサメチルシラノエート、好ましくは水酸化リチウムである。次に、当業者に知られている標準カップリング法を使用してカルボン酸化合物(16)をアミンと反応させる。この方法では、カルボン酸化合物(16)をカップリング試薬、次に場合により塩基の存在下でアミンと反応させる。適当なカップリング試薬はTBTU、PyBOP、DCC、HOAtまたはHATUである。適当な不活性反応溶媒は例えばジメチルホルムアミドまたはジクロロメタンである。反応は−10℃〜100℃の温度、好ましくは0℃〜25℃で2時間〜45時間行なわれる。式(3)の化合物はまた、カルボン酸化合物(16)から他の方法により、例えば相当する酸塩化物に変換し、さらにアミンと反応させることにより得られる。この方法の条件は当業者により適当に選択される。アミド化合物(4)は上記の製造法A−IIと同様にして得られる。
【0058】
本発明において、製造法A−IIで使用されるアルキルアルコール化合物(5)およびハロゲン化アルキル化合物(6)は次の製造法C−Iにより得られる。
【0059】
製造法C−I
【化13】
【0060】
この方法において、アルキルアルコール化合物(5)は相当するエポキシドからアミン化合物HNR8R9(式中、R8およびR9は前記で定義された通りである)と反応させることにより得られる。反応はアミン化合物だけと、または適当な不活性反応溶媒中、25℃〜100℃の温度、好ましくは60℃〜80℃で1時間〜12時間行なわれる。適当な不活性反応溶媒は例えばメタノール、エタノール、プロパノールまたはアセトニトリルである。ハロゲン化アルキル化合物(6)は当業者に知られている標準条件下で塩素化することにより得られる。エポキシド化合物は商業的に入手できる既知化合物であり、また文献に記載されているような既知方法に従って製造することができる。
【0061】
別法として、アルキルアルコール化合物(5)は製造法C−IIに従ってα−ハロケトン化合物を置換し、次に還元することにより得られる。
【0062】
製造法C− II
【化14】
【0063】
典型的な方法では、α−ハロケトンを適当な不活性反応溶媒、例えばテトラヒドロフラン中でアミンHNR8R9(式中、R8およびR9は前記で定義された通りである)と反応させ、次にメタノールまたはエタノールのような適当な溶媒中で還元剤としてNaBH4を使用して還元する。この反応は0℃〜25℃の温度で30分間〜24時間行なわれる。
【0064】
α−ハロケトン化合物は商業的に入手できる既知化合物であり、また文献に記載されているような既知方法に従って製造することができる。
【0065】
上記の製造法で示した式(1)、(2)および(3)の化合物と中間体は再結晶またはクロマトグラフィー精製のような慣用の方法により単離および精製される。
【0066】
本発明の化合物は少なくとも2個の不斉中心を有するので、これらは種々の立体異性体または配置で存在することができる。したがって、本化合物は個々の(+)−および(−)−光学活性体、並びにこれらの混合物として存在することができる。このような形態はすべて本発明の範囲に包含される。個々の異性体は既知方法により、例えば最終生成物またはその中間体の製造において立体選択的反応またはクロマトグラフィー分離法により得られる。
【0067】
〔実施例〕
次の実施例により本発明を詳しく説明する。しかしながら、本発明はこれらの実施例の詳細に制限されないことは理解されよう。1Hおよび13C核磁気共鳴スペクトル(NMR)はBruker NMR分光光度計によりCDCl3、DMSO−d6またはMEOH−d4中で測定し、特に断りがなければピーク位置はテトラメチルシランからダウンフィールドの百万分率(PPM)で表す。ピークを次のように表示する:s、一重項;d、二重項;t、三重項;m、多重項;Br、幅広い。カラムクロマトグラフィーはシリカゲル60(0.040〜0.063mm、Merk)を使用して行なった。
【0068】
〔製造例〕
製造例1
3−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン
乾燥THF(40ml)中における4−ブロモ−(トリフルオロメチル)ベンゼン(12g、54ミリモル)の溶液にマグネシウム削り屑(1.19g、49ミリモル)を加え、混合物を窒素雰囲気下、マグネシウムがなくなるまで加熱還流した。室温まで冷却し、反応混合物を氷−水浴で冷却した乾燥THF(60ml)中における3−ブロモピリジン(7.11g、45ミリモル)およびビス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(II)クロライド(0.52g、1ミリモル)の溶液に加えた。添加の間、温度を10℃以下に維持した。添加が終了した後、反応混合物を室温にし、36時間攪拌した。得られた混合物を水性HCl(1M)に注ぎ、エーテルで洗浄した。水性部分を水性NaOHで中和し、EtOAcで2回抽出した。合一した有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘプタン;1:3)により精製して3−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン(3.1g、30%)をふわふわした白色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.13 (ddd, J=7.7, 4.7, 0.7 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J=16.8,8.7, 4 H), 7.91 (m, 1 H), 8.67 (dd, J=5.0, 1.7 Hz, 1 H), 8.88 (d, J=1.7 Hz, 1 H)。
【0069】
製造例2
3−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン1−オキシド
3−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン(3.0g、13ミリモル)、酢酸(30ml)および35%過酸化水素(3ml)の混合物を70〜80℃で18時間攪拌した。混合物を冷却し、濃縮した。残留物をトルエンと一緒に2回共沸させ、Et2Oおよびヘプタンから結晶させることにより精製して3−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン1−オキシド(2.2g、68%)を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ7.44 (dd, J=7.8, 6.3 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=8.3 Hz, 1 H),7.69 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.79 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 8.33 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 8.60(t, J=1.5 Hz, 1 H)。
