CN102143955B - 作为代谢型谷氨酸受体调节剂的3-氮杂二环[3.1.0]己烷衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的化合物，特别是式(I)所示的新的吡啶酮衍生物，

Description

作为代谢型谷氨酸受体调节剂的3-氮杂二环[3.1.0]己烷衍生物
技术领域
本发明涉及新的、具有3-氮杂二环[3.1.0]己基取代基的吡啶酮衍生物，该衍生物为代谢型谷氨酸受 体2亚型(metabotropic glutamate receptor subtype 2，简称“mGluR2”)的正变构调节剂，可用于治疗或预防与谷氨酸功能障碍有关的神经和精神疾病、以及涉及代谢型受体亚型mGluR2的疾病。本发明还涉及包含这种化合物的药物组合物、这种化合物和组合物的制备方法、以及这种化合物在预防或治疗神经和精神疾病与涉及mGluR2的疾病方面的用途。
背景技术
谷氨酸是哺乳动物的中枢神经系统中最主要的氨基酸类神经递质。谷氨酸在许多生理功能中起着重要作用，所述生理功能例如学习和记忆，还包括感官知觉、突触可塑性进展、运动控制、呼吸、以及心血管功能的调节。此外，谷氨酸处于几种不同的、存在谷氨酸能神经递质失调的神经与精神疾病的中心。
谷氨酸通过离子型谷氨酸受体通道(ionotropic glutamate receptors channels，简称“iGluRs”)、以及负责快兴奋传递的NMDA、AMPA和红藻氨酸受体来介导突触神经传递。
此外，谷氨酸激活代谢型谷氨酸受体(mGluRs)，后者对突触效能的微调有更大的作用。
谷氨酸通过与mGluRs的氨基末端大胞外结构域(此处称为“正构结合位点”)结合来激活所述代谢型谷氨酸受体。这种结合导致所述受体的构象发生变化，从而使G蛋白和细胞内信号转导通路被激活。
所述mGluR2亚型通过Gαi蛋白的激活与腺苷酸环化酶负连接，所述Gαi蛋白的激活导致对突触中谷氨酸释放的抑制。在中枢神经系统(central nervous system，CNS)中，mGluR2受体主要大量存在于大脑皮层、丘脑区、副嗅球、海马状突起、扁桃体、尾壳核神经和伏隔核神经等处。
激活的mGluR2在临床试验中表现出可以有效地治疗焦虑症。此外，激活的mGluR2在各种动物模型中表现出有效性，因而代表一种潜在的用于治疗精神分裂症、癫痫症、成瘾/药物依赖、帕金森症、疼痛、睡眠障碍和亨廷顿舞蹈症的新治疗方法。
迄今为止，针对mGluRs的大多数可用药理工具为正构配体，其激活谷氨酸结构类似物家族中的几个成员。
作用于mGluRs的选择性化合物的开发新途径是识别这样的化合物：该化合物通过变构机理发生作用，通过与高度保守的正构结合位点不同的位点相结合来调节所述受体。
最近出现了作为新型药理实体、提供这种有吸引力的选项的mGluRs的正变构调节剂。有各种不同的化合物被报道为mGluRs正变构调节剂。专利文献WO2004/092135(申请人为NPS & Astra Zeneca)，WO2004/018386、WO2006/014918和WO2006/015158(申请人为Merck)，WO2001/56990(申请人为EliLilly)，WO2007/135527和WO2007/135529(申请人为Pfizer)，以及WO2006/030031、WO2007/104783和WO2006/030032(申请人为Addex & Janssen Pharmaceutica)分别描述了作为mGluR2正变构调节剂的苯磺酰胺、乙酰苯、茚酮、吡啶基甲基磺酰胺、苯并咪唑、氮杂苯并咪唑、噻吩并吡啶/嘧啶、3-氰基吡啶和吡啶酮衍生物。所有这些公开的化合物中，没有一种化合物与本发明化合物的结构相关。
据报道，这些化合物本身不会激活所述受体，但它们却能使所述受体对谷氨酸浓度产生最大反应，而如果没有这些化合物的话，受体本身对谷氨酸浓度只会产生最小的反应。基因突变分析明确显示，mGluR2正变构调节剂的结合在所有正构位点均没有发生，而只发生在位于受体的七跨膜区内的变构位点。
动物数据表明：mGluR2的正变构调节剂在治疗焦虑症和精神病模型时，具有与正构型激动剂所获得的类似的效果。mGluR2的变构调节剂在恐惧增强惊吓和焦虑症的压力导致体温过高模型中表现为活性。此外，这些化合物在逆转氯胺酮或安非他命引起的移动加快、以及逆转安非他命引起的精神分裂症声音惊吓效果模型的前脉冲抑制的分裂方面表现为活性。(参见文献：J.Pharmacol.Exp.Ther.2006，318，173-185；Psychopharmacology 2005，179，271-283。)
最近的动物研究还表明，代谢型谷氨酸受体2亚型的选择性正变构调节剂联苯茚酮(BINA)阻碍了精神病的致幻药物模型，支持用于精神分裂症中谷氨酸功能障碍的治疗的针对mGluR2受体的战略(参见文献：Mol.Pharmacol.2007，72，477-484)。
正变构调节剂可使谷氨酸反应增强，但它们也显示可以增强对正构mGluR2激动剂如LY379268或DCG-IV的反应。这些数据为治疗上述涉及mGluR2的神经和精神疾病提供了另一种新方法，这种新的治疗方法使用mGluR2的正变构调节剂和mGluR2的正构型激动剂的结合。
发明内容
本发明涉及具有代谢型谷氨酸受体2型调节剂活性的化合物，该化合物具有式(I)所示的形式及其立体异构体的形式，其中：
Figure BDA0000048615410000021
式(I)
R1为C1-6烷基；或者具有以下取代基的C1-3烷基：C3-7环烷基、卤素、苯基或者卤代苯基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R2为卤素、三氟甲基、C1-3烷基或环丙基；
X为共价键、O、NR3、NR3-CH2或O-CH2；
R3为氢原子或C1-3烷基；
Ar为未被取代的苯基，或者被n个R4基团取代的苯基；
其中n为1、2或3；
其中每个R4分别独立地选自以下各项：卤素、C1-3烷基、羟基代C1-3烷基、多卤代C1-3烷基、氰基、羟基、氨基、羧基、C1-3烷氧基代C1-3烷基、C1-3烷氧基、多卤代C1-3烷氧基、C1-3烷基羰基、单或双(C1-3烷基)氨基、吗啉基；
或者，两个相邻的R4基团共同形成下式所示的二价基：
-N＝CH-NH-(a)，
-CH＝CH-NH-(b)，或
-O-CH2-CH2-NH-(c)；
以及上述化合物的药学上可接受的加成盐，和这些盐的溶剂化物。
具体实施方式
下面对本发明作进一步详细描述。在下面的段落中，将更详细地描述本发明的不同方面。除非另有说明，否则每个方面均可以与任何其它方面相结合。特别地，所有的优选或有益特征之间均可以彼此结合。
在一个实施例中，本发明涉及式(I)所示化合物及其立体异构体，其中：
R1为C1-6烷基；或者具有以下取代基的C1-3烷基：C3-7环烷基、苯基或者卤代苯基、三氟甲基或三氟甲氧基；
R2为卤素、三氟甲基、C1-3烷基或环丙基；
X为共价键、O、NR3、NR3-CH2或O-CH2；
R3为氢原子或C1-3烷基；
Ar为未被取代的苯基，或者被n个R4基团取代的苯基；
其中n为1、2或3；
其中每个R4分别独立地选自以下各项：卤素、C1-3烷基、羟基代C1-3烷基、多卤代C1-3烷基、氰基、羟基、氨基、羧基、C1-3烷氧基代C1-3烷基、C1-3烷氧基、多卤代C1-3烷氧基、C1-3烷基羰基、单或双(C1-3烷基)氨基、吗啉基；
或者，两个相邻的R4基团共同形成下式所示的二价基：
-N＝CH-NH-(a)，
-CH＝CH-NH-(b)，或
-O-CH2-CH2-NH-(c)；
以及上述化合物的药学上可接受的加成盐，和这些盐的溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及式(I)所示化合物及其立体异构体，其中：
R1为C1-6烷基；或者具有C3-7环烷基取代基的C1-3烷基；
R2为卤素；
X为共价键或O-CH2；
Ar为未被取代的苯基，或者被n个R4基团取代的苯基；
其中n为1、2或3；
其中每个R4分别独立地选自以下各项：卤素、三氟甲基、吗啉基或羟基代C1-3烷基；
以及上述化合物的药学上可接受的加成盐，和这些盐的溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及式(I)所示化合物及其立体异构体，其中：
R1为1-丁基、2-甲基-1-丙基、3-甲基-1-丁基、环丙基甲基或2-环丙基-1-乙基；
R2为氯；
X为共价键或O-CH2；
Ar为未被取代的苯基，或者被n个R4基团取代的苯基；
其中n为1、2或3；
其中每个R4分别独立地选自以下各项：卤素、三氟甲基、吗啉基或羟基代C1-3烷基；
以及上述化合物的药学上可接受的加成盐，和这些盐的溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及式(I)所示化合物及其立体异构体，其中：
R1为1-丁基、2-甲基-1-丙基、3-甲基-1-丁基、环丙基甲基或2-环丙基-1-乙基；
R2为氯；
X为共价键或O-CH2；
Ar为未被取代的苯基，或者被n个R4基团取代的苯基；
其中n为2；
其中每个R4分别独立地选自以下各项：卤素；
