PT1517915E - Pró-drogas de amino ácidos de excitação - Google Patents

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PT1517915E
PT1517915E PT03757266T PT03757266T PT1517915E PT 1517915 E PT1517915 E PT 1517915E PT 03757266 T PT03757266 T PT 03757266T PT 03757266 T PT03757266 T PT 03757266T PT 1517915 E PT1517915 E PT 1517915E
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amino
hexane
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James Allen Monn
David Moher Eric
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Lilly Co Eli
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Description

ΡΕ1517915 1 DESCRIÇÃO "PRÓ-DROGAS DE AMINO ÁCIDOS DE EXCITAÇÃO"
Este invento fornece uma prodroga de amino ácido estimulante sintético de ácido (IR,4S,5S,6S)-4-(2'S-4'-metiltio-2'-aminobutanonilo)amino-2,2-dioxo-2À6-tia-bi-ciclo[3,1,0]hexano-4,6-dicarboxílico e seus sais farmaceu-ticamente aceitáveis. Este invento diz respeito adicionalmente a utilizações da referida prodroga ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, e composições farmacêuticas que compreendem a referida prodroga ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis para o tratamento de perturbações neurológicas e perturbações psiquátricas.
ANTECEDENTES DO INVENTO O tratamento de perturbações neurologias ou psiquátricas, tais como perturbações de ansiedade, que têm estado ligado à activação selectiva de receptores de amino ácidos de excitação metabotrópicos. Por exemplo, ácido (+)-4-amino-2-sulfonilbiciclo[3,1,0]hexano-4,6-dicarboxílico é revelado como um agonista de receptor activo mGluR2 na Patente U.S. No. 5.688.826 (a patente '826), publicada em 18 Novembro, 1997. Adicionalmente, ácido (+)-2-amino-4-fluorobiciclo[3,1,0]hexano-2,6-dicarboxílico é revelado como um agonista de receptor mGluR2 na Patente U.S. No. 2 ΡΕ1517915 5.958.960 (a patente '960), publicação em 28 de Setembro, 1999 . 0 presente invento fornece compostos para as formas prodroga do agonista do recetor mGluR2, os quais realçam a potencialidade in vivo do respectivo composto principal e produz uma maior exposição oral do composto principal. Compostos do presente invento representam a melhor abordagem para a manutenção da segurança e eficácia dos previamente revelados agonistas de receptores mGluR2 os quais aumentam a biodisponibilidade oral.
Podrogas de amino ácido de excitação sintéticas e processos para a sua preparação são revelados no PCT Application Serial Nos. PCT/US01/45866 e PCT/US02/00488. WO 93/06127 é dirigido a inibidores da renina à base de uma prodroga aminoácido, J. Med. Chem. 35, 1764-1773 é dirigido a pró-drogas de quinolona de elevada solubilidade, Anti-Cancer Drug Design 14, 539-548 é dirigido a pró-drogas de aminoácido de amino-combretas-tatinas, Mol. Câncer Ther. 1, 239-246 é dirigido a pró-drogas de aminoácido de benzotiazoles.
SUMÁRIO DO INVENTO 0 presente invento fornece um composto que é ácido (1R,4S,5S,6S)-4-(2'S-4'-metiltio-2'-aminobutanonil)-amino-2,3-dioxo-2À6-tia-biciclo [3,1,0] hexano-4, 6-dicarboxí- 3 ΡΕ1517915 lico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 0 presente invento fornece monohidrato de ácido (IR,ΛS,5S,6S)-4-(2'S4'-metiltio-2'-aminobutanonilo)amino-2,2-dioxo-2À6-tia-biciclo[3,1,0]hexano-4,6 dicarboxilico.
Um aspecto adicional do presente invento fornece uma formulação farmacêutica que compreende em associação com um veiculo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável, o ácido (lí?, 4S, 5S, 6S)-4-(2 ' S-4 '-metiltio-2'-aminobutanonil) amino-2,2-dioxo-2À6-tia-biciclo [3,1,0]-hexano-4,6-dicarboxilico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Um aspecto adicional do presente invento fornece a utilização do ácido (lí?,4S,5S,6S)-4-(2,S-4'-metiltio-2'-aminobutanonil) amino-2,2-dioxo-2À6-tia-biciclo [3,1,0]-hexano-4,6-dicarboxílico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para a preparação de um medicamento para administração de uma quantidade efectiva de um composto de Fórmula II.
Um aspecto adicional do presente invento fornece para utilização do ácido (IR,4S,5S,6S)-4-(2'S-4'-metiltio-2'-aminobutanonil)amino-2,2-dioxo-2À6-tia-biciclo[3,1,0]-hexano-4,6-dicarboxílico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma perturbação neurológica num paciente. 4 ΡΕ1517915
Um aspecto adicional do presente invento fornece para utilização do ácido (IR,4S,5S,6S)-4-(2'S-4'-metiltio-2 ' -aminobutanonil) amino-2,2-dioxo-2À6-tia-biciclo [3,1,0]-hexano-4,6-dicarboxílico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável para a +reparação de um medicamento para tratamento de uma perturbação psiquiátrica num paciente. O ácido (lí?, 4S, 5S, 6S)-4-(2'S-4'-metiltio-2'-aminobutanonil) amino-2,2-dioxo-2À6-tia-biciclo [3,1,0] — hexano-4,6-dicarboxílico pode ser feito por um processo que é analogo a um processo conhecido na técnica química para a produção de compostos heterocíclicos análogos estruturalmente ou por um novo processo aqui descrito. Tais processos e intermediários úteis na preparação do ácido (1R, 4S, 5S, 6S) -4- (2'S-4'-metiltio-2'-aminobutanonil)amino-2,2-dioxo-2À6-tia-biciclo [3,1,0] hexano-4, 6-dicarboxí lico como definido anteriormente são ilustrados pelos seguintes processos em que, a não ser especificado em contrário, os significados dos radicais genéricos são como aqui definidos.
Um processo para a preparação do ácido (1-R,4S, 5S,6S)-4-(2'S-4' -metiltio-2 ' -aminobutanonil) amino-2,2^ίοχο-2λ6-ίί3-Μοίο1ο [3,1,0] hexano-4, 6-dicarboxí lico compreendendo acilação de um composto de fórmula (ii) : ΡΕ1517915 5 Η
PgC02( R
H H fii) em que X é SO2, R10 é hidrogénio e R11 é hidrogénio ;
com um correspondente acilo amino de Fórmula III
(III) em que PgN é um grupo protector de azoto e A é metionilo; após o que, para qualquer dos processos anteriores, quando um grupo funcional é protgido utilizando um grupo de protecção, remove-se o grupo de protecção ; após o que, para qualquer dos processos anteriores: quando um sal farmaceuticamente aceitável do ácido (IR,4S,5S,6S)-4-(2'S-4'-metiltio-2'-aminobutanonil)-amino-2,2-dioxo-2À6-tia-biciclo[3,1,0]hexano-4,6-dicarboxi-lico é requerido, fazendo reagir a forma básica do ácido (lR,4S,5S,6S)-4-(2'S-4'-metiltio-2'-aminobutanonil)amino-2,2-dioxo-2À6-tia-biciclo[3,1,0]hexano-4,6-dicarboxílico com um ácido proporcionando um contra-ião farmaceuticamente aceitável; ou fazendo reagir uma forma acidica do ácido (1R,4S,5S,6S)-4-(2'S-4'-metiltio-2'-aminobutanonil)amino- 6 ΡΕ1517915 2,2-dioxo-2À6-tia-biciclo[3,1,0]hexano-4,6-dicarboxílico com uma base para produzir um catião farmaceuticamente aceitável; ou para o ácido (IP,4S,5S,6S)-4-(2'S-4 metiltio-2 ' -aminobutanonil) amino-2,2-dioxo-2À6-tia-biciclo-[3,1,0]hexano-4,6-dicarboxílico zuiteriónico, neutralizando a forma de sal de adição de ácido ou forma de sal de adição de base do ácido (IP,4S,5S,6S)-4-(2'S-4'-metiltio-2 ' -aminobutanonil) amino-2,2-dioxo-2À6-tia-biciclo [3,1,0] — hexano-4,6-dicarboxílico; ou por qualquer outro processo convencional.
Descrição Detalhada do Invento
Compostos do invento foram descobertos por serem pró-drogas úteis dos compostos que são agonistas selectivos de receptores de glutamato metabotrópico, e são portanto úteis no tratamento de doenças do sistema nervoso central tal como doenças neurológicas, por exemplo doenças neurodegenerativas, e como agentes antipsicóticos, ansiolíticos, remoção de droga, antidepressivos, anticonvulsivos, analgésicos e anti-eméticos. O presente invento inclui sais farmaceuticamente aceitáveis do ácido (IP,4S,5S,6S)-4-(2'S-4'-metiltio-2 aminobutanonil) amino-2,2-άίοχο-2λ6-^3-όίοίο1ο [3,1,0]-hexano-4,6-dicarboxílico. Estes sais podem existir em combinação com a porção acídica ou básica da molécula e podem existir como sais de adição de ácido, de amónio primário, secundário, terciário, ou quaternário, de 7 ΡΕ1517915 metal alcalino, ou de metal alcalino terroso. Geralmente, os sais de adição de ácido podem ser preparados pela reacção de um ácido com ácido (IR,4S,5S,6S)-4-(2'S-4'-metiltio-2'-aminobutanonil)amino-2,2-dioxo-2Á6-tia-bi-ciclo[3,1,0]hexano-4,6-dicarboxilico. Alternativamente, sais de adição de ácido podem ser preparados pela reacção do penúltimo composto (intermediário protegido) com equivalentes apropriados de ácido para produzir a forma de sal correspondente, a qual, por sua vez, pode ser feita reagir para produzir ácido (IR, 4S, 5S, 6S)-4-(2'S-4'-metiltio-2'-aminobutanonil)amino-2,2-dioxo-2Á6-tia-bi-ciclo[3, 1, 0]hexano-4,6-dicarboxilico ou outros sais. O metal alcalino e sais metal alcalino terroso são geralmente preparados pela reacção da forma hidróxido do sal de metal desejado com ácido (lA,4S,5S,6S)-4-(2,S-4'-metiltio-2'-aminobutanonil) amino-2,2-dioxo-2Á6-tia-biciclo [3,1,0] -hexano-4,6-dicarboxilico.
Alguns sais particulares produzem certas formulações vantajosas devidas à sua forma cristalina. Formas amorfas não cristalinas dos compostos podem ser higroscópicas. Formas cristalinas de compostos farmacêuticos são por vezes mais desejáveis porque mostram propriedades favoráveis em estado sólido. Ácidos geralmente empregues para formar tais sais incluem ácidos inorgânicos, por exemplo ácidos clorídrico, bromídrico, nítrico, sulfúrico ou fosfórico, ou com ácidos orgânicos, tais como ácidos carboxílico orgânico, por ΡΕ1517915 exemplo, ácido glicólico, maleico, hidroximaleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, salicílico, o- acetoxibenzóico, ou sulfónico orgânico, 2-hidroxietano sulfónico, tolueno-p-sulfónico, metano-sulfónico, naftaleno-2-sulfónico, benzeno sulfónico, ou etano-sulfónio.
