EA011231B1 - Пролекарство возбуждающей аминокислоты и его применение - Google Patents

Пролекарство возбуждающей аминокислоты и его применение Download PDF

Info

Publication number
EA011231B1
EA011231B1 EA200500007A EA200500007A EA011231B1 EA 011231 B1 EA011231 B1 EA 011231B1 EA 200500007 A EA200500007 A EA 200500007A EA 200500007 A EA200500007 A EA 200500007A EA 011231 B1 EA011231 B1 EA 011231B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
hexane
disorder
amino
thiabicyclo
dioxo
Prior art date
Application number
EA200500007A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200500007A1 (ru
Inventor
Эрик Дэвид Мохер
Джеймс Аллен Монн
Консепсьон Педрегал-Терсеро
Хаиме Гонзало Бланко-Ургоити
Иван Колладо Кано
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of EA200500007A1 publication Critical patent/EA200500007A1/ru
Publication of EA011231B1 publication Critical patent/EA011231B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/555—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound pre-targeting systems involving an organic compound, other than a peptide, protein or antibody, for targeting specific cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/18—All rings being cycloaliphatic the ring system containing six carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к синтетическому пролекарству возбуждающей аминокислоты - (1R,4S,5S,6S)-4-(2'S-4'-метилтио-2'-аминобутанонил)амино-2,2-диоксо-2λ-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоте или ее фармацевтически приемлемым солям. Далее изобретение относится к применению указанного пролекарства или его фармацевтически приемлемых солей, фармацевтическим композициям, включающим указанное пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль для лечения неврологических и психиатрических расстройств.