以及上述化合物的药学上可接受的加成盐，和这些盐的溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及式(I)所示化合物及其立体异构体，其中：
R1为1-丁基、3-甲基-1-丁基、环丙基甲基或2-环丙基-1-乙基；
R2为氯；
X为共价键或O-CH2；
Ar为未被取代的苯基，或者2，5-二氯苯基；
以及上述化合物的药学上可接受的加成盐，和这些盐的溶剂化物。
在一个实施例中，本发明涉及式(I)所示化合物及其立体异构体，其中：
R1为1-丁基或环丙基甲基；
R2为氯；
X为共价键或O-CH2；
Ar为未被取代的苯基，或者2，5-二氯苯基；
以及上述化合物的药学上可接受的加成盐，和这些盐的溶剂化物。
在另一实施例中，本发明涉及根据任何其它实施例的化合物，其中，R1为C1-6烷基；或者具有以下取代基的C1-3烷基：C3-7环烷基、氟、苯基或者卤代苯基、三氟甲基或三氟甲氧基。
在另一实施例中，本发明涉及根据任何其它实施例的化合物，其中，R1为C1-6烷基；或者具有一个或多个选自以下各项的取代基的C1-3烷基：C3-7环烷基、卤素、苯基和具有一个或多个卤素取代基的苯基、三氟甲基和三氟甲氧基。
在另一实施例中，本发明涉及根据任何其它实施例的化合物，其中，R1为C1-6烷基；或者具有一个选自以下各项的取代基的C1-3烷基：C3-7环烷基、卤素、苯基、或者具有一个或多个卤素取代基的苯基、三氟甲基和三氟甲氧基。
在一个实施例中，本发明涉及式(1)所示化合物，其中所述化合物选自：
(2aα，3β，3aα)-1-丁基-3-氯-4-[6-[(2，5-二氯苯氧基甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]-1H-吡啶-2-酮；
(2aα，3α，3aα)-1-丁基-3-氯-4-[6-[(2，5-二氯苯氧基甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]-1H-吡啶-2-酮；
(2aα，3α，3aα)-1-丁基-3-氯-4-(6-苯基-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-1H-吡啶-2-酮；
(2aα，3α，3aα)-3-氯-1-环丙基甲基-4-(6-苯基-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-1H-吡啶-2-酮；
包括以上化合物的任何立体异构体，
以及上述化合物的药学上可接受的加成盐，和这些盐的溶剂化物。
本发明中使用的“取代”一词是指表达式中与特定原子相连的一个或多个氢原子，优选1-3个氢原子、更优选1个氢原子，被特定基团所代替，同时，所述特定原子维持其正常价态，取代结果形成化学稳定的化合物，即该化合物的稳定性足以使其能够以有用的纯度从反应物中分离出来，并形成治疗剂。例如，当说到卤代苯基时，意味着所述苯基上具有一个或多个卤素取代基。
“C1-3烷基”是指饱和的、直链或支链的、具有1至3个碳原子的碳氢化合物基团的集合，例如甲基、乙基、1-丙基和1-甲基乙基。
“C1-6烷基”是指饱和的、直链或支链的、具有1至6个碳原子的碳氢化合物基团的集合，如甲基、乙基、1-丙基、1-甲基乙基、1-丁基、2-甲基-1-丙基、3-甲基-1-丁基、1-戊基、1-己基，等等。
“C3-7环烷基”具有3至7个碳原子的饱和环状碳氢化合物基团，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
“卤素”或“卤原子”是指氟、氯、溴、碘的集合或其一部分。
作为一个集合或集合的一部分的术语“C1-3烷氧基”是指具有式-ORb形式的基团，其中Rb为C1-3烷基。合适的烷氧基的非限制性例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和异丙氧基。
作为一个集合或集合的一部分的术语“多卤代C1-3烷氧基”是指以上所述的C1-3烷氧基，其中该烷氧基上的一个以上的氢原子被卤原子所取代。这种多卤代烷氧基的非限制性例子包括二氟甲氧基、三氟甲氧基、1，1，1-三氟乙氧基等。
当任意组分中发生超过一次的任何变化时，每个定义均是独立的。
用于治疗用途时，式(I)所示化合物的盐是这样的盐：其中，反离子为药学上可接受的离子。但是，药学上不可接受的酸和碱的盐也可能用在例如药学上可接受的化合物的制备或纯化过程中。所有盐，不论是药学上可接受的还是不可接受的，均包括在本发明的范围中。
“药学上可接受的盐”被定义为包括治疗活性的无毒的酸加成盐形式，从而能够形成式(I)所示的化合物。所述盐可以通过用适当的酸来处理式(I)所示化合物的碱形式而获得，所述适当的酸例如：无机酸，如氢卤酸(特别是盐酸、氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸；有机酸，如乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、丁二酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸、环己基氨基酸、对氨基水杨酸和双羟萘酸。反过来，用合适的碱进行处理后，所述盐形式可转化为自由基团形式。
包含酸性质子的式(I)所示化合物在被合适的有机或无机碱处理后，还可转化为它们的治疗活性的无毒的碱盐形式。合适的碱盐形式包括，例如：铵盐；碱金属和碱土金属盐，特别是锂盐、钠盐、钾盐、镁盐和钙盐；具有有机碱的盐，如苄星青霉素的盐、N-甲基-D-葡萄糖胺的盐、羟基烷基胺的盐(hybramine salts)；以及具有氨基酸的盐，所述氨基酸如精氨酸和赖氨酸。相反地，所述盐形式在被合适的酸处理后，可转化为自由酸形式。
术语“溶剂化物”包括溶剂与式(I)化合物能够形成的盐的加成形式。这种溶剂加成形式的例子包括例如水化物、醇化物，等等。
优选地，式(I)化合物和它们的药学上可接受的加成盐及立体异构体形式可包含一个或多个手性中心，并以立体异构形式存在。
前面使用的术语“立体异构形式”是指式(I)化合物可拥有的所有可能的立体异构形式。除非另有说明，否则化合物的化学名称均表示所有可能的立体异构形式的混合物，所述混合物包含了基本分子结构的所有非对映体和对映体。本发明还包括式(I)化合物的每一单独异构形式和它们的盐和溶剂化物，其中基本不含其它异构体，即：只存在10％以下、优选5％以下、特别优选2％以下、最好是1％以下的其它异构体。因此，当式(I)化合物例如被指定为R式时，意味着所述化合物中基本不含S式异构体。手性中心可具有R或S构型；(部分)饱和的二价环状基团上的取代基可具有顺式或反式构型。
根据CAS命名惯例，当一个化合物中存在已知绝对构型的两个手性中心时，(基于Cahn-Ingold-Prelog顺序规则)为编号最小的手性中心、参考中心指定R或S描述符。用相对描述符[R*，R*]或[R*，S*]来指明第二手性中心的构型，其中R*通常指定为参考中心，[R*，R*]表明两中心具有相同的手性，[R*，S*]表明两中心的手性不同。例如，如果化合物中编号最小的手性中心具有S构型，而第二中心为R构型，则手性描述符将被表示为S-[R*，S*]。如果使用“α”或“β”的话：具有最低环数的环系统中的不对称碳原子上的最高优先级取代位置总是处于由所述环系统所确定的默认参考面(mean plane)的“α”位置。与上述参考原子上的最高优先级取代位置相比，如果所述环系统中其它不对称碳原子上的最高优先级取代位置(根据式(I)的化合物中的氢原子)处于所述环系统所确定的默认参考面的同一侧时，被称为“α”；而如果处于另一侧时，被称为“β”。
在本发明的体系中，一种元素，特别是涉及式(I)所示的化合物时，包括这一元素的所有同位素和同位素混合物，这些同位素可以是自然产生的或者人工合成的，既可以具有自然丰度，也可以以同位素浓缩形式存在。放射性标记的式(I)化合物可包括选自以下各项的放射性同位素：3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br和82Br。优选地，所述放射性同位素选自3H、11C和18F。
因此根据本发明的化合物本质上包括具有一种或多种元素的一种或多种同位素的化合物，以及它们的混合物，所述化合物包括放射性化合物，也称为放射性标记化合物，在这种化合物中，一个或多个非放射性原子已被该原子的其中一种放射性同位素所取代。术语“放射性标记化合物”是指含有至少一个放射性原子的式(I)所示化合物，或者其药学上可接受的盐。例如，可以用正电子或γ发射放射性同位素来对化合物进行标记。对于放射结合技术，3H原子或125I原子是可选的取代原子。对于造影而言，最常使用的正电子发射(positron emitting，PET)放射性同位素是11C、18F、15O和13N，这些同位素都通过加速器产生，其半衰期分别为20、100、2和10分钟。由于这些放射性同位素的半衰期这么短，只能在具有加速器以便当场产生这些同位素的机构中使用它们，因此它们的用途受到限制。最广泛使用的同位素是18F、99mTc、201Tl和123I。本领域技术人员都知道如何在分子中对这些同位素进行处理、产生、隔离和合并。
