EA014979B1 - Пролекарства возбуждающих аминокислот - Google Patents

Пролекарства возбуждающих аминокислот Download PDF

Info

Publication number
EA014979B1
EA014979B1 EA200801711A EA200801711A EA014979B1 EA 014979 B1 EA014979 B1 EA 014979B1 EA 200801711 A EA200801711 A EA 200801711A EA 200801711 A EA200801711 A EA 200801711A EA 014979 B1 EA014979 B1 EA 014979B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
hexane
acid
mmol
tert
compound
Prior art date
Application number
EA200801711A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200801711A1 (ru
Inventor
Эрик Дэвид Мохер
Джеймс Аллен Монн
Консепсьон Педрегал-Терсеро
Хаиме Гонзало Бланко-Ургоити
Иван Колладо Кано
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of EA200801711A1 publication Critical patent/EA200801711A1/ru
Publication of EA014979B1 publication Critical patent/EA014979B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/542—Carboxylic acids, e.g. a fatty acid or an amino acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/555—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound pre-targeting systems involving an organic compound, other than a peptide, protein or antibody, for targeting specific cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C237/12—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/78—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with rings other than six-membered or with ring systems containing such rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C07K5/06026—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 0 or 1 carbon atom, i.e. Gly or Ala
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/14—All rings being cycloaliphatic
    • C07C2602/18—All rings being cycloaliphatic the ring system containing six carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)

Abstract

Данное изобретение относится к синтетическим пролекарствам возбуждающих аминокислот формулы (I) и к способам их получения. Далее изобретение относится к применению данных соединений и фармацевтическим композициям, включающим данные соединения, для лечения неврологических расстройств и психиатрических расстройств.

Description

Данное изобретение относится к синтетическим пролекарствам возбуждающих аминокислот (соединения формулы (I)) и способам их получения. Далее изобретение относится к способам применения соединений формулы (I) и фармацевтическим композициям, включающим соединения формулы (I), для лечения неврологических и психиатрических нарушений.
Предпосылки изобретения
Лечение неврологических или психиатрических нарушений, таких как тревожные расстройства, было связано с селективной активацией метаботропных рецепторов возбуждающих аминокислот. Например, (+)-4-амино-2-сульфонилбицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновая кислота описана в качестве активного агониста тС1иК2 рецептора в патенте США № 5688826 (патент '826), выданном 18 ноября 1997 г. Кроме того, (+)-2-амино-4-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновая кислота описана в качестве активного агониста тС1иК2 рецептора в патенте США № 5958960 (патент '960), выданном 28 сентября 1999 г.
Настоящее изобретение относится к пролекарственным формам соединений агонистов тС1иК2 рецептора, которые усиливают активность ίη νίνο соответствующего исходного соединения и оказывают более сильное воздействие исходного соединения при пероральном применении. Соединения по настоящему изобретению представляют наилучший подход для сохранения безопасности и эффективности описанных ранее агонистов тС1иК2 рецептора при увеличенной биологической доступности при пероральном введении.
Пролекарства синтетических возбуждающих аминокислот и способы их получения описываются в заявках РСТ, порядковые № РСТ/и801/45866 и РСТ/и802/00488.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединению формулы (I)
С) каждый раз независимо выбран из группы аминоацила, полученного из аминокислоты, выбранной из группы, состоящей из природных и синтетических аминокислот, выбранных из 0-изомеров природных α-аминокислот; А1Ъ (аминомасляной кислоты), βΆϊΒ (3-аминоизомасляной кислоты), Ννα (норвалина), |3-А1а, АаС (2-аминоадипиновой кислоты), [ЗАас! (3-аминоадипиновой кислоты), АЪи (2аминомасляной кислоты), СаЪа (γ-аминомасляной кислоты), Аср (6-аминокапроновой кислоты), ОЪи (2,4-диаминомасляной кислоты), α-аминопимелиновой кислоты, ТМ8А (триметилсилил-А1а), аНе (аллоизолейцина), Х1е (норлейцина), трет-Ьеи, Сй (цитруллина), Огп, Орт (2,2'-диаминопимелиновой кислоты), Орг (2,3-диаминопропионовой кислоты), α- или β-№1, С11а (циклогексил-А1а), гидроксипролина, 8аг (саркозина), О-метилтирозина, фенилглицина; циклических аминокислот; ^-алкилированных аминокислот, где ^-алкилированная аминокислота представляет собой Ха-(1-10С)алкиламинокислоту, такую как МеС1у (^-метилглицин), ЕЮ1у (Να-этилглицин) и Е1А§и (^-этиласпарагин);
р является целым числом от 1 до 10;
X представляет собой 8О2;
К10 представляет собой водород или фтор;
К11 представляет собой водород, фтор или гидрокси;
при условии, что, когда р равно 1, О не является метионилом;
или его фармацевтически приемлемой соли.
В частности, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), где р является целым числом от 1 до 3, предпочтительно р равно 1.
Еще один вариант изобретения относится к соединению формулы (I), где А представляет собой Н-(Р)Р- и С) является аминоацилом, полученным из природной аминокислоты.
Еще один вариант изобретения относится к соединению формулы (I), где А представляет собой Н-(Р)Р-, Р представляет собой глицил, аланил, валил, лейцил, изолейцил, пролил, фенилаланил, тирозил, триптофил, метионил, лизил или серинил; р является целым числом от 1 до 10; X представляет собой 8О2; К10 представляет собой водород или фтор; К11 представляет собой водород, фтор или гидрокси; при условии, что, когда р равно 1, О не является метионилом; или его фармацевтически приемлемой соли.
Предпочтительными являются варианты соединения формулы (I), в которых р является целым числом от 1 до 3, более предпочтительно р равно 1;
С) является метионилом и р не равно 1;
- 1 014979
К10 представляет собой водород;
К11 представляет собой водород.
Необходимо принять во внимание, что соединения формулы (I) содержат по меньшей мере четыре асимметричных атома углерода. Настоящее изобретение включает все стереоизомерные формы соединений формулы (I), включая каждый индивидуальный энантиомер и их смеси, такие как пролекарственные формы соединений, описанных в '826 патенте, например 18К,4К8,5К8,6К8-4-амино-(2сульфонилбицикло[3.1.0]гексан)-4,6-дикарбоновой кислоты.
Еще один предпочтительный вариант изобретения относится к фармацевтически приемлемой соли соединения формулы (I), которая является кислотно-аддитивной солью, полученной из кислоты, которая дает фармацевтически приемлемый анион, основно-аддитивной солью, полученной из основания, которое дает фармацевтически приемлемый анион для соединения, которое содержит кислотную группу, или цвиттерионным соединением, которое содержит противоположно заряженные группы.