Description

Данное изобретение относится к синтетическому пролекарству возбуждающей аминокислоты (1Я,48,58,68)-4-(2'8-4'-метилтио-2'-аминобутанонил)амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6дикарбоновой кислоте или ее фармацевтически приемлемым солям. Далее изобретение относится к применению указанного пролекарства или его фармацевтически приемлемых солей, фармацевтическим композициям, включающим указанное пролекарство или его фармацевтически приемлемую соль для лечения неврологических и психиатрических расстройств.
Уровень техники
Лечение неврологических или психиатрических расстройств, таких как тревожные расстройства, было связано с селективной активацией метаботропных рецепторов возбуждающих аминокислот. Например, (+)-4-амино-2-сульфонилбицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновая кислота описана в качестве активного агониста тС1иЯ2 рецептора в патенте США № 5688826 (патент '826), опубликованном 18 ноября 1997 г. Кроме того, (+)-2-амино-4-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновая кислота описана в качестве активного агониста тС1иЯ2 рецептора в патенте США № 5958960 (патент '960), опубликованном 28 сентября 1999 г.
Настоящее изобретение относится к пролекарственным формам соединений агонистов тС1иЯ2 рецептора, которые усиливают активность ίη νίνο соответствующего исходного соединения и оказывают более сильное воздействие исходного соединения при пероральном применении. Соединения по настоящему изобретению представляют улучшенный подход для сохранения безопасности и эффективности описанных ранее агонистов тС1иЯ2 рецептора при увеличенной биологической доступности при пероральном введении.
Пролекарства синтетических возбуждающих аминокислот и способы их получения описываются в заявках РСТ, порядковые № РСТ/и801/45866 и РСТ/и802/00488.
В XVО 93/06127 раскрыты аминокислотные пролекарства ингибиторов ренина, в ТМеб.Сйет. 35, 1764-1773 раскрыты хинолоновые пролекарства с повышенной растворимостью, в Αηΐί-Сапсет Эгид Эе81дп 14, 539-548 раскрыты аминокислотные пролекарства аминокомбретастатинов, в Мо1. Сапсег Тйет. I, 239-246 раскрыты аминокислотные пролекарства бензотиазолов.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению, которое представляет собой (Ш,48,58,68)-4-(2'84'-метилтио-2'-аминобутанонил)амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
Настоящее изобретение также относится к моногидрату (Ш,48,58,68)-4-(2'8-4'-метилтио-2'аминобутанонил)амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты.
Следующий аспект данного изобретения относится к фармацевтической композиции, включающей в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем, (Ш,48,58,68)4-(2'8-4'-метилтио-2'-аминобутанонил)амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
Следующий аспект данного изобретения относится к применению (1Я,48,58,68)-4-(2'8-4'-метилтио2'-аминобутанонил)амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения неврологического расстройства у пациента.
Еще один аспект данного изобретения относится к применению (Ш,48,58,68)-4-(2'8-4'-метилтио-2'аминобутанонил)амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного средства для лечения психиатрического расстройства у пациента.
(Ш,48,58,68)-4-(2'8-4'-Метилтио-2'-аминобутанонил)амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновая кислота может быть получена способом, аналогичным одному из известных из уровня техники способов получения структурных аналогов гетероциклических соединений, или новым способом, раскрытым в данном описании. Такие способы и промежуточные соединения, полезные для получения (Ш,48,58,68)-4-(2'8-4'-метилтио-2'-аминобутанонил)амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты проиллюстрированы далее на схемах, где, если не указано иначе, значения радикалов такие, как указано в описании.
Способ получения (Ш,48,58,68)-4-(2'8-4'-метилтио-2'-аминобутанонил)амино-2,2-диоксо-2Х6тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты включает ацилирование соединения (ίί)
- 1 011231 где X представляет собой 8О2, В10 представляет собой водород и В11 представляет собой водород; соответствующим аминоацилом формулы III
ΡβΝ.Α- (III) где Рды представляет собой защитную группу для атома азота, и А является метионилом;
затем, для любой из вышеуказанных процедур, когда функциональная группа защищена с использованием защитной группы, удаление защитной группы, после этого, для любой из вышеуказанных процедур, когда требуется фармацевтически приемлемая соль (1В,48,58,68)-4-(2'8-4'-метилтио-2'аминобутанонил)амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты, взаимодействие основной формы (1В,48,58,68)-4-(2'8-4'-метилтио-2'-аминобутанонил)амино-2,2-диоксо-2Х6тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты с кислотой, дающей фармацевтически приемлемый противоион; или взаимодействие кислотной формы (1В,48,58,68)-4-(2'8-4'-метилтио-2'аминобутанонил)амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты с основанием, которое дает фармацевтически приемлемый катион; или для цвиттерионной (1В,48,58,68)-4-(2'8-4'метилтио-2'-аминобутанонил)амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты нейтрализацию кислотно-аддитивной солевой формы или основно-аддитивной солевой формы (1В,48,58,68)-4-(2'8-4'-метилтио-2'-аминобутанонил)амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6дикарбоновой кислоты, или любой другой традиционной процедурой.
Подробное описание изобретения
Соединения по изобретению, как было обнаружено, представляют собой применимые пролекарства соединений, которые являются селективными агонистами метаботропных глутаматных рецепторов и, поэтому, применимы для лечения заболеваний центральной нервной системы, таких как неврологические расстройства, например, нейродегенеративных заболеваний, и в качестве антипсихотического, анксиолитического, антиабстинентного, антидепрессивного, противосудорожного, обезболивающего и противорвотного средства.
Настоящее изобретение включает фармацевтически приемлемые соли (1В,48,58,68)-4-(2'8-4'метилтио-2'-аминобутанонил)амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты. Данные соли могут существовать в сочетании с кислотной или основной частью молекулы и могут существовать в виде кислотно-аддитивных солей первичного, вторичного, третичного или четвертичного аммония, щелочных металлов или щелочно-земельных металлов. Обычно кислотно-аддитивные соли можно получить реакцией кислоты с (1В,48,58,68)-4-(2'8-4'-метилтио-2'-аминобутанонил)амино-2,2-диоксо2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислотой.
Альтернативно, кислотно-аддитивные соли можно приготовить реакцией предпоследнего соединения (блокированного промежуточного соединения) с соответствующими эквивалентами кислоты с получением соответствующей солевой формы, которая, в свою очередь, может прореагировать с получением (1В,48,58,68)-4-(2'8-4'-метилтио-2'-аминобутанонил)амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6дикарбоновой кислоты или других солей. Соли щелочных металлов и щелочно-земельных металлов обычно получают взаимодействием гидроксидной формы соли желаемого металла с (1В,48,58,68)-4-(2'84'-метилтио-2'-аминобутанонил)амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислотой.
Некоторые конкретные соли дают определенные рецептурные преимущества благодаря своей кристаллической форме. Некристаллические аморфные формы соединений могут быть гигроскопичными. Кристаллические формы фармацевтических соединений иногда являются более желательными, поскольку они показывают благоприятные свойства в твердом состоянии.
Кислоты, обычно используемые для получения таких солей, включают неорганические кислоты, например, хлористо-водородную, бромисто-водородную, азотную, серную или фосфорную кислоту, или органические кислоты, такие как органические карбоновые кислоты, например, гликолевую, малеиновую, гидроксималеиновую, фумаровую, яблочную, винную, лимонную, салициловую, оацетоксибензойную, или органические сульфоновые, например, 2-гидроксиэтансульфоновую, толуол-псульфоновую, метансульфоновую, нафталин-2-сульфоновую, бензолсульфоновую или этансульфоновую кислоту.
Кроме фармацевтически приемлемых солей другие соли могут служить в качестве промежуточных соединений при очистке соединений или при получении других фармацевтически приемлемых кислотноаддитивных солей, или являются применимыми для идентификации, характеризации или очистки.
В настоящее изобретение также включены сольваты (1В,48,58,68)-4-(2'8-4'-метилтио-2'аминобутанонил)амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты. В частности, изобретение также включает гидраты (1В,48,58,68)-4-(2'8-4'-метилтио-2'-аминобутанонил)амино-2,2диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты.
Было показано, что различные физиологические функции являются объектом воздействия чрезмерной или несоответствующей стимуляцией передачи возбуждающей аминокислотой. Считается, что соединения по настоящему изобретению обладают способностью лечить различные неврологические рас
- 2 011231 стройства у млекопитающих, связанные с данным состоянием, включая острое неврологическое расстройство, такое как церебральная недостаточность, являющаяся результатом операции шунтирования или имплантации на сердце, инсульт, ишемия головного мозга, травма спинного мозга, травма головы, перинатальная гипоксия, остановка сердца и гипогликемическое повреждение нейронов. Считается, что соединения по изобретению обладают способностью лечить различные хронические неврологические расстройства, такие как болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона, боковой амиотрофический склероз, СПИД-ассоциированная деменция, поражение зрения и ретинопатия, расстройства познавательной способности и идиопатическая и обусловленная действием лекарственного средства болезнь Паркинсона. Настоящее изобретение также относится к способу лечения данных расстройств с использованием эффективного количества (1К,4§,5§,68)-4-(2'§-4'-метилтио-2'-аминобутанонил)амино-2,2-диоксо-2Х6тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.
Соединения по настоящему изобретению лечат множество других неврологических расстройств у пациентов, которые связаны с глутаматной дисфункцией, включая мышечные спазмы, конвульсии, мигрень, непроизвольное мочеиспускание, боль, предменструальное дисфорическое расстройство (ΡΌΌ), психоз (такой, как шизофрения), толерантность к лекарству, абстиненцию, прекращение приема и пристрастие (например, к никотину, опиатам, кокаину, бензодиазепинам и этанолу), тревожные и родственные расстройства, рвоту, отек головного мозга, хроническую боль и позднюю дискинезию. Соединения по изобретению также применимы в качестве антидепрессантов и анальгетиков. Поэтому, настоящее изобретение также относится к способу лечения данных расстройств с использованием эффективного количества (1Я,4§,58,6§)-4-(2'§-4'-метилтио-2'-аминобутанонил)амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.
Следующие ниже определения объясняют смысл и рамки различных используемых в настоящем описании терминов. Общие используемые здесь термины имеют свои обычные значения.
Термин воздействие относится к соединению формулы II, действующему в качестве агониста на рецептор возбуждающей аминокислоты. Термин рецептор возбуждающей аминокислоты относится к метаботропному глутаматному рецептору, рецептору, который соединен с клеточными нервными окончаниями посредством ΟΤΡ-связывающих белков. Термин связанный с цАМФ метаботропный глутаматный рецептор относится к метаботропному рецептору, который связан с ингибированием аденилатциклазной активности.
Термин неврологическое расстройство относится как к острому, так и хроническому нейродегенеративному состоянию, включая церебральную недостаточность, являющуюся результатом операции шунтирования или имплантации на сердце, ишемию головного мозга (например, инсульт, в результате остановки сердца), травму спинного мозга, травму головы, болезнь Альцгеймера, хорею Гентингтона, боковой амиотрофический склероз, СПИД-ассоциированную деменцию, перинатальную гипоксию, гипогликемическое повреждение нейронов, поражение зрения и ретинопатию, расстройства познавательной способности и идиопатическую и обусловленную действием лекарственного средства болезнь Паркинсона. Данный термин также включает другие неврологические состояния, которые вызваны глутаматной дисфункцией, включая мышечные спазмы, мигрень, непроизвольное мочеиспускание, толерантность к лекарству, абстиненцию, прекращение приема и пристрастие (например, к опиатам, бензодиазепинам, никотину, кокаину или этанолу), прекращение курения, рвоту, отек головного мозга, хроническую боль, нарушения сна, конвульсии, синдром Туретта, синдром нарушения внимания и позднюю дискинезию.
Термин психиатрическое расстройство относится как к острым, так и хроническим психиатрическим состояниям, включая шизофрению, тревожное расстройство и родственные расстройства (например, острое тревожное состояние с реакцией паники и связанные со стрессом сердечно-сосудистые заболевания), депрессию, биполярный психоз, психоз, обсессивно-компульсивный синдром, генерализированное тревожное расстройство, острое стрессовое расстройство и расстройства панического типа.
Используемый в настоящем описании термин эффективное количество относится к количеству или дозе соединения, которое при однократной или многократной дозе введения пациенту дает желаемый эффект у пациента, которому поставлен данный диагноз или проводится лечение.
Эффективное количество может быть легко определено лечащим врачом, специалистом в данной области, с использованием известных методов и при наблюдении за результатами, полученными в аналогичных обстоятельствах. При определении эффективного количества или дозы вводимого соединения, лечащим врачом рассматривается ряд факторов, включая, но не ограничиваясь этим, вид млекопитающего; его размер, возраст и общее здоровье; конкретное заболевание; степень или запущенность или серьезность заболевания; реакцию конкретного пациента; конкретное вводимое соединение; режим введения; характеристики биодоступности вводимого препарата; выбранный режим введения; использование сопутствующего лекарственного лечения и другие существенные обстоятельства. Например, типичная суточная доза может содержать примерно от 5 до 300 мг активного ингредиента. Соединения можно вводить разнообразными путями, включая пероральный, ректальный, трансдермальный, подкожный, внутривенный, внутримышечный, трансбуккальный или интраназальный пути. Альтернативно, соединение