特别地，所述放射性原子选自氢、碳、氮、硫、氧和卤素。特别地，所述放射性同位素选自3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br和82Br。
在一个实施例中，本发明的放射性标记化合物可用作正电子发射断层扫描造影(PET)配体，用来对代谢型谷氨酸受体2亚型(mGluR2)进行造影。PET中常用的放射性核素例如为：11C、18F、15O和13N，特别优选18F。
在说明书和权利要求书中，除非另有说明，否则“一”、“一个”和“所述”等用词也包括其复数形式。例如“一化合物”(a compound)指1个化合物或者1个以上化合物。
以上提及的、以及说明书其它部分提及的术语在本领域中都是充分理解的。
制备
根据本发明的化合物可通过一连串步骤来制备，每一步都是本领域技术人员所知道的。特别地，所述化合物可以通过以下合成方法来制备。
式(I)化合物可被制备为对映异构体的消旋混合物形式，可通过以下已知方法使所述对映异构体彼此分离。式(I)的消旋化合物通过与合适的手性酸反应，可以转化为相应的非对映体盐形式。随后，例如可通过选择性或部分结晶过程，使所述非对映体盐形式分离，并用碱使对映异构体从中释放出来。对式(I)化合物的对映异构体形式进行分离的替代性方法包括采用手性固定相的液相色谱法。所述纯的立体异构形式也可源自合适起始原料的相应的纯的立体异构形式，如果所述反应立体专一地发生的话。
A、最终化合物的制备
实验过程1
式(I)所示的化合物，其中R2被限制为卤素，在此称为式(1-a)，可以通过式(II)所示的中间体与N-卤代丁二酰亚胺试剂(如N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺或N-碘代丁二酰亚胺)根据反应式(1)的反应制得。这一反应可以在合适的反应惰性和非质子溶剂中进行，例如在二氯甲烷或1，2-二氯乙烷中进行。可以在合适的温度(通常是室温)下将反应混合物搅拌一段需要的时间，通常是1小时，以完成反应。在反应式(1)中，所有其它变量均如式(I)中所定义的一样。
Figure BDA0000048615410000091
反应式(I)
实验过程2
替代性地，式(I)化合物可以通过式(III)所示的中间体与式(IV)所示的中间体反应制得，其中式(IV)的中间体可以按照反应式(2)所示的本领域技术人员已知的过程来合成。这一反应可以在合适的反应惰性溶剂如甲苯中进行。所述反应可在合适的碱(如叔丁醇钠)的存在下进行。所述反应可在金属基催化剂、特别是钯催化剂(如醋酸钯(II))存在的条件下进行。所述反应可以在有合适的配体存在的条件下进行，所述合适的配体例如：1，1′-联萘-2，2′-双二苯膦(BINAP)。可以将反应混合物加热一段合适的时间，以使反应完全，例如：在100℃、封闭管内反应16小时。在反应式(2)中，Za为适合通过Pd的介导而与胺相连的基团，例如，卤素或三氟甲基磺酸盐。所有其它变量如式(I)所定义。
Figure BDA0000048615410000092
反应式(2)
所述中间体(II)、(III)和(IV)可以按照反应式(3)至(14)(见下文)制备。存在于所述化合物中的不同官能团向式(I)中其它官能团的转化可以通过本领域技术人员公知的合成方法进行。
B、中间化合物的制备
实验过程3
式(II)所示的中间体可通过式(V)中间体与式(IV)中间体按照反应式(3)反应制得。该反应可以在合适的反应惰性溶剂如甲苯中进行。该反应通常可在合适的碱的存在下进行，所述碱例如叔丁醇钠。所述反应可在金属基催化剂、特别是钯催化剂(如醋酸钯(II))以及合适的配体(如1，1′-联萘-2，2′-双二苯膦(BINAP))存在的条件下进行。可将反应混合物加热一段合适的时间，以使反应完全，例如，可在100℃、在封闭的管内反应16小时。在反应式(3)中，所有变量如式(I)所定义。
Figure BDA0000048615410000101
反应式(3)
实验过程4
式(III)所示的中间体(其中Za为卤素，在此该中间体称为(III-a))可以通过式(VI-a)或(VI-b)的中间体(其中，Y为H或R2，如式(I)所述)与合适的卤化剂反应制得，所述卤化剂如氧溴化磷。所述反应可以在合适的反应惰性溶剂如DMF中进行。所述反应中高温度如110℃进行一段合适的时间，如1小时，以使反应完全。在反应式(4)中，对Y进行了限定，其它变量如式(I)定义。
Figure BDA0000048615410000102
反应式(4)
实验过程5
式(III)的中间体(其中Za为三氟甲磺酸根，该中间体称为(III-b))可以通过式(VI-b)中间体与三氟甲磺酸酐反应制得。该反应可在合适的反应惰性溶剂如二氯甲烷中进行。该反应通常可在碱(例如吡啶)的存在下、在低温(例如-78℃)进行一段合适的时间，以使反应完全。在反应式(5)中，所有变量如式(1)所定义。
反应式(5)
实验过程6
中间体(VI-a)，中间体(VI-b)，其中R2(及Y)被限定为CF3、在此称为中间体(VI-b1)，以及中间体(VI-b)，其中R2(及Y)被限定为C1-3烷基或环丙基、在此称为中间体(VI-b2)，可通过相应的中间体(VII-a)、(VII-b1)或(VII-b2)(其中，Y为H或R2，如式(I)所定义)的氢解制得。该反应通常可在合适的反应惰性溶剂如乙醇中进行。该反应可在催化剂的存在下进行，所述催化剂例如10％钯碳，反应要进行一段时间，以确保反应完全，反应通常在室温、一个大气压的氢气下进行2小时。在反应式(6)中，除非另有说明，否则所有变量都如对式(I)所定义的一样。
Figure BDA0000048615410000111
反应式(6)
实验过程7
中间体(VI)，其中R2被限定为卤素、在此称为中间体(VI-b3)，可通过中间体(VII-b3)在乙酸与氢溴酸混合物中反应制得。可在高温下将反应混合物加热一段需要的时间，以使反应完全，通常反应在130℃、微波照射下，进行30分钟。在反应式(7)中，所有变量均如式(I)中定义一样。
Figure BDA0000048615410000112
反应式(7)
实验过程8
中间体(VII-a)可通过市售的4-苄氧基-1H-吡啶-2-酮与市售的式(VIII)所示烷化剂按已知过程反应制得，其中，Zb为合适的离去基团，如卤素。该反应可用碱(例如K2CO3)和可选的碘盐(如KI)来进行。反应通常在惰性溶剂如乙腈或DMF中进行，通常在中高温度如80-120℃进行一段合适的时间如16小时，以使反应完全。在反应式(8)中，Zb为合适的离去基团，如卤素，其它变量如式(I)所定义。
Figure BDA0000048615410000121
反应式(8)
实验过程9
中间体(VII-b1)可通过中间体(VII-c)与市售的2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯反应制得。该反应可在合适的反应惰性溶剂如DMF中进行。该反应可在合适的铜盐如碘化亚铜(I)的存在下进行。可将反应混合物加热一段合适的时间，以使进行完全，例如在100℃反应5小时。在反应式(9)中，所有变量如式(I)所定义。
Figure BDA0000048615410000122
反应式(9)
实验过程10
中间体(VII-b3)可通过中间体(VII-a)与市售的N-卤代丁二酰亚胺[例如：N-氯代丁二酰亚胺(NCS)、N-溴代丁二酰亚胺(NBS)、N-碘代丁二酰亚胺(NIS)]反应制得。该反应可在合适的反应惰性溶剂例如DMF、二氯甲烷或乙酸中进行，通常在室温下反应1至24小时。在反应式(10)中，所有变量均如式(I)所定义。
Figure BDA0000048615410000123
反应式(10)
实验过程11
中间体(VII-b2)可通过中间体(VII-b3)与C1-3烷基硼酸或环丙基硼酸衍生物(例如：环丙基硼酸或甲基硼酸)反应制得。该反应可在合适的反应惰性溶剂如1，4-二噁烷中进行。该反应可在合适的钯催化剂配合物如[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]-二氯化钯(II)DCM配合物、以及合适的碱如碳酸氢钠的存在下进行。可将反应混合物加热一段合适的时间以使反应完全，例如：在175℃、微波照射下，反应20分钟。在反应式(11)中，所有变量均如式(I)所定义。
反应式(11)
实验过程12
中间体(IV)可通过中间体(IX)中吡咯烷的氮的脱保护而制得，其中，L代表用于保护吡咯烷衍生物的氮原子的合适的保护基团，例如叔丁氧羰基、乙氧羰基、苄氧羰基、苄基和甲基，所述脱保护按照反应式(12)所示的已知过程进行。例如，当L代表苄基时，所述脱保护反应可在合适的溶剂或溶剂混合物中进行，所述溶剂混合物例如甲醇与1，4-环己二烯的混合物。所述反应可在合适催化剂如钯碳的存在下、在中高温度如100℃进行。
再例如，当L代表叔丁氧羰基时，所述脱保护反应可通过与合适的酸(例如盐酸)反应而进行。该反应通常可在合适的溶剂如1，4-二噁烷中进行。在反应式(12)中，所有变量均如式(I)所定义。
反应式(12)
实验过程13
当X为O-CH2时，中间体(IV)(在此称为中间体(IV-a))可通过中间体(IX-a)中吡咯烷的氮的脱保护而制得，其中，L代表吡咯烷衍生物的氮原子的合适保护基团，例如叔丁氧羰基、乙氧羰基、苄氧羰基、苄基和甲基，所述脱保护根据如反应式(13)所示的已知过程进行。