Adicionalmente a sais farmaceuticamente aceitáveis, outros sais podem servir como intermediários na purificação dos compostos ou na preparação de outros sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, ou são úteis para identificação, caracterização, ou purificação.
No presente invento, o composto ácido (IP, 4S,5S,6S)-4-(2,S-4'-metiltio-2'-aminobutanonil)amino- 2.2- dioxo-2À6-tia-biciclo[3,1,0]hexano-4,6-dicarboxílico inclui seus solvatos. Particularmente, o composto ácido (IR, ΛS, 5S, 6S)-4-(2'S-4'-metiltio-2'-aminobutanonil)amino- 2.2- dioxo-2À6-tia-biciclo[3,1,0]hexano-4,6-dicarboxilico inclui seus hidratos. A variedade das funções fisiológicas foram reveladas por serem sujeitas à influência por estimulação excessiva ou inapropriada de transmição de aminoácido de excitação. Acredita-se que os compostos do presente invento têm a capacidade de tratar uma variedade de perturbações neurológicas em mamíferos associadas a esta condição, incluindo perturbação neurológica aguda tal como défice cerebral subsequente à cirurgia de bypass e enxerto, 9 ΡΕ1517915 acidente vascular cerebral, isquemia cerebral, trauma da medula espinal, traumatismo craneano, hipoxia perinatal, paragem cardíaca, e lesão neurológica hipoglicémica. Acredita-se que os compostos do presente invento têm a capacidade de tratar uma variedade de perturbações neurológicas crónicas, tais como doença de Alzheimer, Huntington, esclerose lateral amiotrófica, demência induzida por SIDA, lesão ocular e retinopatia, perturbações cognitivas e idiopáticas e Parkinson induzida por droga. 0 presente invento também fornece para tratamento destas doenças a utilização de uma quantidade efectiva de ácido (1P,4S,5S,6S)-4-(2'S-4'-metiltio-2'-aminobutanonil)amino-2,2-dioxo-2À6-tia-biciclo[3,1,0]hexano-4,6-dicarboxílico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Os compostos do presente invento tratam uma variedade de outras perturbações neurológicas em pacientes que estão associadas à disfunção glutamato, incluindo espasmos musculares, convulsões, enxaquecas, incontinência urinária, dor, transtorno disfórico pré-menstrual (PDD), psicose, (tal como esquizofrenia), tolerância de droga, supressão, interrupção, e carência (tal como nicotina, opiatos, cocaína, benzodiazepinas, e etanol), ansiedade e perturbações relacionadas, vómitos, edema cerebral, dor crónica, e discinesia tardia. Os compostos do presente invento são também úteis como agentes antidepressivos e analgésicos. Portanto, o presente invento também fornece para tratamento destas doenças a utilização de uma quantidade efectiva de ácido (IR,4S,5S,6S)-4-(2'S-4 ' - 10 ΡΕ1517915 metiltio-2 ' -aminobutanonil) amino-2,2-dioxo-2À6-tia-biciclo-[3,1,0]hexano-4,6-dicarboxílico, ou seus sais farmaceutica-mente aceitáveis.
As seguintes definições estabelecem o significado e o âmbito dos vários termos aqui usados. Os termos gerais aqui usados têm os seus significados usuais. 0 termo «afectar» refere-se ao composto da Fórmula II actuando como um agonista num receptor de aminoácido de excitação. O termo «receptor de aminoácido de excitação» refere-se a um receptor de glutamate metabo-trópico, um receptor que está acoplado a efetores celulares por via proteínas de ligação-GTP. O termo «receptor de glutamate metabotrópico ligado a cAMP» refere-se a um receptor metabotrópico que está ligado à actividade de inibição de adenilato ciclase. O termo «perturbação neurológica» refere-se a ambas as condições neurodegenerativas aguda e crónica, incluindo deficiência cerebral subsequente da cirurgia de bypass e enxerto, isquemia cerebral (por exemplo ataque resultante de paragem cardíaca), trauma da medula espinal, traumatismo craneano, Doença de Alshheimer, Huntington, esclerose lateral amiotrófica, demência induzida pela SIDA, hipoxia perinatal, lesão neurológica hipoglicémica, lesão ocular e retinopatia, perturbações cognitivas, idiopáticas e Doença de Parkinson induzida por droga. Este termo também inclui outras condições neurológicas que são causadas por 11 ΡΕ1517915 disfunção de glutamato, incluindo espasmos musculares, enxaquecas, incontinência urinária, tolerância, supressão, interrupção, e carência de droga (isto é opiatos, benzodiazepinas, nicotina, cocaína, ou etanol), interrupção de fumar, vómitos, edema cerebral, dor crónica, perturbações do sono, convulções, síndroma de Tourette, perturbação de atenção deficiente, e discinesia tardia. 0 termo «perturbação psiquátrica» refere-se a ambas as condições psiquátricas aguda e crónica, incluindo esquizofrenia, ansiedade e perturbações relacionadas (por exemplo ataques de pânico e perturbações cardiovasculares relacionadas com stress), depressão, perturbações bipolares, psicose, perturbações compulsivas obsessivas, perturbação de ansiedade generalizada, perturbação de stress agudo, e perturbação de pânico.
Como aqui utilizado o termo «quantidade efectiva» refere-se à quantidade ou dose de composto, depois da administração de dose simples ou múltipla ao paciente, a qual produz o efeito desejado no paciente sob diagnóstico ou tratamento.
Uma quantidade efectiva pode ser prontamente determinada pelo perito tal como um técnico, pela utilização de técnicas conhecidas e pela observação dos resultados obtidos sob circunstâncias análogas. Ao determinar a quantidade efectiva ou dose do composto administrado, um número de factores são considerados pelo 12 ΡΕ1517915 médico, incluindo, mas não limitando: à espécie mamífera; o seu tamanho, idade, e saúde em geral; a doença especifica envolvida; o grau de ou envolvimento ou a gravidade da doença; a resposta do paciente individual; o composto administrado em particular; o modo de administração; as caracteristicas de biodisponibilidade da preparação administrada; o regime de dose seleccionado, a utilização da medicação concomitante; e outras circunstâncias relevantes. Por exemplo, uma dose diária típica pode conter desde cerca de 5 mg até cerca de 300 mg do ingrediente activo. Os compostos podem ser administrados por uma variedade de vias incluindo a via oral, rectal, transdérmica, subcutânea, intravenosa, intramuscular, bocal, ou intranasal. Alternativamente, o composto pode ser administrado por infusão contínua.
Como aqui utilizado o termo «paciente» refere-se a um mamífero, tal como um rato, porquinho da índia, rato, cão ou humano. Compreende-se que o paciente preferido é o humano. 0 termo «tratamento» (ou «tratar») como aqui utilizado inclui o seu geralmente aceite significado o qual inclui a proibição, prevenção, restrição, e abrandamento, paragem ou reserva de progressão de um sintoma resultante. Como tal, as utilizações fornecidas por este invento incluem ambas as administrações terapêutica e profilática. O termo «grupo de protecção de azoto», como aqui 13 ΡΕ1517915 utilizado e como representado por «PgN», refere-se aos grupos que pretendem proteger ou bloquear o grupo de azoto contra reacções indesejáveis durante os procedimentos sintéticos. A escolha do grupo de protecção de azoto adequado usado dependerá das condições que serão empregues nas fases de reacção subsequentes em que a protecção é requerida, como está bem dentro do conhecimento de um técnico comum. Comumente usado são os grupos de protecção de azoto revelados em T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis, 3rd Ed. (John Wiley & Sons, New York (1999)). Um grupo de protecção de azoto preferido é terc-butoxicarbonilo. 0 termo «grupo de protecção de carboxi», como aqui utilizado e como representado por « Pgc », refere-se a um dos derivados éster do grupo ácido carboxilixo comumente empregue para bloquear ou proteger o grupo ácido carboxilico enquanto as reacções são efectuadas em outros grupos funcionais do composto. Valores particulares incluem, por exemplo, metilo, etilo, terc-butilo, benzilo, metoximetilo, trimetilsililo, e semelhantes. Exemplos adicionais de tais grupos podem ser encontrados em T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed. (John Wiley & Sons, New York (1999)). Grupos de protecção de carboxi preferidos são metilo e etilo. 0 éster é decomposto pela utilização de um processo convencional que não afecta outras porções da molécula. 0 termo «grupo de protecção de hidroxilo» indica 14 ΡΕ1517915 um grupo compreendido por um técnico de química orgânica do tipo descrito no Capítulo 2 de Greene and Wuts. Grupos representativos de protecção de hidroxilo incluem, por exemplo, grupos éter, grupos de éter etílico substituído, grupos de éter isopropílico, fenílico e grupos de éter fenílico substituído, grupos de éter benzílico e benzílico substituído, grupos de éter alquilsilílico, grupos de protecção de éster, e semelhantes. As espécies de grupo de protecção de hidroxilo não é crítica desde que o grupo hidroxilo derivado seja estável com as condições da(s) reacção(ões) em outras posições da molécula do intermediário e pode ser removida selectivamente no ponto apropriado sem interromper o restante da molécula incluindo qualquer outro(s) grupo(s) de protecção de hidroxilo.
Embora todos os compostos do presente invento serem agonistas úteis e activos do receptor mGluR2, são preferidos certos compostos. 0 parágrafo seguinte define classes preferidas. A) 0 composto é uma base livre. B) 0 composto é um sal. C) 0 composto é o sal hidrocloreto. D) 0 composto é o sal mesilato. E) 0 composto é o sal esilato. F) 0 composto é o sal tosilato. 0 ácido (IR, 4S,5S, 6S)-4-(2'S-4'-metiltio-2'— aminobutanonil) amino-2,2-dioxo-2À6-tia-biciclo [3,1,0]- 15 ΡΕ1517915 hexano-4,6-dicarboxílico é útil no tratamento de perturbações de mamíferos, e o mamífero preferido é um humano.
Os compostos do presente invento podem ser preparados por uma variedade de processos, alguns dos quais são ilustrados nos esquemas seguintes. A ordem particular das fases requeridas para produzir os compostos do presente invento está dependente do composto particular a ser sintetizado, do composto de partida, e da capacidade das porções substituídas. Alguns substituintes podem ter sido eliminados nos esquemas seguintes por razões de clareza, e não pretendem limitar o ensinamento dos esquemas de qualquer maneira. Como um técnico apreciará, os substituintes R15 e R16 representam a cadeia lateral apropriada para formar o metionilo desejado.
Se não estiverem comercialmente disponíveis, os materiais de partida necessários para os seguintes esquemas podem ser preparados por processos que são seleccionados a partir de técnicas normalizadas de química orgânica e heterocíclica, técnicas que são análogas às sínteses de compostos conhecidos, estruturalmente semelhantes, e a processos descritos nas preparações e exemplos, incluindo novos processos. ΡΕ1517915 16
Esquema 1
em que X é SO2, R10 é hidrogénio e R11 é hidrogénio.
Acido (IR, 4S, 5S,6S)-4-(2'S-4'-metiltio-2'- aminobutanonil) amino-2,2-dioxo-2À6-tia-biciclo [3,1,0]-hexano-4,6-dicarboxílico é convertido por via enzimática ou processo hidrolitico in vivo para formar o composto de Fórmula II, como mostra o Esquema 1 anterior. Em particular, uma forma cristalina de ácido (IR, 4S, 5S, 6S)-4-(2 ' S-4 ' -metiltio-2 ' -aminobutanonil) amino-2,2^ίοχο-2λ6-^3-biciclo[3,1,0]hexano-4,6-dicarboxílico pode ser preparada de acordo com a via sublinhada no Esquema 2 em seguida. ΡΕ1517915 17
Esquema 2
No Esquema 2, X é SC>2, R10 é hidrogénio e p é 1. A hidrólise do composto peptidilo protegido por di-éster de fórmula (iii) com uma base adequada tal como hidróxido de litio ou hidróxido de sódio num solvente adequado, tal como THF ou THF/água, produz o composto 18 ΡΕ1517915 peptidilo protegido por di-ácido de fórmula (iv). Um composto de fórmula (iv) pode ser desprotegido com um ácido adequado num solvente adequado. Tais condições podem produzir o sal de ácido correspondente do composto peptidilo de di-ácido, descrito no sal de Fórmula I, como um sólido amorfo ou, directamente, um sólido cristalino, em que X'' representa um anião correspondente. No caso de um sólido amorfo, pode ocorrer cristalização subsequente a partir de solventes adequados. Sais carboxilato podem ser formados pela introdução de umas espécies catiónicas por um reagente tal como acetato de sódio. Finalmente, o composto zuiteriónico pode ser conseguido por tratamento do composto sal cristalino com uma base apropriada.
Por exemplo, um composto peptidilo protegido por di-ácido de fórmula (iv) quando tratado por gás cloreto de hidrogénio num solvente adequado produz o sal hidrocloreto desprotegido como um sólido amorfo. 0 composto hidrocloreto amorfo pode então ser cristalizado a partir de acetona e água para produzir o composto sal hidrocloreto. No caso de um sólido cristalino o qual é formado directamente , a filtração da mistura de reacção pode produzir um sal cristalino 0 composto zuiteriónico é conseguido por tratamento de composto sal hidrocloreto cristalino com hidróxido de sódio; alternativamente, o tratamento do composto sal mesilato do composto sal tosilato com hidróxido de sódio também produzirá o composto zwiteriónico. Será apreciado por um técnico que um composto de Fórmula I possa ser preparado num processo em que os 19 ΡΕ1517915 intermediários indicados não sejam isolados.
Esquema 3
No Esquema 3, X é S02, R10 é hidrogénio e p é 1. 0 di-éster da Fórmula (ii) é acilado com um composto de Fórmula III utilizando um agente de acoplamento adequado para produzir um composto peptidilo protegido por di-éster de fórmula (iii). Alternativamente, esta transformação poderia ser conseguida utilizando o cloreto de ácido de um composto de Fórmula III.
Reagentes de acoplamento de peptido adequados incluem diciclhexilcarbodiimida (DCC), l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), cloroformato de isobutilo, clorofosfato de difenilo, 2-cloro-4,6-dimetoxi-1,3,5-triazina (CDMT), cloreto de bis(2-oxo-3-oxa-zolidinilo)fosfínico, e hexafluorofosfato de triazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfónio. ΡΕ1517915 20
Esquema 4
Η
(»)
No Esquema 4, X é SO2 e R10 é hidrogénio.
No Esquema 4 anterior, um composto de Fórmula II, um di-ácido, é tratado com um agente de protecção de carboxi adequado, tal como ácido clorídrico catalítico ou cloreto de tionilo e metanol ou etanol, produzindo o correspondente di-éster de fórmula (ii). Alternativamente, um composto de Fórmula II pode primeiro ser tratado com um agente de protecção de azoto tal como BOC2O para produzir um composto protegido por azoto de fórmula (i). Em seguida, um composto de fórmula (i) pode ser tratado com um agente de protecção carboxi tal como iodeto de metilo na presença de uma base tal como carbonato de potássio, seguido então por um agente de desprotecção tal como ácido clorídrico ou ácido trifluoroacético para produzir um composto de fórmula 21 ΡΕ1517915 (ϋ) ·
Adicionalmente, um técnico reconhecerá que dependendo de X, um agente de protecção apropriado pode ser necessário.
Compostos de Fórmula II são conhecidos na técnica. Por exemplo, preparações destes compostos podem ser encontradas na Patente U.S. Nos. 5.688.826 (a patente y826) e 5.958.960(a patente '960). Vários melhoramentos sobre a via sintética para os compostos de Fórmula II foram feitos nos processos previamente descritos. Os melhoramentos envolvem oxidação de enxofre e álcool, bem como um resolução óptica dos vários intermediários descritos em seguida. O primeiro melhoramento dis respeito à conversão descrita na patente y826 na coluna 8, linhas 22-34, e coluna 7, começando na coluna 33 (Fórmula V), envolvendo a oxidação de um composto de Fórmula VII da patente y826
22 ΡΕ1517915 para formar um composto V da patente '826
Descobriu-se que o complexo piridina-trióxido de enxofre ou anidrido trifluoroacético em conjunto com DMSO são preferidos a muitos métodos de oxidação conhecidos na técnica.
Segundo, com respeito à resolução de um composto de Fórmula III a patente '826
na qual R2 representa um grupo carboxilo, referido na coluna 8, nas linhas 3-7, e coluna 6, começa na linha 1 (Fórmula III), descobriu-se que (R)-α-metilbenzilamina e quinina são preferidos. (R)-α-metilbenzilamina é particularmente preferida. 23 ΡΕ1517915
Adicionalmente, descobriu-se que quando a oxidação do sulfeto de um composto de Fórmula III da patente '826 em que X é enxofre para formar um composto de Fórmula III da patente '826 em que X é sulfonilo, como referido na patente '826 na coluna 8, linhas 39-53, que um sistema aquoso e peróxido de hidrogénio usado na combinação com um catalisador são preferidos.
Os seguintes Exemplos ilustram adicionalmente os compostos do presente invento e os métodos para a sua síntese. Os Exemplos não pretendem limitar de qualquer maneira o âmbito do invento, e não devem ser interpretados como limitativos. Todas as experiências decorrem sob uma pressão positiva de azoto seco ou argon. Todos os solventes e reagentes são comprados em fontes comerdiais, e utilizados conforme recebidos, a não ser indicado em contrário. Tetrahidrofurano seco (THF) pode ser obtido por a partir de destilação de sódio ou cetil benzofenona de sódio antes de ser utilizado. Espectro de ressonância magnética nuclear de protão (¾ RMN) são obtidos num Bruker Avance II bay-500 a 500 MHz, um Bruker Avance I bay-200 a 200MHz, ou uma Varia Inova/Varian 300/Varian 400 a 500 NHz. Espectroscopia de massa por pulverização (ESI) é executada num instrumento Agilent MSD/B utilizando acetonitrilo/acetato de amónio aquoso como a fase móvel. Espectroscopia de massa de bombardeamento atómico (FABMS) é executada num instrumento VG ZAB-2SE. Espectroscopia de massa de dessorção de campo (FDMS) é executada utilizando quer um instrumento VG 70SE ou um Varian MAT 731. Rotações 24 ΡΕ1517915 ópticas são medidas com polarímetro Perkin-Elmer 241. Separação cromatográfica num Waters Prep 500 LC é geralmente efectuada utilizando um gradiente linear dos solventes indicados no texto. As reacções são geralmente monitoradas para verificação se estão completas utilizando cromatografia de camada fina (TLC). Cromatografia de camada fina é executada utilizando placas E. Merck Kieselgel 60 F254, 5 cm x 10 cm, 0,25 mm de espessura. São detectadas manchas utilizando uma combinação de UV e detecção química (placas mergulhadas numa solução molibdato de amónio cerico [75 g de molibdate de amónio e 4 g de sulfato de cério (IV) em 500 ml de ácido sulfúrico aquoso a 10 % ] e depois aquecidas numa placa quente). Flash cromatográfico é executado como descrito por Still, et al. Still, Kahn, and Mitra, J. Org. Chem., 43, 2923 (1978). Análises elementares para carbono, hidrogénio, e azoto são determinadas num Control Equipment Corporation 440 Elemental Analyzer ou são executadas pelo Universidad Complutense Analytical Centre (Faculdade de Farmácia, Madrid, Spain). Pontos de fusão são determinados em capilares de vidro abertos num aparelho de ponto e fusão em banho de ar quente Gallenkamp ou num aparelho de ponto de fusão Biichi, e não são corrigidos.
As abreviaturas, símbolos e termos usados nos exemplos têm os seguintes significados:
Ac= acetilo
Anal. = análise elementar ATR = reflexão total interna atenuada 25 ΡΕ1517915
Bn ou Bzl = benzilo Bu = butilo BOC = t-butoxicarbonilo calc. = calculado D20 = óxido deutério DCC = diciclohexilcarbodiimida DCM = 1,2-diclorometano DIBAL-H = hidreto de diisobutilo alumínio DMAP = 4-dimetilaminopiridina DMF = dimetilformamida DMSO = sulfóxido de dimetilo DSC = calorimetria de varrimento diferencial EDC = hidrocloreto de carbodiimida N-etil-N'N'-dimetil- aminopropilo ES = Electropulverização Et = etilo EtOH = etanol FAB = Bombardeamento de átomos rápido (Espectroscopia de massa) FDMS = espectro de massa de absorção de campo FTIR = espectometria infravermelha de transformação de
Fourier HOAt = l-hidroxi-7-azabenzotriazole HOBt = 1-hidroxibenzotriazole HPLC = Cromatografia Líquida de Alto desempenho HRMS = espectro de massa de alta resolução i-PrOH = isopropanol IR = Espectro infravermelho L = litro 26 ΡΕ1517915
Me = metilo MeOH = metanol MPLC = Cromatografia Líquida de Média Pressão
Mp = ponto de fusão MTBE = éter t-butil metálico NBS = N-bromossuccinimida RMN = Ressonância Magnética Nuclear PC-TLC = cromatografia de camada fina centrífuga preparativa
Ph = fenilo p.o. = administração oral i-Pr = isopropilo
Sal de Rochelle = tartrato de sódio potássio rt = temperatura ambiente SM = material de partida TBS = terc-butildimetilsililo TEA = trietilamina
Temp. = temperatura TFA = ácido trifluoroacético THF = tetrahidrofurano TLC = cromatografia de camada fina t-BOC = ter-butoxicarbonilo
Proceso Geral A
Acoplamento EDC entre aminas e N-BOC-(L)-aminoácidos A suspende-se o éster dialquilamino de partida (um composto de fórmula (ii), Esquema 3) (1,0 equiv.) em 27 ΡΕ1517915 diclorometano seco sob azoto. Sequencialmente adiciona-se o correspondente N-Bos-(L)-aminoácido (1,5-2,0 equiv.), EDC (1,5-2,0 equiv.), HOBt (1,5-2,0 equiv), dimetilamino-piridina (DMAP, 0,1-0,2 equiv.). Agita-se a mistura de reacção à temperatura ambiente até se julgar estar completa por TLC a não ser indicado em contrário. A mistura de reacção é diluída com acetato de etilo e é lavada sequencialmente com NaHCC>3 aquoso saturado e/ou NaHS04, e salmoura. Depois da secagem sobre sulfato de sódio e a evaporação in vacuo purifica-se o resíduo em bruto (um composto de fórmula (iii) por cromatografia de gel de sílica utilizando o eluente apropriado (tipicamente acetato de etilo/hexano).
Processo Geral C
Remoção sequencial do grupo de protecção de éster e N-BOC
Agita-se o correspondemte derivado peptídico diéster N-Boc (um composto de fórmula iii, Esquema 2) (1,0 equiv.) numa mistura 1:1 de THF/2,5N LiOH (10-20 equiv.) à temperatura ambiente durante até 4 horas. Dilui-se da reacção com H20 e lava-se com acetato de etilo. Descarta-se a camada orgânica. Ajusta-se a fase aquosa até pH 2 com HC1 a IN (adiciona-se NaCl à fase aquosa para realçar a capacidade de extracção conforme desejado) e extrai-se exaustivamente o produto ácido dicarboxílico N-boc (um composto de fórmula iv) com acetato de etilo. Combinam-se todos os orgânicos, lava-se com salmoura, seca-se sobre 28 ΡΕ1517915
MgSCb, e concentra-se até secar in vacuo para produzir o produo carboxilato desejado como um sólido espumoso. Dissolve-se em acetato de etilo e arrefece-se até 0°C. Purga-se a mistura de reacção com gás HC1 anidro até saturar com HC1. Agita-se a mistura de reacção resultante a 0°C durante até 4 horas. Isola-se o derivado peptidico completamente desprotegido enquanto seu sal hidrocloreto por filtração sob N2 ou por concentração da mistura de reação até secar seguido de trituração com acetato de etilo ou Et20 e concentração num pó branco. Opcionalmente para remover o solvente residual e excesso de HC1, a reconstituição dos produtos em H20, congelamento e subsequente liofilização produz os produtos hidrocloretos desejados.
Preparação 1 Éster dietílico do ácido (IR,4S, 5S, 6S)-4-amino-2,2-dioxo-2À6-tia-biciclo [3,1,0]hexano-4,6-dicarboxílico
A uma pasta de ácido (IR,4S,5S,6S)-4-amino-2,2-dioxo-2λ6-tia-biciclo [3,1,0] hexano-4,6-dicarboxílico (lOg, 42,5 mmol, Patente U.S. No. 5.688.826) em 100 mL de 2B etanol à temperatura ambiente é adicionado cloreto de 29 ΡΕ1517915 tionilo (15,5 mL, 212,6 mmol) gota a gota durante 20 minutos seguido de enxaguamento com 40 mL de etanol. Aquece-se a pasta até ao refluxo e agita-se durante a noite. Análise via 500 Mz 1H RMN /CD30D) de um aliquota concentrada revela consumo completo do material de partida e intermediário monoéster. Deixa-se arrefecer a solução resultante até à temperatura ambiente, depois concentra-se num resíduo gelatinoso. Adiciona-se EtOAc (50 mL) à gelatina que foi adicionalmente concentrada num sólido, depois dilui-se com outros 94 mL de EtOAc. Adiciona-se carbonato de sódio aquoso a 15% (70 mL) lentamente a uma mistura com agitação manual até conseguir dissolução gradual, dando um pH final de 7,95. Filtra-se a precipitação de carbonato de sódio antes da extracção das camadas. Re-extrai-se a camada aquosa com EtOAc (2 x 100 mL) . Lavam-se os extractos orgânicos combinados com salmoura (1 x 100 mL) , seca-se (MgS04), filtra-se e concentra-se in vacuo para produzir um óleo amarelo claro que solidifica para dar o composto em título como um sólido branco-sujo (11,71 g, 95% de rendimento).
Recristalização
Uma mistura do composto em título (200 mg) EtOAc (800 μΕ) é aquecida a 56°C, tempo em que ocorre a dissolução. Depois da agitação durante 15 minutos a 56°C, é adicionado heptano (1 mL) à solução. Desliga-se o calor. Permite-se que a solução arrefeça até 52°C, tempo em que ocorre a precipitação. Depois do arrefecimento e diluição 30 ΡΕ1517915 adicional com heptano (600 μι), forma-se a pasta. A agitação da pasta resultante à temperatura ambiente durante 1 hora antes da filtarção, lavagem com heptano (2 x 500 μΙΟ , e secagem a 45°C durante a noite para dar 145 mg (73% recuperação do composto em título como um sólido branco). p. f. 80 1 00 co o O [a ,]25D -57,7° C (c 1,04, CH3CI3) δ 4, .31 (q#· 2H, J= 7, 0Hz), 4, 20 (m , 2H) , 3, 78 (d, 1H , J=15,0 Hz) / 3, 36 (dd, 1H, J=4,0, 7, 0Hz ) , 2,93 (dd, 1H, J= =4,0, 7,0Hz), r 2, 81 (d, 1H, J=15,0 Hz ), 2, 46 (t, 1H, J=4,0), 1,34 (t, 3H , J= -7,0 ), 1, , 30 (t, 3H, J= 7,0) . 13C RM (125 MHz, CD3CI3) δ 171,68, 168, 57, 63, 26, 62,42, 59,96, 56,06, 43,78, 32,25, 22,49, 14,31, 14,25. FTIR (ATR) 3364,15(s), 1725,95(s), 1304,91(s), 1259,24(s), 1200, 84 (s), 1104,91(s), 1022,99 (s), 896,45 (s), 851,21 ( s) crtT1.
Anal. Cale. Para CnH^NOeS: C, 45,35; H, 5,88; N, 4,81. Encontrado: C, 45,02; H, 5,75; N, 4,82.
Preparação 4 Éster dimetílico do ácido de (IR,4S, 5S, 6S)-4-amino-2,2- dioxo-2À6-tia-biciclo[3,1,0]hexano-4,6-dicarboxílico 31 ΡΕ1517915
Adiciona-se cloreto de tionilo (6,2 mL, 85,0 mmol) gota a gota a uma suspensão agitada rapidamente de ácido (IR, 4S,5S,6S) -4-amino-2,2-dioxo-2À6-tia-biciclo- [3,1,0]hexano-4,6-dicarboxílico (10,0 g, 42,5 mmol, Patente U.S. No. 5.688.826) em MeOH (170 mL, 5°C). Depois da adição estar completa, permite-se que a mistura de reacção aqueça lentamente até à temperatura ambiente, depois aquece sob refluxo durante 48 horas. A remoção dos voláteis sob pressão reduzida, e repartição do resíduo entre uma solução saturada de NaHCCb (200 mL) e acetato de etilo (400 mL) . Separam-se as camadas e extrai-se a camda aquosa com acetato de etilo (2 x 400 mL de cada vez). Secam-se as camadas orgânicas combinadas sobre K2CO3, e concentra-se sob pressão reduzida para produzir 8,10 g (30,8 mmol) do composto em título em 72% de rendimento.
[a] 23d= -84o (c = 0,5, MeOH).
Anal. Cale. Para C9H13N06S: C, 41,06; H, 4,98; N, 5,32. Encontrado: C, 40,94; H, 4,93; N, 5,30. MS (ES) m/z 264,0 [M+H]+. 32 ΡΕ1517915
Preparação 12 Éster dimetílico do ácido (IR, 4S, 5S, 6S)-4-(2'S-terc-butoxicarbonilamino-4'-meti1sulfanil-butirilamino )-2,2-dioxo-2É6-tia-biciclo[3,1,0]hexano-4,6-dicarboxílico
Prepara-se de acordo com o Processo Geral A utilizando Boc-(L)-Metionina disponível comercialmente (0,71 g, 2,9 mmol) e éster dimetílico do ácido (1R,4S,5S,6S)-4-amino-2,2-dioxo-2É6-tia-biciclo[3,1,0]-hexano-4,6-dicarboxílico (0,5 g, 1,9 mmol, Preparação 4). Purifica-se utilizando PC-TLC (acetato de etilo/hexanos) para produzir 0,85 gramas (90,5%) do composto em título.
[a] 23d= -20,4o (c = 0,49, CHC13) . ΧΗ RMN (300 MHz, CDC13) δ 1,46 (9H, s), 1,69 (1H, s), 1,8- 2,05 (2H, m), 1,9-2,0 (1H, m) , 1,95-2,3 (3H, bs) , 2,0-2,2 (1H, m) , 2,4-2,8 (2H, m), 2,48 (1H, t, J=4,0Hz), 2,58 (1H, bs), 2,92 (1H, d, J=14,7 Hz), 3,01 (1H, dd, J=4,4, 7,0hz), 3,42 81H, dd, J=3,7, 7,3 Hz), 3,78 (3H, s), 3,87 (3H, s), 4,22-4,24 (2H, m), 5,06 81H, d, J=7,7hhz), 7,27 81H, s). MS (ES) m/z 493,1 [Μ—1]. 33 ΡΕ1517915
Preparação 53 Éster dietílico do ácido (IR,4S,5S,6S)-4-Amino-2,2-dioxo-2À6-tia-biciclo[3,1,0]hexano-4,6-dicarboxílico
m, ácido
Adiciona-se cloreto de tionilo a uma pasta de (IR, 4S, 5S, 6S) -4-amino-2,2-dioxo-2À6-tia-biciclo- [3,1,0]hexano-4,6-dicarboxílico (10 g, 42,5 mmol, Patente U.S. No. 5.688.826) em 100 mL de etanol 2B à temperatura ambiente (15,5 mL, 212,6 mmol) gota a gota durante 20 minutos seguido de enxaguamento com 40 mL de etanol. Aquece-se a pasta ao refluxo e agita-se durante a noite. Arrefece-se a solução resultante até à temperatura ambiente e concentra-se num resíduo gelatinoso. Adiciona-se acetato de etilo (50 mL) ao resíduo, seguido de diluição com outros 94 mL de acetato de etilo. Lentamente adiciona-se carbonato de sódio aquoso a 15% (70 mL) à mistura com agitação manual até atingir gradualmente a dissolução dando um pH final de 7,95. Filtram-se e separam-se as camadas. Extrai-se a camada aquosa com acetato de etilo (2 x 100 mL) . Lavam-se os extractos orgânicos com salmoura (1 x 100 mL), secam-se (MgS04), filtram-se e concentram-se in vacuo para produzir o composto em título como um óleo amarelo pálido que solidifica num sólido branco (ll,71g, 95% de rendimento). p.f. 80-83 °C. 34 ΡΕ1517915 [α] 25d -57,7 (c 1,04, CH3OH) . 500 MHz 3Η RMN (CDC13)Ô 4,31 (q* 2H, J=7,0Hz), 4,20 (m, 2H) , 3,78 (d, 1H, J=15,0Hz) , 3,36 (dd, 1H, J=4,0, 7,0Hz), 2,93 (dd, 1H, J=4,0, 7,0Hz), 2, 81 (d, 1H, J=15,0Hz) , 2,46 (t, 1H, J=4,0), 1,34 (t, 3H, J=7,0), 1,30 (t, 3H, J=7,0). 13C RMN (125 MHz, CD3CI3) δ 171,68, 168, 57, 63,26, 62,42, 59,96, 56,06, 43,78, 32,25, 22,49, 14,31, 14,25. FTIR (ATR) 3364,15(s), 1725,95(s), 1304,91(s), 1259,24(s), 1200, 84 (s), 1104,91(s), 1022,99 (s), 896, 45 (s), 851,21(s) cm-1.
Anal. Cale. Para CnH^NOêS: C, 45,35; H, 5,88; N, 4,81. Encontrado: C, 45,02; H, 5,75; N, 4,82.
Preparação 54 Éster dietílico do ácido (IR,4S,5S,6S)-4-(2'S-4'-metiltio-2'-(terc-butoxicarbonil)aminobutanoil)amino-2,2-άίοχο-2λ6- tia-biciclo[3,1,0]hexano-4,6-dicarboxílico
Adiciona-se N-metil morfolina (14,4 mL, 130,9 35 ΡΕ1517915 mmol) a uma solução transparente de N-Boc-L-metionina (3264g, 130,9 mmol) em 110 mL de cloreto de metileno a -22°C sob azoto, seguido pela adição de cloroformato de iso-butilo (17 mL, 130,9 mmol) gota a gota durante 7 minutos para manter a temperatura de reacção a -22°C. Depois de se completar a adição, forma-se uma pasta fina resultante. Agita-se a -22°C até -26°C durante 30 minutos. Adiciona-se uma solução de éster dietilico do ácido (1R,4S,5S,6S)-4-amino-2,2-dioxo-2À6-tia-biciclo[3,1,0]— hexano-4,6-dicarboxílico 35,65 g, 122,4 mmol, Preparação 53) em 107 mL de cloreto de metileno durante 15 minutos, seguido de um enxaguamento de 36 mL de cloreto de metileno. Remove-se a reacção do banho de arrefecimento e agita-se à temperatura ambiente durante 70 minutos. Adiciona-se 51 mL de ácido clorídrico a 5N à solução, depois separam-se as camadas. Volta a extrair-se a camada aquosa com cloreto de metileno (2 x 107 mL). Lavam-se as camadas orgânicas combinadas com bicarbonato de sódio saturado (1 x 107 mL) , seca-se (MgSCh), filtra-se, e concentra-se in vacuo para produzir 65,82 g (103% de rendimento em peso do composto em título como uma espuma branca.
[a] 25d -12,7 (c 1,2 CH3OH) . 500 MHz ΧΗ RMN (CDC13 ) δ 7,53 (s, 1H), 5, 06 (d, 1H, J=8,0Hz), 4,34-4,20 (m, 6H) , 3,41 (dd, 1H, J=4,0, 7, 0) , 2,97-2,89 (m, 2H) , 2,64- -2,59 (m, 2H, J=4,0), 2,12-1,89 (m, 5H), 1,47 (s, 9H), 1,32 (t, 6H, J=7,0). 36 ΡΕ1517915 13C RMN (125 MHz, CD3CI3) δ 172,53, 169, 03, 167,88, 156,00, 80,62, 63,45, 62,56, 60,20, 55,33, 52,78, 42,81, 31,52, 31,38, 30,12, 28,49, 22,69, 15,44, 14,23, 14,143. FTIR (ATR) 3341,88(w), 2979,38(s), 1733,03(s), 1674,92(s), 1514,58(s), 1315,80(s), 1255,15(s), 1161,47(s), 1142,63 (s), 1025,68(s), 854,85(s), 763,53(s) cm-1.
Preparação 55
Sal monossódico do ácido (IR,4S,5S,6S)-4-(2'S-4'-metiltio- 37 ΡΕ1517915 agitação durante 2 horas, filtra-se a pasta. Lava-se o bolo com água (2 x 118 mL) e seca-se in vacuo a 45°C durante 1 hora antes de se transferir para uma bacia de pesagem. Seca-se o bolo de novo in vacuo a 45°C durante 16 horas e a 58°C durante 5 horas para produzir 52,96 g (96% de rendimento em peso do composto em titulo como um sólido branco).
Pf (decomposto) 258°C.
[a] 25d -25,2 (c 1,03 H20) . 500 MHz 2H RMN (D20) δ 4, 07-4,01 (m, 2H) , 3,45- 3,43 (m 1H), 3,11 (d, 1H, J=15Hz) , 2,85 (m, 1H) , 2,71 (s, 3H) 2,47-2,35 1 [m, 3H) , 1,96-1, 90 (m, 4H) , 1,78-1,72 (m, 1H) 1,28 (s, 9H). 13C RMN (125 MHz, CD3OD) δ 174,45, 173,58, 172,80, 157,46, 81,71, 61,41, 55,04, 53,24, 42,29, 31,71, 30,85, 29,41, 27,79, 23,65, 14,41. FTIR (ATR) 3287,62(s), 1698,00(s), 1528,91(s), 1327,36(s), 1283,74(s), 1245,90(s), 1174,81(s), 1109,06(s), 1053,05 (s), 874,27 (s), 8 08,95 (s ) cm-1. 38 ΡΕ1517915
Preparação 56 Ácido_(lR,4S,5S,6S)-4-(2'S-4f-metiltio-2(terc-butoxi- carbonil) aminobutanonil) amino-2,2-dioxo-2Á6-tia-biciclo-[3,1,0]hexano-4,6-dicarboxílico
Adiciona-se 397 mL (795 mmol) de hidróxido de ódio a 2N a uma solução éster dietilico do ácido (lR,4S,5S,6S)-4-(2'S-4'-metiltio-2'-(terc-butoxicarbonil)-aminobutanonil) amino-2,2-dioxo-2Á6-tia-biciclo [3,1,0]-hexano-4,6-dicarboxílico (166,15 g, 318 mmol, Preparação 54) em 480 mL de tetrahidrofurano à temperatura ambiente. Agita-se a mistura vigorosamente à temperatura ambiente durante 2 minutos, tempo em que a reacção se torna homogénia para formar uma solução amarelo pálido/verde. Agita-se durante duas horas adicionais à temperatura ambiente. Dilui-se a solução com 480 mL de éter terc-butil metílico, depois separam-se as camadas. Adiciona-se a camada aquosa gota a gota a uma solução de ácido clorídrico concentrado (71,5 mL, 858 mmol) em água (960 mL). Adiciona-se acetato de etilo (500 mL) seguido do restante da camada aquosa para resultar numa emulsão, e adicionalmente dilui-se com acetato de etilo (460 mL) . Agita-se a emulsão durante 40 minutos, filtra-se, e lava-se com água (2 x 250 39 ΡΕ1517915 mL). Separa-se as camadas do filtrado e volta a extrair-se a camada aquosa com acetato de etilo (500 mL). Lavam-se as camadas orgânicas combinadas com salmoura (75 mL), seca-se (MgS04), filtra-se e concentra-se in vacuo para produzir 125,26 g (84% de rendimento corrigido) do composto em titulo como uma espuma branca.
Preparação 63 6S)-4-tiabiciclo[3,1,0]hex-2-eno-6-carboxilato de etilo
H
Um frasco de 3-gargalos de 5 litros é equipado com um agitador, um termopar, um tubo de adição de teflon, e uma entrada de N2 é carregado com 2000 ml de tiofeno (d = 1,05 g/mL, 25,0 mol no início e aumentando para 45 mol com adição de solução diazoacetato de etilo em tiofeno, 17,1 equiv. Baseado na adição total de diazoacetato de etilo e não corrigido para potência de EDA, 19,0 equiv. Baseado na potência corrigida de diazoacetato de etilo). A este é adicionado, sob N2, 0,968 g de Rh2(octanoato)4 (1,24 mmoles, 0,0472 mol % baseado no peso em g de diazoacetato de etilo não corrigido para potência, 0,052 mole % baseado em moles de diazoacetato de etilo puro, Johnson Mathey: Lot No. 059255001). A suspensão é aquecida a 46°C e agitada a 46°C 40 ΡΕ1517915 durante 10 minutos para efectuar assumindo a dissolução uma solução verde. À solução é adicionado, por uma bomba de deslocamento positivo, uma solução de 300 g de diazoacetato de etilo (90% puro, 2,63 moles, 2,37 moles pura, 1,00 equiv., Aldrich: Lot No. 17603PI) dissolvido em 1600 mL de tiofeno. A velocidade da adição é tal que o tempo total de adição é e 8 horas; a velocidade lenta da adição suprime a formação de ésteres de maleato e fumarato de etilo. Quando o diazoacetato de etilo permanece (aproximadamente trinta minutos), a reacção ambar escuro (3,985g) é arrefecida até 23°C. A mistura de reacção é repartida em porções e a porção maior (3.240 g de 3.985 g total = 81,3%) é directamente concentrada num óleo. 0 produto em bruto é passado através de um aparelho de destilação de película de varrimento a 1,5 torr e 23°C para desgaseificar o produto e remover a quantidade residual de tiofeno. O produto é então destilado a 120°C e 1,3 torr. O composto em título (amarelo pálido) é recolhido em duas fracções, l,55,0g e 32,2g. A análise por HPLC determina um potência de 78% e 76% para os dois lotes respectivamente. A cristalização do destilado anterior é realizada pela dissolução em metanol (2 mL por 1 g de destilado) e o arrefecimento até 10°C, tempo em que a solução é opcionalmente semeada se o crescimento de cristais não for observado. Uma vez que tenha começado o crescimento de cristais, a mistura é adicionalmente arrefecida até -45°C e agitada durante 2-3 horas, filtrada, e lavada com metanol frio (-45°C) (1 x 1 mL por lg de destilado) . O material é seco in vacuo a 24°C para produzir o composto em título como um sólido branco a 41 ΡΕ1517915 branco sujo em 80-85% de recuperação e >98% potência.
Preparação 64 (4S,6S)-4-hidroxi-2-tiabiciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato de etilo e
A uma solução de (6S)-4-tiabiciclo[3,1,0]hex-2-eno-6-carboxilato de etilo (22,2 g, 131 mmol) em 136 mL de tetrahidrofurano sob azoto a 0°C é adicionado complexo de borano-THF (98 mL, 98 mmol) durante 15-20 minutos. Depois da agitação a 0°C durante 30 minutos, a reacção é deixada aquecer até 15°C e é agitada até estar completa por HPLC (1,5-2 horas). A reacção é arrefecida até 0°C e transferida durante 10-15 minutos até 111 mL de uma solução tampão pré-arrefecida (0°C) a IN pH 7 enquanto se mantinha a temperatura a 0°C. À mistura foi adicionado monohidrato de perborato de sódio (15,6 g, 157 mmol) como um sólido em cinco porções tais que a temperatura seja mantida abaixo do 20°C. A solução foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e a agitação durante 1 hora seguida da adição de 222 mL de água. Depois da agitação durante 2 horas, os peróxidos são extintos pela adição de pentahidrato de tiossulfato de sódio (9,7 g) dissolvido em 24 mL de água 42 ΡΕ1517915 seguido da agitação durante 10 minutos. A mistura foi extraída com acetato de etilo (2 x 222 mL) . Os extractos orgânicos combinados são lavados com bicarbonato de sódio saturado (1 x 222 mL) seguido de salmoura (1 x 222 mL) e a concentração in vacuo até secar. O produto em bruto é dissolvido (1 mL por 1 g de óleo em bruto) e é carregado numa coluna de gel de sílica (4 g de gel de sílica por 1 g de óleo em bruto empastado e compactado em 15% acetato de etilo/heptano). A coluna é eluída com 15% acetato de etilo-heptano até o produto estar visível por TLC, tempo em que o solvente seja trocado para 50% acetato de etilo-heptano. Todas as fracções que contêm o produto em título são combinadas e concentradas in vacuo num óleo. O rendimento global é na gama de 55-65%.
Preparação 65 (6)-4-oxo-2-tiabiciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato de etilo
A uma solução de sulfóxido de dimetilo (33,4 mL, 471 mmol) em 194 mL de cloreto de metileno a -70°C é adicionado lentamente uma solução de anidrido trifluoroacético (33,2 mL, 235 mmol) em 73 mL de cloreto de metileno durante 30 minutos (temperatura mantida abaixo de -66°C). Depois da agitação durante 20 minutos, uma solução 43 ΡΕ1517915 de (4S,6S)-4-hidroxi-2-tiabiciclo[3,0,1]hexano-6-carboxilato (34,1 g, 181 mmol) em 194 mL de cloreto de metileno é adicionada durante 60 minutos de tal maneira que a temperatura seja mantida abaixo dos -60°C. Depois da agitação durante 1 hora, a reacção é tratada com trietilamina (75,7 mL, 543 mmol) durante 35 minutos de tal maneira que a temperatura permanece abaixo dos -50°C. A reacção é deixada agitar 1 hora adicional, tempo em que o banho de arrefecimento é removido e 400 mL de ácido clorídrico a 2N é adicionado. Depois do arrefecimento até 0°C, as camadas são separadas e a camada orgânica é lavada com ácido clorídrico a 2N (1 x 300 mL) , bicarbonato de sódio aquoso a IN (1 x 670 mL), e água (1 x 300 mL) seguido de secagem sobre sulfato de sódio, filtração, e concentração in vacuo num óleo encarnado o qualo solidifica depois de repousar. O produto em bruto é aplicado numa almofada de gel de sílica (2 g por 1 g de álcool de partida compactado com cloreto de metileno) e eluiu com cloreto de metileno (200-300 mL). Todas as fracções contendo o produto são recolhidas e concentradas para produzir o composto em título como um sólido laranja/castanho. Rendimentos corrigidos típicos estão numa gama de 85-90%. 44 ΡΕ1517915
Preparação 66 Ácido (6S,11S)-8,10-dioxo-2-tiaspiro[biciclo[3,1,0]hexano-4,5'-imidazolina]-6-carboxílico
Carbonato de amónio (2,46g, 25,6 mmol) e cianeto de potássio (0,817 mg, 12,5 mml) são combinados em 19,9 mL de metanol e deixados agitar durante 30 minutos. A mistura é tratada com uma solução de (6S)-4-oxo-2-tiabiciclo[3,1,0]hexano-6-carboxilato de etilo (2,39 g, 12,8 mmol) em 19,9 mL de metanol e a reacção é aquecida até 30°C e agitada durante 23 horas. Os voláteis são evaporados e o resíduo é dissolvido em hidróxido de sódio a 2,75 N (13,1 mL) e é agitado durante 1 hora. Depois da diluição com 13,1 mL de água, o pH é diminuído para 3,1 com ácido clorídrico concentrado e é opcionalmente semeado com ácido (6S,11R)-8,10-dioxo-2-tiaspiro[biciclo[3,1,0]hexano-4, 5'-imidazolidina]-6-carboxílico. O pH é diminuído até 1,0 e a suspensão é arrefecida até 0°C e agitada durante 1,25 horas. O sólido com cor de bronze é recolhido, lavado com água fria (2,3 mL e 0,8 mL) , e é seco durante a noite in vacuo a 40°C dando 2,00 g (55% corrigido para pureza) de ácido (6S,llR)-8,10-dioxo-2-tiaspiro[biciclo[3,l,0]hexano-4,5'-imidazolidina]-6-carboxílico. O filtrado é diluído com 45 ΡΕ1517915 50 mL de acetato de etilo e tratado com 18 g de cloreto de sódio. Depois da agitação durante 15 minutos, as camadas são separadas e a camada aquosa é adicionalmente lavada com acetato de etilo (2 x 50 mL) . Os extractos orgânicos combinados são secos com sulfato de sódio, filtrados e concentrados in vacuo numa pasta (ca. 5mL) à qual é adicionado éter terc-butil metilico (25 mL) seguido de agitação durante a noite. 0 sólido é recolhido, lavado com éter terc-butil metilico, e é seco in vacuo a 40°C durante 2 horas para produzir 0,64 g (10% corrigido para pureza) do composto em titulo como uma mistura diastereomerica a 1:1 de hidantoinas. Esta segunda colheita de hidantoinas é combinada coma primeira colheita e sujeita à fase seguinte.
Resolução A uma pasta de ácido racémico (15 g, 65,7 mmol,relação de cerca de 6:1 de hidantoinas diastereoméricas) em 300 mL de etanol e 75 mL de água é adicionado(R)-fenilglicinol (9,0 g, 65,7 mmol). A mistura é aquecida até ca. 80°C para efectuar a dissolução. A solução escura é deixada arrefecer lentamente e a precipitação foi observada a 40-45°C. A pasta é arrefecida adicionalmente até 0°C e mantida 1-1,5 horas. 0 sólido é recolhido, lavado (com agitação) com 4:1 etanol:água (1 x 60 mL, pre-arrefecido até 0°C), e é seco in vacuo a 65°C durante 12-24 horas. Rendimentos típicos do sal separado são numa gama de 37-45°C com >98% de e >98% de ee. O sal separado é dissolvido em 6 volumes (mL por g) de água seguido do 46 ΡΕ1517915 tratamnto com 1,1 equiv. de HC1 conc.. A pasta é arrefecida até 0°C e é deixada agitar durante 1 hora seguida de filtração, aumentada com 1 volume de água fria, e a secagem in vacuo a 60°C. Rendimentos típicos do composto em título são de >90% com % de e e ee >99%.
Preparação 67 Ácido (6S,llR)-2,2,8,10-tetraoxo-2-tiaspiro[biciclo[3,l,0]-hexano-4,5'-imidazolidina]-6-carboxílico
A uma mistura de 6,8 mL de água, 0,7 mL de hidróxido de sódio aquoso a 50%, e 186 mg (0, 74 mmol) de ácido tungstico é adicionado ácido (6S, 11R)-8,10-dioxo- -2- tiaspiro[biciclo[3,1,0]hexano-4,5'-imidazolidina]-6-carboxílico (3,4g, 14,9 mmol). A solução resultante é aquecida a 50°C e tratada com 35% peroxido de hidrogénio (7,7mL, 74,5 mmol) lentamente durante 66 minutos. Depois
disso a reacção foi deixada agitar a 47-48°C durante 5 horas, seguida de arrefecimento até 0°C, a filtração através de uma almofada fina de Celite, e enxaguamento com água fria (1 x 2 mL) . O filtrado é aquecido a 50°C e tratado com ácido clorídrico concentrado para pH = 1,5. A 47 ΡΕ1517915 pasta é deixada arrefecer até à temperatura ambiente e agitar durante a noite. Depois do arrefecimento até 0°C, a pasta é filtrada, lavada com água fria (2x2 mL), e é seca no vácuo a 55°C num peso constante, produzindo 3,19 g (82%) do composto em titulo como um sólido branco: [a] 25d -48,6 (c 1,19, NaOH a IN) .
Pf. 275°C (cinzento), 295°C (castanho) 500 MHz 3H RMN (DMSO-dg) δ 13,15 (br s, 1H), 10,99 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 3,85 (d, 1H, J=15,0 Hz), 3,74 (dd, 1H, J=15,5 Hz), 2,80 (dd, 1H, J=7,0, 4,0 Hz), 2,39 (t, 1H, J=4,0 Hz). 13C RMN (125 MHz, DMSO-dg) δ 174,39, 169,87, 156,35, 62,67, 52,59, 44,16, 31,69, 21,92. FTIR (KBr) 3317(s), 3250(s), 3211(s), 3086(w), 1791(s), 1742(s), 132 7 ( s), 1192(s), 1140 (s) cnd1.
Anál. Cale. Para C8H8N206S: C, 36,93; H, 3,10; N, 10,77.
Cale. Para C, 37,76; H, 3,07; N, 10,60. 48 ΡΕ1517915
Preparação 68 Ácido_(IR, 4S,5S,6S)-4-amino-(2-sulfonilbiciclo[3,1,0]- hexano)-4,6-dicarboxílico
A um reactor Parr de aço inoxidável é adicionado ácido (6S,llS)-2,2,8,10-Tetraoxo-2-tiaspiro[biciclo[3,l,0]-hexano-4,5'-imidazolina]-6-carboxílico (2,50g, 9,60 mmol) e hidróxido de sódio a 2N (24,0 mL, 48,0 mmol). Depois a mistura é aquecida a 95°C e é agitada durante 21 horas, a mistura é arrefecida até à temperatura ambiente e é tratada com carvão activado (l,25g). A mistura é filtrada através de Celite e o filtrado é concentrado em 17 g e é diluído com H20 para atingir um peso de 2 4g. 0 pH é diminuído até 6,5 usando HC1 conc. E a mistura é aquecida até 62°C. Depois de o pH ser baixado até 2,5 usando HC1 conc., ocorre a cristalização. A suspensão é deixada arrefecer até 30°C antes do pH ser ajustado para 1,7 e a sua temperatura baixar até 5°C. Depois a suspensão é mantida a esta temperatura durante 18 horas, o sólido é recolhido e lavado com H20 frio (2 x 2,9mL). O sólido branco é seco no vácuo a 45°C para produzir o composto em título (1,81 g, 80%). O composto em título é empastado em 10 volumes de água e é aquecido a 85°C durante 3-4 horas, é arrefecido até à 49 ΡΕ1517915 temperatura ambiente, é agitado durante 2-3horas, é filtrado, e lavado com água (lxl volume). Recuperação é >95%.
Exemplo 5 Ácido (IR,4S,5S,6S)-4-(2'S-amino-4'-metilsulfanil-butiril-amino)-2,2-dioxo-2Á6-tia-biciclo[3,1,0]hexano-4,6-di-carboxilico
HO,C
Η V
,CO,H HC!
Η NH HHi
Ss 'CH,
Prepara-se de acordo com o Processo Geral C empreguando éster dimetilico do ácido (IR, 4S,5S,6S)-4-(2'S-terc-butoxicarbonilamino-4'-metilsulfanil-butirilamino)-2,2-dioxo-2Á6-tia-biciclo [3,1,0] hexano-4, 6-dicarboxílico (0,77g, 1,6 mmol, Preparação 12) para produzir 0,41 g (54,9%) do composto em título.
[a] 23d = = +4 (c=l,00, MeOH). XH RMN (300 MHz, CD3OD)ô 2,1-2,2 (2H, m) , 2 ,13 (3H,s), 2, 47 (1H, t, , J=4,4hz), 2,58-2,63 (2H, m) , 3, 02 (1H, dd, J= = 4,0, 7, 0Hz), 3,12 (1H, d, J=14,7Hz), 3,52 ( 1H, dd, J=3,3, 6,6 Hz), 3, 98 (1H, t, J=6,2Hz), 4,14 (1H, d, J= 14,7Hz). 50 ΡΕ1517915 HRMS calc. Para C12H19N2O7S2, 367, 0634. Encontrado: 367, 0634. Exemplo 41
Monohidrato de ácido (IR,4S,5S,6S)-4-(2'S-4'-metiltio-2'-aminobutanonil) amino-2,2-dioxo-2Às-tia-biciclo [3,1,0] — hexano-4,6-dicarboxílico
s*ch3
Aquece-se uma pasta de sal monossódico de ácido (lR,4S,5S,6S)-4-(2'S-4'-metiltio-2'-(terc-butoxicarbonil)-aminobutanonil) amino-2,2-dioxo-2À6-t ia-bi ciclo [3,1,0] — hexano-4,6-dicarboxílico (110,04 g, 225,3 mmol, Preparação 55) em acetona (110 mL) e água (550 mL) a 55°C. Adiciona-se ácido clorídrico concentrado (56 mL, 675,8 mmol) gota a gota à pasta em agitação para gradualmente produzir dissolução. Depois de completar a adição, agita-se a solução a 55°C durante 2 horas. Remove-se a fonte de calor e permite-se que a solução arrefeça até à temperatura ambiente. Filtra-se a solução e enxagua-se com 20 mL de água. Lentamente adiciona-se hidróxido de sódio a 2N (165 mL, 330 mmol) à solução para aumentar o pH para 1,71 tempo em que ocorre a precipitação. Agita-se durante 10 minutos; forma-se uma pasta fina e o pH desce até 0,98. Adiciona-se 51 ΡΕ1517915 mais hidróxido de sódio a 2N (62 mL, 124 mmol) para a pasta resultante aumentar o pH para 3,06 seguida de agitação durante 3 horas dando um pH final de 3,24. Filtra-se a pasta, lava-se com água (2 x 165 mL), e seca-se a 45°C durante 15 horas para produzir 73,27 g (85% de rendimento em peso) do composto em titulo como um sólido branco.
Pf. (DSC)2 03 °C.
[a] 25d -13,4 (c 1,19, HC1 a IN) . 500 MHz 3H RMN (D2C )) δ 3 ,99 (t, , 1H, J= =6, . =Hz) , 3,93 (d, 1H J=15 ,0 Hz) , 3 ,50 (dd, 1H, Γ J: = 1/0, 4 ,0Hz), 3,12 (d, 1H J=15 ,0 Hz) , 2 ,95 (dd, 1H, J= 4,0, 7, 0 Hz) , 2, 48 (t, 2H J=8, 0Hz ), 2,33 (t, 1H, J =4, 0), 2, 09 -1/ 98 (m, 5H) . 13C RMN (125 MHz, D20) δ 173, ,50, 172, 60, 169,18 j , 61 ,66 54,76, 52,19, 42,55 v 31, 70, 30, 10, 28, 09 / 14, .14. FTIR (ATR) 3558,54(s), 3024,05(s), 2959,87(s), 1748,83(s), 1692,89(s), 1681,99(s), 1617,50(s), 1567,63(s), 1497,65(s), 1314,11 (s), 1282, 22 (s), 1263,26(s), 1239,01(s), 1101,46(s), 884, 62 (s) , 809,95 (s), 773, 46(s) crrT1.
Anál. Cale. Para C12Hi8N207S2. H20: C, 37, 49; H, 5,24; N, 7,29.
Cale. Para C, 37,34; H, 5,04; N, 7,15. 52 ΡΕ1517915
Exemplo 42
Tosilato de ácido (IR,4S,5S,6S)-4-(2'S-4'-metiltio-2'-aminobutanonil) amino-2,2-dioxo-2À6-tia-biciclo [3,1,0]-hexano-4,6-dicarboxílico
Aquece-se uma mistura de ácido (IR,4S,5S, 6S)-4-(2'S-4'-metiltio-2'-(terc-butoxicarbonil)aminobutanonil)-amino-2,2-dioxo-2Ã6-tia-biciclo[3,1, 0]hexano-4,6-di-carboxilico (118,09 g corrigido, 253 mmol, Preparação 56) e monohidrato de ácido p-toluenossulfónico (54g, 278 mmol) em tolueno (1180 mL) a 75°C, os quais resultam numa pasta espessa. Agita-se a pasta ao refluxo durante 165 minutos. Remove-se a fonte de calor e permite-se que a pasta arrefeça até à temperatura ambiente seguida de agitação durante a noite. Filtra-se a pasta, lava-se com tolueno (3 x 240 mL), e seca-se in vacuo a 45°C durante 22 horas para produzir 134,92 g (98% de rendimento) do composto em titulo.
Pf. (DSC) 255°C.
[a] 25d -8,3 (c 1,2, CH3OH) . 500 MHz 2Η RMN (CD3OD) δ 7,71 (d, 2H, J=8,0=Hz), 7,24 (d 53 ΡΕ1517915 2H, J=8, 0 Hz) , T3 ^P \—1 ^P 1H, J=1 5Hz) , 4, 00 (t, 1H, J= :6,0Hz) , 3,54 (dd, 1H, J=4,0, 7, 0 Hz) , 3, 13 (d, 1H, J=15Hz ), 3,01 (dd , 1H, J=4, 0 , 7,0Hz), 2,60 (t , 2H, J=8, 9Hz) , 2,49 (t, 1H, J=4 , 0Hz) , 2m37 (S, 3H), 2,19-2, 12 (m, 5H) • 13C RMN (125 MHz, CD3OD) δ 170, 49, 169,69, 168,99, 142,18, 140 ,67, 182,73 , 125,79, 60,26, 54, 76 , 52, ,21, 42,44, 30,90, 30, 77, 2 7,20, 22,33, 20, 17, 13, 96. FTIR (ATR) 3091,19(w), 1730,91(s), 1668,22(s), 1563,97(s), 1518,49(s), 1312,69(m), 1247, 46 (s), 1212,05(s), 1156,33 (s), 1123,09(s), 1035,95(s), 1011,36(s), 892,41(s), 814,02(s), 683,69 (s) crrT1.
Exemplo 43
Mesilato de ácido (IR, 4S, 5S,6S)-4-(2'S-4'-metiltio-2'-aminobutanonil) amino-2,2-dioxo-2λ6-tia-biciclo [3,1,0] — hexano-4,6-dicarboxílico
HOaC
Aquece-se uma pasta de ácido (lR,4S,5S,6S)-4-(2'S-4'-metiltio-2'-(terc-butoxicarbonil)aminobutanonil)-amino-2,2^ίοχο-2λ6-^3-Μοίο1ο [3,1, 0] hexano-4, 6-di- 54 ΡΕ1517915 carboxílico (1,08 g, 2,31 mmol, Preparação 56) em 13 mL de propionilo até 85°C. Adiciona-se água (540 μΐ^ à pasta, depois adiciona-se ácido metanossulfónico gota a gota (225 μΐϋ, 3,47 mmol) agita-se a pasta durante 90 minutos. Remove-se a fonte de calor e adiciona-se propionilo (30 mL) . Arrefece-se a pasta até à temperatura ambiente e agita-se durante 90 minutos. Filtra-se, lava-se com propionilo (3 x 2,7 mL), e seca-se a 45°C durante a noite para dar 1,04 g (97%) do composto em titulo.
Pf. (DSC)2 44 °C.
[a] 25d +10,2 (c 1,16, CH3OH) . 500 MHz 3H RMN (CD30D) δ 4,16 (d, 1H, J=15Hz), 4,00 (t, 1H, J=6,0 Hz), 3,54 (dd, 1H, J=4,0, 7,0Hz), 3,15 (d, 1H, J=15
Hz), 3,01 (dd, 1H, J=4,0, 7,0 Hz), 2,71 (s, 3H), 2,61 (t, 2H, J=8,0), 2,51 (t, 1H, J=4,0), 2,20-2,14 (m, 5H). 13C RMN (125 MHz, CD3OD) δ 170,50, 169,71, 169,00, 60,27, 54,78, 52,18, 42,43, 38,35, 30,90, 30,78, 28,20, 22,35, 13,96. FTIR (ATR) 3055,57(m), 1725,90(s), 1693,60(s), 1527,33(s), 1528,96(s), 1320,89(s), 1176,86(s), 1152,70(s), 1118,55(s), 1051, 42 (s), 816,49 (s) , 786,63 (s) cm1.
Anál. Cale. Para Ci2Hi8N207S2.CH403S: C, 33, 76; H, 4,79; N, 6,06.
Cale. Para C, 33,98; H, 4,82; N, 5,98. 55 ΡΕ1517915
Compostos de prodroga do presente invento podem ser avaliados contra o composto principal correspondente através de vários ensaios de absoção celular. Estes ensaios podem produzir dados comparativos que permitem a um técnico identificar compostos que são prontamente absorvidos na célula para proporcionar exposição superior. Dois dos referidos ensaios incluem o Ensaio de absorção Gly-Sar e o Ensaio Caco-2, descritos em seguida.
Ensaio de absorção Gly-Sar
Verificou-se que algumas drogas peptidomiméticas administradas oralmente são absorvidas pelo sistema de transporte intestinal de peptideos. Yang, et al, Pharm. Res. 16(9) (1999). Em particular, o transportador intestinal de peptídeo hPepTl foi estudado pela sua expressão de inibição da absorção de peptidos e o seu correspondente nivel de reconhecimento dentro de uma célula. Meridith, et al, Eur. J. Biochem, 267, 3723-3728 (2000). Adicionalmente, a caracterização do mecanismo de absorção intestinal de aminoácidos no transportador hPepTl foi objectivada como uma estratégia eficaz para identificar absorções orais aperfeiçoadas de droga. Han, et al, Polym. Prep. (Am. Chem. Soc., Div. Polym. Chem.) 40(1): 259-260 (1999); Sawada, et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 291(2): 705-709 (1999) . A Patente U.S. No. 5.849.525 descreve métodos que poderiam ser usados para medir o nível de afinidade dos 56 ΡΕ1517915 compostos do presente invento com o trasnportador hPepTl.
Por exemplo, seria possível utilizar células de ovário de Hamster Chinês transfectadas estáveis (CHO) sobreexpressando o transportador hPepTl para testar compostos do presente invento. As células de CHO seriam monitoradas quanto à absorção de Gly-Sar, que, quando absorção na presença dos compostos de prodroga do presente invento se dá em quantidades maiores do que quando a célula é livre de compostos de prodroga do presente invento, seria indicativo da actividade agonista; e que, quando a absorção dos compostos de prodroga do presente invento é menor do que a absorção de compostos de prodroga do presente invento poderia ser indicativo de actividade inibidora. Compostos do presente invento apresentam geralmente valores de EC5o inferiores a 5 mM.
Ensaio de Caco-2
Outro método particular para medir a absorção dos compostos do presente invento em células é estudar o veículo de transporte de peptídeos da linha de células intestinais humanas Caco-2. Células adenocarcinoma humano (Memorial Sloan-Kettering Câncer Center, Rye, NY, e/ou ATCC, Rockville, MD) são passadas em meio Eagle modificado Dulbecco contendo soro de bezerro fetal a 10% e 1% de solução de aminoácido não-essencial Minimal Essential Media sem adição de piruvato de sódio ou antibióticos. Estas células eram isentas de micoplasma e foram usadas entre as 57 ΡΕ1517915 passagens de número 28 e 40. Para medições de fluxo, entre de 5 a 10xl04 células são desenvolvidas em discos de multi-poços revestidos com colagénio durante 13-18 dias e o meio é substituído a cada dois ou três dias. A absorção da droga é medida a 37°C utilizando-se um composto de teste e empregando-se uma técnina cluster-tray (ver Gazzola, et al, Anal. Biochem. 115, 368-74 (1981)). O tampão de fluxo é solução salina equilibrada com de Earl isenta de bicarbonato contendo 25 mM de Mes titulado em pH 6,0 com KOH, e cloreto de colina em lugar de cloreto de sódio. A osmolalidade do tampão de fluxo é ajustada em 300 (±) 5 mosmol/Kg com cloreto de colina. Utiliza-se (3H)Inulin como um marcador para o fluido extracelular que adere às células durante o procedimento de lavagem para se avaliar o tempo zero para determinação da taxa de absorção. Diariamente prepara-se soluções frescas dos compostos de teste e dipeptídeos. No final da experiência células são lisadas em água, compostos de teste podem ser detectados em lisados de células utilizando-se LC/MS/NS. Proteína é medida por meio do método descrito em Smith, e tal, Anal. Biochem. 150,76-85 (1985).
Absorção é medida durante um período de 40 minutos. As taxas de absorção inicial são calculadas na região linear da regressão de curso do tempo e um tempo zero estimado como descrito anteriormente utilizando-se regressão linear. A pwercentagem de inibição é calculada com base na taxa de absorção de controlo na ausência de um 58 ΡΕ1517915 dipeptídeo. Por exemplos deste ensaio Caco-2, Ver Dantzig & Bergin, Biochim. Biophys. Acta 1027, 211-17 (1990).
Exposição in vivo conforme medido por meio de concentração de plasma de rato
Para estudar a exposição in vivo de compostos de Fórmula II depois da dosagem oral de ácido (IR,4S,5S,6S)-4-metiltio-2 '-aminobutanoil) amino-2,2-dioxo-2À6-tia-biciclo-[3,1,0]hexano-4,6-dicarboxílico ou seus sais farmaceutica-mente aceitáveis, em comparação com compostos de Fórmula II, são executados estudos medindo concentrações de plasma do respectivo composto de Fórmula II em ratos. Ratos Fischer 344 machos maduros (190-270 gramas) são obtidos em Harlan Sprague-Dawley, Cumberland, IN, E.U.A., e aclimatados no alojamento de estudo durante 3 dias. No dia 4, compostos em teste são dissolvidos em água tamponada (lmg/ml = composto em teste/20 mM de dihidrogénio fosfato de potássio, pH=2) e dados oralmente como uma única dose de 5 mg/Kg. Recolhem-se amostras de sangue por meio de punção cardíaca ou do seio orbital (último momento) a 0,5 e 1 hora ou, alternativamente, a 1 e 3 horas. Amostras de plasma são armazenadas a -20°C na presença de fluoreto de fenilmetilsulfonilo, um inibidor de protease, antes da análise. Amostras de plasma e compostos de padrão interno são pré-tratados por meio de extracção de fase sólida (suporte SAX, metanol/água/ácido acético diluído).
Concentrações de plasma (ng/ml) do respectivo 59 ΡΕ1517915 composto de Fórmula II para cada composto em teste são determinadas por LC/MS/MS e são apresentadas como um soma de concentrações nos momentos da amostragem de 0,5 e 1 hora, ou alternativamente, de 1 e 3 horas, ponto de tempo de amostra.
Quando dados oralmente aos ratos, os compostos do presente invento mostram concentração de plasma comparável ao composto principal. Isto demonstra que compostos do presente invento são convertidos nos compostos principais, compostos de Fórmula II, in vivo.
Os compostos do presente invento são de preferência formulados antes da administração. Portanto, outro aspecto do presente invento é uma formulação que compreende ácido (IR,4S,5S,6S)-4-(2'S-4'-metiltio-2'-aminobutanoil)amino-2,2-dioxo2À6-tia-biciclo[3,1,0]hexano-4,6-dicarboxílico, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um veiculo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável. As formulações farmacêuticas podem ser preparadas por processos bem conhecidos dos técnicos. Para a preparação de composições do presente invento, o ingrediente activo será normalmente misturado com um veículo, ou diluído com um veículo, ou fechado dentro de um veículo, e pode ser na forma de uma cápsula, saqueta, papel, ou outro contentor. Quando o veículo serve como um diluente, este pode ser um material sólido, semi-sólido, ou líquido o qual actua como veículo, excipiente ou meio para o ingrediente activo. As composições podem ser na 60 ΡΕ1517915 forma de comprimidos, pílulas, pós, losangulos, saquetas, cápsulas, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis, unguentos contendo, por exemplo, até 10% por peso do composto activo, cápsulas de gelatina mole e dura, supositórios, soluções estéreis injectáveis e pós estéreis empacotados.
Alguns exemplos de veículos, excipientes e diluentes adequados incluem lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, manitol, amidos, goma, acácia, fosfato de cálcio, alginatos tragacantes, gelatina, sílicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, xarope de água, metil celulose, hidroxibenzoato de metilo e propilo, talco, estereato de magnésio, e óleo mineral. As formulações, podem ser adicionalmente incluir agentes lubrificantes, agentes humectantes, agentes de emulsão e de suspensão, agentes de conservação, agentes adoçantes, ou agentes de sabor. Composições do invento podem ser formuladas de maneira a fornecer libertação rápida, sustida, ou lenta do ingrediente activo depois da administração ao doente empregando processos bem conhecidos na técnica.
As composições são de preferência formuladas numa forma de dosagem única, contendo cada dosagem cerca de 5 mg até cerca de 500 mg de ingrediente activo, de preferência cerca de 25 mg até cerca de 300 mg de ingrediente activo. Como aqui utilizado o termo "ingrediente activo" refere-se a ácido (IR,4S,5S,6S)-4-(2'S-4-metiltio-2'-aminobuta- 61 ΡΕ1517915 nonil) amino-2,2-dioxo-2À6-tia-biciclo [3,1,0] hexano-4,6-dicarboxilico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. O termo "forma de dosagem única" refere-se a uma unidade fisicamente discreta adequada como dosagens unitárias para sujeitos humanos e outros mamíferos, contendo cada unidade uma quantidade pré-determinada de material activo calculado para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um veículo, diluente ou excipiente farmaceuticamente adequado.
Lisboa, 31 de Março de 2009

Claims (18)

1 ΡΕ1517915 REIVINDICAÇÕES 1. Composto que é ácido (IR,4S,5S,6S)-4-(2'S- 4'-metiltio-2'-aminobutanonil)amino-2,2^ίοχο-2λ1 2 3 4-^3-^-ciclo[3,1,0]hexano-4,6-dicarboxílico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
2. Composto de acordo com a Reivindicação 1 que é monohidrato de ácido (IR,4S,5S,6S)-4-(2'S-4'-metiltio-2'-aminobutanonil) amino-2,2-dioxo-2À3-tia-biciclo [3,1,0]-hexano-4,6-dicarboxílico.
3. Composto de acordo com a Reivindicação 1 ou reivindicação 2 para utilização em terapia.
em que X é SO2, R10 é hidrogénio e R11 é hidrogénio. 1 Utilização de um composto de acordo com a 2 Reivindicação 1 ou reivindicação 2 para a preparação de um 3 medicamento para administração de uma quantidade efectiva 4 de um composto de fórmula (II). 2 ΡΕ1517915
5. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2 para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma perturbação neurológica num paciente.
6. A utilização de acordo com a reivindicação 5 em que a referida perturbação neurológica é insuficiência cerebral subsequente a bypass cardíaco e enxerto; isquemia cerebral; trauma da coluna vertebral; traumatismo craneano; Doença de Alzheimer; Huntington's Chorea; esclerose amiotrófica lateral; demência induzida por SIDA; hipóxia perinatal; lesão neurológica hipoglicémica; lesão ocular e retinopatia; perturbações cognitivas; Doença de Parkinson induzida por droga e idiopática; espasmos musculares; enxaquecas; incontinência urinária; tolerância, retirada, cessação e necessidade de drogas; cessação do hábito de fumar; vómitos ; edema cerebral; dor crónica; perturbações de sono; convulsões; Síndroma de Tourette; perturbação de insuficiência de atenção; ou disquinesia tardia.
7. Utilização de acordo com a reivindicação 6 em que a referida perturbação neurológica é tolerância, retirada, cessação, e necessidade de drogas; ou cessação do hábito de fumar. 3 ΡΕ1517915
8. Utilização de um composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2 para a Preparação de um medicamento para tratamento de uma perturbação psiquátrica num paciente.
9. Utilização de acordo com a reivindicação 8 em que a referida perturbação psiquátrica é esquizofrenia, ansiedade e perturbações relacionadas, depressão, perturbação bipolar, psicose, ou perturbações compulsivas obsessivas.
10. Utilização de acordo com a reivindicação 9 em que a referida perturbação psiquátrica é ansiedade e perturbações relacionadas.
11. Utilização de acordo com a reivindicação 9 em que a referida perturbação psiquátrica é ansiedade e perturbações relacionadas.
12. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2 para uso no tratamento de uma perturbação neurolóqica num paciente.
13. Composto de acordo com a reivindicação 12 em que a referida perturbação neurológica é deficiência 4 ΡΕ1517915 cerebral subsequente a bypass cardíaco e enxerto; isquemia cerebral, trauma da coluna vertebral, traumatismo craneano; Doença de Alzheimer; doença de Huntington; esclerose amiotrófica lateral; demência induzida por SIDA; hipoxia perinatal; lesão neurológica hipoglicémica; lesão ocular e retinopatia; perturbações cognitivas; Doença de Parkinson induzida por droga e idiopática; espasmos musculares; enxaquecas; incontinência urinária; tolerância, retirada, cessação, e necessidade de drogas; vómitos; edema cerebral; dor crónica; perturbações de sono; convulsões; síndroma de Tourette; perturbação de deficiência de atenção; ou disquinesia tardia.
14. Composto de acordo com a reivindicação 13 em que a referida perturbação neurológica é tolerância, retirada, cessação e necessidade de drogas; ou cessação do hábito de fumar.
15. Composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2 para utilização no tratamento de uma perturbação psiquátrica num paciente.
16. Composto de acordo com a reivindicação 15 em que a referida perturbação psiquátrica é esquizofrenia, ansiedade e perturbações relacionadas, depressão, 5 ΡΕ1517915 perturbações bipolares, psicose, ou perturbações obsessivas compulsivas.
17. Composto de acordo com a reivindicação 16 em que a referida perturbação psiquiátrica é ansiedade e perturbações relacionadas.
18. Composto de acordo com a reivindicação 16 em que a referida perturbação psiquiátrica é esquizofrenia.
19. Formulação farmacêutica que compreende em associação com um veiculo, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável, um composto de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2. Lisboa, 31 de Março de 2009
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