- 3 011231 можно вводить непрерывной инфузией.
Используемый здесь термин пациент относится к млекопитающему, такому как мышь, морская свинка, крыса, собака или человек. Понятно, что предпочтительным пациентом является человек.
Используемый здесь термин лечение (или терапия) включает свои общепринятые значения, которые охватывают предотвращение, профилактику, сдерживание и замедление, остановку или изменение направления на обратное развития проистекающих симптомов. По существу, способы по данному изобретению охватывают как терапевтическое, так и профилактическое введение.
Используемый здесь термин защитная группа для азота, представленный в виде Рд''. относится к группам, предназначенным для защиты или блокирования азота от нежелательных реакций в течение процедур синтеза. Выбор используемой подходящей защитной группы для азота зависит от условий, которые будут использоваться в последующих реакционных стадиях, где требуется защита, как хорошо известно специалисту в данной области. Обычно используемые защитные группы для азота описаны в Т.У. Огееие и Р.О.М. Ун® РгсИссНус Огоирк ίη Огдашс 8уи1йе818, 3гб Еб. (ίοΐιη \УПеу & 8оик, №\ν Уотк (1999)). Предпочтительной защитной группой для азота является трет-бутоксикарбонил.
Используемый здесь термин защитная группа для карбоксила, представленный в виде Рдс, относится к одному из сложноэфирных производных карбоксильной группы, обычно применяемому для защиты или блокирования карбоксильной группы, когда осуществляют реакции на других функциональных группах соединения. Конкретные примеры включают, например, метил, этил, трет-бутил, бензил, метоксиметил, триметилсилил и аналогичные группы. Дополнительные примеры таких групп можно найти в Т.У. Огееие и Р.О.М. Ун® РгсИесбуе Огоирк ίη Огдашс 8уи1йе818, 3гб Еб. (.Гойи \УПеу & 8оик, №\ν Уотк (1999)). Предпочтительными защитными группами для карбоксила являются метил и этил. Сложный эфир разлагают, используя традиционную процедуру, которая не влияет на другую часть молекулы.
Специалисту в области органической химии понятно, что термин защитная группа для гидроксила обозначает группу такого типа, который описан в Главе 2 книги Грина и Вутса. Типичные представители защитных групп для гидроксила включают, например, группы простых эфиров, группы замещенного этилового эфира, группы изопропилового эфира, группы фенилового и замещенного фенилового эфира, группы бензилового и замещенного бензилового эфира, группы алкилсилильного эфира, сложноэфирные защитные группы и аналогичные. Тип используемой защитной группы для гидроксила не является критичным при условии, что полученное производное гидроксильной группы является стабильным к условиям последующей(их) реакции(ий) в других положениях молекулы промежуточного соединения, и ее можно селективно удалить в соответствующий момент без разрушения оставшейся части молекулы, включая любую другую защитную(ые) группу(ы) для гидроксила.
Хотя все соединения по изобретению являются применимыми активными агонистами тО1иЯ2 рецептора, определенные соединения являются предпочтительными. Следующие ниже параграфы определяют предпочтительные классы.
A) Соединение представляет собой свободное основание.
B) Соединение является солью.
с) Соединение является гидрохлоридной солью.
Ό) Соединение является метансульфонатной солью.
Е) Соединение является этансульфонатной солью.
Е) Соединение является толуолсульфонатной солью.
(1Я,48,58,68)-4-(2'8-4'-метилтио-2'-аминобутанонил)амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан4,6-дикарбоновая кислота и ее фармацевтически приемлемая соль применимы для лечения расстройств у млекопитающих, и предпочтительным млекопитающим является человек.
Соединения по настоящему изобретению можно получить различными процедурами, некоторые из которых иллюстрируются на приведенных ниже схемах. Конкретный порядок стадий, требующихся для получения соединений по изобретению, зависит от конкретных соединений, которые синтезируются, от исходного соединения и относительной лабильности замещенных групп. Некоторые заместители могут быть исключены из следующих ниже схем для ясности изложения, и они не имеют намерения какимлибо образом ограничивать описание схем. Специалист в данной области поймет, что заместители Я15 и Я16 представляют соответствующие боковые цепи для получения желаемого метионила.
Если необходимые исходные вещества для приведенных ниже схем отсутствуют в продаже, то данные вещества можно изготовить процедурами, которые выбраны из стандартных методов органической и гетероциклической химии, методами, которые аналогичны синтезам известных, структурно-сходных соединений, и процедурами, описанными в методах получения и примерах, включая новые процедуры.
- 4 011231
Схема 1
где X представляет собой §О2, Я10 представляет собой водород и Я11 представляет собой водород. (1Я,4§,5§,68)-4-(2'§-4'-Метилтио-2'-аминобутанонил)амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновую кислоту конвертируют посредством ферментных или гидролитических процессов ίη νίνο с получением соединений формулы II, как показано на приведенной выше схеме 1. В частности, кристаллическую форму (1Я,48,5§,6§)-4-(2'§-4'-метилтио-2'-аминобутанонил)амино-2,2диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты можно получить способом, показанным в общих чертах на приведенной схеме 2.
На схеме 2 X представляет собой §О2, Я10 представляет собой водород и р равно 1.
Гидролиз пептидильного соединения формулы (ш) с двумя защищенными сложноэфирными группами подходящим основанием, таким как гидроксид лития или гидроксид натрия, в подходящем растворителе, таком как ТТФ или смесь ТГФ/вода, дает пептидильное соединение формулы (ίν) с двумя защищенными кислотными группами. С соединения формулы (ίν) можно снять защиту подходящей кислотой в подходящем растворителе. Такие условия могут дать соответствующую кислую соль пептидильного соединения с двумя кислотными группами, изображенную как соль формулы I, в виде твердого аморфного вещества или, непосредственно, твердого кристаллического вещества, где X представляет соответ
- 5 011231 ствующий анион. В случае твердого аморфного вещества далее можно осуществить кристаллизацию из подходящего растворителя. Карбоксилатные соли можно получить введением катионных частиц таким реагентом, как ацетат натрия. Наконец, цвиттерионное соединение можно получить обработкой соединения, представляющего собой кристаллическую соль, соответствующим основанием.
Например, пептидильное соединение формулы (ίν) с двумя защищенными кислотными группами при обработке газообразным хлористым водородом в подходящем растворителе дает гидрохлоридную соль со снятой защитой в виде твердого аморфного вещества. Аморфное гидрохлоридное соединение затем можно подвергнуть перекристаллизации из смеси ацетона и воды, получая кристаллическую гидрохлоридную соль соединения. В случае кристаллического твердого вещества, которое получают непосредственно, кристаллическую соль может дать фильтрование реакционной смеси. Цвиттерионное соединение получают обработкой кристаллической гидрохлоридной соли соединения гидроксидом натрия; альтернативно, обработка метансульфонатной соли соединения или толуолсульфонатной соли соединения гидроксидом натрия также будет давать цвиттерионное соединение. Специалист в данной области поймет, что соединение формулы I можно получить в течение одной процедуры, где указанные промежуточные соединения не выделяют.
Схема 3
(«) (ίίί)
На схеме 3 X представляет собой §О2, К.10 представляет собой водород и р равно 1.
Сложный диэфир формулы (ίί) ацилируют соединением формулы III, используя подходящий конденсирующий агент, получая пептидильное соединение формулы (ίίί) с двумя защищенными сложноэфирными группами. Альтернативно, данное превращение можно осуществить с использованием хлорангидрида соединения формулы III.
Подходящие пептидные конденсирующие агенты включают дициклогексилкарбодиимид (ОСС), 1(З-диметиламинопропил)-З-этилкарбодиимид (БОС), изобутилхлорформиат, дифенилхлорфосфат, 2хлор-4,6-диметокси-1,3,5-триазин (СЭМТ). хлорангидрид бис(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиновой кислоты и гексафторфосфат бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония.
Схема 4
На схеме 4 X представляет собой ЗО2 и К10 представляет собой водород.
На вышеприведенной схеме 4 соединение формулы II, дикислоту, обрабатывают подходящим защищающим карбоксигруппу реагентом, таким как смесь каталитического количества хлористоводородной кислоты или тионилхлорида и метанола или этанола, получая соответствующий сложный диэфир формулы (ίί). Альтернативно, соединение формулы II вначале можно обработать реагентом, защищающим атом азота, таким как ВОС2О, получая соединение формулы (ί) с защитной группой на атоме
- 6 011231 азота. Затем соединение формулы (ί) можно обработать реагентом, защищающим карбоксигруппу, таким как метилйодид, в присутствии основания, такого как карбонат калия, после чего следует обработка реагентом для снятия защитной группы с азота, таким как хлористо-водородная кислота или трифторуксусная кислота, получая соединение формулы (ίί).
Кроме того, специалист в данной области поймет, что в зависимости от X может требоваться соответствующий защищающий реагент.
Соединения формулы II известны из уровня техники. Например, способы получения данных соединений можно найти в патентах США № 5688826 (патент '826) и 5958960 (патент '960).
По сравнению с ранее описанными способами были сделаны различные улучшения путей синтеза соединений формулы II. Улучшения включают окисление серы или спирта, а также оптическое разделение различных промежуточных соединений, как описывается ниже.
Первое улучшение относится к превращению, описанному в патенте '826, столбец 8, строки 22-34 и столбец 7, начиная со строки 33 (формула V), включающему окисление соединения формулы VII патента '826
Было обнаружено, что комплекс триоксид серы/пиридин или трифторуксусный ангидрид в сочетании с ДМСО являются предпочтительнее многих методов окисления, известных из уровня техники.
Во-вторых, что касается разделения соединения формулы III патента '826
н ___X
/—к.
н' / формула (III) патента '826
н О' У
К1
где В2 представляет собой карбоксильную группу, ссылаясь на столбец 8, строки 3-7 и столбец 6, начиная со строки 1 (формула III), было обнаружено, что предпочтительными являются (В)-аметилбензиламин и хинин. (В)-а-метилбензиламин является особенно предпочтительным.
Кроме того, было обнаружено, что при окислении сульфида соединения формулы III патента '826, где X представляет собой серу, с получением соединения формулы III патента '826, где X представляет собой сульфонил, как ссылаются в патенте '826, столбец 8, строки 39-53, предпочтительной является основная водная система и пероксид водорода, используемые в комбинации с катализатором.
Следующие ниже примеры дополнительно иллюстрируют соединения по настоящему изобретению и способы их синтеза. Примеры не имеют намерения каким-либо образом ограничивать объем изобретения, и их не следует так истолковывать. Все эксперименты проводят при избыточном давлении сухого азота или аргона. Все растворители и реагенты получают из коммерческих источников и используют без дополнительной очистки, если это не указано иным образом. Сухой тетрагидрофуран (ТГФ) можно получить перегонкой с натрием или натрий бензофенонкетилом перед использованием. Спектры протонного ядерного магнитного резонанса (1 Н ЯМР) получают на Вгикег Ауапсе II Ьау-500 при 500 МГц, Вгикег Ауалее I Ьау-200 при 200 МГц или ναπαη [πον;·ι/ν;·ιπ;·ιη 300/ν;·ιπ;·ιη 400 при 500 МГц. Масс-спектрометрию с электрораспылительной ионизацией (ЭРИ) осуществляют на приборе АдИеп! Μ8Ό/Β, используя в качестве подвижной фазы смесь ацетонитрил/водный ацетат аммония. Масс-спектроскопию с ионизацией бомбардировкой быстрыми атомами (МС ББА) проводят на приборе νθ ΖΑΒ-28Ε. Масс-спектрометрию с ионизацией полевой десорбцией (МС ПД) осуществляют, используя либо спектрометр νθ 708Ε, либо νηΓίηη МАТ 731. Оптическое вращение измеряют на поляриметре Реткш-Е1тет 241. Хроматографическое разделение на \Уа1ег5 Ргер 500 ЬС обычно проводят, используя линейный градиент растворителей, указанных в тексте. Завершенность протекания реакций контролируют, используя тонкослойную хроматографию (ТСХ). Тонкослойную хроматографию проводят с использованием пластин Е. Мегск К1е§е1де1 60 Г254, 5 смх10 см, толщина 0,25 мм. Пятна детектируют с использованием комбинации УФ и химического определения (пластины погружают в раствор, содержащий соль церия и молибдат аммония [75 г молибдата аммония и 4 г сульфата церия ДУ) в 500 мл 10% водного раствора серной кислоты], и затем нагре
- 7 011231 вают на горячей пластине). Флэш-хроматографию осуществляют, как описано в работе 8611, с! а1. δΐίΐΐ, Кайи, Мйта, 1. Огд. Сйсш.. 43, 2923 (1978). Элементный анализ на углерод, водород и азот осуществляют на Сои1то1 Ецшртсп! Согрогайои 440 Е1етеи1а1 Лпа1ухсг или проводят в Ишусгабаб Сотр1и1сп5с Апа1у!1са1 Сси1гс (Гаси1!аб бе ГагтаДа, Мабпб, 8раш). Температуры плавления определяют в открытых стеклянных капиллярах на приборе для определения температуры плавления с горячевоздушной баней Са11спкатр или на приборе для определения температуры плавления ВйсЫ, и они являются приблизительными.
Сокращения, символы и термины, используемые в примерах, имеют следующие значения.
Ас = ацетил
Апа1. = элементный анализ
НПВО = нарушенное полное внутреннее отражение
Вп или Βζ1 = бензил
Ви = бутил
ВОС = трет-бутоксикарбонил са1сб = рассчитанный
Э2О = оксид дейтерия
ЭСС = дициклогексилкарбодиимид
ДХМ = 1,2-дихлорметан
ЭГВАБ-Н = диизобутилалюминий-гидрид
ДМАП = 4-диметиламинопиридин
ДМФА = диметилформамид
ДМСО = диметилсульфоксид
ДСК = дифференциальная сканирующая калориметрия
ЕЭС = гидрохлорид №этил-№,№-диметиламинопропилкарбодиимида
ЭР = электрораспыление
Е1 = этил
Е1ОН = этанол
ББА = бомбардировка быстрыми атомами (масс-спектрометрия)
МСПД = масс-спектр полевой десорбции