例如，当L代表苄基时，所述脱保护反应可在合适的溶剂或溶剂混合物中进行，所述溶剂混合物例如甲醇与1，4-环己二烯的混合物。所述反应可在合适催化剂如钯碳的存在下、在中高温度如100℃进行。
再例如，当L代表叔丁氧羰基时，所述脱保护反应可通过与合适的酸(例如盐酸)反应而进行。该反应通常可在合适的溶剂如1，4-二噁烷中进行。在反应式(13)中，所有变量均如式(I)所定义。
Figure BDA0000048615410000141
反应式(13)
实验过程14
中间体(IX-a)，其中X为O-CH2，可通过中间体(X)与芳香醇在Mitsunobu反应条件下反应制得；其中，L为用于保护吡咯烷基的氮原子的合适保护基团，例如叔丁氧羰基、乙氧羰基、苄氧羰基、苄基和甲基，所述芳香醇用Ar-OH来代表。所述Mitsunobu反应条件为，例如：有机溶剂如THF或二氯甲烷中存在着合适的叔膦和二烷基偶氮二甲酸酯，在能够让反应发生的温度下，通常为0～60℃。Mitsunobu反应的通常反应条件在以下文献中有详细记载：[Tetrahedron.Letters.，31，699，(1990)]；[The MitsunobuReaction，D.L.Hughes，Organic Reactions，1992，Vol.42，335-656]；及[Progress in the Mitsunobu Reaction，D.L.Hughes，Organic Preparations and Procedures International，1996，Vol.28，127-164]；为本领域技术人员所熟知。在反应式(14)中，所有变量均如式(I)所定义。
Figure BDA0000048615410000142
反应式(14)
式(X)所示的起始原料可以从市面上购得，也可以按照本领域技术人员已知的常规反应过程制备。
中间体(IX)中，除了(IX-a)之外，均可按照本领域技术人员已知的过程制备。这类反应的通常反应条件如以下文献所述：
[Synthesis of aza-，oxa-，and thiabicyclo[3.1.0]hexane heterocycles from a common syntheticintermediate.Renslo，Adam R.；Gao，Hongwu；Jaishankar，Priyadarshini；Venkatachalam，Revathy；Gordeev，Mikhail F.Organic Letters(2005)，7(13)，2627-2630.]
[Synthesis of(1α，5α，6α)-6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexane，a novel achiral diamine.Brighty，Katherine E.；Castaldi，Michael J.Synlett(1996)，(11)，1097-1099.]
[Construction of the(1α，5α，6α)-6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexane ring system.Braish，Tamim F.；Castaldi，Michael；Chan，Samantha；Fox，Darell E.；Keltonic，Tom；McGarry，James；Hawkins，Joel M.；Norris，Timothy；Rose，Peter R.；et al.Synlett(1996)，(11)，1100-1102.]
[Diastereoselective syntheses of N-protected derivatives of 1α，5α，6β-6-amino-3-azabicyclo[3.1.0]hexane.A route to trovafloxacin 6β-diastereomer.Vilsmaier，Elmar；Goerz，Torsten，Synthesis(1998)，(5)，739-744.]
药理
本发明提供的化合物是代谢型谷氨酸受体的正变构调节剂，特别是mGluR2的正变构调节剂。本发明的化合物没有表现出与谷氨酸识别位点、正构配体位点结合，而是与受体的七跨膜区内的变构位点结合。在谷氨酸或mGluR2激动剂的存在下，本发明的化合物增强mGluR2反应。本发明的化合物有望借助其提高所述受体对谷氨酸或mGluR2激动剂的反应的能力，有效作用于mGluR2，以增强所述受体的反应。因此，本发明涉及用作药物的本发明化合物，以及本发明化合物的用途或者用于药品生产的本发明的药物组合物，所述药品用于治疗或预防、特别是治疗、包括人类在内的哺乳动物的病情，所述病情的治疗或预防受到mGluR2的变构调节剂(特别是正变构调节剂)的神经调节效应的影响或推动。本发明还涉及根据本发明的化合物或者在药品制造过程中使用的根据本发明的药物组合物，所述药品用于治疗或预防(特别是预防)包括人在内的哺乳动物的病情，所述病情的治疗或预防受到mGluR2的变构调节剂(特别是正变构调节剂)的神经调节效应的影响或推动。本发明还涉及根据本发明的化合物或者根据本发明的药物组合物，其用于治疗或预防(特别是预防)包括人在内的哺乳动物的病情，所述病情的治疗或预防受到mGluR2的变构调节剂(特别是正变构调节剂)的神经调节效应的影响或推动。
另外，本发明涉及根据本发明的化合物或根据本发明的药物组合物在药品制造中的用途，所述药品用于治疗、预防、改善、控制或降低与哺乳动物(包括人)体内的谷氨酸功能障碍有关的神经和精神疾病的风险，所述疾病的治疗或预防受到mGluR2的正变构调节剂的神经调节效应的影响或推动。
当本发明涉及本发明化合物或组合物在药品(例如治疗哺乳动物的药品)制造方面的用途时，该用途在某些司法程序中应当被解释为一种方法，例如哺乳动物的治疗方法，包括将有效量的本发明化合物或组合物给药给需要这种例如治疗的哺乳动物。
特别地，与谷氨酸功能障碍有关的神经和精神疾病包括以下病情或疾病中的一种或多种：急性神经和精神疾病，例如：心脏搭桥手术和移植后的脑缺损，脑卒中，脑缺血，脊髓损伤，头部创伤，围产期缺氧，心脏骤停，低血糖性神经元损伤，痴呆(包括艾滋病引起的痴呆)，老年痴呆症，亨廷顿舞蹈症，肌萎缩性侧索硬化症，眼损伤，视网膜病变，认知障碍，特发性和药物学帕金森症，与肌肉痉挛有关的肌肉抽搐和紊乱，包括震颤、癫痫、抽筋，偏头痛(包括周期性偏头痛)，尿失禁，物质耐受性，物质戒断(所述物质包括，例如：阿片类药物、尼古丁、烟草制品、酒精、苯二氮、可卡因、镇静剂、安眠药，等等)，精神病，精神分裂症，焦虑(包括广泛性焦虑症、恐慌症和强迫症)，情绪障碍(包括抑郁症、躁狂症、双相情感障碍)，三叉神经痛，听力损失，耳鸣，眼部黄斑变性，呕吐，脑水肿，疼痛(包括急性和慢性疼痛、重度疼痛、顽固性疼痛、神经性疼痛和创伤后疼痛)，迟发性运动障碍，睡眠障碍(包括嗜睡症)，注意力缺陷/多动症，以及品行障碍。
特别地，所述病情或疾病为选自以下各项的中枢神经系统紊乱：焦虑症，精神障碍，人格障碍，物质相关障碍，进食障碍，情绪障碍，偏头痛，癫痫或痉挛症，儿童疾病，认知障碍，神经变性，神经毒性和缺血。
优选地，所述中枢神经系统紊乱为焦虑症，选自：广场恐惧症，广泛性焦虑症(GAD)，强迫症(OCD)，恐慌症，创伤后应激障碍(PTSD)，社交恐惧症和其它恐惧症。
优选地，所述中枢神经系统紊乱为焦虑症，选自：广场恐惧症，广泛性焦虑症(GAD)，强迫症(OCD)，恐慌症，创伤后应激障碍(PTSD)和社交恐惧症。
优选地，所述中枢神经系统紊乱为精神障碍，选自：精神分裂症，妄想症，分裂情感障碍，分裂样精神障碍和物质所致精神障碍。
优选地，所述中枢神经系统紊乱为人格障碍，选自：强迫性人格障碍和精神分裂症、分裂型障碍。
优选地，所述中枢神经系统紊乱为物质相关障碍，选自：酗酒，酒精依赖，酒精戒断，酒精戒断性谵妄，酒精所致精神障碍，苯丙胺依赖，安非他明戒断，可卡因依赖，可卡因戒断，尼古丁依赖，尼古丁戒断，阿片类药物依赖，阿片类药物戒断。
优选地，所述中枢神经系统紊乱为进食障碍，选自：神经性厌食症和暴食症。
优选地，所述中枢神经系统紊乱为情绪障碍，选自：双相情感障碍(I&II)，循环型情感性(精神)障碍，抑郁症，心境恶劣障碍，严重抑郁症和物质引起的情绪障碍。
优选地，所述中枢神经系统紊乱为偏头痛。
优选地，所述中枢神经系统紊乱为癫痫或痉挛症，选自：全身性非惊厥性癫痫，全身性惊厥性癫痫，小发作癫痫持续状态，大发作癫痫持续状态，有或没有意识障碍的部分性癫痫，婴儿痉挛症，持续性部分性癫痫，以及其他形式的癫痫。
优选地，所述中枢神经系统紊乱为注意力缺陷/多动症。
优选地，所述中枢神经系统紊乱为认知障碍，选自：谵妄，物质引起的持续性谵妄，痴呆，由于艾滋病引起的痴呆，由于亨廷顿舞蹈症引起的痴呆，由于帕金森症引起的痴呆，老年痴呆类型的痴呆，药物引起的持续性痴呆和轻度认知功能损害。
在上述疾病中，对焦虑症、精神分裂症、偏头痛、抑郁症和癫痫症的治疗尤其重要。
本发明还涉及式(I)化合物在以上疾病或病情的预防或治疗中的用途。
本发明还涉及式(I)化合物在以上疾病或病情的治疗中的用途。