Следующий предпочтительный вариант изобретения относится к соединению формулы (I), где А представляет собой Н-(Р)Р-; С представляет собой Ь-аланил; р равно 1; X представляет собой 8О2; К10 представляет собой водород; К11 представляет собой водород; или его гидрохлоридной соли, толуолсульфонатной соли, метансульфонатной соли, этансульфонатной соли, бензолсульфонатной соли или однозамещенной натриевой соли.
Еще один предпочтительный вариант изобретения относится к соединению, которое представляет собой гидрохлорид (1К,48,58,68)-4-(2'8-аминопропионил)амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан4,6-дикарбоновой кислоты или толуолсульфонат (1К,48,58,68)-4-(2'8-2'-аминопропионил)амино-2,2диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты.
Следующий аспект изобретения относится к способу получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, включающему ацилирование соединения формулы (ίί)
соответствующим аминоацилом формулы (III)
ΡβΝ-А- (Ш) где ΡβΝ представляет собой защитную группу для атома азота, затем, для любой из вышеуказанных процедур, когда функциональная группа защищена с использованием защитной группы, удаление защитной группы, после этого, для любой из вышеуказанных процедур, когда требуется фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I), взаимодействие основной формы такого соединения формулы (I) с кислотой, дающей фармацевтически приемлемый противоион, или для соединения формулы (I), имеющего кислотную группу, взаимодействие кислотной формы такого соединения формулы (I) с основанием, которое дает фармацевтически приемлемый катион, или для цвиттерионного соединения формулы (I), нейтрализацию кислотно-аддитивной солевой формы или основно-аддитивной солевой формы такого соединения формулы (I), или любой другой традиционной процедурой.
Еще один аспект изобретения относится к применению соединения формулы (I) в качестве пролекарства соединения формулы (II)
где X и К10 являются такими, как определено для соединения формулы (I).
Еще один аспект изобретения относится к применению соединения формулы (I) для лечения неврологических расстройств у пациента.
В одном из вариантов изобретения указанное неврологическое расстройство представляет собой церебральную недостаточность, являющуюся результатом операции шунтирования или имплантации на сердце, ишемию головного мозга, травму спинного мозга, травму головы, болезнь Альцгеймера, хорею Гентингтона, боковой амиотрофический склероз, СПИД-ассоциированную деменцию, перинатальную гипоксию, гипогликемическое повреждение нейронов, поражение зрения и ретинопатию, расстройства познавательной способности, идиопатическую и обусловленную действием лекарственного средства бо
- 2 014979 лезнь Паркинсона, мышечные спазмы, мигрень, непроизвольное мочеиспускание, толерантность к лекарственному средству, абстиненцию, прекращение приема и пристрастие к наркотикам, прекращение курения, рвоту, отек головного мозга, хроническую боль, нарушения сна, конвульсии, синдром Туретта, синдром нарушения внимания и позднюю дискинезию.
Еще в одном варианте изобретения указанное неврологическое расстройство представляет собой толерантность к лекарству, абстиненцию, прекращение приема и пристрастие к наркотикам или прекращение курения.
Следующий аспект изобретения относится к применению соединения формулы (I) для лечения психиатрического расстройства у пациента.
В одном из вариантов изобретения указанное психиатрическое расстройство представляет собой шизофрению, тревожное расстройство и родственные расстройства, депрессию, биполярные расстройства, психоз и обсессивно-компульсивные расстройства. Предпочтительно указанное психиатрическое расстройство представляет собой тревожное расстройство и родственные расстройства. Еще в одном предпочтительном варианте изобретения указанное психиатрическое расстройство представляет собой шизофрению.
В дальнейшем аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль.
Подробное описание изобретения
Соединения по изобретению, как было обнаружено, представляют собой применимые пролекарства соединений, которые являются селективными агонистами метаботропных глутаматных рецепторов и поэтому применимы для лечения заболеваний центральной нервной системы, таких как неврологические расстройства, например нейродегенеративных заболеваний, и в качестве антипсихотического, анксиолитического, антиабстинентного, антидепрессивного, противосудорожного, обезболивающего и противорвотного средства.
Необходимо принимать во внимание, что соединения формулы (I) содержат по меньшей мере четыре асимметричных атома углерода, три из которых находятся в кольце циклопропана и один у α-атома углерода аминокислотной группы. Соответственно соединения по изобретению могут существовать и быть выделены в энантиомерно чистой форме, в рацемической форме или в виде смеси диастереоизомеров.
Аминокислотная часть молекулы предпочтительно имеет конфигурацию природной аминокислоты, т.е. Ь-конфигурацию относительно Ό-глицеролальдегида.
Настоящее изобретение включает фармацевтически приемлемые соли соединения формулы (I). Данные соли могут существовать в сочетании с кислотной или основной частью молекулы и могут существовать в виде кислотно-аддитивных солей первичного, вторичного, третичного или четвертичного аммония, щелочных металлов или щелочно-земельных металлов. Обычно кислотно-аддитивные соли можно получить реакцией кислоты с соединением формулы (I). Альтернативно, кислотно-аддитивные соли можно приготовить реакцией предпоследнего соединения (блокированного промежуточного соединения) с соответствующими эквивалентами кислоты с получением соответствующей солевой формы, которая, в свою очередь, может прореагировать с получением соединения формулы (I) или других солей. Соли щелочных металлов и щелочно-земельных металлов обычно получают взаимодействием гидроксидной формы соли желаемого металла с соединением формулы (I).
Некоторые конкретные соли дают определенные рецептурные преимущества благодаря своей кристаллической форме. Некристаллические аморфные формы соединений могут быть гигроскопичными. Кристаллические формы фармацевтических соединений иногда являются более желательными, поскольку они показывают благоприятные свойства в твердом состоянии.
Кислоты, обычно используемые для получения таких солей, включают неорганические кислоты, например хлористо-водородную, бромисто-водородную, азотную, серную или фосфорную кислоту, или органические кислоты, такие как органические карбоновые кислоты, например гликолевую, малеиновую, гидроксималеиновую, фумаровую, яблочную, винную, лимонную, салициловую, о-ацетоксибензойную, или органические сульфоновые, например 2-гидроксиэтансульфоновую, толуол-п-сульфоновую, метансульфоновую, нафталин-2-сульфоновую, бензолсульфоновую или этансульфоновую кислоту.
Кроме фармацевтически приемлемых солей в настоящее изобретение включены другие соли. Они могут служить в качестве промежуточных соединений при очистке соединений или при получении других фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей или являются применимыми для идентификации, характеризации или очистки.