ИК-Фурье = инфракрасная спектроскопия с преобразованием Фурье
НОА1 = 1-гидрокси-7-азабензотриазол
НОВ! = 1-гидроксибензотриазол
ВЭЖХ = высокоэффективная жидкостная хроматография
МСВР = масс-спектр высокого разрешения ί-РгОН = изопропанол
ИК = инфракрасный спектр л = литр
Мс = метил
МсОН = метанол
ЖХСД = жидкостная хроматография среднего давления
Тпл. = температура плавления
МТБЭ = трет-бутилметиловый эфир
ИВ8 = Ν-бромсукцинимид
ЯМР = ядерный магнитный резонанс
ПЦ-ТСХ = препаративная центрифугальная тонкослойная хроматография
Рй = фенил
п.в. = пероральное введение ί-Рг = изопропил соль Рошелля = тартрат калия натрия кт = комнатная температура
ИВ = исходное вещество
ТВ8 = трет-бутилдиметилсилил
ТЭА = триэтиламин
Темп. = температура
ТФУ = трифторуксусная кислота
ТГФ = тетрагидрофуран
ТСХ = тонкослойная хроматография !-ВОС = трет-бутоксикарбонил
Общая процедура А.
ЕЭС сочетание между аминами и №ВОС-(Ь)-аминокислотами.
Исходный сложный аминодиалкильный эфир (соединение формулы ίί, схема 3) (1,0 экв.) суспендируют в сухом дихлорметане в атмосфере азота. Последовательно добавляют соответствующую Ν-Вос(Е)-аминокислоту (1,5-2,0 экв.), ЕЭС (1,5-2,0 экв.), НОВ! (1,5-2,0 экв.) и диметиламинопиридин (ДМАП,
- 8 011231
0,1-0,2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до завершения реакции, о чем судят по данным ТСХ, если это не указано иным образом. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и последовательно промывают насыщенным водным раствором №1НС'О3, и/или водным раствором №1Н8О.-| и насыщенным раствором соли. После сушки над сульфатом натрия и выпаривания под вакуумом неочищенный остаток (соединение формулы ίίί) очищают хроматографией на силикагеле, используя соответствующий элюент (типично смесь этилацетат/гексан).
Общая процедура В.
Последовательное удаление Ν-Вос защитной группы и защищающей сложноэфирной группы.
Соответствующее Ν-Вос диэфирное пептидное производное (соединение формулы ίίί, схема 2) (1,0 экв.) перемешивают в смеси 1:1 ТГФ/2,5н. ЬЮН (10-2 0 экв.) при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляют Н2О и промывают этилацетатом. Органический слой сливают. рН водной фазы доводят до 2, используя 1н. НС1 (к водной фазе добавляют №101 для увеличения способности к экстракции до необходимого уровня) и полностью экстрагируют продукт, представляющий собой Ν-Вос дикарбоновую кислоту (соединение формулы ίν) этилацетатом. Все органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над Мд§О4 и концентрируют до сухого состояния под вакуумом, получая желаемый карбоксилатный продукт в виде твердого пенообразного вещества. Растворяют в этилацетате и охлаждают до 0°С. Реакционную смесь продувают безводным газообразным НС1 до насыщения НС1. Полученную в результате реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 4 ч. Выделяют пептидное производное с полностью снятой защитой (соединение формулы I) в виде его гидрохлоридной соли фильтрованием под атмосферой Ν2 или концентрированием реакционной смеси до сухого состояния, после чего следует растирание в этилацетате или ЕеО и концентрирование до получения белого порошка. Необязательно, для удаления остаточного количества растворителя и избытка НС1, повторно разводят продукты в Н2О, замораживают и затем подвергают лиофилизации, получая желаемые гидрохлоридные продукты.
Метод получения 1.
Диэтиловый эфир (1К.,48,5§,6§)-4-амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты
О
К суспензии (1Я,48,5§,6§)-4-амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты (10 г, 42,5 ммоль, патент США № 5688826) в 100 мл 2В этанола при комнатной температуре по каплям в течение 20 мин добавляют тионилхлорид (15,5 мл, 212,6 ммоль), после чего следует промывка 40 мл этанола. Суспензию кипятят с обратным холодильником и перемешивают в течение ночи. Анализ 500 МГц 'Н ЯМР (СЭ3ОП) концентрированной аликвоты показывает расходование исходного вещества и промежуточного моноэфира. Полученному в результате раствору дают охладиться до комнатной температуры, затем концентрируют до желатинообразного остатка. К желатинообразному веществу добавляют ЕЮАс (50 мл) и далее концентрируют до твердого вещества, затем разбавляют дополнительными 94 мл ЕЮАс. К смеси медленно добавляют 15% водный раствор карбоната натрия (70 мл) при вращении вручную, чтобы постепенно способствовать растворению, получая конечное значение рН 7,95. Отфильтровывают образовавшийся в результате осадок карбоната натрия, после чего экстрагируют слои. Осуществляют обратную экстракцию водного слоя ЕЮАс (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (1x100 мл), сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют под вакуумом, получая бледно-желтое маслянистое вещество, которое затвердевает, давая указанное в заголовке соединение в виде твердого, не совсем белого вещества (11,71 г, выход 95%).
Перекристаллизация.
Смесь указанного в заголовке соединения (200 мг) в ЕЮАс (800 мкл) нагревают до 56°С, и в данный момент происходит растворение. После перемешивания в течение 15 мин при 56°С к раствору по каплям добавляют гептан (1 мл). Нагрев выключают. Раствору дают охладиться до 52°С, и в данный момент происходит выпадение осадка. После охлаждения и дополнительного разбавления гептаном (600 мкл) образуется суспензия. Полученную в результате суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего фильтруют, промывают гептаном (2x500 мкл) и сушат при 45°С в течение ночи, получая 145 мг (выход 73%) указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества.
Тпл. = 80-83°С.
[α]25ο=-57,7° (с=1,04, СН3ОН).
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13) δ 4,31 (кв., 2Н, 1=7,0 Гц), 4,20 (м, 2Н), 3,78 (д, 1Н, 1=15,0 Гц), 3,36 (дд, 1Н, 1=4,0, 7,0 Гц), 2,93 (дд, 1Н, 1=4,0, 7,0 Гц), 2,81 (д, 1Н, 1=15,0 Гц), 2,46 (т, 1Н, 1=4,0), 1,34 (т, 3Н, 1=7,0), 1,30 (т, 3Н, 1=7,0).
- 9 011231 13С ЯМР (125 МГц, СЭС13) δ 171,68, 168,57, 63,26, 62,42, 59,96, 56,06, 43,78, 32,25, 22,49, 14,31, 14,25.
ИК-Фурье (НПВО) 3364,15 (с), 1725,95 (с), 1304,91 (с), 1259,24 (с), 1200,84 (с), 1104,91 (с), 1022,99 (с), 896,45 (с), 851,21 (с) см-1.
Элементный анализ. Вычислено для СцН17МО6§: С 45,35; Н 5,88; N 4,81. Найдено: С 45,02; Н 5,75; N 4,82.
Метод получения 2.
Диметиловый эфир (1К.,48,58,68)-4-амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6дикарбоновой кислоты
К быстро перемешиваемой суспензии (1К.,48,58,68)-4-амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты (10,0 г, 42,5 ммоль, патент США № 5688826) в МеОН (170 мл, 5°С) по каплям добавляют тионилхлорид (6,2 мл, 85,0 ммоль). После завершения добавления реакционной смеси дают медленно нагреться до комнатной температуры, затем кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч. Удаляют летучие компоненты при пониженном давлении и остаток распределяют между насыщенным раствором NаНСО3 (200 мл) и этилацетатом (400 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (2x400 мл, каждый раз). Объединенные органические слои сушат над К2СО3 и концентрируют при пониженном давлении, получая 8,10 г (30,8 ммоль) указанного в заголовке соединения с выходом 72%.
[α]23π=-84° (с=0,5, МеОН).
Элементный анализ. Вычислено для С9Н1^О68: С 41,06; Н 4,98; N 5,32. Найдено: С 40,94; Н 4,93; N 5,30.
МС(ЭР) т/ζ 264,0 [М+Н]+.
Метод получения 3.
Диметиловый эфир (1Я,48,58,68)-4-(2'8-трет-бутоксикарбониламино-4'-метилсульфанилбутириламино)-2,2-диоксо-Х6-тиабицикло [3.1.0] гексан-4,6-дикарбоновой кислоты
Получают в соответствии с общей процедурой А, используя имеющийся в продаже Вос-(Ь)метионин (0,71 г, 2,9 ммоль) и диметиловый эфир (Ш,48,58,68)-4-амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты (0,5 г, 1,9 ммоль, метод получения 4). Очищают, используя ПЦТСХ (этилацетат/гексан), получая 0,85 г (90,5%) указанного в заголовке соединения.
[α]23π=-20,4° (с=0,49, СНС13).
Ή ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,46 (9Н, с), 1,69 (1Н, с), 1,8-2,05 (2Н, м), 1,9-2,0 (1Н, м), 1,95-2,3 (3Н, ушир.с), 2,0-2,2 (1Н, м), 2,4-2,8 (2Н, м), 2,48 (1Н, т, 1=4,0 Гц), 2,58 (1Н, ушир.с), 2,92 (1Н, д, 1=14,7 Гц), 3,01 (1Н, дд, 1=4,4, 7,0 Гц), 3,42 (1Н, дд, 1=3,7, 7,3 Гц), 3,78 (3Н, с), 3,87 (3Н, с), 4,22-4,24 (2Н, м), 5,06 (1Н, д, 1=7,7 Гц), 7,27 (1Н, с).
МС(ЭР) т/ζ 493,1 [М-1]-.
Метод получения 4.
Диэтиловый эфир (1К.,48,58,68)-4-амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты
К суспензии (1Я,48,58,68)-4-амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты (10 г, 42,5 ммоль, патент США № 5688826) в 100 мл 2В этанола при комнатной температуре по каплям в течение 20 мин добавляют тионилхлорид (15,5 мл, 212,6 ммоль), после чего следует промывка
- 10 011231 мл этанола. Суспензию кипятят с обратным холодильником и перемешивают в течение ночи. Полученный в результате раствор охлаждают до комнатной температуры и концентрируют до желатинообразного остатка. К остатку добавляют этилацетат (50 мл), после чего следует разбавление дополнительными 94 мл этилацетата. К смеси медленно добавляют 15% водный раствор карбоната натрия (70 мл), вращая вручную, чтобы постепенно обеспечить растворение, получая конечное значение рН 7,95. Фильтруют и слои разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (1x100 мл), сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества, которое затвердевает в твердое желтоватое вещество (11,71 г, выход 95%).
Тпл. = 80-83°С.
[α]25π=-57,7° (с=1,04, СН3ОН).
Ή ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 4,31 (кв., 2Н, 4 7,0 Гц), 4,20 (м, 2Н), 3,78 (д, 1Н, 1=15,0 Гц), 3,36 (дд, 1Н, 1=4,0, 7,0 Гц), 2,93 (дд, 1Н, 1=4,0, 7,0 Гц), 2,81 (д, 1Н, 1=15, 0 Гц), 2,46 (т, 1Н, 1=4,0), 1,34 (т, 3Н, 1=7,0), 1,30 (т, 3Н, 1=7,0).
13С ЯМР (125 МГц, СПС13) δ 171,68, 168,57, 63,26, 62,42, 59,96, 56,06, 43,78, 32,25, 22,49, 14,31, 14,25.
ИК (НПВО) 3364,15 (с), 1725,95 (с), 1304,91 (с), 1259,24 (с), 1200,84 (с), 1104,91 (с), 1022,99 (с), 896,45 (с), 851,21 (с) см-1.
Элементный анализ. Вычислено для СцН^О68: С 45,35; Н 5,88; N 4,81. Найдено: С 45,02; Н 5,75; N 4,82.
Метод получения 5.
Диэтиловый эфир (1Я,48,58,68)-4-(2'8-4'-метилтио-2'-(трет-бутоксикарбонил)аминобутанонил)амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты
К прозрачному раствору Ν-Вос-Ь-метионина (32,64 г, 130,9 ммоль) в 110 мл метиленхлорида при -22°С под атмосферой азота добавляют Ν-метилморфолин (14,4 мл, 130,9 ммоль), после чего по каплям в течение 7 мин добавляют изобутилхлорформиат (17 мл, 130,9 ммоль), поддерживая температуру реакционной смеси при -22°С. После завершения добавления получается жидкая суспензия. Перемешивают при температуре от -22 до -26°С в течение 30 мин. Добавляют раствор диэтилового эфира (1Р.48.58.68)-4амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты (35,65 г, 122,4 ммоль, метод получения 53) в 107 мл метиленхлорида в течение 15 мин, после чего следует промывка 36 мл метиленхлорида. Реакционную смесь снимают с охлаждающей бани и перемешивают при комнатной температуре в течение 70 мин. К раствору добавляют 51 мл 5н. хлористо-водородной кислоты, затем слои разделяют. Проводят обратную экстракцию водного слоя метиленхлоридом (2x107 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1x107 мл), сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют под вакуумом, получая 65,82 г (выход 103 мас.%) указанного в заголовке соединения в виде пенообразного вещества.
[α]25π=-12,7° (с=1,2, СН3ОН).
Ή ЯМР (500 МГц, ОСЬ) δ 7,53 (с, 1Н), 5,06 (д, 1Н, ^=8,0 Гц), 4,34-4,20 (м, 6Н), 3,41 (дд, 1Н, 1=4,0,
7,0), 2,97-2,89 (м, 2Н), 2,64-2,59 (м, 2Н, 1=4,0), 2,12-1,89 (м, 5Н), 1,47 (с, 9Н), 1,32 (т, 6Н, 1=7,0).
13С ЯМР (125 МГц, С1ГО1)) δ 172,53, 169,03, 167,88, 156,00, 80,62, 63,45, 62,56, 60,20, 55,33, 52,78, 42,81, 31,52, 31,38, 30,12, 28,49, 22,69, 15,44, 14,23, 14,143.
ИК (НПВО) 3341,88 (ушир.), 2979,38 (с), 1733,03 (с), 1674,92 (с), 1514,58 (с), 1315,80 (с), 1255,15 (с), 1161,47 (с), 1142,63 (с), 1025,68 (с), 854,85 (с), 763,53 (с) см-1.
Метод получения 6.
Однозамещенная натриевая соль (1К.,48,58,68)-4-(2'8-4'-метилтио-2'-(трет-бутоксикарбонил)аминобутанонил)амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты.
К раствору диэтилового эфира (1Я,48,58,68)-4-(2'8-4'-метилтио-2'-(трет-бутоксикарбонил)аминобутанонил)амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты (58,95 г, 112,8 ммоль теоретических, метод получения 5) в 141 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре добавляют 141 мл (282 ммоль) 2н. раствора гидроксида натрия. Смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 2 мин. Раствор разбавляют 141 мл трет-бутилметилового эфира, затем слои разделяют. Дополнительно разбавляют водный слой 141 мл воды и по каплям добавляют концентрированную хлористо-водородную кислоту, понижая рН до 4,46. Перемешивают в течение 10 мин, по
- 11 011231 лучая жидкую суспензию. К суспензии добавляют дополнительное количество концентрированной хлористо-водородной кислоты, чтобы понизить рН до 1,4 (общее количество использованной конц. НС1 составляет 17 мл, 204 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч суспензию фильтруют. Осадок на фильтре промывают водой (2x118 мл) и сушат под вакуумом при 45°С в течение 1 ч, после чего переносят в чашку для взвешивания. Снова сушат осадок под вакуумом при 45°С в течение 16 ч и при 58°С в течение 5 ч, получая 52,96 г (массовый выход 96%) указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества.
Тпл. (с разложением)=258°С.
[α]25π=-25,2° (с=1,03, Н2О).
Ή ЯМР (500 МГц, Ό2Ο) δ 4,07-4,01 (м, 2Н), 3,45-3,43 (м, 1Н), 3,11 (д, 1Н, 1=15,0 Гц), 2,85 (м, 1Н), 2,71 (с, 3Н), 2,47-2,35 (м, 3Н), 1,96-1,90 (м, 4Н), 1,78-1,72 (м, 1Н), 1,28 (с, 9Н).
13С ЯМР (125 МГц, СЭ;ОЭ) δ 174,45, 173,58, 172,80, 157,46, 81,71, 61,41, 55,04, 53,24, 42,29, 31,71, 30,85, 29,41, 27,79, 23,65, 14,41.
ИК (НПВО) 3287,62 (с), 1698,00 (с), 1528,91 (с), 1327,36 (с), 1283,74 (с), 1245,90 (с), 1174,81 (с), 1109,06 (с), 1053,05 (с), 874,27 (с), 808,95 (с) см-1.
Метод получения 7. (1Я,48,5§,6§)-4-(2'§-4'-метилтио-2'-(трет-бутоксикарбонил)аминобутанонил)амино-2,2-диоксо-2Х6тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновая кислота