本发明还涉及用于预防或治疗以上疾病或病情的式(I)化合物。
本发明还涉及用于治疗以上疾病或病情的式(I)化合物。
目前，美国精神病学协会的精神疾病诊断与统计手册第四版(DSM-IV)提供了一种用于识别上述疾病的诊断工具。本领域技术人员知道，对神经和精神疾病存在其它替代性的术语、命名和分类系统，这些会随着医学和科技的进步而发展。
由于mGluR2的正变构调节剂，包括式(I)化合物，会增强mGluR2对谷氨酸的反应，因此本发明的方法的一个优点是利用内源性谷氨酸。
由于mGluR2的正变构调节剂，包括式(I)化合物，会增强mGluR2对激动剂的反应，据了解，本发明延伸至与谷氨酸功能障碍有关的神经和精神疾病的治疗，其中，通过施加有效量的mGluR2正变构调节剂(包括式(I)化合物)和mGluR2激动剂来进行所述治疗。mGluR2激动剂的例子包括，例如：LY-379268；DCG-IV；LY-354740；LY-404039；LY-544344；LY-2140023；LY-181837；LY-389795；LY-446433；LY-450477；talaglumetad；MGS0028；MGS0039；(-)-2-氧-4-氨基二环[3.1.0]己烷-4，6-二甲酸酯；(+)-4-氨基-2-磺酰基二环[3.1.0]己烷-4，6-二甲酸；(+)-2-氨基-4-氟二环-[3.1.0]己烷-2，6-d二甲酸；1S，2R，5S，6S-2-氨基-6-氟-4-氧杂二环-[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸；1S，2R，4S，5S，6S-2-氨基-6-氟-4-羟基二环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸；1S，2R，3R，5S，6S-2-氨基-3-氟二环-[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸；1S，2R，3S，5S，6S-2-氨基-6-氟-3-羟基二环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸；(+)-4-氨基-2-磺酰基二环-[3.1.0]己烷-4，6-二甲酸；(+)-2-氨基-4-氟二环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸；1S，2R，5S，6S-2-氨基-6-氟-4-氧杂二环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸；1S，2R，4S，5S，6S-2-氨基-6-氟-4-羟基二环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸；1S，2R，3R，5S，6S-2-氨基-3-氟二环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸；或者1S，2R，3S，5S，6S-2-氨基-6-氟-3-羟基二环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸。mGluR2激动剂更优选包括：LY-379268；DCG-IV；LY-354740；LY-404039；LY-544344；或者LY-2140023。
本发明的化合物可以与其它一种或多种药物结合，用于治疗、预防、控制、改善、或降低疾病或病情风险，其中式(I)化合物或其它药物可能起作用，这些药物结合起来一起使用是安全的，且比它们单独使用更有效。
药物组合物
本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物包括药学上可接受的载体或稀释剂和作为活性成分的治疗有效量的本发明化合物，特别是式(I)化合物，该化合物的药学上可接受的盐，其溶剂化物或立体异构形式。
根据本发明的化合物，特别是式(I)化合物，其药学上可接受的盐，其溶剂化物和立体异构形式，或者它们的任何子组或合并，可被制成各种药物形式，以供施药。通常采用所有组合物中合适的组合物制备全身性给药药物。
为了制备本发明的药物组合物，需要将有效量的作为活性成分的特定化合物(可选择为盐形式)与药学上可接受的载体或稀释剂结合成紧密的外加剂，根据用于给药的目标制剂形式，所述载体或稀释剂可以采取多种多样的形式。这些药物组合物最好为单一剂型，适合、特别是适合以下给药方式：口服给药，直肠给药，经由皮肤给药，静脉注射给药或吸入给药。例如，在制备口服药剂形式的组合物时，可以采用任何常用的制药介质，当所述药剂为口服液态制剂例如悬浮液、糖浆、药酒、乳液和溶液时，所述介质可采用例如水、二醇、油、酒精等；或者当所述药剂为粉末、丸剂、胶囊和片剂时，所述介质采用固态载体，例如：淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于给药容易，优选口服给药，且采用固体药物载体时，片剂和胶囊是最佳的口服剂量单位形式。对于肠胃外药物组合物而言，所述载体常常包括(至少在很大程度上)无菌水，尽管也可能会加入其它成分，例如，以帮助提高溶解度。制备可注射溶液时，其载体可采用生理盐水、葡萄糖溶液或者生理盐水与葡萄糖溶液的混合物。制备可注射悬浮液时，可采用合适的液体载体、悬浮剂等。还包括这样的固体形式的制剂：在马上要使用时，需将该制剂转化为液体形式的制剂。在适合经皮肤给药的组合物中，所述载体可选择性地包括：渗透增强剂和/或合适的润湿剂，其可选择地与任何性质的微量合适添加剂相结合，所述添加剂不会对皮肤造成显著的有害影响。所述添加剂可以促进对皮肤的给药和/或有助于制备所需的组合物。这些组合物可以通过多种途径进行给药，例如可制成贴剂、胶、软膏。
尤其有利的是制成前述的单位剂量形式的药物组合物，以便以均匀的剂量容易地给药。这里所说的“单位剂量形式”是指适合作为单一剂量的物理独立单位，每个单位包含经过计算的预定数量的活性成分，以和所需的药物载体一起，产生理想的治疗效果。这种单位剂量形式的例子是片剂(包括刻痕片或包衣片)、胶囊、丸剂、粉包、圆片、栓剂、可注射溶液或悬浮液等，以及它们的倍数。
给药的确切剂量和频率取决于：所用的特定的式(I)化合物，所治疗的特定病情，所治疗的病情的严重性，特定病人的年龄、体重、性别、疾病程度和一般身体状况，以及病人个体可能正在接受的其它药物治疗，这些都是本领域技术人员公知的。此外，显然，每日有效剂量可根据治疗对象的反应和/或内科医生在开处方时对本发明的化合物进行的评估而调低或调高。
根据给药方式，所述药物组合物将包括：0.05～99wt％、优选0.1～70wt％、更优选0.1～50wt％的活性成分，以及1～99.95wt％、优选30～99.9wt％、更优选50～99.9wt％的药学上可接受的载体，所有百分比均为占所述组合物总质量的百分比。
如上文所述，本发明还涉及一种药物组合物，该组合物包括疾病或病情风险的治疗、预防、控制、改善或降低过程中使用的根据本发明的化合物和一种或多种其它药物，其中，式(I)化合物或其它药物在所述过程中具有功效，本发明还涉及这种组合物在医药制造方面的用途。本发明还涉及根据本发明的化合物与mGluR2正构激动剂的结合。本发明还涉及这种结合作为药品的用途。本发明还涉及一种产品，该产品包括：(a)根据本发明的化合物，其药学上可接受的盐或溶剂化物，和(b)mGluR2正构激动剂，作为联合给药制剂，用于在包括人的哺乳动物的病情的治疗或预防中，同步、单独或连续地使用，所述病情的治疗或预防受到mGluR2变构调节剂、特别是mGluR2正变构调节剂的神经调节效应的影响或推动。这种结合或产品的不同药物可以与药学上可接受的载体或稀释剂一起结合到单一制剂中，或者它们各自与药学上可接受的载体或稀释剂一起存在于单独的制剂中。
以下实施例用于阐释但不限制本发明的范围。
化学
下面实施例中列出了多种用于制备本发明的化合物的方法。除非另有说明，否则所有起始原料均是从市面上购得，并且未经进一步纯化而使用。
在下文中，THF指四氢呋喃，DMF指N，N-二甲基甲酰胺，EtOAc指乙酸乙酯，DCM指二氯甲烷，DME指1，2-二甲氧基乙烷，DCE指1，2-二氯乙烷，DIPE指二异丙醚，DMSO指二甲基亚砜，BINAP指1，1′-联萘-2，2′-双二苯膦，DBU指1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。
SCX2是一种具有化学结合的丙基磺酸官能团的硅基强阳离子交换吸附剂。该吸附剂可用于
Figure BDA0000048615410000192
SCX2色谱柱中，以将化学反应的产物与过量反应试剂和副产物分离开来。
微波辅助反应在单一模式反应器中进行：InitiatorTM Sixty EXP微波反应器(Biotage AB)，或者在多模式反应器中进行：MicroSYNTH Labstation(Milestone，Inc.)。
说明1
4-苄氧基-1-环丙基甲基-1H-吡啶-2-酮(D1)
Figure BDA0000048615410000193
将(溴甲基)环丙烷(3.68g，27.33mmol)和碳酸钾(10.3g，74.52mmol)加入4-苄氧基-1H-吡啶-2-酮(5.0g，24.84mmol)的乙腈(200ml)溶液中，将混合物在回流温度下加热16小时。然后，将反应混合物用硅藻土进行过滤，并进行真空浓缩。接着将粗残渣和着乙醚研碎，得到纯的D1(6.32g，98％)，为白色固体。
说明2
1-环丙基甲基-4-羟基-1H-吡啶-2-酮(D2)
Figure BDA0000048615410000194
将中间体D1(2.0g，7.83mmol)与乙醇(300ml)中催化量的10％钯碳的混合物在氢气氛下搅拌2小时。用硅藻土过滤混合物，真空蒸发溶剂，得到中间体D2(1.3g，100％)，该中间体不需进一步纯化。
说明3
4-溴-1-环丙基甲基-1H-吡啶-2-酮(D3)
Figure BDA0000048615410000201
将氧溴化磷(5.4g，18.9mmol)加入中间体D2(1.42g，8.6mmol)的DMF(140ml)溶液中，再将混合物在110℃加热1小时。在冰浴中冷却后，所述溶液在水和乙酸乙酯两相间分配。用乙酸乙酯萃取3次后，将结合的有机组分进行干燥(用Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂。用柱层析法(硅胶柱，洗提剂为DCM)纯化粗产物。收集所需组分并真空蒸发以获得中间体D3(1.82g，93％)。
说明4
4-苄氧基-1-丁基-1H-吡啶-2-酮(D4)
Figure BDA0000048615410000202
将1-溴丁烷(3.75g，27.33mmol)和碳酸钾(10.3g，74.52mmol)加入4-苄氧基-1H-吡啶-2-酮(5.0g，24.84mmol)的乙腈(200ml)溶液中，将混合物在回流温度下加热16小时。然后用硅藻土过滤反应混合物并真空浓缩。接着将粗残渣与乙酸乙酯一起研碎，以获得纯的D4(6.26g，98％)，为白色固体。
说明5
1-丁基-4-羟基-1H-吡啶-2-酮(D5)
Figure BDA0000048615410000203
中间体D4(2.01g，7.83mmol)、催化量的10％钯碳及乙醇(300ml)的混合物在氢气氛下搅拌2小时。用硅藻土过滤混合物并真空蒸发溶剂，以获得中间体D5(1.3g，100％)，该中间体无需进一步纯化，直接用到下一步骤中。
说明6
1-丁基-3-氯-4-羟基-1H-吡啶-2-酮(D6)
Figure BDA0000048615410000204
将N-氯代丁二酰亚胺(1.6g，11.96mmol)加入中间体D5(2.0g，11.96mmol)的DMF(30ml)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌一整夜，然后真空浓缩。用柱层析法(硅胶柱，洗提剂为0-5％甲醇/DCM)纯化粗残渣，得到中间体D6(2.0g，83％)。
说明7
4-溴-1-丁基-1H-吡啶-2-酮(D7)
Figure BDA0000048615410000211
用与合成中间体D3时的相同过程，从中间体D5制备中间体D7。
说明8
1-丁基-3-氯-2-氧-1，2-二氢吡啶-4-基三氟甲磺酸酯(D8)
Figure BDA0000048615410000212
将吡啶(1.60ml，19.8mmol)加入冷却至-78℃的、中间体D6(2.0g，9.92mmol)的DCM(80ml)溶液中。将溶液搅拌10分钟后，加入三氟甲磺酸酐(1.90ml，10.9mmol)。再将得到的溶液在-78℃搅拌3小时。然后，加热混合物至室温，通过添加饱和氯化铵水溶液进行淬火。加水稀释混合物，并用DCM萃取。(用硫酸钠)干燥有机层，过滤并真空蒸发溶剂，得到中间体D8(3.31g，100％)粗产物，无需进一步纯化，直接用到下一反应步骤中。
说明9
(2aα，3α，3aα)-1-环丙基甲基-4-(6-苯基-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-1H-吡啶-2-酮(D9)
Figure BDA0000048615410000213
将6-苯基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(0.188g，1.184mmol)(按照文献[Renslo，Adam R.et al in OrganicLetters(2005)，7(13)，2627-2630]中描述的过程制得)、乙酸钯(II)(0.0089g，0.0395mmol)、叔丁醇钠(0.1896g，1.973mmol)和BINAP(0.0368g，0.0592mmol)加入中间体D3(0.18g，0.789mmol)的甲苯(2ml)溶液中。将反应混合物在封闭管中、在100℃保温16小时，然后冷却至室温。接着用水(5ml)稀释混合物，并用乙酸乙酯(3×5ml)萃取。(用硫酸钠)干燥合并在一起的每次萃取到的有机相，过滤并真空蒸发溶剂。用柱层析法(硅胶柱，洗提剂为0-3％甲醇/DCM)纯化粗产物。收集所需组分并真空蒸发，得到中间体D9(0.170g，58％)，为棕色固体。
说明10
(2aα，3α，3aα)-1-丁基-4-[6-(2，5-二氯苯氧基甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]-1H-吡啶-2-酮(D10)
Figure BDA0000048615410000221
将6-(2，5-二氯苄基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(0.323g，1.251mmol)(按照文献[WO 2007135529 A220071129]和[Brighty，Katherine E.et al.in Synlett(1996)，(11)，1097-1099]中描述的方法制得)、乙酸钯(II)(0.0109g，0.0481mmol)、叔丁醇钠(0.231g，2.406mmol)和BINAP(0.045g，0.0722mmol)加入中间体D7(0.221g，0.962mmol)的甲苯(5ml)溶液中。将反应混合物在封闭管中、在100℃保温16小时，然后冷却至室温。用硅藻土过滤并用二氯甲烷洗涤。真空蒸发溶剂。用柱层析法(硅胶柱，洗提剂为0-1％(甲醇/NH37N)/DCM)纯化粗产物。收集所需组分并真空蒸发，得到中间体D10(0.063g，16％)，为棕色油。
说明11
(2aα，3β，3aα)-1-丁基-4-[6-(2，5-二氯苯氧基甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]-1H-吡啶-2-酮(D11)
Figure BDA0000048615410000222
将6-(2，5-二氯苄基)-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(0.323g，1.251mmol)(按照文献[WO 2007135529 A220071129]和[righty，Katherine E.et al.in Synlett(1996)，(11)，1097-1099]中所描述的方法制得)、乙酸钯(II)(0.0109g，0.0481mmol)、叔丁醇钠(0.231g，2.406mmol)和BINAP(0.045g，0.0722mmol)加入中间体D8(0.221g，0.962mmol)的甲苯(4ml)溶液中。将反应混合物在封闭管中、在100℃保温16小时，然后冷却至室温。用硅藻土过滤并用二氯甲烷洗涤。真空蒸发溶剂。用柱层析法(硅胶柱，洗提剂为0-1％(甲醇/NH3 7N)/DCM)纯化粗产物。收集所需组分并真空蒸发，得到中间体D11(0.1g，25％)，为棕色油。
实施例1
(2aα，3α，3aα)-3-氯-1-环丙基甲基-4-(6-苯基-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-1H-吡啶-2-酮(化合物E1)
Figure BDA0000048615410000231
将中间体D9(0.17g，0.444mmol)和N-氯代丁二酰亚胺(0.059g，0.444mmol)的DCM(2ml)溶液在室温下搅拌10分钟。用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤反应混合物。有机层用硫酸钠干燥，过滤，真空蒸发，并用柱层析法(硅胶柱，洗提剂为0-2％甲醇/DCM)纯化粗产物。收集所需组分并真空蒸发，再将得到的固体用柱层析法(硅胶柱，洗提剂为0-10％乙酸乙酯/DCM)纯化，以获得化合物E1(0.085g，56％)，为白色固体。
熔点：172.2℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 0.32-0.40(m，2H)0.54-0.62(m，2H)1.18-1.30(m，1H)1.86(br t，J＝3.3Hz，1H)1.93(br.s.，2H)3.74(br d，J＝10.4Hz，2H)3.76(d，J＝7.2Hz，2H)4.23(d，J＝10.4Hz，2H)5.86(d，J＝7.8Hz，1H)7.03-7.08(m，2H)7.10(d，J＝7.8Hz，1H)7.15-7.21(m，1H)7.24-7.31(m，2H)。
