KR101061663B1 - 흥분성 아미노산의 전구약물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 합성 흥분성 아미노산 전구약물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 신경 장애 및 정신과 장애 치료용 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 이들의 사용 방법에 관한 것이다.
흥분성 아미노산 전구약물, 신경 장애, 정신과 장애

Description

흥분성 아미노산의 전구약물 {Prodrugs of Excitatory Amino Acids}
본 발명은 합성 흥분성 아미노산 전구약물 (화학식 I의 화합물) 및 그의 제조 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 신경 장애 및 정신과 장애 치료용 화학식 I의 화합물을 사용하는 방법 및 이를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
신경 또는 정신과 장애 (예를 들면, 불안 장애)의 치료는 대사친화성 (metabotropic) 흥분성 아미노산 수용체의 선택적인 활성화와 연관되어 있다. 예를 들면, (+)-4-아미노-2-술포닐비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산이 미국 특허 제5,688,826호 ('826 특허; 1997년 11월 18일)에 활성 mGluR2 수용체 효능제로서 개시되어 있다. 또한, (+)-2-아미노-4-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산이 미국 특허 제5,958,960호 ('960 특허; 1999년 9월 28일)에 활성 mGluR2 수용체 효능제로서 개시되어 있다.
본 발명은 mGluR2 수용체 효능제 화합물의 전구약물 형태를 제공하며, 이는 각 모 (parent) 화합물의 생체내 효능을 증가시키며, 모 화합물의 경구 노출 정도를 높여준다. 본 발명의 화합물은 이미 개시되어 있는 경구 생체이용가능성이 증가된 mGluR2 수용체 효능제의 안정성 및 효능을 유지시키기 위한 최상의 접근법을 나타낸다.
합성 흥분성 아미노산 전구약물 및 그의 제조 방법은 PCT 출원 일련번호 PCT/USO1/45866 및 PCT/USO2/00488에 개시되어 있다.
<발명의 개요>
본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
Figure 112004058008166-pct00001
상기 식에서,
A는 H-(Q)p-이고;
Q는 각각 아미노 아실 기로부터 독립적으로 선택되고;
p는 1 내지 10의 정수이고;
X는 O, S, SO, SO2 또는 CR3R4이고;
R3은 플루오로, X'OR5, SO3H, 테트라졸-5-일, CN, PO3R6 2, 히드록시 또는 NO2이며, R4는 수소이거나; R3 및 R4가 각각 플루오로를 나타내거나; R3과 R4가 함께 =O, =NOR7 또는 =CR8R9를 나타내거나; 또는 R3 또는 R4 중 하나가 아미노를 나타내고, 나머지 하나가 카르복실을 나타내거나; R3은 N3, (CH2)mCOOR 5a, (CH2)mPO3R6a 2, NHCONHR5b 또는 NHSO2R5c를 나타내며, R4는 수소를 나타내거나; 또는 R3과 R4가 함께 =CHCOOR5b, =CHPO3R6a 2 또는 =CHCN을 나타내고;
X'는 결합, CH2 또는 CO를 나타내고;
m은 1 내지 3의 정수이고;
R5, R5a, R5b, R5c, R7, R8 및 R9 는 독립적으로 수소 원자; 임의로 치환될 수 있는 (1-6C)알킬 기; 임의로 치환될 수 있는 (2-6C)알케닐 기; 임의로 치환될 수 있는 (2-6C)알키닐 기; 임의로 치환될 수 있는 방향족 기; 임의로 치환될 수 있는 헤테로방향족 기; 비-방향족 카르보시클릭 기; 비-방향족 헤테로시클릭 기; 1 또는 2개의 모노시클릭 방향족 또는 헤테로방향족 기와 융합된 비-방향족 모노시클릭 카르보시클릭 기; 또는 1 또는 2개의 모노시클릭 방향족 또는 헤테로방향족 기와 융합된 비-방향족 모노시클릭 헤테로시클릭 기이고;
R6 및 R6a는 독립적으로 수소 또는 (1-6C)알킬 기를 나타내고;
R10은 수소 또는 플루오로이며;
R11은 수소, 플루오로 또는 히드록시이다.
또한, 본 발명은 치환기가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 (단, X가 CR3R4 (여기서, R3은 플루오로이고, R4는 수소임)이고, p가 1이며, Q가 L-알라닐 인 화합물은 제외함) 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 A가 H-(Q)p-이고; Q가 각각 아미노 아실 기로부터 독립적으로 선택되고; p가 1 내지 3의 정수이고; X가 O, S, SO, SO2 또는 CR3R4이고; R3이 플루오로 또는 히드록시이며, R4가 수소이거나; 또는 R3과 R4가 함께 =O를 나타내고; R10이 수소 또는 플루오로이며; R11이 수소, 플루오로 또는 히드록시인 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
또한, 본 발명은 A가 H-(Q)p-이고; Q가 L-알라닐이고; p가 1이고; X가 CR3R4이고; R3이 플루오로이며, R4가 수소이고; R10이 수소이며; R11 이 수소인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.
화학식 I의 화합물은 4개 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하는 것으로 이해될 것이다. 본 발명은 각각의 개별 에난티오머 및 이들의 혼합물 (예를 들면, '826 특허에 개시되어 있는 화합물의 전구약물 형태, 예를 들면 1SR,4RS,5RS,6RS-4-아미노-(2-술포닐비시클로[3.1.0]헥산)-4,6-디카르복실산)을 비롯한 화학식 I 화합물의 모든 입체이성질체 형태를 포함한다.
본 발명의 추가 측면은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 제제를 제공한다.
본 발명의 추가 측면은 제약상 유효량의 화학식 I의 화합물을 조절된 흥분성 아미노산 신경전달이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 cAMP-연관된 대사친화성 글루타메이트 수용체에 영향을 미치는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 화학식 I 화합물의, 환자에서 cAMP-연관된 대사친화성 글루타메이트 수용체에 영향을 미치는 의약 제조에 있어서의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 측면은 제약상 유효량의 화학식 I의 화합물을 조절된 흥분성 아미노산 신경전달이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 유효량의 화학식 II의 화합물을 투여하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 화학식 I 화합물의, 유효량의 화학식 II의 화합물을 투여하기 위한 의약 제조이 있어서의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 측면은 제약상 유효량의 화학식 I의 화합물을 신경 장애의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 신경 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 화학식 I 화합물의, 환자에서 신경 장애를 치료하기 위한 의약 제조에 있어서의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 측면은 제약상 유효량의 화학식 I의 화합물을 정신과 장애의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 정신과 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 화학식 I 화합물의, 환자에서 정신과 장애를 치료하기 위한 의약 제조에 있어서의 용도를 제공한다.
화학식 I의 화합물은 구조적으로 유사한 헤테로시클릭 화합물의 제조에 대해 화학 업계에 공지된 방법과 유사한 방법, 또는 본원에 기재된 신규 방법에 의해 제 조될 수 있다. 상기 정의된 화학식 I 화합물의 제조에 유용한 방법 및 중간체가 하기 절차에 의해 설명되어 있으며, 달리 언급되지 않는 한, 일반적인 라디칼의 의미는 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명은
화학식 (ii)의 화합물을 상응하는 화학식 III의 아미노 아실로 아실화시키는 단계
<화학식 (ii)>
Figure 112004058008166-pct00002
Figure 112004058008166-pct00003
(상기 식에서, PgN은 질소-보호 기임);
이어서, 임의의 상기 절차에 있어서, 관능기가 보호 기를 사용하여 보호된 경우에 보호 기를 제거하는 단계;
이어서, 임의의 상기 절차에 있어서, i) 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염이 필요한 경우, 염기 형태의 상기 화학식 I의 화합물을 산과 반응시켜 제약상 허용되는 반대 이온을 수득하거나; ii) 산성 잔기를 보유하는 화학식 I 화합물의 경우, 산 형태의 상기 화학식 I의 화합물을 염기와 반응시켜 제약상 허용되는 양이온을 수득하거나; 또는 iii) 양쪽이온성 화학식 I 화합물의 경우, 산-부가 염 형태 또는 염기-부가 염 형태의 상기 화학식 I의 화합물을 중화시키는 단계; 또는 임의의 다른 통상적인 절차
를 포함하는, 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 제조 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 X가 CH2이고, R10이 플루오로이며, 다른 치환기는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 대사친화성 글루타메이트 수용체의 선택적 효능제인 화합물의 유용한 전구약물인 것으로 밝혀졌으며, 따라서 신경 질환 (예를 들면, 신경퇴행성 질환)과 같은 중추신경계 질환의 치료에 유용하며, 정신병 치료제, 불안 완화제, 약물-금단 현상 제제, 항우울제, 진경제, 진통제 및 진토제로서 유용하다.
화학식 I의 화합물은 4개 이상의 비대칭 탄소 원자를 갖는 것으로 이해될 것이며, 이 중 3개는 시클로프로판 고리에 위치하고, 나머지 하나는 아미노산 기의 α-탄소에 위치한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 에난티오머적으로 순수한 형태, 라세미체 형태 또는 부분입체이성질체 혼합물로 존재할 수 있으며, 이들 형태로 단리될 수 있다.
아미노산 잔기는 바람직하게는 천연 아미노산 배열 (즉, D-글리세롤 알데히드에 대해 L-배열)을 갖는다.
본 발명은 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염을 포함한다. 이 염은 분자의 산성 또는 염기성 부분과 함께 존재할 수 있으며, 산 부가염, 1급, 2급, 3급 또는 4급 암모늄 염, 알칼리 금속 염 또는 알칼리 토금속 염으로 존재할 수 있다. 일반적으로, 산 부가염은 산을 화학식 I의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다. 별법으로, 산 부가염은 페널티메이트 (penultimate) 화합물 (보호된 중간체)을 적절한 당량의 산과 반응시켜 상응하는 염 형태를 생성함으로써 제조할 수 있으며, 이는 이어서 반응하여 화학식 I의 화합물 또는 다른 염을 생성할 수 있다. 알칼리 금속 염 및 알칼리 토금속 염은 일반적으로 목적하는 금속 염의 수산화물 형태를 화학식 I의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
몇몇 특정 염은 이들의 결정질 형태 때문에 특정 제제의 제형화에 유리하다. 비-결정질 무정형 형태의 화합물은 쉽게 습윤될 수 있다. 때로는 결정질 형태의 제약 화합물이 유리한 고체-상태 특성을 나타내기 때문에 보다 바람직할 수 있다.
상기 염을 형성하는 데 통상적으로 사용되는 산으로는 무기 산 (예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산 또는 인산), 또는 유기 카르복실산 (예를 들면, 글리콜산, 말레산, 히드록시말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 살리실산, o-아세톡시벤조산) 또는 유기술폰산 (예를 들면, 2-히드록시에탄 술폰산, 톨루엔-p-술폰산, 메탄-술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 벤젠술폰산 또는 에탄술폰산)과 같은 유기 산이 있다.
제약상 허용되는 염 이외에도, 다른 염이 본 발명에 포함된다. 이들은 화합물의 정제, 또는 다른 제약상 허용되는 산 부가염의 제조 과정에서 중간체로서 사 용될 수 있거나, 또는 확인, 특성화 또는 정제 과정에 유용하다.
본 발명에서, 화학식 I의 화합물은 그의 용매화물을 포함한다. 특히, 화학식 I의 화합물은 그의 수화물을 포함한다.
또한, 본 발명은 국제 출원 번호 PCT/JP99/03984, PCT/JP99/00324 및 PCT/JPO1/05550에 개시되어 있는 플로오르화된 화합물의 전구약물을 고려한다. 각각 국제 출원 번호 WO/0012464, WO/9938839 및 WO/0200605를 참조한다. 예를 들면, 본 발명은 1S,2R,5S,6S-2-아미노-6-플루오로-4-옥소비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산; 1S,2R,4S,5S,6S-2-아미노-6-플루오로-4-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산; 1S,2R,3R,5S,6S-2-아미노-3-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산; 및 1S,2R,3S,5S,6S-2-아미노-6-플루오로-3-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산의 전구약물을 고려한다.
다양한 생리학적 기능이 흥분성 아미노산 전달의 과도하거나 부적절한 자극에 의해 영향을 받는다는 것이 밝혀졌다. 본 발명의 화학식 I 화합물은 심장 혈관우회로 수술 및 심장 이식에 수반되는 뇌 손상, 뇌졸중, 뇌 허혈, 척수 외상, 두부 외상, 주산기 저산소증, 심장 마비 및 저혈당 신경 손상과 같은 급성 신경 장애를 비롯한 다양한 신경 장애를 앓고 있는 포유동물에서 상기 증상을 비롯한 다양한 신경 장애를 치료하는 능력이 있는 것으로 믿어지고 있다. 화학식 I의 화합물은 알츠하이머병 (Alzheimer's Disease), 헌팅턴 무도병 (Huntington's Chorea), 근위축성측색경화증, AIDS-유도된 치매, 시력 손상 및 망막증, 인지 장애, 및 특발성 및 약물-유도된 파킨슨병 (Parkinson's Disease)과 같은 다양한 만성 신경 장애를 치료하는 능력이 있는 것으로 믿어지고 있다. 또한, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 상기 장애의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 화학식 I 화합물은 글루타메이트 기능 장애와 관련된 환자에서, 근육 경련, 경련, 편두통, 요실금, 통증, 월경전 불안 장애 (PDD), 정신병 (예를 들면, 정신분열증), 약물 내성, 약물 금단 현상, 약물 투여 중지 징후 및 약물 중독 (예를 들면, 니코틴, 아편, 코카인, 벤조디아제핀 및 에탄올), 불안 장애 및 불안 관련 장애, 구토, 뇌 부종, 만성 통증 및 지발성 운동 장애를 비롯한 다양한 다른 신경 장애를 치료한다. 또한, 화학식 I의 화합물은 항우울제 및 진통제로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 상기 장애의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 장애의 치료 방법을 제공한다.
하기 정의는 본원에 사용된 다양한 용어의 의미와 범위를 일일이 나열하고 있다. 본원에 사용된 일반적인 용어는 이들의 통상적인 의미를 갖는다.
용어 "영향을 미치는"은 흥분성 아미노산 수용체에서 효능제로서 작용하는 화학식 II의 화합물을 나타낸다. 용어 "흥분성 아미노산 수용체"는 대사친화성 글루타메이트 수용체를 나타내며, 이 수용체는 GTP-결합 단백질을 통해 세포내 이펙터에 결합한다. 용어 "cAMP-연관된 대사친화성 글루타메이트 수용체"는 아데닐레이트 시클라제 활성의 억제와 연계된 대사친화성 수용체를 나타낸다.
용어 "신경 장애"는 심장혈관 우회로 수술 및 심장 이식에 수반되는 뇌 손상, 뇌 허혈 (예를 들면, 심장 마비로부터 발생하는 뇌졸중), 척수 외상, 두부 외상, 알츠하이머병, 헌팅턴 무도병, 근위축성측색경화증, AIDS-유도된 치매, 주산기 저산소증, 저혈당 신경 손상, 시력 손상 및 망막증, 인지 장애, 특발성 및 약물-유도된 파킨슨병을 비롯한 급성 및 만성 신경퇴행성 증상 둘 모두를 나타낸다. 이 용어는 또한 근육 경련, 편두통, 요실금, 약물 내성, 약물 금단 현상, 약물 투여 중지 징후 및 약물 중독 (즉, 아편, 벤조디아제핀, 니코틴, 코카인 또는 에탄올), 금연 징후, 구토, 뇌 부종, 만성 통증, 수면 장애, 경련, 투렛 증후군, 주의력 결핍 장애 및 지발성 운동 장애를 비롯한 글루타메이트 기능 장애에 의해 초래하는 다른 신경 증상을 포함한다.
용어 "정신과 장애"는 정신분열증, 불안 장애 및 불안 관련 장애 (예를 들면, 공황 발작 및 스트레스-관련 심장혈관 장애), 우울증, 양극성 장애, 정신병, 강박성 장애, 범불안 장애, 급성 스트레스 장애 및 공황 장애를 비롯한 급성 및 만성 정신과 증상 둘 모두를 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 환자에게 단일 또는 다중 투여량으로 투여시 진단 또는 치료받는 환자에서 원하는 효과를 제공하는 화합물의 양 또는 투여량을 나타낸다.
유효량은 당업계의 진단자가 공지된 기술 및 유사한 상황하에 수득한 결과를 관찰함으로써 용이하게 결정될 수 있다. 투여되는 화합물의 유효량 또는 유효 투여량을 결정할 때, 포유동물의 종, 크기, 연령 및 일반적인 건강 상태; 관련된 특 이 질환; 질환의 관련 정도 또는 중증도; 개별 환자의 반응; 투여되는 특정 화합물; 투여 방식; 투여되는 제제의 생체이용가능성; 선택된 투여 처방; 병용하는 의약의 용도; 및 다른 관련 상황 등을 비롯한 다수의 인자가 진단자에 의해 고려된다. 예를 들면, 통상적인 일일 투여량은 약 5 mg 내지 약 300 mg의 활성 성분을 함유할 수 있다. 화합물은 경구, 직장, 경피, 피하, 정맥내, 근육내, 구강 또는 비강내 투여 경로를 비롯한 다양한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 별법으로, 화합물은 연속 주입에 의해 투여될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "환자"는 마우스, 기니아 피그, 래트, 개 또는 인간과 같은 포유동물을 나타낸다. 바람직한 환자는 인간으로 이해되고 있다.
본원에 사용된 용어 "치료하는" (또는 "치료")은 발생한 징후의 억제, 예방, 제거 및 지연, 중단 또는 역 진행을 포괄하는 일반적인 의미를 포함한다. 위와 마찬가지로, 본 발명의 방법은 치료 및 예방 투여를 모두 포함한다.
본원에 사용된 일반적인 화합물 용어는 이들의 통상적인 의미를 갖는다. 예를 들면, 용어 "(1-6C)알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 기를 의미한다. 유용한 (1-6C)알킬 기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 이소부틸과 같은 (1-4C)알킬이 있다. 용어 "(2-6C)알케닐"은 알릴과 같은 (2-4C)알케닐을 포함한다. 용어 "(2-6C)알키닐"은 프로피닐과 같은 (2-4C)알케닐을 포함한다.
본원에서 용어 "임의로 치환될 수 있는 (1-6C)알킬 기", "임의로 치환될 수 있는 (2-6C)알케닐 기" 및 "임의로 치환될 수 있는 (2-6C)알키닐 기"에 사용된 용어 "임의로 치환될 수 있는"은 1개 이상 (바람직하게는, 1 내지 3개)의 치환기가 존재할 수 있다는 것을 나타내며, 상기 치환기는 화학식 I의 화합물에 존재하는 경우에 화학식 I 화합물이 대사친화성 글루타메이트 수용체의 기능을 조절하는 것을 방해하지 않는 원자 및 기로부터 선택된다.
임의로 치환될 수 있는 (1-6C)알킬 기, 임의로 치환될 수 있는 (2-6C)알케닐 기 또는 임의로 치환될 수 있는 (2-6C)알키닐 기에 존재할 수 있는 원자 및 기의 예로는 임의로 치환될 수 있는 방향족 기, 임의로 치환될 수 있는 헤테로방향족 기, 비-방향족 카르보시클릭 기, 비-방향족 헤테로시클릭 기, 1 또는 2개의 모노시클릭 방향족 또는 헤테로방향족 기와 융합된 비-방향족 모노시클릭 카르보시클릭 기, 및 1 또는 2개의 모노시클릭 방향족 또는 헤테로방향족 기와 융합된 비-방향족 모노시클릭 헤테로시클릭 기가 있다.
용어 "헤테로방향족 기"는 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 5- 내지 6-원 고리, 및 벤젠 고리 또는 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5- 내지 6-원 고리와 융합된 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 6원 고리로 이루어진 방향족 비시클릭 기를 포함한다. 헤테로방향족 기의 예로는 푸릴, 티오페닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피리미딜, 벤조푸릴, 벤조티오페닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티아졸릴 및 인돌릴이 있다.
용어 "방향족 기"는 페닐 및 폴리시클릭 방향족 카르보시클릭 고리 (예를 들면, 나프틸)를 포함한다.
본원에서 용어 "임의로 치환될 수 있는 헤테로방향족 기" 및 "임의로 치환될 수 있는 방향족 기"에 사용된 용어 "임의로 치환될 수 있는"은 1개 이상의 치환기가 존재할 수 있다는 것을 나타내며, 상기 치환기는 화학식 I의 화합물에 존재하는 경우에 화학식 I 화합물이 대사친화성 글루타메이트 수용체의 기능을 조절하는 것을 방해하지 못하는 원자 및 기로부터 선택된다.
임의로 치환될 수 있는 헤테로방향족 또는 임의로 치환될 수 있는 방향족 기에 존재할 수 있는 원자 및 기의 예로는 아미노, 히드록시, 니트로, 할로게노, (1-6C)알킬, (1-6C)알콕시, (1-6C)알킬티오, 카르복시, (1-6C)알콕시카르보닐, 카르바모일, (1-6C)알카노일아미노, (1-6C)알킬술포닐, (1-6C)알킬술포닐아미노, 임의로 치환될 수 있는 페닐, 페녹시, 페닐티오, 페닐술포닐, 페닐술포닐아미노, 톨루엔술포닐아미노, (1-6C)플루오로알킬 및 (1-6C)플루오로알콕시가 있다. 특히 유용한 예로는 아미노, 히드록시, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도, 메틸, 메톡시, 메틸티오, 카르복시, 아세틸아미노, 메탄술포닐, 니트로, 아세틸, 페녹시, 페닐티오, 페닐술포닐, 메탄술포닐아미노 및 트리플루오로메틸이 있다.
임의로 치환될 수 있는 방향족 기의 유용한 예로는 1-나프틸, 2-나프틸, 페닐, 2-비페닐, 3-비페닐, 4-비페닐, 2-히드록시페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 2-플루오로페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3,4-디플루오로페닐, 펜타플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메 틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2,3-디메톡시페닐, 2,5-디메톡시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,5-디메톡시페닐, 2-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐, 3-트리플루오로메틸-4-플루오로페닐, 3-트리플루오로메틸-5-플루오로페닐, 2-플루오로-5-트리플루오로메틸페닐, 2-페녹시페닐, 3-페녹시페닐, 3-카르복시페닐 및 4-카르복시페닐이 있다.
용어 "비-방향족 카르복실 기"는 모노시클릭 기, 예를 들면 (3-10C)시클로알킬 기 (예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 또는 시클로데실) 및 융합된 폴리시클릭 기 (예를 들면, 1-아다만틸 또는 2-아다만틸, 1-데칼릴, 2-데칼릴, 4a-데칼릴, 비시클로[3,3,0]옥트-1-일, -2-일 또는 -3-일, 비시클로[4,3,0]논-1-일, -2-일, -3-일 또는 -7-일, 비시클로[5,3,0]데스-1-일, -2-일, -3-일, -4-일, -8-일 또는 -9-일 및 비시클로[3.3.1]논-1-일, -2-일, -3-일 또는 -9-일)를 포함한다.
용어 "비-방향족 헤테로시클릭 기"는 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 고리, 예를 들면 아제티딘-1-일 또는 -2-일, 피롤리딘-1-일, -2-일 또는 -3-일, 피페리딘-1-일, -2-일, -3-일 또는 -4-일, 헥사히드로아제핀-1-일, -2-일, -3-일 또는 -4-일, 옥세탄-2-일 또는 -3-일, 테트라히드로푸란-2-일 또는 -3-일, 테트라히드로피란-2-일, -3-일 또는 -4-일, 헥사히드로옥세핀-2-일, -3-일 또는 -4-일, 티에탄-2-일 또는 -3-일, 테트라히드로티오펜-2-일 또는 -3-일, 테트라히드로티오피란-2-일, -3-일 또는 -4-일, 헥사히드로 티에핀-2-일, -3-일 또는 -4-일, 피페라진-1-일 또는 -2-일, 모르폴린-1-일, -2-일 또는 -3-일, 티오모르폴린-1-일, -2-일 또는 -3-일, 테트라히드로피리미딘-1-일, -2-일, -4-일 또는 -5-일, 이미다졸린-1-일, -2-일 또는 -4-일, 이미다졸리딘-1-일, -2-일 또는 -4-일, 옥사졸린-2-일, -3-일, -4-일 또는 -5-일, 옥사졸리딘-2-일, -3-일, -4-일 또는 -5-일, 티아졸린-2-일, -3-일, -4-일 또는 -5-일, 또는 티아졸리딘-2-일, -3-일, -4-일 또는 -5-일을 포함한다.
용어 "1 또는 2개의 모노시클릭 방향족 또는 헤테로방향족 기와 융합된 비-방향족 모노시클릭 카르보시클릭 기"는 벤젠 고리 또는 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 5- 내지 6-원 고리와 융합된 (3-10C)시클로알킬 기, 예를 들면 인다닐, 1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일 또는 -2-일, 5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-5-일, -6-일, -7-일 또는 -8-일, 5,6,7,8-테트라히드로이소퀴놀린-5-일, -6-일, -7-일 또는 -8-일, 4,5,6,7-테트라히드로벤조티오펜-4-일, -5-일, -6-일 또는 -7-일, 디벤조[2,3,6,7]시클로헵탄-1-일 또는 -4-일, 디벤조[2,3,6,7]시클로헵트-4-엔-1-일 또는 -4-일, 또는 9-플루오레닐을 포함한다.
용어 "1 또는 2개의 모노시클릭 방향족 또는 헤테로방향족 기와 융합된 비-방향족 모노시클릭 헤테로시클릭 기"는 벤젠 고리 또는 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 5- 내지 6-원 고리와 융합된 산소, 황 및 질소로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 4- 내지 7-원 고리, 예를 들면 2,3-디히드로벤조피란-2-일, -3-일 또는 -4-일, 크산텐-9-일, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일, -2-일, -3-일 또는 -4-일, 9,10-디히드로아크리 딘-9-일 또는 -10-일, 2,3-디히드로벤조티오피란-2-일, -3-일 또는 -4-일, 또는 디벤조티오피란-4-일을 포함한다.
본원에 사용되고 "PgN"으로 표현된 용어 "질소-보호 기"는 합성 과정 동안 바람직하지 못한 반응에 대해 질소 기를 보호 또는 차단하는 기를 나타낸다. 사용되는 적합한 질소-보호 기의 선택은 보호 반응이 필요한 추후의 반응 단계에 사용될 조건에 따라 달라질 것이며, 이는 당업자의 지식 범위에 포함된다. 통상적으로 사용되는 질소-보호 기는 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis, 3rd Ed. (John Wiley ＆ Sons, New York (1999))]에 개시되어 있다. 바람직한 질소-보호 기는 tert-부톡시카르보닐이다.
본원에 사용되고 "PgC"로 표현된 용어 "카르복시-보호 기"는 화합물의 다른 관능기 상에서 반응을 수행하는 동안 카르복실산 기를 차단 또는 보호하기 위해 통상적으로 사용되는 카르복실산 기의 에스테르 유도체 중 하나를 나타낸다. 특히 유용한 기로는 예를 들면, 메틸, 에틸, tert-부틸, 벤질, 메톡시메틸, 트리메틸실릴 등이 있다. 상기 기의 추가의 예는 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed. (John Wiley ＆ Sons, New York (1999))]에서 찾아볼 수 있다. 바람직한 카르복시-보호 기는 메틸 및 에틸이다. 에스테르는 분자의 다른 부분에는 영향을 미치지 않는 통상적인 절차를 이용함으로써 분해된다.