К раствору диэтилового эфира (1Я,48,5§,6§)-4-(2'§-4'-метилтио-2'-(трет-бутоксикарбонил)аминобутанонил)амино-2,2-диоксо-2А6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты (166,15 г, 318 ммоль, метод получения 5) в 480 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре добавляют 397 мл (795 ммоль) 2н. раствора гидроксида натрия. Энергично перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 2 мин, после чего реакционная смесь становится гомогенной с образованием прозрачного желтовато-зеленого раствора.
Перемешивают в течение дополнительных двух часов при комнатной температуре. Раствор разбавляют 480 мл трет-бутилметилового эфира, затем слои разделяют. Водный слой по каплям добавляют к раствору концентрированной хлористо-водородной кислоты (71,5 мл, 858 ммоль) в воде (960 мл). Добавляют этилацетат (500 мл), после чего следует добавление оставшейся части водного слоя к полученной в результате эмульсии и дополнительно разбавляют этилацетатом (460 мл). Эмульсию перемешивают в течение 40 мин, фильтруют и промывают водой (2x250 мл). Слои фильтрата разделяют и водный слой подвергают обратной экстракции этилацетатом (500 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (75 мл), сушат (Мд§О4), фильтруют и концентрируют под вакуумом, получая 125,26 г (скорректированный выход 84%) указанного в заголовке соединения в виде белого пенооб разного вещества.
Метод получения 8.
Этил-(68)-4-тиабицикло[3.1.0]гекс-2-ен-6-карбоксилат
В 3-х горлую, 5-литровую колбу, снабженную мешалкой, термопарой, тефлоновой трубкой для введения реагентов и патрубков для ввода Ν2, загружают 2000 мл тиофена (6=1,05 г/мл, 25,0 моль вначале и увеличивая до 45 моль, добавляя раствор этилдиазоацетата в тиофене, 17,1 экв., основываясь на общем добавлении этилдиазоацетата и не скорректированных с учетом чистоты ΕΌΆ, 19,0 экв. основываясь на этилдиазоацетате со скорректированной чистотой). К данной смеси под атмосферой Ν2 добавляют 0,968 г Р1ъ (октаноат)4 (1,24 ммоль, 0,0472 мол.%, основываясь на граммах этилдиазоацетата, не учитывая чистоту, 0,052 мол.%, основываясь на молях чистого этилдиазоацетата, ΙοΗηκοη Ма111су: Ьо1 № 059255001). Суспензию нагревают до 46°С и перемешивают при 46°С в течение 10 мин, осуществляя растворение с получением зеленого раствора. К данному раствору насосом вытесняющего действия добавляют раствор 300 г этилдиазоацетата (90% чистота, 2,63 моль, 2,37 моль чистых, 1,00 экв., А1бпс11: Ьо1 № 17603ΡΙ), растворенных в 1600 мл тиофена. Скорость добавления такова, что общее время добавления составляет 8 ч; медленная скорость добавления подавляет образование сложных этиловых эфиров ма
- 12 011231 леиновой и фумаровой кислот. Когда этилдиазоацетата не остается (примерно через 30 мин), реакционную смесь темно-янтарного цвета (3,985 г) охлаждают до 23 °С. Реакционную смесь делят на части и большую часть (3,240 г из общего количества 3,985 г = 81,3%) непосредственно концентрируют до маслянистого вещества.
Неочищенное вещество пропускают через дистилляционную установку пленочного типа при 1,5 торр и 23°С для дегазации продукта и удаления остаточных количеств тиофена. Затем продукт перегоняют при 120°С и 1,3 торр. Указанное в заголовке соединение (светло-желтого цвета) собирают двумя фракциями, 155,0 г и 32,2 г. Анализ ВЭЖХ показывает чистоту 78 и 76% для двух партий, соответственно. Кристаллизацию вышеуказанного дистиллята осуществляют, растворяя в метаноле (2 мл на 1 г дистиллята) и охлаждая до -10°С, после чего в раствор необязательно вносят затравку, если рост кристаллов не наблюдается. Как только начинается рост кристаллов, смесь дополнительно охлаждают до -45°С и перемешивают 2-3 ч, фильтруют и промывают холодным (-45°С) метанолом (1x1 мл на 1 г дистиллята). Вещество сушат под вакуумом при 24°С, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого желтоватого вещества с выходом 80-85% и чистотой >98%.
Метод получения 9.
Этил-(4§,68)-4-гидрокси-2-тиабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат
К раствору этил-(68)-4-тиабицикло[3.1.0]гекс-2-ен-6-карбоксилата (22,2 г, 131 ммоль) в 136 мл тетрагидрофурана под атмосферой азота при 0°С в течение 15-20 мин добавляют комплекс боран-ТГФ (98 мл, 98 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 30 мин, реакционной смеси дают нагреться до 15°С и перемешивают до завершения реакции по данным ВЭЖХ (1,5-2 ч). Реакционную смесь охлаждают до 0°С и через 10-15 мин переносят в 111 мл предварительно охлажденного (0°С) 1н. буферного раствора с рН 7, в то же время поддерживая температуру 0°С. К смеси добавляют моногидрат пербората натрия (15,6 г, 157 ммоль) в виде твердого вещества пятью порциями, таким образом, чтобы поддерживать температуру ниже 20°С. Раствору дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч, после чего добавляют 222 мл воды. После перемешивания в течение 2 ч пероксиды гасят, добавляя пентагидрат тиосульфата натрия (9,7 г), растворенный в 24 мл воды, после чего перемешивают в течение 10 мин. Смесь экстрагируют этилацетатом (2x222 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1x222 мл), после чего следует промывка насыщенным раствором соли (1x222 мл) и концентрирование под вакуумом до сухого состояния. Неочищенный продукт растворяют в 1,2-дихлорэтане (1 мл на 1 г неочищенного маслянистого вещества) и загружают в силикагелевую колонку (4 г силикагеля на 1 г неочищенного маслянистого вещества, причем силикагель суспендирован и наполнен с помощью смеси 15% этилацетат/гептан). Колонку элюируют смесью 15% этилацетат/гептан, пока продукт виден ТСХ, после чего растворитель меняют на смесь 50% этилацетат/гептан. Все фракции, содержащие указанный в заголовке продукт, объединяют и концентрируют под вакуумом до маслянистого вещества. Общий выход находится в диапазоне 55-65%.
Метод получения 10.
Этил-(68)-4-оксо-2-тиабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат
К раствору диметилсульфоксида (33,4 мл, 471 ммоль) в 194 мл метиленхлорида при -70°С в течение 30 мин медленно добавляют раствор трифторуксусного ангидрида (33,2 мл, 235 ммоль) в 73 мл метиленхлорида (температуру поддерживают ниже -66°С). После перемешивания в течение 20 мин добавляют раствор этил-(4§,68)-4-гидрокси-2-тиабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилата (34,1 г, 181 ммоль) в 194 мл метиленхлорида в течение 60 мин, так чтобы поддерживать температуру ниже -60°С. После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь обрабатывают триэтиламином (75,7 мл, 543 ммоль) в течение 35 мин, так чтобы температура оставалась ниже -50°С. Реакционную смесь перемешивают в течение дополнительного 1 ч, после чего убирают охлаждающую баню и добавляют 400 мл 2н. хлористоводородной кислоты. После нагревания до 0°С слои разделяют и органический слой промывают 2н. хлористо-водородной кислотой (1x300 мл), 1н. водным раствором бикарбоната натрия (1x670 мл) и водой (1x300 мл), после чего следует сушка над сульфатом натрия, фильтрование и концентрирование под вакуумом до получения красного маслянистого вещества, которое со временем затвердевает. Неочищенный продукт наносят на слой силикагеля (2 г на 1 г исходного спирта, наполненный метиленхлоридом) и элюируют метиленхлоридом (200-300 мл). Все содержащие продукт фракции собирают и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого оранжево-коричневого вещества. Типич
- 13 011231 ные скорректированные выходы находятся в диапазоне 85-90%.
Метод получения 11.
(68,118)-8,10-Диоксо-2-тиаспиро [бицикло[3.1.0]гексан-4,5'-имидазолидин]-6-карбоновая кислота
Карбонат аммония (2,46 г, 25,6 ммоль) и цианид калия (0,817 мг, 12,5 ммоль) смешивают в 19,9 мл метанола и перемешивают в течение 30 мин. Смесь обрабатывают раствором этил-(68)-4-оксо-2тиабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилата (2,39 г, 12,8 ммоль) в 19,9 мл метанола, реакционную смесь нагревают до 30°С и перемешивают в течение 23 ч. Летучие компоненты выпаривают, остаток растворяют в 2,75н. растворе гидроксида натрия (13,1 мл) и перемешивают в течение 1 ч. После разбавления 13,1 мл воды рН понижают до 3,1 концентрированной хлористо-водородной кислотой и необязательно вносят в качестве затравки (68,118)-8,10-диоксо-2-тиаспиро[бицикло[3.1.0]гексан-4,5'-имидазолидин]-6-карбоновую кислоту. рН понижают до 1,0, суспензию охлаждают до 0°С и перемешивают в течение 1,25 ч. Собирают твердое вещество желтовато-коричневого цвета, промывают холодной водой (2,3 мл и 0,8 мл) и сушат под вакуумом в течение ночи при 40°С, получая 2,00 г (55% скорректированных с учетом чистоты) (68,118)-8,10-диоксо-2-тиаспиро[бицикло[3.1.0]гексан-4,5'-имидазолидин]-6-карбоновой кислоты.
Фильтрат разбавляют 50 мл этилацетата и обрабатывают 18 г хлорида натрия. После перемешивания в течение 15 мин слои разделяют и водный слой далее промывают этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические экстракты сушат сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом до получения суспензии (примерно 5 мл), к которой добавляют трет-бутилметиловый эфир (25 мл), после чего следует перемешивание в течение ночи. Собирают твердое вещество, промывают трет-бутилметиловым эфиром и сушат под вакуумом при 40°С в течение 2 ч, получая 0,64 г (10% скорректированных с учетом чистоты) указанного в заголовке соединения в виде смеси 1:1 диастереомерных гидантоинов. Данную вторую порцию гидантоинов объединяют с первой порцией и подвергают следующей стадии.
Разделение.
К суспензии рацемической кислоты (15 г, 65,7 ммоль, отношение диастереомерных гидантоинов примерно 6:1) в смеси 300 мл этанола и 75 мл воды добавляют (Я)-фенилглицинол (9,0 г, 65,7 ммоль). Смесь нагревают примерно до 80°С, чтобы добиться растворения. Темный раствор медленно охлаждают, и при 40-45°С наблюдается выпадение осадка. Суспензию далее охлаждают до 0°С и выдерживают в течение 1-1,5 ч. Твердое вещество собирают, промывают (при перемешивании) смесью 4:1 этанол:вода (1x60 мл, предварительно охлажденной до 0°С) и сушат под вакуумом при 65°С в течение 12-24 ч. Типичные выходы разделенной соли находятся в диапазоне 37-45%, причем наблюдается >98% бе и >98% ее. Разделенную соль растворяют в 6 объемах (мл на г) воды, после чего следует обработка 1,1 экв. конц. НС1. Суспензию охлаждают до 0°С и перемешивают в течение 1 ч, после чего следует фильтрование, промывка 1 объемом холодной воды и сушка под вакуумом при 60°С. Типичные выходы указанного в заголовке соединения >90%, причем % бе и % ее >99%.
Метод получения 12.
(68,118)-2,2,8,10-Тетраоксо-2-тиаспиро[бицикло[3.1.0]гексан-4,5'-имидазолидин]-6-карбоновая кислота
К смеси 6,8 мл воды, 0,7 мл 50% водного раствора гидроксида натрия и 186 мг (0,74 ммоль) вольфрамовой кислоты добавляют (68,118)-8,10-диоксо-2-тиаспиро[бицикло[3.1.0]гексан-4,5'-имидазолидин]6-карбоновую кислоту (3,4 г, 14,9 ммоль). Полученный в результате раствор нагревают до 50°С и медленно в течение 66 мин обрабатывают 35% пероксидом водорода (7,7 мл, 74,5 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивают при 47-48°С в течение 5 ч, после чего охлаждают до 0°С, фильтруют через тонкий слой целита и промывают холодной водой (1x2 мл). Фильтрат нагревают до 50°С и обрабатывают концентрированной хлористо-водородной кислотой до рН 1,5. Суспензии дают охладиться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. После охлаждения до 0°С суспензию фильтруют, промывают холодной водой (2x2 мл) и сушат под вакуумом при 55°С до постоянной массы, получая 3,19 г (82%) указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества.
[α]25π=-48,6° (с=1,19, 1н. ЫаОН).
Тпл =275°С (серый), 295°С (коричневый).
- 14 011231
Ίΐ ЯМР (500 МГц, ДМСО-б6) δ 13,15 (ушир.с, 1Н), 10,99 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 3,85 (д, 1Н, 1=15,0 Гц), 3,74 (дд, 1Н, 1=7,0, 4,0 Гц), 3,03 (д, 1Н, 1=15,5 Гц), 2,80 (дд, 1Н, 7,0, 4,0 Гц), 2,39 (т, 1Н, 1=4,0 Гц).
13С ЯМР (125 МГц, ДМСО-б6) δ 174,39, 169,87, 156,35, 62,67, 52,59, 44,16, 31,69, 21,92;
ИК-Фурье (КВг) 3317 (с), 3250 (с), 3211 (с), 3086 (ушир.), 1791 (с), 1742 (с), 1713 (с), 1327 (с), 1192 (с), 1140 (с) см-1.
Элементный анализ. Вычислено для С8Н8Ы2О68: С 36,93; Н 3,10; N 10,77. Найдено: С 36,76; Н 3,07; N 10,60.
Метод получения 13. (1К,48,58,68)-4-[(2'8)-(2'-Амино)пропионил]амино-(2-сульфонилбицикло[3.1.0]гексан)-4,6дикарбоновая кислота
В реактор Парра из нержавеющей стали добавляют (68,118)-2,2,8,10-тетраоксо-2тиаспиро[бицикло[3.1.0]гексан-4,5'-имидазолидин]-6-карбоновую кислоту (2,50 г, 9,60 ммоль) и 2н. гидроксид натрия (24,0 мл, 48,0 ммоль). После нагревания смеси до 95°С и перемешивания в течение 21 ч, смесь охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают активированным древесным углем (1,25 г). Смесь фильтруют через целит, фильтрат концентрируют до 17 г и разбавляют Н2О, получая массу 24 г. Используя конц. НС1, рН понижают до 6,5 и смесь нагревают до 62°С. После того, как рН понижают до 2,5, используя конц. НС1, происходит кристаллизация. Суспензии дают охладиться до 30°С, после чего рН доводят до 1,7 и температуру понижают до 5°С. После выдерживания суспензии при данной температуре в течение 18 ч, твердое вещество собирают и промывают холодной Н2О (2x2,9 мл). Твердое белое вещество сушат под вакуумом при 45°С, получая указанное в заголовке соединение (1,81 г, 80%).
Из указанного в заголовке соединения готовят суспензию в 10 объемах воды и ее греют при 85°С в течение 3-4 ч, охлаждают до комнатной температуры, перемешивают 2-3 ч, фильтруют и промывают водой (1x1 объем). Выход составляет >95%.
Пример 1.
Гидрохлорид (1К,48,58,68)-4-(2'8-амино-4'-метилсульфанилбутириламино)-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты
Готовят в соответствии с общей процедурой В, используя диметиловый эфир (1К,48,58,68)-4-(2'8трет-бутоксикарбониламино-4'-метилсульфанилбутириламино)-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан4,6-дикарбоновой кислоты (0,77 г, 1,6 ммоль, метод получения 3), получая 0,41 г (54,9%) указанного в заголовке соединения.
[α]23π=+4° (с=1,00, МеОН).
'Н ЯМР (300 МГц, СЭ;ОЭ) δ 2,1-2,2 (2Н, м), 2,13 (3Н, с), 2,47 (1Н, т, 1=4,4 Гц), 2,58-2,63 (2Н, м), 3,02 (1Н, дд, 1=4,0, 7,0 Гц), 3,12 (1Н, д, 1=14,7 Гц), 3,52 (1Н, дд, 1=3,3, 6,6 Гц), 3,98 (1Н, т, 1=6,2 Гц), 4,14 (1Н, д, 1=14,7 Гц).
МСВР вычислено для С12Н19Ы2О782, 367,0634. Найдено, 367,0634.
Пример 2.
Моногидрат (1К,48,58,68)-4-(2'8-4'-метилтио-2'-аминобутанонил)амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло [3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты
Суспензию однозамещенной натриевой соли (1К,48,58,68)-4-(2'8-4'-метилтио-2'-(третбутоксикарбонил)аминобутанонил)амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты (110,04 г, 225,3 ммоль, метод получения 6) в смеси ацетона (110 мл) и воды (550 мл) нагревают до 55°С. К суспензии при перемешивании по каплям добавляют концентрированную хлористо-водородную
- 15 011231 кислоту (56 мл, 675,8 ммоль), постепенно добиваясь растворения. После завершения добавления раствор перемешивают при 55°С в течение 2 ч. Убирают источник тепла и раствору дают охладиться до комнатной температуры. Раствор фильтруют и промывают 20 мл воды. К раствору медленно добавляют 2н. гидроксид натрия (165 мл, 330 ммоль), повышая рН до 1,71, в результате чего происходит осаждение. Перемешивают в течение 10 мин; образуется жидкая суспензия, и рН падает до 0,98. К полученной в результате суспензии добавляют еще 2н. гидроксид натрия (62 мл, 124 ммоль), повышая рН до 3,06, после чего перемешивают в течение 3 ч, получая конечное значение рН 3,24. Суспензию фильтруют, промывают водой (2x165 мл) и сушат при 45°С в течение 15 ч, получая 73,27 г (выход 85 мас.%) указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества.
ТПл. (ДСК)=203°С.
[α]25π=+13,4° (с=1,19, 1н. НС1).
'|| ЯМР (500 МГц, 1ГО) δ 3,99 (т, 1Н, 1=6, 0 Гц), 3,93 (д, 1Н, 1=15,0 Гц), 3,50 (дд, 1Н, 1=1,0, 4,0 Гц), 3,12 (д, 1Н, 1=15,0 Гц), 2,95 (дд, 1Н, 1=4,0, 7,0 Гц), 2,48 (т, 2Н, 1=8,0 Гц), 2,33 (т, 1Н, 1=4,0), 2,09-1,98 (м, 5Н).
13С ЯМР (125 МГц, 1ГО) δ 173,50, 172,60, 169,18, 61,66, 54,76, 52,19, 42,55, 31,70, 30,10, 28,09, 23,53, 14,14.
ИК-Фурье (НПВО) 3558,54 (с), 3024,05 (с), 2959,87 (с), 1748,83 (с), 1692,89 (с), 1681,99 (с), 1617,50 (с), 1567,63 (с), 1497,65 (с), 1314,11 (с), 1282,22 (с), 1263,26 (с), 1239,01 (с), 1101,46 (с), 884,62 (с), 809,95 (с), 773,46 (с) см-1.
Элементный анализ. Вычислено для С12Н18М2О7§2-Н2О: С 37,49; Н 5,24; N 7,29. Найдено: С 37,34; Н 5,04; N 7,15.
Пример 3.
Толуолсульфонат (1 К,4§,58,6§)-4-(2'§-4'-метилтио-2'-аминобутанонил)амино-2,2-диоксо-2Х6тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты
Смесь (1В,48,5§,6§)-4-(2'§-4'-метилгио-2'-(трет-бутоксикарбонил)аминобутанонил)амино-2,2диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты (118,09 г скорректированных, 253 ммоль, метод получения 7) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (54 г, 278 ммоль) в толуоле (1180 мл) нагревают до 75°С, что приводит к получению густой суспензии. Суспензию перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 165 мин. Убирают источник тепла и суспензии дают охладиться до комнатной температуры, после чего следует перемешивание в течение ночи. Суспензию фильтруют, промывают толуолом (3x240 мл) и сушат под вакуумом при 45°С в течение 22 ч, получая 134,92 г (выход 98%) указанного в заголовке соединения.
Тпл. (ДСК)=255°С.
[α]25π=+8,3° (с=1,2, СН3ОН).
'Н ЯМР (500 МГц, СЭзОЭ) δ 7,71 (д, 2Н, 1=8,0 Гц), 7,24 (д, 2Н, 1=8,0 Гц), 4,14 (д, 1Н, 1=15 Гц), 4,00 (т, 1Н, 1=6, 0 Гц), 3,54 (дд, 1Н, 1=4,0, 7,0 Гц), 3,13 (д, 1Н, 1=15 Гц), 3,01 (дд, 1Н, 1=4,0, 7,0 Гц), 2,60 (т, 2Н, 1=8,0 Гц), 2,49 (т, 1Н, 1=4,0 Гц), 2,37 (с, 3Н), 2,19-2,12 (м, 5Н).
13С ЯМР (125 МГц, С1ГО1)) δ 170,49, 169,69, 168,99, 142,18, 140,67, 182,73, 125,79, 60,26, 54,76, 52,21, 42,44, 30,90, 30,77, 27,20, 22,33, 20,17, 13,96.
ИК-Фурье (НПВО) 3091,19 (ушир.), 1730,91 (с), 1668,22 (с), 1563,97 (с), 1518,49 (с), 1312,69 (м), 1247,46 (с), 1212,05 (с), 1156,33 (с), 1123,09 (с), 1035,95 (с), 1011,36 (с), 892,41 (с), 814,02 (с), 683,69 (с) см-1.
Пример 4.
Метансульфонат (1В,48,5§,6§)-4-(2'§-4'-метилтио-2'-аминобутанонил)амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло [3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты
5- СН3
Суспензию (1Я,4§,5§,6§)-4-(2'§-4'-метилгио-2'-(трет-бутоксикарбонил)аминобутанонил)амино-2,2диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты (1,08 г, 2,31 ммоль, метод получения 7) в
- 16 011231 мл пропионитрила нагревают до 85°С. К суспензии добавляют воду (540 мкл), затем по каплям добавляют метансульфоновую кислоту (225 мкл, 3,47 ммоль). Суспензию перемешивают в течение 90 мин. Удаляют источник тепла и добавляют пропионитрил (30 мл). Суспензию охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение 90 мин. Фильтруют, промывают пропионитрилом (3x2,7 мл) и сушат при 45°С в течение ночи, получая 1,04 г (97%) указанного в заголовке соединения.
ТПл. (ДСК)=244°С.
[α]25π=+10,2° (с=1,16, СН3ОН).
Ή ЯМР (500 МГц, ΟΌ3ΘΌ) δ 4,16 (д, 1Н, 1=15 Гц), 4,00 (т, 1Н, 1=6,0 Гц), 3,54 (дд, 1Н, 1=4,0, 7,0 Гц), 3,15 (д, 1Н, 1=15 Гц), 3,01 (дд, 1Н, 1=4,0, 7,0 Гц), 2,71 (с, 3Н), 2,61 (т, 2Н, 1=8,0), 2,51 (т, 1Н, 1=4,0), 2,202,14 (м, 5Н).
13С ЯМР (125 МГц, ΟΌ3ΘΌ) δ 170,50, 169,71, 169,00, 60,27, 54,78, 52,18, 42,43, 38,35, 30,90, 30,78, 28,20, 22,35, 13,96.
ИК-Фурье (НПВО) 3055,57 (м), 1725,90 (с), 1693,60 (с), 1527,33 (с), 1528,96 (с), 1320,89 (с), 1176,86 (с), 1152,70 (с), 1118,55 (с), 1051,42 (с), 816,49 (с), 786,63 (с) см-1.
Элементный анализ. Вычислено для С12Н1^2О782-СН4О38: С 33,76; Н 4,79; N 6,06. Найдено: С 33,98; Н 4,82; N 5,98.
Пролекарственные соединения по настоящему изобретению можно оценить относительно соответствующего исходного соединения с помощью различных анализов клеточного поглощения. Данные анализы могут предоставить сравнительные данные, позволяя специалисту в данной области идентифицировать соединения, которые легко поглощаются клеткой, обеспечивая превосходное воздействие. Два таких анализа включают анализ по поглощению С1у-8аг и анализ Сасо-2, описанные ниже.
Анализ по поглощению С1у-8аг.
Известно, что некоторые перорально вводимые лекарственные препараты, имитирующие свойства пептидов, поглощаются через кишечную пептидную транспортную систему. Уапд. е! а1., Рйагт. Кек. 16(9) (1999). В частности, кишечный пептидный транспортер 11РерТ1 был исследован на проявление ингибирования пептидильного поглощения и на его соответствующий уровень распознавания внутри клетки. Мегеййй, е! а1., Еиг. I. Вюсйет., 267, 3723-3728 (2000). Кроме того, описание механизма кишечного поглощения аминокислот в йРерТ1-транспортере было заявлено в качестве эффективной стратегии идентификации улучшенного поглощения пероральных лекарственных препаратов. Нап, е! а1., Ро1ут. Ргерг. (Ат. Сйет. 8ос, Όίν. Ро1ут. Сйет.) 40(1): 259-260 (1999); 8а^айа, е! а1., I. Рйагтасо1. Ехр. Тйег., 291(2): 705-709 (1999).
Патент США № 5849525 описывает способы, которые можно использовать для измерения уровня сродства соединений по настоящему изобретению с йРерТ1-транспортером.
Например, устойчиво трансфектируемые клетки яичника китайского хомячка (СНО), сверхэкспрессирующие 11РерТ1 -транспортер, можно использовать для тестирования соединений по настоящему изобретению. Клетки СНО обычно контролировали на поглощение С1у-8аг, которое, когда поглощение в присутствии пролекарственных соединений по настоящему изобретению происходит в более существенных количествах, чем в случае, когда клетка не содержит пролекарственные соединения по настоящему изобретению, являлось бы показателем активности агониста; и которое, когда поглощение пролекарственных соединений по настоящему изобретению происходит в меньших количествах, чем поглощение в отсутствии пролекарственных соединений по настоящему изобретению, являлось бы показателем ингибирующей активности. Соединения по настоящему изобретению, как правило, показывают значение ЕС50 меньше 5 мМ.
Анализ с использованием Сасо-2.
Другой конкретный метод измерения поглощения соединений по настоящему изобретению клетками состоит в изучении носителя пептидного транспорта кишечной клеточной линии человека Сасо-2. Клетки аденокарциномы человека (Метопа1 81оап-Ке11ег1пд Сапсег Сеп!ег, Куе, ΝΥ и/или АТСС, КоскуШе, МО) переносят в среду Игла, модифицированную Дульбекко, содержащую 10% эмбриональной телячьей сыворотки и 1% минимальной поддерживающей среды, представляющей собой раствор несущественной аминокислоты без добавления пирувата натрия или антибиотиков. Данные клетки не содержат микоплазмы и их используют между пассажами с номерами 28 и 40. Для измерения потока 5-10х104 клеток выращивают на покрытом коллагеном многолуночном планшете в течение 13-18 дней и среду меняют каждые 2-3 дня.
Поглощение лекарственного препарата измеряют при 37°С с использованием тестируемого соединения, применяя кластерно-планшетную методику (см. Саххокг е! а1., Апа1. Вюсйет. 115, 368-74 (1981)). Поток буфера представляет собой не содержащий бикарбонат сбалансированный солевой раствор Эрла, содержащий 25 мМ Мек, титрованный до рН 6,0 КОН, и холинхлорид вместо хлорида натрия. Осмомолярность потока буфера корректируют до 300±5 мосм/кг холинхлоридом. [3Н]Инулин используют в качестве маркера для внеклеточной жидкости, который присоединяется к клеткам в течение процедуры промывки для оценки нулевого времени для определения скорости поглощения. Свежие растворы тестируемых соединений и дипептидов готовят ежедневно. В конце экспериментов клетки лизируют в воде и
- 17 011231 тестируемые соединения можно определить в клеточных лизатах, используя ЖХ/МС/МС. Белки измеряют методом, описанным в работе διηίΐΐι. с1 а1., Апа1. Вюсйет. 150, 76-85 (1985).
Поглощение измеряют в течение 40 мин. Начальные скорости поглощения вычисляют на линейном участке зависимости от времени и оценивают нулевое время, как описано выше, используя линейную регрессию. Процент ингибирования вычисляют на основе контрольной скорости поглощения, измеренной в отсутствии дипептида. Для ознакомления с данным Сасо-2 анализом см. ΩαηΙζί§ & Вегдш, ВюсЫт. Вюрйуз. Ас1а 1027, 211-17 (1990).
Действие ίη νίνο, измеренное по концентрации в плазме крысы.
Чтобы исследовать действие соединений формулы II ίη νίνο после перорального введения дозы (1В,48,5§,6§)-4-(2'§-4'-метилтио-2'-аминобутанонил)амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6дикарбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли по сравнению с соединениями формулы II, проводят измерение концентраций в плазме соответствующего соединения формулы II у крыс. Взрослых самцов крыс Р18сйег 344 (190-270 г) приобретают у Наг1ап 8ргадие-Пате1еу, Камберленд, Ин., США, и акклиматизируют в условиях проведения исследования в течение 3 суток. На четвертый день тестируемые соединения растворяют в содержащей буферное вещество воде (1 мг/мл = тестируемое соединение/20 мМ дигидрофосфата калия, рН 2) и дают перорально в виде однократной дозы 5 мг/кг. Образцы крови собирают из орбитального синуса или пункцией сердца (последний раз) через 0,5 и 1 ч или, альтернативно, через 1 и 3 ч. Образцы плазмы до анализа хранят при -20°С в присутствии фенилметилсульфонилфторида, ингибитора протеазы. Образцы плазмы и соединения, представляющие собой внутренний стандарт, предварительно подвергают твердофазной экстракции (носитель 8АХ, метанол/вода/разбавленная уксусная кислота).
Концентрации в плазме (нг/мл) соответствующего соединения формулы II для каждого тестируемого соединения определяют ЖХ/МС/МС, и они представлены в виде суммы концентраций через время отбора проб, составляющее 0,5 и 1 ч или, альтернативно, 1 и 3 ч.
При пероральном введении крысам соединения по настоящему изобретению показывают концентрации в плазме, сравнимые с исходными соединениями. Это демонстрирует, что соединения по настоящему изобретению превращаются в исходные соединения, соединения формулы II, ίη νίνο.
Предпочтительно, из соединений по настоящему изобретению перед введением составляют композиции. Поэтому, дальнейший аспект настоящего изобретения состоит в фармацевтической композиции, включающей (Ш,4§,58,6§)-4-(2'§-4'-метилтио-2'-аминобутанонил)амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель. Фармацевтические композиции можно изготовить процедурами, хорошо известными специалисту в данной области. При изготовлении композиций по настоящему изобретению активный ингредиент обычно будут смешивать с носителем, или разбавлять носителем, или включать в носитель, и он может находиться в форме капсулы, саше, бумаги или другого контейнера. Когда носитель служит в качестве разбавителя, он может представлять собой твердое, полутвердое или жидкое вещество, которое действует как растворитель, наполнитель или среда для активного ингредиента. Композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, леденцов, саше, облаток, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей, мазей, содержащих, например, до 10 мас.% активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных растворов для инъекций и стерильных расфасованных порошков.
Некоторые примеры подходящих носителей, наполнителей и разбавителей включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмал, камедь, гуммиарабик, фосфат кальция, альгинаты, трагакантовую камедь, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, водный сироп, метилцеллюлозу, метил- и пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния и минеральное масло. Рецептуры могут дополнительно включать смазывающие вещества, увлажняющие вещества, эмульгирующее и суспендирующее вещества, консерванты, подслащивающие вещества или ароматизирующие вещества. Композиции по изобретению могут быть составлены таким образом, чтобы предоставить быстрое, замедленное или пролонгированное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту, используя хорошо известные из уровня техники процедуры.
Предпочтительно, композиции составляют в виде стандартной лекарственной формы, причем каждая форма содержит примерно от 5 до 500 мг активного ингредиента, предпочтительно, примерно от 25 до 300 мг активного ингредиента. Используемый здесь термин активный ингредиент относится к (Ш,4§,5§,6§)-4-(2'8-4'-метилтио-2'-аминобутанонил)амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6дикарбоновой кислоте или ее фармацевтически приемлемой соли.
Термин стандартная лекарственная форма относится к физически изолированной единице, подходящей в качестве единичной дозы для человека и других млекопитающих, причем каждая единица содержит предварительно определенное количество активного вещества, вычисленное для получения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с подходящим фармацевтическим носителем, разбавителем или наполнителем.