实施例2
(2aα，3α，3aα)-1-丁基-3-氯-4-[6-[(2，5-二氯苯氧基甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]-1H-吡啶-2-酮(化合物E2)
Figure BDA0000048615410000232
将中间体D10(0.063g，0.155mmol)和N-氯代丁二酰亚胺(0.0206g，0.155mmol)的DCM(3ml)溶液在室温下搅拌15分钟。用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤反应混合物。分离有机层，干燥(用Na2SO4)，过滤，真空蒸发，并用反相HPLC法(反相高效液相色谱法)纯化粗产物。收集所需组分并真空蒸发，获得化合物E2(0.012g，17％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 0.93(t，J＝7.4Hz，3H)，1.28-1.39(m，3H)，1.63-1.74(m，2H)，1.76(br s，2H)，3.63(br d，J＝10.1Hz，2H)，3.87(t，J＝7.4Hz，2H)，3.97(d，J＝6.7Hz，2H)，4.13(d，J＝10.1Hz，2H)，5.80(d，J＝7.8Hz，1H)，6.87-6.92(m，2H)，6.96(d，J＝7.8Hz，1H)，7.28(d，J＝8.4Hz，1H)。
实施例3
(2aα，3β，3aα)-1-丁基-3-氯-4-[6-[(2，5-二氯苯氧基甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]-1H-吡啶-2-酮(化合物E3)
Figure BDA0000048615410000241
将中间体D11(0.1g，0.245mmol)和N-氯代丁二酰亚胺(0.0327g，0.245mmol)的DCM(3ml)溶液在室温下搅拌15分钟。用碳酸氢钠饱和水溶液洗涤反应混合物。分离有机层，干燥(用Na2SO4)，过滤并真空蒸发溶剂。用圆形色谱仪(
Figure BDA0000048615410000242
)、在用0-1％(甲醇/NH3 7N)/DCM作洗提剂的硅胶中纯化粗产物。收集所需组分并真空蒸发，获得化合物E3(0.038g，35％)，为白色固体。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δppm 0.92(t，J＝7.4Hz，3H)，1.27-1.38(m，2H)，1.47-1.56(m，1H)，1.63-1.72(m，2H)，1.91-1.97(m，2H)，3.77-3.83(m，2H)，3.84(t，J＝7.4Hz，2H)，4.05(d，J＝10.7Hz，2H)，4.10(d，J＝7.5Hz，2H)，5.77(d，J＝7.8Hz，1H)，6.83-6.88(m，2H)，6.92(d，J＝7.8Hz，1H)，7.26(d，J＝8.1Hz，1H)。
实施例4
(2aα，3α，3aα)-1-丁基-3-氯-4-(6-苯基-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-1H-吡啶-2-酮(化合物E4)
将6-苯基-3-氮杂二环[3.1.0]己烷(0.1g，0.628mmol)(根据文献[Renslo，Adam R.et al in OrganicLetters(2005)，7(13)，2627-2630]中所描述的过程制得)、中间体D8(0.139g，0.419mmol)和二异丙基乙胺(0.146ml，0.837mmol)及乙腈(2ml)的混合物在加热到180℃、微波照射下保持5分钟。冷却至室温后，真空蒸发溶剂。用柱层析法(硅胶柱，洗提剂为0-20％乙酸乙酯/DCM)纯化粗残渣，然后再用SCX2色谱柱(用甲醇洗提)通过离子交换色谱作进一步纯化。收集所需组分并真空蒸发，得到化合物E4(0.130g，91％)，为膏状物体。
熔点：185.9℃。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.94(t，J＝7.4Hz，3H)，1.29-1.41(m，2H)，1.65-1.76(m，2H)，1.86(br t，J＝3.4Hz，1H)，1.90-1.96(m，2H)，3.68-3.77(m，2H)，3.88(t，J＝7.3Hz，2H)，4.22(d，J＝10.4Hz，2H)，5.83(d，J＝7.9Hz，1H)，6.98(d，J＝7.9Hz，1H)，7.03-7.08(m，2H)，7.15-7.21(m，1H)，7.24-7.31(m，2H)。
物体化学数据
LCMS
用购自Agilent Technologies公司的HP 1100(设备型号)来进行HPLC测量，所述HP 1100包括带排气器的四元泵、自动取样器、柱式加热炉、二极管阵列检测器(DAD)和下文将述及的柱子。来自柱子的流体被分入质谱分光计中。该质谱分光计配备有电喷雾电离源。用氮气作为雾化气体。所述源的温度保持在140℃。用MassLynx-Openlynx软件进行数据采集。
在购自Agilent公司的XDB-C18色谱柱(1.8μm，2.1×30mm)上进行反相HPLC，流速为1ml/min，60℃。采用的梯度条件为：6.5分钟内，从90％A(0.5g/l醋酸铵溶液)、5％B(乙腈)、5％C(甲醇)至50％B和50％C；然后在7分钟时，改为100％B；在7.5～9.0分钟，平衡至初始条件。注入量2μl。只有在正离子模式中采用0.1秒的停留时间、在0.5秒内从100扫描到750时，才能获得高分辨质谱(飞行时间，TOF)。毛细管针电压为2.5kV，锥电压为20V。亮氨酸-脑啡肽为锁定质量校正的标准物质。
熔点
许多化合物的熔点是在Mettler FP62设备上的开放毛细管中测定的。用3或10℃每分钟的温度梯度来测定熔点。最高温度为300℃。从数字显示器上读出熔点，该熔点数据具有一定的实验误差，该误差通常与这种分析方法有关。
核磁共振(NMR)
1H NMR谱记录在具有标准脉冲序列的Bruker DPX400或Bruker AV-500光谱仪上，这两种仪器分别在400和500MHz下工作。所有报告的化学位移(δ)均显示为从四甲基硅烷(TMS)向低场移百万分之几(ppm)，所述TMS为内标准物。
表1列示了根据以上每个实施例制备的式(I)化合物。
表1：
Figure BDA0000048615410000251
Figure BDA0000048615410000261
其中，Co.No.是指“化合物编号”，nd是指“未测定”。
药理例子
本发明提供的化合物是mGluR2的正变构调节剂。这些化合物通过与变构位点而不是谷氨酸结合位点相结合，表现出对谷氨酸反应的加强。当存在式(I)化合物时，mGluR2对谷氨酸浓度的反应提高了。借助式(I)化合物的能力来提高所述受体的功能，有望使式(I)化合物对mGluR2起到实际作用。表2中展示了用下文述及的[35S]GTPγS结合分析法在mGluR2处测试的正变构调节剂的行为，可以通过所述行为来识别化合物，特别是式(I)化合物。
[ 35 S]GTPγS结合分析
[35S]GTPγS结合分析法是一种基于功能性膜的分析法，用于研究G蛋白偶联受体(GPCR)的功能，借以测定GTP、[35S]GTPγS(用γ发射的35S标记的5’-三磷酸鸟苷)的非水解形式的合并。G蛋白α亚基通过三磷酸鸟苷(GTP)催化5’-二磷酸鸟苷(GDP)的交换，并且，在激动剂激活GPCR后，[35S]GTPγS变成合并体形式，且不可再分开以继续所述交换循环(参见文献[Harper(1998)CurrentProtocols in Pharmacology 2.6.1-10，John Wiley & Sons，Inc.])。放射性的[35S]GTPγS合并体的量是G蛋白活性的直接衡量标准，从而所述激动剂的活性也可以确定。mGluR2表现出优先与GαI蛋白偶合，这种方法的优先偶合广泛用于研究重组细胞株和组织内的mGluR2受体的激活(参见文献[Schaffhauser etal 2003，Pinkerton et al，2004，Mutel et al(1998)Journal of Neurochemistry.71：2558-64；Schaffhauser et al(1998)Molecular Pharmacology 53：228-33])。在这里我们要描述[35S]GTPγS结合分析的用途，其中，采用转染有人类mGluR2受体、改造自文献[Schaffhauser et al((2003)Molecular Pharmacology 4：798-810)]的细胞的膜来检测本发明化合物的正变构调节(positive allosteric modulation，PAM)性能。
膜的制备
将CHO细胞(中国仓鼠卵巢细胞)培养至细胞长满前，用5mM丁酸盐刺激24小时，再置于PBS中进行洗涤，然后在均质缓冲液(50mM Tris-HCl缓冲液，pH 7.4，4℃)中刮擦收集。用ultra-turrax均质机对细胞裂解液进行短时间(15s)均质化处理。将均质混合物在23500xg离心分离10分钟，弃去上清液。再将颗粒悬浮于pH 7.4的5mM Tris-HCl缓冲液中，再次离心分离(30000xg，20min，4℃)。将最终颗粒再次悬浮在50mM pH值为7.4的HEPES中，分成适当等分贮存于-80℃备用。采用以牛血清白蛋白为标准的Bradford法(Bio-Rad，USA)来确定蛋白质浓度。
[35S]GTPγS结合分析
用冰冻膜来进行含有人mGluR2的膜中测试化合物的mGluR2正变构调节活性的测量，其中，将所述冰冻膜融化并进行短暂的均质化处理，然后在分析缓冲液(50mM HEPES pH 7.4，100mM NaCl，3mM MgCl2，50μM GDP，10μg/ml皂角苷)中的96孔板内进行预孵育(15μg/分析孔，30分钟，30℃)，所述缓冲液具有上升的正变构调节剂浓度(从0.3nM至50μM)，并且或者具有最低的测定前谷氨酸浓度(PAM分析)，或者没有添加谷氨酸。对于PAM分析，先用EC25浓度(即：提供最大反应谷氨酸的25％的浓度，该浓度根据已出版数据确定，即根据文献[Pin et al.(1999)Eur.J.Pharmacol.375：277-294]来定)的谷氨酸对所述膜进行预培养。加入[35S]GTPγS(0.1nM，f.c.)以获得200μl的总反应体积，然后短暂震动微孔板并作进一步培养，以使[35S]GTPγS在活化条件(30分钟，30℃)下合并。通过用玻璃纤维过滤板(Unifilter 96孔GF/B过滤板，Perkin-Elmer，Downers Grove，USA)进行快速真空过滤，使反应停止，微孔板采用96孔板细胞收割机(Filtermate，Perkin-Elmer，USA)，然后用300μl冰冷的洗涤缓冲液(Na2PO4·2H2O 10mM，NaH2PO4·H2O 10mM，pH＝7.4)洗涤3次。风干过滤器，将40μl液相闪烁混合物(Microscint-O)加入每个孔中，在96孔闪烁酶标仪(Top-Count，Perkin-Elmer，USA)中测定膜结合[35S]GTPγS。在存在冷的10μM GTP的条件下测定非特异性[35S]GTPγS。每条曲线均用复数样品在11浓度、每个数据点至少进行1次。
数据分析
用Prism GraphPad软件(Graph Pad Inc，San Diego，USA)绘出本发明的代表化合物的浓度-反应曲线，其中添加有mGluR2激动剂谷氨酸的EC25，以确定正变构调节作用(PAM)。将所述曲线拟合至四参数逻辑斯蒂方程(Y＝最低值+(最高值-最低值)/(1+10^((LogEC50-X)*峰的倾斜度)，以确定EC50值。该EC50值为导致谷氨酸反应半最大增强的化合物浓度。这通过从存在全饱和浓度的正变构调节剂时的最大谷氨酸反应中减去没有正变构调节剂存在的谷氨酸反应而计算出来。接着将该浓度产生的半最大效应计算为EC50。
表2：用于本发明化合物的药理数据
所述化合物均在存在mGluR2激动剂、谷氨酸处于预定的EC25浓度时进行测试，以确定正变构调节作用(GTPγS-PAM)。表中所示的值是来自至少一个实验的11-浓度反应曲线的多个值的平均。所有被测化合物均显示出大于5.0、从6.56至7.05的pEC50(-logEC50)值。每次实验测得的pEC50值的误差估计约为0.3对数单位。
Figure BDA0000048615410000271
Figure BDA0000048615410000281
组合物实施例
这些实施例中涉及的“活性成分”涉及式(I)所示的最终化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物和立体异构形式。
下面是本发明制剂的配方的典型实施例：
1.片剂
活性成分          5至50mg
磷酸二钙          20mg
乳糖              30mg
滑石粉            10mg
硬脂酸镁          5mg
马铃薯淀粉        至多200mg
在该实施例中，可以用相同量的本发明的任一化合物来代替活性成分，特别是用相同量的实施例中给出的化合物来代替。
2.悬浮剂
制备用于口服的水性悬浮剂，每1毫升悬浮剂中含有1至5mg的其中一种活性化合物、50mg的羧甲基纤维素钠、1mg的苯甲酸钠、500mg的山梨醇和水至多1ml。
3.注射剂
将1.5wt％的本发明活性成分搅拌在10％(体积百分比)的丙二醇水溶液中，制得肠胃外给药组合物。
4.膏剂
活性成分          5至1000mg
硬脂醇            3g
羊毛脂            5g
白石油            15g
水                至多100g
在本实施例中，活性成分可以用相同量的任何本发明化合物来代替，特别是相同量的实施例中述及的化合物。
一些合理的变化不应被认为脱离了本发明的范围。显然，本领域技术人员有多种途径可对所描述的发明进行改变。

Claims (13)

1.式（I）所示的化合物或其立体异构形式，其中：
Figure FDA00002867072000011
R1为1-丁基、2-甲基-1-丙基、3-甲基-1-丁基、环丙基甲基或2-环丙基-1-乙基；
R2为氯；
X为共价键或O-CH2；和
Ar为未被取代的苯基，或者被n个R4基团取代的苯基；
其中n为2；
其中每个R4分别独立地选自以下各项：卤素；
或者所述化合物的药学上可接受的加成盐。
2.根据权利要求1所述的化合物或其立体异构形式，其特征在于：
R1为1-丁基、3-甲基-1-丁基、环丙基甲基或2-环丙基-1-乙基；
R2为氯；
X为共价键或O-CH2；和
Ar为未被取代的苯基，或者2,5-二氯苯基；
或者所述化合物的药学上可接受的加成盐。
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物选自：
(2aα,3β,3aα)-1-丁基-3-氯-4-[6-[(2,5-二氯苯氧基甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]-1H-吡啶-2-酮；
(2aα,3α,3aα)-1-丁基-3-氯-4-[6-[(2,5-二氯苯氧基甲基)-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基]-1H-吡啶-2-酮；
(2aα,3α,3aα)-1-丁基-3-氯-4-(6-苯基-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-1H-吡啶-2-酮；
(2aα,3α,3aα)-3-氯-1-环丙基甲基-4-(6-苯基-3-氮杂二环[3.1.0]己-3-基)-1H-吡啶-2-酮；
或者所述化合物的药学上可接受的加成盐。
4.一种药物组合物，其特征在于包括：治疗有效量的、权利要求1所述的化合物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
5.根据权利要求1所述的化合物或者根据权利要求4所述的药物组合物在药品制造中的用途，所述药品用于治疗或预防包括人在内的哺乳动物的病情，该病情的治疗或预防受到mGluR2正变构调节剂的神经调节效应的影响或推动。
6.根据权利要求1所述的化合物或者根据权利要求4所述的药物组合物在药品制造中的用途，所述药品用于治疗或预防选自以下各项的中枢神经系统紊乱：焦虑症，精神障碍，人格障碍，物质相关障碍，进食障碍，情绪障碍，偏头痛，癫痫或痉挛症，儿童疾病，认知障碍，神经变性，神经毒性和缺血。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述中枢神经系统紊乱为焦虑症，选自：广场恐惧症，广泛性焦虑症，强迫症，恐慌症，创伤后应激障碍，社交恐惧症和其它恐惧症。
8.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述中枢神经系统紊乱为精神障碍，选自：精神分裂症，妄想症，分裂情感障碍，分裂样精神障碍和物质所致精神障碍。
9.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述中枢神经系统紊乱为情绪障碍，选自：双相情感障碍I&II，循环型情感性精神障碍，抑郁症，心境恶劣障碍，和物质引起的情绪障碍。
10.根据权利要求6所述的用途，其特征在于：所述中枢神经系统紊乱为严重抑郁症。
11.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述中枢神经系统紊乱选自：焦虑症、精神分裂症、偏头痛、抑郁症和癫痫症。
12.权利要求1所述的化合物与mGluR2的正构激动剂的结合在药品制造中的用途，所述药品用于治疗或预防权利要求5或6所述的病情。
13.一种产品，包括：
（a）如权利要求1的化合物；和
（b）mGluR2正构激动剂，
所述产品作为联合制剂，用于在包括人的哺乳动物的病情的治疗或预防中，同步、单独或连续地使用，所述病情的治疗或预防受到mGluR2变构调节剂的神经调节效应的影响或推动。
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