용어 "히드록실 보호 기"는, 그린과 우트 문헌의 챕터 2 (Chapter 2 of Greene and Wuts)에 기재된 유형의, 유기 화학 분야의 당업자에 의해 이해되는 기를 나타낸다. 대표적인 히드록실 보호 기로는, 예를 들면 에테르 기, 치환된 에틸 에테르 기, 이소프로필 에테르 기, 페닐 및 치환된 페닐 에테르 기, 벤질 및 치환된 벤질 에테르 기, 알킬실릴 에테르 기, 에스테르 보호 기 등이 있다. 사용되는 히드록실 보호 기의 종은, 유도된 히드록실 기가 중간체 분자의 다른 위치 상에서의 추후의 반응 조건에 대해 안정하며 임의의 다른 히드록실 보호 기를 비롯한 분자의 나머지 부분을 파괴하지 않으면서 적절한 시점에 선택적으로 제거될 수 있는 한 중요하지 않다.
용어 "아미노 아실"은 본원에 정의된 천연 및 비천연 아미노산으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산으로부터 유래된 아미노 아실을 의미한다. 천연 아미노산은 측쇄의 치환기에 따라 중성, 양성 또는 음성일 수 있다. "중성 아미노산"은 비하전된 측쇄 치환기를 함유하는 아미노산을 의미한다. 중성 아미노산의 예로는 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 트립토판, 메티오닌, 글리신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 글루타민 및 아스파라긴이 있다. "양성 아미노산"은 측쇄 치환기가 생리학적 pH에서 양으로 하전된 아미노산을 의미한다. 양성 아미노산의 예로는 리신, 아르기닌 및 히스티틴이 있다. "음성 아미노산"은 측쇄 치환기가 생리학적 pH에서 음으로 하전된 아미노산을 의미한다. 음성 아미노산의 예로는 아스파르트산 및 글루탐산이 있다. 바람직한 아미노산은 α-아미노산이다. 가장 바람직한 아미노산은 α-탄소에서 L 입체화학을 갖는 α-아미노산이다. 천연 α-아미노산의 예로는 발린, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 트립토판, 메티오닌, 글리신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 티로신, 아스파라긴, 글루타민, 리신, 아르기닌, 히드티딘, 아스파르트산 및 글루탐산이 있다.
"비천연 아미노산"은 핵산 코돈이 없는 아미노산을 의미한다. 비천연 아미노산의 예로는, 예를 들면 상기 나타낸 천연 α-아미노산의 D-이성질체; Aib (아미노부티르산), βAib (3-아미노이소부티르산), Nva (노르발린), β-Ala, Aad (2-아미노아디프산), βAad (3-아미노아디프산), Abu (2-아미노부티르산), Gaba (γ-아미노부티르산), Acp (6-아미노카프로산), Dbu (2,4-디아미노부티르산), α-아미노피멜산, TMSA (트리메틸실릴-Ala), alle (알로-이소류신), Nle (노르류신), tert-Leu, Cit (시트룰린), Orn, Dpm (2,2'-디아미노피멜산), Dpr (2,3-디아미노프로피온산), α- 또는 β-Nal, Cha (시클로헥실-Ala), 히드록시프롤린, Sar (사르코신), O-메틸 티로신, 페닐 글리신 등; 시클릭 아미노산; Na-알킬화된 아미노산 (이 때, Na-알킬화된 아미노산은 MeGly (Na-메틸글리신), EtGly (Na-에틸글리신)및 EtAsn (Na-에틸아스파라긴)과 같은 Na-(1-10C)알킬 아미노산; 및 α-탄소가 2개의 측쇄 치환기를 보유하는 아미노산이 있다. 비천연 α-아미노산의 예로는 D-알라닌, D-류신 및 페닐글리신이 있다. 본원에 사용된 천연 및 비천연 아미노산 및 그의 잔기의 명칭은 문헌 ["Nomenclature and Symbolism for Amino Acid and Peptides (Recommendation, 1983)", European Journal of Biochemistry, 138, 9-37 (1984)]에 나열된 IUPAC-IUB 생화학 명명법 연합 위원회 (Joint commission on Biochemical Nomenclature; JCBN)에 의해 제안된 명칭 약정에 따른다. 본 명세서 및 첨부된 청구항에 사용되는 아미노산 및 그의 잔기의 명칭 및 약어가 언급된 바와 다른 경우에는, 다른 명칭 및 약어를 명백하게 나타낼 것이다.
모든 화학식 I의 화합물이 유용한 활성 mGluR2 수용체 효능제이지만, 특정 화합물이 바람직하다. 하기 단락은 바람직한 군을 정의한다.
A) Q가 글리실, 알라닐, 발릴, 류실, 이소류실, 프롤릴, 페닐알라닐, 티로실, 트립토필, 메티오닐, 리실 또는 세리닐인 화학식 I의 화합물 군.
B) Q가 알라닐인 화학식 I의 화합물 군.
C) Q가 메티오닐인 화학식 I의 화합물 군.
D) p가 1인 화학식 I의 화합물 군.
E) p가 2인 화학식 I의 화합물 군.
F) X가 SO2인 화학식 I의 화합물 군.
G) X가 CR3R4인 화학식 I의 화합물 군.
H) R3이 플루오로이며, R4가 수소인 화학식 I의 화합물 군.
I) R3이 히드록시이며, R4가 수소인 화학식 I의 화합물 군.
J) R3과 R4가 함께 =O를 나타내는 화학식 I의 화합물 군.
K) R10이 수소인 화학식 I의 화합물 군.
L) R10이 플루오로인 화학식 I의 화합물 군.
M) R11이 수소인 화학식 I의 화합물 군.
N) 유리 염기인 화학식 I의 화합물 군.
O) 염인 화학식 I의 화합물 군.
P) 히드로클로라이드 염인 화학식 I의 화합물 군.
Q) 메실레이트 염인 화학식 I의 화합물 군.
R) 에실레이트 염인 화학식 I의 화합물 군.
S) 토실레이트 염인 화학식 I의 화합물 군.
상기 단락의 내용을 조합하여 추가의 바람직한 화합물 군을 정의할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 포유동물 장애의 치료에 유용하며, 바람직한 포유동물은 인간이다.
본 발명의 화합물은 다양한 절차에 의해 제조될 수 있으며, 이들 중 일부는 하기 반응식에 설명되어 있다. 화학식 I 화합물을 생성하기 위해 필요한 단계의 특정 순서는 합성되는 특정 화합물, 출발 화합물 및 치환된 잔기의 상대적인 반응성에 따라 달라진다. 몇몇 치환기는 반응을 명백하게 하기 위해서 하기 반응식에서 제외될 수 있으나, 이것이 반응식의 교시 내용을 어떠한 방식으로도 제한하지는 않는다. 당업자가 이해하게 되는 바와 같이, 치환기 R15 및 R16은 바람직한 아미노 아실을 형성하는 적절한 측쇄를 나타낸다.
하기 반응식에 사용되는 필수 출발 물질은, 통상적으로 시판되지 않는 경우 에, 유기 및 헤테로시클릭 화학의 표준 기술, 공지되어 있는 구조적으로 유사한 화합물의 합성법과 유사한 기술, 및 제조예 및 실시예에 기재된 절차 (신규 절차 포함)로부터 선택된 절차에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112004058008166-pct00004
반응식 1에 나타낸 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 생체내에서 효소 또는 가수분해 방법을 통해 전환되어 화학식 II의 화합물을 형성한다. 특히, 화학식 I 화합물의 결정질 형태는 하기 반응식 2에 개략된 경로에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112004058008166-pct00005
화학식 (iii)의 디-에스테르 보호된 펩티딜 화합물은 적합한 용매 (예를 들면, THF 또는 THF/물) 중에서 적합한 염기 (예를 들면, 수산화리튬 또는 수산화나트륨)로 가수분해되어 화학식 (iv)의 이-산 (di-acid) 보호된 펩티딜 화합물을 생성한다. 화학식 (iv)의 화합물은 적합한 용매 중에서 적합한 산으로 탈보호될 수 있다. 상기 조건은 무정형 고체, 또는 직접적으로 결정질 고체로서의 이-산 펩티딜 화합물의 상응하는 산 염 (화학식 I 염으로 나타냄)을 생성할 수 있으며, 여기서, X"는 상응하는 음이온을 나타낸다. 무정형 고체의 경우, 이후에 적합한 용매로부터 결정화될 수 있다. 카르복실레이트 염은 나트륨 아세테이트와 같은 시약에 의해 양이온성 종을 도입함으로써 형성될 수 있다. 마직막으로, 결정질 염 화합물 을 적절한 염기로 처리함으로써 양쪽이온성 화합물을 수득할 수 있다.
예를 들면, 화학식 (iv)의 이-산 보호된 펩티딜 화합물은 적합한 용매 중에서 염화수소 기체로 처리된 경우에 무정형 고체로서의 탈보호된 히드로클로라이드 염을 제공한다. 이어서, 무정형 히드로클로라이드 화합물은 아세톤 및 물로부터 결정화되어 결정질 히드로클로라이드 염 화합물을 생성할 수 있다. 직접적으로 결정질 고체가 형성되는 경우에는, 반응 혼합물을 여과하여 결정질 염을 수득할 수 있다. 결정질 히드로클로라이드 염 화합물을 수산화나트륨으로 처리하여 양쪽이온성 화합물을 수득하고; 별법으로, 메실레이트 염 화합물 또는 토실레이트 염 화합물을 수산화나트륨으로 처리하여도 양쪽이온성 화합물이 생성될 것이다. 당업자는 화학식 I의 화합물이 지시된 중간체가 단리되지 않는 절차에서 제조될 수 있다고 이해할 것이다.
Figure 112004058008166-pct00006
화학식 (ii)의 디-에스테르는 적합한 커플링제를 사용하여 화학식 III의 화합물로 아실화되어 화학식 (iii)의 디-에스테르 보호된 펩티딜 화합물을 생성한다. 별법으로, 이 전환 과정은 화학식 III 화합물의 산 클로라이드를 사용하여 달성될 수 있다.
적합한 펩티드 커플링제로는 디시클로헥실카르보디이미드 (DCC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 (EDC), 이소부틸 클로로포르메이트, 디페닐 클로로포스페이트, 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (CDMT), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드 및 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트가 있다.
Figure 112004058008166-pct00007
상기 반응식 4에서, 화학식 II의 화합물 (이-산)을 적합한 카르복시-보호 물질 (예를 들면, 촉매성 염산 또는 티오닐 클로라이드 및 메탄올 또는 에탄올)로 처리하여 화학식 (ii)의 상응하는 디-에스테르를 수득한다. 별법으로, 화학식 II의 화합물을 우선 질소-보호 물질 (예를 들면, BOC2O)로 처리하여 화학식 (i)의 질소-보호된 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, 화학식 (i)의 화합물을 염기 (예를 들면, 탄산칼륨)의 존재하에 카르복시-보호 물질 (예를 들면, 메틸 요오다이드)로 처 리한 후에 질소 탈보호 물질 (예를 들면, 염산 또는 트리플루오로아세트산)으로 처리하여 화학식 (ii)의 화합물을 수득할 수 있다.
또한, 당업자는 X의 종류에 따라 적절한 보호제가 필수적일 수 있는지 여부를 인식할 것이다. 예를 들면, X가 CR3R4 (여기서, R3은 히드록시를 나타내며, R4는 수소를 나타냄)를 나타내는 경우, 당업자는 적합한 히드록실 보호 기가 임의의 상기 반응식을 진행하기 전에 필수적일 수 있을 것이라고 이해할 것이다.
화학식 II의 화합물은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들면, 이들 화합물의 제조법은 미국 특허 제5,688,826호 ('826 특허) 및 제5,958,960호 ('960 특허)에서 찾아볼 수 있다.
화학식 II 화합물의 합성 경로에 대해 앞서 개시된 방법에 비해 우수한 다양한 개선법이 제시되어 있다. 이 개선법은 황 및 알코올 산화 뿐만 아니라 하기 기재되는 다양한 중간체의 광학적 분할과 관련되어 있다.
제1 개선법은 '826 특허의 화학식 VII 화합물을 산화시켜 '826 특허의 화학식 V의 화합물을 형성하는 과정과 관련된 전환 과정 ('826 특허 컬럼 8의 22 내지 34째줄, 및 컬럼 7의 33째줄 (화학식 V의 화합물) 이후에 기재되어 있음)에 관한 것이다.
<'826 특허의 화학식(VII)>
Figure 112004058008166-pct00008
<'826 특허의 화학식 (V)>
Figure 112004058008166-pct00009
DMSO와 함께 황 트리옥시드-피리딘 착제 또는 트리플루오로아세트산 무수물이 당업계에 공지된 다수의 산화 방법에 바람직하다고 밝혀져 있다.
제2 개선법은 '826 특허 컬럼 8의 3 내지 7째줄, 및 컬럼 6의 1째줄 (화학식 III) 이후에 언급된 '826 특허의 화학식 III 화합물의 분할에 관한 것이며,
<'826 특허의 화학식 (III)>
Figure 112004058008166-pct00010
(상기 식에서, R2는 카르복실 기를 나타냄)
(R)-α-메틸벤질아민 및 퀴놀린이 바람직한 것으로 밝혀졌다. (R)-α-메틸벤질아민이 특히 바람직하다.
또한, '826 특허 컬럼 8의 39 내지 53째줄에 언급된 바와 같이, X가 황인 '826 특허의 화학식 III 화합물의 황화물이 산화되어 X가 술포닐인 '826 특허의 화학식 III 화합물을 생성하는 경우에, 촉매와 함께 염기 수성 계 및 과산화수소를 사용하는 것이 바람직하다고 밝혀졌다.
하기 실시예는 본 발명의 화합물 및 이들의 합성 방법을 추가로 설명하고 있다. 하기 실시예는 본 발명의 범위를 어떠한 측면으로도 제한하려는 것은 아니며, 이와 같이 간주되어서도 안된다. 모든 실험은 무수 질소 또는 아르곤의 양압하에 수행하였다. 모든 용매 및 시약은 달리 지시되지 않는 한 상업적인 공급원으로부터 구입하여, 구입한 형태 그대로 사용하였다. 무수 테트라히드로푸란 (THF)은 사용하기 전에 나트륨 또는 나트륨 벤조페논 케틸로부터 증류하여 수득할 수 있다. 양성자 핵 자기 공명 (1H NMR) 스펙트럼은 브루커 아반스 (Bruker Avance) II bay-500 (500 MHz), 브루커 아반스 I bay-200 (200MHz) 또는 베리언 이노바 (Varian Inova)/배리언 300/베리언 400 (500 MHz) 상에서 수득하였다. 전자분무 질량 분광법 (ESI)은 이동상으로서 아세토니트릴/수성 암모늄 아세테이트를 사용하는 아길렌트 (Agilent) MSD/B 기기 상에서 수행하였다. 자유 원자 충격 질량 분광법 (FABMS)은 VG ZAB-2SE 기기 상에서 수행하였다. 전계 탈리 (Field desorption) 질량 분광법 (FDMS)은 VG 70SE 또는 베리언 MAT 731 기기를 사용하여 수행하였다. 광학 회전은 퍼킨-엘머 (Perkin-Elmer) 241 편광계로 측정하였다. 워터스 (Waters) Prep 500 LC 상에서의 크로마토그래피 분리법은 일반적으로 본원에 기재된 용매의 선형 구배를 이용하여 수행하였다. 일반적으로 박층 크로마토그래피 (TLC)를 이용하여 반응 완결에 대하여 모니터링하였다. 박층 크로마토그래피는 이. 머크 카이젤겔 (E. Merck Kieselgel) 60 F254 플레이트 (5 cm×10 m, 0.25 mm 두께)를 사용하여 수행하였다. 스폿은 UV와 화학 검출법을 함께 이용하여 검출하 였다 (플레이트를 세륨 암모늄 몰리브데이트 용액 [10％ 수성 황산 500 mL 중 암모늄 몰리브데이트 75 g 및 황산세륨(IV) 4 g]에 침지시킨 후에 고온 플레이트에서 가열함). 플래쉬 크로마토그래피는 문헌 [Still, et al. Still, Kahn, and Mitra, J. Org. Chem., 43, 2923 (1978)]에 기재된 바와 같이 수행하였다. 탄소, 수소 및 질소에 대한 원소 분석은 컨트롤 에큅먼트 코포레이션 440 원소 분석기 (Control Equipment Corporation 440 Elemental Analyzer) 상에서 측정하거나, 또는 유니버시대드 컴플루텐스 분석 센터 (Universidad Complutense Analytical Centre) (스페인 마드리드, 패컬타드 드 파마시아 (Facultad de Famacia))에 의해 수행하였다. 융점은 갈렌캄프 (Gallenkamp) 고온 공기조 융점 장치 또는 뷔히 (Buechi) 융점 장치 상에서 개방 유리 모세관으로 측정하고, 보정하지 않았다.
실시예에 사용된 약어, 기호 및 용어는 하기 의미를 갖는다.
Ac = 아세틸
Anal. = 원소 분석
ATR = 약화된 총 내부 반사 (attenuated total internal reflection)
Bn 또는 Bzl = 벤질
Bu = 부틸
BOC = t-부톡시카르보닐
calcd = 계산치
D2O = 산화중수소
DCC= 디시클로헥실카르보디이미드
DCM = 1,2-디클로로메탄
DIBAL-H = 수소화 디이소부틸 알루미늄
DMAP = 4-디메틸아미노피리미딘
DMF = 디메틸포름아미드
DMSO = 디메틸술폭시드
DSC = 시차 주사 열량측정법
EDC = N-에틸-N'N'-디메틸아미노프로필 카르보디이미드 히드로클로라이드
ES = 전자분무
Et = 에틸
EtOH = 에탄올
FAB = 고속 원자 충격 (질량 분광법)
FDMS = 전계 탈리 질량 스펙트럼
FTIR = 푸리에 변환 (Fourier transform) 적외선 분광법
HOAt = 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸
HOBt = 1-히드록시벤조트리아졸
HPLC = 고성능 액체 크로마토그래피
HRMS = 고 분해 질량 스펙트럼
i-PrOH = 이소프로판올
IR = 적외선 스펙트럼
L = 리터
Me = 메틸
MeOH = 메탄올
MPLC = 중간 압력 액체 크로마토그래피
Mp = 융점
MTBE = t-부틸 메틸 에테르
NBS = N-브로모숙신이미드
NMR = 핵 자기 공명
PC-TLC = 정제용 원심분리 박층 크로마토그래피
Ph = 페닐
p.o. = 경구 투여
i-Pr = 이소프로필
라셀 (Rocelle's) 염 = 칼륨 나트륨 타르트레이트
rt = 실온
SM = 출발 물질
TBS = tert-부틸디메틸실릴
TEA = 트리에틸아민
Temp. = 온도
TFA = 트리플루오로아세트산
THF = 테트라히드로푸란
TLC = 박층 크로마토그래피
t-BOC = tert-부톡시카르보닐
일반적인 절차 A
아민과 N-BOC-(L)-아미노산 사이의 EDC 커플링 반응
출발 아미노 디알킬 에스테르 (화학식 ii의 화합물, 반응식 3) (1.0 당량)를 질소하에 무수 디클로로메탄에 현탁시켰다. 상응하는 N-Boc-(L)-아미노산 (1.5 내지 2.0 당량), EDC (1.5 내지 2.0 당량), HOBt (1.5 내지 2.0 당량) 및 디메틸아미노피리딘 (DMAP, 0.1 내지 0.2 당량)을 순차적으로 첨가하였다. 달리 언급되지 않는 한, TLC에 의해 반응 완결이 판정될 때까지 반응 혼합물 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및(또는) 수성 NaHSO4 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 증발시킨 후에, 조 잔류물 (화학식 iii의 화합물)을 적절한 용출액 (통상적으로, 에틸 아세테이트/헥산)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
일반적인 절차 B
아민과 N-BOC-(L)-아미노산 이소부틸 무수물 사이의 무수 커플링 반응
무수 디클로로메탄 (10 mL) 중 상응하는 N-Boc-(L)-아미노산 (1.5 당량)의 용액에 -20 ℃에서 질소하에 N-메틸 모르폴린 (NMM, 1.5 당량, 1 mL CH2Cl2 중)을 첨가한 후에 이소-부틸 클로로포르메이트 (IBCF, 1.5 당량, 5 mL CH2Cl2 중)를 내부 반응 온도가 -15 ℃를 초과하지 않는 속도로 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 -20 ℃에서 30분 동안 교반한 후에 디클로로메탄 (10 mL) 중 (1S,2S,4S,5R,6R)-2-(2'-아미노-프로피오닐아미노)-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르 히드로클로라이드 (1.0 당량)의 -20 ℃ 용액을 내부 반응 온도가 -15 ℃를 초과하지 않는 속도로 첨가하였다. 반응이 완결되면, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 TLC에 의해 반응 완결이 판정될 때까지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3, 수성 NaHSO4 및 염수로 순차적으로 세척하였다. 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공에서 증발시킨 후에, 조 잔류물을 적절한 용출액 (통상적으로, 헥산/에틸 아세테이트)을 사용하는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다.
일반적인 절차 C
N-Boc 및 에스테르 보호 기의 순차적인 제거 반응
상응하는 N-Boc 디에스테르 펩티드 유도체 (화학식 iii의 화합물, 반응식 2) (1.0 당량)를 THF/2.5N LiOH (10 내지 20 당량)의 1:1 혼합물 중에서 4 시간까지 실온에서 교반하였다. 반응물을 H2O로 희석하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 유기 층을 제거하였다. 1N HCl을 사용하여 수성 상의 pH를 2로 조정하고 (필요에 따라 수성 상에 NaCl을 첨가하여 추출가능성을 증가시킴), N-boc 디카르복실산 생성물 (화학식 iv의 화합물)을 에틸 아세테이트로 모두 추출하였다. 모든 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축 건조시켜 발 포성 고체로서의 목적하는 카르복실레이트 생성물을 수득하였다. 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0 ℃로 냉장하였다. 반응 혼합물을 HCl로 포화될 때까지 무수 HCl 기체로 퍼징하였다. 생성된 반응 혼합물을 0 ℃에서 4 시간까지 교반하였다. 완전하게 탈보호된 펩티드 유도체 (화학식 I의 화합물)를, N2하에서 여과하거나, 또는 반응 혼합물을 농축 건조시킨 후에 에틸 아세테이트 또는 Et2O로 분쇄하고, 백색 분말로 농축함으로써 그의 히드로클로라이드 염으로 단리하였다. 임의로는, 잔류 용매 및 잉여량의 HCl을 제거하기 위해, 생성물을 H2O에 다시 용해시키고, 이를 동결시킨 후에, 동결 건조시켜 목적하는 히드로클로라이드 생성물을 수득하였다.
제조예 1
(1R,4S,5S,6S)-4-아미노-2,2-디옥소-2λ 6 -티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 디에틸 에스테르
Figure 112004058008166-pct00011
2B 에탄올 100 mL 중 (1R,4S,5S,6S)-4-아미노-2,2-디옥소-2λ6-티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 (10 g, 42.5 mmol, 미국 특허 제5,688,826호)의 슬러리에 실온에서 티오닐 클로라이드 (15.5 mL, 212.6 mmol)를 20분에 걸쳐 적가한 후에 에탄올 40 mL로 세정하였다. 슬러리를 환류 온도로 가열하고, 밤새 교반 하였다. 500 MHz 1H NMR (CD3OD)을 통한 농축된 분취액의 분석은 출발 물질과 중간체 모노에스테르가 완전하게 소비되었음을 나타내었다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시킨 후에, 젤라틴성 잔류물로 농축하였다. 젤라틴에 EtOAc (50 mL)를 첨가하고, 이를 고체로 추가 농축한 후에 추가의 EtOAc 94 mL로 희석하였다. 15％ 수성 탄산나트륨 (70 mL)을 수동으로 회전시키면서 서서히 혼합물에 첨가하여 단계적으로 용해시킴으로써 최종 pH 7.95를 수득하였다. 생성된 탄산나트륨 침전물을 여과한 후에 층을 추출하였다. 수성 층을 EtOAc (2×100 mL)로 다시 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (1×100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하여 엷은 황색 오일을 수득하였으며, 이를 고형화하여 회백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (11.71 g, 95％ 수율).
재결정화
EtOAc (800 ㎕) 중 표제 화합물 (200 mg)의 혼합물을 56 ℃로 가열하고, 이 때 용액이 형성되었다. 56 ℃에서 15분 동안 교반한 후에, 헵탄 (1 mL)을 용액에 적가하였다. 가열을 중지하였다. 용액을 52 ℃로 냉각시키고, 이 때 침전물이 형성되었다. 냉각시키고, 헵탄 (600 ㎕)으로 추가 희석하였을 때, 슬러리가 형성되었다. 생성된 슬러리를 실온에서 1시간 동안 교반한 후에 여과하고, 헵탄 (2×500 ㎕)으로 세척하고, 45 ℃에서 밤새 건조시켜 백색 고체로서의 표제 화합물 145 mg (73％ 회수율)을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00012
제조예 2
(1R,4S,5S,6S)-4-(2'S-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피오닐아미노)-2,2-디옥소-2λ 6 -티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 디에틸 에스테르
Figure 112004058008166-pct00013
메틸렌 클로라이드 457 mL 중 N-Boc-L-알라닌 (43.52 g, 230 mmol) 및 N-메틸 모르폴린 (25.5 mL, 232 mmol)의 용액에 -30 ℃에서 질소하에 이소-부틸 클로로포르메이트 (30.4 mL, 234 mmol)를 10분에 걸쳐 적가하였다. 생성된 묽은 슬러리를 -25 내지 -30 ℃에서 30분 동안 교반하고, 이 때 메틸렌 클로라이드 213 mL 중 (1R,4S,5S,6S)-4-아미노-2,2-디옥소-2λ6-티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 디에틸 에스테르 (63.90 g, 219 mmol, 제조예 1의 화합물)의 용액을 25분에 걸 쳐 첨가하여 반응 온도가 -25 ℃를 초과하지 않도록 하였다. 첨가가 완료되면, 냉각조를 제거하고, 상온에서 60분 동안 교반하였으며, 이 때 반응 온도는 19 ℃에 도달하고, 색은 엷은 오렌지색이 되었다. 반응물을 1N HCl 350 mL로 처리하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 (1×350 mL) 및 염수 (1×350 mL)로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축하여 백색 발포체를 수득하였다 (105.2 g, 104％).
Figure 112004058008166-pct00014
제조예 3
(1R,4S,5S,6S)-4-(2'S-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피오닐아미노)-2,2-디옥소-2λ 6 -티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산
Figure 112004058008166-pct00015
THF 292 mL 중 (1R,4S,5S,6S)-4-(2'S-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피오닐아미노)-2,2-디옥소-2λ6-티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 디에틸 에스테르 (181.4 g, 이론상 392 mmol, 제조예 2의 화합물)의 용액에 실온에서 2N 수산 화나트륨 490 mL (980 mmol)를 첨가하였다. 2-상 (biphasic) 혼합물을 실온에서 1.25시간 동안 격렬하게 교반하고, 이 때 반응물이 균질화되었다. 혼합물을 에틸 아세테이트 490 mL으로 희석하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 490 mL로 희석하고, 농축 HCl을 사용하여 혼합물의 pH를 1.5로 낮췄다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 245 mL로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하여 백색 발포체로서의 표제 화합물 167.9 g (105％)을 수득하였다. 이 물질을 특성화하지 않고 실시예 1 및 2에 사용하였다.
제조예 4
(1R,4S,5S,6S)-4-아미노-2,2-디옥소-2λ 6 -티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 디메틸 에스테르
Figure 112004058008166-pct00016
티오닐 클로라이드 (6.2 mL, 85.0 mmol)를 MeOH (170 mL, 5 ℃) 중 (1R,4S,5S,6S)-4-아미노-2,2-디옥소-2λ6-티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 (10.0 g, 42.5 mmol, 미국 특허 제5,688,826호)의 고속 교반된 현탁액에 적가하였다. 첨가가 완결되면, 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온한 후에, 환류하에 48시간 동안 가온하였다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 NaHCO3의 포화 용액 (200 mL)과 에틸 아세테이트 (400 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하 고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2×400 mL 매회)로 추출하였다. 합한 유기 층을 K2CO3 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하여 표제 화합물 8.10 g (30.8 mmol)을 72％ 수율로 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00017
제조예 5
(1R,4S,5S,6S)-4-(2'S-tert-부톡시카르보닐아미노-3'-페닐-프로피오닐아미노)-2,2-디옥소-2λ 6 -티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 디메틸 에스테르
Figure 112004058008166-pct00018
상업적으로 시판되는 N-BOC-(L)-페닐알라닌 및 (1R,4S,5S,6S)-4-아미노-2,2-디옥소-2λ6-티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 디메틸 에스테르 (제조예 4의 화합물)를 사용하고, 일반적인 절차 A에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. PC-TLC (4 mm SiO2 로터 (rotor)) (10％ 에틸 아세테이트/헥산→100％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 백색 발포체 0.85 g (88％, 1.67 mmol)을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00019
제조예 6
(1R,4S,5S,6S)-4-(2'S-tert-부톡시카르보닐아미노-3'S-메틸-펜타노일아미노)-2,2-디옥소-2λ6-티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 디메틸 에스테르
Figure 112004058008166-pct00020
상업적으로 시판되는 N-BOC-(L)-이소류신 및 (1R,4S,5S,6S)-4-아미노-2,2-디옥소-2λ6-티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 디메틸 에스테르 (제조예 4의 화합물)를 사용하고, 일반적인 절차 A에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. PC-TLC (4 mm SiO2 로터) (10％ 에틸 아세테이트/헥산→100％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 백색 발포체 0.75 g (83％, 1.57 mmol)을 수득하였 다.
Figure 112004058008166-pct00021
제조예 7
(1S,4S,5S,6S)-4-(2'S-tert-부톡시카르보닐아미노-3'-메틸-부티릴아미노)-2,2-디옥소-2λ 6 -티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 디메틸 에스테르
Figure 112004058008166-pct00022
상업적으로 시판되는 N-BOC-(L)-발린 및 (1R,4S,5S,6S)-4-아미노-2,2-디옥소-2λ6-티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 디메틸 에스테르 (제조예 4의 화합물)를 사용하고, 일반적인 절차 A에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. PC-TLC (4 mm SiO2 로터) (10％ 에틸 아세테이트/헥산→100％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 백색 발포체 0.41 g (47％, 0.89 mmol)을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00023
제조예 8
(1R,4S,5S,6S)-4-(2'S-tert-부톡시카르보닐아미노-4'-메틸-펜타노일아미노)-2,2-디옥소-2λ 6 -티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 디메틸 에스테르
Figure 112004058008166-pct00024
상업적으로 시판되는 N-BOC-(L)-류신 일수화물 및 (1R,4S,5S,6S)-4-아미노-2,2-디옥소-2λ6-티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 디메틸 에스테르 (제조예 4의 화합물)를 사용하고, 일반적인 절차 A에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. PC-TLC (4 mm SiO2 로터) (10％ 에틸 아세테이트/헥산→100％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 백색 발포체 0.85 g (94％, 1.78 mmol)을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00025
제조예 9
(1R,4S,5S,6S)-4-(2'S.6'-비스-tert-부톡시카르보닐아미노-헥사노일아미노)-2,2-디옥소-2λ 6 -티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 디메틸 에스테르
Figure 112004058008166-pct00026
상업적으로 시판되는 N-BOC-Lys(BOC)-OH 및 (1R,4S,5S,6S)-4-아미노-2,2-디옥소-2λ6-티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 디메틸 에스테르 (제조예 4의 화합물)를 사용하고 일반적인 절차 A에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. PC-TLC (4 mm SiO2 로터) (10％ 에틸 아세테이트/헥산→100％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 백색 발포체 1.04 g (93％, 1.76 mmol)을 수득하였 다.
Figure 112004058008166-pct00027
제조예 10
(1R,4S,5S,6S)-4-[2'S-tert-부톡시카르보닐아미노-4'-(트리틸-카르바모일)-부티릴아미노]-2,2-디옥소-2λ 6 -티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 디메틸 에스테르
Figure 112004058008166-pct00028
상업적으로 시판되는 N-BOC-(L)-글루타민 (Trt)-OH 및 (1R,4S,5S,6S)-4-아미노-2,2-디옥소-2λ6-티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 디메틸 에스테르 (제조예 4의 화합물)를 사용하고, 일반적인 절차 A에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. PC-TLC (4 mm SiO2 로터) (10％ 에틸 아세테이트/헥산→100％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 백색 발포체 0.53 g (48％, 0.72 mmol) 을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00029
제조예 11
(1R,4S,5S,6S)-4-[(1'-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-2'S-카르보닐)-아미노]-2,2-디옥소-2-티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 디메틸 에스테르
Figure 112004058008166-pct00030
상업적으로 시판되는 Boc-(L)-프롤린 (0.61 g, 2.9 mmol) 및 (1R,4S,5S,6S)-4-아미노-2,2-디옥소-2λ6-티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 디메틸 에스테르 (0.5 g, 1.9 mmol, 제조예 4의 화합물)를 사용하고, 일반적인 절차 A에 따라 제조하였다. PC-TLC (에틸 아세테이트/헥산)를 이용하여 정제함으로써 표제 화합 물 0.87 g (99.2％)을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00031
제조예 12
(1R,4S,5S,6S)-4-(2'S-tert-부톡시카르보닐아미노-4'-메틸술파닐-부티릴아미노)-2,2-디옥소-2λ 6 -티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 디메틸 에스테르
Figure 112004058008166-pct00032
상업적으로 시판되는 Boc-(L)-메티오닌 (0.71 g, 2.9 mmol) 및 (1R,4S,5S,6S)-4-아미노-2,2-디옥소-2λ6-티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 디메틸 에스테르 (0.5 g, 1.9 mmol, 제조예 4의 화합물)를 사용하고, 일반적인 절차 A에 따라 제조하였다. PC-TLC (에틸 아세테이트/헥산)를 이용하여 정제함으로써 표제 화합물 0.85 g (90.5％)을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00033
제조예 13
(1R,4S,5S,6S)-4-[2'S-tert-부톡시카르보닐아미노-3'-(1-tert-부톡시카르보닐-1H-인돌-3-일)-프로피오닐아미노]-2,2-디옥소-2λ 6 -티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 디메틸 에스테르
Figure 112004058008166-pct00034
상업적으로 시판되는 Boc-(L)-트립토판(Boc) (1.1 g, 2.8 mmol) 및 (1R,4S,5S,6S)-4-아미노-2,2-디옥소-2λ6-티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 디메틸 에스테르 (0.5 g, 1.9 mmol, 제조예 4의 화합물)를 사용하고, 일반적인 절차 A에 따라 제조하였다. PC-TLC (에틸 아세테이트/헥산)를 이용하여 정제함으로써 표제 화합물 0.7 g (56.7％)을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00035
제조예 14
(1R,4S,5S,6S)-4-[2'S-tert-부톡시카르보닐아미노-3'-(4-tert-부톡시카르보닐옥시-페닐)-프로피오닐아미노]-2,2-디옥소-2λ 6 -티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 디메틸 에스테르
Figure 112004058008166-pct00036
상업적으로 시판되는 2S-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-tert-부톡시카르보닐옥시-페닐)-프로피온산 (1.1 g, 2.9 mmol) 및 (1R,4S,5S,6S)-4-아미노-2,2-디옥소-2λ6-티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 디메틸 에스테르 (0.5 g, 1.9 mmol, 제조예 4의 화합물)를 사용하고, 일반적인 절차 A에 따라 제조하였다. PC-TLC (에틸 아세테이트/헥산)를 이용하여 정제함으로써 표제 화합물 0.94 g (79.0％)을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00037
제조예 15
(1R,4S,5S,6S)-4-(3'-아세톡시-2'S-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피오닐) 아미노-2,2-디옥소-2λ 6 -티아비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 디메틸 에스테르
Figure 112004058008166-pct00038
3-아세톡시-2S-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로피온산 (0.25 g, 1.0 mmol, 제조예 44의 화합물) 및 (1R,4S,5S,6S)-4-아미노-2,2-디옥소-2λ6-티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 디메틸 에스테르 (0.2 g, 0.8 mmol, 제조예 4의 화합물)를 사용하고, DMAP가 사용되지 않는 것을 제외한 일반적인 절차 A에 따라 제조하였다. PC-TLC (에틸 아세테이트/헥산)를 이용하여 정제함으로써 표제 화합물 0.19 g (48.2％)을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00039
제조예 16
(1R,2S,4R,5R,6R)-2-아미노-4-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실 산 디에틸 에스테르
Figure 112004058008166-pct00040
순수 에탄올 202 mL 중 (1R,2S,4R,5R,6R)-2-아미노-4-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 (14.45 g, 71.12 mmol, 미국 특허 제5,958,960호)의 슬러리에 실온에서 티오닐 클로라이드 (26 mL, 356 mmol)를 20분에 걸쳐 적가하였다. 슬러리를 환류 온도로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축한 후에, 잔류물을 에틸 아세테이트 136 mL로 희석하고, 10％ 수성 탄산나트륨 306 mL로 수동으로 회전시키면서 15분에 걸쳐 처리하여 최종 pH가 10이 되도록 하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (1×136 mL)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (1×136 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하여 백색 고체로서의 표제 화합물 17.07 g (93％)을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00041
제조예 17
(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[2'S-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로피오닐]아미노-4-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르
Figure 112004058008166-pct00042
메틸렌 클로라이드 396 mL 중 N-Boc-L-알라닌 (38.62 g, 204 mmol)의 용액에 -22 ℃에서 질소하에 N-메틸 모르폴린 (22.44 mL, 204 mmol)을 첨가한 후에, 이소부틸 클로로포르메이트 (26.48 mL, 204 mmol)를 15분에 걸쳐 적가하여 반응 온도가 -18 ℃를 초과하지 않도록 하였다. 생성된 묽은 슬러리를 -20 ℃에서 30분 동안 교반하고, 이 때 메틸렌 클로라이드 247 mL 중 (1R,2S,4R,5R,6R)-2-아미노-4-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르 (49.46 g, 191 mmol, 제조예 16의 화합물)의 용액을 40분에 걸쳐 첨가하여 반응 온도가 -16 ℃를 초과하지 않도록 하였다. 첨가가 완결되면, 반응물을 냉각조로부터 분리하여 상온에서 70분 동안 교반하였으며, 이 때 반응 온도는 15 ℃에 도달하고, 색은 엷은 오렌지색이 되었다. 반응물을 1N HCl 408 mL로 처리하고, 5분 동안 교반한 후에 층을 분리하였다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 (1×408 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축하여 백색 발포체 (88.16 g)를 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00043
제조예 18
(1R,2S,4R,5R,6R)-2-[2'S-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로피오닐]아미노-4-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
Figure 112004058008166-pct00044
THF 238 mL 중 (1R,2S,4R,5R,6R)-2-[2'S-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로피오닐]-아미노-4-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르 (88.16 g, 191 mmol, 제조예 17의 화합물)의 용액에 실온에서 2N 수산화나트륨 238 mL (477 mmol)를 첨가하였다. 2-상 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 격렬하게 교반하고, 이 때 반응물이 균질화되었다. 혼합물을 t-부틸 메틸 에테르 238 mL로 희석한 후에 혼합하고, 층을 분리하였다. 추가로 수성 층을 물 238 mL로 희석하고, 여과하여 입자 물질을 제거하였다. 용액을 농축 HCl (42.9 mL, 515 mmol)로 30분에 걸쳐 처리한 후에 임의로는 표제 화합물과 함께 시딩하고, 1시간 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 물 (2×100 mL)로 세척하고, 45 ℃에서 40시간 동안 진공 건조시켜 백색 고체로서의 표제 화합물 72.2 g을 수득하였다. 고체의 일부 (69.5 g)를 아세톤 490 mL와 함께 1시간 동안 교반하여 탁한 용액을 생성하고, 이를 여과하고, 아세톤 (2×100 mL)으로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축하여 백색 발포체를 수득하였으며, 이를 45 ℃에서 16시간 동안 추가로 진공 건조시켜 표제 화합물 61.8 g (86％, 12％ (중량/중량) 아세톤에 대해 보정됨)을 수득하였다. 이 물질을 특성화하지 않고 실시예 14 내지 18에 사용하였다.
제조예 19
(1S,2S,4S,5R,6R)-4-아세틸옥시-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르
Figure 112004058008166-pct00045
디클로로메탄 (40 mL) 중 (1S,2S,4S,5R,6R)-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노-4-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르 (1.50 g, 4.20 mmol, US 5958960), 피리딘 (0.365 mL, 4.62 mmol) 및 DMAP (0.513 g, 4.20 mmol)의 용액에 질소하에서 아세트산 무수물 (0.514 mL, 5.0 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 16시간 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 10％ 시트르산 수용액 (50 mL)에 부었다. 유기 층을 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL)로 세척하였다. MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (1.295 g, 75％).
Figure 112004058008166-pct00046
제조예 20
(1S,2S,4S,5R,6R)-4-아세틸옥시-2-아미노비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복 실산 디에틸 에스테르
Figure 112004058008166-pct00047
(1S,2S,4S,5R,6R)-4-아세틸옥시-2-(tert-부톡시카르보닐)아미노비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르 (1.25 g, 3.13 mmol, 제조예 19의 화합물)를 디클로로메탄 (60 mL) 중 95％ TFA의 용액에 용해시키고, 질소하에 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이어서, TFA/디클로로메탄을 진공에서 제거하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 (50 mL) 중 NaHCO3 (1.00 g)의 현탁액에 용해시키고, 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 디클로로메탄 (3×25 mL)으로 세척하고, 진공에서 농축하여 황색 오일로서의 생성물 916 mg (98％)을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00048
제조예 21
(1S,2S,4S,5R,6R)-4-아세틸옥시-2-[2'S-(tert-부톡시)카르보닐아미노프로피오닐]아미노비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르
Figure 112004058008166-pct00049
무수 디클로로메탄 (50 mL) 중 (1S,2S,4S,5R,6R)-4-아세틸옥시-2-아미노비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르 (0.80 g, 1.94 mmol, 제조예 20의 화합물) 및 Boc-L-Ala (0.477 g, 2.52 mmol)의 현탁액에 질소하에서 EDC (0.519 g, 2.72 mmol), HOBt (0.314 g, 2.32 mmol), 촉매성 DMAP (0.024 g, 0.19 mmol) 및 트리에틸아민 (1.08 mL, 7.76 mmol)을 순차적으로 첨가하였다. 실온에서 약 15분 동안 교반한 후에, 초기 백색 현탁액을 완전하게 용해시켰다. 반응물을 16시간 동안 교반하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 포화 NaHCO3 수용액 (50 mL), 1.0N HCl 수용액 (3×20 mL) 및 포화 염수 용액 (40 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 생성된 조 아미드를 컬럼 크로마토그래피 (용출액으로 에틸 아세테이트와 헥산의 (4:1) 혼합물 사용)에 의해 정제하여 백색 고체로서의 생성물 638 mg (75％)을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00050
제조예 22
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-아미노-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르
Figure 112004058008166-pct00051
에틸 아세테이트 중 (1S,2S,4S,5R,6R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-히드 록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르 (5.0 g, 14.0 mmol, US 5958960)의 용액을 0 ℃로 냉각시켰다. 포화될 때까지 무수 HCl (g)을 용액에 버블링시키고, 0.5시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트와 H2O 사이에 분배하였다. 수성 층을 NaHCO3 (aq)로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 K2CO3으로 건조시키고, 농축하여 백색 고체 2.2 g (59.7％)을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00052
제조예 23
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-(2'-tert-부톡시카르보닐아미노-아세틸아미노)-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르
Figure 112004058008166-pct00053
Boc-글리신 (458 mg, 2.62 mmol, 알드리치 (Aldrich)) 및 (1S,2S,4S,5R,6R)-2-아미노-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르 (450 mg, 1.75 mmol, 제조예 22의 화합물)를 사용하고, 일반적인 절차 A에 따라 제조하였다. 실리카 35 g 상에서 50/50→20/80 헥산/에틸 아세테이트의 구배로 용출하여 정제하였다. 수득량: 560 mg (77％).
Figure 112004058008166-pct00054
제조예 24
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-(2'S-tert-부톡시카르보닐아미노-3'-메틸-부티릴아미노)-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르
Figure 112004058008166-pct00055
Boc-L-발린 (569 mg, 2.62 mmol, 시그마 (Sigma)) 및 (1S,2S,4S,5R,6R)-2-아미노-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르 (450 mg, 1.75 mmol, 제조예 22의 화합물)를 사용하고, 일반적인 절차 A에 따라 제조하였다. 조 물질을 실리카 35 g 상에서 70/30→20/80 헥산/에틸 아세테이트의 구배로 용출 하여 정제하였다. 수득량: 백색 발포체 694 mg (87％).
Figure 112004058008166-pct00056
제조예 25
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-(2'S-tert-부톡시카르보닐아미노-4'-메틸-펜타노일아미노)-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르
Figure 112004058008166-pct00057
Boc-L-류신 (606 mg, 2.62 mmol, 켐로그 (Chemlog)) 및 (1S,2S,4S,5R,6R)-2-아미노-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 (450 mg, 1.75 mmol, 제조예 22의 화합물)을 사용하고, 일반적인 절차 A에 따라 제조하였다. 조 물질을 실리카 35 g 상에서 70/30→20/80 헥산/에틸 아세테이트의 구배로 용출하여 정제하였다. 백색 발포체 689 mg (84％)을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00058
제조예 26
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-(2'S-tert-부톡시카르보닐아미노-3'S-메틸-펜타노일아미노)-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르
Figure 112004058008166-pct00059
Boc-L-이소류신 (606 mg, 2.62 mmol, 알드리치 (Aldrich)) 및 (1S,2S,4S,5R,6R)-2-아미노-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르 (450 mg, 1.75 mmol, 제조예 22의 화합물)를 사용하고, 일반적인 절차 A에 따라 제조하였다. 조 물질을 실리카 35 g 상에서 70/30→20/80 헥산/에틸 아세테이트의 구배로 용출하여 정제하였다. 수득량: 731 mg (89％).
Figure 112004058008166-pct00060
제조예 27
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-[2'-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-아세틸아미노)-아세 틸아미노]-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르
Figure 112004058008166-pct00061
Boc-Gly-Gly (474 mg, 2.04 mmol) 및 (1S,2S,4S,5R,6R)-2-아미노-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르 히드로클로라이드 (400 mg, 1.36 mmol, 염기성 후처리를 하지 않은 제조예 22의 화합물)를 사용하고, 하기 사항을 제외한 일반적인 절차 A에 따라 제조하였다. DMAP를 사용하지 않았다. 1 당량의 트리에틸아민을 첨가하였다. 조 물질을 실리카 35 g 상에서 에틸 아세테이트로 용출하여 정제하였다. 수득량: 517 mg (81％).
Figure 112004058008166-pct00062
HPLC: 16.755 분. 컬럼: 시메트리 (Symmetry) C18, 3.5 ㎛, 4.6×150 mm. λ = 230 nM. 유속: 1 mL/분. 구배: 10％→15％ ACN/0.1％ TFA를 함유하는 물 (25분).
제조예 28
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-[2'-(2S-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피오닐아미노)-아세틸아미노]-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르
Figure 112004058008166-pct00063
Boc-Ala-Gly (502 mg, 2.04 mmol) 및 (1S,2S,4S,5R,6R)-2-아미노-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르 히드로클로라이드 (400 mg, 1.36 mmol, 염기성 후처리를 하지 않은 제조예 22의 화합물)를 사용하고, 하기 사항을 제외한 일반적인 절차 A에 따라 제조하였다. DMAP를 사용하지 않았다. 1 당량의 트리에틸아민을 첨가하였다. 조 물질을 실리카 35 g 상에서 에틸 아세테이트로 용출하여 정제하였다. 수득량: 500 mg (76％).
Figure 112004058008166-pct00064
제조예 29
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-(2'-tert-부톡시카르보닐아미노-3'-페닐-프로피오닐아미 노)-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르
Figure 112004058008166-pct00065
Boc-L-페닐알라닌 (772 mg, 2.91 mmole) 및 (1S,2S,4S,5R,6R)-2-아미노-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르 (480 mg, 1.94 mmole, 제조예 22의 화합물)를 사용하고, 일반적인 절차 A에 따라 제조하였다. 조 반응 혼합물을 농축하고, 디클로로메탄에 용해시키고, 짧은 실리카 겔 플러그를 통해 에틸 아세테이트/DCM (1:1)으로 순간적으로 증발시키고, 진공 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 이 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (30％ 에틸 아세테이트/헥산→80％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용출)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물 852 mg (87％)을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00066
제조예 30
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-[2'-tert-부톡시카르보닐아미노-4'-(트리틸-카르바모일)-부티릴아미노]-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테 르
Figure 112004058008166-pct00067
Boc-L-글루타민(트리틸)-OH (1.40 g, 2.86 mmole) 및 (1S,2S,4S,5R,6R)-2-아미노-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르 (490 mg, 1.90 mmole, 제조예 22의 화합물)를 사용하고, DMAP를 사용하지 않는 것을 제외한 일반적인 절차 A에 따라 제조하였다. 조 반응 혼합물을 농축하고, 디클로로메탄에 용해시키고, 짧은 실리카 겔 플러그를 통해 에틸 아세테이트로 순간적으로 증발시키고, 진공 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 이 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (30％ 에틸 아세테이트/헥산→100％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용출)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물 1.3 g (94％)을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00068
제조예 31
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-(2'S,6'-비스-tert-부톡시카르보닐아미노-헥사노일아미 노)-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르
Figure 112004058008166-pct00069
Boc-L-리신(Boc)-OH (910 mg, 2.63 mmole) 및 (1S,2S,4S,5R,6R)-2-아미노-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르 (450 mg, 1.75 mmole, 제조예 22의 화합물)를 사용하고, DMAP를 반응 혼합물에 첨가하지 않는 것을 제외한 일반적인 절차 A에 따라 제조하였다. 조 반응 혼합물을 농축하고, 디클로로메탄에 용해시키고, 짧은 실리카 겔 플러그를 통해 에틸 아세테이트로 순간적으로 증발시키고, 진공 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 이 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 (1:1)으로 용출)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물 800 mg (78％)을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00070
제조예 32
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-[2'-tert-부톡시카르보닐아미노-3'-(트리틸-카르바모일)-프로피오닐아미노]-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에 스테르
Figure 112004058008166-pct00071
Boc-L-아스파라긴(트리틸)-OH (1.35 g, 2.84 mmole) 및 (1S,2S,4S,5R,6R)-2-아미노-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르 (476 mg, 1.85 mmole, 제조예 22의 화합물)를 사용하고, DMAP를 반응 혼합물에 첨가하지 않는 것을 제외한 일반적인 절차 A에 따라 제조하였다. 조 반응 혼합물을 농축하고, 디클로로메탄에 용해시키고, 짧은 실리카 겔 플러그를 통해 에틸 아세테이트로 순간적으로 증발시키고, 진공 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 이 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (20％ 에틸 아세테이트/헥산→50％ 에틸 아세테이트/헥산으로 용출)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물 1.07 g (81％)을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00072
제조예 33
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-[2'-tert-부톡시카르보닐아미노-3'-(1'-tert-부톡시카르보닐-1H-인돌-3'-일)-프로피오닐아미노]-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카 르복실산 디에틸 에스테르
Figure 112004058008166-pct00073
Boc-L-트립토판(Boc)-OH (1.18 g, 2.91 mmole) 및 (1S,2S,4S,5R,6R)-2-아미노-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르 (520 mg, 1.90 mmole, 제조예 22의 화합물)를 사용하고, 일반적인 절차 A에 따라 제조하였다. 조 반응 혼합물을 농축하고, 디클로로메탄에 용해시키고, 짧은 실리카 겔 플러그를 통해 에틸 아세테이트로 순간적으로 증발시키고, 진공 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 이 물질을 실리카 겔 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/DCM (1:1)으로 용출)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물 1.2 g (92％)을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00074
제조예 34
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-(1'-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-2'S-카르보닐)-4-히 드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르
Figure 112004058008166-pct00075
Boc-L-프롤린 및 (1S,2S,4S,5R,6R)-2-아미노-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르 (제조예 22의 화합물)를 사용하고, 일반적인 절차 A에 따라 제조하였다. 조 물질을 80％ 에틸 아세테이트/헥산→100％ 에틸 아세테이트의 구배로 용출하는 ISCO 시스템 상의 실리카 110 g 상에서 정제하여 표제 화합물 699 mg (84％)을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00076
제조예 35
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-[2'S-tert-부톡시카르보닐아미노-3'-(4-tert-부톡시카르보닐옥시-페닐)-프로피오닐아미노]-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복 실산 디에틸 에스테르
Figure 112004058008166-pct00077
2S-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(4-tert-부톡시카르보닐옥시-페닐)-프로피온산 및 (1S,2S,4S,5R,6R)-2-아미노-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르 (제조예 22의 화합물)를 사용하고, 일반적인 절차 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 조 물질을 60％ 에틸 아세테이트/헥산→90％ 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용출하는 ISCO 시스템 상의 실리카 110 g 상에서 정제하여 표제 화합물 1.09 g (91％)을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00078
제조예 36
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-(2'S-tert-부톡시카르보닐아미노-4'-메틸술파닐-부티릴 아미노)-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르
Figure 112004058008166-pct00079
(Boc-L-메티오닌) 및 (1S,2S,4S,5R,6R)-2-아미노-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르 (제조예 22의 화합물)를 사용하고, 일반적인 절차 A에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 조 물질을 80％ 에틸 아세테이트/헥산→100％ 에틸 아세테이트의 구배로 용출하는 ISCO 시스템 상의 실리카 110 g 상에서 정제하여 표제 화합물 1.0 g (92％)을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00080
제조예 37
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-(2'S-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피오닐아미노)-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르
Figure 112004058008166-pct00081
상업적으로 시판되는 N-BOC-(L)-알라닌 및 (1S,2S,4S,5R,6R)-2-아미노-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르 (제조예 22의 화합물)를 사용하고, 일반적인 절차 A에 따라 제조하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 정제용 HPLC (1×500 g SiO2 컬럼) (10％ 에틸 아세테이트/헥산→100％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 백색 발포체 3.0 g (90％, 7.00 mmol)을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00082
제조예 38
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-(2'S-아미노-프로피오닐아미노)-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르 히드로클로라이드
Figure 112004058008166-pct00083
에틸 아세테이트 (30 mL) 중 (1S,2S,4S,5R,6R)-2-(2'S-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피오닐아미노)-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르 (2.95 g, 6.88 mmol, 제조예 37의 화합물)의 용액을 0 ℃에서 용액이 HCl로 포화될 때까지 무수 HCl 기체로 퍼징하였다. 생성된 반응 혼합물을 0 ℃에서 TLC에 의해 반응 완결이 판정될 때까지 교반하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 N2로 퍼징하여 잉여량의 HCl 기체를 제거하였다. 생성된 현탁액을 진공에서 농축 건조시켜 목적하는 아미노 히드로클로라이드 염 2.47 g (98％, 6.78 mmol)을 수득하였다. 추가로 정제할 필요가 없었다.