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, которое представляет собой (1Я,48,58,6§)-4-(2'§-4'-метилтио-2'аминобутанонил)амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.
  2. 2. Соединение по п.1, которое представляет собой моногидрат (1Я,48,58,6§)-4-(2'§-4'-метилтио-2'аминобутанонил)амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты.
  3. 3. Применение соединения по п.1 или 2 для производства лекарственного средства для лечения неврологических расстройств у пациента.
  4. 4. Применение по п.3, где указанное неврологическое расстройство представляет собой церебральную недостаточность, являющуюся результатом операции шунтирования или имплантации на сердце, ишемию головного мозга, травму спинного мозга, травму головы, болезнь Альцгеймера, хорею Гентингтона, боковой амиотрофический склероз, СПИД-ассоциированную деменцию, перинатальную гипоксию, гипогликемическое повреждение нейронов, поражение зрения и ретинопатию, расстройства познавательной способности, идиопатическую и обусловленную действием лекарственного средства болезнь Паркинсона, мышечные спазмы, мигрень, непроизвольное мочеиспускание, толерантность к лекарственному средству, абстиненцию, прекращение приема и пристрастие к наркотикам, прекращение курения, рвоту, отек головного мозга, хроническую боль, нарушения сна, конвульсии, синдром Туретта, синдром нарушения внимания и позднюю дискинезию.
  5. 5. Применение по п.4, где указанное неврологическое расстройство представляет собой толерантность к лекарству, абстиненцию, прекращение приема и пристрастие к наркотикам или прекращение курения.
  6. 6. Применение соединения по п.1 или 2 для производства лекарственного средства для лечения психиатрического расстройства у пациента.
  7. 7. Применение по п.6, где указанное психиатрическое расстройство представляет собой шизофрению, тревожное расстройство и родственные расстройства, депрессию, биполярные расстройства, психоз и обсессивно-компульсивные расстройства.
  8. 8. Применение по п.7, где указанное психиатрическое расстройство представляет собой тревожное расстройство и родственные расстройства.
  9. 9. Применение по п.7, где указанное психиатрическое расстройство представляет собой шизофрению.
  10. 10. Фармацевтическая композиция, включающая в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем соединение по п.1 или 2.
EA200500007A 2002-06-11 2003-06-06 Пролекарство возбуждающей аминокислоты и его применение EA011231B1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02380120 2002-06-11
EP02380121 2002-06-11
US41593702P 2002-10-03 2002-10-03
US41593602P 2002-10-03 2002-10-03
PCT/US2003/015405 WO2003104217A2 (en) 2002-06-01 2003-06-06 Prodrugs of excitatory amino acids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200500007A1 EA200500007A1 (ru) 2006-06-30
EA011231B1 true EA011231B1 (ru) 2009-02-27