【0070】
製造例3
3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2(1H)−ピリジノン
3−(4−トリフルオロメチルフェニル)ピリジン1−オキシド(2.0g、8.3ミリモル)を無水酢酸(100ml)に取り、還流温度で4時間加熱した。混合物を冷却し、濃縮し、残留する油状物をエタノール(50ml)に取り、脱色木炭で処理し、セライトを通してろ過した。混合物を部分的に蒸発させて結晶させた。得られた白色の結晶の3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2(1H)−ピリジノン(0.97g、49%)をろ過により集めた。追加の生成物(0.16g、8%)をEtOHおよびEt2Oからの結晶化により得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ6.32 (t, J=6.7 Hz, 1 H), 7.46 (dd, J=6.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.74 (m, 3 H), 7.95 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 11.90 (b, 1 H)。
【0071】
製造例4
5−エトキシジヒドロ−3−フェニル−2(3H)−フラノン
THF(50ml)中におけるジイソプロピルアミン(6.7ml、49.0ミリモル)の混合物にn−ブチルリチウムのヘキサン溶液(100ml、1.6M)を−78℃で加えた。−78℃で10分間攪拌した後、THF(20ml)中におけるフェニル酢酸(5.95g、44.0ミリモル)の溶液を加えた。冷却浴を取り外し、反応混合物を40分間にわたって室温にした後、ブロモアセトアルデヒドジエチルアセタール(13.4ml、89.0ミリモル)を加え、反応混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を冷却し、水(400ml)に注ぎ、Et2O(50ml)で抽出した。水性部分を濃HClで酸性にし、EtOAc(100ml)で2回抽出した。合一したEtOAc抽出物を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。得られた褐色の油状物を減圧(高真空ポンプ、沸点110〜115℃)下で蒸留した。結晶化をこれらの条件下で行なって所望の生成物を得た。混合物をEtOAcに取り、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して純粋な5−エトキシジヒドロ−3−フェニル−2(3H)−フラノン(3.16g、35%)を淡黄色の油状物として得た。
【0072】
製造例5
4,5−ジヒドロ−4−フェニル−3(2H)−ピリダジノン
酢酸(10ml)および水(7ml)中における5−エトキシジヒドロ−3−フェニル−2(3H)−フラノン(3.1g、15.0ミリモル)の混合物にヒドラジン水和物(2.1ml、43.0ミリモル)を加え、混合物を2時間加熱還流した。混合物を室温まで冷却し、部分的に濃縮してAcOHを除去し、次に飽和NaHCO3に注ぎ、EtOAcで2回抽出した。合一した有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濃縮して黄色の固体を得た。EtOAcおよびヘプタンから結晶化させて4,5−ジヒドロ−4−フェニル−3(2H)−ピリダジノン(1.43g、55%)を淡黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.74-2.95 (m, 4 H), 3.74 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 7.34 (m, 5 H), 8.64 (b, 1 H)。
【0073】
製造例6
4−フェニル−3(2H)−ピリダジノン
DMSO(12.5ml)および水(0.5ml)中における4,5−ジヒドロ−4−フェニル−3(2H)−ピリダジノン(0.55g、3.0ミリモル)の混合物にNBS(1.50g、8.0ミリモル)を0℃で加えた。反応混合物を室温にし、得られたオレンジ色の混合物を室温でさらに2時間攪拌した後、飽和NaHCO3に注いだ。生成物をEtOAcで2回抽出し、合一した抽出物をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製して4−フェニル−3(2H)−ピリダジノン(0.065g、12%)を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ7.45 (m, 3 H), 7.54 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 7.80 (m, 2 H), 7.96 (d, J=3.9 Hz, 1 H)。
【0074】
製造例7
3−ブロモ−2(1H)−ピリジノン
水性KBr(1M、200ml)中における2−ヒドロキシピリジン(12.8g、135.0ミリモル)の混合物に水性KBr(1M、300ml)中における臭素(21.5g、135.0ミリモル)の溶液を10分間にわたって加えた。室温で24時間攪拌した後、この混合物から緑色の沈殿物の3,5−ジブロモ−2(1H)−ピリジノンが析出し、それをろ過により除去した。得られた溶液を半分の容量まで濃縮して所望の生成物を沈殿させた。灰色の沈殿物をろ過により集め、アセトニトリルから再結晶して3−ブロモ−2(1H)−ピリジノン(5.1g、22%)を僅かに黄色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ6.13 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 7.44 (dd, J=6.0, 1.2 Hz, 1 H), 7.88 (dd, J=6.0, 1.2 Hz, 1 H), 12.5 (b, 1 H)。
【0075】
製造例8
5−ブロモ−2(1H)−ピリジノン
酢酸(50ml)中における2−ヒドロキシピリジン(4.8g、50.0ミリモル)の混合物を室温でNBS(9.4g、53.0ミリモル)により4時間処理した。混合物を濃縮し、エタノールと一緒に2回共沸させた後、得られた固体を温エタノール(100ml)に取った。室温まで冷却した後、沈殿物をろ過により除去し、エタノールから再結晶して5−ブロモ−2(1H)−ピリジノン(5.1g、59%)を淡褐色の結晶性固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ6.34 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.51(dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=2.4 Hz, 1 H)。
【0076】
製造例9
5−ブロモ−4(3H)−ピリミジノン
5−ブロモ−ピリミジン(7.9g、50.0ミリモル)を室温で還流凝縮器を備えたフラスコ中のアセトン(50ml)に取った。過酢酸(20.8mlの32%酢酸溶液)および濃硫酸(2.8ml)の混合物を加え、その混合物を室温で攪拌した。反応混合物は熱くなり、2〜3分後に還流し始めた。熱を加えず、反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した。この間に混合物は冷め、白色の沈殿が生成した。混合物を氷−水浴で冷却し、生成物(7.7g、70%;ヘミ硫酸塩として)をろ過により集めた。ヘミ硫酸塩を水に取り、5M NaOHでpH 7まで中和した。混合物を4℃まで1時間冷却し、得られた沈殿物をろ過により集め、冷水で洗浄して5−ブロモ−4(3H)−ピリミジノン(4.5g、52%)を白色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ8.20 (s, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 13.10 (b, 1 H)。
【実施例1】
【0077】
2−オキソ−α−フェニル−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1(2H)−ピリジン酢酸エチルエステル
乾燥DMF(10ml)中における3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2(1H)−ピリジノン(450mg、1.9ミリモル)の混合物を0℃で水素化ナトリウム(90mg、3.7ミリモル)により処理した。直ちに冷却浴を取り外した。室温で45分間攪拌した後、エチルα−ブロモフェニルアセテート(550mg、2.3ミリモル)を加え、混合物を室温で一晩攪拌した。混合物をEtOAcおよび1M HClに分配し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。混合物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘプタン;1:2)により精製して黄色の固体を得、それをEtOAcおよびヘプタンから結晶させて2−オキソ−α−フェニル−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1(2H)−ピリジン酢酸エチルエステル(588mg、78%)を得た。
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ1.29 (t, J=7.3 Hz, 3 H), 4.32 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 6.24 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 7.12 (dd, J=7.3, 2.0 Hz,1 H), 7.36-7.51 (m, 5H), 7.54 (dd, J=6.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.67 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.84 (d, J=8.3 Hz, 2 H)。
【実施例2】
【0078】
2−オキソ−α−フェニル−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1(2H)−ピリジン酢酸
ジオキサン(6ml)および水(1ml)中における2−オキソ−α−フェニル−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1(2H)−ピリジン酢酸エチルエステル(557mg、1.4ミリモル)の混合物に水酸化リチウム(65mgの一水和物、2.0ミリモル)を40℃で加えた。混合物を40℃でさらに1時間攪拌した後、追加分の水(3ml)を加え、攪拌を室温で一晩続けた。混合物を濃縮し、2M HClで酸性にし、得られた濁った混合物をEtOAcで2回抽出した。合一した有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮した。EtOAcおよびヘプタンから結晶化させて2−オキソ−α−フェニル−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1(2H)−ピリジン酢酸(0.465g、90%)を無色の固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ6.30 (t, J=7.0 Hz, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 7.09 (dd, J=7.0, 2.0Hz, 1 H), 7.30-7.50 (m, 5 H), 7.56 (dd, J=13.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.78 (d, J=8.1 Hz, 2 H)。
【実施例3】
【0079】
1−[2−(4−モルホリニル)−2−オキソ−フェニルエチル]−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2(1H)−ピリジノン
DMF(4ml)中における2−オキソ−α−フェニル−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−1(2H)−ピリジン酢酸(125mg、0.33ミリモル)の混合物をTBTU(118mg、3.7ミリモル)、次に4−モルホリン(0.146g、1.7ミリモル)で処理し、混合物を室温で62時間攪拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3およびブラインで連続して洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘプタン;2:1)により精製して1−[2−(4−モルホリニル)−2−オキソ−フェニルエチル]−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2(1H)−ピリジノン(100mg、68%)を無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ3.30-3.39 (m, 2 H), 3.56-3.72 (m, 4 H), 3.74-3.86 (m, 2 H), 6.24 (t, J=6.8 Hz, 1 H), 7.18 (dd, J=7.3, 2.0 Hz,1 H), 7.38-7.54 (m, 6 H),7.66 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.82 (d, J=8.3 Hz, 2 H)。
【実施例4】
【0080】
1−[2−(4−モルホリニル)−1−フェニルエチル]−3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2(1H)−ピリジノン
1−[2−(4−モルホリニル)−2−オキソ−フェニルエチル]−3−フェニル−2(1H)−ピリジノン(0.100g、0.23ミリモル)を乾燥THF(4.0ml)に溶解し、ボラン−ジメチルスルフィド複合体(2mlの2Mエーテル溶液、4.0ミリモル)を窒素雰囲気下、室温で加えた。室温で一晩攪拌した後、混合物をメタノールおよび2M HClで処理した。混合物を濃縮し、エタノールと一緒に2回共沸させた後、それをカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘプタン:アンモニア;60:40:1〜80:20:1)により精製して生成物を無色の油状物として得た。純粋な生成物をEt2Oに取り、HCl気体を溶液中で泡立たせた。水からろ過し、凍結乾燥して1−[2−(4−モルホリニル)−1−フェニルエチル]−3−フェニル−2(1H)−ピリジノン(29mg、28%)を相当するHCl塩として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2.52 (m, 2 H), 2.69 (m, 2 H), 2.97 (s, 1 H), 3.05 (m, 1 H), 3.58-3.68 (m, 4 H), 6.28 (t, J=6.8 Hz, 1 H), 6.60 (t, J=6.8 Hz, 1 H), 7.26-7.40 (m, 6 H), 7.66 (m, 2 H), 7.86 (m, 2 H)。
【実施例5】
【0081】
1−(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)−ピロリジン
酸化スチレン(24g、0.2モル)およびピロリジン(21.3g、0.3モル)を一緒に還流温度で3時間加熱した。次に、混合物を蒸留して黄色の油状物を得、それを放置して固化した。生成物をヘプタンから結晶化させることにより精製して1−(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)−ピロリジン(21.6g、57%)を無色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.84 (m, 4 H), 2.55 (m, 3H), 2.80 (m, 3 H), 4.74 (dd, J=10.3, 2.9 Hz, 1 H), 7.26-7.44 (m, 5 H)。
【実施例6】
【0082】
1−(2−クロロ−2−フェニルエチル)−ピロリジン
0℃でEt2O(30ml)中における塩化チオニル(3.6g、30ミリモル)の激しく攪拌した溶液にEt2O(30ml)中のα−フェニル−1−ピロリジンエタノール(4.8g、25ミリモル)を滴加した。冷却浴を取り外し、攪拌を室温で2時間続けた。得られた淡褐色の沈殿物をろ過し、Et2Oでよく洗浄した。生成物をアセトニトリルから再結晶により精製し(5.4g、87%)、純粋な生成物をEtOAcおよび飽和NaHCO3に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮して清浄な遊離1−(2−ブロモ−2−フェニルエチル)−ピロリジンを得、それを次の工程で直接使用した。
1H NMR 400 MHz, CDCl3) δ1 80 (m, 4 H), 2.60 (m, 4 H), 2.92 (dd, J=13.2, 5.9 Hz,1 H), 3.23 (dd, J=13.2, 8.3 Hz, 1 H), 4.96 (dd, J=8.3, 5.9 Hz, 1 H), 7.30-7.46 (m, 5 H)。
【実施例7】
【0083】
1−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)−エチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2(1H)−ピリジノン
実施例1に記載の方法と同様にして3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2(1H)−ピリジノンおよび1−(2−クロロ−2−フェニルエチル)−ピロリジンから本化合物を製造した。生成物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘプタン:アンモニア;50:50:0.5)により精製して生成物を無色の油状物として得、それをEt2Oに取り、Et2O中のHClの飽和溶液で滴加処理して1−[2−(1−ピロリジニル)−1−フェニルエチル]−3−(4−トリクロロフルオロメチルフェニル)−2(1H)−ピリジノンを相当するHCl塩(0.26g、58%)として得た。
1H NMR (300 MHz,CDCl3) δ1.70 (m, 4 H), 2.60 (m, 2 H), 2.66 (m, 2H), 3.10 (dd, 1H), 3.24 (dd, 1 H), 6.24 (t, 1 H), 6.50 (dd, 1 H), 7.22-7.44 (m, 6 H), 7.50 (dd, 1 H), 7.68 (d, 2H), 7.86 (d, 2 H)。
【実施例8】
【0084】
4−フェニル−2−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)エチル]−3(2H)−ピリダジノン
実施例1に記載の方法と同様にして4−フェニル−3(2H)−ピリダジノンおよび1−(2−クロロ−2−フェニルエチル)−ピロリジンから本化合物を製造した。生成物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘプタン:アンモニア;50:50:0.5)により精製して生成物を無色の油状物として得、それをEt2Oに取り、Et2O中のHClの飽和溶液で滴加処理して4−フェニル−2−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)エチル]−3(2H)−ピリダジノンを相当するHCl塩(0.028g、19%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ1.73 (m, 4 H), 2.56 (m, 2 H), 2.70(m, 2 H), 2.95 (dd, J=12.4, 5.0 Hz, 1 H), 3.37 (dd, J=12.4, 10.0 Hz, 1 H), 6.55 (dd, J=9.7, 5.0 Hz, 1 H), 7.70-7.58 (m, 9 H), 7.78 (m, 2 H), 7.90 (d, J=4.0 Hz, 1 H)。
【実施例9】
【0085】
1−[2−ヒドロキシ−2−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]ピロリジン
THF(20ml)中におけるピロリジン(6.3ml、75ミリモル)の混合物を室温でTHF(20ml)中における2−ブロモ−2'−メトキシアセトフェノン(3.4g、15ミリモル)の溶液に滴加した。室温で2時間攪拌した後、反応混合物を濃縮し、MeOH(40ml)に再び溶解した後、ホウ水素化ナトリウム(1.13g、30ミリモル)を加えた。反応混合物を室温で2時間攪拌し、濃縮し、最後にCH2Cl2および水に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濃縮して清浄な遊離1−[2−ヒドロキシ−2−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]ピロリジン(2.26g、68%)を得、それを次の工程で直接使用した。
1H NMR
【実施例10】
【0086】
1−[1−(2−メトキシフェニル)−2−(1−ピロリジニル)−エチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2(1H)−ピリジノン)および2−[1−(2−メトキシフェニル)−2−(1−ピロリジニル)−エチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−ピリジン
乾燥THF(1.5ml)中における3−(4−トリフルオロメチルフェニル)−2(1H)−ピリジノン(28.7mg、0.12ミリモル)、トリブチルホスフィン(26.3mg、0.13ミリモル)および1−[2−ヒドロキシ−2−(2−メトキシ−フェニル)−エチル]ピロリジン(22.1mg、0.10ミリモル)の混合物に室温で乾燥THF(0.5ml)中における1,1'−アゾビス−(N,N−ジメチルホルムアミド) (22.4mg、0.13ミリモル)の溶液をゆっくりと加えた。混合物を室温で14時間攪拌し、次にろ過して反応中に生成したトリブチルホスフィンオキシドを除去した。N−およびO−アルキル化生成物の混合物をisolute SCX−SPEカラム(THF、CH2Cl2、MeOH〜NH3で飽和させたMeOH)を使用して精製した。2つの生成物を分取用HPLCにより分離して1−[1−(2−メトキシフェニル)−2−(1−ピロリジニル)−エチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2(1H)−ピリジノン) (0.020g、45%)および2−[1−(2−メトキシフェニル)−2−(1−ピロリジニル)−エチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−ピリジン(2.7mg、5%)を得た。
【0087】
1−[1−(2−メトキシフェニル)−2−(1−ピロリジニル)−エチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−2(1H)−ピリジノン):1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.72 (m, 4 H),2.61 (m, 2 H), 2.70 (m, 2H), 3.13 (dd, J=13.7, 6.8 Hz, 1 H), 3.28 (dd, J=13.7, 8.2 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 6.25 (t, J=6.8 Hz, 1 H), 6.51 (t, J=4.2 Hz, 1 H), 6.89 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 6.97 (t, J=4.2 Hz, 1 H), 7.40-7.50 (m, 4 H), 7.62 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.82 (d, J=8.3 Hz, 2 H)。
【0088】
2−[1−(2−メトキシフェニル)−2−(1−ピロリジニル)−エチル]−3−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−ピリジン:1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ1.56 (m, 4 H), 2.50 (m, 2H), 2.60 (m, 2 H), 3.67 (s, 3 H), 4.23 (dd, J=6.8, 5.2 Hz, 1 H), 4.61 (J=10.2, 7.3 Hz, 1 H), 4.76 (dd, J=9.5, 4.9 Hz, 1 H), 6.85-6.98 (m, 4 H), 7.30-7.58 (m, 6H), 8.17 (m, 1 H)。
【実施例11】
【0089】
1−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)−エチル]−3−ブロモ−2(1H)−ピリジノン
実施例1に記載の方法と同様にして3−ブロモ−2(1H)−ピリジノンおよび1−(2−クロロ−2−フェニルエチル)−ピロリジンから本化合物を製造した。生成物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH:アンモニア;100:1:0.5)により精製して生成物を黄色の固体として得、それを最初にEtOAcおよびヘプタンから結晶化させ、次にEt2Oに取り、Et2O中のHClの飽和溶液で滴加処理して1−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)−エチル]−3−ブロモ−2(1H)−ピリジノンを相当するHCl塩(2.95g、59%)として得た。
1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ1.67 (m, 4 H), 2.46 (, 2 H), 2.60 (m, 2 H), 3.00 (dd, J=10.5, 7.0 Hz,1 H), 3.20 (dd, J=14.0, 7.0 Hz, 1 H), 6.02 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.36 (dd, J=10.5, 5.0 Hz, 1 H), 7.20-7.35 (m, 6 H), 7.62 (dd, J=7 5, 2.5 Hz, 1 H)。
【実施例12】
【0090】
1−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)−エチル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)−2(1H)−ピリジノン
アセトン:水の1:1混合物(4ml)中における1−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)−エチル]−3−ブロモ−2(1H)−ピリジノン(0.060g、0.17ミリモル)、3,4−ジクロロボロン酸(1mlの50% THF:H2O溶液、0.26ミリモル)および炭酸カリウム(0.060g、0.43ミリモル)の混合物にPdOAc2(0.8mlの8mMアセトン溶液、0.006ミリモル)を加えた。反応混合物を70℃で1時間加熱した後、それを冷却し、濃縮してアセトンを除去した。残留する混合物を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。EtOAc抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘプタン:アンモニア;60:40:0.5〜75:25:0.5)により精製して生成物を無色の油状物として得た。生成物をEt2Oに取り、Et2O中のHClの飽和溶液で滴加処理して1−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)−エチル]−3−(3,4−ジクロロフェニル)−2(1H)−ピリジノンを相当するHCl塩(0.042g、54%)として得た。
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ1.78 (m, 4 H), 2.78 (m, 2 H), 2.89 (m, 2 H), 3.26 (dd, J=12.7, 5.4 Hz, 1 H), 3.46 (dd, J=12.7, 8.8 Hz, 1 H), 6.24 (t, J=6.8 Hz, 1 H), 6.43 (dd, J=9.3, 5.9 Hz, 1 H), 7.21- 7.54 (m, 9 H), 7.82 (d, J=2.0 Hz, 1 H)。
【実施例13】
【0091】
1−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)−エチル]−5−ブロモ−2(1H)−ピリジノン
実施例1に記載の方法と同様にして5−ブロモ−2(1H)−ピリジノンおよび1−(2−クロロ−2−フェニルエチル)−ピロリジンから42%の収率で本化合物を製造した。
1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ1.70 (m, 4 H), 2.52 (m, 2 H), 2.64 (m, 2 H), 3.02 (dd, J=13.2, 6.3 Hz, 1 h), 3.21 (dd, J=13.2, 9.8 Hz,1 H), 6.33 (dd, J=9.3, 5.9 Hz,1 H), 6.50 (d, J=9.8 Hz, 1 H), 7.24-7.38 (m, 7 H)。
【実施例14】
【0092】
1−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)エチル]−5−(3,4−ジクロロフェニル)−2(1H)−ピリジノン
THF:飽和NaHCO3の1:1混合物(4ml)中における1−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)−エチル]−5−ブロモ−2(1H)−ピリジノン(0.080g、0.23ミリモル)、4−クロロボロン酸(0.046g、0.29ミリモル)の混合物にPd(PPh3)4(0.008g、0.007ミリモル)を加えた。反応混合物を4.5時間加熱還流した後、それを飽和ブラインおよびEtOAcに分配した。有機層を乾燥(Na2SO4)し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘプタン:アンモニア;75:25:1)により精製して生成物を無色の油状物として得た。生成物をEt2Oに取り、Et2O中のHClの飽和溶液で滴加処理して1−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)エチル]−5−(4−クロロフェニル)−2(1H)−ピリジノンを相当するHCl塩(0.043g、45%)として得た。
1H NMR (MHz,)。
【実施例15】
【0093】
5−ブロモ−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)エチル]−4(3H)−ピリミジノン
実施例1に記載の方法と同様にして5−ブロモ−4(3H)−ピリミジノンおよび1−(2−クロロ−2−フェニルエチル)−ピロリジンから本化合物を製造した。生成物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH:アンモニア;100:1:0.5)により精製して5−ブロモ−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)エチル]−4(3H)−ピリミジノン(0.26g、67%)を無色の固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.72 (m, 4 H), 2.51 (m, 2 H), 2.61 (m, 2 H), 2.95 (dd,J=13.2, 5.4 Hz,1 H), 3.39 (dd, J=13.2, 10.7 Hz, 1 H), 6.11 (dd, J=10.3, 5.4 Hz,1 H), 7.12 (m, 5 H), 8.16 (s, 1 H), 6.17 (s, 1 H)。
【実施例16】
【0094】
5−(3,4−ジクロロフェニル)−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)エチル]−4(3H)−ピリミジノン
実施例13に記載の方法と同様にして5−ブロモ−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)エチル]−4(3H)−ピリミジノンおよび3,4−ジクロロフェニルボロン酸から本化合物を製造した。生成物をカラムクロマトグラフィー(CH2Cl2、MeOH:アンモニア;75:25:1)により精製して生成物を無色の油状物として得、それをEt2Oに取り、Et2O中のHClの飽和溶液で滴加処理して5−(3,4−ジクロロフェニル)−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)エチル]−4(3H)−ピリミジノンを相当するHCl塩(0.068g、66%)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.74 (m, 4 H), 2.56 (m, 2 H), 2.65 (m, 2H), 3.00 (dd, J=13.2, 5.4 Hz,1 H), 3.41 (dd, J=13.2, 10.7 Hz,1 H), 6.20 (dd, J=10.7, 5.4 Hz, 1H), 7.30- 7.73 (m, 7 H), 7.75 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.05 (s, 1H), 8.26 (s, 1 H).
【実施例17】
【0095】
3−[(4−メチルフェニル)アミノ]−1−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2(1H)−ピリジノン
オーブン乾燥したフラスコをアルゴン雰囲気下で室温まで冷却し、1−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)−エチル]−3−ブロモ−2(1H)−ピリジノン(0.20g、0.58ミリモル)、トルイジン(0.075g、0.70ミリモル)、Pd2(dba)3(0.003g、0.003ミリモル)、R−BINAP (0.005g、0.008ミリモル)およびカリウムt−ブトキシド(0.077g、0.80ミリモル)、次に乾燥ジオキサン(2.0ml)を入れた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、90℃で18時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、ろ過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘプタン:NH4OH;10:10:0.3)により精製して生成物を僅かに緑色の固体として得た。生成物をEt2Oに取り、ジオキサン中の4M HCl溶液で滴加処理して3−[(4−メチルフェニル)アミノ]−1−[1−フェニル−2−(1−ピロリジニル)エチル]−2(1H)−ピリジノンを相当するHCl塩(0.16g、66%)として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 1.75 (m, 4 H), 2.33 (s, 3H), 2.59 (m, 2 H), 2.67 (m, 2H), 3.12-3.27 (m, 2 H), 6.13 (t, J=7.3 Hz, 1 H), 6.47 (dd, J=7.3, 5.8 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J=6.8, 1.5 Hz,1H), 6.94 (dd, J=7.3, 1.5 Hz, 1 H), 7.10-7.16 (m, 4 H), 7.26-7.42 (m, 5 H)。
【0096】
化合物1の固相合成の一般法
丸底フラスコにアルゴン雰囲気下でポリスチレン−ジエチルシラン(PS−DES)樹脂(4.0g、1.35ミリモル/g)、次に乾燥NMP(10ml/g)中における2−ヒドロキシピロリジン(0.15M)およびRhCl(PPh3)3(3.0mM)の溶液を加えた。60℃で2時間振騰した後、樹脂をろ過により単離し、NMP(×3)、CH2Cl2(×3)およびTHF(×3)で洗浄した。次に、樹脂をスチレンオキシド(30ml)と60℃で6時間反応させた後、それをろ過により単離し、DMF(×3)、CH2Cl2(×3)およびMeOH(×3)で洗浄した。次の工程で樹脂を乾燥THF(48ml)中における3−ブロモ−2(1H)−ピリジノン(0.06M)、トリブチルホスフィン(0.065M)の混合物、次に乾燥THF(16ml)中における1,1'−アゾビス−(N,N−ジメチルホルムアミド) (0.065M)の溶液で処理し、得られた混合物を室温で14時間振騰した。樹脂をろ過により単離し、THF(×3)、DMF(×3)、CH2Cl2(×3)およびMeOH(×3)で洗浄した。樹脂(0.035g、1.35ミリモル/g)をDMF(14ml/1gの樹脂)に溶解し、K2CO3(0.5M)、Pd(PPh3)4(0.005M)およびアリールボロン酸(0.2M)を加えた。85℃で24時間振騰した後、樹脂をろ過により集め、CH2Cl2(×3)、DMF(×3)、H2O(×3)、THF(×3)およびEt2O(×3)で洗浄した。所望の生成物を80℃で14時間AcOH:THF:H2O(6:6:1) (0.5ml)により処理して樹脂から分離した。溶液をろ過して樹脂を除去し、ろ液を濃縮して粗生成物を得、それを分取用HPLCにより精製して純粋な化合物1を得た。
【0097】
受容体結合
上記の一般法を使用して製造した本発明の化合物は当業者によく知られている標準法を使用してヒトカッパオピオイド受容体と結合する能力について試験することができる。
【0098】
標準法の例を下記に示す。
96−ウェルフォーマットでのカッパオピオイド受容体をトランスフェクトさせた細胞膜の結合アッセイ
原理:μ、δおよびκ受容体に対する新規化合物の親和性を定量するために設計された受容体結合実験をどのように実施し、解釈するかを手順により説明する。全結合および非特異的結合を選択的オピオイド受容体放射性標識リガンドの不在および存在下で定量する。
【0099】
カッパオピオイド受容体についての手順:
全結合および非特異的結合を1μMのアシマドリンの不在および存在下で定量し、96ウェルプレートの各ウェルに多チャンネルピペットで加える(表1参照)。
1ウェルあたり30000−50000CPMを含有する放射性リガンド125I−(D−プロ)−ダイノルフィンA(1−11)を加える。
膜を室温で解凍し、アッセイ緩衝液で適当な量のタンパク質となるまで希釈し、グラス/グラスで5〜10回均質化し、96ウェルプレートに加える。
プレートを1分間ボルテックスし、室温で60〜75分間インキュベートし、1分間ボルテックスし、迅速なろ過(マイクロ96ハーベスター、Skatron計器社、ノルウェー)により反応を終了させて結合体を遊離リガンドから分離する。使用するフィルター(フィルターマットAまたはB、Wallac社、フィンランド)を予め0.1%ポリエチレンイミン(PEI)中に10分間浸漬し、50℃で1時間乾燥する。ろ過後、フィルターを乾燥し、シンチレーターシート(メルチレックスAまたはB/HB、Wallac社、フィンランド)をフィルター(マイクロシーラー1495−021、Wallac社、フィンランド)の上で溶融する。
β−液体シンチレーションカウンター(1450マイクロベータTRILUX、Wallac社、フィンランド)でβ−線についてカウントすることにより結合したリガンドの量を測定する。その結果を1分あたりの分解数(DPM)として表す。
2つの標準、0%および100%阻害から各ウェルについて阻害率を計算する。
【0100】
溶液:アッセイ緩衝液:
結合緩衝液(50mMのトリス、3mMのMgCl2)を+4℃で保存する。
実験当日に0.1%BSAで新しく作る。
膜:
既知小量の膜を−70℃で保存し、緩衝液で希釈して最終濃度の10μg/試料とする。
リガンド:
アシマドリン、200μM、DMSO中。
放射性リガンド:
125I−(D−プロ10)−ダイノルフィンA(1−11)
物質−プレート:
純粋なDMSOに溶解した80の物質を96ウェルプレートフォーマットで保持する。残りの24ウェル、すなわちカラムNo1および12は純粋なDMSOを含有し、アッセイ標準および対照ウェルとして使用する。ストック化合物濃度は10または3mMである。試験中に、本化合物を200倍に希釈して10μMのアッセイ濃度とする。
これは0.5%のDMSO濃度を与える。0.5%以上のDMSO濃度を使用すると、DMSOアッセイで効果が生じる。
標準および対照ウェル:
カラム1および12のウェルをアッセイ対照として、また阻害率の計算のために使用する:
標準1、0%阻害、全活性。全結合を1μMのアシマドリンの不在下で定量する。
標準2、100%阻害、非特異的結合を1μMのアシマドリンの存在下で定量する。
対照(約50%阻害を与える)はDMSOに溶解した既知阻害剤(アシマドリン、IC50値約4〜10nM)である。
【0101】
カウンター:WallacTRILUXマイクロベータ
【0102】
アッセイプレート:Nunc(登録商標)ブランド製品、Nalge Nuncインターナショナル、96ウェル試料プレート
【0103】
化学物質:リガンド:アシマドリン
放射性リガンド:125I−(D−プロ10)−ダイノルフィンA(1−11)。ユーロダイアグノスティカAB(スウェーデン)
酵素:HEK293S KOR細胞からの膜標本はABLにより調製された。−70℃で保存。
緩衝液:Trizma塩基(トリス[ヒドロキシメチル]アミノメタン)
分子量121.1(シグマ#T−8404)
塩化マグネシウム6水和物p.a. 分子量20330(メルク#1.05833)
BSA(フラクションV、シグマ#A−6793)
DMSOp.a.(メルク#1.6069−1)
【0104】
96−ウェルフォーマットでのカッパオピオイド受容体をトランスフェクトさせた細胞膜のSPA結合アッセイ
原理:カッパオピオイド受容体を含有する膜をSPAビーズと結合させ、試験化合物の放射性リガンドタンパク質アゴニストダイノルフィン(125I−(D−プロ10)−ダイノルフィンA(1−11))を転位させる能力を定量する。ビーズに近接した部分、すなわちビーズと結合した膜に結合する放射能だけを測定する。
【0105】
手順:
全結合および非特異的結合を0.5μMのダイノルフィンの不在および存在下で定量し、1ウェルあたり15000−20000CPMを含有する放射性リガンドを加える。
膜およびSPAビーズを予め振騰プラットフォームにおいて回転運動させながらアッセイ緩衝液中、室温で一晩(18〜22時間)結合させる。膜およびビーズの混合物をアッセイ緩衝液、薬剤および放射性リガンドと一緒に96−ウェルマイクロタイタープレートにピペットで移す。
プレートを室温で1時間インキュベートし、WallacTRILUXマイクロベータでカウントする。
2つの標準、0%および100%阻害から各ウェルについて阻害率を計算する。
【0106】
溶液:アッセイ緩衝液:
結合緩衝液(50mMのトリス、3mMのMgCl2)を+4℃で保存する。
実験当日に0.1%BSAで新しく作る。
膜:
既知小量の膜を−70℃で保存し、緩衝液で希釈して最終濃度の10μg/試料とする。
SPAビーズ:
SPAビーズを蒸留水で再構成して100mg/mlの濃度とする。この溶液は4℃で1週間まで保存することができる。使用前に、ビーズをアッセイ緩衝液で希釈して最終量を1ウェルあたり0.1mgのビーズとする。
ビーズと膜の予備結合:
同量のビーズおよび細胞膜懸濁液を室温で18〜22時間穏やかに攪拌してから実験を開始する。
リガンド:
BSAを含まない結合緩衝液中のダイノルフィンA(1−17)(ブタ)*8AcOH*8H2O(200μM)を既知小量で−20℃で保存する。
各実験で最終濃度に希釈する(新しい)。
放射性リガンド:125I−(D−プロ10)−ダイノルフィンA(1−11)
物質−プレート:
純粋なDMSOに溶解した80の物質を96ウェルプレートフォーマットで保持する。残りの24ウェル、すなわちカラムNo1および12は純粋なDMSOを含有し、アッセイ標準および対照ウェルとして使用する。ストック化合物濃度は0.6mMである。試験中に、本化合物を200倍に希釈して3μMのアッセイ濃度とする。
これは1.4%のDMSO濃度を与える。0.5%以上のDMSO濃度を使用すると、DMSOアッセイで効果が生じる。
標準および対照ウェル:
カラム1および12のウェルをアッセイ対照として、また阻害率の計算のために使用する:
標準1、0%阻害、全活性。全結合を0.5μMのダイノルフィンの不在下で定量する。
標準2、100%阻害、非特異的結合を0.5μMのダイノルフィンの存在下で定量する。
対照(約50%阻害を与える)はDMSOに溶解した既知阻害剤(アシマドリン、IC50値約4nM)である。
特別に設計されたトラフを使用して標準1、標準2および対照の分注を別々に維持する。
【0107】
ロボットシステム:SAIGAN(登録商標)コアシステム、Beckman Coulter社製
分注システム:Multimek、200μlの分注ヘッドおよび50μlのロビンス−チップ
カウンター:WallacTRILUXマイクロベータ
【0108】
アッセイプレート:Isoplate(登録商標)ポリスチレン(ps)ウェル、1450マイクロベータで使用される96ウェルの固定試料プレート。
【0109】
化学物質:リガンド:ダイノルフィンA(1−17)(ブタ)*8AcOH*8H2O
Bachem Feinchemikalien(スイス)
放射性リガンド:125I−(D−プロ10)−ダイノルフィンA(1−11)
ユーロダイアグノスティカAB(スウェーデン)
酵素:HEK293S KOR細胞からの膜標本はABLにより調製された。−70℃で保存。
緩衝液:Trizma塩基(トリス[ヒドロキシメチル]アミノメタン)
分子量121.1(シグマ#T−8404)
塩化マグネシウム6水和物p.a. 分子量20330(メルク#1.05833)
BSA(フラクションV、シグマ#A−6793)
DMSOp.a.(メルク#1.6069−1)
SPAビーズ:コムギ胚凝集素SPAビーズRPNQ0001(Amershamライフサイエンス)
Claims (7)
- 遊離塩基またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和物の形態での(R)−エナンチオマー、(S)−エナンチオマーまたはラセミ化合物としての次の構造式
Aは直接結合、CH2またはNHであり;
Bは直接結合またはNHであり;
n=0〜2であり;
R1はH、場合により置換されたC1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アリールまたはアルキルアリールであり;
R2はH、C1-4アルキルまたはアルコキシC1-4アルキルであるか;
または
R1およびR2は一緒になってピリドンと縮合した6−員の不飽和芳香環または1もしくは2個のヘテロ原子を含有する複素環を形成し;
R3は直接結合、H、C1-4アルキル、置換C1-4アルキル、C3-7シクロアルキル、アリールまたはアルキルアリールであり;
R4は直接結合またはHであり;
R5はC1-4アルキルまたはアリールであり;
R6およびR7は独立してHまたはC1-4アルキルであり;
R8およびR9は独立してH、C1-4アルキルまたはt−ブトキシカルボニルであるか;
または
R8およびR9はそれらが結合している窒素と一緒になって1または2個のヘテロ原子を含有する5−、6−、7−員の場合により未置換の、置換された、縮合したまたは不飽和の複素環を形成し、その置換基はヒドロキシル、ヒドロキシメチル、カルボキシメチル、カルボキシ、メトキシおよびt−ブトキシからなる群より選択される]を有する式(1)の化合物、
または
次の構造式
または
次の構造式
- X、YおよびZがCである請求項1記載の化合物。
- n=0である請求項1または2記載の化合物。
- R6およびR7がHである請求項1〜3の何れか一項に記載の化合物。
- 活性成分として治療的に有効な量の遊離塩基またはその薬学的に許容しうる塩または溶媒和物の形態でのエナンチオマーまたはラセミ化合物としての請求項1〜4の何れか一項に記載の化合物を場合により希釈剤、賦形剤または不活性担体と一緒に含有する医薬処方物。
- 治療に使用される請求項1〜4の何れか一項に記載の化合物。
- 化合物が鎮痛剤、抗炎症剤、利尿剤、鎮咳薬、麻酔薬もしくは神経保護剤、または卒中もしくは機能性腸疾患を治療するための薬剤として使用される、薬剤の製造における請求項1〜4の何れか一項に記載の化合物の使用。
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