Figure 112004058008166-pct00084
제조예 39
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-[2'S-(2S-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피오닐아미노)프로피오닐아미노]-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르
Figure 112004058008166-pct00085
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-(2'S-아미노-프로피오닐아미노)-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.2 g, 0.55 mmol, 제조예 38의 화합물) 및 Boc-(L)-알라닌 (0.16 g, 0.82 mmol)을 사용하고, DMAP를 사용하지 않는 것을 제외한 일반적인 절차 A에 따라 제조하였다. PC-TLC (에틸 아세테이트/헥산)를 이용하여 정제함으로써 표제 화합물 0.13 g (47.3％)을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00086
제조예 40
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-[2'S-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-아세틸아미노)-프로피오닐아미노]-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르
Figure 112004058008166-pct00087
Boc-글리신 (0.29 g, 1.6 mmol) 및 (1S,2S,4S,5R,6R)-2-(2'S-아미노-프로피오닐아미노)-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.4 g, 1.1 mmol, 제조예 38의 화합물)를 사용하고, DMAP를 사용하지 않는 것을 제외한 일반적인 절차 A에 따라 제조하였다. PC-TLC (에틸 아세테이트/헥산)를 이용하여 정제함으로써 표제 화합물 0.14 g (26.2％)을 수득하였 다.
Figure 112004058008166-pct00088
제조예 41
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-[2'-(2S-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸-펜타노일아미노)-프로피오닐아미노]-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르
Figure 112004058008166-pct00089
상업적으로 시판되는 N-BOC-(L)-류신 일수화물 및 (1S,2S,4S,5R,6R)-2-(2'S-아미노-프로피오닐아미노)-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.2 g, 0.55 mmol, 제조예 38의 화합물)를 사용하고, 일반적인 절차 B에 따라 제조하였다. PC-TLC (4 mm, SiO2 로터) (10％ 에틸 아세테이트/헥산→100％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 백색 발포체 0.54 g (62％, 1.00 mmol)을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00090
제조예 42
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-[2'-(2S-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴아미노)-프로피오닐아미노]-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르
Figure 112004058008166-pct00091
상업적으로 시판되는 N-BOC-(L)-발린 및 (1S,2S,4S,5R,6R)-2-(2'S-아미노-프로피오닐아미노)-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.2 g, 0.55 mmol, 제조예 38의 화합물)를 사용하고, 일반적인 절차 B에 따라 제조하였다. PC-TLC (4 mm, SiO2 로터) (10％ 에틸 아세테이트/헥산→67％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하였다. 백색 발포체 0.36 g (43％, 0.68 mmol)을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00092
제조예 43
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-(2'S-아세틸아미노-프로피오닐아미노)-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르
Figure 112004058008166-pct00093
트리에틸아민 (0.16 g, 1.6 mmol)에 이어 아세틸 클로라이드 (0.10 g, 1.18 mmol)를 순차적으로 첨가하면서, CH2Cl2 (30 mL) 중 (1S,2S,4S,5R,6R)-2-(2'S-아미노-프로피오닐아미노)-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.30 g, 0.82 mmol, 제조예 38의 화합물)의 용액을 0 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하면서 가온하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (700 mL)로 희석하고, 수성 NaHSO4 및 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. PC-TLC (4 mm, SiO2 로터) (10％ 에틸 아세테이트/헥산→100％ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 백색 발포체 0.24 g (79％, 0.65 mmol)을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00094
제조예 44
3-아세톡시-2S-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로피온산
Figure 112004058008166-pct00095
N-메틸 모르폴린 (2.8 g, 27.2 mmole) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (5.8 g, 25.2 mmole)를 1:1 디옥산:물 중 O-아세틸-L-세린 (3.7 g, 25.2 mmole)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 24시간 동안 교반한 후에 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 제거하였다. 수성 NaHSO4를 사용하여 pH를 0 내지 1로 조정하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피를 통해 정제하여 화합물 2.6 g (41.7％)을 수득하였다. 이 물질을 특성화하지 않고 제조예 15에 사용하였다.
제조예 45
(1S,5R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(tert-부톡시카르보닐)-6-옥사비시클로[3.1.0]헥산
Figure 112004058008166-pct00096
THF (385 mL) 중 t-부틸 메틸말로네이트 (129 g, 0.75 mol)의 용액을 THF (900 mL) 및 N,N-디메틸프로필렌 우레아 (DMPU, 155 g, 1.2 mol) 중 LiH (14.9 g, 1.875 mol)의 슬러리에 온도를 0 내지 5 ℃에서 유지하면서 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 65 ℃로 가열하고, THF (100 mL) 중 시스-1,4-디클로로-2-부텐 (95％, 100 g, 0.8 mol, 1.08 당량)의 용액을 온도를 63 내지 67 ℃에서 유지하면서 5.5 시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 65 ℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물/MTBE로 후처리하여 1-(메톡시카르보닐)-1-(tert-부톡시카르보닐)시클로펜트-3-엔을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00097
Figure 112004058008166-pct00098
1-(메톡시카르보닐)-1-(tert-부톡시카르보닐)시클로펜트-3-엔을 함유하는 반응 용액을 10 내지 15 ℃로 냉각시키고, 냉각된 용액 (10-15 ℃)에 1N NaOH (1.3 L, 1.3 mol)를 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 용액을 25 ℃에서 24시간 동안 교반 하고, GC 분석에 의해 모니터링하였다. 가수분해 반응이 완결되면, MTBE (645 mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 용액을 5분 동안 교반하였다. 층을 가라앉히고 분리하였다. 유기 층을 제거하였다. 1.5M NaHSO4 용액 (1470 mL)을 첨가하여 수성 층을 산성 (pH 2 내지 3)으로 만들었다. MTBE (1.3 L)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 MTBE (385 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 5％ LiCl 용액으로 세척하였다. 유기 층을 진공하에 농축하고, 헵탄 (780 mL)으로 희석하였다. 용액을 대략 500 mL로 농축하고, 생성된 슬러리를 상온에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 헵탄 (250 mL)으로 세척하고, 35 ℃에서 진공 건조시켜 1-(카르복실산)-1-(tert-부톡시카르보닐)시클로펜트-3-엔 103.29 g (61％ 수율)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00099
1-(카르복실산)-1-(tert-부톡시카르보닐)시클로펜트-3-엔 (50 g, 236 mmol)을 질소하에 1 L 플라스크 중에서 기계적 교반기로 70:30 톨루엔:MTBE 850 mL에 용해시켰다. 티오닐 클로라이드 (33.6 g, 283 mmol, 1.2 당량)를 교반된 반응 혼합물에 온도를 23 ℃에서 유지하면서 첨가하였다. 반응 용액을 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, 트리에틸아민 (32.2 g, 318 mmol, 1.35 당량)을 30분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 23 ℃로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 온도를 20 내지 25 ℃에서 유지하면서 고속 적가하여 물 (625 mL)을 탈이온화시켰다. 층 을 분리하고, 유기 층을 1M NaHCO3 용액 500 mL로 세척하였다. 유기 층을 농축하여 1-(클로로카르보닐)-1-(tert-부톡시카르보닐)시클로펜트-3-엔을 밝은 황색 액체로 단리하였다.
Figure 112004058008166-pct00100
탈이온수 (700 mL) 중 황산수소암모늄 테트라부틸 (0.81 g, 2.4 mmol)의 용액을 나트륨 아지드 (20.16 g, 310 mmol)에 첨가하였다. MTBE/톨루엔 중에 1-(클로로카르보닐)-1-(tert-부톡시카르보닐)시클로펜트-3-엔을 함유하는 용액을 아지드 용액에 45분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 1-(클로로카르보닐)-1-(tert-부톡시카르보닐)시클로펜트-3-엔이 소비될 때까지 23 ℃에서 3시간 동안 교반하고, 이를 반응 용액의 GC 분석에 의해 확인하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 1M NaHCO3 (540 mL) 및 탈이온수 (540 mL에 이어 270 mL)로 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 용액을 진공하에 농축하여 1-(아실 아지드)-1-(tert-부톡시카르보닐)시클로펜트-3-엔을 오일로 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00101
1-(아실 아지드)-1-(tert-부톡시카르보닐)시클로펜트-3-엔의 용액을 톨루엔 110 mL에 95 ℃에서 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 질소 기체의 방출은 상기 조건하에서 첨가 속도에 의해 제어되었다. 첨가하는 동안 MTBE를 반응물로부터 증류하였 다. 반응물을 95 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 23 ℃로 밤새 냉각시켰다. 용매를 진공하에 농축하여 1-(이소시아네이트)-1-(tert-부톡시카르보닐)시클로펜트-3-엔을 오일로 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00102
t-부탄올 (35 g, 471 mmol)을 칼륨 t-부톡시드 (THF 중 1M, 471 mL, 471 mmol)의 용액에 질소하에서 첨가하였다. 반응 용액을 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, 1-(이소시아네이트)-1-(tert-부톡시카르보닐)시클로펜트-3-엔을 함유하는 톨루엔 용액을 온도를 0 내지 10 ℃에서 유지하면서 60분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 23 ℃로 가온하고, 2시간 동안 교반하고, GC에 의해 이소시아네이트 출발 물질의 소거에 대하여 분석하였다. 반응 혼합물을 탈이온수 (1.2 L)와 MTBE (1.2 L)의 혼합물에 15 ℃에서 첨가하였다. 용액을 20분 동안 교반하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 20％ 염수 용액 (250 mL)으로 세척하고, 층을 분리하였다. 증류를 통해 대략 250 mL로 농축된 유기 층을 전달하였다. 헵탄 (500 mL)을 첨가하고, 용액을 총 250 mL의 부피로 농축하였다. 생성된 슬러리 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 2시간 동안 교반하고, 여과하였다. 여과 케이크를 냉각 헵탄 (2×100 mL)으로 세척하고, 진공 건조시켜 1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)시클로펜트-3-엔 34.54 g (1-(카르복실산)-1-(tert-부톡시카르보닐)시클로펜트-3-엔으로부터 52％ 수율)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00103
EtOAc 100 mL 중 1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)시클로펜트-3-엔 (20.00 g, 71 mmol)의 용액을 황산수소암모늄 테트라부틸 (4.08 g, 10 mmol, 0.17 당량), 마그네슘 모노퍼옥시프탈레이트 수화물 (MMPA, 52.4 g, 4.76％ 활성 산소 = 2.1 당량) 및 탈이온수 (100 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 반응물을 기계적 교반기로 19시간 동안 교반하였다. 탈이온수 (100 L) 중 아황산 나트륨 (18 g)의 용액을 반응 혼합물에 30분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc 100 mL로 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 탈이온화된 H2O (100 mL), 2N NaOH (2×100 mL) 및 탈이온화된 H2O (2×100 mL)로 세척하였다. 유기 층을 75 내지 90 ℃에서 대기압하에 부피가 40 mL에 도달할 때까지 증류하였다. 용액을 75 ℃로 냉각시키고, 고온의 헵탄 (120 mL)을 첨가하였다. 용액을 65 ℃로 냉각시키고, 임의로는 목적하는 생성물과 함께 시딩하였다. 생성된 슬러리를 상온으로 냉각시킨 후에 빙조에서 1시간 동안 냉각시켰다. 생성물을 여과하고, 냉각 4:1 헵탄:EtOAc 80 mL로 세척한 후에 40 ℃에서 진공 건조시켜 백색 고체로서의 표제 화합물 15.45 g (73％ 수율)을 수득하였다. 이 화합물은 2:1 이소프로판올:물로부터의 재결정화에 의해 추가로 정제할 수 있다.
Figure 112004058008166-pct00104
제조예 46
(1R,3R)-1,3-디(메틸벤질아미노)프로판 디히드로클로라이드
Figure 112004058008166-pct00105
(R)-α-메틸벤질아민 (98％의 유효효율 (ee), 121 g, 1 mol)을 100 ℃로 질소하에 가열하였다. 디브로모프로판 (25.4 mL, 50.5 g, 250 mmol)을 70분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 추가의 3시간 동안 가열한 후에 80 ℃로 냉각시켰다. 농축된 (50％) NaOH 용액 (30 mL)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 물 (30 mL)을 첨가하여 고체를 용해시키고, 혼합물을 30분에 걸쳐 실온으로 냉각시켰다. MTBE (100 mL)를 첨가하였다. 물 100 mL를 첨가하여 침전물을 용해시키고, 층을 분리하였다. 유기 층을 염수 50 mL로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축하여 밝은 황색 오일 126.0 g을 수득하였다. 오일을 진공하에 70 ℃에서 (가열 온도) 12-인치 컬럼을 사용하여 증류시킴으로써 잉여량의 (R)-α-메틸벤질아민을 제거하였다. 용기 잔류물 (조 디아민 68 g)을 2 L 플라스크 중에서 기계적 교반기를 이용하여 i- PrOH 1 L에 용해시켰다. 농축 HCl (12 M, 45 mL, 540 mmol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 추가로 i-PrOH 100 mL를 첨가하여 혼합함으로써 진한 슬러리를 형성하였다. 혼합물을 90분 동안 교반하고, 여과하였다. 케이크를 i-PrOH로 세척하고, 40 ℃에서 진공 건조시켜 백색 고체로서의 표제 화합물 64.32 g (디브로모프로판을 기준으로 72％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00106
제조예 47
(1S)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)-시클로펜트-4-엔-3-온
Figure 112004058008166-pct00107
(1R,3R)-1,3-디(메틸벤질아미노)프로판 디히드로클로라이드 (24.65 g, 69.3 mmol, 제조예 46의 화합물)를 물 150 mL에 교반하면서 용해시켰다. 이 용액에 5N NaOH 용액 35 mL (175 mmol)를 첨가한 후에 MTBE 150 mL를 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후에, 층을 분리하고, 수성 층을 MTBE 100 mL로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 100 mL로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하여 1R,3R-디(메틸벤질아미노)프로판 18.06 g (92％ 수율)을 무색 오일로서 수득하였다.
상부에 교반기가 장착된 500 mL 4-목 플라스크에서, 1R,3R-디(메틸벤질아미 노)프로판 20.59 g (75.3 ml)을 각각의 무수 MTBE 및 THF 30 mL에 N2 흐름하에서 용해시켰다. 용액을 -45 ℃로 냉각시키고, n-BuLi 용액 (헥산 중 2.5M) 59 mL (147 mmol)를 17분에 걸쳐 적가하였다. 밝은 황색 용액을 -45 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 무수 THF 55 mL 중 (1S,3S,5R)-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(tert-부톡시카르보닐)-6-옥사비시클로[3.1.0]헥산 (10.00 g, 33.4 mmol)의 용액을 온도를 -40 ℃ 미만으로 유지하면서 28분에 거쳐 적가하였다. 첨가 깔때기를 추가의 THF 5 mL로 세정하였다. 반응 혼합물을 -45 ℃에서 18시간 동안 교반한 후에 4N 수성 황산 (75 mL)을 적가하여 켄칭하였다. 산 첨가가 완결된 후에 냉각조를 제거하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 MTBE 50 mL로 추출하였다. 합한 유기 층을 각각의 물 및 염수 50 mL로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하여 조 578242 9.78 g을 백색 고체로 수득하였다. 고체를 고온의 MTBE 33 mL에 용해시키고, 헵탄 (66 mL)을 수회로 나누어 첨가하였다. 교반된 용액을 실온으로 냉각시킨 후에 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 냉각 2:1 헵탄:MTBE 2×10 mL로 세척하고, 35 ℃에서 4시간 동안 진공 건조시켜 (1S,3R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시시클로펜트-4-엔 8.52 g (85％ 수율)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00108
2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시 (유리 라디칼) (TEMPO) (0.84 g, 5.3 mmol) 및 KBr (0.63 g, 5.3 mmol, 물 중 2 mL)을 MTBE (200 mL) 중 (1S,3R)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)-3-히드록시시클로펜트-4-엔 (20 g, 66.8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, NaHCO3 (8.4 g)을 함유하는 NaOCl (3.14％, 240 g, 100 mmol)의 용액을 온도를 5 ℃ 미만으로 유지하면서 적가하였다. 반응물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온으로 가온하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 MTBE (2×200 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 KI 2.21 g을 함유하는 1N HCl 용액 200 mL로 세척한 후에 10％ Na2SO3 용액 (200 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 물 (2×200 mL)로 세척하고, 진공하에 농축 건조시켰다. 조 생성물을 MTBE (60 mL)에 50 ℃에서 용해시키고, 헵탄 (200 mL)을 첨가하여 1 시간에 걸쳐 결정화시켰다. 혼합물을 0 ℃로 2 시간에 걸쳐 냉각시킨 후에 여과하였다. 여과 케이크를 냉각 헵탄:MTBE (65:35) 100 mL로 세척하고, 진공 건조시켜 백색 고체로서의 표제 화합물 16.99 g (89％ 수율)을 수득하였 다.
Figure 112004058008166-pct00109
제조예 48
1-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)테트라히드로티오페늄 브로마이드
Figure 112004058008166-pct00110
t-부틸 브로모아세테이트 (2.44 L, 16.52 mole, 1 당량)를 22 L 플라스크 중에서 수조를 이용하여 온도를 15 내지 25 ℃로 유지하면서 아세톤 (11.38 L) 중 테트라히드로티오펜 (2.19 L, 24.8 mole, 1.5 당량)의 용액에 30 내지 60분에 걸쳐 첨가하였다. 반응물을 22시간 동안 교반하고, 샘플을 1H NMR에 의해 분석하여 반응이 완결되었는지 확인하였다. 침전물을 여과하고, 아세톤 (2 L)으로 세척하고, 28 내지 33 ℃에서 3일 동안 진공 건조시켜 표제 화합물 4.328 Kg (92.5％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00111
제조예 49
(1S,2S,5R,6R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르
Figure 112004058008166-pct00112
KOtBu (42 mL, 42 mmol, THF 중 1M 용액, 2.5 당량)를 N2하에서 온도를 5 ℃ 미만으로 유지하면서 아세토니트릴 (30 mL) 중 1-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)테트라히드로티오페늄 브로마이드 (11.9 g, 42 mmol, 2.5 당량, 제조예 48의 화합물)의 0 ℃ 용액에 10분에 걸쳐 첨가하였다. 냉각시킨 우유빛 용액을 1.5시간 동안 교반하였다. 트리플루오로에탄올 (6.9 g, 69 mmol, 4.1 당량)을 적가하였다. 아세토니트릴 (20 mL) 중 (1S)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)-시클로펜트-4-엔-3-온 (5 g, 16.8 mmol, 제조예 47의 화합물) 및 트리플루오로에탄올 (13.3 g, 132 mmol, 7.9 당량)의 용액을 온도를 3 내지 5 ℃에서 유지하면서 5분에 걸쳐 첨가하였다. 용액을 0 내지 5 ℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. MTBE (155 mL) 및 H2O (80 mL)를 냉각 반응 혼합물에 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 H2O (50 mL)로 세척한 후에 20％ 염수 (50 mL)로 세척하였다. 유기 층을 대기압 증류를 통해 대략 30 mL로 농축하였다. 헵탄 (100 mL)을 첨가하고, 용액을 농축하였다. 필요에 따라 증류액의 증발 온도가 93 ℃에 도달할 때까지 추가의 헵탄을 첨가하였다. THF (65 mL)를 첨가하여 표제 화합물의 용액을 수득하였다.
제조예 50
(1S,2S,5R,6R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르
포화 K2CO3 수용액 1.7 L를 CH2Cl2 2.2 L 중 1-(2-tert-부톡시-2-옥소에틸)테트라히드로티오페늄 브로마이드 (757 g, 2.67 mol, 제조예 48의 화합물)의 0 ℃ 용액에 온도를 10 ℃ 미만으로 유지하면서 첨가하였다. 2-상 혼합물을 1.5시간 동안 교반한 후에 50％ NaOH 용액 223 mL를 온도를 5 ℃ 미만으로 유지하면서 수회로 나누어 첨가하였다. 혼합물을 3시간 동안 교반하고, 여과하였다. 염을 CH2Cl2로 세정하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2 600 mL로 추출하였다. 합한 유기 층을 고체 K2CO3 상에서 건조시키고, 진공하에 농축하여 (2-tert-부톡시-2-옥소에틸) 테트라히드로티오페늄 533.3 g (98％ 수율)을 엷은 황색 오일로 수득하였다. 동결기에서 보관하면서, 오일을 결정화시켜 회백색 고체를 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00113
트리플루오로에탄올 474 mL (6.5 mol, 10 당량)를 CH2Cl2 650 mL 중 (1S)-1-(tert-부톡시카르보닐아미노)-1-(tert-부톡시카르보닐)-시클로펜트-4-엔-3-온 (194 g, 653 mmol)의 0 ℃ 용액에 첨가하였다. CH2Cl2 325 mL 중 (2-tert-부톡시-2-옥소에틸)테트라히드로티오페늄 (396 g, 1.96 mol)의 용액을 온도를 10 ℃ 미만으로 유지하면서 40분에 걸쳐 적가하였다. 1시간 후에 빙조를 제거하였다. 탈이온수 (680 mL)를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2 400 mL로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 500 mL로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에 농축하여 호박색 오일성 고체 587 g을 수득하였다. 이 고체를 CH2Cl2 400 mL에 용해시키고, 용출액으로 5:1:1 헥산:메틸 t-부틸에테르:CH2Cl2를 사용하는 실리카 겔 플러그 1.6 kg을 통해 용출하여 총 13.2 L의 용출액을 수득하였다. 용출액을 농축하여 백색 고체 398.7 g을 수득하였다. 환류시킨 70:30 헥산:MTBE 3 L에 고체를 용해시켰다. 용액을 실온으로 밤새 냉각시킨 후에 빙조에서 1시간 동안 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 냉각 용매 (대략 700 mL)로 세정하고, 35 ℃에서 진공 건조시켜 (1S,2S,5R,6R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-옥소-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르 173 g (64％ 수율)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00114
제조예 51
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-히드록시-비시클로[3.1. 0]헥산-2,6-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르
Figure 112004058008166-pct00115
제조예 49로부터의 용액을 질소하에 0 ℃로 냉각시키고, 리튬 트리-sec-부틸보로히드라이드 (1-셀렉트리드 (상표명; SelectrideTM), THF 중 1M, 21 mL, 21 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 45분 동안 교반하였다. 2M 탄산나트륨 용액 (31 mL)을 온도를 8 ℃ 미만으로 유지하면서 첨가하였다. 물 20 mL 중 30％ H2O2 (7.15 g, 63 mmol)의 용액을 온도를 15 ℃ 미만으로 유지하면서 적가하였다. 10분 동안 교반한 후에, MTBE (210 mL) 및 탈이온수 (100 mL)를 첨가하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 포화 Na2SO3 용액 (40 mL) 및 1M NaHSO4 용액 (40 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 대기압에서 증류에 의해 대략 90 mL 부피로 농축하였다. 계속 증류시키고, 헵탄을 첨가하여 일정한 부피를 유지하였다. 증류액의 증발 온도가 93 ℃에 다다르면, 용액을 70 ℃로 냉각시키고, THF 7 mL를 첨가하였다. 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, 냉각 헵탄 (10 mL)으로 세척하고, 50 ℃에서 진공 건조시켜 (1S,2S,4S,5R,6R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르 4.68 g (67％ 수율)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00116
제조예 52
(1R,2S,4R,5R,6R)-2-(2'S-2'-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로피오닐)아미노-4-플루오로-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
Figure 112004058008166-pct00117
CH2Cl2 (230 mL) 중 (1S,2S,4S,5R,6R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르 (25.00 g, 60.5 mmol, 제조예 51의 화합물)의 용액을 CH2Cl2 (105 mL) 중 데옥소플루오르 (상표명; DeoxofluorTM) (16.05 g, 72.6 mmol, 1.2 당량)의 -78 ℃ 용액에 2 시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 교반한 후에 추가로 데옥소플루오르 (상표명) 1.66 g을 첨가하였다. 용액을 30분 동안 교반하고, -10 ℃로 가온하였 다. 포화 NaHCO3 (105 mL) 용액을 온도를 5 ℃ 미만으로 유지하면서 20분에 걸쳐 적가하였다. 포화 NaHCO3 용액 160 mL를 첨가하여 수성 층의 pH를 7로 조정하였다. 혼합물을 상온으로 가온하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2 100 mL로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 250 mL로 세척한 후에 Na2SO4로 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하고, 헵탄 (75 mL)을 첨가하여 조 생성물을 수득하였다. 생성된 혼합물을 모든 고체가 용해될 때까지 50 ℃로 가열하고, 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙조에서 0 ℃로 냉각시키고 여과하였다. 생성물을 냉각 헵탄으로 세정하고, 진공 건조시켜 (1R,2S,4R,5R,6R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-플루오로-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르 20.23 g (80％ 수율)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00118
Figure 112004058008166-pct00119
SOCl2 (21.29 g, 13.05 mL, 0.179 mole, 5 당량)를 EtOH (abs, 149 mL) 중 (1R,2S,4R,5R,6R)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-플루오로-비시클로[3.1.0]헥산 -2,6-디카르복실산 디-tert-부틸 에스테르 (14.87 g, 0.036 mole)의 용액에 냉각시키지 않고 10분에 걸쳐 적가하여 적당하게 환류시킨 용액을 생성하였다. 용액을 밤새 환류시켰다. 용매를 진공하에 반응물로부터 제거하였다. 잔류물을 EtOAc (150 mL)에 용해시키고, 교반하면서 10％ Na2CO3 용액 (75 mL)을 5 내지 10분에 걸쳐 적가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (50 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (1×50 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 생성물인 (1R,2S,4R,5R,6R)-2-아미노-4-플루오로-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르를 진공에서 농축하여 진한 액체를 수득하였으며, 이를 방치하여 고형화하였다 (11.02 g).
N-메틸모르폴린 (22.44 mL, 204 mmol)을 메틸렌 클로라이드 396 mL 중 N-Boc-L-알라닌 (38.62 g, 204 mmol)의 용액에 질소하에 -22 ℃에서 첨가한 후에 이소-부틸 클로로포르메이트 (26.48 mL, 204 mmol)를 15분에 걸쳐 적가하여 반응 온도가 -18 ℃를 초과하지 않도록 하였다. 생성된 묽은 슬러리를 -20 ℃에서 30분 동안 교반한 후에 메틸렌 클로라이드 247 mL 중 (1R,2S,4R,5R,6R)-2-아미노-4-플루오로-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르 (49.46 g, 191 mmol)의 용액을 40분에 걸쳐 첨가하여 반응 온도가 -16 ℃를 초과하지 않도록 하였다. 반응물을 냉각조로부터 분리하여 상온에서 70분 동안 교반하였다. 1N 염산 408 mL를 첨가하고, 5분 동안 교반하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 (1×408 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 생성물인 (1R,2S,4R,5R,6R)-2-(2'S-2'-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로피오닐)아미노-4-플루오로-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르를 진공에서 농축하여 백색 발포체 (88.16 g)로 수득하였다.
2N 수산화나트륨 46.7 mL (93.4 mmol)를 테트라히드로푸란 46.6 mL 중 조 (1R,2S,4R,5R,6R)-2-(2'S-2'-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로피오닐)아미노-4-플루오로-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르 (17.5 g, 이론상 37.3 mmol)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 2-상 혼합물을 균질화될 때까지 실온에서 격렬하게 교반한 후에 추가 시간 (총 3 시간) 동안 교반하였다. 혼합물을 t-부틸 메틸 에테르 46 mL로 희석한 후에 10분 동안 혼합하고 층을 분리하였다. 분리 플라스크에서, 물 93 mL를 첨가한 후에 농축 HCl 8.4 mL (101 mmol)를 첨가하였다. 임의로는 (1R,2S,4R,5R,6R)-2-(2'S-2'-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로피오닐)아미노-4-플루오로-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 시드 결정을 산 용액에 첨가한 후에 상기로부터의 수성 층을 첨가한다. 우선 수성 층을 서서히 첨가하여 적당하게 진한 슬러리를 형성하였다. 이 때, 첨가 속도를 증가시켰다 (총 첨가 시간 40 분). 첨가 깔때기를 물 (16 mL)로 세정하였다. 생성된 슬러리를 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 물 (2×32 mL)로 세척하고, 45 ℃에서 일정한 중량으로 진공 건조시켜 백색 고체로서의 표제 화합물 13.9 g (99％)을 수득하였다.
제조예 53
(1R,4S,5S,6S)-4-아미노-2,2-디옥소-2λ 6 -티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디 카르복실산 디에틸 에스테르
Figure 112004058008166-pct00120
티오닐 클로라이드를 2B 에탄올 100 mL 중 (1R,4S,5S,6S)-4-아미노-2,2-디옥소-2λ6-티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 (10 g, 42.5 mmol, 미국 특허 제5,688,826)의 슬러리에 실온에서 (15.5 mL, 212.6 mmol) 20분에 걸쳐 적가한 후에 에탄올 40 mL로 세정하였다. 슬러리를 환류 온도로 가열하고, 밤새 교반하였다. 생성된 용액을 실온으로 냉각시키고, 젤라틴성 잔류물로 농축하였다. 에틸 아세테이트 (50 mL)를 잔류물에 첨가한 후에 추가로 에틸 아세테이트 94 mL로 희석하였다. 15％ 수성 탄산나트륨 (70 mL)을 혼합물에 수동으로 회전시키면서 서서히 첨가하여 단계적으로 용해시켜 최종 pH 7.95를 수득하였다. 여과하고 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트 (2×100 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (1×100 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 진공에서 농축하여 표제 화합물을 회백색 고체로 고형화되는 엷은 황색 오일로 수득하였다 (11.71 g, 95％ 수율).
Figure 112004058008166-pct00121
제조예 54
(1R,4S,5S,6S)-4-(2'S-4'-메틸티오-2'-(tert-부톡시카르보닐)아미노부타노닐)아미노-2,2-디옥소-2λ 6 -티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 디에틸 에스테르
N-메틸 모르폴린 (14.4 mL, 130.9 mmol)을 메틸렌 클로라이드 110 mL 중 N-Boc-L-메티오닌 (32.64 g, 130.9 mmol)의 맑은 용액에 -22 ℃에서 질소하에 첨가한 후에 이소-부틸 클로로포르메이트 (17 mL, 130.9 mmol)를 7분에 걸쳐 첨가하여 반응 온도를 -22 ℃에서 유지하였다. 첨가가 완결되면, 결과적으로 묽은 슬러리가 형성되었다. -22 내지 -26 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 메틸렌 클로라이드 107 ml 중 (1R,4S,5S,6S)-4-아미노-2,2-디옥소-2λ6-티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 디에틸 에스테르 (35.65 g, 122.4 mmol, 제조예 53의 화합물)의 용액을 15분 동안 첨가한 후에 메틸렌 클로라이드 36 mL로 세정하였다. 반응물을 냉각조로부터 분리하여 실온에서 70분 동안 교반하였다. 5N 염산 51 mL를 용액에 첨가한 후에 층을 분리하였다. 수성 층을 메틸렌 클로라이드 (2×107 mL)로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 (1×107 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하여 백색 발포체로서의 표제 화합물 65.82 g (103 중량％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00123
제조예 55
(1R,4S,5S,6S)-4-(2'S-4'-메틸티오-2'-(tert-부톡시카르보닐)아미노부타노닐)아미노-2,2-디옥소-2λ 6 -티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 일나트륨 염
2N 수산화나트륨 141 mL (282 mmol)를 테트라히드로푸란 141 mL 중 (1R,4S,5S,6S)-4-(2'S-4'-메틸티오-2'-(tert-부톡시카르보닐)아미노부타노닐)아미 노-2,2-디옥소-2λ6-티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 디에틸 에스테르 (58.95 g, 이론상 112.8 mmol, 제조예 54의 화합물)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2분 동안 격렬하게 교반하였다. 용액을 tert-부틸 메틸 에테르 141 mL로 희석한 후에 층을 분리하였다. 추가로 수성 층을 물 141 mL로 희석하고, 농축된 염산을 적가하여 pH를 4.46으로 낮췄다. 10분 동안 교반하여 묽은 슬러리를 수득하였다. 추가로 농축된 염산을 슬러리에 첨가하여 pH를 1.4 (총 17 mL의 농축 HCl 사용, 204 mmol)로 떨어뜨렸다. 2시간 동안 교반한 후에, 슬러리를 여과하였다. 케이크를 물 (2×118 mL)로 세척하고 진공하에 45 ℃에서 1시간 동안 건조시킨 후에 칭량팬으로 옮겼다. 케이크를 다시 진공하에 45 ℃에서 16시간 동안 및 58 ℃에서 5시간 동안 건조시켜 백색 고체로서의 표제 화합물 52.96 g (96 중량％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00124
제조예 56
(1R,4S,5S,6S)-4-(2'S-4'-메틸티오-2'-(tert-부톡시카르보닐)아미노부타노 닐)아미노-2,2-디옥소-2λ 6 -티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산
Figure 112008040594723-pct00269
2N 수산화나트륨 397 mL (795 mmol)를 테트라히드로푸란 480 mL 중 (1R,4S,5S,6S)-4-(2'S-4'-메틸티오-2'-(tert-부톡시카르보닐)아미노부타노닐)아미노-2,2-디옥소-2λ6-티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 디에틸 에스테르 (166.15 g, 318 mmol, 제조예 54의 화합물)의 용액에 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2분 동안 격렬하게 교반하고, 이 때 반응물이 균질화되어 맑은 엷은 황색/녹색 용액을 형성하였다. 추가로 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용액을 tert-부틸 메틸 에테르 480 mL로 희석한 후에 층을 분리하였다. 수성 층을 물 (960 mL) 중 농축된 염산 (71.5 mL, 858 mmol)의 용액에 적가하였다. 에틸 아세테이트 (500 mL)를 첨가한 후에 나머지 수성 층을 첨가하여 에멀젼을 생성하고, 추가로 에틸 아세테이트 (460 mL)로 희석하였다. 에멀젼을 40분 동안 교반하고, 여과하고, 물 (2×250 mL)로 세척하였다. 여액의 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 염수 (75 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하여 백색 발포체로서의 표제 화합물 125.26 g (84％, 보정된 수율)을 수득하였다.
제조예 57
에틸 2-브로모-2-플루오로-2-(3-옥소시클로페틸)아세테이트
Figure 112004058008166-pct00126
트리에틸실릴 클로라이드 8.45 mL (50.4 mmol)를 무수 아세토니트릴 (100 mL) 중 활성화된 Zn (45.8 mmol)의 현탁액에 -20 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 교반하였다. 에틸 2,2-디브로모-2-플루오르아세테이트 8.0 mL (57.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 90분 동안 -20 ℃에서 교반하였다. 2-시클로펜텐-1-온 1.86 mL (22.9 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 온도를 서서히 실온으로 올렸다. 1N HCl (125 mL) 및 EtOAc (100 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 포화 NaHCO3 (2×150 mL), 물 (2×150 mL) 및 염수 (2×150 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (용출액으로 EtOAc/헥산 (1:8) 사용)에 의해 정제하여 무색 오일로서의 표제 화합물 (5.36 g, 88％ 전체 수율)을 부분입체이성질체의 혼합물로 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00127
Zn 활성화: 농축된 HCl 10 mL를 물 (900 mL) 중 Zn 분진 100 g의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반하였다. 물을 따라내고, 잔류물을 물 (3×250 mL), 아세톤 (3×150 mL) 및 에테르 (2×100 mL)로 세척하였다. 잔류물을 감압하에 35 ℃에서 밤새 건조시켰다.
제조예 58
에틸 (1RS,5RS,6RS)-6-플루오로-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
Figure 112004058008166-pct00128
에틸디이소프로필아민 13.0 mL (75.0 mmol)를 DMF (8 mL) 중 에틸 2-브로모-2-플루오로-2-(3-옥소시클로펜틸)아세테이트 (제조예 57의 화합물) 2.0 g (7.5 mmol)의 용액에 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 1N HCl (20 mL), 물 (15 mL) 및 EtOAc (75 mL)의 용액을 첨가하였다. 유기 층을 추출하고, 포화 NaHCO3 (2×100 mL), 물 (2×100 mL) 및 염수 (2×100 mL)로 세척하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (용출액으로 EtOAc/헥산 (1:4) 사용)에 의해 정제하여 무색 오일로서의 표제 화합물 (1.17 g, 84％ 수율)을 이성질체의 트랜스:시스 5:1 혼합물로 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00129
제조예 59
(1RS,2SR,5RS,6RS)-2-스피로-5'-히단토인-6-플루오로-비시클로[3.1.0]헥산- 6-카르복실산
Figure 112004058008166-pct00130
EtOH (1 mL) 중 에틸 (1RS,5RS,6RS)-6-플루오로-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 (0.1 g, 0.54 mmol, 제조예 58의 화합물) 및 1N NaOH (0.55 mL, 0.55 mmol)의 혼합물을 10분 동안 얼음으로 냉각시키면서 교반하였다. pH가 1이 될 때까지 1N HCl을 혼합물에 적가하고 생성된 혼합물을 EtOAc와 염수 사이에 분배하였다. 수성 상을 EtOAc로 2회 추출하고, 합한 유기 층을 MgSO4 상에서 건조시킨 후에 감압하에 농축하였다. EtOH 및 물 (1:1) (2 mL) 중 잔류물, (NH4)2CO3 (0.31 g, 3.2 mmol) 및 KCN (0.11 g, 1.62 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 밤새 교반하였다. 빙조에서 냉각시키고, 1N KHSO4로 처리하여 혼합물을 산성화시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 MeOH에 다시 용해시키고, 여과하고 진공에서 농축하였다. 조 물질을 추가로 정제하지 않고 사용할 수 있었다.
제조예 60
(1R,2S,5R,6R)-디에틸-2-(2'R-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피오닐아미노)-6-플루오르비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트 및 (1S,2R,5S.6S)-디에틸-2-(2'R-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피오닐아미노)-6-플루오로-비시클로[3.1.0] 헥산-2,6-디카르복실레이트
Figure 112004058008166-pct00131
Ba(OH)2 1.59 g (5.0 mmol)을 물 (10 mL) 중 (1R*,2S*,5R*,6R *)-2-스피로-5'-히단토인-6-플루오로-비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 (제조예 59의 화합물) 0.32 g (1.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 105 ℃에서 밤새 교반하였다. 0 ℃에서 1N HCl을 사용하여 용액의 pH를 1로 산성화시킨 후에 감압하에 농축하였다. 잔류물을 다시 용해시키고 감압하에 순수 EtOH로 고체가 완전하게 건조될 때까지 수회 농축하였다. SOCl2 0.37 mL (5.0 mmol)를 순수 EtOH (20 mL)에 용해시킨 잔류물에 0 ℃에서 첨가한 후에 혼합물을 환류 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 용액을 포화 NaHCO3으로 염기성화시킨 후에 EtOAc (25 mL)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 EtOAc (2×25 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM-DMF (4:1), HATU 0.73 g (1.9 mmol), HoAt 0.26 g (1.9 mmol), L-Ala 0.35 g (1.8 mmol)의 혼합물 20 mL에 용해시켰다. 디이소프로필에틸아민 2.7 mL (15.3 mmol)를 첨가하고, 혼합물 Ar하에 밤새 교반하였다. DCM (15 mL)을 첨가하고, 분리하고 포 화 NaHCO3 (2×25 mL), 물 (2×25 mL) 및 염수 (2×25 mL)로 세척하였다. 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피 (용출액으로 EtOAc/헥산 (1:2) 사용)에 의해 정제하여 무색 오일로서의 표제 화합물 (0.33 g, 51％ 전체 수율)을 부분입체이성질체의 1:1 혼합물로 수득하였다.
부분입체이성질체의 혼합물을 하기 분석 방법을 이용하는 키랄 HPLC에 의해 분리하였다: 키랄파크 (Chiralpak) AD 10m, 4.6×250mm; 용출액: 헥산 중 10％ IPA; 유속: 1.0 mL/분; UV: 215 nm. 이성질체 A 보유 시간 = 5.9 분. 이성질체 B 보유 시간 = 9.2 분.
이성질체 A: (1R,2S,5R,6R,2'R)-디에틸-2-(2'-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피오닐아미노)-6-플루오로-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
Figure 112004058008166-pct00132
이성질체 B: (1S,2R,5S,6S,2'R)-디에틸-2-(2'-tert-부톡시카르보닐아미노-프 로피오닐아미노)-6-플루오로-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실레이트
Figure 112004058008166-pct00133
제조예 61
(1R,2S,5R,6R)-2-아미노-6-플루오로-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
Figure 112004058008166-pct00134
6N HCl (2 mL) 중 제조예 60 화합물의 이성질체 A 30 mg (0.07 mmol)의 용액을 밤새 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 에테르로 세척하고, MeOH (1 mL)에 용해시키고, 프로필렌 옥시드 (2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 따라내고, 잔류물을 에테르로 세척하고, Ar 스트림으로 건조시켜 백색 고체로서의 표제 화합물 (12 mg, 85％)을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00135
제조예 62
(1S,2R,5S,6S)-2-아미노-6-플루오로-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
Figure 112004058008166-pct00136
제조예 60의 이성질체 B 용액으로부터 시작하여, 표제 화합물을 본질적으로 제조예 61과 같이 제조하였다.
Figure 112004058008166-pct00137
제조예 63
에틸 (6S)-4-티아비시클로[3.1.0]헥스-2-엔-6-카르복실레이트
Figure 112004058008166-pct00138
3-목, 5 리터 플라스크에 교반기, 열전쌍 및 테플론 첨가 튜브를 장착하고, N2 흡입구에 티오펜 2000 ml를 넣었다 (d = 1.05 g/mL, 25.0 mol에서 시작하여 티오펜 중 에틸 디아조아세테이트 용액을 첨가하여 45 mol로 증가시킴, 에틸 디아조아세테이트 총 첨가량을 기준으로 17.1 당량, EDA의 효능에 대해 보정하지 않음, 효능에 대해 보정된 에틸 디아조아세테이트를 기준으로 19.0 당량). 여기에 N2 하에서, Rh2(옥타노에이트)4 0.968 g (1.24 mmole, 효능에 대해 보정되지 않은 에틸 디아조아세테이트를 기준으로 0.0472 mol％, 순수한 에틸 디아조아세테이트의 몰 수를 기준으로 0.052 mole％, 존슨 마쎄이 (Johnson Mathey): Lot 제059255001호)을 첨가하였다. 이 현탁액을 46 ℃로 가열하고, 46 ℃에서 10분 동안 교반하여 용해시켜 녹색 용액을 생성하였다. 이 용액에 티오펜 1600 mL에 용해시킨 에틸 디아조아세테이트 (90％ 순도, 2.63 mole, 순수하게 2.37 mole, 1.00 당량, 알드리치: Lot 제17603PI호) 300 g의 용액을 용적형 펌프 (positive displacement pump)에 의해 첨가하였다. 첨가 속도는 총 첨가 시간이 8 시간이 되도록 하고; 첨가 속도를 낮추어 말레에이트 및 푸마레이트 에틸 에스테르가 형성되도록 하였다. 에틸 디아조아세테이트가 남아있지 않으면 (대략 30 분), 어두운 호박색 반응물 (3,985 g)을 23 ℃로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 부분으로 나누고, 보다 많은 부분 (총 3,985 g 중 3,240 g = 81.3％)을 직접 오일로 농축하였다. 조 생성물을 세척한 필름 증류 장치를 통해 1.5 토르 및 23 ℃에서 통과시켜 생성물을 탈기시키고, 잔여량의 티오펜을 제거하였다. 이어서, 생성물을 120 ℃ 및 1.3 토르에서 증류하였다. 표제 화합물 (엷은 황색)을 2 가지 분획으로 수집하였다 (155.0 g 및 32.2 g). HPLC에 의해 분석한 결과, 2 가지 분획에 대한 효능이 각각 78％ 및 76％로 결정되었다. 상기로부터의 증류액을, 메탄올 (증류액 1 g 당 2 mL)에 용해시키고, -10 ℃로 냉각시키고, 이 때 결정의 성장이 관찰되지 않으면 용액을 임의로 시딩함으로써 결정화시켰다. 결정의 성장이 시작되면, 혼합물을 -45 ℃로 추가로 냉각시키고, 2 내지 3시간 동안 교반하고, 여과하고, 냉각시킨 (-45 ℃) 메탄올 (증류액 1 g 당 1×1 mL)로 세척하였다. 이 물질을 24 ℃에서 진공 건조시켜 백색 내지 회백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (80 내지 85％ 회수율, 및 > 98％ 효능).
제조예 64
에틸(4S,6S-4-히드록시-2-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
Figure 112004058008166-pct00139
테트라히드로푸란 136 mL 중 에틸 (6S)-4-티아비시클로[3.1.0]헥스-2-엔-6-카르복실레이트 (22.2 g, 131 mmol)의 용액에 질소하에 0 ℃에서 보란-THF 착제 (98 mL, 98 mmol)를 15 내지 20분에 걸쳐 첨가하였다. 0 ℃에서 30분 동안 교반한 후에, 반응물을 15 ℃로 가온하고, HPLC에 의해 완결될 때까지 (1.5 내지 2시간 동안) 교반하였다. 반응물을 0 ℃로 냉각시키고, 10 내지 15분에 걸쳐 미리 냉각시킨 (0 ℃) 1N pH 7 완충 용액으로 온도를 0 ℃에서 유지하면서 옮겼다. 혼합물에 고체로서의 과붕소산나트륨 일수화물 (15.6 g, 157 mmol)를 5 차례에 걸쳐 첨가하여 온도를 20 ℃ 미만으로 유지하였다. 용액을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반한 후에 물 222 mL를 첨가하였다. 2시간 동안 교반한 후에, 퍼옥시드를 물 24 mL에 용해시킨 나트륨 티오술페이트 5수화물 (9.7 g)을 첨가하여 켄칭한 후에 10분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (2×222 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 중탄산나트륨 (1×222 mL) 및 염수 (1×222 mL)로 세척한 후에 진공에서 농축 건조시켰다. 조 생성물을 1,2-디클로로에탄 (조 오일 1 g 당 1 mL)에 용해시키고, 실리카 겔 컬럼 (15％ 에틸 아세테이트-헵탄에서 슬러리화하고 패킹된 조 오일 1 g 당 실리카 겔 4 g) 상에 로딩하였다. 컬럼을 생성물이 TLC에 의해 가시화될 때까지 15％ 에틸 아세테이트-헵탄으로 용출하고, 이 때 용매를 50％ 에틸 아세테이트-헵탄으로 교체하였다. 표제 생성물을 함유하는 모든 분획을 합하고, 진공에서 오일로 농축하였다. 전체 수율을 55 내지 65％ 범위였다.
제조예 65
에틸 (6S)-4-옥소-2-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
Figure 112004058008166-pct00140
메틸렌 클로라이드 194 mL 중 디메틸술폭시드 (33.4 mL, 471 mmol)의 용액에 -70 ℃에서 메틸렌 클로라이드 73 mL 중 트리플루오르아세트산 무수물 (33.2 mL, 235 mmol)을 30분에 걸쳐 서서히 첨가하였다 (온도를 -66 ℃ 미만으로 유지하였다). 20분 동안 교반한 후에, 메틸렌 클로라이드 194 mL 중 에틸 (4S, 6S)-4-히드록시-2-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 (34.1 g, 181 mmol)의 용액을 60분에 걸쳐 첨가하여 온도를 -60 ℃ 미만으로 유지하였다. 1시간 동안 교반한 후에, 반응물을 트리에틸아민 (75.7 mL, 543 mmol)으로 35분에 걸쳐 처리하여 온도를 -50 ℃ 미만으로 유지하였다. 반응물을 추가의 1시간 동안 교반하고, 이 때 냉각조를 제거하고, 2N 염산 400 mL를 첨가하였다. 0 ℃로 가온시키면서, 층을 분리하고, 유기 층을 2N 염산 (1×300 mL), 1N 수성 중탄산나트륨 (1×670 mL) 및 물 (1×300 mL)으로 세척한 후에 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 적색 오일로 농축하고, 방치하여 고형화하였다. 조 생성물을 실리카 겔 (메틸렌 클로라이드로 패킹된 출발 알코올 1 g 당 2 g)의 패드에 도포하고, 메틸렌 클로라이드 (200 내지 300 mL)로 용출하였다. 생성물을 함유하는 모든 분획을 수집하고, 농축하여 오렌지색/갈색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다. 통상적인 회수율은 85 내지 90％ 범위였다.
제조예 66
(6S,11S)-8,10-디옥소-2-티아스피로[비시클로[3.1.0]헥산-4,5'-이미다졸리딘]-6-카르복실산
Figure 112004058008166-pct00141
암모늄 카르보네이트 (2.46 g, 25.6 mmol) 및 칼륨 시아나이드 (0.817 mg, 12.5 mmol)를 메탄올 19.9 mL 중에 합하고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 메탄올 19.9 mL 중 에틸 (6S)-4-옥소-2-티아비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 (2.39 g, 12.8 mmol)의 용액으로 처리하고, 반응물을 30 ℃로 가열하고, 23시간 동안 교반하였다. 휘발성 물질을 증발시키고, 잔류물을 2.75N 수산화나트륨 (13.1 mL)에 용해시키고, 1시간 동안 교반하였다. 물 13.1 mL로 희석한 후에, 농축된 염산을 사용하여 pH를 3.1로 낮추고, 임의로는 (6S,11R)-8,10-디옥소-2-티아스피로[비시클로[3.1.0]헥산-4,5'-이미다졸리딘]-6-카르복실산과 함께 시딩하였다. pH를 1.0으로 낮추고, 현탁액을 0 ℃로 냉각시키고, 1.25시간 동안 교반하였다. 암갈색 고체를 수집하고, 냉수 (2.3 mL 및 0.8 mL)로 세척하고, 밤새 진공하에 40 ℃에서 건조시켜 (6S,11R)-8,10-디옥소-2-티아스피로[비시클로[3.1.0]헥산-4,5'-이미다졸리딘]-6-카르복실산 2.00 g (55％, 순도에 대해 보정됨)을 수득하였다. 여액을 에틸 아세테이트 50 mL로 희석하고, 염화나트륨 18 g으로 처리하였다. 15분 동안 교반한 후에, 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (2×50 mL)로 추가로 세척 하였다. 합한 유기 추출물을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 슬러리 (약 5 mL)로 농축하고, 여기에 tert-부틸 메틸 에테르 (25 mL)를 첨가한 후에 밤새 교반하였다. 고체를 수집하고, tert-부틸 메틸 에테르로 세척하고, 진공하에 40 ℃에서 2시간 동안 건조시켜 표제 화합물 0.64 g (10％, 순도에 대해 보정됨)을 부분입체이성질체 히단토인의 1:1 혼합물로 수득하였다. 이 히단토인의 제2 수득물을 제1 수득물과 합하여 다음 단계에 사용하였다.
분할
에탄올 300 mL 및 물 75 mL 중 라세미체 산 (15 g, 65.7 mmol, 부분입체이성질체 히단토인의 약 6:1 비율)의 슬러리에 (R)-페닐글리시놀 (9.0 g, 65.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 약 80 ℃로 가열하여 용해시켰다. 어두운색 용액을 서서히 냉각시키고, 침전물이 40 내지 45 ℃에서 관찰되었다. 슬러리를 추가로 0 ℃로 냉각시키고, 1 내지 1.5시간 동안 유지하였다. 고체를 수집하고, 4:1 에탄올:물 (1×60 mL, 미리 0 ℃로 냉장시킴)로 세척하고 (교반하면서), 진공하에 65 ℃에서 12 내지 24시간 동안 건조시켰다. 분할된 염의 통상적인 수율은 37 내지 45％의 범위이며, > 98％의 분해율 (de) 및 > 98％의 유효효율 (ee)이 관찰되었다. 분할된 염을 물 6 부피 (mL/g)에 용해시킨 후에 1.1 당량의 농축 HCl로 처리하였다. 슬러리를 0 ℃로 냉각시키고, 1시간 동안 교반한 후에 여과하고, 1 부피의 냉수로 세정하고, 진공하에 60 ℃에서 건조시켰다. 표제 화합물의 통상적인 수율은 > 90％ (％ 분해율 및 ％ 유효효율 둘 모두가 > 99％임)였다.
제조예 67
(6S,11S)-2,2,8,10-테트라옥소-2-티아스피로[비시클로[3.1.0]헥산-4,5'-이미다졸리딘]-6-카르복실산
Figure 112004058008166-pct00142
물 6.8 mL, 50％ 수성 수산화나트륨 0.7 mL 및 텅스텐 산 186 mg (0.74 mmol)의 혼합물에 (6S,11S)-8,10-디옥소-2-티아스피로[비시클로[3.1.0]헥산-4,5'-이미다졸리딘]-6-카르복실산 (3.4 g, 14.9 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 50 ℃로 가열하고, 35％ 과산화수소 (7.7 mL, 74.5 mmol)로 서서히 66분에 걸쳐 처리하였다. 이어서, 반응물을 47 내지 48 ℃에서 5시간 동안 교반하고, 0 ℃로 냉각시키고, 셀라이트의 얇은 패드 상에서 여과하고, 냉수 (1×2 mL)로 세정하였다. 여액을 50 ℃로 가열하고, 농축된 염산으로 처리하여 pH가 1.5가 되도록 하였다. 슬러리를 실온으로 냉각시키고, 밤새 교반하였다. 0 ℃로 냉각시키면서, 슬러리를 여과하고, 냉수 (2×2 mL)로 세척하고, 55 ℃에서 일정한 중량으로 진공 건조시켜 백색 고체로서의 표제 화합물 3.19 g (82％)을 수득하였다:
Figure 112004058008166-pct00143
제조예 68
(1R,4S,5S,6S)-4-아미노-(2-술포닐비시클로[3.1.0]헥산)-4,6-디카르복실산
Figure 112004058008166-pct00144
스테인리스강 파르 (Parr) 반응기에 (6S,11S)-2,2,8,10-테트라옥소-2-티아스피로[비시클로[3.1.0]헥산-4,5'-이미다졸리딘]-6-카르복실산 (2.50 g, 9.60 mmol) 및 2N 수산화나트륨 (24.0 mL, 48.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 95 ℃로 가열하고 21시간 동안 교반한 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 활성화된 목탄 (1.25 g)로 처리하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여액을 17 g으로 농축하고, H2O로 희석하여 24 g 중량을 수득하였다. 농축 HCl을 사용하여 pH를 6.5로 낮추고, 혼합물을 62 ℃로 가열하였다. 농축 HCl을 사용하여 pH를 2.5로 낮춘 후에 결정화가 발생하였다. 현탁액을 30 ℃로 냉각시킨 후에 pH를 1.7로 조정하고, 온도를 5 ℃로 낮췄다. 현탁액을 이 온도에서 18시간 동안 유지한 후에, 고체를 수집하고, 냉각 H2O (2×2.9 mL)로 세척하였다. 백색 고체를 진공하에 45 ℃에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다 (1.81 g, 80％). 표제 화합물을 10 부피의 물에 슬러리화하고, 85 ℃로 3 내지 4시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 2 내지 3시간 동안 교반하고, 여과하고, 물(1×1 부피)로 세척하였다. 회수율은 > 95％였다.
제조예 69
에틸 (6S)-2-옥소비시클로[3.1.O]산-6-카르복실레이트
Figure 112004058008166-pct00145
아세토니트릴 486 mL 중 (에톡시카르보닐메틸)디메틸 술포늄 브로마이드 (134 g, 585 mmol)의 현탁액에 실온에서 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 87.4 mL (585 mmol)를 15분에 걸쳐 적가하였다. 1시간 동안 교반한 후에, 황색 혼합물을 2-시클로펜텐-1-온 (40 g, 487 mmol)으로 10분에 걸쳐 처리하였다. 혼합물을 밤새 교반하고, 이 때 tert-부틸 메틸 에테르 480 mL를 첨가한 후에 1N 염산 (1×240 mL)으로 세척하였다. 수성 층을 tert-부틸 메틸 에테르 (1×240 mL)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (1×400 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하여 조질의 에틸 (6S)-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트를 오렌지색 고체 (84.8 g)로서 수득하였다. 조 물질을 증류 (~ 138 ℃, 10 mmHg)시킨 후에 고형화된 증류액을 헵탄에서 슬러리화시키고, 여과하고, 건조시킴으로써 정제할 수 있다.
제조예 70
(±)(6S)-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산
Figure 112004058008166-pct00146
에탄올 30 mL 중 조질의 에틸 (6S)-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 (30.2 g, 180 mmol, 보정되지 않음)의 용액에 실온에서 2N 수산화나트륨 89 mL (178 mmol)를 첨가하였다. 80분 동안 교반하면서, 반응 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르 (1×90 mL)로 세척하고, 수성 층을 농축 염산 (18 mL)으로 처리하여 pH가 1.0에 도달하도록 하였다. 혼합물을 염화나트륨 15 g으로 처리한 후에 에틸 아세테이트 (3×90 mL)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축하여 회백색 고체로서의 표제 화합물 23.8 g (94％, 보정되지 않음)을 수득하였다.
제조예 71
(+)(6S)-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 N-벤질-α-메틸벤질아민 염
Figure 112004058008166-pct00147
6:1 에틸 아세테이트:에탄올 119 mL 중 조 (±)(6S)-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 (11.9 g, 84.9 mmol, 100％ 효과를 나타내는 것으로 가정)의 용액에 환류 온도에서 (S)-N-벤질-α-메틸벤질-아민 18 g (85.1 mmol)을 첨가하였다. 용해시키면서, 혼합물을 냉각시키고 임의로는 52 ℃에서 시딩하였다. 실온으로 냉각시키고 추가의 13.5시간 동안 교반하면서, 결정을 수집하고, 6:1 에틸 아세테이트:에탄올 (2×48 mL)로 세척하였다. 진공에서 건조시켜 고체로서의 분할된 염 10. 8 g (36％, 77％ 분해율)을 수득하였다.
염의 분해율를 하기와 같이 제조된 메틸 에스테르로부터의 키랄 GC 분석에 의해 측정하였다: 분할된 염 150 mg을 메틸렌 클로라이드 5 mL에 용해시키고, 1N 황산 (2×1 mL)으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 여과하고, 메탄올 2 mL로 희석하고, 헥산 중 2 M 트리메틸실릴 디아조메탄 1 mL로 처리하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후에, 혼합물을 진공에서 농축하여 GC 분석에 적합한 메틸 에스테르를 수득하였다. GC 조건: 30 m×0.25 mm×0.25 μβ-DEX 325 컬럼, 140 ℃ 오븐 온도, 헬륨 캐리어 기체 @ 1 mL/분, FID 검출 250 ℃, 1 ㎕ 스플릿 1:100, 메틸렌 클로라이드 중 샘플 @ 1 mg/mL.
제조예 72
에틸 (6S)-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
Figure 112004058008166-pct00148
에틸 아세테이트 200 mL 중 (6S)-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산 N-벤질-α-메틸벤질아민 염 (46.3 g, 132 mmol)의 현탁액에 2N 수산화나트륨 198 mL (198 mmol)를 첨가하였다. 잘 혼합한 후에, 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (1×200 mL)로 세척하였다. 수성 층을 농축 염산 18 mL (211 mmol) 및 염화나트륨 100 g로 처리하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 후에 에틸 아세테이트 (2×200 mL)로 세척하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하여 분할된 산 [(+)(6S)-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실산] 18.3 g (99％)을 백색 고체로서 수득하였다.
이어서, 상기로부터의 조 분할된 산 생성물 10 g (71 mmol)을 에탄올 42 mL에 용해시키고, 농축 황산 4 mL (71 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 45 ℃로 가열하고, 75분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시키면서, 물 42 mL를 에틸 아세테이트 20 mL 및 중탄산나트륨 12 g과 함께 첨가하였다. 몇분 동안 교반하면서, 혼합물을 에틸 아세테이트 (2×50 mL)로 세척하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하여 조질의 에틸 (6S)-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 11 g (92％)을 백색 고체로서 수득하였다. 6:1/헵탄:tert-부틸 메틸 에테르 (기질 1 g 당 3.5 mL)로부터 결정화하여 표제 화합물을 대략 80％ 수율 (> 98％의 유효효율; 키랄 GC 분석에 의해 측정)로 수득하였다.
제조예 73
(6S)-6-(에톡시카르보닐)비시클로[3.1.0]헥스-2-엔-2-일 아세테이트
Figure 112004058008166-pct00149
이소프로페닐 아세테이트 (2.26 L) 중 에틸 (6S)-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 (380.1 g, 2.26 mol) 및 황산 (18M, 6.3 mL, 0.11 mol)의 혼합물을 딘-스타크 (Dean-Stark) 장치를 이용하여 환류 온도에서 2.5시간 동안 가열하고, 이 때 GC 분석은 표제 화합물 대 에틸 (6S)-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트의 9:1 혼합물을 나타내었다. 1 시간에 걸친 증류에 의해 용매 950 mL를 제거한 후에, GC는 17:1의 생성물/출발 물질 비를 나타내었다. 추가의 이소프로페닐 아세테이트 (900 mL) 및 농축 H2SO4 (3.15 mL)를 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 추가의 15시간 동안 교반하고, 이 때 GC는 27:1의 생성물/출발 물질을 나타내었다. 추가로 용매 1.35 L를 증류에 의해 제거한 후에, 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후에 MTBE (2 L), H2O (250 mL) 및 수성 포화 NaHCO3 (600 mL)으로 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수 (400 mL)로 세척하였다. 합한 수성 층을 MTBE (400 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 어두운 적/갈색 오일 (540 g)로 농축하였다. 조 오일을 동 일한 두 부분으로 나누고, 플래쉬 SiO2 (각 배치에 대해 713 g)의 패드를 통해 여과 (10:1/헵탄:에틸 아세테이트로 용출함)하였다. 둘 모두의 플러그로부터의 생성물을 함유하는 분획을 합하고 농축하여 황색 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다 (460 g, 97％; 90％ NMR에 의해 용매에 대해 보정됨). 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 (1:5)으로 용출함)에 의해 정제하여 무색 오일로서의 표제 화합물의 분석적으로 순수한 샘플을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00150
제조예 74
에틸(3S,1R,6R)-7-옥사-5-옥소트리시클로[4.1.0.0<2,4>]헵탄-3-카르복실레이트
Figure 112004058008166-pct00151
1,4-디옥산 2.02 L 중 (6S)-6-(에톡시카르보닐)비시클로[3.1.0]헥스-2-엔-2-일 아세테이트 (212.2 g, 1.01 mol) 및 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논 (252.0 g, 1.11 mol)의 혼합물을 환류 온도로 가열하고, 17시간 동안 교반하고, 이 때 GC 분석은 에틸 (6S)-4-옥소비시클로[3.1.0]헥스-2-엔-6-카르복실레이트가 완전 히 전환되었음을 나타내었다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, THF (564 mL)로 희석하였다. 혼합물을 8 ℃로 냉각시키고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (377 mL, 2.52 mol)를 30분에 걸쳐 첨가하여 반응 온도를 10 ℃ 미만으로 유지하였다. 이어서, 혼합물을 5 ℃로 냉각시키고, tert-부틸 히드로퍼옥시드 (물 중 70 중량％, 210 mL, 1.51 mol)를 반응 온도를 9 ℃ 미만으로 유지하면서 50분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 추가의 50분 동안 교반한 후에, 반응물을 여과하고, 갈색 케이크를 MTBE (2×800 mL)로 세척하였다. 여액에 1N HCl 1.20 L를 첨가하고, 잘 혼합한 후에, 층을 분리하였다. 유기 층을 수성 포화 NaHCO3 (1.20 L), 수성 포화 Na2S203 (1.20 L) 및 염수 (600 mL)로 순차적으로 세척하였다. 용액을 건조시킨 후에 (Na2SO4), 이를 오렌지색 슬러지로 농축하고 헵탄 200 mL로 희석하였다. 휘발성 물질을 증발시켜 오렌지색 고체를 생성하고, 이를 헵탄 350 mL으로 분쇄하고, 여과하고, 케이크를 추가의 헵탄 (2×175 mL)으로 세척하였다. 수집한 고체를 진공하에 실온에서 17시간 동안 건조시켜 갈색-황색 고체로서의 표제 화합물 138.7 g (75％)을 수득하였다. MTBE로부터 결정화하여 백색 고체로서의 표제 화합물의 분석적 으로 순수한 샘플을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00152
제조예 75
에틸 (6S)-4-옥소비시클로[3.1.0]헥스-2-엔-6-카르복실레이트
Figure 112004058008166-pct00153
표제 화합물은 통상적으로 동일계에서 에틸 (3S,1R,6R)-7-옥사-5-옥소트리시클로[4.1.0.0<2,4>] 헵탄-3-카르복실레이트의 제조에 사용되지만, 이 혼합물을 함유하는 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 증발시켜 갈색 고체를 수득함으로써 표제 화합물의 분석적으로 순수한 샘플을 수득하였다. 고체를 에틸 아세테이트에 재현탁하고, 현탁액을 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 (1:5→1:2))에 의해 정제하여 표제 화합물을 수득하고, 이를 고온의 에틸 아세테이트로부터 재결정화하고, 다시 상기 조건을 이용 하는 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00154
제조예 76
에틸 (4S,6S)-4-히드록시-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
Figure 112004058008166-pct00155
아세톤 667 mL 중 에틸 (3S,1R,6R)-7-옥사-5-옥소트리시클로[4.1.0.0<2,4>]헵탄-3-카르복실레이트 (36.3 g, 0.20 mol)의 교반된 용액을 나트륨 아세테이트 (36.1 g, 0.44 mol), 나트륨 요오다이드 (65.8 g, 0.44 mol) 및 아세트산 (27.5 mL, 0.48 mol)으로 순차적으로 처리하였다. 혼합물을 30 ℃에서 15시간 동안 교반한 후에 아세톤을 진공에서 제거하여 갈색 고체를 생성하고, 이를 에틸 아세테이트 (323 mL)와 H2O (323 mL) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (3×323 mL)로 세척하였다. 합한 유기물을 수성 포화 Na2S203 (364 mL) 및 수성 포화 NaHCO3 (364 mL)으로 순차적으로 세척하였다. 각각의 수성 세척물을 에 틸 아세테이트 (323 mL)로 다시 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 적-갈색 오일로 농축하고, 이를 에탄올 300 mL에 용해시켰다. 휘발성 물질을 증발시켜 적-갈색 오일로서의 표제 생성물을 수득하였다 (41.8 g, 114％). 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 (1:2→2:1) 사용)에 의해 정제한 후에 고온 MTBE로부터 결정화하여 백색 고체로서의 표제 화합물의 분석적으로 순수한 샘플을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00156
제조예 77
에틸 [2-[((1R)-1-페닐에틸)아미노](2S,4S,6R)-2-시아노-4-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
Figure 112004058008166-pct00157
에탄올 (332 mL) 및 H2O (332 mL) 중 에틸 (4S,6S)-4-히드록시-2-옥소비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 (68.2 g 에탄올 오염 때문에 60.0 g으로 보정함, 0.326 mol)의 용액에 온도를 20 내지 25 ℃로 유지하면서 (R)-메틸벤질아민 (46.3 mL, 0.359 mol) 및 NaCN (20.8 g, 0.424 mol)을 첨가하였다. 이어서, 농축 HCl (35.3 mL, 0.424 mol)을 상기 반응 온도를 유지하면서 10분에 걸쳐 첨가하였다. 암갈색 혼합물을 1시간 동안 교반한 후에 임의로는 표제 화합물과 함께 시딩하였으며, 이 때 결정화되기 시작하였다. 현탁액을 1시간 동안 교반한 후에 H2O (664 mL)를 첨가하였다. 현탁액을 추가의 1.75시간 동안 교반한 후에, 표제 화합물을 황갈색 고체로서 수집하고, 이를 H2O (332 mL)로 세척하였다. 공기를 습윤 케이크를 통해 주입하고 25분 동안 여과한 후에 이 물질을 직접 니트릴 가수분해에 사용하였다 (습윤 케이크 중량 145 g). 표제 화합물이 25 ℃를 초과하는 온도에서 진공 건조시키는 동안 빠르게 분해되지 않지만, 소량의 샘플을 분해하지 않고 진공하에 실온에서 건조시킬 수 있다.
Figure 112004058008166-pct00158
제조예 78
2-[((1R)-1-페닐에틸)아미노](2S,4S,6R)-4-히드록시비시클로[3.1.0]헥산- 2,6-디카르복실산
Figure 112004058008166-pct00159
DMSO (220 mL) 중 에틸 2-[((1R)-1-페닐에틸)아미노](2S,4S,6R)-2-시아노-4-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 습윤 케이크 (0.326 mmol 이론상)의 용액에 온도를 27 ℃ 미만으로 유지하면서 30％ H2O2 (44.5 mL, 0.426 mol)를 서서히 첨가하였다. 온도를 19 ℃로 낮추고, 5N NaOH (52.3 mL, 0.262 mol)를 온도를 22 내지 27 ℃로 유지하면서 처음 15분에 걸쳐 조심스럽게 서서히 첨가하였다. 이 반응의 발열 반응을 다루기 위해 적절한 용량의 빙조가 필요하였다. 상기 온도 범위에서 갈색의 비균질한 혼합물으르 20분 동안 교반한 후에, HPLC는 출발 물질이 소비되어 아미드 중간체를 생성하였음을 나타내었다. 반응물을 추가의 1.5시간 동안 교반한 후에, Na2SO3 (13.7 g, 0.109 mol)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하고, 이 때 혼합물을 전분-요오다이드 페이퍼 (paper)에 의해 퍼옥시드에 대해 음성적으로 시험하였다. 3N NaOH (291 mL, 0.873 mol)를 첨가한 후에, 혼합물을 85 ℃로 가열하고, 18시간 동안 교반하였다. 균질한 갈색 혼합물을 30 ℃로 냉각시키고, 온도를 30 내지 35 ℃로 유지하면서 농축 HCl을 첨가하여 pH를 3.6으로 낮췄다. pH 3.6에서 결정화를 시작한 후에, 현탁액을 15분 동안 교반하고, 이어서 pH를 2.5로 낮췄다. 혼합물을 추가의 10분 동안 교반한 후에, 2 ℃로 냉각시키고, 2 시간 동안 교반한 후에 회색 고체를 수집하여 냉각 H2O (400 mL) 및 EtOH (300 mL)로 세척하였다. 수집한 고체를 진공하에 45 ℃에서 17시간 동안 건조시켜 표제 화합물 42.9 g (43％, 제조예 18의 화합물로부터 출발함)을 수득하였다. 반응에서 생성된 모든 표제 화합물을 이어서 가공하기 위해, 하기 방식으로 모액으로부터 회수하였다. 모액의 에탄올 부분을 증발시키고, 잔류물을 모액의 수성 부분과 합하였다. H2O (485 mL)를 감압하에 증류시킨 후에, 모액의 pH를 5N NaOH 70 mL 및 50％ NaOH 5 mL를 사용하여 12.9로 조정하였다. 용액을 n-BuOH (3×800 mL)으로 세척한 후에, 그의 pH를 농축 HCl을 사용하여 2.5로 조정하고, 용액을 농축하였다. 잔류물을 EtOH (100 mL)로 희석하고, 휘발성 물질을 증발시켰다 (2×). 잔류물을 EtOH (150 mL)로 희석하고, 추가의 표제 화합물 및 염을 함유하는 황갈색 고체를 EtOH (75 mL)로 세척하고, 50 ℃에서 진공 건조시켜 102 g을 수득하였다. 표제 화합물의 둘 모두의 수득물을 이후의 에스테르화 과정에 사용하였다.
Figure 112004058008166-pct00160
제조예 79
에틸 2-[((1R)-1-페닐에틸)아미노](2S,4S,6R)-2-카르바모일-4-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
Figure 112004058008166-pct00161
표제 화합물은 통상적으로 동일계에서 2-[((1R)-1-페닐에틸)아미노](2S,4S,6R)-4-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산의 제조에 사용되지만, 화합물은 니트릴 가수분해 중에 에스테르 가수분해가 수반되기 때문에 일부 수득량이 손실되기는 하지만 단리할 수 있다. 단리 과정에서, 니트릴 가수분해 반응 혼합물을 CH2Cl2와 H2O 사이에 분배하고, 바로 에틸 2-[((1R)-1-페닐에틸)아미노](2S,4S,6R)-2-시아노-4-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트가 소비되었다. 유기 층을 건조시키고 (MgSO4) 농축한 후에, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 (2:1)→EtOAc 사용)에 의해 정제하여 백색 발포체로서의 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00162
제조예 80
에틸 2-[((1R)-1-페닐에틸)아미노](2S,4S,6R)-2-(에톡시카르보닐)-4-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
Figure 112004058008166-pct00163
에탄올 48 mL 중 2-[((1R)-1-페닐에틸)아미노](2S,4S,6R)-4-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 (4 g, 13 mmol)의 현탁액에 실온에서 첨가 깔때기를 통해 아세틸 클로라이드 (11.2 mL, 157 mmol)를 첨가하여 적당한 환류 온도를 유지하였다. 생성된 혼합물을 추가의 16시간 동안 환류 온도에서 교반하고, 실온으로 냉각시키면서 진공에서 농축하여 고체 잔류물을 수득하였다. 고체를 물 100 mL 중 중탄산나트륨 (6.6 g) 용액으로 서서히 처리한 후에 에틸 아세테이트 (2×100 mL)로 세척하였다. 합한 유기물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하여 고체로서의 표제 화합물 4.7 g (99％)을 수득하였다. 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH (95:5)로 용출함)에 의해 정제한 후에 Et2 O로부터 결정화하여 백색 고체로서의 표제 화합물의 분석적으로 순수한 샘플을 수득 하였다.
제조예 81
에틸 2-[((1R)-1-페닐에틸)아미노](2S,4R,6R)-2-(에톡시카르보닐)-4-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트
Figure 112004058008166-pct00165
CH2Cl2 (690 mL) 중 에틸 2-[((1R)-1-페닐에틸)아미노](2S,4S,6R)-2-(에톡시카르보닐)-4-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 (59.0 g 조질, 0.163 mol)의 용액에 -20 ℃에서 데옥소-플루오르 (등록상표; Deoxo-Fluor) (45.1 mL, 0.245 mol)를 온도를 -15 내지 -20 ℃로 유지하면서 15분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 이 온도에서 20분 동안, 및 0 ℃에서 15분 동안 교반한 후에 수성 15％ Na2CO3 (650 ml)을 온도를 10 ℃ 미만으로 유지하면서 서서히 첨가하였다. 층을 분 리하고, 수성 층을 CH2Cl2 (150 mL)로 다시 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고 (Na2SO4) 갈색 오일 (73 g)로 농축하였다. 오일을 실리카 겔 (400 g)의 패드 상에서 정제 (EtOAc/헵탄 (1:6)으로 용출)하여 황색 오일로서의 표제 화합물을 수득하였다 (49.7 g, 84％).
Figure 112004058008166-pct00166
제조예 82
1R,2S,4R,5R,6R-2-아미노-4-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 히드로클로라이드
Figure 112004058008166-pct00167
EtOH (400 mL) 중 에틸 2-[((1R)-1-페닐에틸)아미노](2S,4R,6R)-2-(에톡시카르보닐)-4-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-6-카르복실레이트 (68.4 g,0. 188 mol), 농축 HCl (15.7 mL, 0.188 mol) 및 10％ Pd/C (무수, 13.7 g)의 혼합물을 수소 (50 psi)하에 18시간 동안 방치하였다. 결정을 여과하여 제거하고, 여액을 증발시켜 회백색 발포체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (59.2 g, 106％, EtOH 오염 때문에 97％로 보정함). EtOAc/MTBE로부터 결정화하여 백색 고체로서의 표제 화합물의 분석적으로 순수한 샘플을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00168
제조예 83
1R,2S,4R,5R,6R-2-아미노-4-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
Figure 112004058008166-pct00169
3N NaOH 용액 (251 mL, 0.753 mol)을 1R,2S,4R,5R,6R-2-아미노-4-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 히드로클로라이드 (59.2 g 조질, 0.188 mol 이론상상)에 온도를 26 ℃ 미만으로 유지하면서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반하여 이를 균질화시켰다. 혼합물을 1.25시간 동안 실온에서 교반한 후에 온도를 20 내지 26 ℃로 유지하면서 농축 HCl을 사용하여 pH를 2.8로 서서히 낮췄다. pH 2.8에서, 혼합물은 결정화되기 시작하였으며, 현탁액을 이 pH에서 10분 동안 교반한 후에 pH를 농축 HCl을 사용하여 2.1로 낮췄다. 추가의 15분 동안 교반한 후에, i-PrOH (67 mL)를 첨가하고, 현탁액을 0 ℃로 냉각시키고 2시간 동안 교반하였다. 고체를 수집하고, 냉각 H2O/i-PrOH (4:1) 37 mL로 세척하였다. 수집된 고체를 진공하에 40 ℃에서 18시간 동안 건조시켜 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (33.1 g, 87％. 제조예 23 화합물로부터 출발함).
제조예 84
1R,2S,4R,5R,6R-2-아미노-4-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산의 재슬러리화물
H2O (165 mL) 중 1R,2S,4R,5R,6R-2-아미노-4-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 (33.0 g, 0.162 mmol)의 교반된 현탁액을 89 ℃로 1 시간에 걸쳐 가온하고, i-PrOH (41 mL)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 5분 동안 환류 온도에서 (83 ℃) 교반한 후에 실온으로 냉각시키고, 4시간 동안 교반하였다. 생성물을 수집하고, i-PrOH/H2O (1:4, 40 mL) 및 i-PrOH (25 mL)로 세척하고, 진공하에 40 ℃에서 18시간 동안 건조시켜 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (30.6 g, 93％).
제조예 85
1R,2S,4R,5R,6R-2-아미노-4-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112008040594723-pct00270
순수 에탄올 202 mL 중 1R,2S,4R,5R,6R-2-아미노-4-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 (14.45 g, 71.12 mmol)의 슬러리에 실온에서 티오닐 클로라이드 (26 mL, 356 mmol)를 20분에 걸쳐 적가하였다. 슬러리를 환류 온도로 가열하고, 3시간 동안 교반한 후에 실온으로 밤새 냉각시켰다. 생성된 용액을 진공에서 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 에틸 아세테이트 136 mL로 희석하고, 10％ 수성 탄산나트륨 306 mL로 15분에 걸쳐 수동으로 회전시키면서 처리하여 최종 pH가 10이 되도록 하였다. 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트 (1×136 mL)로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 염수 (1×136 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 진공에서 농축하여 백색 고체로서의 표제 화합물 17.07 g (93％)을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00171
제조예 86
1R,2S,4R,5R,6R-2-[2'S-2'-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로피오닐]아미노- 4-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 에틸 에스테르
Figure 112004058008166-pct00172
메틸렌 클로라이드 396 mL 중 N-Boc-L-알라닌 (38.62 g, 204 mmol)의 용액에 -22 ℃에서 질소하에 N-메틸 모르폴린 (22.44 mL, 204 mmol)을 첨가한 후에 이소-부틸클로로포르메이트 (26.48 mL, 204 mmol)를 15분에 걸쳐 적가하여 반응 온도가 -18 ℃를 초과하지 않도록 하였다. 생성된 묽은 슬러리를 -20 ℃에서 30분 동안 교반하고, 이 때 메틸렌 클로라이드 247 mL 중 1R,2S,4R,5R,6R-2-아미노-4-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 에틸 에스테르 (49.46 g, 191 mmol)의 용액을 40분에 걸쳐 첨가하여 반응 온도가 -16 ℃를 초과하지 않도록 하였다. 첨가가 완결되면, 반응물을 냉각조로부터 분리하여 상온에서 70분 동안 교반하고, 이 때 반응 온도는 15 ℃에 도달하고, 색은 엷은 오렌지색이 되었다. 반응물을 1N 염산 408 mL으로 처리한 후에 5분 동안 교반하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 (1×408 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 진공에서 농축하여 백색 발포체 (88.16 g)를 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00173
제조예 87
1R,2S,4R,5R,6R-2-[2'S-2'-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로피오닐]아미노-4-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
Figure 112004058008166-pct00174
테트라히드로푸란 238 mL 중 1R,2S,4R,5R,6R-2-[2'S-2'-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로피오닐]아미노-4-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 에틸 에스테르 (88.16 g, 191 mmol)의 용액에 실온에서 2N 수산화나트륨 238 mL (477 mmol)를 첨가하였다. 2-상 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 격렬하게 교반하고, 이 때 반응물이 균질화되었다. 혼합물을 t-부틸 메틸 에테르 238 mL로 희석한 후에 혼합하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 물 238 mL로 추가로 희석하고, 여과하여 입자 물질을 제거하였다. 이 용액을 농축 HCl (42.9 mL, 515 mmol)로 30분에 걸쳐 처리하고, 임의로는 표제 화합물과 시딩하고, 1시간 동안 교반하였다. 생성된 슬러리를 여과하고, 물 (2×100 mL)로 세척하고, 45 ℃에서 40시간 동안 진공 건조시켜 백색 고체로서의 표제 화합물 72.2 g을 수득하였다. 고체의 일부 (69.5 g)를 아세톤 490 mL와 함께 1시간 동안 교반하여 탁한 용액을 생성하고, 이를 여과하고, 아세톤 (2×100 mL)으로 세척하였다. 여액을 진공에서 백색 발포체로 농축하고, 이를 추가로 45 ℃에서 16시간 동안 진공 건조시켜 표제 화합물 61.8 g (12％ (중량/중량) 아세톤에 대해 보정됨)을 수득하였다.
실시예 1
(1R,4S,5S,6S)-4-(2'S-아미노프로피오닐)아미노-2,2-디옥소-2λ 6 -티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 히드로클로라이드
Figure 112004058008166-pct00175
에틸 아세테이트 563 mL 중 (1R,4S,5S,6S)-4-(2'S-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피오닐아미노)-2,2-디옥소-2λ6-티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 (110.0 g, 271 mmol, 제조예 3의 화합물)의 현탁액에 에틸 아세테이트 중 염화수소의 용액 (3.7 M, 514 mL)을 20분에 걸쳐 첨가하였다. 현탁액을 2.5시간 동안 교반한 후에, 여과하고, 케이크를 에틸 아세테이트 (1×200 mL, 1×115 mL)로 세척하였다. 46 ℃에서 18시간 동안 진공 건조시킨 후에, 백색 고체로서의 표제 화합물을 수집하였다 (85.77 g, 92％).
Figure 112004058008166-pct00176
실시예 2
(1R,4S,5S,6S)-4-(2'S-2'-아미노프로피오닐)아미노-2,2-디옥소-2λ 6 -티아-비 시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 토실레이트
Figure 112004058008166-pct00177
톨루엔 (3 mL) 중 (1R,4S,5S,6S)-4-(2'S-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피오닐아미노)-2,2-디옥소-2λ6-티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 (300 mg, 0.738 mmol, 제조예 3의 화합물) 및 톨루엔술폰산 일수화물 (140 mg, 0.738 mmol)의 현탁액을 75 ℃로 가열하고 45분 동안 교반한 후에 실온으로 냉각시키고 16시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 케이크를 톨루엔 (2×1 mL)으로 세척하였다. 45 ℃에서 1시간 동안 진공 건조시킨 후에, 백색 고체로서의 표제 화합물 307 mg (87％)을 수집하였다.
Figure 112004058008166-pct00178
실시예 3
(1R,4S,5S,6S)-4-(2'S-아미노-3'-히드록시-프로피오닐)-아미노-2,2-디옥소-2 λ 6 -티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 염산
Figure 112004058008166-pct00179
(1R,4S,5S,6S)-4-(3'-아세톡시-2'S-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피오닐)-아미노-2,2-디옥소-2λ6-티아비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 디메틸 에스테르 (380 mg, 0.77 mmole, 제조예 15의 화합물)를 사용하고, 일반적인 절차 C에 따라 제조하였다.
Figure 112004058008166-pct00180
실시예 4
(1R,4S,5S,6S)-4-[(피롤리딘-2'S-카르보닐)-아미노]-2,2-디옥소-2λ 6 -티아- 비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 히드로클로라이드
Figure 112004058008166-pct00181
(1R,4S,5S,6S)-4-[(1'-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-2'S-카르보닐)-아미노]-2,2-디옥소-2λ6-티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 디메틸 에스테르 (0.8 g, 1.7 mmol, 제조예 11의 화합물)를 사용하고 일반적인 절차 C에 따라 제조하여 표제 화합물 0.42 g (67.0％)을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00182
실시예 5
(1R,4S,5S,6S)-4-(2'S-아미노-4'-메틸술파닐-부티릴아미노)-2,2-디옥소-2λ 6 -티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 히드로클로라이드
Figure 112008040594723-pct00271
(1R,4S,5S,6S)-4-(2'S-tert-부톡시카르보닐아미노-4'-메틸술파닐-부티릴아미 노)-2,2-디옥소-2λ6-티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 디메틸 에스테르 (0.77 g, 1.6 mmol, 제조예 12의 화합물)를 사용하고 일반적인 절차 C에 따라 제조하여 표제 화합물 0.41 g (54.9％)을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00184
실시예 6
(1R,4S,5S,6S)-4-[2'S-아미노-3'-1H-인돌-3-일)-프로피오닐아미노)-2,2-디옥소-2λ 6 -티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 히드로클로라이드
Figure 112004058008166-pct00185
(1R,4S,5S,6S)-4-[2'S-tert-부톡시카르보닐아미노-3'-(1-tert-부톡시카르보닐-1H-인돌-3-일)-프로피오닐아미노]-2,2-디옥소-2λ6-티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 디메틸 에스테르 (0.54 g, 0.83 mmol, 제조예 13의 화합물)를 사용하고 일반적인 절차 C에 따라 제조하여 표제 화합물 0.28 g (73.6％)을 수득하였 다.
Figure 112004058008166-pct00186
실시예 7
(1R,4S,5S,6S)-4-[2'S-아미노-3'-(4-히드록시-페닐)-프로피오닐아미노]-2,2-디옥소-2λ 6 -티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 히드로클로라이드
Figure 112004058008166-pct00187
(1R,4S,5S,6S)-4-[2'S-tert-부톡시카르보닐아미노-3'-(4-tert-부톡시카르보닐옥시-페닐)-프로피오닐아미노]-2,2-디옥소-2λ6-티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 디메틸 에스테르 (0.33 g, 0.53 mmol, 제조예 14의 화합물)를 사용하고 일반적인 절차 C에 따라 제조하여 표제 화합물 0.13 g (56.4％)을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00188
실시예 8
(1R,4S,5S,6S)-4-(2'S-아미노-3'-페닐-프로피오닐아미노)-2,2-디옥소-2λ 6 -티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 히드로클로라이드
Figure 112004058008166-pct00189
(1R,4S,5S,6S)-4-(2'S-tert-부톡시카르보닐아미노-3'-페닐-프로피오닐아미노)-2,2-디옥소-2λ6-티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 디메틸 에스테르 (제조예 5의 화합물)를 사용하고 일반적인 절차 C에 따라 제조하였다. 백색 고체 0.55 g (85％, 1.31 mmol)을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00190
실시예 9
(1R,4S,5S,6S)-4-(2'S-아미노-3'S-메틸-펜타노닐아미노)-2,2-디옥소-2λ 6 -티 아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 히드로클로라이드
Figure 112004058008166-pct00191
(1R,4S,5S,6S)-4-(2'S-tert-부톡시카르보닐아미노-3'S-메틸-펜타노일아미노)-2,2-디옥소-2λ6-티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 디메틸 에스테르 (제조예 6의 화합물)를 사용하고 일반적인 절차 C에 따라 제조하였다. 백색 고체 0.43 g (80％, 1.12 mmol)을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00192
실시예 10
(1R,4S,5S,6S)-4-(2'S-아미노-3'-메틸-부티릴아미노)-2,2-디옥소-2λ 6 -티아- 비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 히드로클로라이드
Figure 112004058008166-pct00193
(1R,4S,5S,6S)-4-(2'S-tert-부톡시카르보닐아미노-3'-메틸-부티릴아미노)-2,2-디옥소-2λ6-티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 디메틸 에스테르 (제조예 7의 화합물)를 사용하고 일반적인 절차 C에 따라 제조하였다. 백색 고체 0.18 g (88％, 0.49 mmol)을 HCl 염으로 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00194
실시예 11
(1R,4S,5S,6S)-4-(2'S-아미노-4'-메틸-펜타노일아미노)-2,2-디옥소-2λ 6 -티 아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 히드로클로라이드
Figure 112004058008166-pct00195
(1R,4S,5S,6S)-4-(2'S-tert-부톡시카르보닐아미노-4'-메틸-펜타노일아미노)-2,2-디옥소-2λ6-티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 디메틸 에스테르 (제조예 8의 화합물)를 사용하고 일반적인 절차 C에 따라 제조하였다. 백색 고체 0.50 g (76％, 1.30 mmol)를 HCl 염으로 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00196
실시예 12
(1R,4S,5S,6S)-4-(2'S,6'-디아미노-헥사노일아미노)-2,2-디옥소-2λ 6 -티아- 비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 비스 히드로클로라이드
Figure 112004058008166-pct00197
(1R,4S,5S,6S)-4-(2'S,6'-비스-tert-부톡시카르보닐아미노-헥사노일아미노)-2,2-디옥소-2λ6-티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 디메틸 에스테르 (제조예 9의 화합물)를 사용하고 일반적인 절차 C에 따라 제조하였다. 백색 고체 0.56 g (86％, 1.28 mmol)을 비스 히드로클로라이드 염으로 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00198
실시예 13
(1R,4S,5S,6S)-4-(2'S-아미노-4'-카르바모일-부티릴아미노)-2,2-디옥소-2λ 6 -티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 히드로클로라이드
Figure 112004058008166-pct00199
(1R,4S,5S,6S)-4-[2'S-tert-부톡시카르보닐아미노-4'-(트리틸-카르바모일)-부티릴아미노]-2,2-디옥소-2λ6-티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 디메틸 에스테르 (0.48 g, 0.65 mmol, 제조예 10의 화합물)를 2.5N LiOH와 THF의 1:1 혼합물 (총 부피 6 mL)에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 1N HCl을 사용하여 반응 혼합물의 pH를 2로 조정하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 모든 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 농축하여 (1R,4S,5S,6S)-4-[2'S-tert-부톡시카르보닐아미노-4'-(트리틸-카르바모일)-부티릴아미노]-2,2-디옥소-2λ6-티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 0.46 g을 백색 발포체로서 수득하였다. 산을 DCM에 용해시키고, 아니솔 (0.28 g, 2.6 mmol)에 이어 TFA (3.70 g, 32.5 mmol)를 연속적으로 첨가하면서 실온에서 교반하였다. 생성된 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 진공에서 농축하였다. 생성된 황색 오일을 유리되어 유동하는 백색 침전물이 형성될 때까지 Et2O 중에서 분쇄하였다. TFA 염을 진공 여과에 의해 N2 블랭킷 (blanket) 하에서 수집하였다. 생성물 을 1N HCl 1 mL에 용해시키고, 동결건조시켜 목적하는 생성물을 HCl 염으로 수득하였다. 백색 고체 0.16 g (62％, 0.40 mmol)을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00200
실시예 14
(1R,2S,4R,5R,6R)-2-(2'S-아미노-프로피오닐)아미노-4-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 히드로클로라이드
Figure 112004058008166-pct00201
아세톤 447 mL 중 (1R,2S,4R,5R,6R)-2-(2'S-2'-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로피오닐)아미노-4-플루오로-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 (53.0 g 아세톤에 대하여 보정됨, 142 mmol)의 슬러리를 50 ℃에서 35분 동안 교반하였다. 탁한 용액을 여과하여 용액을 맑게 한 후에, 아세톤 100 mL으로 세정하였다. 농축된 염산 22.1 mL (265 mmol)를 맑은 회백색 여액에 5분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 45 내지 50 ℃로 가온하고, 90분 동안 교반하였다. 임의로는 (1R,2S,4R,5R,6R)-2-(2'S-아미노프로피오닐)아미노-4-플루오로비시클로[3.1.0]헥산 -2,6-디카르복실산 히드로클로라이드의 혼합물과 함께 시딩한 후에 가열을 중지하고, 실온으로 단계적으로 냉각시켰다. 온도가 25 ℃에 도달한지 2시간 후에 아세톤 (942 mL)을 슬러리에 90분에 걸쳐 첨가하였다. 슬러리를 추가의 16시간 동안 교반한 후에 여과하고, 아세톤 (2×200 mL)으로 세척하고, 45 ℃에서 9시간 동안 진공 건조시키고, 실온에서 추가의 64시간 동안 진공 건조시켜 백색 고체로서의 표제 화합물 40.2 g (91％)을 수득하였다.
재결정화
50 ℃에서 가열하면서 1.06 g을 물 0.5 mL 및 아세톤 2.12 mL에 용해시킨 후에 추가의 아세톤 5.3 mL로 희석하고, 임의로는 시딩하였다. 아세톤 4.2 mL를 추가로 엷고 탁한 혼합물에 첨가하고, 임의로는 다시 시딩하고, 가열을 중지하고, 실온으로 1 시간에 걸쳐 단계적으로 서서히 냉각시켰다. 추가로 생성된 슬러리를 추가의 아세톤 9.5 mL로 30분에 걸쳐 희석한 후에 15시간 동안 교반하였다. 여과시, 아세톤 (2×5 mL)으로 세척하고, 45 ℃에서 10시간 동안, 및 실온에서 60시간 동안 진공 건조시켜 표제 화합물 0.905 g (85％ 회수율)을 백색 고체로 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00202
실시예 15
(1R,2S,4R,5R,6R)-2-(2'S-아미노-프로피오닐)아미노-4-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 메실레이트
Figure 112004058008166-pct00203
아세톤 16.8 mL 중 (1R,2S,4R,5R,6R)-2-[2'S-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로피오닐]-아미노-4-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 (1.87 g 보정값, 4.98 mmol, 제조예 18의 화합물)의 슬러리를 50 ℃에서 15분 동안 교반하였다. 탁한 용액을 여과하여 용액을 맑게한 후에, 아세톤 (3×1.25 mL)으로 세정하였다. 맑은 여액을 물 0.935 mL로 희석하고, 50 ℃의 가열조에 넣고, 메탄술폰산 0.647 mL (9.97 mmol)을 적가하여 (기체 방출이 관찰됨) 처리하였다. 25 분 후에 백색 슬러리가 생성되었다. 총 2시간 동안 교반한 후에, 아세톤 35.5 mL를 추가로 5 내지 10분에 걸쳐 첨가하였다. 가열을 중지하고, 슬러리를 실온으로 2 시간에 걸쳐 단계적으로 냉각시킨 후에 여과하고, 아세톤 (2×8 mL)으로 세척하고, 45 ℃에서 14시간 동안 진공 건조시켜 표제 화합물 1.77 g (95％)을 엷은 분홍색 고체로 수득하였다. 이 물질의 샘플을 다음과 같이 결정화하였다: 1.65 g을 물 1.16 mL 및 아세톤 4.95 mL에 50 ℃에서 가열하면서 용해시킨 후에 추가의 아세톤 1.65 mL로 희석하고 임의로는 시딩하였다. 가열을 중지하고, 혼합물을 실온으로 단계적으로 냉 각시켰다. 아세톤 (26.4 mL)을 40분에 걸쳐 동시에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 추가의 3시간 동안 교반하였다. 여과시, 아세톤 (2×6 mL)으로 세척하고, 45 ℃에서 6시간 동안, 및 실온에서 60시간 동안 진공 건조시켜 백색 고체로서의 표제 화합물 1.59 g (96％ 회수율)을 수득하였다.
mp (DSC) 206 ℃.
Figure 112004058008166-pct00204
실시예 16
(1R,2S,4R,5R,6R)-2-(2'S-아미노-프로피오닐)아미노-4-플루오로비시클로[3. 1.0]헥산-2,6-디카르복실산 에실레이트
Figure 112004058008166-pct00205
아세톤 1.8 mL 중 (1R,2S,4R,5R,6R)-2-[2'S-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로피오닐]-아미노-4-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 (0.2 g, 0.534 mmol, 제조예 18의 화합물)의 슬러리를 50 ℃에서 5분 동안 교반하였다. 탁한 용액을 여과하여 용액을 맑게한 후에 아세톤 (1×0.4 mL)으로 세정하였다. 맑은 여액을 물 0.1 mL로 희석하고, 50 ℃의 가열조에 넣고, 에탄술폰산 0.124 mL (1.07 mmol)로 점적 처리하였다 (기체 방출이 관찰됨). 90 분 후에 백색 슬러리가 생성되었다. 총 2시간 동안 교반한 후에, 추가의 아세톤 1.8 mL를 5분에 걸쳐 첨가하였다. 가열을 중지하고, 슬러리를 실온으로 1 시간에 걸쳐 단계적으로 냉각시킨 후에 추가의 2시간 동안 교반하였다. 여과하고, 아세톤 (2×1 mL)으로 세척하고, 45 ℃에서 4시간 동안, 및 실온에서 60시간 동안 진공 건조시켜 백색 고체로서의 표제 화합물 0.173 g (84％)을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00206
실시예 17
(1R,2S,4R,5R,6R)-2-(2'S-아미노-프로피오닐)아미노-4-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 베실레이트
Figure 112004058008166-pct00207
아세톤 3.6 mL 중 (1R,2S,4R,5R,6R)-2-[2'S-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로피오닐]-아미노-4-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 (0.402 g 1.07 mmol, 제조예 18의 화합물)의 슬러리를 50 ℃에서 10분 동안 교반하였다. 탁한 용액을 소량의 셀라이트로 처리하고 여과하여 용액을 맑게한 후에 아세톤 (2×0.4 mL)으로 세정하였다. 맑은 여액을 50 ℃의 가열조에 넣고, 물 0.113 mL 중 용액으로서의 벤젠술폰산 226 mg (90％, 1.29 mmol)으로 처리한 후에 아세톤 0.4 mL로 세정하였다 (기체 방출이 관찰됨). 적당한 환류 온도에서 4시간 동안 교반한 후에 가열을 중지하고 반응물을 아세톤 8 mL로 10분에 걸쳐 처리한 후에 임의로는 시딩하였다. 1 시간에 걸쳐 형성된 슬러리를 아세톤 3.2 mL로 희석한 후에 실온에서 추가의 15.5시간 동안 교반하였다. 여과하고, 아세톤 (2×10 mL)으로 세척하고, 진공하에 45 ℃에서 24시간 동안 건조시켜 백색 고체로서의 표제 화합물 313 mg (62％, 10 중량％ 아세톤에 대해 보정됨)을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00208
실시예 18
(1R,2S,4R,5R,6R)-2-(2'S-아미노-프로피오닐)아미노-4-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 토실레이트
Figure 112004058008166-pct00209
아세톤 9.36 mL 중 (1R,2S,4R,5R,6R)-2-[2'S-(tert-부톡시카르보닐아미노)프 로피오닐]-아미노-4-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 (1.04 g 보정값, 2.78 mmol, 제조예 18의 화합물)의 슬러리를 50 ℃에서 15분 동안 교반하였다. 탁한 용액을 소량의 셀라이트로 처리하고 여과하여 용액을 맑게한 후에 아세톤 (1×2.08 mL 후에 1×1.04 mL)으로 세정하였다. 맑은 여액을 50 ℃의 가열조에 넣고 물 0.317 mL 중 용액으로서의 p-톨루엔술폰산 일수화물 634 mg (3.33 mmol)로 처리한 후에 아세톤 0.317 mL으로 세정하였다 (기체 방출이 관찰됨). 적당한 환류 온도에서 4시간 동안 교반한 후에 반응물을 가열조로부터 분리하여 아세톤 10.4 mL로 10분에 걸쳐 처리하였다. 맑은 무색 용액을 임의로는 시딩하고, 30분에 걸쳐 침전물이 형성되는 것이 관찰되었으며, 이 때 추가의 아세톤 10.4 mL를 20분에 걸쳐 도입하였다. 슬러리를 추가의 4시간 동안 교반한 후에 여과하고, 아세톤 (2×10 mL)으로 세척하고, 진공하에 45 ℃에서 14시간 동안 건조시켜 백색 고체로서의 표제 화합물 995 mg (78％, 3 중량％ 아세톤에 대해 보정됨)을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00210
실시예 19
(1R,2S,4R,5R,6R)-2-(2'S-아미노-프로피오닐)아미노-4-플루오로비시클로[3.1 .0]헥산-2,6-디카르복실산
Figure 112004058008166-pct00211
물 1 mL 중 (1R,2S,4R,5R,6R)-2-(2'S-아미노-프로피오닐)아미노-4-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 메실레이트 (0.5 g, 1.35 mmol, 실시예 15)의 용액에 50 ℃에서 3A 에탄올 5 mL을 첨가하고, 몇 분 후에 5N 수성 수산화나트륨 0.27 mL (1.35 mmol)를 첨가하였다. 가열을 중지하고 맑은 무색 용액을 에탄올 2.5 mL로 희석하고, 임의로는 시딩하고, 추가의 에탄올 7.5 mL로 30분에 걸쳐 희석하였다. 이어서, 생성된 슬러리를 실온으로 냉각시키면서 1 시간에 걸쳐 교반한 후에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 고체를 수집하고, 에탄올 (1×10 mL)로 세척한 후에 진공하에 45 ℃에서 18.5시간 동안 건조시켜 백색 고체로서의 표제 화합물 0.301 g (78％ 수율, 1.6 중량％ 나트륨 메탄술포네이트 및 3 중량％ 에탄올에 대해 보정됨)을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00212
실시예 20
(1R,2S,4R,5R,6R)-2-(2'S-아미노-프로피오닐)아미노-4-플루오로비시클로[3.1 .0]헥산-2,6-디카르복실산 이나트륨 염
Figure 112004058008166-pct00213
메탄올 420 ㎕ 중 (1R,2S,4R,5R,6R)-2-(2'S-아미노-프로피오닐)아미노-4-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 메실레이트 (70 mg, 0.19 mmol, 실시예 15)의 용액에 60 ℃에서 메탄올 470 ㎕ 중 나트륨 아세테이트 (46.5 mg, 0.57 mmol)의 가온 용액을 첨가하고, 메탄올 230 ㎕로 세정하였다. 가열을 중지하였다. 교반된 탁한 용액을 메탄올 280 ㎕로 희석한 후에 임의로는 시딩하여 결정화하였다. 생성된 슬러리를 상온으로 1 시간에 걸쳐 서서히 냉각시키고, 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성물을 여과에 의해 단리하고, 여과하고, 메탄올 (2×280 ㎕)로 세척하고, 진공하에 45 ℃에서 15시간 동안 건조시켜 백색 고체로서의 표제 화합물 52.5 mg (85％ 수율, 2.3 중량％ 나트륨메탄술포네이트 및 0.2 중량％ 메탄올에 대해 보정됨)을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00214
실시예 21
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-(2'S-아미노프로피오닐)아미노-4-히드록시-비시클로[3.1 .0]헥산-2,6-디카르복실산 히드로클로라이드
Figure 112004058008166-pct00215
THF (30 mL) 및 물 (30 mL) 중 (1S,2S,4S,5R,6R)-4-아세틸옥시-2-[2'S-(tert-부톡시)카르보닐아미노프로피오닐]-아미노비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르 (0.600 g, 1.28 mmol, 제조예 21의 화합물)의 용액에 수산화리튬 일수화물 (0.535 g, 12.8 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2×25 mL)로 세척하였다. 수성 층을 수성 1N HCl 용액을 사용하여 pH를 1로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (3×30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 농축하고, 에틸 아세테이트 (60 mL) 중 1N HCl에 다시 용해시킨 후에 질소하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하여 백색 고체로서의 생성물 400 mg (99％)을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00216
실시예 22
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-(2'-아미노-아세틸아미노)-4-히드록시-비시클로[3.1.0] 헥산-2,6-디카르복실산 히드로클로라이드
Figure 112004058008166-pct00217
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-(2'-tert-부톡시카르보닐아미노-아세틸아미노)-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르 (300 mg, 0.84 mmole, 제조예 23의 화합물)를 사용하고, tert-부톡시카르보닐 보호 기를 디옥산 중 4M HCl로 처리함으로써 제거하는 것을 제외한 일반적인 절차 C에 따라 제조하였다. 수득량: 156 mg (63％).
Figure 112004058008166-pct00218
실시예 23
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-(2'S-아미노-3'-메틸-부티릴아미노)-4-히드록시비시클로[3.1.0]-헥산-2,6-디카르복실산 염산
Figure 112004058008166-pct00219
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-(2'S-tert-부톡시카르보닐아미노-3'-메틸-부티릴아미노)-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르 (480 mg, 1.19 mmole, 제조예 24의 화합물)를 사용하고, tert-부톡시카르보닐 보호 기를 디옥산 중 4M HCl로 처리함으로써 제거하는 것을 제외한 일반적인 절차 C에 따라 제조하였다. 수득량 307 mg (76％).
Figure 112004058008166-pct00220
실시예 24
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-(2'S-아미노-4'-메틸-펜타노일아미노)-4-히드록시-비시클로[3.1.0]-헥산-2,6-디카르복실산 염산
Figure 112004058008166-pct00221
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-(2'S-tert-부톡시카르보닐아미노-4'-메틸-펜타노일아미노)-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르 (460 mg, 1.11 mmole, 제조예 25의 화합물)를 사용하고, tert-부톡시카르보닐 보호 기를 디 옥산 중 4M HCl로 처리함으로써 제거하는 것을 제외한 일반적인 절차 C에 따라 제조하였다. 수득량: 371 mg (95％).
Figure 112004058008166-pct00222
실시예 25
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-(2'S-아미노-3'S-메틸-펜타노일아미노)-4-히드록시-비시클로[3.1.0]-헥산-2,6-디카르복실산 염산
Figure 112004058008166-pct00223
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-(2'S-tert-부톡시카르보닐아미노-3'S-메틸-펜타노일아미노)-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르 (410 mg, 0.99 mmole, 제조예 26의 화합물)를 사용하고, tert-부톡시카르보닐 보호 기를 디옥산 중 4M HCl로 처리함으로써 제거하는 것을 제외한 일반적인 절차 C에 따라 제 조하였다. 수득량: 330 mg (95％).
Figure 112004058008166-pct00224
실시예 26
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-[2'-(2-아미노-아세틸아미노)-아세틸아미노]-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
Figure 112004058008166-pct00225
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-[2'-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-아세틸아미노)-아세틸아미노]-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르 (360 mg, 0.77 mmole, 제조예 27의 화합물)를 과량의 디옥산 중 4M HCl으로 처리하고, 40분 동안 교반하고, 진공에서 농축하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 농축하였다. 고체를 THF (3M) 및 1N LiOH (3.0 당량)로 처리하였다. 1시간 동안 교반하한 후에 pH가 3이 될 때까지 1N HCl을 첨가하였다. 반응물을 진공에서 농축하였다. 도웩스 (등록상표; DOWEX) 50WX8-100 이온-교환 수지를 통해 정제하였다. 수득량: 188 mg (78％).
Figure 112004058008166-pct00226
실시예 27
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-[2'-(2S-아미노-프로피오닐아미노)-아세틸아미노]-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
Figure 112004058008166-pct00227
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-[2'-(2S-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피오닐아미노)-아세틸아미노]-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르 (410 mg, 0.84 mmole, 제조예 28의 화합물)를 사용하고, 실시에 26에 개략된 일반적인 절차에 따라 제조하였다. 수득량: 200 mg (72％).
Figure 112004058008166-pct00228
실시예 28
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-(2'S-아미노-3'-페닐-프로피오닐아미노)-4-히드록시-비 시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 히드로클로라이드
Figure 112004058008166-pct00229
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-(2'-tert-부톡시카르보닐아미노-3'-페닐-프로피오닐아미노)-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르 (400 mg, 0.89 mmole, 제조예 29의 화합물)를 사용하고, 일반적인 절차 C에 따라 제조하였다. 수득량: 290 mg (85％).
Figure 112004058008166-pct00230
실시예 29
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-(2'S-아미노-4'-카르바모일아미노)-4-히드록시-비시클로 [3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 히드로클로라이드
Figure 112004058008166-pct00231
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-[2'-tert-부톡시카르보닐아미노-4'-(트리틸-카르바모일)-부티릴아미노]-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르 (1.18 mmole, 제조예 30의 화합물)을 THF (10 mL)에 용해시키고, 용액을 2.5N LiOH (12 mL)로 처리함으로써 표제 화합물을 제조하였다. 용액을 3시간 동안 교반한 후에 2.5N HCl를 사용하여 pH를 2로 조정하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 4회 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 농축하여 백색 분말을 수득하였다. 이-산 생성물 (0.74 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (3.7 mL)에 용해시키고, 아니솔 (0.3 mL) 및 트리플루오로아세트산 (3.72 mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 23 ℃에서 2.5시간 동안 교반한 후에 진공에서 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 갈색 오일을 물에 용해시키고, 디클로로메탄으로 5회 추출하고, 수성 층을 진공에서 농축하고, 1N HCl (0.74 mL)로 처리하고, 동결 건조시켰다. 고체를 추가 분량의 1N HCl (2 mL)로 처리하고 다시 동결 건조시켜 표제 화합물 446 mg (정량) 을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00232
실시예 30
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-(2'S,6'-디아미노-헥사노일아미노)-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 비스 히드로클로라이드
Figure 112004058008166-pct00233
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-(2'S,6'-비스-tert-부톡시카르보닐아미노-헥사노일아미노)-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르 (제조예 31의 화합물)를 사용하고, 일반적인 절차 C에 따라 제조하였다.
Figure 112004058008166-pct00234
실시예 31
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-(2'S-아미노-3'-카르바모일-프로피오닐아미노)-4-히드록 시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
Figure 112004058008166-pct00235
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-[2'-tert-부톡시카르보닐아미노-3'-(트리틸-카르바모일)-프로피오닐아미노]-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르 (1.07 mmole, 제조예 32의 화합물)를 THF (12 mL)에 용해시키고, 용액을 2.5N LiOH (12 mL)로 처리함으로써 표제 화합물을 제조하였다. 용액을 3시간 동안 교반하고, 2.5N HCl를 사용하여 pH를 2로 조정하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 4회 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 농축하여 백색 분말을 수득하였다. 이-산 생성물 (1.22 mmol)을 1,2-디클로로에탄 (6 mL)에 용해시키고, 아니솔 (1 mL) 및 트리플루오로아세트산 (6 mL)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 23 ℃에서 10시간 동안 교반한 후에 진공 농축하여 갈색 오일을 수득하였다. 갈색 오일을 디에틸 에테르로 희석하고, 생성물을 백색 고체로서 결정화하였다. 여과하고, 풍부한 분량의 에테르로 세척하였다. 고체를 최소량의 물에 용해시키고, 0.5N HCl (5 mL)로 처리하고, 3회 동결 건조시켜 표제 화합물 386 mg (90％)을 수득하였 다.
Figure 112004058008166-pct00236
실시예 32
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-[2'S-아미노-3'-(1H-인돌-3-일)-프로피오닐아미노]-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-26-디카르복실산
Figure 112004058008166-pct00237
2-[2'-tert-부톡시카르보닐아미노-3'-(1'-tert-부톡시카르보닐-1H-인돌-3'-일)-프로피오닐아미노]-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르 (0.93 mmole, 제조예 33의 화합물)를 THF (11 mL)에 용해시키고, 용액을 2.5N LiOH (11 mL)로 처리함으로써 제조하였다. 용액을 3시간 동안 교반하고, 2.5N HCl를 사용하여 pH를 2로 조정하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 4회 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공 농축하여 백색 분말을 수득하였다. 이-산 생성물 (0.78 mmol)을 디옥산 (20 mL) 중 4M HCl의 용액에 용해시키고, 반응 혼합물을 3시간 동안 23 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 디클로로메 탄으로 희석하고, 진공에서 다시 농축하였다. 조 생성물을 메탄올에 용해시키고, 방사 크로마토그래피 (실리카 겔) 플레이트에 도포하고, 회전 건조시키고, MeOH (10％)/NH4OH (1％)/CHCl3→MeOH (60％)/NH4OH (2％)/CHCl3으로 용출하였다. 생성물을 물에 용해시키고, 2회 동결 건조시켜 표제 화합물 139 mg (46％)을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00238
실시예 33
(1S,2S,4S,5R,6R)-4-히드록시-2-[(피롤리딘-2'S-카르보닐)-아미노]-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 히드로클로라이드 염
Figure 112004058008166-pct00239
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-(1'-tert-부톡시카르보닐-피롤리딘-2'S-카르보닐)-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르 (제조예 34의 화합물)를 사용하고, tert-1-부톡시카르보닐 보호 기를 디옥산 중 4M HCl로 처리함으로 써 제거하는 것을 제외한 일반적인 절차 C에 따라 제조하였다.
Figure 112004058008166-pct00240
실시예 34
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-[2'S-아미노-3'-(4-히드록시-페닐)-프로피오닐아미노]-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 히드로클로라이드 염
Figure 112004058008166-pct00241
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-[2'S-tert-부톡시카르보닐아미노-3'-(4-tert-부톡시카르보닐옥시-페닐)-프로피오닐아미노]-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르 (제조예 35의 화합물)를 사용하고, tert-1-부톡시카르보닐 보호 기를 디옥산 중 4M HCl로 처리함으로써 제거하는 것을 제외한 일반적인 절차 C에 따라 제조하였다. 수득량: 199 mg (50％).
Figure 112004058008166-pct00242
실시예 35
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-(2'S-아미노-4'-메틸술파닐-부티릴아미노)-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 비스 암모늄 염
Figure 112004058008166-pct00243
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-(2'S-tert-부톡시카르보닐아미노-4'-메틸술파닐-부티릴아미노)-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르 (제조예 36의 화합물)를 사용하고, tert-1-부톡시카르보닐 보호 기를 디옥산 중 4M HCl로 처리함으로써 제거하는 것을 제외한 일반적인 절차 C에 따라 제조하였다. 최종 화합물을 2mm 크로마토트론 (Chromatotron) 플레이트 상에 MeOH와 함께 로딩하고, 50/49.5/0.5 CHCl3/MeOH/NH4OH로 용출하였다. 용출 과정에 걸쳐 NH4OH의 양을 1％ 까지 증가시켜 양쪽이온성 화합물을 수득하였다. 수득량 136 mg (37％).
Figure 112004058008166-pct00244
실시예 36
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-[2'S-(2S-아미노-프로피오닐아미노)-프로피오닐아미노]-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산)-2,6-디카르복실산
Figure 112004058008166-pct00245
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-[2'S-(2S-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피오닐아미노)프로피오닐아미노]-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르 (0.045 g, 0.1 mmol, 제조예 39의 화합물)를 디옥산 중 4 HCl 1 ml 중에서 40분 동안 교반한 후에 반응물을 진공에서 농축하였다. 조 물질을 THF (5ml) 및 0.5N LiOH (0.35 mmol) 중에서 1시간 동안 교반하였다. 0.5N HCl를 사용하여 pH를 2로 조정하고, 반응물을 농축하였다. 조 생성물을 양이온 교환 크로마토그래피 (도웩스 (등록상표) 50X8-100; 10％ 피리딘/H2O로 용출)를 이용하여 정제함으로써 표제 화합물 19 mg (55.3％)을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00246
실시예 37
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-[2'S-(2-아미노-아세틸아미노)-프로피오닐아미노]-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
Figure 112004058008166-pct00247
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-[2'S-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-아세틸아미노)-프로피오닐아미노]-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르 (0.12 g, 0.25 mmol, 제조예 40의 화합물)를 THF (5 ml) 및 1N LiOH (1.0 mmol) 중에서 1시간 동안 교반하였다. 1N HCl를 사용하여 혼합물의 pH를 2로 조정하고, 농축하였다. 조 물질을 포화 HCl (g) 에틸 아세테이트 용액 중에서 0 ℃에서 교반하였다. N2로 퍼징함으로써 잉여량의 HCl (g)을 제거하고, 반응물을 농축하였다. 조 생성물을 양이온 교환 크로마토그래피 (도웩스 (등록상표) 50X8-100; 10％ 피리딘/H2O로 용출)를 이용하여 정제함으로써 표제 화합물 0.06 g (72.9％)을 수득 하였다.
Figure 112004058008166-pct00248
실시예 38
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-[2'S-(2S-아미노-4-메틸-펜타노일아미노)-프로프리오닐아미노]-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
Figure 112004058008166-pct00249
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-[2'-(2S-tert-부톡시카르보닐아미노-4-메틸-펜타노일아미노)-프로피오닐아미노]-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르 (제조예 41의 화합물)를 사용하고, 일반적인 절차 C에 따라 제조하였다. 백색 고체 0.21 g (57％, 0.50 mmole)을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00250
실시예 39
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-[2'S-(2-아미노-3-메틸-부티릴아미노)-프로피오닐아미노]-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산
Figure 112004058008166-pct00251
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-[2'-(2S-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부티릴아미노)-프로피오닐아미노]-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르 (제조예 42의 화합물)를 사용하고, 일반적인 절차 C에 따라 제조하였다. 백색 고체 0.15 g (88％, 0.37 mmole)을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00252
실시예 40
(1R,2S,4R,5R,6R)-2-(2'S-2'-아미노프로피오닐)아미노-4-플루오로-비시클로[ 3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 메실레이트 일수화물
Figure 112004058008166-pct00253
아세톤 295 mL 중 (1R,2S,4R,5R,6R)-2-(2'S-2'-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로피오닐)아미노-4-플루오로-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 (32.8 g, 87.5 mmol, 제조예 52의 화합물)의 탁한 용액에 적당한 환류 온도에서 물 16 mL에 이어 메탄술폰산 11.4 mL (175 mmol)를 첨가하여 맑은 연황색 용액을 생성하였으며, 5분 후에 슬러리를 수득하였다. 130분 동안 교반하고, 열 공급원을 제거하고, 추가의 아세톤 295 mL를 30분에 걸쳐 첨가하였다. 슬러리를 실온으로 냉각시킨 후에 추가의 2시간 동안 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 아세톤 (2×82 mL)으로 세척하고, 45 ℃에서 16시간 동안 진공 건조시켜 백색 고체로서의 표제 화합물 31.5 g (93％)을 수득하였다.
이 물질을 추가로 재결정화시킬 수 있다. 상기 조 생성물 30.5 g을 아세톤 152.5 mL 및 물 35 mL와 혼합하였다. 55 ℃로 가열하고, 물 (3.66 mL)을 첨가하여 완전하게 용해시켰다. 용액을 아세톤 61 mL로 희석하고, 임의로는 시딩하였다. 열 공급원을 제거하고, 혼합물을 결정핵이 생성될 때까지 단계적으로 냉각시켰다. 슬러리에 아세톤 396 mL를 70분에 걸쳐 첨가한 후에 실온에서 추가의 3시간 동안 교반하였다. 여과하고, 아세톤 (3×91 mL)으로 세척하고, 45 ℃에서 여러시간 동안 (통상적으로 밤새) 진공 건조시켜 백색 고체로서의 표제 화합물 27.7 g(91％ 회 수율)을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00254
실시예 41
(1R,4S,5S,6S)-4-(2'S-4'-메틸티오-2'-아미노부타노닐)아미노-2,2-디옥소-2λ 6 -티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 일수화물
Figure 112008040594723-pct00272
아세톤 (110 mL) 및 물 (550 mL) 중 (1R,4S,5S,6S)-4-(2'S-4'-메틸티오-2'-(tert-부톡시카르보닐)아미노부타노닐)아미노-2,2-디옥소-2λ6-티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 일나트륨 염 (110.04 g, 225.3 mmol, 제조예 55의 화합물)의 슬러리를 55 ℃로 가열하였다. 농축된 염산 (56 mL, 675.8 mmol)을 교반된 슬러리에 적가하여 단계적으로 용해시켰다. 첨가가 완결되면, 용액을 55 ℃에서 2시 간 동안 교반하였다. 열 공급원을 제거하고, 용액을 실온으로 냉각시켰다. 용액을 여과하고, 물 20 mL로 세정하였다. 2N 수산화나트륨 (165 mL, 330 mmol)을 용액에 서서히 첨가하여 pH를 1.71로 올리고, 이 때 침전물이 형성되었다. 10분 동안 교반하여 묽은 슬러리를 형성하고, pH를 0.98로 떨어뜨렸다. 추가의 2N 수산화나트륨 (62 mL, 124 mmol)을 생성된 슬러리에 첨가하여 pH를 3.06으로 올린 후에 3시간 동안 교반하여 최종 pH 3.24를 수득하였다. 슬러리를 여과하고, 물 (2×165 mL)로 세척하고, 45 ℃에서 15시간 동안 건조시켜 백색 고체로서의 표제 화합물 73.27 g (85 중량％ 수율)을 수득하였다.
mp (DSC) 203 ℃.
Figure 112004058008166-pct00256
실시예 42
(1R,4S,5S,6S)-4-(2'S-4'-메틸티오-2'-아미노부타노닐)아미노-2,2-디옥소-2 λ 6 -티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 토실레이트
Figure 112008040594723-pct00273
톨루엔 (1180 mL) 중 (1R,4S,5S,6S)-4-(2'S-4'-메틸티오-2'-(tert-부톡시카르보닐)아미노부타노닐)아미노-2,2-디옥소-2λ6-티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 (118.09 g 보정값, 253 mmol, 제조예 56의 화합물) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 (54 g, 278 mmol)의 혼합물을 75 ℃로 가열하여 진한 슬러리를 생성하였다. 슬러리를 환류 온도에서 165분 동안 교반하였다. 열 공급원을 제거하고, 슬러리를 실온으로 냉각시킨 후에 밤새 교반하였다. 슬러리를 여과하고, 톨루엔 (3×240 mL)으로 세척하고, 진공하에 45 ℃에서 22시간 동안 건조시켜 표제 화합물 134.92 g (98％ 수율)을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00258
실시예 43
(1R,4S,5S,6S)-4-(2'S-4'-메틸티오-2'-아미노부타노일)아미노-2,2-디옥소-2λ 6 -티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 메실레이트
Figure 112008040594723-pct00274
프로피오니트릴 13 mL 중 (1R,4S,5S,6S)-4-(2'S-4'-메틸티오-2'-(tert-부톡시카르보닐)아미노부타노닐)아미노-2,2-디옥소-2λ6-티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 (1.08 g, 2.31 mmol, 제조예 56의 화합물)의 슬러리를 85 ℃로 가열하였다. 물 (540㎕)을 슬러리에 첨가한 후에 메탄술폰산 (225 ㎕, 3.47 mmol)을 적가하였다. 슬러리를 90분 동안 교반하였다. 열 공급원을 제거하고, 프로피오니트릴 (30 mL)을 첨가하였다. 슬러리를 실온으로 냉각시키고, 90분 동안 교반하였다. 여과하고, 프로피오니트릴 (3×2.7 mL)로 세척하고, 45 ℃에서 밤새 건조시켜 표제 화합물 1.04 g (97％)을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00260
실시예 44
(1R,2S,5R,6R)-2-(2'R-아미노프로피오닐)아미노-6-플루오로-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 히드로클로라이드
Figure 112004058008166-pct00261
2.5N LiOH 1.13 mL (2.8 mmol)를 THF (1.2 mL) 중 제조예 60 화합물로부터의 이성질체 A 0.20 g (0.47 mmol)의 용액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용액을 에테르로 세척하고, 0 ℃에서 1N HCl로 중화하고, EtOAc (3×3 mL)로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 조 물질을 EtOAc 중 1N HCl 3.76 mL에 용해시키고, 밤새 교반하였다. 용매를 따라내고, 에테르로 세척하고, 생성물을 Ar 스트림으로 건조시켜 백색 고체로서의 표제 화합물을 수득하였다 (83 mg, 57％ 수율).
Figure 112004058008166-pct00262
실시예 45
(1S,2R,5S,6S)-2-(2'R-아미노프로피오닐)아미노-6-플루오로-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 히드로클로라이드
Figure 112004058008166-pct00263
제조예 60 화합물의 이성질체 B 용액으로부터 시작하여, 표제 화합물을 본질적으로 실시예 44와 같이 제조하였다.
Figure 112004058008166-pct00264
실시예 46
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-(2'S-아미노프로피오닐)아미노-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 히드로클로라이드
Figure 112004058008166-pct00265
(1S,2S,4S,5R,6R)-2-(2'S-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피오닐아미노)-4-히드록시-비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 디에틸 에스테르 (0.47 g, 1.1 mmol, 제조예 37의 화합물)를 사용하고, 일반적인 절차 C에 따라 제조하여 표제 화합물 0.23 g (67.7％)을 수득하였다.
Figure 112004058008166-pct00266
본 발명의 전구약물 화합물은 다양한 세포내 흡수 분석을 통해 상응하는 모 화합물에 대하여 평가될 수 있다. 이러한 분석법은 당업자가 세포에 용이하게 흡 수되어 우세한 노출 정도를 제공하는 화합물을 확인하도록 허용하는 비교 데이터를 제공할 수 있다. 이와 같은 두 가지 분석법으로는 하기 기재되는 Gly-Sar 흡수 분석법 및 Caco-2 분석법이 있다.
Gly-Sar 흡수 분석
몇몇 경구 투여된 펩티드 모방성 (peptidomimetic) 약물이 장의 펩티드 전달 시스템을 통해 흡수된다는 것이 밝혀졌다 (문헌 [Yang, et al., Pharm. Res. 16(9) (1999)]. 특히, 장 펩티드 수송체인 hPepT1은 자신의 펩티딜 흡수 억제의 발현 및 세포내에서의 상응하는 인식의 수준에 대해 연구되어 있다 (문헌 [Meredith, et al, Eur. J. Biochem., 267, 3723-3728 (2000)]). 또한, hPepT1 수송체에서 아미노산의 장 흡수 메커니즘을 특성화하는 것이 개선된 경구용 약물 흡수를 확인하기 위한 효과적인 전략으로 채택되었다 (문헌 [Han, et al., Polym. Prepr. (Am. Chem. Soc., Div. Polym. Chem) 40(1):259-260 (1999)]; [Sawada, et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 291(2):705-709 (1999)].
미국 특허 제5,849,525호는 본 발명 화합물의 hPepT1 수송체와의 친화도 수준을 측정하는 데 사용될 수 있는 방법을 기재하고 있다.
예를 들면, hPepT1 수송체를 과다발현시키는 안정하게 형질감염된 차이니즈 햄스터 난소 (Chinese Hamster Ovary (CHO)) 세포는 본 발명의 화합물을 시험하는 데 사용될 수 있다. CHO 세포는 Gly-Sar의 흡수에 대해 모니터링될 것이며, 본 발명의 전구약물 화합물의 존재하에 흡수된 양이 세포에 본 발명의 전구약물 화합물이 없는 경우의 흡수량보다 많은 것은 효능제 활성을 나타내는 것이며, 본 발명의 전구약물 화합물의 존재하에 흡수된 양이 본 발명의 전구약물 화합물의 부재하에 흡수된 양보다 적은 것은 억제 활성을 나타내는 것이다. 본 발명의 화합물은 일반적으로 5 mM 미만의 EC50 값을 나타내었다.
Caco-2 분석
세포에서 본 발명 화합물의 흡수를 측정하는 다른 특정한 방법은 인간 장 세포주인 Caco-2의 펩티드 수송 담체를 연구하는 것이다. 인간 선암 세포 (뉴욕 라이 소재의 메모리얼 슬로안-케터링 암 센터 (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center) 및(또는) 메릴랜드주 로크빌 소재의 ATCC)를 10％ 소 태아 혈청 및 1％ 최소 필수 배지 비-필수 아미노산 용액 (나트륨 피루베이트 또는 항생제를 첨가하지 않음)을 함유하는 둘베코 변형된 이글 배지 (Dulbecco's Modified Eagle medium)에서 계대배양하였다. 이 세포에는 미코플라스마가 없었고, 이를 계대배양 횟수 28 내지 40회에서 사용하였다. 유량을 측정하기 위해, 5 내지 10×104 개의 세포를 콜라겐-코팅된 다중웰 접시에서 13 내지 18일 동안 증식시켰으며, 배지는 2 내지 3일 간격으로 교체하였다.
약물 흡수는 클러스터-트레이 (cluster-tray) 기술을 이용하고 시험 화합물을 사용하여 37 ℃에서 측정하였다 (문헌 [Gazzola, et al., Anal. Biochem. 115, 368-74 (1981)] 참조). 유동 완충액은, KOH를 사용하여 pH를 6.0으로 적정한 25 mM Mes, 및 염화나트륨 대신 염화콜린을 함유하는 중탄산염-무함유 얼 균형 (Earle's balanced) 염 용액이었다. 유동 완충액의 삼투 농도를 염화콜린을 사용 하여 300±5 mosmol/kg으로 조정하였다. 흡수율을 측정하기 위한 기준 시간 (zero time)을 추정하기 위해, 세척 과정 중에 세포에 부착되는 세포외 유체에 대한 마커로서 [3H]이눌린을 사용하였다. 시험 화합물과 디펩티드의 신선한 용액을 매일 제조하였다. 실험 종결 시점에서, 세포를 물에서 용해시켰으며, 시험 화합물은 LC/MS/MS를 이용하여 세포 용해물에서 검출할 수 있었다. 단백질은 문헌 [Smith, et al., Anal. Biochem. 150, 76-85 (1985)]에 기재된 방법에 의해 측정하였다.
흡수를 40분에 걸쳐 측정하였다. 초기 흡수 속도는 시간에 따른 회귀선의 직선 영역에서 계산하였고, 선형 회귀 분석을 이용하여 상기 기재된 바와 같이 기준 시간을 추정하였다. 억제율은 디펩티드의 부재하에 측정된 대조군 흡수 속도를 기준으로 계산하였다. 예를 들면, 상기 Caco-2 분석법은 문헌 [Dantzig ＆ Bergin, Biochim. Biophys. Acta 1027, 211-17 (1990)]를 참조한다.
래트 혈장 농도에 의해 측정된 생체내 노출 정도
화학식 II의 화합물과 비교하여 화학식 I 화합물을 경구 투여한 후의 화학식 II 화합물의 생체내 노출 정도를 연구하기 위하여, 래트에서 각각의 화학식 II 화합물의 혈장 농도를 측정하는 연구를 수행하였다. 성숙한 피셔 (Fischer) 344 수컷 래트 (190-270 g)을 할란 스프라그-돌리 (Harlan Sprague-Dawley, 미국 인디애나주 쿰버랜드)로부터 입수하여 연구용 사육장에서 3일 동안 적응시켰다. 제4 일에, 시험 화합물을 완충된 물 (1 mg/ml = 시험 화합물/20mM 인산수소 칼륨, pH=2)에 용해시키고, 5 mg/kg의 단일 투여량을 경구 투여하였다. 0.5 및 1 시간, 또는 별법으로 1 및 3 시간째에 혈액 샘플을 안와 공동 (orbital sinus) 또는 심장 천공 (마지막 시점)을 통해 수집하였다. 혈장 샘플은 분석하기 전에 프로테아제 억제제인 페닐메틸술포닐 플루오라이드의 존재하에 -20 ℃에서 보관하였다. 혈장 샘플 및 내부 표준 화합물을 고상 추출법 (SAX 지지체, 메탄올/물/묽은 아세트산)에 의해 미리 처리하였다.
하기 표 1A 및 1B에 나타낸 바와 같이, 각각의 시험 화합물에 대한 각각의 화학식 II 화합물의 혈장 농도 (ng/ml)를 LC/MS/MS에 의해 측정하고, 0.5 및 1 시간, 또는 별법으로 1 및 3 시간 샘플 시점에서의 농도의 합으로 나타내었다.
생체내 노출 분석
화합물 래트 노출
((1R,4S,5S,6S)-4-(2'S-아미노프로피오닐)아미노-2,2-디옥소-2λ6-티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 히드로클로라이드 ng/ml)
실시예 1의 화합물 2251 ng/ml (10 mg/kg 경구 투여 후)
실시예 1 화합물의 비-전구약물 형태 1521 ng/ml (5 mg/kg 경구 투여 후)
3981 ng/ml (10 mg/kg 경구 투여 후)

생체내 노출 분석
화합물 래트 노출
((1R,2S,4R,5R,6R)-2-(2'S-아미노프로피오닐)아미노-4-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산 히드로클로라이드 ng/ml)
실시예 14의 화합물 5271 ng/ml (5 mg/kg 경구 투여 후)
실시예 14 화합물의 비-전구약물 형태 1162 ng/ml (5 mg/kg 경구 투여 후)
1342 ng/ml (10 mg/kg 경구 투여 후)

표 1A 및 1B에 나타낸 바와 같이, 래트에게 경구 투여한 경우, 본 발명의 화합물은 모 화합물에 필적하는 혈장 농도를 나타내었다. 이는 본 발명의 화합물이 생체 내에서 모 화합물 (화학식 II의 화합물)로 전환된다는 것을 입증한다.
본 발명의 화합물은 투여하기 전에 제제화되는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명의 다른 측면은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 제약 제제에 관한 것이다. 제약 제제는 당업자에 의해 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 본 발명의 조성물 제조시, 활성 성분은 통상적으로 담체와 혼합되거나, 또는 담체에 의해 희석되거나, 또는 담체에 포함될 것이며, 캡슐, 샤세 (sachet), 페이퍼 또는 다른 용기 형태일 수 있다. 담체를 희석제로 사용하는 경우, 이는 활성 성분용 비히클, 부형제 또는 매질로 작용하는 고체, 반-고체 또는 액체 물질일 수 있다. 조성물은 정제, 환약, 분말, 로젠지, 샤세, 카세 (cachet), 엘릭서제, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸, 예를 들면 10 중량％이하의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 멸균 주사용 용액, 및 멸균 포장된 분말 형태일 수 있다.
적합한 담체, 부형제 및 희석제의 몇몇 예로는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 고무, 아카시아, 칼슘 포스페이트, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 셀룰로스, 물 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸 및 프로필 히드록시벤조에이트, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 및 미네랄 오일이 있다. 또한, 제제는 윤활제, 습윤제, 유화제 및 현탁제, 보존제, 감미제, 또는 향료제를 더 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 당업계에 공지된 절차를 이용함으로써 환자에게 투여한 후에 활성 성분이 고속, 지속 또는 지연 방출되도록 제제화될 수 있다.
조성물은 단위 투여 형태로 제제화되는 것이 바람직하며, 각각의 투여량은 활성 성분을 약 5 mg 내지 약 500 mg, 바람직하게는 약 25 mg 내지 약 300 mg을 함유한다. 본원에 사용된 용어 "활성 성분"은 화학식 I 화합물의 범위에 포함되는 화합물을 나타낸다.
용어 "단위 투여 형태"는 인간 대상체 및 다른 포유동물에게 단일 투여하기에 적합한 물리적으로 분리되는 단위를 나타내며, 각각의 단위는 원하는 치료 효과를 얻기 위해 계산된 예정된 양의 활성 성분을 적합한 제약 담체, 희석제 또는 부형제와 함께 함유한다.

Claims (27)

  1. (1R,4S,5S,6S)-4-(2'S-4'-메틸티오-2'-아미노부타노닐)아미노-2,2-디옥소-2λ6-티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  2. (1R,4S,5S,6S)-4-(2'S-4'-메틸티오-2'-아미노부타노닐)아미노-2,2-디옥소-2λ6-티아-비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산 일수화물인 화합물.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항 또는 제2항에 따른 화합물을 포함하는, 심장혈관 우회로 수술 및 심장 이식에 수반되는 뇌 결손; 뇌 허혈; 척수 외상; 두부 외상; 알츠하이머병 (Alzheimer's Disease); 헌팅턴 무도병 (Huntington's Chorea); 근위축성측색경화증; AIDS-유도성 치매; 주산기 저산소증; 혈당강하성 신경 손상; 시력 손상 및 망막증; 인지 장애; 특발성 및 약물-유도성 파킨슨병 (Parkinson's Disease); 근육 경련; 편두통; 요실금; 약물 내성, 약물 금단현상, 약물투여 중지 징후 및 약물 중독; 금연 징후; 구토; 뇌부종; 만성 통증; 수면 장애; 경련; 투렛 증후군 (Tourette's syndrome); 주의력 결핍 장애; 및 지발성 운동 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 신경 장애를 치료하기 위한 의약.
  6. 제5항에 있어서, 상기 신경 장애가 약물 내성, 약물 금단 현상, 약물 투여 중지 징후 또는 약물 중독; 또는 금연 징후인 의약.
  7. 삭제
  8. 제1항 또는 제2항에 따른 화합물을 포함하는, 정신분열증, 범불안 장애, 급성 스트레스 장애, 공황 장애, 공황 발작, 스트레스-관련 심장혈관 장애, 우울증, 양극성 장애, 정신병 및 강박성 장애로 이루어진 군으로부터 선택된 정신과 장애를 치료하기 위한 의약.
  9. 제8항에 있어서, 상기 정신과 장애가 범불안 장애, 급성 스트레스 장애, 공황 장애, 공황 발작 또는 스트레스-관련 심장혈관 장애인 의약.
  10. 제8항에 있어서, 상기 정신과 장애가 정신분열증인 의약.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
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