Family

ID=29740902

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200801711A EA014979B1 (ru) 2002-06-11 2003-06-06 Пролекарства возбуждающих аминокислот
EA200500007A EA011231B1 (ru) 2002-06-11 2003-06-06 Пролекарство возбуждающей аминокислоты и его применение

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200801711A EA014979B1 (ru) 2002-06-11 2003-06-06 Пролекарства возбуждающих аминокислот

Country Status (30)

Country Link
US (5) US7371872B2 (ru)
EP (2) EP1517915B1 (ru)
JP (2) JP4342437B2 (ru)
KR (1) KR20080058509A (ru)
AR (1) AR040257A1 (ru)
AT (1) ATE421526T1 (ru)
AU (1) AU2003232146B2 (ru)
BR (1) BR0311558A (ru)
CA (1) CA2488167C (ru)
CO (1) CO5631438A2 (ru)
CR (2) CR7616A (ru)
CY (1) CY1108976T1 (ru)
DE (1) DE60325968D1 (ru)
DK (1) DK1517915T3 (ru)
EA (2) EA014979B1 (ru)
EC (1) ECSP085481A (ru)
ES (1) ES2319116T3 (ru)
HK (1) HK1075259A1 (ru)
HR (2) HRP20041179B1 (ru)
IL (2) IL165100A0 (ru)
MX (1) MXPA04012518A (ru)
MY (1) MY146238A (ru)
NO (2) NO331780B1 (ru)
NZ (3) NZ556437A (ru)
PE (1) PE20040555A1 (ru)
PL (1) PL221489B1 (ru)
PT (1) PT1517915E (ru)
SI (1) SI1517915T1 (ru)
WO (1) WO2003104217A2 (ru)
ZA (1) ZA200409553B (ru)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ556437A (en) * 2002-06-11 2008-11-28 Lilly Co Eli Prodrugs of excitatory amino acids
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
NZ584145A (en) 2007-09-14 2012-03-30 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h, 1'h-[1,4'] bipyridinyl-2'-ones
ES2439291T3 (es) 2008-09-02 2014-01-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
US8697689B2 (en) 2008-10-16 2014-04-15 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
MX2011005242A (es) 2008-11-28 2011-09-06 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de indol y benzoxazina como moduladores de los receptores de glutamato metabotropicos.
WO2010111080A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Eli Lilly And Company Optimized treatment of schizophrenia
MY161325A (en) 2009-05-12 2017-04-14 Janssen Pharmaceuticals Inc 1, 2, 4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
CA2760259C (en) 2009-05-12 2018-05-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
PL3795669T3 (pl) * 2009-06-29 2024-03-18 Inolex Investment Corporation Nieropopochodne emulgatory kationowe będące estrami zobojętnionych aminokwasów oraz pokrewne kompozycje i sposoby
AR079343A1 (es) 2009-12-21 2012-01-18 Lilly Co Eli Compuesto de acido 2-amino-4-(4h-1,2,4-triazol-3-ilsulfanil)biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxilico, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento util para tratar un trastorno psiquiatrico
CN103298809B (zh) 2010-11-08 2016-08-31 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
JP5852664B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
AR083845A1 (es) 2010-11-18 2013-03-27 Lilly Co Eli COMPUESTOS 3-FENILSULFANILMETIL-BICICLO[3.1.0]HEXANO 4-SUSTITUIDOS COMO ANTAGONISTAS DE mGluR2/3
WO2012068041A1 (en) * 2010-11-18 2012-05-24 Eli Lilly And Company 4-SUBSTITUTED-3-BENZYLOXY-BICYCLO[3.1.0]HEXANE COMPOUNDS AS mGluR 2/3 ANTAGONISTS
AU2012271024B2 (en) 2011-06-17 2015-07-09 Eli Lilly And Company Bicyclo (3.1.0) hexane- 2, 6 -dicarboxylic acid derivatives as mGlu2 receptor agonist
AR089718A1 (es) * 2012-02-01 2014-09-10 Lilly Co Eli AGONISTAS DE mGlu2/3
EP2857385B1 (en) 2012-06-01 2017-08-02 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Prodrug of fluorine-containing amino acid
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) * 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
WO2015110435A1 (en) * 2014-01-21 2015-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena
CN108774274B (zh) * 2015-03-06 2020-11-03 北京大学 唾液酸甲酯甲苷衍生物及其合成方法和应用
CA2991661A1 (en) 2015-07-09 2017-01-12 Mimetogen Pharmaceuticals, Inc. Solution phase synthesis and crystallization of beta-turn peptidomimetic cyclic salts

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993006127A1 (en) * 1991-09-17 1993-04-01 Warner-Lambert Company Novel amino acid prodrug renin inhibitors
US5688826A (en) * 1995-11-16 1997-11-18 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid derivatives
WO1999038839A1 (fr) * 1998-01-28 1999-08-05 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'acides amines renfermant du fluor
US5958960A (en) * 1997-05-14 1999-09-28 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor modulators
WO2000012464A1 (fr) * 1998-08-31 2000-03-09 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de 6-fluorobicyclo[3. 1.0]hexane
WO2002000605A1 (fr) * 2000-06-28 2002-01-03 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives d'acide dicarboxylique
WO2002055481A1 (en) * 2001-01-11 2002-07-18 Eli Lilly And Company Prodrugs of excitatory amino acids
WO2002055485A1 (en) * 2001-01-11 2002-07-18 Eli Lilly And Company Prodrugs of excitatory amino acids
WO2003061698A1 (fr) * 2001-12-27 2003-07-31 Taisho Pharmaceutical Co.,Ltd. Derives de 6-fluorobicyclo[3.1.0]hexane

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US200488A (en) 1878-02-19 Improvement in temporary binders
US1459765A (en) * 1922-03-18 1923-06-26 Wordsworth M Elliott Interchangeable sign letters
US5849525A (en) 1994-03-09 1998-12-15 Brigham And Women's Hospital, Inc. Compositions corresponding to a proton-coupled peptide transporter and methods of making and using same
DE69529209T2 (de) * 1995-03-14 2003-11-13 Brown & Sharpe Tesa S.A., Renens Element mit einem geregelten Diodenlaser, und elektrooptische Vorrichtung unter Verwendung eines derartigen Elements
ZA969486B (en) * 1995-11-16 1998-05-12 Lilly Co Eli Excitatory amino acid derivatives.
US5952294A (en) 1996-07-31 1999-09-14 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Peptidyl prodrugs and methods of making and using the same
US6716452B1 (en) 2000-08-22 2004-04-06 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US6313498B1 (en) * 1999-05-27 2001-11-06 Actrans System Inc. Flash memory cell with thin floating gate with rounded side wall, and fabrication process
CA2450167A1 (en) * 2001-06-12 2002-12-19 Elan Pharmaceuticals, Inc. Macrocycles useful in the treatment of alzheimer's disease
US20050192273A1 (en) * 2002-04-03 2005-09-01 Johnson Bryan G. Therapy for psychoses combining an atypical antipsychotic and an mglu2/3 receptor agonist
AU2003218063A1 (en) * 2002-04-03 2003-10-20 Eli Lilly And Company Therapy for psychoses combining an atypical antipsychotic and an mglu2/3 receptor agonist
NZ556437A (en) 2002-06-11 2008-11-28 Lilly Co Eli Prodrugs of excitatory amino acids

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993006127A1 (en) * 1991-09-17 1993-04-01 Warner-Lambert Company Novel amino acid prodrug renin inhibitors
US5688826A (en) * 1995-11-16 1997-11-18 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid derivatives
US5958960A (en) * 1997-05-14 1999-09-28 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor modulators
WO1999038839A1 (fr) * 1998-01-28 1999-08-05 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'acides amines renfermant du fluor
WO2000012464A1 (fr) * 1998-08-31 2000-03-09 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de 6-fluorobicyclo[3. 1.0]hexane
WO2002000605A1 (fr) * 2000-06-28 2002-01-03 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives d'acide dicarboxylique
WO2002055481A1 (en) * 2001-01-11 2002-07-18 Eli Lilly And Company Prodrugs of excitatory amino acids
WO2002055485A1 (en) * 2001-01-11 2002-07-18 Eli Lilly And Company Prodrugs of excitatory amino acids
WO2003061698A1 (fr) * 2001-12-27 2003-07-31 Taisho Pharmaceutical Co.,Ltd. Derives de 6-fluorobicyclo[3.1.0]hexane

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BRADSHAW TRACEY D. ET AL.: "Preclinical evaluation of amino acid prodrugs of novel antitumor 2-(4-amino-3-methylphenyl)benzothiazoles" MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS, vol. 1, no. 4, February 2002 (2002-02), pages 239-246, XP009020684, ISSN: 1535-7163, the whole document *
OHSUMI K. ET AL.: "SYNTHESIS AND ANTITUMOR ACTIVITIES OF AMINO ACID PRODRUGS OF AMINO-COMBRETASTATINS" ANTI-CANCER DRUG DESIGN, BASINGSTOKE, GB, vol. 14, 1999, pages 539-548, XP002938076, ISSN: 0266-9536, the whole document *
SANCHEZ J.P. ET AL.: "QUINOLONE ANTIBACTERIAL AGENTS. SYNTHESIS AND STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIPS OF A SERIES OF AMINO ACID PRODRUGS OF RACEMIC AND CHIRAL 7-(3-AMINO-1-PYRROLIDINYLQUINOLONES), HIGHLY SOLUBLE QUINOLONE PRODRUGS WITH IN VIVO PSEUDOMONAS ACTIVITY" JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 35, no. 10, 15 May 1992 (1992-05-15), pages 1764-1773, XP001026653, ISSN: 0022-2623, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
EA014979B1 (ru) 2011-04-29
AU2003232146B2 (en) 2009-06-18
IL189355A (en) 2014-05-28
NZ564692A (en) 2009-05-31
DE60325968D1 (de) 2009-03-12
HRP20041179B1 (hr) 2012-11-30
IL189355A0 (en) 2008-06-05
EA200500007A1 (ru) 2006-06-30
CO5631438A2 (es) 2006-04-28
SI1517915T1 (sl) 2009-06-30
ES2319116T3 (es) 2009-05-04
HRP20041179A2 (en) 2005-06-30
US7371872B2 (en) 2008-05-13
EP1897550A3 (en) 2008-06-25
AU2003232146A1 (en) 2003-12-22
PT1517915E (pt) 2009-04-09
EP1517915A2 (en) 2005-03-30
ATE421526T1 (de) 2009-02-15
ZA200409553B (en) 2006-07-26
US20100113579A1 (en) 2010-05-06
KR20080058509A (ko) 2008-06-25
US20050222231A1 (en) 2005-10-06
CR7616A (es) 2005-01-13
EP1517915B1 (en) 2009-01-21
US20120172422A1 (en) 2012-07-05
JP2006503807A (ja) 2006-02-02
EA200801711A1 (ru) 2008-12-30
NO20050122L (no) 2005-01-10
US7964632B2 (en) 2011-06-21
JP2008201779A (ja) 2008-09-04
PL374381A1 (en) 2005-10-17
US20080182889A1 (en) 2008-07-31
NO20080765L (no) 2005-01-10
BR0311558A (pt) 2007-04-27
NO331780B1 (no) 2012-03-26
NZ556437A (en) 2008-11-28
WO2003104217A2 (en) 2003-12-18
US20110207672A1 (en) 2011-08-25
PE20040555A1 (es) 2004-08-30
EP1897550A2 (en) 2008-03-12
PL221489B1 (pl) 2016-04-29
MXPA04012518A (es) 2005-02-17
US8153683B2 (en) 2012-04-10
MY146238A (en) 2012-07-31
NZ536459A (en) 2008-03-28
HK1075259A1 (en) 2005-12-09
CA2488167A1 (en) 2003-12-18
JP4342437B2 (ja) 2009-10-14
ECSP085481A (es) 2008-05-30
CA2488167C (en) 2012-07-24
AR040257A1 (es) 2005-03-23
DK1517915T3 (da) 2009-03-16
US7671082B2 (en) 2010-03-02
HRP20090058A2 (en) 2009-04-30
CY1108976T1 (el) 2014-07-02
IL165100A0 (en) 2005-12-18
WO2003104217A3 (en) 2004-02-26
CR20110130A (es) 2011-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA011231B1 (ru) Пролекарство возбуждающей аминокислоты и его применение
CA3130456C (en) Heterotricyclic derivative compound and use of same
RU2344138C2 (ru) Способ получения ингибиторов поли(адф-рибоза)полимераз
US20090149488A1 (en) Tetrahydroprotoberberine Compounds, the Synthetic Method and the Use Thereof
AU2024204863A1 (en) Antiviral 1,3-di-oxo-indene compounds
US7256217B2 (en) Prodrugs of excitatory amino acids
AU2002228737A1 (en) Prodrugs of excitatory amino acids
US7456221B2 (en) Prodrugs of excitatory amino acids
US20040248963A1 (en) Prodrugs of excitatory amino acids
AU2008200612B2 (en) Prodrugs of excitatory amino acids
EP1310480A1 (en) Prodrugs of excitatory amino acids
ZA200304351B (en) Prodrugs of excitatory amino acids.
PL221526B1 (pl) Związek o wzorze I, sposób jego wytwarzania, oraz jego zastosowanie w terapii

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM