RU2510396C2 - 3-азабицикло[3.1.0]гексильные производные в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов - Google Patents
3-азабицикло[3.1.0]гексильные производные в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2510396C2 RU2510396C2 RU2011108024/04A RU2011108024A RU2510396C2 RU 2510396 C2 RU2510396 C2 RU 2510396C2 RU 2011108024/04 A RU2011108024/04 A RU 2011108024/04A RU 2011108024 A RU2011108024 A RU 2011108024A RU 2510396 C2 RU2510396 C2 RU 2510396C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- disorder
- formula
- disorders
- compounds
- butyl
- Prior art date
Links
- 0 CC(C(N(*)C=C1)=O)=C1O Chemical compound CC(C(N(*)C=C1)=O)=C1O 0.000 description 3
- ZFYJQCSKVCRBJH-UHFFFAOYSA-N C=[Al]OCC1C(C2)C1CN2I Chemical compound C=[Al]OCC1C(C2)C1CN2I ZFYJQCSKVCRBJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWJDDIAXPVMDQB-XYPWUTKMSA-N CCCCN(C=CC(N(C1)C[C@@H]2[C@H]1C2COc(cc(cc1)Cl)c1Cl)=C1Cl)C1=O Chemical compound CCCCN(C=CC(N(C1)C[C@@H]2[C@H]1C2COc(cc(cc1)Cl)c1Cl)=C1Cl)C1=O ZWJDDIAXPVMDQB-XYPWUTKMSA-N 0.000 description 1
- WQLYVQXOWLPQLF-UHFFFAOYSA-N CCCCN(C=CC(N(CC12)CC1C2c1ccccc1)=C1Cl)C1=O Chemical compound CCCCN(C=CC(N(CC12)CC1C2c1ccccc1)=C1Cl)C1=O WQLYVQXOWLPQLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONWFLWZVGKSSKJ-UHFFFAOYSA-N COCC1C2C1CNC2 Chemical compound COCC1C2C1CNC2 ONWFLWZVGKSSKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSECUINYDRVDMH-UHFFFAOYSA-N O=C1N(CC2CC2)C=CC(Br)=C1 Chemical compound O=C1N(CC2CC2)C=CC(Br)=C1 VSECUINYDRVDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, в частности новым производным пиридинона формулы (I) или к их стереохимически изомерной форме, где R1 представляет собой C1-6алкил или C1-3алкил, замещенный C3-7циклоалкилом; R2 представляет собой галогено, трифторметил, C1-3алкил или циклопропил; X представляет собой ковалентную связь, O или O-CH2; Ar представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный n радикалами R4, где n равен 1, 2 или 3; где каждый R4 представляет собой галоген; или к их фармацевтически приемлемым солям присоединения или сольватам. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, обладающей активностью положительных аллостерических модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов 2 подтипа, на основе соединений формулы I и к применению соединений формулы I для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения неврологических и психиатрических расстройств, ассоциированных с глутаматной дисфункцией, и заболеваний, в которые вовлечен mGluR2-подтип метаботропных рецепторов. Технический результат: получены и описаны новые соединения, которые могут быть полезны для лечения или предупреждения неврологических и психиатрических расстройств, ассоциированных с глутаматной дисфункцией, и заболеваний, в которые вовлечен mGluR2-подтип метаботропных рецепторов. 6 н. и 9 з.п. ф-лы, 4 пр., 1 табл.
Description
Область изобретения Настоящее изобретение относится к новым производным пиридинона, замещенным 3-азабицикло[3.1.0]гексильным радикалом, которые представляют собой положительные аллостерические модуляторы метаботропных глутаматных рецепторов 2 подтипа ("mGluR2") и которые полезны для лечения или предупреждения неврологических и психиатрических расстройств, ассоциированных с глутаматной дисфункцией, и заболеваний, в которые вовлечен подтип mGluR2 метаботропных рецепторов. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, к способам получения таких соединений и композиций и к применению таких соединений для предупреждения или лечения неврологических и психиатрических расстройств и заболеваний, в которые вовлечен mGIuR2.
Предшествующий уровень техники
Глутамат является главным аминокислотным нейротрансмиттером в центральной нервной системе млекопитающих. Глутамат играет главную роль в многочисленных физиологических функциях, таких как обучение и память, а также сенсорное восприятие, развитие синаптической пластичности, регуляция двигательной активности, дыхание и регуляция сердечно-сосудистой деятельности. Кроме того, глутамат лежит в основе некоторых различных неврологических и психиатрических заболеваний, где имеется нарушение в глутаматергической нейротрансмиссии.
Глутамат опосредует синаптическую нейротрансмиссию через активацию каналов ионотропных глутаматных рецепторов (iGluRs) и NMDA-(N-метил-D-аспартат), АМРА-(альфа-амино-3-гидрокси-6-метил-4-изоксазолпропионовая кислота) и каинатных рецепторов, которые ответственны за быструю возбуждающую трансмиссию.
Кроме того, глутамат активирует метаботропные глутаматные рецепторы (mGluRs), которые в большей степени играют роль в модуляции, которая вносит вклад в тонкую регулировку синаптической эффективности.
Глутамат активирует mGluRs посредством связывания с большим внеклеточным аминоконцевым доменом рецептора, называемым в данном описании ортостерическим сайтом связывания. Это связывание вызывает конформационное изменение в рецепторе, что приводит к активации G-белка и внутриклеточных путей передачи сигнала.
Подтип mGluR2 отрицательно сопряжен с аденилатциклазой через активацию Gai-белка, и его активация приводит к ингибированию высвобождения глутамата в синапс. В центральной нервной системе (ЦНС) рецепторы mGluR2 главным образом повсеместно распространены в коре головного мозга, таламической области, дополнительной обонятельной луковице, гиппокампе, миндалевидном теле, хвостатом ядре и прилежащем ядре.
В клинических испытаниях было показано, что активация mGluR2 является эффективной для лечения тревожных расстройств. Кроме того, показано, что активация mGluR2 является эффективной в различных животных моделях, тем самым представляя собой потенциально новый терапевтический подход к лечению шизофрении, эпилепсии, привыкания/лекарственной зависимости, болезни Паркинсона, боли, расстройств сна и болезни Хантингтона.
На настоящий момент большинство доступных фармакологических средств, имеющих в качестве своей мишени mGluRs, представляют собой ортостерические лиганды, активирующие некоторые члены данного семейства, так как они являются структурными аналогами глутамата.
Новое направление в разработке селективных соединений, действующих на mGluRs, состоит в идентификации соединений, которые действуют посредством аллостерических механизмов, модулируя рецептор путем связывания с сайтом, отличающимся от высококонсервативного ортостерического сайта связывания.
Положительные аллостерические модуляторы mGluRs в настоящее время представляются в качестве новых фармакологических объектов, предлагающих эту привлекательную альтернативу. Описаны различные соединения в качестве положительных аллостерических модуляторов mGluR2. В WO 2004/092135 (NPS & Astra Zeneca), WO 2004/018386, WO 2006/014918 и WO 2006/015158 (Merck), WO 2001/56990 (Eli Lilly), WO 2007/135527 и WO 2007/135529 (Pfizer), и WO 2006/030031, WO 2007/104783 и WO 2006/030032 (Addex & Janssen Pharmaceutica) описаны, соответственно, производные фенилсульфонамида, ацетофенона, инданона, пиридилметил-сульфонамида, бензимидазола, азабензимидазола, тиенопиридина/пиримидина, 3-цианопиридинона и пиридинона в качестве положительных аллостерических модуляторов mGluR2. Ни одно из конкретно раскрытых в них соединений не является структурно родственным соединениям по настоящему изобретению.
Было продемонстрировано, что такие соединения не активируют рецептор сами по себе. Скорее они способствуют тому, чтобы рецептор давал максимальный ответ на концентрацию глутамата, при которой сам по себе он индуцирует минимальный ответ. С помощью мутационного анализа однозначно было показано, что не происходит связывания положительных аллостерических модуляторов mGluR2 в ортостерическом сайте, а вместо этого оно происходит в аллостерическом сайте, расположенном внутри трансмембранного сегмента рецептора, состоящего из семи фрагментов.
Данные, полученные на животных, говорят о том, что положительные аллостерические модуляторы mGluR2 обладают такими же эффектами в моделях тревоги и психоза, что и эффекты, полученные с ортостерическими агонистами. Было показано, что аллостерические модуляторы mGluR2 активны в таких моделях тревоги, как усиленное страхом возбуждение и индуцированная стрессом гипертермия. Кроме того, было показано, что такие соединения активны в реверсировании кетамин- или амфетамин-индуцированной гиперлокомоции и в реверсировании амфетамин-индуцированного нарушения преимпульсного ингибирования в моделях шизофрении, представляющих собой акустическую реакцию испуга (J. Pharmacol. Exp.Ther. 2006, 318, 173-185; Psychopharmacology 2005, 179, 271-283).
Недавние исследования на животных дополнительно показывают, что селективный положительный аллостерический модулятор метаботропных глутаматных рецепторов 2 подтипа бифенилинданон (BINA) блокирует галюциногенную лекарственную модель психоза, тем самым поддерживая стратегию нацеливания на рецепторы mGluR2 для лечения глутаматергической дисфункции при шизофрении (Mol. Pharmacol. 2007, 72, 477-484).
Положительные аллостерические модуляторы дают возможность усиления глутаматного ответа, но также было показано, что они усиливают ответ на ортостерические mGluR2-агонисты, такие как LY379268 или DCG-IV. Эти данные дают основание для еще одного нового терапевтического подхода к лечению упомянутых выше неврологических и психиатрических заболеваний, в которые вовлечен mGluR2, при котором возможно применение комбинации положительного аллостерического модулятора mGluR2 вместе с ортостерическим агонистом mGluR2.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям, обладающим модуляторной активностью в отношении метаботропных глутаматных рецепторов 2 подтипа, имеющим формулу (I)
и их стереохимически изомерным формам, где
R1 представляет собой C1-6алкил или C1-3алкил, замещенный C3-7циклоалкилом, галогено, фенилом или фенилом, замещенным галогено, трифторметилом или трифторметокси;
R2 представляет собой галогено, трифторметил, C1-3алкил или циклопропил;
X представляет собой ковалентную связь, O, NR3, NR3-CH2 или O-CH2;
R3 представляет собой водород или C1-3алкил; и
Ar представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный n радикалами R4,
где n равен 1, 2 или 3;
где каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из галогено, C1-3алкила, гидроксиC1-3алкила, полигалогеноC1-3алкила, циано, гидроксила, амино, карбоксила, C1-3алкилоксиC1-3алкила, C1-3алкилокси, полигалогеноС1-3алкилокси, C1-3алкилкарбонила, моно- и ди(C1-3алкил)амино и морфолинила; или где
два соседних радикала R4, взятые вместе, образуют бивалентный радикал формулы
-N=CH-NH-(a),
-CH=CH-NH-(b) или
-O-CH2-CH2-NH-(с);
и их фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.
Далее настоящее изобретение будет описано дополнительно. В следующем ниже тексте различные аспекты изобретения определены более подробно. Каждый аспект, определенный подобным образом, может быть объединен с любым другим аспектом или аспектами, если однозначно не указано обратное. В частности, любой признак, указанный как предпочтительный или полезный, может быть объединен с любым другим признаком или признаками, указанными как предпочтительные или полезные.
В одном воплощении изобретение относится к соединению формулы (I) или его стереохимически изомерной форме, где
R1 представляет собой C1-6алкил или C1-3алкил, замещенный C3-7циклоалкилом, фенилом или фенилом, замещенным галогено, трифторметилом или трифторметокси;
R2 представляет собой галогено, трифторметил, C1-3алкил или циклопропил;
Х представляет собой ковалентную связь, O, NR3, NR3-CH2 или O-CH2;
R3 представляет собой водород или C1-3алкил; и
Ar представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный n радикалами R4,
где n равен 1, 2 или 3;
где каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из галогено, C1-3алкила, гидроксиC1-3алкила, полигалогеноC1-3алкила, циано, гидроксила, амино, карбоксила, C1-3алкилоксиC1-3алкила, C1-3алкилокси, полигалогеноC1-3алкилокси, C1-3алкилкарбонила, моно- и ди(C1-3алкил)амино и морфолинила; или где
два соседних радикала R4, взятые вместе, образуют бивалентный радикал формулы
-N=CH-NH-(a),
-CH=CH-NH-(b) или
-O-CH2-CH2-NH-(c);
и его фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.
В одном воплощении изобретение относится к соединению формулы (I) или его стереохимически изомерной форме, где
R1 представляет собой C1-6алкил или C1-3алкил, замещенный C3-7циклоалкилом;
R2 представляет собой галогено;
X представляет собой ковалентную связь или O-CH2; и
Ar представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный n радикалами R4,
где n равен 1, 2 или 3;
где каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из галогено, трифторметила, морфолинила или гидроксиC1-3алкила;
и его фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.
В одном воплощении изобретение относится к соединению формулы (I) или его стереохимически изомерной форме, где
R1 представляет собой 1-бутил, 2-метил-1-пропил, 3-метил-1-бутил, (циклопропил)метил или 2-(циклопропил)-1-этил;
R2 представляет собой хлоро;
X представляет собой ковалентную связь или O-CH2; и
Ar представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный n радикалами R4,
где n равен 1, 2 или 3;
где каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из галогено, трифторметила, морфолинила или гидроксиC1-3алкила;
и его фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.
В одном воплощении изобретение относится к соединению формулы (I) или его стереохимически изомерной форме, где
R1 представляет собой 1-бутил, 2-метил-1-пропил, 3-метил-1-бутил, (циклопропил)метил или 2-(циклопропил)-1-этил;
R2 представляет собой хлоро;
Х представляет собой ковалентную связь или O-CH2; и
Ar представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный n радикалами R4,
где n равен 2;
где каждый R4 независимо выбран из группы, состоящей из галогено;
и его фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам. В одном воплощении изобретение относится к соединению формулы (I) или его стереохимически изомерной форме, где
R1 представляет собой 1-бутил, 3-метил-1-бутил, (циклопропил)метил или 2-(циклопропил)-1-этил;
R2 представляет собой хлоро;
X представляет собой ковалентную связь или O-CH2; и
Ar представляет собой незамещенный фенил или 2,5-дихлорфенил;
и его фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам. В одном воплощении изобретение относится к соединению формулы (I) или его стереохимически изомерной форме, где
R1 представляет собой 1-бутил или (циклопропил)метил;
R2 представляет собой хлоро;
Х представляет собой ковалентную связь или O-CH2; и
Ar представляет собой незамещенный фенил или 2,5-дихлорфенил;
и его фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам. В дополнительном воплощении изобретение относится к соединениям согласно любому из других воплощений, где R1 представляет собой C1-6алкил или C1-3алкил, замещенный C3-7циклоалкилом, фторо, фенилом или фенилом, замещенным галогено, трифторметилом или трифторметокси.
В дополнительном воплощении изобретение относится к соединениям согласно любому из других воплощений, где R1 представляет собой C1-6алкил или C1-3алкил, замещенный одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C3-7циклоалкила, галогено, фенила и фенила, замещенного одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогено, трифторметила и трифторметокси.
В дополнительном воплощении изобретение относится к соединениям согласно любому из других воплощений, где R1 представляет собой C1-6алкил или C1-3алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы; состоящей из C3-7циклоалкила, галогено, фенила или фенила, замещенного одним или более чем одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогено, трифторметила и трифторметокси.
В одном воплощении изобретение относится к соединению формулы (I), где указанное соединение выбрано из:
(2аα,3β,3аα)-1-бутил-3-хлор-4-[6-[(2,5-дихлор-феноксиметил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-1H-пиридин-2-она;
(2аα,3α,3аα)-1-бутил-3-хлор-4-[6-[(2,5-дихлор-феноксиметил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-1H-пиридин-2-она;
(2аα,3α,3аα)-1-бутил-3-хлор-4-(6-фенил-3-аза-бицикло[3.1,0]гекс-3-ил)-1H-пиридин-2-она;
(2аα,3α,3аα)-3-хлор-1-циклопропилметил-4-(6-фенил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-1H-пиридин-2-она;
включая любую его стереохимически изомерную форму,
и его фармацевтически приемлемым солям присоединения и сольватам.
Везде где термин «замещенный» использован в настоящем изобретении, он предназначен для указания того, что один или более чем один атом водорода, предпочтительно от 1 до 3 атомов водорода, более предпочтительно 1 атом водорода, по атому, указанному в выражении как «замещенный», заменен выборкой из указанной группы, при условии, что главная валентность указанного атома не превышена, и что замещение приводит к химически стабильному соединению, то есть соединению, которое достаточно устойчиво, чтобы сохранить свои свойства при выделении из реакционной смеси до пригодной степени чистоты и приготовлении в виде терапевтического агента. Например, когда фенил замещен галогено, это означает, что указанный фенил замещен одним или более чем одним заместителем, выбранным из галогено.
Обозначение C1-3алкил в качестве группы или части группы определяет насыщенный прямой или разветвленный углеводородный радикал, имеющий от 1 до 3 атомов углерода, такой как метил, этил, 1-пропил и 1-метилэтил.
Обозначение C1-6алкил в качестве группы или части группы определяет насыщенный прямой или разветвленный углеводородный радикал, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, такой как метил, этил, 1-пропил, 1-метилэтил, 1-бутил, 2-метил-1-пропил, 3-метил-1-бутил, 1-пентил, 1-гексил и им подобные.
Обозначение C3-7циклоалкил определяет насыщенный циклический углеводородный радикал, имеющий от 3 до 7 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Обозначение галогено или галоген в качестве группы или части группы является обобщенным для фторо, хлоро, бромо, иодо.
Обозначение C1-3алкилокси в качестве группы или части группы относится к радикалу, имеющему формулу -ORb, где Rb представляет собой C1-3алкил. Неограничивающие примеры подходящей алкилоксигруппы включают метилокси, этилокси, пропилокси и изопропилокси.
Обозначение полигалогеноC1-3алкилокси в качестве группы или части группы относится к радикалу C1-3алкилокси, имеющему значения, как определено выше, где более чем один атом водорода замещен атомом галогена, как определено выше. Неограничивающие примеры таких радикалов полигалогеноалкилокси включают дифторметилокси, трифторметилокси, 1,1,1-трифторэтилокси и им подобные.
Когда какая-либо переменная встречается более чем один раз в каком-либо составляющем, каждое определение является независимым.
Для терапевтического применения соли соединений формулы (I) представляют собой соли, где противоион является фармацевтически приемлемым. Однако, соли кислот и оснований, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут найти применение, например в получении или очистке фармацевтически приемлемого соединения. Все соли, фармацевтически приемлемые или нет, включены в объем настоящего изобретения.
Фармацевтически приемлемые соли определены как включающие терапевтически активные нетоксичные формы солей присоединения кислот, которые способны образовать соединения формулы (I). Указанные соли могут быть получены посредством обработки основной формы соединений формулы (I) соответствующими кислотами, например неорганическими кислотами, например галогеноводородными кислотами, в частности соляной кислотой, бромистоводородной кислотой, серной кислотой, азотной кислотой и фосфорной кислотой; органическими кислотами, например уксусной кислотой, гидроксиуксусной кислотой, пропионовой кислотой, молочной кислотой, пировиноградной кислотой, щавелевой кислотой, малоновой кислотой, янтарной кислотой, малеиновой кислотой, фумаровой кислотой, яблочной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, метансульфоновой кислотой, этансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, пара-толуолсульфоновой кислотой, цикламовой кислотой, салициловой кислотой, пара-аминосалициловой кислотой и памовой кислотой. И наоборот, указанные формы соли могут быть превращены в форму свободного основания посредством обработки соответствующим основанием.
Соединения формулы (I), содержащие кислотные протоны, также могут быть превращены в терапевтически активные нетоксичные формы основных солей посредством обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями. Соответствующие формы основных солей включают, например, аммониевые соли, соли щелочных и щелочноземельных металлов, в частности соли лития, натрия, калия, магния и кальция, соли органических оснований, например соли бензатина, N-метил-D-глюкамина, гидрамина, и соли аминокислот, например аргинина и лизина. И наоборот, указанные формы соли могут быть превращены в формы свободных кислот посредством обработки соответствующей кислотой.
Термин "сольват" включает формы присоединения растворителя, а также их соли, которые способны образовать соединения формулы (I). Примерами таких форм присоединения растворителя являются, например, гидраты, алкоголяты и им подобные.
Следует понимать, что некоторые из соединений формулы (I) и их фармацевтически примлемых солей присоединения и стереоизомерных форм могут содержать один или более чем один центр хиральности и существовать в виде стереоизомерных форм.
Термин "стереохимически изомерные формы", как он использован здесь, определяет все возможные изомерные формы, которые могут иметь соединения формулы (I). Если не указано или не оговорено иное, химическое обозначение соединений означает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, причем указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Изобретение также включает каждую из отдельных изомерных форм соединений формулы (I) и их солей и сольватов, по существу свободную, то есть ассоциированную с менее чем 10%, предпочтительно менее чем 5%, в частности менее чем 2%, и наиболее предпочтительно менее чем 1% других изомеров. Таким образом, когда соединение формулы (I) определено, например, как (R), это означает, что соединение по существу свободно от (S) изомера. Стереогенные центры могут иметь R- или S-конфигурацию; заместители по бивалентным циклическим (частично) насыщенным радикалам могут иметь либо цис-, либо транс-конфигурацию.
Следуя правилам номенклатуры CAS, когда два стереогенных центра известной абсолютной конфигурации присутствуют в соединении, R или S дескриптор присваивают (на основе правила последовательности Канна-Ингольда-Прелога) хиральному центру с наименьшим номером, точке отсчета. Конфигурацию второго стереогенного центра обозначают при использовании относительных дескрипторов [R*,R*] или [R*,S*], где R* всегда принимают за точку отсчета, и [R*,R*] обозначает центры с одинаковой хиральностью, а [R*,S*] обозначает центры с разной хиральностью. Например, если в соединении хиральный центр с наименьшим номером имеет S-конфигурацию, а второй центр имеет R-конфигурацию, то стереодескриптор будет обозначен как S-[R*,S*]. Если используют "α" и "β": положение обладающего наибольшим старшинством заместителя по асимметрическому атому углерода в кольцевой системе, имеющему наименьший номер в кольце, всегда условно находится в "а" положении средней плоскости, определяемой кольцевой системой. Положение обладающего наибольшим старшинством заместителя по другому асимметрическому атому углерода в кольцевой системе (атом водорода в соединениях формулы (I)) относительно положения обладающего наибольшим старшинством заместителя по атому, с которого начинается отсчет, называют "α", если он находится с той же стороны средней плоскости, определяемой кольцевой системой, или "β", если он находится с другой стороны средней плоскости, определяемой кольцевой системой.
В пределах этой заявки элемент, в частности при упоминании в отношении соединения формулы (I), включает все изотопы и смеси изотопов этого элемента, либо природные, либо искусственно полученные, либо природного состава, либо в изотопно-обогащенной форме. Меченные радиоактивными изотопами соединения формулы (I) могут содержать радиоактивный изотоп, выбранный из группы 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br и 82Br. Предпочтительно, радиоактивный изотоп выбран из группы 3H, 11C и 18F.
Таким образом, соединение по изобретению по существу включает соединение с одним или более чем одним изотопом одного или более чем одного элемента и их смесями, включая радиоактивное соединение, также называемое соединением, меченным радиоактивными изотопами, где один или более чем один нерадиоактивный атом замещен одним из его радиоактивных изотопов. Термином "соединение, меченное радиоактивными изотопами" обозначают любое соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль, которые содержат по меньшей мере один радиоактивный атом. Например, соединение можно метить испускающими позитроны или гамма-излучение радиоактивными изотопами. Для методов радиолигандного связывания 3H-атом или 125I-атом является предпочтительным атомом для замещения. Для визуализации наиболее часто используемыми испускающими позитроны (ПЭТ) радиоактивными изотопами являются 11C, 18F, 15O и 13N, все из которых генерируются ускорителями и имеют периоды полураспада 20, 100, 2 и 10 минут (мин), соответственно. Поскольку периоды полураспада этих радиоактивных изотопов столь коротки, единственная возможность состоит в использовании их в учреждениях, которые имеют ускоритель для их генерирования на месте, что ограничивает их использование. Наиболее широко используемыми из них являются 18F, 99mTc, 201TI и 123I. Манипулирование этими радиоактивными изотопами, их генерирование, выделение и введение в молекулу известны специалисту в данной области техники.
В частности, радиоактивный атом выбран из группы водорода, углерода, азота, серы, кислорода и галогена. В частности, радиоактивный изотоп выбран из группы 3H, 11С, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br и 82Br.
В одном воплощении меченные радиоактивными изотопами соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в качестве радиолигандов в позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) для визуализации метаботропных глутаматных рецепторов 2 подтипа (mGluR2). Радионуклидами, обычно используемыми в ПЭТ, являются, например, 11C, 18F, 15O и 13N, в частности 18F.
При использовании в описании и прилагаемой формуле изобретения формы единственного числа также включают множественные значения, если из контекста четко не следует иное. Например, "соединение" означает 1 соединение или более чем 1 соединение.
Термины, описанные выше, и другие, используемые в описании, хорошо понятны специалистам в данной области техники.
Получение
Соединения по изобретению обычно могут быть получены с помощью последовательности стадий, каждая из которых известна специалисту в данной области техники. В частности, соединения могут быть получены согласно следующим способам синтеза.
Соединения формулы (I) могут быть синтезированы в форме рацемических смесей энантиомеров, которые можно отделить друг от друга, следуя методикам разделения, известным в данной области техники. Рацемические соединения формулы (I) могут быть превращены в соответствующие диастереомерные солевые формы путем взаимодействия с подходящей хиральной кислотой. Указанные диастереомерные солевые формы затем разделяют, например посредством избирательной или фракционной кристаллизации, и энантиомеры извлекают с помощью щелочи. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с использованием хиральной неподвижной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы могут также быть получены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных веществ, при условии, что взаимодействие протекает стереоспецифично.
А. Получение конечных соединений
Экспериментальная методика 1
Соединения формулы (I), где R2 относится исключительно к галогено, называемые таким образом (I-a), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (II) с N-галогенсукцинимидом, таким как, например, N-хлорсукцинимид, N-бромсукцинимид или N-иодсукцинимид, согласно реакционной схеме (1). Это взаимодействие может быть проведено в подходящем реакционно-инертном и апротонном растворителе, таком как, например, дихлорметан или 1,2-дихлорэтан. Реакционную смесь можно перемешивать при подходящей температуре, обычно при комнатной температуре, в течение периода времени, необходимого для достижения завершения реакции, как правило 1 часа (ч). На реакционной схеме (1) все другие переменные определены как в формуле (I).
Экспериментальная методика 2
Альтернативно, соединения формулы (I) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (III) с промежуточным соединением формулы (IV), которые могут быть синтезированы способами, хорошо известными специалисту в данной области техники, согласно реакционной схеме (2). Это взаимодействие может быть проведено в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, толуол. Взаимодействие может быть проведено в присутствии подходящего основания, такого как, например, mpem-бутоксид натрия. Взаимодействие может быть проведено в присутствии катализатора на основе металла, в частности палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия(II). Взаимодействие может быть проведено в присутствии подходящего лиганда, такого как, например, [1,1'-бинафталин]-2,2'-диилбис[дифенилфосфин] (BINAP). Реакционную смесь можно нагревать в течение подходящего периода времени, что позволяет завершить реакцию, например при 100°C в течение 16 часов в герметично закрытой пробирке. На реакционной схеме (2) Za представляет собой группу, подходящую для катализируемого Pd сочетания с аминами, такую как, например, галоген или трифлат. Все другие переменные определены как в формуле (I).
Такие промежуточные соединения (II), (III) и (IV) могут быть получены согласно реакционным схемам (3)-(14) (см. ниже). Превращения различных функциональных групп, присутствующих в соединениях, в другие функциональные группы формулы (I) могут быть осуществлены способами синтеза, хорошо известными специалисту в данной области техники.
В. Получение промежуточных соединений
Экспериментальная методика 3
Промежуточные соединения формулы (II) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (V) с промежуточным соединением формулы (IV) согласно реакционной схеме (3). Это взаимодействие может быть проведено в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, толуол. Это взаимодействие обычно может быть проведено в присутствии подходящего основания, такого как, например, трет-бутоксид натрия. Взаимодействие может быть проведено в присутствии катализатора на основе металла, в частности палладиевого катализатора, такого как ацетат палладия(II), и подходящего лиганда, такого как, например, [1,1'-бинафталин]-2,2'-диилбис[дифенилфосфин] (BINAP). Эту смесь можно нагревать в течение подходящего периода времени, что позволяет завершить реакцию, например при 100°C в течение 16 часов в герметично закрытой пробирке. На реакционной схеме (3) все переменные определены как в формуле (I).
Экспериментальная методика 4
Промежуточные соединения формулы (III), где Za относится исключительно к галогено, называемые таким образом (111-a), и промежуточные соединения формулы (V) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VI-a) или (VI-b), где Y представляет собой H или R2 (как определено в формуле I), с подходящим галогенирующим агентом, таким как, например, оксибромид фосфора. Взаимодействие может быть проведено в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, ДМФА (диметилформамид). Взаимодействие может быть проведено при умеренно повышенной температуре, такой как, например, 110°C, в течение подходящего периода времени, например 1 часа, что позволяет завершить реакцию. На реакционной схеме (4) Y является таким, как указано, а все другие переменные определены как в формуле (I).
Экспериментальная методика 5
Промежуточные соединения формулы (III), где Za представляет собой трифторметансульфонат, называемые таким образом (III-b), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VI-b) с трифликовым ангидридом (также называемым трифторметансульфоновый ангидрид). Взаимодействие может быть проведено в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан. Взаимодействие обычно может быть проведено в присутствии основания, такого как, например, пиридин, при низкой температуре, такой как, например, -78°C, в течение подходящего периода времени, что позволяет завершить реакцию. На реакционной схеме (5) все переменные определены как в формуле (I).
Экспериментальная методика 6
Промежуточные соединения формулы (VI-a), промежуточные соединения формулы (VI-b), где R2 (и, таким образом, также Y) относится исключительно к CF3, называемые таким образом (VI-b1), и промежуточные соединения формулы (V1-b), где R2 (и, таким образом, также Y) относится исключительно к C1-3алкилу или циклопропилу, называемые таким образом (VI-b2), могут быть получены путем гидрогенолиза соответствующих промежуточных соединений формулы (VII-a), (VII-b1) или (VII-b2), где Y представляет собой Н или R2 (как определено в формуле I). Взаимодействие обычно может быть проведено в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, этанол. Взаимодействие может быть проведено в присутствии катализатора, такого как, например, 10% палладий на активированном угле, в течение периода времени, чтобы обеспечить завершение реакции, обычно при комнатной температуре и давлении 1 атмосфера водорода (101,3 кПа) в течение 2 часов. На реакционной схеме (6) все переменные определены как в формуле (I), если не указано иное на реакционной схеме (6).
Экспериментальная методика 7
Альтернативно, промежуточные соединения формулы (VI), где R2 относится исключительно к галогено, называемые таким образом (VI-b3), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VII-b3) в смеси уксусной кислоты и бромистоводородной кислоты. Смесь можно нагревать при повышенной температуре в течение периода времени, необходимого для завершения реакции, обычно при 130°C в течение 30 минут при микроволновом облучении. На реакционной схеме (7) все переменные определены как в формуле (I).
Экспериментальная методика 8
Промежуточные соединения формулы (VII-a) могут быть получены способами, известными в данной области техники, путем взаимодействия имеющегося в продаже 4-бензилокси-1H-пиридин-2-она с имеющимся в продаже алкилирующим агентом формулы (VIII), в которой Zb представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галогено. Взаимодействие может быть проведено с использованием основания, такого как, например, K2CO3, и возможно соли иода, такой как, например, KI. Взаимодействие типично может быть проведено в инертном растворителе, таком как, например, ацетонитрил или ДМФА, при умеренно высокой температуре, такой как, например, 80-120°C, в течение подходящего периода времени, который позволяет завершить реакцию, например 16 часов. На реакционной схеме (8) Zb представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, а все другие переменные определены как в формуле (I).
Экспериментальная методика 9
Промежуточные соединения формулы (VII-b1) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VII-c) с имеющимся в продаже метил-2,2-дифтор-2-(фторсульфонил)ацетатом. Взаимодействие может быть проведено в подходящем реакционно-инертном растворителе таком как, например, ДМФА. Взаимодействие может быть проведено в присутствии подходящей соли меди, такой как иодид меди(1). Реакционную смесь можно нагревать в течение подходящего периода времени, что позволяет завершить реакцию, например при 100°C в течение 5 часов. На реакционной схеме (9) все переменные определены как в формуле (I).
Экспериментальная методика 10
Промежуточные соединения формулы (VII-b3) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VII-a) с имеющимся в продаже N-галогенсукцинимидом, таким как, например, N-хлор-(NCS), N-бром- (NBS) или N-иодсукцинимид (NIS). Взаимодействие может быть проведено в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, ДМФА, дихлорметан или уксусная кислота, обычно при комнатной температуре в течение периода времени от 1 до 24 часов. На реакционной схеме (10) все переменные определены как в формуле (I).
Экспериментальная методика 11
Промежуточные соединения формулы (VII-b2) могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VII-b3) с производным C1-3алкил- или циклопропилбороновой кислоты, таким как циклопропилбороновая кислота или метилбороновая кислота. Взаимодействие может быть проведено в подходящем реакционно-инертном растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан. Взаимодействие может быть проведено в присутствии подходящего комплексного палладиевого катализатора, такого как, например, комплекс [1,1'-бис(дифенилфосфино)-ферроцен]-дихлорпалладий(II)-ДХМ (дихлорметан), и в присутствии подходящего основания, такого как гидрокарбонат натрия. Реакционную смесь можно нагревать в течение подходящего периода времени, что позволяет завершить реакцию, например, при 175°С в течение 20 минут при микроволновом облучении. На реакционной схеме (11) все переменные определены как в формуле (I).
Экспериментальная методика 12
Промежуточные соединения формулы (IV) могут быть получены путем снятия защиты с атома азота пирролидина в промежуточном соединении формулы (IX), где L представляет собой подходящую защитную группу атома азота пирролидинового производного, такую как, например, трет-бутоксикарбонил, этоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензил и метил, согласно реакционной схеме (12) при использовании способов, известных в данной области техники.
Например, когда L представляет собой бензил, тогда реакция снятия защиты может быть проведена в подходящем растворителе или смеси растворителей, такой как, например, смесь метанола и 1,4-циклогексадиена. Взаимодействие может быть проведено в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий на угле, при умеренно высокой температуре, такой как, например, 100°C.
Например, когда L представляет собой mpem-бутоксикарбонил, реакция снятия защиты может быть проведена путем взаимодействия с подходящей кислотой, такой как, например, соляная кислота. Это взаимодействие обычно может быть проведено в подходящем растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан. На реакционной схеме (12) все переменные определены как в формуле (I).
Экспериментальная методика 13
Промежуточные соединения формулы (IV), где Х представляет собой O-CH2, называемые таким образом (IV-a), могут быть получены путем снятия защиты с атома азота пирролидина в промежуточном соединении формулы (IX-а), где L представляет собой подходящую защитную группу атома азота пирролидинового производного, такую как, например, трет-бутоксикарбонил, этоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензил и метил, согласно реакционной схеме (13) при использовании способов, известных в данной области техники.
Например, когда L представляет собой бензил, тогда реакция снятия защиты может быть проведена в подходящем растворителе или смеси растворителей, такой как, например, смесь метанола и 1,4-циклогексадиена. Взаимодействие может быть проведено в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий на угле, при умеренно высокой температуре, такой как, например, 100°C.
Например, когда L представляет собой трет-бутоксикарбонил, реакция снятия защиты может быть проведена путем взаимодействия с подходящей кислотой, такой как, например, соляная кислота. Это взаимодействие может быть проведено в подходящем растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан. На реакционной схеме (13) все переменные определены как в формуле (I).
Экспериментальная методика 14
Промежуточные соединения формулы (IX-a), где X представляет собой O-CH2, могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (X), где L представляет собой подходящую защитную группу атома азота пирролидиновой группировки, такую как, например, трет-бутоксикарбонил, этоксикарбонил, бензилоксикарбонил, бензил и метил, с ароматическим спиртом, представленным формулой Ar-OH, в условиях реакции Мицунобу. Взаимодействия в таких условиях реакции Мицунобу протекают, например, в присутствии подходящего третичного фосфина и диалкилазодикарбоксилата в органическом растворителе, таком как, например, ТГФ (тетрагидрофуран) или дихлорметан, при температуре, которая дает возможность происходить этому взаимодействию, обычно от 0°C до 60°C. Типичные условия для реакции Мицунобу подробно описаны в Tetrahedron. Letters., 31, 699, (1990); The Mitsunobu Reaction, D.L Hughes, Organic Reactions, 1992, Vol.42, 335-656 и Progress in the Mitsunobu Reaction, D.L. Hughes, Organic Preparations and Procedures International, 1996, Vol.28, 127-164, и хорошо известны специалисту в данной области техники. На реакционной схеме (14) все переменные определены как в формуле (I).
Исходные вещества формулы (X) либо имеются в продаже, либо могут быть получены согласно общепринятым способам взаимодействия, в целом известным специалистам в данной области техники.
Промежуточные соединения формулы (IX), отличные от (IX-a), могут быть получены согласно способам, известным специалисту в данной области техники. Типичные условия реакции для этого типа взаимодействия описаны в:
Synthesis of aza-, oxa-, and thiabicyclo[3.1.0]hexane heterocycles from a common synthetic intermediate. Renslo, Adam R.; Gao, Hongwu; Jaishankar, Priyadarshini; Venkatachalam, Revathy; Gordeev, Mikhail F. Organic Letters (2005), 7(13), 2627-2630;
Synthesis of (1α,5α,6α)-6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, a novel achiral diamine. Brighty, Katherine E.; Castaldi, Michael J. Synlett(1996), (11), 1097-1099;
Construction of the (1α,5α,6α)-6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexane ring system. Braish, Tamim F.; Castaldi, Michael; Chan, Samantha; Fox, Darell E.; Keltonic, Tom; McGarry, James; Hawkins, Joel M.; Norris, Timothy; Rose, Peter R.; etal. Synlett (1996), (11), 1100-1102;
Diastereoselective syntheses of N-protected derivatives of 1α,5α,6β-6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexane. A route to trovafloxacin 6β-diastereomer. Vilsmaier, Elmar; Goerz, Torsten, Synthesis (1998), (5), 739-744.
Фармакология
Соединения, предложенные в этом изобретении, являются положительными аллостерическими модуляторами метаботропных глутаматных рецепторов, в частности они являются положительными аллостерическими модуляторами mGluR2. Оказывается, что соединения по настоящему изобретению не связываются с глутамат-распознающим сайтом, ортостерическим сайтом связывания лиганда, а вместо этого связываются с аллостерическим сайтом, расположенным внутри трансмембранного сегмента рецептора, состоящего из семи фрагментов. В присутствии глутамата или агониста mGluR2 соединения по этому изобретению усиливают ответ mGluR2. Ожидают, что соединения, предложенные в этом изобретении, будут оказывать воздействие на mGluR2 благодаря своей способности усиливать ответ таких рецепторов на глутамат или mGluR2-агонисты, тем самым усиливая ответ рецептора. Следовательно, настоящее изобретение относится к соединению по настоящему изобретению для применения в качестве лекарственного средства, а также к применению соединения по изобретению или фармацевтической композиции по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения, в частности лечения, состояния у млекопитающего, включая человека, на лечение или предупреждение которого влияет нейромодуляторный эффект аллостерических модуляторов mGluR2, в частности их положительных аллостерических модуляторов, или лечению или предупреждению которого он способствует. Настоящее изобретение также относится к соединению по настоящему изобретению или фармацевтической композиции по изобретению для применения в изготовлении лекарственного средства для лечения или предупреждения, в частности лечения, состояния у млекопитающего, включая человека, на лечение или предупреждение которого влияет нейромодуляторный эффект аллостерических модуляторов mGluR2, в частности их положительных аллостерических модуляторов, или лечению или предупреждению которого он способствует. Настоящее изобретение также относится к соединению по настоящему изобретению или фармацевтической композиции по изобретению для лечения или предупреждения, в частности лечения, состояния у млекопитающего, включая человека, на лечение или предупреждение которого влияет нейромодуляторный эффект аллостерических модуляторов mGluR2, в частности их положительных аллостерических модуляторов, или лечению или предупреждению которого он способствует.
Также настоящее изобретение относится к применению соединения по изобретению или фармацевтической композиции по изобретению для изготовления лекарственного средства для лечения, предупреждения, улучшения состояния, регулирования или снижения риска различных неврологических и психиатрических расстройств, ассоциированных с глутаматной дисфункцией, у млекопитающего, включая человека, на лечение или предупреждение которого влияет нейромодуляторный эффект положительных аллостерических модуляторов mGluR2, или лечению или предупреждению которого он способствует.
Там, где указано, что изобретение относится к применению соединения или композиции по изобретению для изготовления лекарственного средства, например, для лечения млекопитающего, понятно, что такое применение следует интерпретировать в некоторых сферах применения как способ, например, лечения млекопитающего, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком, например, лечении, эффективного количества соединения или композиции по изобретению.
В частности, неврологические и психиатрические расстройства, ассоциированные с глутаматной дисфункцией, включают одно или более чем одно из следующих состояний или заболеваний: острые неврологические и психиатрические расстройства, такие как, например, церебральные нарушения после сердечного шунтирования и трансплантации, инсульт, церебральная ишемия, травма спинного мозга, травма головы, перинатальная гипоксия, остановка сердца, гипогликемическое нейронное повреждение, деменция (включая СПИД-индуцированную деменцию), болезнь Альцгеймера, хорея Хантингтона, амиотрофический боковой склероз, повреждение глаз, ретинопатия, когнитивные расстройства, идиопатическая и индуцированная лекарствами болезнь Паркинсона, мышечные спазмы и расстройства, ассоциированные с мышечной спастичностью, включая треморы, эпилепсию, судороги, мигрень (включая мигренеподобную головную боль), недержание мочи, толерантность к веществам, синдром отмены веществ (включая такие вещества, как, например, опиаты, никотин, табачные изделия, алкоголь, бензодиазепины, кокаин, седативные средства, снотворные средства и так далее), психоз, шизофрения, тревога (генерализованное тревожное расстройство, паническое расстройство и обсессивно-компульсивное расстройство), расстройства настроения (включая депрессию, манию, биполярные расстройства), невралгия тройничного нерва, тугоухость, шум в ушах, дегенерация желтого пятна глаза, рвота, отек головного мозга, боль (включая острые и хронические состояния, тяжелую боль, неукротимую боль, невропатическую боль и посттравматическую боль), поздняя дискинезия, расстройства сна (включая нарколепсию), синдром дефицита внимания с гиперактивностью и расстройство поведения.
В частности, состояние или заболевание представляет собой расстройство центральной нервной системы, выбранное из группы, состоящей из тревожных расстройств, психотических расстройств, расстройств личности, расстройств, вызванных приемом психоактивных веществ, расстройств пищевого поведения, расстройств настроения, мигрени, эпилепсии или судорожных расстройств, расстройств детского возраста, когнитивных расстройств, нейродегенерации, нейротоксичности и ишемии.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой тревожное расстройство, выбранное из группы, состоящей из агорафобии, генерализованного тревожного расстройства (ГТР), обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР), панического расстройства, посттравматического стрессового расстройства (ПТСР), социальной фобии и других фобий.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой тревожное расстройство, выбранное из группы, состоящей из агорафобии, генерализованного тревожного расстройства (ГТР), обсессивно-компульсивного расстройства (ОКР), панического расстройства, посттравматического стрессового расстройства (ПТСР) и социальной фобии.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой психотическое расстройство, выбранное из группы, состоящей из шизофрении, бредового расстройства, шизоаффективного расстройства, шизофреноформного расстройства и психотического расстройства, вызванного приемом психоактивных веществ.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство личности, выбранное из группы, состоящей из обсессивно-компульсивного расстройства личности и шизоидного расстройства, шизотипического расстройства.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство, вызванное приемом психоактивных веществ, выбранное из группы, состоящей из алкоголизма, алкогольной зависимости, алкогольной абстиненции, делирия при алкогольной абстиненции, вызванного алкоголем психотического расстройства, амфетаминовой зависимости, амфетаминовой абстиненции, кокаиновой зависимости, кокаиновой абстиненции, никотиновой зависимости, никотиновой абстиненции, опиоидной зависимости и опиоидной абстиненции.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство пищевого поведения, выбранное из группы, состоящей из нервной анорексии и нейрогенной булимии.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство настроения, выбранное из группы, состоящей из биполярных расстройств (I и II типа), циклотимического расстройства, депрессии, дистимического расстройства, большого депрессивного расстройства и расстройства настроения, вызванного приемом психоактивных веществ.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой мигрень.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой эпилепсию или судорожное расстройство, выбранное из группы, состоящей из генерализованной бессудорожной эпилепсии, генерализованной судорожной эпилепсии, малого эпилептического припадка, большого эпилептического припадка, парциальной эпилепсии с помутнением или без помутнения сознания, инфантильных спазмов, парциальной непрерывной эпилепсии и других форм эпилепсии.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой синдром дефицита внимания с гиперактивностью.
Предпочтительно расстройство центральной нервной системы представляет собой когнитивное расстройство, выбранное из группы, состоящей из делирия, персистирующего делирия, вызванного приемом психоактивных веществ, деменции, деменции при ВИЧ-заболевании, деменции при болезни Хантингтона, деменции при болезни Паркинсона, деменции альцгеймеровского типа, персистирующей деменции, вызванной приемом психоактивных веществ и умеренных когнитивных нарушений.
Из упомянутых выше расстройств лечение тревоги, шизофрении, мигрени, депрессии и эпилепсии является особенно важным.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) для применения в лечении или предупреждении заболеваний или состояний, упомянутых здесь выше.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) для применения в лечении заболеваний или состояний", упомянутых здесь выше.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) для лечения или предупреждения заболеваний или состояний, упомянутых здесь выше.
Настоящее изобретение также относится к соединениям формулы (I) для лечения заболеваний или состояний, упомянутых здесь выше.
В настоящее время в четвертом издании Руководства по диагностике и статистике психических болезней (DSM-IV) Американской психиатрической ассоциации дан диагностический инструмент для идентификации расстройств, описанных здесь. Специалист в данной области техники знает, что существуют альтернативные номенклатуры, нозологии и системы классификации неврологических и психиатрических расстройств, описанных здесь, и что они развиваются вместе с прогрессом в медицине и науке.
Поскольку такие положительные аллостерические модуляторы mGluR2, включая соединения формулы (I), усиливают ответ mGluR2 на глутамат, преимуществом настоящих способов является использование эндогенного глутамата.
Поскольку положительные аллостерические модуляторы mGluR2, включая соединения формулы (I), усиливают ответ mGluR2 на агонисты, очевидно, что настоящее изобретение распространяется на лечение неврологических и психиатрических расстройств, ассоциированных с глутаматной дисфункцией, путем введения эффективного количества положительного аллостерического модулятора mGluR2, включая соединения формулы (I), в комбинации с mGluR2-агонистом. Примеры mGluR2-агонистов включают, например, LY-379268; DCG-IV; LY-354740; LY-404039; LY-544344; LY-2140023; LY-181837; LY-389795; LY-446433; LY-450477; талаглуметад; MGS0028; MGS0039; (-)-2-окса-4-аминобицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоксилат; (+)-4-амино-2-сульфонилбицикло[3.1-0]гексан-4,6-дикарбоновую кислоту; (+)-2-амино-4-фторбицикло-[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту; 1S,2R,5S,6S-2-амино-6-фтор-4-оксобицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту; 1S,2R,4S,5S,6S-2-амино-6-фтор-4-гидрокси-бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту; 1S,2R,3R,5S,6S-2-амино-3-фторбицикло-[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту; 1S,2R,3S,5S,6S-2-амино-6-фтор-3-гидроксибицикло[3.1 -0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту; (+)-4-амино-2-сульфонилбицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновую кислоту; (+)-2-амино-4-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту; 1S,2R,5S,6S-2-амино-6-фтор-4-оксобицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту; 1S,2R,4S,5S,6S-2-амино-6-фтор-4-гидроксибицикло[3.1,0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту; 1S,2R,3R,5S,6S-2-амино-3-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновую кислоту или 1S,2R,3S,5S,6S-2-амино-6-фтор-3-гидроксибицикло[3.1.0]-гексан-2,6-дикарбоновую кислоту. Более предпочтительные mGluR2-агонисты включают LY-379268; DCG-IV; LY-354740; LY-404039; LY-544344 или LY-2140023.
Соединения по настоящему изобретению могут быть использованы в комбинации с одним или более чем одним другим лекарственным средством при лечении, предупреждении, регулировании, улучшении состояния или снижении риска заболеваний или состояний, при которых соединения формулы (I) или другие лекарственные средства могут находить применение, где комбинация лекарственных средств является более безопасной или более эффективной, чем каждое лекарственное средство в отдельности. Фармацевтические композиции
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель и, в качестве активного ингредиента, терапевтически эффективное количество соединения по изобретению, в частности соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли, его сольвата или его стереохимически изомерной формы.
Соединения по изобретению, в частности соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли, их сольваты или стереохимически изомерные формы или любая их подгруппа или комбинация могут быть приготовлены в виде различных фармацевтических форм с целью введения. В качестве соответствующих композиций могут быть упомянуты все композиции, обычно используемые для системно вводимых лекарственных средств.
Для изготовления фармацевтических композиций по этому изобретению эффективное количество конкретного соединения, возможно в форме соли, в качестве активного ингредиента объединяют в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем, который может иметь большое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, требуемой для введения. Эти фармацевтические композиции пригодны в стандартной лекарственной форме, подходящей, в частности, для введения перорально, ректально, чрескожно, посредством парентеральной инъекции или посредством ингаляции. Например, при приготовлении композиций в лекарственной форме для перорального применения могут быть использованы любые из обычных фармацевтических сред, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты и им подобные, в случае пероральных жидких препаратов, таких как, например, суспензии, сиропы, эликсиры, эмульсии и растворы; или твердых носителей, таких как, например, крахмалы, сахара, каолин, разбавители, смазывающие вещества, связывающие вещества, разрыхлители и им подобные, в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Из-за простоты введения пероральное введение является предпочтительным, а таблетки и капсулы представляют собой наиболее удобные пероральные стандартные лекарственные формы, в случае которых конечно используют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель будет обычно включать стерильную воду, по меньшей мере в значительной степени, хотя могут быть включены и другие ингредиенты, например для повышения растворимости. Могут быть приготовлены, например, инъекционные растворы, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также могут быть приготовлены инъекционные суспензии, в случае которых могут быть использованы соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и им подобные. Также включены препараты твердых форм, которые предназначены для превращения, непосредственно перед использованием, в препараты жидких форм. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель возможно включает агент, улучшающий проникновение, и/или подходящий увлажняющий агент, возможно комбинированный в незначительных пропорциях с подходящими вспомогательными веществами любой природы, которые не оказывают значительного отрицательного действия на кожу. Указанные вспомогательные вещества могут облегчать введение на кожу и/или могут быть полезны для приготовления требуемых композиций. Эти композиции могут быть введены различными способами, например в виде трансдермального пластыря, в виде препарата спот-он, в виде мази.
Особенно удобно готовить вышеупомянутые фармацевтические композиции в виде стандартной лекарственной формы для простоты введения и равномерности дозировки. Стандартная лекарственная форма, которая использована здесь, относится к физически раздельным единицам, подходящим в качестве однократных дозировок, причем каждая единица содержит заданное количество активного ингредиента, рассчитанное так, чтобы произвести требуемый терапевтический эффект, в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (включая таблетки с насечкой или таблетки, покрытые оболочкой), капсулы, пилюли, пакеты с порошком, облатки, суппозитории, инъекционные растворы или суспензии и им подобные, и их отдельные кратные количества.
Точная дозировка и частота введения зависит от конкретного используемого соединения формулы (I), конкретного состояния, которое лечат, тяжести состояния, которое лечат, возраста, веса, пола, степени расстройства и общего физического состояния конкретного пациента, а также другого лечения, которое возможно получает субъект, и также хорошо известна специалистам в данной области техники. Кроме того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество может быть уменьшено или увеличено в зависимости от реакции субъекта, которого лечат и/или в зависимости от заключения врача, прописывающего соединения по настоящему изобретению.
В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция будет содержать от 0,05 до 99 масс.%, предпочтительно от 0,1 до 70 масс.%, более предпочтительно от 0,1 до 50 масс.%, активного ингредиента, и от 1 до 99,95 масс.%, предпочтительно от 30 до 99,9 масс.%, более предпочтительно от 50 до 99,9 масс.%, фармацевтически приемлемого носителя, причем все процентные концентрации даны в расчете на общую массу композиции.
Как уже упомянуто, изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей соединения по изобретению и одно или более чем одно другое лекарственное средство для лечения, предупреждения, регулирования, улучшения состояния или снижения риска заболеваний или состояний, при которых соединения формулы (I) или другие лекарственные средства могут быть полезны, а также к применению такой композиции для изготовления лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к комбинации соединения по настоящему изобретению и ортостерического агониста mGluR2. Настоящее изобретение также относится к такой комбинации для применения в качестве лекарственного средства. Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему (а) соединение по настоящему изобретению, его фармацевтически приемлемую соль или их сольват, и (б) ортостерический агонист mGluR2, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении или предупреждении состояния у млекопитающего, включая человека, на лечение или предупреждение которого влияет нейромодуляторный эффект аллостерических модуляторов mGluR2, в частности положительных аллостерических модуляторов mGluR2, или лечению или предупреждению которого он способствует.Различные лекарственные средства такой комбинации или продукта могут быть объединены в один препарат вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями, или они могут, каждый по отдельности, находиться в отдельном препарате вместе с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями.
Следующие примеры предназначены для иллюстрации, но не для ограничения объема настоящего изобретения.
Химические эксперименты
Некоторые способы получения соединений по этому изобретению проиллюстрированы в следующих примерах. Если не указано иное, все исходные вещества получали от поставщиков и использовали без дополнительной очистки.
Далее в описании "ТГФ" означает тетрагидрофуран; "ДМФА" означает N,N-диметилформамид; "EtOAc" означает этилацетат; "ДХМ" означает дихлорметан; "DME" означает 1,2-диметоксиэтан; "DCE" означает 1,2-дихлорэтан; "DIPE" означает диизопропиловый эфир; "ДМСО" означает диметилсульфоксид; "BINAP" означает [1,1'-бинафталин]-2,2'-диилбис[дифенилфосфин]; "DBU" означает 1,8-диаза-7-бицикло[5.4.0]ундецен.
ISOLUTE® SCX2 представляет собой сильный катионообменный сорбент на основе диоксида кремния с химически связанными функциональными группами пропилсульфоновой кислоты. Этот сорбент может быть использован в картридже ISOLUTE® SCX2 для отделения продуктов химической реакции от избытка реагентов и побочных продуктов.
Взаимодействия при микроволновом облучении проводили в одномодовом реакторе: микроволновый реактор Initiator™ Sixty EXP (Biotage AB), или в многомодовом реакторе: MicroSYNTH Labstation (Milestone, Inc.).
Описание 1
4-Бензилокси-1-циклопропилметил-1H-пиридин-2-он (O1)
(Бромметил)циклопропан (3,68 г; 27,33 ммоль) и карбонат калия (10,3 г; 74,52 ммоль) добавляли в раствор 4-бензилокси-1H-пиридин-2-она (5,0 г; 24,84 ммоль) в ацетонитриле (200 мл) и эту смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 16 часов. Затем эту реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю и концентрировали под вакуумом. Неочищенный остаток затем растирали с диэтиловым эфиром с получением чистого 01 (6,32 г; 98%) в виде белого твердого вещества.
Описание 2
1-Циклопропилметил-4-гидрокси-1H-пиридин-2-он (O2)
Смесь промежуточного соединения O1 (2,0 г; 7,83 ммоль) и каталитическое количество 10% палладия на активированном угле в этаноле (300 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение двух часов. Эту смесь фильтровали через диатомовую землю и растворитель выпаривали под вакуумом с получением промежуточного соединения O2 (1,3 г; 100%), которое использовали как есть, без дополнительной очистки.
Описание 3
4-Бром-1-циклопропилметил-1H-пиридин-2-он (O3)
Оксибромид фосфора (5,4 г; 18,9 ммоль) добавляли в раствор промежуточного соединения O2 (1,42 г; 8,6 ммоль) в ДМФА (140 мл) и эту смесь нагревали при 110°C в течение 1 часа. После охлаждения на ледяной бане раствор распределяли между водой и EtOAc. После трех экстракций с использованием EtOAc объединенные органические фракции сушили (Na2SO4), фильтровали и растворитель выпаривали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; ДХМ в качестве элюента). Требуемые фракции собирали и упаривали под вакуумом с получением промежуточного соединения O3 (1,82 г; 93%).
Описание 4
4-Бензилокси-1-бутил-1H-пиридин-2-он (04)
1-Бромбутан (3,75 г; 27,33 ммоль) и карбонат калия (10,3 г; 74,52 ммоль) добавляли в раствор 4-бензилокси-1Н-пиридин-2-она (5,0 г; 24,84 ммоль) в ацетонитриле (200 мл) и эту смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 16 часов. Затем эту реакционную смесь фильтровали через диатомовую землю и концентрировали под вакуумом. Неочищенный остаток затем растирали с диэтиловым эфиром с получением чистого O4 (6,26 г; 98%) в виде белого твердого вещества.
Описание 5
1-Бутил-4-гидрокси-1H-пиридин-2-он (O5)
Смесь промежуточного соединения O4 (2,01 г; 7,83 ммоль) и каталитическое количество 10% палладия на активированном угле в этаноле (300 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение двух часов. Эту смесь фильтровали через диатомовую землю и растворитель выпаривали под вакуумом с получением промежуточного соединения 05 (1,3 г; 100%), которое использовали без дополнительной очистки на следующей реакционной стадии.
Описание 6
1-Бутил-3-хлор-4-гидрокси-1H-пиридин-2-он (O6)
N-Хлорсукцинимид (1,6 г; 11,96 ммоль) добавляли в раствор промежуточного соединения O5 (2,0 г; 11,96 ммоль) в ДМФА (30 мл). Эту реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем концентрировали под вакуумом. Неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; 0-5% смесь метанол/ДХМ в качестве элюента) с получением промежуточного соединения 06 (2,0 г; 83%).
Описание 7
4-Бром-1-бутил-1H-пиридин-2-он (O7)
Промежуточное соединение O7 получали из промежуточного соединения O5, следуя аналогичной методике, применяемой для синтеза O3.
Описание 8
1-Бутил-3-хлор-2-оксо-1,2-дигидропиридин-4-иловый эфир трифторметансульфоновой кислоты (O8)
Пиридин (1,60 мл; 19,8 ммоль) добавляли в раствор промежуточного соединения 06 (2,0 г; 9,92 ммоль) в ДХМ (80 мл), охлажденный до -78°С. Полученный раствор перемешивали в течение 10 минут, после чего добавляли трифторметансульфоновый ангидрид (1,90 мл; 10,9 ммоль). Полученный раствор перемешивали при -78°C в течение 3 часов. Затем эту смесь нагревали до комнатной температуры и гасили добавлением водного насыщенного раствора хлорида аммония. Эту смесь разбавляли водой и экстрагировали ДХМ. Отделенный органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали и растворитель выпаривали под вакуумом с получением промежуточного соединения 08 (3,31 г; 100%) в виде неочищенного продукта, который использовали как есть на следующей реакционной стадии без дополнительной очистки.
Описание 9
(2аα,3α,3аα)-1-Циклопропилметил-4-(6-фенил-3-аза-бицикло[3,1.0]гекс-3-ил)-1Н-пиридин-2-он (O9)
6-Фенил-3-аза-бицикло[3.1.0]гексан (0,188 г; 1,184 ммоль) (полученный согласно методике, описанной Renslo, Adam R. et al в Organic Letters (2005), 7(13), 2627-2630), ацетат палладия(И) (0,0089 г; 0,0395 ммоль), трет-бутоксид натрия (0,1896 г; 1,973 ммоль) и BINAP (0,0368 г; 0,0592 ммоль) добавляли в раствор промежуточного соединения O3 (0,18 г; 0,789 ммоль) в толуоле (2 мл). Эту реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 часов в герметично закрытой пробирке, после чего ее охлаждали до комнатной температуры. Затем эту смесь разбавляли водой (5 мл) и экстрагировали EtOAc (3×5 мл). Объединенные органические фракции сушили (Na2SO4), фильтровали и растворитель выпаривали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; 0-3% смесь метанол/ДХМ в качестве элюента). Требуемые фракции собирали и упаривали под вакуумом с получением промежуточного соединения 09 (0,170 г; 58%) в виде коричневого твердого вещества.
Описание 10
(2аα,3α,3аα)-1-Бутил-4-[6-(2,5-дихлор-феноксиметил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-1H-пиридин-2-он (O10)
6-(2,5-Дихлор-бензил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гексан (0,323 г; 1,251 ммоль) (полученный согласно методике, описанной в WO 2007135529 А2 20071129 и Brighty, Katherine E. et al. в Synlett (1996), (11), 1097-1099), ацетат палладия(II) (0,0109 г; 0,0481 ммоль), трет-бутоксид натрия (0,231 г; 2,406 ммоль) и BINAP (0,045 г; 0,0722 ммоль) добавляли в раствор промежуточного соединения 07 (0,221 г; 0,962 ммоль) в толуоле (5 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 часов в герметично закрытой пробирке, после чего ее охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через диатомовую землю и промывали дихлорметаном. Растворитель выпаривали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; 0-1% смесь (метанол/7н.NH3)/ДХМ в качестве элюента). Требуемые фракции собирали и упаривали под вакуумом с получением промежуточного соединения 010 (0,063 г; 16%) в виде коричневого масла.
Описание 11
(2аα,3β,3аα)-1-Бутил-4-[6-(2,5-дихлор-феноксиметил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-1H-пиридин-2-он (O11)
6-(2,5-Дихлор-бензил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гексан (0,323 г; 1,251 ммоль) (полученный согласно методике, описанной в WO 2007135529 А2 20071129 и Brighty, Katherine E. et al. in Synlett (1996), (11), 1097-1099), ацетат палладия(II) (0,0109 г; 0,0481 ммоль), mpem-бутоксид натрия (0,231 г; 2,406 ммоль) и BINAP (0,045 г; 0,0722 ммоль) добавляли в раствор промежуточного соединения 08 (0,221 г; 0,962 ммоль) в толуоле (4 мл). Эту реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 16 часов в герметично закрытой пробирке, после чего ее охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через диатомовую землю и промывали дихлорметаном. Растворитель выпаривали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; 0-1% смесь (метанол/7н.NH3)/ДХМ в качестве элюента). Требуемые фракции собирали и упаривали под вакуумом с получением промежуточного соединения 011 (0,1 г; 25%) в виде коричневого масла.
Пример 1
(2аα,3α,3аα)-3-Хлор-1-циклопропилметил-4-(6-фенил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-1Н-пиридин-2-он (соединение Е1)
Раствор промежуточного соединения 09 (0,17 г; 0,444 ммоль) и N-хлорсукцинимида (0,059 г; 0,444 ммоль) в ДХМ (2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 10 минут. Эту реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO3. Органический слой сушили (Na2SO4), фильтровали, упаривали под вакуумом и неочищенный продукт очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; 0-2% смесь метанол/ДХМ в качестве элюента). Требуемые фракции собирали, упаривали под вакуумом и полученное твердое вещество снова очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; 0-10% смесь EtOAc/ДХМ в качестве элюента) с получением соединения Е1 (0,085 г; 56%) в виде белого твердого вещества.
Точка плавления: 172,2°C.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ млн-1 0.32-0.40 (m, 2H), 0.54-0.62 (m, 2H), 1.18-1.30 (m, 1H), 1.86 (уширенный t, J=3,3 Гц, 1Н), 1.93 (уширенный s, 2H), 3.74 (уширенный d, J=10,4 Гц, 2H), 3.76 (d, J=7,2 Гц, 2H), 4.23 (d, J=10,4 Гц, 2H), 5.86 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7.03-7.08 (m, 2H), 7.10 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7.15-7.21 (m, 1H), 7.24-7.31 (m, 2H).
Пример 2
(2аα,3α,3аα)-1-Бутил-3-хлор-4-[6-[(2,5-дихлор-феноксиметил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-3-ил-1H-пиридин-2-он (соединение Е2)
Раствор промежуточного соединения 010 (0,063 г; 0,155 ммоль) и N-хлорсукцинимида (0,0206 г; 0,155 ммоль) в ДХМ (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Эту реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO3. Органический слой отделяли, сушили (Na2SO4), фильтровали, упаривали под вакуумом и неочищенный продукт затем очищали посредством обращенно-фазовой ВЭЖХ. Требуемые фракции собирали и упаривали под вакуумом с получением соединения Е2 (0,012 г; 17%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ млн-1 0.93 (t, J=7,4 Гц, 3Н), 1.28-1.39 (m, 3Н), 1.63-1.74 (m, 2H), 1.76 (уширенный s, 2H), 3.63 (уширенный d, J=10,1 Гц, 2Н), 3.87 (t, J=7,4 Гц, 2H), 3.97 (d, J=6,7 Гц, 2H), 4.13 (d, J=10,1 Гц, 2H), 5.80 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 6.87-6.92 (m, 2H), 6.96 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 7.28 (d, J=8,4 Гц, 1Н).
Пример 3
(2аα,3β,3аα)-1-Бутил-3-хлор-4-[6-[(2,5-дихлор-феноксиметил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-1H-пиридин-2-он (соединение Е3)
Раствор промежуточного соединения 011 (0,1 г; 0,245 ммоль) и N-хлорсукцинимида (0,0327 г; 0,245 ммоль) в ДХМ (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Эту реакционную смесь промывали насыщенным водным раствором NaHCO3. Органический слой отделяли, сушили (Na2SO4), фильтровали и растворитель выпаривали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством радиальной хроматографии (chromatotron®) на силикагеле с использованием 0-1% смеси (метанол/7н.NH3)/ДХМ в качестве элюента. Требуемые фракции собирали и упаривали под вакуумом с получением соединения Е3 (0,038 г; 35%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ млн-1 0.92 (t, J=7,4 Гц, 3Н), 1.27-1.38 (m, 2H), 1.47-1.56 (m, 1H), 1.63-1.72 (m, 2H), 1.91-1.97 (m, 2H), 3.77-3.83 (m, 2H), 3.84 (t, J=7,4 Гц, 2H), 4.05 (d, J=10,7 Гц, 2H), 4.10 (d, J=7,5 Гц, 2H), 5.77 (d, J=7,8 Гц, 1Н), 6.83-6.88 (m, 2H), 6.92 (d, J=7,8 Гц, 1H), 7.26 (d, J=8,1 Гц, 1H).
Пример 4
(2аα,3α,3аα)-1-Бутил-3-хлор-4-(6-френил-3-аза-бицикло[3.1,0]гекс-3-ил)-1H-пиридин-2-он (соединение Е4)
Смесь 6-фенил-3-аза-бицикло[3.1.0]гексана (0,1 г; 0,628 ммоль) (полученного согласно методике, описанной Renslo, Adam R. et al в Organic Letters (2005), 7(13), 2627-2630), промежуточного соединения 08 (0,139 г; 0,419 ммоль) и диизопропилэтиламина (0,146 мл; 0,837 ммоль) в ацетонитриле (2 мл) нагревали при 180°C в течение 5 минут при микроволновом облучении. После охлаждения до комнатной температуры растворитель выпаривали под вакуумом. Неочищенный остаток очищали посредством колоночной хроматографии (силикагель; 0-20% смесь EtOAc/ДХМ в качестве элюента) и затем посредством ионообменной хроматографии с использованием картриджа ISOLUTE® SCX2 (элюирование МеОН). Требуемые фракции собирали и упаривали под вакуумом с получением соединения Е4 (0,130 г; 91%) в виде кремового твердого вещества.
Точка плавления: 185,9°С.
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ млн-1 0.94 (t, J=7,4 Гц, 3Н), 1.29-1.41 (m, 2H), 1.65-1.76 (m, 2H), 1.86 (уширенный t, J=3,4 Гц, 1H), 1.90-1.96 (m, 2H), 3.68-3.77 (m, 2H), 3.88 (t, J=7,3 Гц, 2H), 4.22 (d, J=10,4 Гц, 2H), 5.83 (d, J=7,9 Гц, 1H), 6.98 (d, J=7,9 Гц, 1H), 7.03-7.08 (m, 2H), 7.15-7.21 (m, 1H), 7.24-7.31 (m, 2H).
Физико-химические данные
Жидкостная хроматография/масс-спектрометрия (ЖХМС)
Измерение с помощью ВЭЖХ проводили с использованием хроматографа HP 1100 фирмы Agilent Technologies, включающего четырехканальный насос с дегазатором, автоматизированный пробоотборник, термостат колонки, диодно-матричный детектор (ДМД) и колонку, как определено ниже. Поток с колонки к МС-спектрометру разделяли. МС-детектор оснащали источником ионизации электрораспылением. В качестве газа-распылителя использовали азот. Температуру источника поддерживали при 140°C. Сбор данных проводили с использованием программного обеспечения MassLynx-Openlynx.
Обращенно-фазовую ВЭЖХ проводили на картридже XDB-C18 (1,8 мкм, 2,1×30 мм) фирмы Agilent, со скоростью потока 1 мл/мин, при 60°C. Используемые условия градиента представляли собой следующее: от 90% А (0,5 г/л раствора ацетата аммония), 5% В (ацетонитрил), 5% С (метанол) до 50% В и 50% С за 6,5 минут, до 100% В через 7 минут и уравновешивание на начальных условиях через интервал от 7,5 минут до 9,0 минут. Объем вводимой пробы составлял 2 мкл. Масс-спектры высокого разрешения (времяпролетные, TOF) получали в режиме положительной ионизации путем сканирования от 100 до 750 по 0,5 секунды при использовании времени задержки 0,1 секунды. Напряжение на капиллярной игле составляло 2,5 кВ, и напряжение на конусе составляло 20 В. Лейцин-энкефалин представлял собой стандартное вещество, используемое для внутренней калибровки по массам.
Точки плавления
Для ряда соединений точки плавления определяли в открытых капиллярных трубках на приборе Mettler FP62. Точки плавления измеряли при градиенте температуры 3 или 10°C/минута. Максимальная температура составляла 300°C. Точку плавления считывали с цифрового дисплея и получали с погрешностями эксперимента, которые обычно связаны с этим аналитическим методом.
Ядерный магнитный резонанс (ЯМР)
Спектры 1H ЯМР регистрировали либо на спектрометрах Bruker DPX400, либо Bruker AV-500 со стандартными импульсными последовательностями, функционирующих при 400 и 500 МГц, соответственно. Все представленные химические сдвиги (б) выражены в миллионных долях (млн-1) в сторону слабого поля от тетраметилсилана (ТМС), который использовали в качестве внутреннего стандарта.
В таблице 1 перечислены соединения формулы (I), которые получены согласно одному из вышеуказанных примеров.
Таблица 1
№ соед | Ar | Х | R1 | Стереохимия | Точка плавления (°C) | MH+ | Время удерживания (мин) |
E1 | фенил | связь | (2аα,3α,3аα) | 172,2 | 343 | 4,71 | |
E2 | 2,5-дихлор-фенил | (2аα,3α,3аα) | н/о | 441 | 5,24 | ||
E3 | 2,5-дихлор-фенил | (2аα,3β,3аα) | н/о | 441 | 5,12 | ||
E4 | фенил | связь | (2аα,3α,3аα) | 185,9 | 343 | 4,71 | |
№ соед. означает номер соединения; н/о означает "не определено". |
Фармакологические примеры
Соединения, предложенные в настоящем изобретении, являются положительными аллостерическими модуляторами mGluR2. Оказывается, что эти соединения усиливают глутаматные ответы посредством связывания с аллостерическим сайтом, а не с глутамат-связывающим сайтом. Ответ mGluR2 на концентрацию глутамата увеличивается в присутствии соединений формулы (I). Ожидают, что соединения формулы (I) будут оказывать воздействие по существу на mGluR2 благодаря своей способности усиливать функционирование рецептора. Поведение положительных аллостерических модуляторов, тестируемое в отношении mGluR2 при использовании метода анализа, основанного на связывании [35S]ГТФγS, описанного ниже, и который подходит для идентификации таких соединений, и более конкретно, соединений формулы (I), показано в таблице 2.
Анализ связывания [35S]ГТФγS
Анализ связывания [35S]ГТФγS представляет собой функциональный, основанный на использовании мембран анализ, применяемый для изучения функционирования сопряженного с G-белком рецептора (GPCR), в соответствии с которым измеряют присоединение негидролизуемого аналога ГТФ, [35S]ГТФγS (гуанозин-5'-трифосфат, меченный гамма-излучающей 35S). α-Субъединица G-белка катализирует обмен гуанозин-5'-дифосфат (ГДФ) на гуанозин-5'-трифосфат (ГТФ), и при активации GPCR агонистом [35S]ГТФγS присоединяется и не может быть расщеплен для продолжения цикла обмена (Harper (1998) Current Protocols in Pharmacology 2.6.1-10, John Wiley & Sons, Inc.). Количество присоединенного радиоактивного [35S]ГТФγS является непосредственной мерой активности G-белка, и отсюда может быть определена активность агониста. Рецепторы mGluR2, как показано, предпочтительно сопряжены с Gαl-белком, предпочтительное сопряжение для этого метода, и поэтому это широко используют для изучения рецепторной активности рецепторов mGluR2 как в линиях рекомбинантных клеток, так и в тканях (Schaffhauser et al 2003, Pinker-ton et al, 2004, Mutel et al (1998) Journal of Neurochemistry. 71:2558-64; Schaffhauser et al (1998) Molecular Pharmacology 53:228-33). Здесь авторы описывают применение анализа связывания [35S]ГТФγS при использовании мембран клеток, трансфицированных человеческим рецептором mGluR2, и адаптированного, как в работе Schaffhauser et al ((2003) Molecular Pharmacology 4:798-810), для детектирования свойств соединений по этому изобретению в отношении положительной аллостерической модуляции (РАМ). Приготовление мембран
СНО-клетки (клетки яичников китайского хомяка) культивировали до достижения неполной конфлюентности и стимулировали с использованием 5 мМ бутирата в течение 24 часов перед промывкой в PBS (забуференный фосфатом физиологический раствор) и затем собирали посредством соскабливания в буфер для гомогенизации (50 мМ Трис-HCl буфера, pH 7,4, 4°C). Клеточные лизаты быстро гомогенизировали (15 секунд) с использованием гомогенизатора Ultra-Turrax. Гомогенат центрифугировали при 23500 д в течение 10 минут и супернатант отбрасывали. Осадок ресуспендировали в 5 мМ Трис-HCl, pH 7,4 и центрифугировали снова (30000 д; 20 мин, 4°C). Конечный осадок ресуспендировали в 50 мМ HEPES (гидроксиэтилпиперазин-N'-2-этансульфоновая кислота), рН 7,4 и хранили при -80°C в соответствующих аликвотах до использования. Концентрацию белка определяли методом Брэдфорда (Bio-Rad, USA) с бычьим сывороточным альбумином в качестве стандарта.
Анализ связывания [35S]ГТФγS
Измерение положительной аллостерической модуляторной активности mGluR2 тестируемых соединений в мембранах, содержащих человеческие mGluR2 рецепторы, проводили с использованием замороженных мембран, которые размораживали и быстро гомогенизировали перед предварительным инкубированием в 96-луночных микропланшетах (15 мкг/лунка для анализа, 30 минут, 30°С) в буфере для анализа (50 м HEPES pH 7,4, 100 мМ NaCl, 3 мМ MgCl2, 50 мкМ ГДФ, 10 мкг/мл сапонина,) с возрастающими концентрациями положительного аллостерического модулятора (от 0,3 нМ до 50 мкМ) и либо глутаматом в минимальной предварительно определенной концентрации (РАМ анализ), либо без добавления глутамата. Для РАМ-анализа мембраны предварительно инкубировали с глутаматом в концентрации ЕС25, то есть концентрации, которая дает 25% максимального глутаматного ответа, и соответствует опубликованным данным (Pin et al. (1999) Eur. J. Pharmacol. 375:277-294). После добавления [35S]ГТФγS (0,1 нМ, конечная концентрация) с получением общего объема реакционной смеси, равного 200 мкл, микропланшеты встряхивали в течение короткого времени и далее инкубировали, делая возможным присоединение [35S]ГТФγS при активации (30 минут, 30°С). Реакцию останавливали посредством быстрой вакуумной фильтрации через стекловолоконные фильтровальные пластины (96-луночные фильтровальные планшеты GF/B, Unifilter, Perkin-Elmer, Downers Grove, USA) микропланшета с использованием харвестера для сбора клеток для 96-луночного планшета (Filtermate, Perkin-Elmer, USA), и затем посредством трехкратной промывки 300 мкл охлажденного на льду промывочного буфера (Na2PO4·2H2O 10 мМ, NaH2PO4·H2O 10 мМ, pH=7,4). Фильтры затем сушили на воздухе и добавляли в каждую лунку 40 мкл жидкой сцинтилляционной смеси (Microscint-O) и количество связавшегося с мембранами [35S]ГТФγS измеряли в сцинтилляционном планшет-ридере для 96-луночных планшетов (Top-Count, Perkin-Elmer, USA). Неспецифическое связывание [35S]ГТФγS определяют в присутствии холодного 10 мкМ ГТФ. Каждую кривую строили по меньшей мере один раз с использованием двойной выборки на один результат и в 11 концентрациях.
Анализ данных
Кривые концентрация-ответ для репрезентативных соединений по настоящему изобретению в присутствии добавленного mCluR2-агониста глутамата в концентрации, соответствующей EC25, для определения положительной аллостерической модуляции (РАМ), получали при использовании программного обеспечения Prism GraphPad (Graph Pad Inc, San Diego, USA). Кривые аппроксимировали в соответствии с четырехпараметрическим логистическим уравнением (Y=нижнее значение+(верхнее значение-нижнее значение)/(1+10^((LogEC50-X)*коэффициент Хилла), дающим возможность определения величин ЕС50. EC50 представляет собой концентрацию соединения, которая вызывает половину от максимального усиления глутаматного ответа. Ее подсчитывают посредством вычитания максимальных глутаматных ответов в присутствии полностью насыщенной концентрации положительного аллостерического модулятора из глутаматного ответа в отсутствие положительного аллостерического модулятора. Концентрацию, вызывающую половину максимального эффекта, затем подсчитывают как EC50.
Таблица 2: фармакологические данные соединений по изобретению
Все соединения тестировали в присутствии mCluR2-агониста, глутамата в предварительно определенной концентрации ЕС25, для определения положительной аллостерической модуляции (ГТФγS-PAM). Показанные величины являются средними значениями параллельно измеренных величин по кривым концентрация-ответ в 11 концентрациях из по меньшей мере одного эксперимента. Все тестируемые соединения продемонстрировали величину pEC50(-logEC50) более чем 5,0, от 6,56 до 7,05. Подсчитано, что ошибка в определении значения pEC50 для отдельного эксперимента составляет примерно 0,3 log-единицы.
№ соединения | ГТФγS-hR2 РАМ, pEC50 |
E1 | 6,56 |
E2 | 6,91 |
E3 | 6,90 |
E4 | 7,05 |
Примеры композиций
Термин "активный ингредиент", как он использован во всех этих примерах, относится к конечному соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемым солям, их сольватам и стереохимически изомерным формам.
Типичные примеры рецептов препарата по изобретению являются следующими:
1. Таблетки
Активный ингредиент | 5-50 мг |
Гидрофосфат кальция | 20 мг |
Лактоза | 30 мг |
Тальк | 10 мг |
Стеарат магния | 5 мг |
Картофельный крахмал | до 200 мг |
В этом примере активный ингредиент может быть заменен таким же количеством любого из соединений по настоящему изобретению, в частности таким же количеством любого из соединений по примерам.
2. Суспензия
Водную суспензию готовят для перорального введения таким образом, чтобы каждый 1 миллилитр содержал от 1 до 5 мг одного из активных соединений, 50 мг карбоксиметилцеллюлозы натрия, 1 мг бензоата натрия, 500 мг сорбита и воду до 1 мл.
3. Инъекционная композиция
Парентеральную композицию готовят путем перемешивания 1,5% (по массе) активного ингредиента по изобретению в 10%-ном (по объему) растворе пропиленгликоля в воде.
4. Мазь
Активный ингредиент | 5-1000 мг |
Стеариловый спирт | 3 г |
Ланолин | 5 г |
Белый вазелин | 15 г |
Вода | до 100 г |
В этом примере активный ингредиент может быть заменен таким же количеством любого из соединений по настоящему изобретению, в частности таким же количеством любого из соединений по примерам.
Разумные изменения не следует рассматривать как выход за пределы объема изобретения. Очевидно, что описанное таким образом изобретение может быть изменено специалистами в данной области техники различными способами.
Claims (15)
1. Соединение, имеющее формулу (I)
или его стереохимически изомерная форма, где
R1 представляет собой C1-6алкил или C1-3алкил, замещенный C3-7циклоалкилом;
R2 представляет собой галогено, трифторметил, C1-3алкил или циклопропил;
X представляет собой ковалентную связь, O или O-CH2;
Ar представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный n радикалами R4,
где n равен 1, 2 или 3;
где каждый R4 представляет собой галоген;
или
его фармацевтически приемлемые соль присоединения или сольват.
или его стереохимически изомерная форма, где
R1 представляет собой C1-6алкил или C1-3алкил, замещенный C3-7циклоалкилом;
R2 представляет собой галогено, трифторметил, C1-3алкил или циклопропил;
X представляет собой ковалентную связь, O или O-CH2;
Ar представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный n радикалами R4,
где n равен 1, 2 или 3;
где каждый R4 представляет собой галоген;
или
его фармацевтически приемлемые соль присоединения или сольват.
2. Соединение по п.1 или его стереохимически изомерная форма, где
R1 представляет собой 1-бутил, 2-метил-1-пропил, 3-метил-1-бутил, (циклопропил)метил или 2-(циклопропил)-1-этил;
R2 представляет собой хлоро;
X представляет собой ковалентную связь или O-CH2; и
Ar представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный n радикалами R4,
где n равен 1, 2 или 3;
где каждый R4 представляет собой галогено;
или его фармацевтически приемлемые соль присоединения или сольват.
R1 представляет собой 1-бутил, 2-метил-1-пропил, 3-метил-1-бутил, (циклопропил)метил или 2-(циклопропил)-1-этил;
R2 представляет собой хлоро;
X представляет собой ковалентную связь или O-CH2; и
Ar представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный n радикалами R4,
где n равен 1, 2 или 3;
где каждый R4 представляет собой галогено;
или его фармацевтически приемлемые соль присоединения или сольват.
3. Соединение по п.1 или его стереохимически изомерная форма, где
R1 представляет собой 1-бутил, 2-метил-1-пропил, 3-метил-1-бутил, (циклопропил)метил или 2-(циклопропил)-1-этил;
R2 представляет собой хлоро;
X представляет собой ковалентную связь или O-CH2; и
Ar представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный n радикалами R4,
где n равен 2;
где каждый R4 представляет собой галогено;
или его фармацевтически приемлемые соль присоединения или сольват.
R1 представляет собой 1-бутил, 2-метил-1-пропил, 3-метил-1-бутил, (циклопропил)метил или 2-(циклопропил)-1-этил;
R2 представляет собой хлоро;
X представляет собой ковалентную связь или O-CH2; и
Ar представляет собой незамещенный фенил или фенил, замещенный n радикалами R4,
где n равен 2;
где каждый R4 представляет собой галогено;
или его фармацевтически приемлемые соль присоединения или сольват.
4. Соединение по п.1 или его стереохимически изомерная форма, где
R1 представляет собой 1-бутил, 3-метил-1-бутил, (циклопропил)метил или 2-(циклопропил)-1-этил;
R2 представляет собой хлоро;
X представляет собой ковалентную связь или O-CH2; и
Ar представляет собой незамещенный фенил или 2,5-дихлорфенил;
или его фармацевтически приемлемые соль присоединения или сольват.
R1 представляет собой 1-бутил, 3-метил-1-бутил, (циклопропил)метил или 2-(циклопропил)-1-этил;
R2 представляет собой хлоро;
X представляет собой ковалентную связь или O-CH2; и
Ar представляет собой незамещенный фенил или 2,5-дихлорфенил;
или его фармацевтически приемлемые соль присоединения или сольват.
5. Соединение по п.1, выбранное из:
(2аα,3β,3аα)-1-бутил-3-хлор-4-[6-[(2,5-дихлор-феноксиметил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-1H-пиридин-2-она;
(2аα,3α,3аα)-1-бутил-3-хлор-4-[6-[(2,5-дихлор-феноксиметил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-1H-пиридин-2-она;
(2аα,3α,3аα)-1-бутил-3-хлор-4-(6-фенил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-1H-пиридин-2-она;
(2аα,3α,3аα)-3-хлор-1-циклопропилметил-4-(6-фенил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-1H-пиридин-2-она;
или его фармацевтически приемлемые соль присоединения или сольват.
(2аα,3β,3аα)-1-бутил-3-хлор-4-[6-[(2,5-дихлор-феноксиметил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-1H-пиридин-2-она;
(2аα,3α,3аα)-1-бутил-3-хлор-4-[6-[(2,5-дихлор-феноксиметил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-3-ил]-1H-пиридин-2-она;
(2аα,3α,3аα)-1-бутил-3-хлор-4-(6-фенил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-1H-пиридин-2-она;
(2аα,3α,3аα)-3-хлор-1-циклопропилметил-4-(6-фенил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-1H-пиридин-2-она;
или его фармацевтически приемлемые соль присоединения или сольват.
6. Фармацевтическая композиция, обладающая активностью положительных аллостерических модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов 2 подтипа и содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-5 и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
7. Соединение по любому из пп.1-5 для применения в качестве лекарственного средства, обладающего активностью положительных аллостерических модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов 2 подтипа.
8. Применение соединения по любому из пп.1-5 или фармацевтической композиции по п.6 для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения состояния у млекопитающего, на лечение или предупреждение которого влияет нейромодуляторный эффект положительных аллостерических модуляторов метаботропного глутаматного рецептора 2 подтипа (mGluR2), или лечению или предупреждению которого он способствует.
9. Применение соединения по любому из пп.1-5 или фармацевтической композиции по п.6 для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения расстройства центральной нервной системы, выбранного из группы, состоящей из тревожных расстройств, психотических расстройств, расстройств личности, расстройств, вызванных приемом психоактивных веществ, расстройств пищевого поведения, расстройств настроения, мигрени, эпилепсии или судорожных расстройств, расстройств детского возраста, когнитивных расстройств, нейродегенерации, нейротоксичности и ишемии.
10. Применение по п.9, где расстройство центральной нервной системы представляет собой тревожное расстройство, выбранное из группы, состоящей из агорафобии, генерализованного тревожного расстройства, обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, посттравматического стрессового расстройства, социальной фобии и других фобий.
11. Применение по п.9, где расстройство центральной нервной системы представляет собой психотическое расстройство, выбранное из группы, состоящей из шизофрении, бредового расстройства, шизоаффективного расстройства, шизофреноформного расстройства и психотического расстройства, вызванного приемом психоактивных веществ.
12. Применение по п.9, где расстройство центральной нервной системы представляет собой расстройство настроения, выбранное из группы, состоящей из биполярных расстройств (I и II типа), циклотимического расстройства, депрессии, дистимического расстройства, большого депрессивного расстройства и расстройства настроения, вызванного приемом психоактивных веществ.
13. Применение по п.9, где расстройство центральной нервной системы выбрано из группы, состоящей из тревоги, шизофрении, мигрени, депрессии и эпилепсии.
14. Применение соединения по любому из пп.1-5 в комбинации с ортостерическим агонистом mGluR2 для изготовления лекарственного средства для лечения или предупреждения состояния, охарактеризованного в любом из пп.8-13.
15. Продукт, содержащий
а) соединение по любому из пп.1-5; и
б) ортостерический агонист mGluR2,
в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении или предупреждении состояния у млекопитающего, на лечение или предупреждение которого влияет нейромодуляторный эффект аллостерических модуляторов mGluR2, или лечению или предупреждению которого он способствует.
а) соединение по любому из пп.1-5; и
б) ортостерический агонист mGluR2,
в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении или предупреждении состояния у млекопитающего, на лечение или предупреждение которого влияет нейромодуляторный эффект аллостерических модуляторов mGluR2, или лечению или предупреждению которого он способствует.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP08163517.9 | 2008-09-02 | ||
EP08163517 | 2008-09-02 | ||
PCT/EP2009/006326 WO2010025890A1 (en) | 2008-09-02 | 2009-09-01 | 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2011108024A RU2011108024A (ru) | 2012-10-10 |
RU2510396C2 true RU2510396C2 (ru) | 2014-03-27 |
Family
ID=40193644
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2011108024/04A RU2510396C2 (ru) | 2008-09-02 | 2009-09-01 | 3-азабицикло[3.1.0]гексильные производные в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8691849B2 (ru) |
EP (1) | EP2344470B1 (ru) |
JP (1) | JP5547194B2 (ru) |
CN (1) | CN102143955B (ru) |
AU (1) | AU2009289784B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0918055A2 (ru) |
CA (1) | CA2735764C (ru) |
ES (1) | ES2439291T3 (ru) |
MX (1) | MX2011002042A (ru) |
RU (1) | RU2510396C2 (ru) |
WO (1) | WO2010025890A1 (ru) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2806869C2 (ru) * | 2017-07-31 | 2023-11-08 | Новартис Аг | Применение мавоглуранта при снижении употребления алкоголя или при предупреждении рецидива употребления алкоголя |
US11878001B2 (en) | 2017-07-31 | 2024-01-23 | Novartis Ag | Use of mavoglurant in the reduction of cocaine use or in preventing relapse into cocaine use |
Families Citing this family (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0420722D0 (en) | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
TWI417095B (zh) | 2006-03-15 | 2013-12-01 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 1,4-二取代之3-氰基-吡啶酮衍生物及其作為mGluR2-受體之正向異位性調節劑之用途 |
TW200845978A (en) | 2007-03-07 | 2008-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
TW200900065A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
CN101801951B (zh) | 2007-09-14 | 2013-11-13 | 杨森制药有限公司 | 1’,3’-二取代的-4-苯基-3,4,5,6-四氢-2h,1’h-[1,4’]二吡啶-2’-酮 |
EP2200985B1 (en) | 2007-09-14 | 2011-07-13 | Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,3-disubstituted 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin-2-ones |
AU2008297877C1 (en) | 2007-09-14 | 2013-11-07 | Addex Pharma S.A. | 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 H-pyridin-2-ones |
CN101861316B (zh) | 2007-11-14 | 2013-08-21 | 奥梅-杨森制药有限公司 | 咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途 |
ES2439291T3 (es) | 2008-09-02 | 2014-01-22 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos |
JP5656848B2 (ja) | 2008-10-16 | 2015-01-21 | ジャンセン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド. | 代謝型グルタミン酸受容体モジュレーターとしてのインドールおよびベンゾモルホリンの誘導体 |
US8691813B2 (en) | 2008-11-28 | 2014-04-08 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
ME01573B (me) | 2009-05-12 | 2014-09-20 | Addex Pharma Sa | DERIVATI 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PIRIDINA I NJIHOVA UPOTREBA U TRETMANU ILI PREVENCIJI NEUROLOŠKIH I PSIHIJATRIJSKIH POREMEĆAJA |
MX2011011962A (es) | 2009-05-12 | 2012-02-28 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de receptores de glutamato metabotropico (mglur2). |
MY153913A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
US8648192B2 (en) | 2010-05-26 | 2014-02-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 2-oxo-1,2-dihydropyridin-4-ylboronic acid derivatives |
WO2012042539A2 (en) | 2010-09-28 | 2012-04-05 | Panacea Biotec Ltd | Novel bicyclic compounds |
JP5852666B2 (ja) * | 2010-11-08 | 2016-02-03 | ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド | 1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン誘導体およびmGluR2受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用 |
US9271967B2 (en) | 2010-11-08 | 2016-03-01 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors |
AU2011328195B2 (en) | 2010-11-08 | 2015-04-02 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors |
JO3368B1 (ar) | 2013-06-04 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2 |
JO3367B1 (ar) | 2013-09-06 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2 |
PL3096790T3 (pl) | 2014-01-21 | 2020-01-31 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Kombinacje zawierające pozytywne modulatory allosteryczne lub agonistów ortosterycznych metabotropowego receptora glutaminergicznego podtypu 2 i ich zastosowanie |
KR20200036063A (ko) | 2014-01-21 | 2020-04-06 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도 |
SI3389727T1 (sl) | 2015-12-18 | 2020-10-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Radioaktivno označeni ligandi PET MGLUR2/3 |
US11045562B2 (en) | 2015-12-18 | 2021-06-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Radiolabelled mGluR2/3 PET ligands |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2155766C2 (ru) * | 1994-12-15 | 2000-09-10 | Мерк Патент Гмбх | Тиенопиридоны, способ их получения, фармацевтическая композиция |
WO2006030032A1 (en) * | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel pyridinone derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2-receptors |
WO2007135527A2 (en) * | 2006-05-23 | 2007-11-29 | Pfizer Products Inc. | Benzimidazolyl compounds |
WO2007135529A2 (en) * | 2006-05-23 | 2007-11-29 | Pfizer Products Inc. | Azabenzimidazolyl compounds as mglur2 potentiators |
Family Cites Families (430)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE790440A (ru) | 1971-10-23 | 1973-04-24 | Bayer Ag | |
JPS50106981U (ru) | 1974-02-08 | 1975-09-02 | ||
US3906953A (en) | 1974-05-23 | 1975-09-23 | American Optical Corp | Endoscopic surgical laser system |
SU509578A1 (ru) | 1974-09-19 | 1976-04-05 | Стерлитамакский Химический Завод | Способ получени пропилендиаминов |
IE43079B1 (en) | 1975-03-20 | 1980-12-17 | Ici Ltd | Quinolone derivatives |
GB1502312A (en) | 1975-03-20 | 1978-03-01 | Ici Ltd | Quinolone derivatives |
FR2311776A1 (fr) | 1975-05-23 | 1976-12-17 | Sogeras | Diamino-2,4 bromo-5 chloro-6 pyrimidines et procede pour leur preparation |
GB1570494A (en) | 1975-11-28 | 1980-07-02 | Ici Ltd | Thienopyrimidine derivatives and their use as pesticides |
JPS5382783U (ru) | 1976-12-13 | 1978-07-08 | ||
JPS5752334Y2 (ru) | 1977-03-16 | 1982-11-13 | ||
US4196207A (en) | 1977-05-23 | 1980-04-01 | Ici Australia Limited | Process for controlling eradicating or preventing infestations of animals by Ixodid ticks |
DE2750288A1 (de) | 1977-11-10 | 1979-05-17 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 9-(omega-heteroarylamino- alkylamino)-erythromycine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
US4432979A (en) | 1981-10-26 | 1984-02-21 | William H. Rorer, Inc. | Pyridone compounds |
FI824314L (fi) | 1981-12-16 | 1983-06-17 | Sankyo Co | Thienopyrimidin-derivater, deras framstaellning och deras medicinska anvaendning |
US4358453A (en) | 1982-01-08 | 1982-11-09 | Schering Corporation | 1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridines |
US4520025A (en) | 1982-07-21 | 1985-05-28 | William H. Rorer, Inc. | Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses |
DE3406329A1 (de) | 1984-02-22 | 1985-08-22 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Pyridone |
US4550166A (en) | 1984-05-21 | 1985-10-29 | American Cyanamid Company | (Pyridinyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridines |
DE3717561A1 (de) | 1987-05-25 | 1988-12-08 | Thomae Gmbh Dr K | Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
US5175157A (en) | 1985-11-27 | 1992-12-29 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Cyclic amine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and methods for preparing them |
US4866074A (en) | 1987-05-08 | 1989-09-12 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Naphtheridinone- and pyridooxazinone-pyridone compounds, cardiotonic compositions including same, and their uses |
EP0308020A3 (en) | 1987-09-18 | 1990-12-05 | Merck & Co. Inc. | 5-(aryl and heteroaryl)-6-(aryl and heteroaryl)-1,2-dihydro-2-oxo 3-pyridinecarboxylic acids and derivatives thereof |
US5260293A (en) | 1988-01-30 | 1993-11-09 | Merck Sharp & Dohme Limited | Pyrazines, pyrimidines and pyridazines useful in the treatment of senile dementia |
GB8804448D0 (en) | 1988-02-25 | 1988-03-23 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
JP2614081B2 (ja) | 1988-05-27 | 1997-05-28 | 大塚化学株式会社 | 光学活性β−ラクタム誘導体の製造法 |
ES2075071T3 (es) | 1988-10-20 | 1995-10-01 | Sandoz Ag | Colorantes azoicos reactivos con fibras. |
US5032602A (en) | 1988-12-14 | 1991-07-16 | Bayer Aktiengesellschaft | Inhibiting HMG-CoA reductase with novel substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones |
HU206337B (en) | 1988-12-29 | 1992-10-28 | Mitsui Petrochemical Ind | Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
US5236917A (en) | 1989-05-04 | 1993-08-17 | Sterling Winthrop Inc. | Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof |
US5280026A (en) | 1989-05-30 | 1994-01-18 | Smithkline Beecham Intercredit B.V. | Thienopyrimidines |
AU622330B2 (en) | 1989-06-23 | 1992-04-02 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides |
US4978663A (en) | 1989-08-16 | 1990-12-18 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 5-(1-aminocyclohexyl)-2(1H)-pyridinone compounds which have pharmaceutical utility |
GB8926560D0 (en) | 1989-11-24 | 1990-01-17 | Zambeletti Spa L | Pharmaceuticals |
IL96432A0 (en) | 1989-11-30 | 1991-08-16 | Schering Ag | Pesticidal compositions containing pyridine derivatives and novel pyridine derivatives |
DE3940480A1 (de) | 1989-12-07 | 1991-06-13 | Bayer Ag | Chromogene enaminverbindungen, ihre herstellung und verwendung als farbbildner |
AU6979091A (en) | 1989-12-22 | 1991-07-24 | Upjohn Company, The | Pyridinones useful as antiatherosclerotic agents |
FR2657610A1 (fr) | 1990-01-29 | 1991-08-02 | Rhone Poulenc Agrochimie | Triazolopyridines herbicides. |
GB9104238D0 (en) | 1990-03-16 | 1991-04-17 | Ici Pharma | 3-tetrazolylthiomethyl cephalosporin antibiotics |
DE4008726A1 (de) | 1990-03-19 | 1991-09-26 | Basf Ag | Thieno(2,3-d)pyrimidinderivate |
BR9101256A (pt) | 1990-03-30 | 1991-11-05 | Dowelanco | Composto,composicao fungicida,processo fungicida,composicao inseticida ou acaricida e processo inseticida ou acaricida |
RU1796625C (ru) | 1990-06-27 | 1993-02-23 | Киевский Государственный Университет Им.Т.Г.Шевченко | 3-Амино-7-нитро-4(2,3,4-триметоксифенил)-2-фенил-1(2Н)изохинолон, обладающий аналептическим действием |
EP0478195B1 (en) | 1990-09-21 | 1999-05-26 | Rohm And Haas Company | Dihydropyridazinones and pyridazinones as fungicides |
KR920008026A (ko) | 1990-10-24 | 1992-05-27 | 오노 화아마슈티칼 캄파니 리미팃드 | 이소퀴놀리논 유도체 또는 이의 무독성 산부가염 또는 이의 수화물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제 조성물 |
WO1992018115A1 (en) | 1991-04-18 | 1992-10-29 | Dr Lo Zambeletti S.P.A. | Use of heterocyclic compounds for the treatment of inflammatory pain |
DE4122240A1 (de) | 1991-07-05 | 1993-01-07 | Boehringer Mannheim Gmbh | Dibenz(b,e)azepinderivate und diese enthaltende arzneimittel |
DE4129340A1 (de) | 1991-09-04 | 1993-03-11 | Merck Patent Gmbh | 1,2-dihydro-2-oxopyridine |
US5332750A (en) | 1991-09-04 | 1994-07-26 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | 1,2-dihydro-2-oxopyridines |
DE4131924A1 (de) | 1991-09-25 | 1993-07-08 | Hoechst Ag | Substituierte 4-alkoxypyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel |
US5204198A (en) | 1991-10-28 | 1993-04-20 | Eastman Kodak Company | Photoelectrographic elements utilizing nonionic sulfonic acid photogenerators |
US5416099A (en) | 1991-10-29 | 1995-05-16 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
DE4221583A1 (de) | 1991-11-12 | 1993-05-13 | Bayer Ag | Substituierte biphenylpyridone |
JP2878531B2 (ja) | 1991-12-16 | 1999-04-05 | 富士写真フイルム株式会社 | ハロゲン化銀写真感光材料 |
AU668694B2 (en) | 1991-12-19 | 1996-05-16 | Sanofi-Synthelabo | Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors |
US5378720A (en) | 1991-12-19 | 1995-01-03 | Sterling Winthrop Inc. | Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors |
TW219935B (ru) | 1991-12-25 | 1994-02-01 | Mitsubishi Chemicals Co Ltd | |
GB9200293D0 (en) | 1992-01-08 | 1992-02-26 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazine derivatives |
GB9201694D0 (en) | 1992-01-27 | 1992-03-11 | Smithkline Beecham Intercredit | Compounds |
JP3042156B2 (ja) | 1992-02-20 | 2000-05-15 | 田辺製薬株式会社 | ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体 |
DE4206045A1 (de) | 1992-02-27 | 1993-09-02 | Bayer Ag | Sulfonylbenzyl substituierte pyridone |
US5922773A (en) | 1992-12-04 | 1999-07-13 | The Children's Medical Center Corp. | Glaucoma treatment |
AU660132B2 (en) | 1992-12-21 | 1995-06-08 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted 4-phenyl-pyridones and 4-phenyl-2-alkoxypyridine |
SE9300657D0 (sv) | 1993-02-26 | 1993-02-26 | Astra Ab | New compounds |
US5814645A (en) | 1993-03-24 | 1998-09-29 | Bayer Aktiengesellschaft | Arylor hetaryl substituted nitrogen heterocycles and their use as pesticides |
DE4316077A1 (de) | 1993-05-13 | 1994-11-17 | Bayer Ag | Substituierte Mono- und Bihydridylmethylpyridone |
WO1994029273A1 (en) | 1993-06-09 | 1994-12-22 | Smithkline Beecham Corporation | Bicyclic fibrinogen antagonists |
DE4326758A1 (de) | 1993-08-10 | 1995-02-16 | Basf Ag | [1,3,4]Triazolo[1,5-a]pyridine |
KR100330696B1 (ko) | 1993-08-19 | 2002-10-04 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 혈관수축성디하이드로벤조피란유도체 |
CN1066718C (zh) | 1993-08-19 | 2001-06-06 | 詹森药业有限公司 | 取代的芳氧基烷基二胺及其制备方法和用途 |
AU7467294A (en) | 1993-08-20 | 1995-03-21 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Tyrosine kinase inhibitor |
US5424435A (en) | 1993-10-18 | 1995-06-13 | Olin Corporation | 1-hydroxy-6-substituted-2-pyridones |
US5500420A (en) | 1993-12-20 | 1996-03-19 | Cornell Research Foundation, Inc. | Metabotropic glutamate receptor agonists in the treatment of cerebral ischemia |
US5654307A (en) | 1994-01-25 | 1997-08-05 | Warner-Lambert Company | Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family |
HU224822B1 (en) | 1994-03-10 | 2006-02-28 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Naphthalene derivatives as prostaglandin i2 agonists, pharmaceutical compns. contg. them and process for preparing them |
ES2079323B1 (es) | 1994-06-21 | 1996-10-16 | Vita Invest Sa | Derivados de indol utiles para el tratamiento de la migraña, composicion y uso correspondientes. |
GB9416554D0 (en) | 1994-08-19 | 1994-10-12 | Ciba Geigy Ag | Glutamate receptor |
JPH10504569A (ja) | 1994-08-24 | 1998-05-06 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 向代謝性グルタメート受容体拮抗剤としてのピロリジニルジカルボン酸誘導体 |
US6017697A (en) | 1994-11-14 | 2000-01-25 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor protein and related nucleic acid compounds |
US5473077A (en) | 1994-11-14 | 1995-12-05 | Eli Lilly And Company | Pyrrolidinyl di-carboxylic acid derivatives as metabotropic glutamate receptor agonists |
US5512576A (en) | 1994-12-02 | 1996-04-30 | Sterling Winthrop Inc. | 2-substituted 1,2,5,-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof |
US5789426A (en) | 1995-01-20 | 1998-08-04 | Cornell Research Foundation, Inc. | Method for the treatment of fibroproliferative disorders by application of inhibitors of protein hydroxylation |
US5869486A (en) | 1995-02-24 | 1999-02-09 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds |
DE19507522C2 (de) | 1995-03-03 | 2003-05-28 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydroisochinolinverbindungen und 3,4-Dihydroisochinolinium-Salzen |
US5869428A (en) | 1995-03-13 | 1999-02-09 | Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. | Pyridonesulfonylurea compounds, process for their production and herbicides containing them |
DE19510965A1 (de) | 1995-03-24 | 1996-09-26 | Asta Medica Ag | Neue Pyrido/3,2-e/pyrazinone mit antiasthmatischer Wirksamkeit und Verfahren zu deren Herstellung |
US5948785A (en) | 1995-04-27 | 1999-09-07 | The Green Cross Corporation | Heterocyclic amide compounds and pharmaceutical use of the same |
JPH08325248A (ja) | 1995-05-26 | 1996-12-10 | Chugoku Kayaku Kk | テトラゾール類の新規な合成試薬及びそれを用いたテトラゾール類の製造方法 |
US5849587A (en) | 1995-06-09 | 1998-12-15 | Cornell Research Foundation, Inc. | Method of inhibiting viral replication in eukaryotic cells and of inducing apoptosis of virally-infected cells |
US5659033A (en) | 1995-09-13 | 1997-08-19 | Neurogen Corporation | N-aminoalkylfluorenecarboxamides; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands |
EP0850235B1 (fr) | 1995-09-15 | 1999-12-01 | Sanofi-Synthelabo | Derives de quinolein-2(1h)-one comme antagonistes de la serotonine |
JPH1045750A (ja) | 1995-09-20 | 1998-02-17 | Takeda Chem Ind Ltd | アゾール化合物、その製造方法及び用途 |
US6130217A (en) | 1995-09-20 | 2000-10-10 | Pfizer Inc | Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents |
AR004010A1 (es) | 1995-10-11 | 1998-09-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos |
DE69620445T2 (de) | 1995-12-08 | 2002-12-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | (imidazol-5-yl)methyl-2-chinolinoderivate als farnesyl protein transferase inhibitoren |
GB9602166D0 (en) | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
US6313127B1 (en) | 1996-02-02 | 2001-11-06 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents |
GB9602294D0 (en) | 1996-02-05 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
US6084084A (en) | 1996-02-21 | 2000-07-04 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Human metabotropic glutamate receptor |
US5710274A (en) | 1996-02-28 | 1998-01-20 | Neurogen Corporation | N-aminoalkyldibenzofurancarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands |
US5756518A (en) | 1996-04-02 | 1998-05-26 | Kowa Co., Ltd. | Phenylene derivatives |
JPH1029979A (ja) | 1996-04-12 | 1998-02-03 | Ajinomoto Co Inc | 新規ピリジン誘導体 |
WO1997046532A1 (en) | 1996-06-03 | 1997-12-11 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 2-benzyl-4-sulfonyl-4h-isoquinolin-1,3-diones and their use as anti-inflammatory agents |
AU3783497A (en) | 1996-08-09 | 1998-03-06 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Metabotropic glutamate receptor agonists |
DE19632423A1 (de) | 1996-08-12 | 1998-02-19 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
CA2260872A1 (en) | 1996-08-14 | 1998-02-19 | Elaine Sophie Elizabeth Stokes | Substituted pyrimidine derivatives and their pharmaceutical use |
CA2265672C (en) | 1996-09-16 | 2008-12-02 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Pyrazinones and triazinones and their derivatives thereof |
DE19638486A1 (de) | 1996-09-20 | 1998-03-26 | Basf Ag | Hetaroylderivate |
DE19638484A1 (de) | 1996-09-20 | 1998-03-26 | Basf Ag | Hetaroylderivate |
DE19644228A1 (de) | 1996-10-24 | 1998-04-30 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
US6284794B1 (en) | 1996-11-05 | 2001-09-04 | Head Explorer Aps | Method for treating tension-type headache with inhibitors of nitric oxide and nitric oxide synthase |
AU735901C (en) | 1996-12-05 | 2004-02-12 | Amgen, Inc. | Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use |
PL186888B1 (pl) | 1997-01-24 | 2004-03-31 | Conpharma As | Pochodne gemcytabiny |
US5855654A (en) | 1997-01-30 | 1999-01-05 | Rohm And Haas Company | Pyridazinones as marine antifouling agents |
FR2759366B1 (fr) | 1997-02-11 | 1999-04-16 | Centre Nat Rech Scient | Composes constituant notamment des effecteurs de recepteurs du systeme nerveux central sensibles aux amino acides neuroexcitateurs, leur preparation et leurs applications biologiques |
US6262068B1 (en) | 1997-02-21 | 2001-07-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam derivatives as antiarrhythmic agents |
AU6230098A (en) | 1997-02-27 | 1998-09-18 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Isoquinolinone derivatives, process for preparing the same, and their use as phosphodiesterase inhibitors |
ES2131463B1 (es) | 1997-04-08 | 2000-03-01 | Lilly Sa | Derivados de ciclopropilglicina con propiedades farmaceuticas. |
GB9708945D0 (en) | 1997-05-01 | 1997-06-25 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
DE19728996A1 (de) | 1997-07-07 | 1999-01-14 | Basf Ag | Triazolverbindungen und deren Verwendung |
SI0891978T1 (en) | 1997-07-18 | 2002-06-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 5H-Thiazolo (3,2-a) pyrimidine derivatives |
AU743899B2 (en) | 1997-07-18 | 2002-02-07 | Georgetown University | Bicyclic metabotropic glutamate receptor ligands |
CN1265590A (zh) | 1997-07-31 | 2000-09-06 | 赛尔金有限公司 | 取代的链烷异羟肟酸及降低肿瘤坏死因子α水平的方法 |
TR200000405T2 (tr) | 1997-08-14 | 2000-08-21 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Nörolojik rahatsızlıklara karşı heterosiklik vinileterler. |
US6358975B1 (en) | 1997-08-15 | 2002-03-19 | Johns Hopkins University | Method of using selective parp inhibitors to prevent or treat neurotoxicity |
US20020028813A1 (en) | 1997-09-03 | 2002-03-07 | Paul F. Jackson | Thioalkyl compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity |
AU9298098A (en) | 1997-09-03 | 1999-03-22 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Amino-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity |
US20020022636A1 (en) | 1997-09-03 | 2002-02-21 | Jia-He Li | Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity |
US6197785B1 (en) | 1997-09-03 | 2001-03-06 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity |
US6635642B1 (en) | 1997-09-03 | 2003-10-21 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same |
US6121278A (en) | 1997-09-03 | 2000-09-19 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Di-n-heterocyclic compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity |
AU9740998A (en) | 1997-09-08 | 1999-03-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Piperidine derivatives against malaria |
EP0903343B1 (en) | 1997-09-19 | 2003-05-28 | SSP Co., Ltd. | Alpha-Substituted phenylpropionic acid derivative and medicine containing the same |
US6162804A (en) | 1997-09-26 | 2000-12-19 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
AU744939B2 (en) | 1997-09-26 | 2002-03-07 | Merck & Co., Inc. | Novel angiogenesis inhibitors |
US6465484B1 (en) | 1997-09-26 | 2002-10-15 | Merck & Co., Inc. | Angiogenesis inhibitors |
JP2001519345A (ja) | 1997-10-02 | 2001-10-23 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | プレニルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤 |
CA2306811A1 (en) | 1997-10-14 | 1999-04-22 | Yoshiyuki Aoki | Piperazine compounds and medicinal use thereof |
WO1999021992A2 (en) | 1997-10-23 | 1999-05-06 | Ganimed Pharmaceuticals Gmbh | Nucleic acid molecules encoding a glutamate receptor |
JP4321737B2 (ja) | 1997-12-17 | 2009-08-26 | 塩野義製薬株式会社 | 新規ピリジン化合物 |
US6013672A (en) | 1997-12-18 | 2000-01-11 | Uab Research Foundation | Agonists of metabotropic glutamate receptors and uses thereof |
EP1045836B1 (en) | 1997-12-18 | 2008-03-05 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. | Pyridones as src family sh2 domain inhibitors |
CN1284945A (zh) | 1997-12-19 | 2001-02-21 | 安姆根有限公司 | 取代的吡啶和哒嗪化合物及其药物用途 |
FR2772763B1 (fr) | 1997-12-24 | 2004-01-23 | Sod Conseils Rech Applic | Nouveaux analogues tetracycliques de camptothecines, leurs procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant |
IT1298155B1 (it) | 1998-01-19 | 1999-12-20 | Moreno Paolini | Composti pirimidin 3-ossido per il trattamento delle patologie muscolo-scheletriche, in particolare per il trattamento della |
US6664250B2 (en) | 1998-01-20 | 2003-12-16 | Bristol-Myers Squibb Co. | Lactam derivatives as antiarrhythmic agents |
DK1052246T3 (da) | 1998-01-28 | 2003-06-16 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Fluorholdige aminosyrederivater |
NZ506417A (en) | 1998-02-17 | 2003-05-30 | Tularik Inc | Anti-viral pyrimidine derivatives |
AU753422B2 (en) | 1998-03-17 | 2002-10-17 | Pfizer Products Inc. | Bicyclo(2.2.1)heptanes and related compounds |
ID27165A (id) | 1998-04-08 | 2001-03-08 | Novaris Ag | Herbisida-herbisida n-piridonil |
WO1999053956A1 (fr) | 1998-04-16 | 1999-10-28 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedes contre l'obesite |
EP0955301A3 (en) | 1998-04-27 | 2001-04-18 | Pfizer Products Inc. | 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylcholine receptors |
DE19822198C2 (de) | 1998-05-16 | 2003-02-13 | Wella Ag | Oxonolfarbstoffe enthaltende Mittel und Verfahren zur Erzeugung von semipermanenten Färbungen auf Haaren |
SK18542000A3 (sk) | 1998-06-04 | 2001-12-03 | Abbott Laboratories | Protizápalové zlúčeniny inhibujúce bunkovú adhéziu |
DE19826671A1 (de) | 1998-06-16 | 1999-12-23 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | 1,3-Oxazolin- und 1,3-Thiazolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel |
FR2781218B1 (fr) | 1998-07-15 | 2001-09-07 | Lafon Labor | Compositions pharmaceutiques comprenant des 2-quinolones |
DK1110943T3 (da) | 1998-08-31 | 2004-10-11 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 6-fluorbicyclo[3.1.0]hexanderivater |
JP2000072731A (ja) | 1998-08-31 | 2000-03-07 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 4−置換−2−アミノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸誘導体及び製薬用組成物 |
EP1109555A4 (en) | 1998-08-31 | 2001-11-21 | Merck & Co Inc | NEW ANGIOGENIC INHIBITORS |
CH694053A5 (de) | 1998-09-03 | 2004-06-30 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-bicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-Derivaten. |
US6284759B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-09-04 | Neurogen Corporation | 2-piperazinoalkylaminobenzo-azole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands |
SE9803518D0 (sv) | 1998-10-15 | 1998-10-15 | Astra Pharma Prod | Novel compounds |
PE20001236A1 (es) | 1998-11-13 | 2000-11-10 | Lilly Co Eli | Moduladores del receptor de aminoacidos excitadores |
US6133271A (en) | 1998-11-19 | 2000-10-17 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives |
US5948911A (en) | 1998-11-20 | 1999-09-07 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to thienopyrimidine derivatives |
EP1006112A1 (en) | 1998-12-01 | 2000-06-07 | Cerebrus Pharmaceuticals Limited | 3-Hydroxy-2(1H)-pyridinone or 3-hydroxy-4(1H)-pyridinone derivatives useful as reactive oxygen species (ROS) scavengers |
ID28959A (id) | 1998-12-04 | 2001-07-19 | Bristol Myers Squibb Co | Turunan-turunan 3-tersubstitusi-4-arilkinolin-2-on sebagai modulator saluran kalium |
US6245759B1 (en) | 1999-03-11 | 2001-06-12 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
TW564247B (en) | 1999-04-08 | 2003-12-01 | Akzo Nobel Nv | Bicyclic heteraromatic compound |
GB9908175D0 (en) | 1999-04-09 | 1999-06-02 | Lilly Co Eli | Method of treating neurological disorders |
US6972296B2 (en) | 1999-05-07 | 2005-12-06 | Encysive Pharmaceuticals Inc. | Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors |
US6723711B2 (en) | 1999-05-07 | 2004-04-20 | Texas Biotechnology Corporation | Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors |
AU4797400A (en) | 1999-05-17 | 2000-12-05 | Eli Lilly And Company | Metabotropic glutamate receptor antagonists |
CH1196397H1 (de) | 1999-06-02 | 2007-05-31 | Nps Pharma Inc | Metabotrope Glutamatrezeptorantagonisten zur Behandlung von Krankheiten des zentralen Nervensystems. |
WO2000075101A1 (en) | 1999-06-03 | 2000-12-14 | Lilly, S.A. | Excitatory amino acid receptor modulators |
JP4783967B2 (ja) | 1999-07-21 | 2011-09-28 | 大正製薬株式会社 | 含フッ素アミノ酸誘導体を有効成分とする医薬 |
JP2003506440A (ja) | 1999-08-05 | 2003-02-18 | プレサイエント ニューロファーマ インコーポレイテッド | 中枢神経系に関連する疾患の処置のための1,4−ジアゼピン誘導体 |
US6660753B2 (en) | 1999-08-19 | 2003-12-09 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists |
US7040838B2 (en) | 1999-08-27 | 2006-05-09 | Kristar Enterprises, Inc. | High capacity catch basin filtration system with adjustable deflector ring |
CZ20021653A3 (cs) | 1999-10-15 | 2002-08-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Nové deriváty benzodiazepinu |
WO2001029012A2 (en) | 1999-10-15 | 2001-04-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Benzodiazepine derivatives as metabotropic glutamate receptor antagonists |
EE05107B1 (et) | 1999-10-19 | 2008-12-15 | Merck & Co., Inc. | Türosiinkinaasi pärssiv ühend, seda sisaldav farmatseutiline kompositsioon ning ühendi kasutamine |
WO2001032632A2 (en) | 1999-11-01 | 2001-05-10 | Eli Lilly And Company | Pharmaceutically active 4-substituted pyrimidine derivatives |
GB2355982A (en) | 1999-11-03 | 2001-05-09 | Lilly Co Eli | Heterocyclic amino acids |
WO2001046190A1 (fr) | 1999-12-22 | 2001-06-28 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Composes tricycliques et sels d'addition de ceux-ci |
GB0002100D0 (en) | 2000-01-28 | 2000-03-22 | Novartis Ag | Organic compounds |
EP1255735A2 (en) | 2000-02-03 | 2002-11-13 | Eli Lilly And Company | Pyridine derivatives as potentiators of glutamate receptors |
EP1261327B1 (en) | 2000-02-25 | 2005-04-27 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Adenosine receptor modulators |
DE10012373A1 (de) | 2000-03-14 | 2001-09-20 | Dresden Arzneimittel | Verwendung von Pyrido[3,2-e]-pyrazinonen als Inhibitoren der Phosphodiesterase 5 zur Therapie von erektiler Dysfunktion |
GB0007108D0 (en) | 2000-03-23 | 2000-05-17 | Novartis Ag | Organic compounds |
US6469026B2 (en) | 2000-03-24 | 2002-10-22 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Isoquinolone inhibitors of factor Xa |
GB0007193D0 (en) | 2000-03-25 | 2000-05-17 | Univ Manchester | Treatment of movrmrnt disorders |
US6403588B1 (en) | 2000-04-27 | 2002-06-11 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazopyridine derivatives |
EP1277754B8 (en) | 2000-04-27 | 2005-09-28 | Astellas Pharma Inc. | Imidazopyridine derivatives |
US6897237B2 (en) | 2000-04-28 | 2005-05-24 | Shionogi & Co. Ltd. | MMP-12 inhibitors |
AU2001252638A1 (en) | 2000-04-28 | 2001-11-12 | Nihon Nohyaku Co. Ltd. | Process for the preparation of 2-halobenzoic acids |
JP2004507457A (ja) | 2000-05-11 | 2004-03-11 | 協和醗酵工業株式会社 | 2−ピペリドン化合物 |
US20020009713A1 (en) | 2000-05-11 | 2002-01-24 | Miller Freda D. | Methods for identifying modulators of neuronal growth |
US20040077599A1 (en) | 2000-05-11 | 2004-04-22 | Kenneth Curry | Novel spiro[2.4]heptane amino carboxy compounds and derivatives thereof |
US7081481B2 (en) | 2000-05-31 | 2006-07-25 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor modulators |
IL152848A0 (en) | 2000-06-12 | 2003-06-24 | Eisai Co Ltd | 1,2-dihydropyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and methods for the production thereof |
JP2002012533A (ja) | 2000-06-27 | 2002-01-15 | Kao Corp | 染毛剤組成物 |
EP1297138A2 (en) | 2000-06-27 | 2003-04-02 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Mammal 2p domain mechano-sensitive k+ channel, cloning and applications thereof |
JP2002003401A (ja) | 2000-06-27 | 2002-01-09 | Japan Science & Technology Corp | 脳由来神経栄養因子誘導剤 |
CN1216038C (zh) | 2000-06-28 | 2005-08-24 | 大正制药株式会社 | 新型二羧酸衍生物 |
DE10031390A1 (de) | 2000-07-03 | 2002-01-17 | Knoll Ag | Pyrimidinderivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie |
US20020041880A1 (en) | 2000-07-05 | 2002-04-11 | Defeo-Jones Deborah | Method of treating cancer |
US6861530B2 (en) | 2000-07-07 | 2005-03-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Piperidine derivatives |
JP2002040252A (ja) | 2000-07-27 | 2002-02-06 | Shiseido Co Ltd | コレステリック液晶層を含む光学シート、それを用いた情報記録体、情報記録方法並びに情報判別方法 |
DE10038019A1 (de) | 2000-08-04 | 2002-02-14 | Bayer Ag | Substituierte Triazolopyrid(az)ine |
EP1650203B1 (en) | 2000-09-11 | 2008-02-20 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Process of preparation of benzimidazol-2-yl quinolinone derivatives |
WO2002022622A2 (en) | 2000-09-13 | 2002-03-21 | Georgetown University | Synthesis of 2-hydroxymethylglutamic acid and congeners thereof |
JP2002105085A (ja) | 2000-09-28 | 2002-04-10 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規イミダゾチアゾール誘導体 |
BR0114253A (pt) | 2000-10-02 | 2003-07-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antagonistas de receptor de glutamato metabotrópico |
DE10058663A1 (de) | 2000-11-25 | 2002-05-29 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von Thienopyrimidinen |
JPWO2002051849A1 (ja) | 2000-12-26 | 2004-04-22 | 第一製薬株式会社 | Cdk4活性阻害剤 |
JP2002308882A (ja) | 2001-02-08 | 2002-10-23 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | チエノピリミジン誘導体 |
WO2002064096A2 (en) | 2001-02-16 | 2002-08-22 | Tularik Inc. | Methods of using pyrimidine-based antiviral agents |
WO2002070662A2 (en) | 2001-03-02 | 2002-09-12 | Gpc Biotech Ag | Three hybrid assay system |
DE10291003D2 (de) | 2001-03-08 | 2004-04-15 | Ilfa Industrieelektronik Und L | Mehrschichtige Leiterplatte |
US6596731B2 (en) | 2001-03-27 | 2003-07-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted imidazo[1,2-A] pyridine derivatives |
CA2443144A1 (en) | 2001-04-02 | 2002-10-10 | Merck & Co., Inc. | In vivo methods of determining activity of receptor-type kinase inhibitors |
YU79103A (sh) | 2001-04-12 | 2006-05-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag. | Derivati dihidro-benzo/b/ /1,4/diazepin-2-ona kao antagonisti mglur2 i receptora |
DK1379511T3 (da) | 2001-04-12 | 2005-11-07 | Hoffmann La Roche | Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on-derivater som mGLuR2-antagonister II |
SE0101579D0 (sv) | 2001-05-04 | 2001-05-04 | Astrazeneca Ab | New compounds |
EE200300546A (et) | 2001-05-14 | 2004-04-15 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Asendatud pürasinoonid, püridiinid ja pürimidiinid kui kortikotropiini vabastava faktori ligandid |
WO2002094264A1 (en) | 2001-05-23 | 2002-11-28 | Tularik Inc. | Ccr4 antagonists |
CA2448317A1 (en) | 2001-05-30 | 2002-12-05 | Alteon Inc. | Method for treating glaucoma v |
CA2448306A1 (en) | 2001-05-30 | 2002-12-05 | Alteon Inc. | Method for treating fibrotic diseases or other indications |
CA2446193C (en) | 2001-06-05 | 2011-11-01 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 1,4-disubstituted benzo-fused cycloalkyl urea compounds |
JPWO2002102807A1 (ja) | 2001-06-14 | 2004-09-30 | 萬有製薬株式会社 | 新規イソキサゾロピリドン誘導体及びその用途 |
WO2002102313A2 (en) | 2001-06-19 | 2002-12-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyrimidine inhibitors of phosphodiesterase (pde) 7 |
JP2003012653A (ja) | 2001-06-28 | 2003-01-15 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | キナゾリン誘導体 |
EP1411941A2 (en) | 2001-08-02 | 2004-04-28 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Pyridinone and pyridazinone derivatives as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists |
US7427623B2 (en) | 2001-09-11 | 2008-09-23 | Smithkline Beecham Corporation | 4-Amino-2,3-disubstituted thieno[2,3-d]pyrimidines and pharmacetical compositions thereof |
WO2003029209A2 (en) | 2001-10-02 | 2003-04-10 | Smithkline Beecham Corporation | Chemical compounds |
TWI330183B (ru) | 2001-10-22 | 2010-09-11 | Eisai R&D Man Co Ltd | |
TW200406466A (en) | 2001-11-13 | 2004-05-01 | Ciba Sc Holding Ag | Compositions comprising at least one oxonol dye and at least one metal complex |
US6921762B2 (en) | 2001-11-16 | 2005-07-26 | Amgen Inc. | Substituted indolizine-like compounds and methods of use |
GB0129260D0 (en) | 2001-12-06 | 2002-01-23 | Eisai London Res Lab Ltd | Pharmaceutical compositions and their uses |
HUP0501011A3 (en) | 2001-12-14 | 2009-04-28 | Novo Nordisk As | Carbamates as hormone-sensitive lipase inhibitors, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them and their use |
ES2421511T3 (es) | 2001-12-21 | 2013-09-03 | X Ceptor Therapeutics Inc | Moduladores de LXR |
DE10164139A1 (de) | 2001-12-27 | 2003-07-10 | Bayer Ag | 2-Heteroarylcarbonsäureamide |
AU2002359923B2 (en) | 2001-12-27 | 2007-12-20 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 6-fluorobicyclo[3.1.0]hexane derivatives |
JP2005170790A (ja) | 2002-01-09 | 2005-06-30 | Ajinomoto Co Inc | N−アルキルスルフォニル置換アミド誘導体 |
US7282512B2 (en) | 2002-01-17 | 2007-10-16 | Smithkline Beecham Corporation | Cycloalkyl ketoamides derivatives useful as cathepsin K inhibitors |
EP1513522A2 (en) | 2002-01-18 | 2005-03-16 | Sri International | Methods of treating conditions associated with an edg receptor |
US20050113283A1 (en) | 2002-01-18 | 2005-05-26 | David Solow-Cordero | Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor |
WO2003064428A1 (en) | 2002-01-29 | 2003-08-07 | H. Lundbeck A/S | Furano- and thienopyrimidines as neurokinase inhibitors |
US6949542B2 (en) | 2002-02-06 | 2005-09-27 | Hoffman-La Roche Inc. | Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one derivatives |
JP2005516988A (ja) | 2002-02-07 | 2005-06-09 | ユニバーシティー オブ マイアミ | シュヴァン細胞およびホスホジエステラーゼインヒビターに基づく治療 |
US20040116489A1 (en) | 2002-02-12 | 2004-06-17 | Massey Steven Marc | Synthetic excitatory amino acids |
AU2003211931A1 (en) | 2002-02-13 | 2003-09-04 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Jnk inhibitor |
US7067540B2 (en) | 2002-02-14 | 2006-06-27 | Pharmacia Corporation | Substituted pyridinones |
WO2003070712A1 (en) | 2002-02-19 | 2003-08-28 | H. Lundbeck A/S | Thioibotenic acid and derivatives thereof |
US6833380B2 (en) | 2002-03-07 | 2004-12-21 | Warner-Lambert Company, Llc | Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation |
CA2478936A1 (en) | 2002-03-14 | 2003-09-18 | Bayer Healthcare Ag | Monocyclic aroylpyridinones as antiinflammatory agents |
US7271266B2 (en) | 2002-03-28 | 2007-09-18 | Merck & Co., Inc. | Substituted 2,3-diphenyl pyridines |
EA009334B1 (ru) | 2002-03-29 | 2007-12-28 | Янссен Фармацевтика Н.В. | Меченные радиоактивными изотопами производные хинолина и их применение в качестве лигандов метаботропного глутаматного рецептора |
CA2478227A1 (en) | 2002-04-03 | 2003-10-16 | Eli Lilly And Company | Therapy for psychoses combining an atypical antipsychotic and an mglu2/3 receptor agonist |
US6864261B2 (en) | 2002-05-02 | 2005-03-08 | Euro-Celtique S.A. | Therapeutic agents useful for treating pain |
DE60318198T2 (de) | 2002-05-02 | 2008-12-04 | Merck & Co., Inc. | Tyrosinkinase-hemmer |
US7026326B2 (en) | 2002-05-21 | 2006-04-11 | Amgen Inc. | Substituted heterocyclic compounds and methods of use |
CA2390348A1 (en) | 2002-06-10 | 2003-12-10 | Ibm Canada Limited-Ibm Canada Limitee | Systems, methods and computer programs for implementing and accessing webservices |
CA2488167C (en) | 2002-06-11 | 2012-07-24 | Eli Lilly And Company | Prodrugs of excitatory amino acids |
MXPA04012628A (es) | 2002-06-13 | 2005-03-23 | Patricia Olivershaffer | DERIVADOS Y COMPUESTOS RELACIONADOS DEL áCIDO 2-UREIDO-6-HETEROARIL-3H-BENZOIMIDAZOL-4-CARBOXILICO COMO INHIBIDORES DE GIRASA Y/O TOPOISOMERASA IV PARA EL TRATAMIENTO DE INFECCIONES BACTERIALES. |
GB0214268D0 (en) | 2002-06-20 | 2002-07-31 | Celltech R&D Ltd | Chemical compounds |
MY141867A (en) | 2002-06-20 | 2010-07-16 | Vertex Pharma | Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors |
EP1545523A1 (en) | 2002-07-03 | 2005-06-29 | Astex Technology Limited | 3-&-grave;(HETERO) ARYLMETHOXY ! PYRIDINES AND THEIR ANALOGUES ASP38 MAP KINASE INHIBITORS |
US7262194B2 (en) | 2002-07-26 | 2007-08-28 | Euro-Celtique S.A. | Therapeutic agents useful for treating pain |
US20040138238A1 (en) | 2002-08-08 | 2004-07-15 | Dhanoa Dale S. | Substituted aminopyrimidine compounds as neurokinin antagonists |
GB0218630D0 (en) | 2002-08-10 | 2002-09-18 | Tanabe Seiyaku Co | Novel compounds |
GB0218800D0 (en) | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Celltech R&D Ltd | Chemical compounds |
AU2003255845A1 (en) | 2002-08-22 | 2004-03-11 | Piramed Limited | Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents |
WO2004018386A2 (en) | 2002-08-26 | 2004-03-04 | Merck & Co., Inc. | Acetophenone potentiators of metabotropic glutamate receptors |
AU2003258305A1 (en) | 2002-08-28 | 2004-03-19 | Intermune, Inc. | Combination therapy for treatment of fibrotic disorders |
MY139563A (en) | 2002-09-04 | 2009-10-30 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues |
JP2006501265A (ja) | 2002-09-10 | 2006-01-12 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 嗜癖および鬱病を含むmgluレセプターに関連する疾患を処置するためのmgluレセプターアンタゴニスト |
WO2004024936A2 (en) | 2002-09-11 | 2004-03-25 | Merck & Co., Inc. | Mutant forms of glutamate receptors mglur2 and mglur3 |
US7273861B2 (en) | 2002-09-19 | 2007-09-25 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
CA2495721C (en) | 2002-09-19 | 2009-08-18 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
AR044743A1 (es) | 2002-09-26 | 2005-10-05 | Nihon Nohyaku Co Ltd | Herbicida, metodo de emplearlo, derivados de tienopirimidina sustituida,compuestos intermediarios, y procedimientos que se utilizan para producirlos, |
US7067658B2 (en) | 2002-09-30 | 2006-06-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridino and pyrimidino pyrazinones |
US7998163B2 (en) | 2002-10-03 | 2011-08-16 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Expandable retrieval device |
JP4323429B2 (ja) | 2002-10-23 | 2009-09-02 | 積水メディカル株式会社 | 新規なフルクトシルペプチドオキシダーゼとその利用 |
US20040138204A1 (en) | 2002-10-30 | 2004-07-15 | Harrington James Frederick | Compositions and methods for pain reduction |
US7902203B2 (en) | 2002-11-01 | 2011-03-08 | Abbott Laboratories, Inc. | Anti-infective agents |
EP2361913A1 (en) | 2002-11-01 | 2011-08-31 | Abbott Laboratories | Anti-infective agents |
US6930117B2 (en) | 2002-11-09 | 2005-08-16 | The Procter & Gamble Company | N-alkyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones |
KR101052482B1 (ko) | 2002-11-21 | 2011-07-28 | 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 | 포스포티딜이노시톨(pi) 3-키나제 억제제인 2,4,6-삼치환피리미딘 및 암의 치료에서 이들의 사용 |
WO2004054979A1 (ja) | 2002-12-18 | 2004-07-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Jnk阻害剤 |
CA2511843C (en) | 2002-12-30 | 2012-04-24 | Celgene Corporation | Fluoroalkoxy-substituted 1,3-dihydro-isoindolyl compounds and their pharmaceutical uses |
PL377847A1 (pl) | 2003-01-14 | 2006-02-20 | Arena Pharmaceuticals Inc. | 1,2,3-Tripodstawione pochodne arylowe i heteroarylowe jako modulatory metabolizmu oraz profilaktyka i leczenie związanych z nim zaburzeń takich jak cukrzyca i hiperglikemia |
ITMI20030151A1 (it) | 2003-01-30 | 2004-07-31 | Recordati Ind Chimica E Farma Ceutica S P A | Uso di antagonisti selettivi del recettore mglu5 per il trattamento di disfunzioni neuromuscolari del tratto urinario inferiore. |
ES2311795T3 (es) | 2003-02-04 | 2009-02-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivados de malonamida como inhibidores de gamma-secretasa. |
DE10306250A1 (de) | 2003-02-14 | 2004-09-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
EP1606282B1 (en) | 2003-02-24 | 2008-11-12 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Phenyl- and pyridylpipereidinye-derivatives as modulators of glucose metabolism |
CN100395237C (zh) | 2003-03-03 | 2008-06-18 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 用作5-ht6调节剂的2,5-取代的四氢异喹啉 |
ITFI20030058A1 (it) | 2003-03-06 | 2004-09-07 | Univ Firenze | Formulazioni farmaceutiche contenenti tiazolidinedioni |
DE10311065A1 (de) | 2003-03-13 | 2004-09-23 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Pyrimidin-2-on-Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung |
WO2004092123A2 (en) | 2003-04-10 | 2004-10-28 | Microbia, Inc. | Inhibitors of fungal invasion |
ATE387435T1 (de) | 2003-04-15 | 2008-03-15 | Astrazeneca Ab | Substituirte benzosulfonamide als potenzierungsmittel von glutamatrezeptoren |
JP2004339080A (ja) | 2003-05-13 | 2004-12-02 | Tokyo Institute Of Technology | ピラゾ−ル誘導体を含有する高血圧治療剤 |
US7244739B2 (en) | 2003-05-14 | 2007-07-17 | Torreypines Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof in modulating amyloid beta |
JP2007504283A (ja) | 2003-05-20 | 2007-03-01 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | β−アミロイド斑に作用物質を結合させる方法 |
GB0315950D0 (en) | 2003-06-11 | 2003-08-13 | Xention Discovery Ltd | Compounds |
EP1680125A1 (en) | 2003-07-02 | 2006-07-19 | Warner-Lambert Company LLC | Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor |
WO2005007144A2 (en) | 2003-07-14 | 2005-01-27 | Decode Genetics Ehf | Method of diagnosis and treatment for asthma based on haplotype association |
EP1675861B1 (en) | 2003-08-29 | 2015-12-23 | Vernalis (R&D) Ltd. | Pyrimidothiophene compounds |
GB0320300D0 (en) | 2003-08-29 | 2003-10-01 | Cancer Rec Tech Ltd | Pyrimidothiophene compounds |
GB0322016D0 (en) | 2003-09-19 | 2003-10-22 | Merck Sharp & Dohme | New compounds |
CA2556263A1 (en) | 2004-02-18 | 2005-09-01 | Astrazeneca Ab | Tetrazole compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists |
DE102004009039A1 (de) | 2004-02-23 | 2005-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
US7306631B2 (en) | 2004-03-30 | 2007-12-11 | The Procter & Gamble Company | Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof |
BRPI0509795A (pt) | 2004-04-12 | 2007-10-23 | Sankyo Co | composto ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, uso do composto ou sal farmacologicamente aceitável do mesmo, e, método para promover osteogênese, supressão de ressorção óssea e/ou melhoramento da densidade óssea |
US7459562B2 (en) | 2004-04-23 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors |
GB0413605D0 (en) | 2004-06-17 | 2004-07-21 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds |
US8063004B2 (en) | 2004-07-22 | 2011-11-22 | Malcera, L.L.C. | Chemical composition of matter for the liquefaction and dissolution of asphaltene and paraffin sludges into petroleum crude oils and refined products at ambient temperatures and method of use |
JP2008508288A (ja) | 2004-07-30 | 2008-03-21 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 代謝調節型グルタミン酸受容体のヘテロ環式アセトフェノン増強剤 |
EP1773792A1 (en) | 2004-07-30 | 2007-04-18 | Merck & Co., Inc. | Indanone potentiators of metabotropic glutamate receptors |
EA200700368A1 (ru) | 2004-08-02 | 2007-08-31 | Шварц Фарма Аг | Карбоксамиды индолизина и их аза- и диазапроизводных |
JP5276322B2 (ja) | 2004-08-11 | 2013-08-28 | コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ | 虚血性心疾患の超音波診断方法及び装置 |
TW200613272A (en) | 2004-08-13 | 2006-05-01 | Astrazeneca Ab | Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators |
EP1781655A2 (en) | 2004-08-18 | 2007-05-09 | Pharmacia & Upjohn Company LLC | Triazolopyridine compounds useful for the treatment of inflammation |
DE102004044884A1 (de) | 2004-09-14 | 2006-05-24 | Grünenthal GmbH | Substituierte bizyklische Imidazo-3-yl-amin-Verbindungen |
GB0420719D0 (en) | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
EP1807073A2 (en) | 2004-10-25 | 2007-07-18 | Merck & Co., Inc. | Heterocyclic indanone potentiators of metabotropic glutamate receptors |
KR20090006237A (ko) | 2004-11-22 | 2009-01-14 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | 글루타메이트 수용체의 증강제 |
US7434262B2 (en) | 2004-12-08 | 2008-10-07 | At&T Intellectual Property I, L.P. | Methods and systems that selectively resurrect blocked communications between devices |
DE102004061288A1 (de) | 2004-12-14 | 2006-06-29 | Schering Ag | 3-Amino-Pyrazolo[3,4b]pyridine als Inhibitoren von Proteintyrosinkinasen, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
WO2006071730A1 (en) | 2004-12-27 | 2006-07-06 | Astrazeneca Ab | Pyrazolone compounds as metabotropic glutamate receptor agonists for the treatment of neurological and psychiatric disorders |
US7456289B2 (en) | 2004-12-31 | 2008-11-25 | National Health Research Institutes | Anti-tumor compounds |
AU2006216917A1 (en) | 2005-02-24 | 2006-08-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Benzazole potentiators of metabotropic glutamate receptors |
BRPI0609719B8 (pt) | 2005-03-23 | 2021-05-25 | Hoffmann La Roche | derivados de acetilenil-pirazol-pirimidina como antagonistas de mgbur2 |
JP4193949B2 (ja) * | 2005-04-08 | 2008-12-10 | ファイザー・プロダクツ・インク | I型グリシン輸送阻害剤としての二環式[3.1.0]ヘテロアリールアミド |
US7572807B2 (en) | 2005-06-09 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
US7579360B2 (en) | 2005-06-09 | 2009-08-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
WO2006137350A1 (ja) * | 2005-06-22 | 2006-12-28 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | 新規なフロピリジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途 |
US20080318999A1 (en) | 2005-08-05 | 2008-12-25 | Methvin Isaac | Tricyclic Benzimidazoles and Their Use as Metabotropic Glutamate Receptor Modulators |
JP2009509921A (ja) | 2005-08-12 | 2009-03-12 | アストラゼネカ アクチボラグ | 置換イソインドロン類及び代謝調節型グルタミン酸受容体増強剤としてのその使用 |
WO2007027669A1 (en) | 2005-08-29 | 2007-03-08 | Cps Biofuels, Inc. | Improved biodiesel fuel, additives, and lubbricants |
EP1948654B1 (en) | 2005-09-17 | 2009-06-24 | Novartis Ag | 5-amino-4-hydroxy-7- (imidazo [1,2-a] pyridin-6- ylmethyl)-8-methyl-nonamide derivatives and related compounds as renin inhibitors for the treatment of hypertension |
EP1764099A3 (en) | 2005-09-17 | 2007-05-09 | Speedel Experimenta AG | Diaminoalcohol derivatives for the treatment of Alzheimer, malaria, HIV |
US8492428B2 (en) | 2005-09-20 | 2013-07-23 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Small-molecule botulinum toxin inhibitors |
BRPI0616571A2 (pt) | 2005-09-27 | 2011-06-21 | Hoffmann La Roche | oxadiazolil pirazol-piridiminas como antagonistas de mglur2, processo para sua preparação, composição farmacêutica que os contém e uso dos mesmo |
ES2364901T3 (es) | 2005-11-15 | 2011-09-16 | Array Biopharma, Inc. | Procesos e intermedios para la preparación de derivados de n4-fenil-quinazolin-4-amina. |
TW200732313A (en) | 2005-12-15 | 2007-09-01 | Astrazeneca Ab | Oxazolidinone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators |
TW200804281A (en) | 2006-02-16 | 2008-01-16 | Astrazeneca Ab | New metabotropic glutamate receptor-potentiating isoindolones |
US20090203732A1 (en) | 2006-03-02 | 2009-08-13 | Dashyant Dhanak | Thiazolones for Use as P13 Kinase Inhibitors |
TWI417095B (zh) | 2006-03-15 | 2013-12-01 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 1,4-二取代之3-氰基-吡啶酮衍生物及其作為mGluR2-受體之正向異位性調節劑之用途 |
GB0606774D0 (en) | 2006-04-03 | 2006-05-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0608263D0 (en) | 2006-04-26 | 2006-06-07 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
CN101472900B (zh) | 2006-06-19 | 2011-07-27 | 东丽株式会社 | 多发性硬化症的治疗或预防药 |
AU2007272009A1 (en) | 2006-07-12 | 2008-01-17 | Syngenta Limited | Triazolopyridine derivatives as herbicides |
PE20080403A1 (es) | 2006-07-14 | 2008-04-25 | Amgen Inc | Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso |
US8217177B2 (en) | 2006-07-14 | 2012-07-10 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
US8198448B2 (en) | 2006-07-14 | 2012-06-12 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
WO2008012623A1 (en) | 2006-07-25 | 2008-01-31 | Pfizer Products Inc. | Benzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor |
WO2008012622A2 (en) | 2006-07-25 | 2008-01-31 | Pfizer Products Inc. | Azabenzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor |
JP2010503656A (ja) | 2006-09-13 | 2010-02-04 | アストラゼネカ アクチボラグ | スピロ−オキサゾリジノン化合物と代謝共役型グルタミン酸受容体ポテンシエーターとしてのその使用 |
US7700593B2 (en) | 2006-10-11 | 2010-04-20 | Amgen Inc. | Imidazo- and triazolo-pyridine compounds and methods of use thereof |
EP2089389A2 (en) | 2006-11-01 | 2009-08-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic compounds as modulators of glucocorticoid receptor, ap-1, and/or nf-kappa-b activity |
TW200831085A (en) | 2006-12-13 | 2008-08-01 | Merck & Co Inc | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
WO2008078100A2 (en) | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Astex Therapeutics Limited | Tricyclic amine derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors |
CN101679408B (zh) | 2006-12-22 | 2016-04-27 | Astex治疗学有限公司 | 作为fgfr抑制剂的双环杂环化合物 |
EP2114940A1 (en) | 2007-02-09 | 2009-11-11 | AstraZeneca AB | Aza-isoindolones and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators - 613 |
ES2320955B1 (es) | 2007-03-02 | 2010-03-16 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de 3-((1,2,4)triazolo(4,3-a)piridin-7-il)benzamida. |
GB0704407D0 (en) | 2007-03-07 | 2007-04-18 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
BRPI0808445A2 (pt) | 2007-03-07 | 2014-08-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | TIAZOLIDINADIONAS COMO MODULADORES DE RECEPTOR-a RELACIONADOS COM ESTROGÊNIO |
TW200900391A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-pyridin-2-one derivatives |
KR20090128454A (ko) | 2007-03-07 | 2009-12-15 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 에스트로겐 관련 수용체-알파 조절제로서 치환된 페녹시 아미노티아졸론 |
TW200845978A (en) | 2007-03-07 | 2008-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
CN101679326B (zh) | 2007-03-07 | 2012-12-12 | 詹森药业有限公司 | 作为雌激素相关α受体调节剂的取代的苯氧基N-烷基化的噻唑烷二酮 |
TW200900065A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
MX2009009447A (es) | 2007-03-09 | 2009-09-14 | Sanofi Aventis | Dihidro y tetrahidro oxazolopirimidinonas sustituidas, preparacion y uso de las mismas. |
WO2008124085A2 (en) | 2007-04-03 | 2008-10-16 | Exelixis, Inc. | Methods of using combinations of mek and jak-2 inhibitors |
WO2008130853A1 (en) | 2007-04-17 | 2008-10-30 | Astrazeneca Ab | Hydrazides and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators - 681 |
TWI443090B (zh) | 2007-05-25 | 2014-07-01 | Abbvie Deutschland | 作為代謝性麩胺酸受體2(mglu2 受體)之正向調節劑之雜環化合物 |
TW200911255A (en) | 2007-06-07 | 2009-03-16 | Astrazeneca Ab | Metabotropic glutamate receptor oxadiazole ligands and their use as potentiators-841 |
TWI417100B (zh) | 2007-06-07 | 2013-12-01 | Astrazeneca Ab | 二唑衍生物及其作為代謝型麩胺酸受體增效劑-842之用途 |
WO2009004430A1 (en) | 2007-06-29 | 2009-01-08 | Pfizer Inc. | N-benzyl oxazolidinones and related heterocycleic compounds as potentiators of glutamate receptors |
AU2008297877C1 (en) | 2007-09-14 | 2013-11-07 | Addex Pharma S.A. | 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 H-pyridin-2-ones |
EP2200985B1 (en) | 2007-09-14 | 2011-07-13 | Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,3-disubstituted 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin-2-ones |
CN101801951B (zh) | 2007-09-14 | 2013-11-13 | 杨森制药有限公司 | 1’,3’-二取代的-4-苯基-3,4,5,6-四氢-2h,1’h-[1,4’]二吡啶-2’-酮 |
US8119658B2 (en) | 2007-10-01 | 2012-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
CN101861316B (zh) | 2007-11-14 | 2013-08-21 | 奥梅-杨森制药有限公司 | 咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途 |
WO2009094265A1 (en) | 2008-01-24 | 2009-07-30 | Merck & Co., Inc. | 3,5-substituted-1,3-oxazolidin-2-one derivatives |
WO2009110901A1 (en) | 2008-03-06 | 2009-09-11 | Sanofi-Aventis | Substituted dihydro, trihydro and tetrahydro cycloalkyloxazolopyrimidinones, preparation and use thereof as allosteric modulators of mglur |
DE102008001056A1 (de) | 2008-04-08 | 2009-10-15 | Robert Bosch Gmbh | Umlenkeinrichtung für einen Strahl einer elektromagnetischen Welle |
US20110124661A1 (en) | 2008-05-15 | 2011-05-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Oxazolobenzimidazole derivatives |
EP2279532A4 (en) | 2008-05-15 | 2011-07-27 | Merck Sharp & Dohme | OXAZOLBENZIMIDAZOLDERIVATE |
SA109300358B1 (ar) | 2008-06-06 | 2012-11-03 | استرازينيكا ايه بي | مقويات مستقبل جلوتامات ذي انتحاء أيضي من أيزو إندولون |
TW201006801A (en) | 2008-07-18 | 2010-02-16 | Lilly Co Eli | Imidazole carboxamides |
UY32049A (es) | 2008-08-14 | 2010-03-26 | Takeda Pharmaceutical | Inhibidores de cmet |
TWI496779B (zh) | 2008-08-19 | 2015-08-21 | Array Biopharma Inc | 作為pim激酶抑制劑之三唑吡啶化合物 |
WO2010022081A1 (en) | 2008-08-19 | 2010-02-25 | Array Biopharma Inc. | Triazolopyridine compounds as pim kinase inhibitors |
ES2439291T3 (es) | 2008-09-02 | 2014-01-22 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos |
JP5656848B2 (ja) | 2008-10-16 | 2015-01-21 | ジャンセン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド. | 代謝型グルタミン酸受容体モジュレーターとしてのインドールおよびベンゾモルホリンの誘導体 |
US8691813B2 (en) | 2008-11-28 | 2014-04-08 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
AT507619B1 (de) | 2008-12-05 | 2011-11-15 | Oesterreichisches Forschungs Und Pruefzentrum Arsenal Ges M B H | Verfahren zur approximation des zeitlichen verlaufs von verkehrsdaten |
EP2393807B1 (en) | 2009-02-04 | 2013-08-14 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Cyclic inhibitors of 11 -hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
WO2010114726A1 (en) | 2009-03-31 | 2010-10-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminobenzotriazole derivatives |
WO2010117926A1 (en) | 2009-04-07 | 2010-10-14 | Schering Corporation | Substituted triazolopyridines and analogs thereof |
MX2011011962A (es) | 2009-05-12 | 2012-02-28 | Janssen Pharmaceuticals Inc | Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de receptores de glutamato metabotropico (mglur2). |
MY153913A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
ME01573B (me) | 2009-05-12 | 2014-09-20 | Addex Pharma Sa | DERIVATI 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PIRIDINA I NJIHOVA UPOTREBA U TRETMANU ILI PREVENCIJI NEUROLOŠKIH I PSIHIJATRIJSKIH POREMEĆAJA |
WO2010141360A1 (en) | 2009-06-05 | 2010-12-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Biaryl benzotriazole derivatives |
WO2011022312A1 (en) | 2009-08-20 | 2011-02-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ether benzotriazole derivatives |
CN102002040A (zh) | 2009-09-01 | 2011-04-06 | 上海药明康德新药开发有限公司 | 一种三唑并吡啶环化合物的合成方法 |
AR078172A1 (es) | 2009-09-15 | 2011-10-19 | Sanofi Aventis | Fenoximetil dihidro oxazolopirimidinonas sustituidas y uso de las mismas como moduladores de receptores metabotropicos de mglur |
AR078171A1 (es) | 2009-09-15 | 2011-10-19 | Sanofi Aventis | Dihidrobenzocicloalquiloximetil-oxazolopirimidinonas sustituidas, preparacion y uso de las mismas |
AR078173A1 (es) | 2009-09-15 | 2011-10-19 | Sanofi Aventis | Bifeniloximetil dihidro oxazolopirimidinonas sustituidas, su preparacion y su uso |
WO2011034741A1 (en) | 2009-09-15 | 2011-03-24 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Imidazopyridin-2-one derivatives |
JP5204071B2 (ja) | 2009-09-25 | 2013-06-05 | パナソニック株式会社 | 電気かみそり |
EP2496569A2 (en) | 2009-11-02 | 2012-09-12 | MSD Oss B.V. | Heterocyclic derivatives |
CA2791672A1 (en) | 2010-03-04 | 2011-09-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Positive allosteric modulators of mglur2 |
US8748632B2 (en) | 2010-03-19 | 2014-06-10 | Sanford-Burnham Medical Research Institute | Positive allosteric modulators of group II mGluRs |
US8664214B2 (en) | 2010-03-30 | 2014-03-04 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors I |
US8314120B2 (en) | 2010-03-30 | 2012-11-20 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors |
EP2563143A4 (en) | 2010-04-29 | 2013-09-25 | Merck Sharp & Dohme | SUBSTITUTED 1,3-BENZOTHIAZOL-2 (3H) -ONE AND [1,3-] THIAZOLO- [5,4-B] PYRIDINE-2 (-1H) -ONE AS POSITIVE ALLOSTERE MODULATORS OF MGLUR2 |
CA2795218A1 (en) | 2010-04-30 | 2011-11-03 | Helen Blade | Polymorphs of a metabotropic glutamate receptor positive allosteric modulator |
US8765784B2 (en) | 2010-06-09 | 2014-07-01 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Positive allosteric modulators of MGLUR2 |
CN101893589B (zh) | 2010-06-29 | 2012-10-17 | 中国人民解放军第三0二医院 | 一种无菌检查方法及其使用的全封闭集菌安瓿培养器 |
WO2012021382A1 (en) | 2010-08-12 | 2012-02-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Positive allosteric modulators of mglur2 |
US8785481B2 (en) | 2010-09-29 | 2014-07-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ether benzotriazole derivatives |
US9271967B2 (en) | 2010-11-08 | 2016-03-01 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors |
AU2011328195B2 (en) | 2010-11-08 | 2015-04-02 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors |
JP5852666B2 (ja) | 2010-11-08 | 2016-02-03 | ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド | 1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン誘導体およびmGluR2受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用 |
AU2011328196A1 (en) | 2010-11-08 | 2013-05-02 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Radiolabelled mGluR2 PET ligands |
US20140088151A1 (en) | 2011-05-03 | 2014-03-27 | Douglas C. Beshore | Alhydroxymethyl biaryl benzotriazole derivatives |
US8772276B2 (en) | 2011-05-03 | 2014-07-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Alkyne benzotriazole derivatives |
WO2012151136A1 (en) | 2011-05-03 | 2012-11-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminomethyl biaryl benzotriazole derivatives |
-
2009
- 2009-09-01 ES ES09778252.8T patent/ES2439291T3/es active Active
- 2009-09-01 CA CA2735764A patent/CA2735764C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-09-01 EP EP09778252.8A patent/EP2344470B1/en active Active
- 2009-09-01 WO PCT/EP2009/006326 patent/WO2010025890A1/en active Application Filing
- 2009-09-01 MX MX2011002042A patent/MX2011002042A/es active IP Right Grant
- 2009-09-01 AU AU2009289784A patent/AU2009289784B2/en not_active Ceased
- 2009-09-01 CN CN200980134293XA patent/CN102143955B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-09-01 BR BRPI0918055A patent/BRPI0918055A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-09-01 US US13/061,183 patent/US8691849B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-09-01 RU RU2011108024/04A patent/RU2510396C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-09-01 JP JP2011525455A patent/JP5547194B2/ja not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2155766C2 (ru) * | 1994-12-15 | 2000-09-10 | Мерк Патент Гмбх | Тиенопиридоны, способ их получения, фармацевтическая композиция |
WO2006030032A1 (en) * | 2004-09-17 | 2006-03-23 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel pyridinone derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2-receptors |
WO2007135527A2 (en) * | 2006-05-23 | 2007-11-29 | Pfizer Products Inc. | Benzimidazolyl compounds |
WO2007135529A2 (en) * | 2006-05-23 | 2007-11-29 | Pfizer Products Inc. | Azabenzimidazolyl compounds as mglur2 potentiators |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2806869C2 (ru) * | 2017-07-31 | 2023-11-08 | Новартис Аг | Применение мавоглуранта при снижении употребления алкоголя или при предупреждении рецидива употребления алкоголя |
US11878001B2 (en) | 2017-07-31 | 2024-01-23 | Novartis Ag | Use of mavoglurant in the reduction of cocaine use or in preventing relapse into cocaine use |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX2011002042A (es) | 2011-06-20 |
JP2012501352A (ja) | 2012-01-19 |
JP5547194B2 (ja) | 2014-07-09 |
US8691849B2 (en) | 2014-04-08 |
CN102143955A (zh) | 2011-08-03 |
CA2735764C (en) | 2016-06-14 |
EP2344470A1 (en) | 2011-07-20 |
AU2009289784A1 (en) | 2010-03-11 |
EP2344470B1 (en) | 2013-11-06 |
RU2011108024A (ru) | 2012-10-10 |
BRPI0918055A2 (pt) | 2015-12-01 |
AU2009289784B2 (en) | 2012-03-22 |
WO2010025890A1 (en) | 2010-03-11 |
CA2735764A1 (en) | 2010-03-11 |
ES2439291T3 (es) | 2014-01-22 |
CN102143955B (zh) | 2013-08-14 |
US20110306642A1 (en) | 2011-12-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2510396C2 (ru) | 3-азабицикло[3.1.0]гексильные производные в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов | |
JP5433579B2 (ja) | 1,3−二置換−4−フェニル−1h−ピリジン−2−オン | |
JP6494624B2 (ja) | カゼインキナーゼ1d/e阻害剤としての置換された4,5,6,7−テトラヒドロピラゾロ[1,5−a]ピラジン誘導体 | |
KR101520086B1 (ko) | 1´,3´-이치환된-4-페닐-3,4,5,6-테트라히드로-2h,1´h-[1,4´]비피리디닐-2´-온 | |
EP2134708B1 (en) | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives | |
JP5656848B2 (ja) | 代謝型グルタミン酸受容体モジュレーターとしてのインドールおよびベンゾモルホリンの誘導体 | |
JP2019529490A (ja) | 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子の調節因子、医薬組成物、処置の方法、及び当該調節因子を作製するためのプロセス | |
JP2010520263A (ja) | 3−シアノ−4−(4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−ピリジン−2−オン誘導体 | |
JP2024501641A (ja) | 置換大環状化合物及び関連する治療方法 | |
WO2014181813A1 (ja) | 複素環化合物 | |
JP2022527618A (ja) | Trpc6阻害剤 | |
CA3104927A1 (en) | Tricyclic compounds | |
RU2695651C2 (ru) | 1,2,4-ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРИДИНОВЫЕ СОЕДИНЕНИЯ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ПОЛОЖИТЕЛЬНЫХ АЛЛОСТЕРИЧЕСКИХ МОДУЛЯТОРОВ РЕЦЕПТОРОВ MGLUR2 | |
CA2732765A1 (en) | Aminopyridine kinase inhibitors | |
WO2022135390A1 (zh) | 己酮糖激酶抑制剂及其用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
HZ9A | Changing address for correspondence with an applicant | ||
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170902 |