Было показано, что различные физиологические функции являются объектом воздействия чрезмерной или несоответствующей стимуляцией передачи возбуждающей аминокислотой. Считается, что соединения формулы (I) по настоящему изобретению обладают способностью лечить различные неврологические расстройства у млекопитающих, связанные с данным состоянием, включая острое неврологическое расстройство, такое как церебральная недостаточность, являющаяся результатом операции шунтирования или имплантации на сердце, инсульт, ишемия головного мозга, травма спинного мозга, травма
- 3 014979 головы, перинатальная гипоксия, остановка сердца и гипогликемическое повреждение нейронов. Считается, что соединения формулы (I) обладают способностью лечить различные хронические неврологические расстройства, такие как болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона, боковой амиотрофический склероз, СПИД-ассоциированная деменция, поражение зрения и ретинопатия, расстройства познавательной способности и идиопатическая и обусловленная действием лекарственного средства болезнь Паркинсона.
Соединения формулы (I) по настоящему изобретению лечат множество других неврологических расстройств у пациентов, которые связаны с глутаматной дисфункцией, включая мышечные спазмы, конвульсии, мигрень, непроизвольное мочеиспускание, боль, предменструальное дисфорическое расстройство (ΡΌΌ), психоз (такой как шизофрения), толерантность к лекарству, абстиненцию, прекращение приема и пристрастие (например, к никотину, опиатам, кокаину, бензодиазепинам и этанолу), тревожные и родственные расстройства, рвоту, отек головного мозга, хроническую боль и позднюю дискинезию. Соединения формулы (I) также применимы в качестве антидепрессантов и анальгетиков.
Следующие ниже определения объясняют смысл и рамки различных используемых в настоящем описании терминов. Общие используемые здесь термины имеют свои обычные значения.
Термин воздействие относится к соединению формулы (II), действующему в качестве агониста на рецептор возбуждающей аминокислоты. Термин рецептор возбуждающей аминокислоты относится к метаботропному глутаматному рецептору, рецептору, который соединен с клеточными нервными окончаниями посредством ΟΤΡ-связывающих белков. Термин связанный с цАМФ метаботропный глутаматный рецептор относится к метаботропному рецептору, который связан, чтобы ингибировать аденилатциклазную активность.
Термин неврологическое расстройство относится как к острому, так и хроническому нейродегенеративному состоянию, включая церебральную недостаточность, являющуюся результатом операции шунтирования или имплантации на сердце, ишемию головного мозга (например, инсульт, в результате остановки сердца), травму спинного мозга, травму головы, болезнь Альцгеймера, хорею Гентингтона, боковой амиотрофический склероз, СПИД-ассоциированную деменцию, перинатальную гипоксию, гипогликемическое повреждение нейронов, поражение зрения и ретинопатию, расстройства познавательной способности и идиопатическую и обусловленную действием лекарственного средства болезнь Паркинсона. Данный термин также включает другие неврологические состояния, которые вызваны глутаматной дисфункцией, включая мышечные спазмы, мигрень, непроизвольное мочеиспускание, толерантность к лекарству, абстиненцию, прекращение приема и пристрастие (например, к опиатам, бензодиазепинам, никотину, кокаину или этанолу), прекращение курения, рвоту, отек головного мозга, хроническую боль, нарушения сна, конвульсии, синдром Туретта, синдром нарушения внимания и позднюю дискинезию.
Термин психиатрическое расстройство относится как к острым, так и хроническим психиатрическим состояниям, включая шизофрению, тревожное расстройство и родственные расстройства (например, острое тревожное состояние с реакцией паники и связанные со стрессом сердечно-сосудистые заболевания), депрессию, биполярный психоз, психоз, обсессивно-компульсивный синдром, генерализированное тревожное расстройство, острое стрессовое расстройство и расстройства панического типа.
Используемый в настоящем описании термин эффективное количество относится к количеству или дозе соединения, которое при однократной или многократной дозе введения пациенту дает желаемый эффект у пациента, которому поставлен данный диагноз или проводится лечение.
Эффективное количество может быть легко определено лечащим врачом, специалистом в данной области, с использованием известных методов и при наблюдении за результатами, полученными в аналогичных обстоятельствах. При определении эффективного количества или дозы вводимого соединения лечащим врачом рассматривается ряд факторов, включая, но не ограничиваясь этим, вид млекопитающего; его размер, возраст и общее здоровье; конкретное заболевание; степень или запущенность или серьезность заболевания; реакцию конкретного пациента; конкретное вводимое соединение; режим введения; характеристики биодоступности вводимого препарата; выбранный режим введения; использование сопутствующего лекарственного лечения и другие существенные обстоятельства. Например, типичная суточная доза может содержать примерно от 5 до 300 мг активного ингредиента. Соединения можно вводить разнообразными маршрутами, включая пероральный, ректальный, трансдермальный, подкожный, внутривенный, внутримышечный, трансбуккальный или интраназальный пути. Альтернативно, соединение можно вводить непрерывной инфузией.
Используемый здесь термин пациент относится к млекопитающему, такому как мышь, морская свинка, крыса, собака или человек. Понятно, что предпочтительным пациентом является человек.
Используемый здесь термин лечение (или терапия) включает свои общепринятые значения, которые охватывают предотвращение, профилактику, сдерживание и замедление, остановку или изменение направления на обратное развития проистекающих симптомов. По существу, способы по данному изобретению охватывают как терапевтическое, так и профилактическое введение.
Общие химические термины, используемые в настоящем описании, имеют свои обычные значения.
Используемый здесь термин защитная группа для азота, представленный в виде Ρ§Ν, относится
- 4 014979 к группам, предназначенным для защиты или блокирования азота от нежелательных реакций в течение процедур синтеза. Выбор используемой подходящей защитной группы для азота зависит от условий, которые будут использоваться в последующих реакционных стадиях, где требуется защита, как хорошо известно специалисту в данной области. Обычно используемые защитные группы для азота описаны в Т.А. Огееие и Р.О.М. АнА Рго1сеЛ'С Огоирк ίη Огдашс 8уиЛе818, 3гб Еб. (ίοΐιη Абеу & 8оик, Иете Уогк (1999)). Предпочтительной защитной группой для азота является трет-бутоксикарбонил.
Используемый здесь термин защитная группа для карбоксила, представленный в виде Рдс, относится к одному из сложноэфирных производных карбоксильной группы, обычно применяемому для защиты или блокирования карбоксильной группы, когда осуществляют реакции на других функциональных группах соединения. Конкретные примеры включают, например, метил, этил, трет-бутил, бензил, метоксиметил, триметилсилил и аналогичные группы. Дополнительные примеры таких групп можно найти в Т.А. Огееие и Р.О.М. АнА РгоЮсбуе Огоирк ίη Огдашс 8уиЛе818, 3гб Еб. (.Гойи АПеу & 8оик, Иете Уогк (1999)). Предпочтительными защитными группами для карбоксила являются метил и этил. Сложный эфир разлагают, используя традиционную процедуру, которая не влияет на другую часть молекулы.
Специалисту в области органической химии понятно, что термин защитная группа для гидроксила обозначает группу такого типа, который описан в главе 2 книги Грина и Вутса. Типичные представители защитных групп для гидроксила включают, например, группы простых эфиров, группы замещенного этилового эфира, группы изопропилового эфира, группы фенилового и замещенного фенилового эфира, группы бензилового и замещенного бензилового эфира, группы алкилсилильного эфира, сложноэфирные защитные группы и аналогичные. Тип используемой защитной группы для гидроксила не является критичным при условии, что полученное производное гидроксильной группы является стабильным к условиям последующей(их) реакции(й) в других положениях молекулы промежуточного соединения и ее можно селективно удалить в соответствующий момент без разрушения оставшейся части молекулы, включая любую другую защитную(ые) группу(ы) для гидроксила.
Термин аминоацил обозначает аминоацил, полученный из аминокислоты, выбранной из группы, состоящей из природных и синтетических аминокислот, как определено в настоящем описании. Природные аминокислоты могут быть нейтральными, положительно заряженными или отрицательно заряженными в зависимости от заместителей боковой цепи. Термин нейтральные аминокислоты обозначает аминокислоты, содержащие незаряженные заместители боковой цепи. Примеры нейтральных аминокислот включают аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, триптофан, метионин, глицин, серин, треонин, цистеин, глутамин и аспарагин. Термин положительно заряженные аминокислоты обозначает аминокислоты, в которых заместители боковой цепи являются положительно заряженными при физиологическом рН. Примеры положительно заряженных аминокислот включают лизин, аргинин и гистидин. Термин отрицательно заряженные аминокислоты обозначает аминокислоты, в которых заместители боковой цепи несут отрицательный заряд при физиологическом рН. Примеры отрицательно заряженных аминокислот включают аспарагиновую кислоту и глутаминовую кислоту. Предпочтительными аминокислотами являются α-аминокислоты. Наиболее предпочтительными аминокислотами являются αаминокислоты, имеющие Ь-стереохимию на α-углероде. Примерами природных α-аминокислот являются валин, изолейцин, пролин, фенилаланин, триптофан, метионин, глицин, серин, треонин, цистеин, тирозин, аспарагин, глутамин, лизин, аргинин, гистидин, аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота.
Термин синтетическая аминокислота обозначает аминокислоту, для которой нет кодона нуклеиновой кислоты. Примеры синтетических аминокислот включают, например, Ό-изомеры природных αаминокислот, как указано выше; А1Ь (аминомасляная кислота), βА1Ь (3-аминоизомасляная кислота), Ννα (норвалин), β-ΑΙα, Ааб (2-аминоадипиновая кислота), βΑα6 (3-аминоадипиновая кислота), АЬи (2аминомасляная кислота), ОаЬа (γ-аминомасляная кислота), Аср (6-аминокапроновая кислота), ЭЬи (2,4диаминомасляная кислота), α-аминопимелиновая кислота, ТМ8А (триметилсилил-А1а), а11е (аллоизолейцин), Ν® (норлейцин), трет-Ьеи, Οίΐ (цитруллин), Оги, Эрт (2,2'-диаминопимелиновая кислота), Эрг (2,3-диаминопропионовая кислота), α- или β-Ν81, Сйа (циклогексил-А1а), гидроксипролин, 8аг (саркозин), О-метилтирозин, фенилглицин и аналогичные; циклические аминокислоты; ^-алкилированные аминокислоты, где ^-алкилированная аминокислота представляет собой №-(1-10С)алкиламинокислоту, такую как МеО1у (И“-метилглицин), Е(01у (Ν''-этилглицин) и Е1Аки (Ν''-этиласпарагин). Примеры синтетических α-аминокислот включают Ό-аланин, Ό-лейцин и фенилглицин. Названия природных и синтетических аминокислот и их остатков, используемые в настоящем описании, следуют конвенции обозначений, предложенной Совместной комиссией по биохимической номенклатуре (1СВИ) ИЮПАК, как сформулировано в Иотеис1а1иге аиб 8утЬо11кт £ог Атто Ас1бк аиб РерИбек (Весоттеибабоик, 1983), Еигореаи 1оита1 о£ Вюсйет181гу, 138, 9-37 (1984). Поскольку используемые в данном описании и прилагаемой формуле изобретения названия и сокращения аминокислот отличаются от указанных названий, отличающиеся названия и сокращения будут разъяснены.
Хотя все соединения формулы (I) являются применимыми активными агонистами тО1иВ2 рецептора, определенные соединения являются предпочтительными. Следующие далее параграфы определяют предпочтительные классы.
- 5 014979
A) Р представляет собой глицил, аланил, валил, лейцил, изолейцил, пролил, фенилаланил, тирозил, триптофил, метионил, лизил или серинил.
B) Р представляет собой аланил.
C) Р представляет собой метионил при условии, что р не равно 1.
О) р представляет собой 1.
Е) р представляет собой 2.
Е) К10 представляет собой водород.
О) К10 представляет собой фтор.
H) К11 представляет собой водород.
I) Соединение является свободным основанием.
1) Соединение является солью.
К) Соединение является гидрохлоридной солью.
Е) Соединение является метансульфонатной солью.
М) Соединение является этансульфонатной солью.
Ν) Соединение является толуолсульфонатной солью.
Предшествующие параграфы могут быть объединены, чтобы характеризовать дополнительные предпочтительные классы соединений.
Соединения формулы (I) применимы для лечения расстройств у млекопитающих и предпочтительным млекопитающим является человек.
Соединения по настоящему изобретению можно получить различными процедурами, некоторые из которых иллюстрируются на приведенных ниже схемах. Конкретный порядок стадий, требующихся для получения соединений формулы (I), зависит от конкретных соединений, которые синтезируются, от исходного соединения и относительной лабильности замещенных групп. Некоторые заместители могут быть исключены из следующих ниже схем ради понятности изложения, и они не имеют намерения каким-либо образом ограничивать описание схем. Специалист в данной области поймет, что заместители К15 и К16 представляют соответствующие боковые цепи для получения желаемого аминоацила.
Если необходимые исходные вещества для приведенных ниже схем отсутствуют в продаже, то данные вещества можно изготовить процедурами, которые выбраны из стандартных методов органической и гетероциклической химии, методами, которые аналогичны синтезам известных, структурно-сходных соединений, и процедурами, описанными в методах получения и примерах, включая новые процедуры.
Соединения формулы (I) конвертируют посредством ферментных или гидролитических процессов ίη νίνο с получением соединений формулы (II), как показано на приведенной выше схеме 1. В частности, кристаллическую форму соединения формулы (I) можно получить маршрутом, показанным в общих чертах на приведенной ниже схеме 2.
- 6 014979
Гидролиз пептидильного соединения формулы (ш) с двумя защищенными сложноэфирными группами подходящим основанием, таким как гидроксид лития или гидроксид натрия, в подходящем растворителе, таком как ТГФ или смесь ТГФ/вода, дает пептидильное соединение формулы (ίν) с двумя защищенными кислотными группами. С соединения формулы (ίν) можно снять защиту подходящей кислотой в подходящем растворителе. Такие условия могут дать соответствующую кислую соль пептидильного соединения с двумя кислотными группами, изображенную как соль формулы (I), в виде твердого аморфного вещества или, непосредственно, твердого кристаллического вещества, где X представляет соответствующий анион. В случае твердого аморфного вещества далее можно осуществить кристаллизацию из подходящего растворителя. Карбоксилатные соли можно получить введением катионных частиц таким реагентом, как ацетат натрия. Наконец, цвиттерионное соединение можно получить обработкой соединения, представляющего собой кристаллическую соль, соответствующим основанием.
Например, пептидильное соединение формулы (ίν) с двумя защищенными кислотными группами при обработке газообразным хлористым водородом в подходящем растворителе дает гидрохлоридную соль со снятой защитой в виде твердого аморфного вещества. Аморфное гидрохлоридное соединение затем можно подвергнуть перекристаллизации из смеси ацетона и воды, получая кристаллическую гидрохлоридную соль соединения. В случае кристаллического твердого вещества, которое получают непосредственно, кристаллическую соль может дать фильтрование реакционной смеси. Цвиттерионное соединение получают обработкой кристаллической гидрохлоридной соли соединения гидроксидом натрия; альтернативно, обработка метансульфонатной соли соединения или толуолсульфонатной соли соединения гидроксидом натрия также будет давать цвиттерионное соединение. Специалист в данной области поймет, что соединение формулы (I) можно получить в течение одной процедуры, где указанные промежуточные соединения не выделяют.
- 7 014979
Схема 3
Η
(и) (ίίί)
Сложный диэфир формулы (11) ацилируют соединением формулы (III), используя подходящее связующее вещество, получая пептидильное соединение формулы (ίίί) с двумя защищенными сложноэфирными группами. Альтернативно, данное превращение можно осуществить с использованием хлорангидрида соединения формулы (III).
Подходящие связующие вещества для пептида включают дициклогексилкарбодиимид (ОСС), 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (ГОС), изобутилхлорформиат, дифенилхлорфосфат, 2-хлор4,6-диметокси-1,3,5-триазин (СЭМТ), хлорангидрид бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфиновой кислоты и гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфония.
Схема 4
На вышеприведенной схеме 4 соединение формулы (II), дикислоту, обрабатывают подходящим защищающим карбоксигруппу реагентом, таким как смесь каталитического количества хлористоводородной кислоты или тионилхлорида и метанола или этанола, получая соответствующий сложный диэфир формулы (и). Альтернативно, соединение формулы (II) вначале можно обработать реагентом, защищающим атом азота, таким как ВОС2О, получая соединение формулы (ί) с защитной группой на атоме азота. Затем соединение формулы (ί) можно обработать реагентом, защищающим карбоксигруппу, таким как метилйодид, в присутствии основания, такого как карбонат калия, после чего следует обработка реагентом для снятия защитной группы с азота, таким как хлористо-водородная кислота или трифторуксусная кислота, получая соединение формулы (ίί).
Кроме того, специалист в данной области поймет, что в зависимости от X может требоваться соответствующий защищающий реагент. Например, если X представляет собой СК3К4, К3 представляет собой гидроксил и К4 представляет собой водород, то специалист в данной области поймет, что перед осуществлением любой из вышеуказанных схем может потребоваться подходящая защитная группа для гидроксила.
Соединения формулы (II) известны из уровня техники. Например, способы получения данных соединений можно найти в патентах США № 5688826 (патент '826) и 5958960 (патент '960).
По сравнению с ранее описанными способами были сделаны различные улучшения маршрутов синтеза соединений формулы (II). Улучшения включают окисление серы или спирта, а также оптическое разрешение различных промежуточных соединений, как описывается ниже.
Первое улучшение относится к превращению, описанному в патенте '826, столбец 8, строки 22-34 и столбец 7, начиная со строки 33 (формула V), включающему окисление соединения формулы VII патента '826
- 8 014979
Было обнаружено, что комплекс триоксид серы/пиридин или трифторуксусный ангидрид в сочетании с ДМСО являются предпочтительнее многих методов окисления, известных из уровня техники.
Во-вторых, что касается разделения соединения формулы (III) патента '826
где К2 представляет собой карбоксильную группу, ссылаясь на столбец 8, строки 3-7 и столбец 6, начиная со строки 1 (формула III), было обнаружено, что предпочтительными являются (К)-аметилбензиламин и хинин. (К)-а-метилбензиламин является особенно предпочтительным.
Кроме того, было обнаружено, что при окислении сульфида соединения формулы (III) патента '826, где X представляет собой серу, с получением соединения формулы (III) патента '826, где X представляет собой сульфонил, как ссылаются в патенте '826, столбец 8, строки 39-53, предпочтительной является основная водная система и пероксид водорода, используемые в комбинации с катализатором.
Следующие ниже примеры дополнительно иллюстрируют соединения по настоящему изобретению и способы их синтеза. Примеры не имеют намерения каким-либо образом ограничивать объем изобретения, и их не следует так истолковывать. Все эксперименты проводят при избыточном давлении сухого азота или аргона. Все растворители и реагенты получают из коммерческих источников и используют без дополнительной очистки, если это не указано иным образом. Сухой тетрагидрофуран (ТГФ) можно получить перегонкой с натрием или натрий бензофенонкетилом перед использованием. Спектры протонного ядерного магнитного резонанса (1Н ЯМР) получают на Вгикег Ауапсе II Ьау-500 при 500 МГ ц, Вгикег Луапее I Ьау-200 при 200 МГц или Уапап Ыоуа/Уапап 300/Уапап 400 при 500 МГц. Масс-спектрометрию с электрораспылительной ионизацией (ЭРИ) осуществляют на приборе Лдйеп! М8И/В, используя в качестве подвижной фазы смесь ацетонитрил/водный ацетат аммония. Масс-спектроскопию с ионизацией бомбардировкой быстрыми атомами (МС ББА) проводят на приборе УО ΖΆΒ-28Ε. Масс-спектрометрию с ионизацией полевой десорбцией (МС ПД) осуществляют, используя либо спектрометр УО 708Ε, либо Уапап МАТ 731. Оптическое вращение измеряют на поляриметре Регк1п-Е1тег 241. Хроматографическое разделение на ^а!егз Ргер 500 ЬС обычно проводят, используя линейный градиент растворителей, указанных в тексте. Завершенность протекания реакций контролируют, используя тонкослойную хроматографию (ТСХ). Тонкослойную хроматографию проводят с использованием пластин Е. Мегск К1езе1де1 60 Е254, 5 смх10 см, толщина 0,25 мм. Пятна детектируют с использованием комбинации УФ и химического определения (пластины погружают в раствор, содержащий соль церия и молибдат аммония [75 г молибдата аммония и 4 г сульфата церия (IV) в 500 мл 10% водного раствора серной кислоты], и затем нагревают на горячей пластине). Флэш-хроматографию осуществляют, как описано в работе 8ΐί11, е! а1. 8ΐί11, Кайп, Мйга, I. Огд. Сйет., 43, 2923 (1978). Элементный анализ на углерод, водород и азот осуществляют на Соп!го1 Есцпртеп! Согрогайоп 440 Е1етеп!а1 Апа!у/ег или проводят в итуег81йай Сотр1и!епзе Апа1у!1са1 Сеп!ге (Еаси11ай с1е Еагтас1а, Майпй, 8рат). Температуры плавления определяют в открытых стеклянных капиллярах на приборе для определения температуры плавления с горячевоздушной баней Оа11епкатр или на приборе для определения температуры плавления ВисЫ, и они являются приблизительными.
Сокращения, символы и термины, используемые в примерах, имеют следующие значения. Ас=ацетил;
Апа1.=элементный анализ;
НПВО=нарушенное полное внутреннее отражение;
Вп или В71=бензил;
- 9 014979
Ви=бутил;
ВОС=трет-бутоксикарбонил; са1сб=рассчитанный;
Э20=оксид дейтерия;
ОСС=дициклогексилкарбодиимид;
ДХМ=1,2-дихлорметан;
П1ВАЬ-Н=диизобутилалюминий-гидрид;
ДМАП=4-диметиламинопиридин;
ДМФА=диметилформамид;
ДМСО=диметилсульфоксид;
ДСК=дифференциальная сканирующая калориметрия;
ЕЭС-гидрохлорид №этил-№,№-диметиламинопропилкарбодиимида;
ЭР=электрораспыление;
Е1=этил;
Е10Н=этанол;
ББА=бомбардировка быстрыми атомами (масс-спектрометрия);
МСПД=масс-спектр полевой десорбции;
ИК-Фурье=инфракрасная спектроскопия с преобразованием Фурье;
Н0А1=1 -гидрокси-7-азабензотриазол;
Н0В1= 1-гидроксибензотриазол;
ВЭЖХ=высокоэффективная жидкостная хроматография;
МСВР=масс-спектр высокого разрешения;
1-Рг0Н=изопропанол;
ИК=инфракрасный спектр;
л=литр;
Ме=метил;
МеОН=метанол;
ЖХСД=жидкостная хроматография среднего давления;
Тпл =температура плавления;
МТБЭ=трет-бутилметиловый эфир;
ХВ8=М-бромсукцинимид;
ЯМР=ядерный магнитный резонанс;
ПЦ-ТСХ=препаративная центрифугальная тонкослойная хроматография;
Р11=фенил;
п.в.=пероральное введение;
1-Рг=изопропил;
соль Рошелля=тартрат калия натрия;
кт=комнатная температура;
ИВ=исходное вещество;
ТВ8=трет-бутилдиметилсилил;
ТЭА=триэтиламин;
Т=температура;
ТФУ=трифторуксусная кислота;
ТГФ=тетрагидрофуран;
ТСХ=тонкослойная хроматография;
1-Вос=трет-бутоксикарбонил.
Общая процедура А.
ЕЭС сочетание между аминами и Ы-Вос-(Е)-аминокислотами.
Исходный сложный аминодиалкильный эфир (соединение формулы (и), схема 3) (1,0 экв.) суспендируют в сухом дихлорметане под атмосферой азота. Последовательно добавляют соответствующую ΝВос-(Ъ)-аминокислоту (1,5-2,0 экв.), ЕЭС (1,5-2,0 экв.), Н0В1 (1,5-2,0 экв.) и диметиламинопиридин (ДМАП, 0,1-0,2 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до завершения реакции, о чем судят по данным ТСХ, если это не указано иным образом. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и последовательно промывают насыщенным водным раствором №1НС03 и/или водным раствором №Н804 и насыщенным раствором соли. После сушки над сульфатом натрия и выпаривания под вакуумом неочищенный остаток (соединение формулы (ϊϊϊ)) очищают хроматографией на силикагеле, используя соответствующий элюент (типично смесь этилацетат/гексан).
Общая процедура В.
Ангидридное сочетание между амином и изобутильными ангидридами №Вос-(Ь)-аминокислоты.
К раствору соответствующей №Вос-(Ь)-аминокислоты (1,5 экв.) в сухом дихлорметане (10 мл) при -20°С под атмосферой азота добавляют Ν-метилморфолин (ΝΜΜ, 1,5 экв., в 1 мл СН2С12), после чего по каплям добавляют изобутилхлорформиат (ИБХФ, 1,5 экв., в 5 мл СН2С12) с такой скоростью, чтобы
- 10 014979 внутренняя температура реакционной смеси не превышала -15°С. Полученную в результате реакционную смесь перемешивают при -20°С в течение 30 мин, затем добавляют раствор гидрохлорида диэтилового эфира (18,28,48,5К,6К)-2-(2'-аминопропиониламино)-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6дикарбоновой кислоты (1,0 экв.) в дихлорметане (10 мл) при -20°С с такой скоростью, чтобы внутренняя температура реакционной смеси не превышала -15°С. После завершения добавления убирают охлаждающую баню и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре до завершения реакции по данным ТСХ. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и последовательно промывают насыщенным водным раствором ХаНСО3, водным раствором ΝαΗ8Ο4 и насыщенным раствором соли. После сушки над сульфатом магния и выпариванием под вакуумом неочищенный остаток очищают хроматографией на силикагеле, используя соответствующий элюент (типично смесь гексан/этилацетат).
Общая процедура С.
Последовательное удаление Ν-Вос защитной группы и защищающей сложноэфирной группы.
Соответствующее Ν-Вос диэфирное пептидное производное (соединение формулы (ίίί), схема 2) (1,0 экв.) перемешивают в смеси 1:1 ТГФ/2,5н Ь1ОН (10-20 экв.) при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляют Н2О и промывают этилацетатом. Органический слой сливают. рН водной фазы доводят до 2, используя 1н. НС1 (к водной фазе добавляют ХаС1 для увеличения способности к экстракции до необходимого уровня) и полностью экстрагируют продукт, представляющий собой Ν-Вос дикарбоновую кислоту (соединение формулы (ίν)) этилацетатом. Все органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над Мд8О4 и концентрируют до сухого состояния под вакуумом, получая желаемый карбоксилатный продукт в виде твердого пенообразного вещества. Растворяют в этилацетате и охлаждают до 0°С. Реакционную смесь продувают безводным газообразным НС1 до насыщения НС1. Полученную в результате реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 4 ч. Выделяют пептидное производное с полностью снятой защитой (соединение формулы (I)) в виде его гидрохлоридной соли фильтрованием под атмосферой Ν2 или концентрированием реакционной смеси до сухого состояния, после чего следует растирание в этилацетате или Е12О и концентрирование до получения белого порошка. Необязательно, для удаления остаточного количества растворителя и избытка НС1, повторно разводят продукты в Н2О, замораживают и затем подвергают лиофилизации, получая желаемые гидрохлоридные продукты.
Метод получения 1.
Диэтиловый эфир (1К,48,58,68)-4-амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты
К суспензии (1К,48,58,68)-4-амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты (10 г, 42,5 ммоль, патент США № 5688826) в 100 мл 2В этанола при комнатной температуре по каплям в течение 20 мин добавляют тионилхлорид (15,5 мл, 212,6 ммоль), после чего следует промывка 40 мл этанола. Суспензию кипятят с обратным холодильником и перемешивают в течение ночи. Анализ 500 МГц 'И ЯМР (СН3ОО) концентрированной аликвоты показывает расходование исходного вещества и промежуточного моноэфира. Полученному в результате раствору дают охладиться до комнатной температуры, затем концентрируют до желатинообразного остатка. К желатинообразному веществу добавляют ЕЮЛс (50 мл) и далее концентрируют до твердого вещества, затем разбавляют дополнительными 94 мл ЕЮЛс. К смеси медленно добавляют 1,5% водный раствор карбоната натрия (70 мл) при вращении вручную, чтобы постепенно способствовать растворению, получая конечное значение рН 7,95. Отфильтровывают образовавшийся в результате осадок карбоната натрия, после чего экстрагируют слои. Осуществляют обратную экстракцию водного слоя ЕЮЛс (2x100 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (1x100 мл), сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют под вакуумом, получая бледно-желтое маслянистое вещество, которое затвердевает, давая указанное в заголовке соединение в виде твердого, не совсем белого вещества (11,71 г, выход 95%).
Перекристаллизация.
Смесь указанного в заголовке соединения (200 мг) в ЕЮЛс (800 мкл) нагревают до 56°С, и в данный момент происходит растворение. После перемешивания в течение 15 мин при 56°С к раствору по каплям добавляют гептан (1 мл). Нагрев выключают. Раствору дают охладиться до 52°С, и в данный момент происходит выпадение осадка. После охлаждения и дополнительного разбавления гептаном (600 мкл) образуется суспензия. Полученную в результате суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, после чего фильтруют, промывают гептаном (2x500 мкл) и сушат при 45°С в течение ночи, получая 145 мг (выход 73%) указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества.
Тпл.=80-83°С.
- 11 014979 [α]25η=-57,7° (с=1,04, СН3ОН).
Ή ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 4,31 (кв., 2Н, 1=7,0 Гц), 4,20 (м, 2Н), 3,78 (д, 1Н, 1=15,0 Гц), 3,36 (дд, 1Н, 1=4,0, 7,0 Гц), 2,93 (дд, 1Н, 1=4,0, 7,0 Гц), 2,81 (д, 1Н, 1=15,0 Гц), 2,46 (т, 1Н, 1=4,0), 1,34 (т, 3Н, 1=7,0), 1,30 (т, 3Н, 1=7,0).
13С ЯМР (125 МГц, СЭС13) δ 171,68, 168,57, 63,26, 62,42, 59,96, 56,06, 43,78, 32,25, 22,49, 14,31, 14,25.
ИК-Фурье (НПВО) 3364,15 (с), 1725,95 (с), 1304,91 (с), 1259,24 (с), 1200,84 (с), 1104,91 (с), 1022,99 (с), 896,45 (с), 851,21 (с) см-1.
Элементный анализ. Вычислено для С11Н17КО68: С 45,35; Н 5,88; N 4,81. Найдено: С 45,02; Н 5,75; N 4,82.
Метод получения 2.
Диэтиловый эфир (1К,48,58,68)-4-(2'8-трет-бутоксикарбониламинопропиониламино)-2,2-диоксо2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты
К раствору Ν-Вос-Ь-аланина (43,52 г, 230 ммоль) и Ν-метилморфолина (25,5 мл, 232 ммоль) в 457 мл метиленхлорида при -30°С под атмосферой азота по каплям в течение 10 мин добавляют изобутилхлорформиат (30,4 мл, 234 ммоль). Полученную в результате жидкую суспензию перемешивают при температуре от -25 до -30°С в течение 30 мин, после чего в течение 25 мин добавляют раствор диэтилового эфира (1К,48,58,68)-4-амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты (63,90 г, 219 ммоль, метод получения 1) в 213 мл метиленхлорида так, чтобы температура реакционной смеси не превышала -25°С. После завершения добавления убирают охлаждающую баню и перемешивают при комнатной температуре в течение 60 мин, после чего температура реакционной смеси достигает 19°С и цвет становится бледно-оранжевым. Реакционную смесь обрабатывают 350 мл 1н. НС1 и разделяют слои. Органический слой промывают насыщенным водным раствором Νί··ιΙ 1СХ)3 (1x350 мл) и насыщенным раствором соли (1x350 мл), сушат (№28О4), фильтруют и концентрируют под вакуумом, получая белое пенообразное вещество (105,2 г, 104%).
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 7,62 (ушир.с, 1Н), 4,90 (ушир.д, 1Н, 1=7,1 Гц), 4,34-4,10 (м, 6Н), 3,39 (ддд, 1Н, 1=7,2, 3,9, 1,0 Гц), 3,00 (дд, 1Н, 1=7,1, 3,9 Гц), 2,90 (ушир.д, 1Н, 1=14,9 Гц), 2,43 (т, 1Н, 1=4,1 Гц), 1,46 (с, 9Н), 1,31 (м, 9Н).
13С ЯМР (75 МГц, СЭС13) δ 173,0, 168,6, 167,6, 80,9, 76,5, 63,3, 62,3, 59,9, 55,7, 42,8, 31,5, 28,2, 22,7, 16,6, 14,0, 13, 9.
МС(ЭР) т/ζ 461,0 [М-Н]-.
Метод получения 3. (1К,48,58,68)-4-(2'8-трет-Бутоксикарбониламинопропиониламино)-2,2-диоксо-2Х6тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновая кислота
Η ΗΝ.
Н3С МНВос
К раствору диэтилового эфира (1К,48,58,68)-4-(2'8-трет-бутоксикарбониламинопропиониламино)-
2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты (181,4 г, 392 ммоль теоретических, метод получения 2) в 292 мл ТГФ при комнатной температуре добавляют 490 мл (980 ммоль) 2н. раствора гидроксида натрия. Двухфазную смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 1,25 ч, после чего реакционная смесь становится гомогенной. Смесь разбавляют 490 мл этилацетата и слои разделяют. Водный слой разбавляют 490 мл этилацетата и рН смеси понижают до 1,5 концентрированной НС1. Разделяют слои и проводят обратную экстракцию водного слоя 245 мл этилацетата. Объединенные органические слои сушат (№28О4), фильтруют и концентрируют, получая 167,9 г (105%) указанного в заголовке соединения в виде белого пенообразного вещества. Данное вещество используют без характеризации в примерах 1 и 2.
- 12 014979
Метод получения 4.
Диметиловый эфир дикарбоновой кислоты (1В,48,58,68)-4-амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-
К быстро перемешиваемой суспензии (1В,48,58,68)-4-амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты (10,0 г, 42,5 ммоль, патент США № 5688826) в МеОН (170 мл, 5°С) по каплям добавляют тионилхлорид (6,2 мл, 85,0 ммоль).
После завершения добавления реакционной смеси дают медленно нагреться до комнатной температуры, затем кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч. Удаляют летучие компоненты при пониженном давлении и остаток распределяют между насыщенным раствором №11СО3 (200 мл) и этилацетатом (400 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют этилацетатом (2x400 мл, каждый раз). Объединенные органические слои сушат над К2СО3 и концентрируют при пониженном давлении, получая 8,10 г (30,8 ммоль) указанного в заголовке соединения с выходом 72%.
[α]23π=-84° (с=0,5, МеОН).
Элементный анализ. Вычислено для СсНд^О^: С 41,06; Н 4,98; N 5,32. Найдено: С 40,94; Н 4,93; N
5,30.
МС(ЭР) т/ζ 264,0 [М+Н]+.
Метод получения 5.
Диметиловый эфир (1В,48,58,68)-4-(2'8-трет-бутоксикарбониламино-3'-фенилпропиониламино)-
2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты
Получают в соответствии с общей процедурой А, используя имеющийся в продаже №Вос-(Ь)фенилаланин и диметиловый эфир (1В,48,58,68)-4-амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6дикарбоновой кислоты (метод получения 4). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Очищают ПЦ-ТСХ, 4 мм 81О2 ротор (от смеси 10% этилацетат/гексан до 100% этилацетата).
Выход 0,85 г (88%, 1,67 ммоль) белого пенообразного вещества. [α]23π=-35,2° (с=0,45, СНС13).
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,43 (9Н, с), 2,38-2,40 (1Н, м), 2,86 (1Н, д, 1=15,0 Гц), 2,91 (1Н, дд, 1=4,4, 7,3 Гц), 3,04 (2Н, д, 1=7,3 Гц), 3,35-3,39 (1Н, м), 3,77 (3Н, с), 3,84 (3Н, с), 4,11 (1Н, д, 1=14,3), 4,30 (1Н, каж. кв., 1=7,3), 4,96 (1Н, ушир.д, 1=6,6 Гц), 6,96 (1Н, ушир.с), 7,22-7,36 (5Н, м).
Элементный анализ. Вычислено для С23Н3С№О98-0,1Н2О: С 53,92; Н 5,94; N 5,47. Найдено: С 53,62; Н 5,90; N 5,28.
МС(ЭР) т/ζ 509,16 [М-Н]-; 411,2 [М-Вос]+.
Метод получения 6.
Диметиловый эфир (1В,48,58,68)-4-(2'8-трет-бутоксикарбониламино-3'8-метилпентаноиламино)-
2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты
Получают в соответствии с общей процедурой А, используя имеющийся в продаже ^Вос-(к)изолейцин и диметиловый эфир (1В,48,58,68)-4-амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6дикарбоновой кислоты (метод получения 4). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Очищают ПЦ-ТСХ, 4 мм 81О2 ротор (от смеси 10% этилацетат/гексан до 100% этилацетата).
- 13 014979
Выход 0,75 г (83%, 1,57 ммоль) белого пенообразного вещества.
[α]23π=-32,65° (с=0,49, СНС1з).
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 0,91 (3Н, т, 1=7, 3 Гц), 0,93 (3Н, д, ^=6,6 Гц), 1,10-1,18 (1Н, м), 1,46 (9Н, с), 1,42-1,52 (1Н, м), 1,81-1,86 (1Н, ушир.м), 2,51 (1Н, т, ^=4,0 Гц), 2,95 (1Н, д, 1=15,0 Гц), 3,06 (1Н, дд, 1=4,4, 7,3 Гц), 3,43 (3Н, дд, 1=3,7, 7,0 Гц), 3,78 (3Н, с), 3,85 (3Н, с), 3,82-3,90 (1Н, м), 4,20 (1Н, д, 1=14,7 Гц), 4,94 (1Н, д, .1 8,4 Гц), 7,19 (1Н, ушир.с).
Элементный анализ. Вычислено для С20Н32^О98: С 50,41; Н 6,77; N 5,88. Найдено: С 50,32; Н 6,92; N 5,76.
МС(ЭР) т/ζ 475,1 [М-Н]-.
Метод получения 7.
Диметиловый эфир (1К,48,58,68)-4-(2'8-трет-бутоксикарбониламино-3'-метилбутириламино)-2,2диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты
Получают в соответствии с общей процедурой А, используя имеющийся в продаже \-Вос-(1,)-валин и диметиловый эфир (1К,48,58,68)-4-амино-2,2-диоксо-2Хб-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты (метод получения 4). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Очищают ПЦ-ТСХ, 4 мм 81О2 ротор (от смеси 10% этилацетат/гексан до 100% этилацетата).
Выход 0,41 г (47%, 0,89 ммоль) белого пенообразного вещества.
[α]23π=-35,36° (с=0,51, СНОД.
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 0,93 (3Н, д, ^=7,0 Гц), 0,96 (3Н, д, ^=6,6 Гц), 1,46 (9Н, с), 2,06-2,13 (1Н, м), 2,50 (1Н, т, .14,0 Гц), 2,94 (1Н, д, 1=15,0 Гц), 3,04 (1Н, дд, 1=4,4, 7,3 Гц), 3,43 (1Н, дд, 1=3,3, 6,6), 3,78 (3Н, с), 3,80-3,86 (1Н, м), 3,86 (3Н, с), 4,24 (1Н, д, 1=15,0 Гц), 4,94 (1Н, д, 1=8,1 Гц), 7,15 (1Н, ушир.с).
Элементный анализ. Вычислено для ^9Η30Ν2Ο98: С 49,34; Н 6,54; N 6,06. Найдено: С 49,33; Н 6,44;
N 6,05.
МС(ЭР) т/ζ 461,2 [М-Н]’.
Метод получения 8.
Диметиловый эфир (1К,48,58,68)-4-(2'8-трет-бутоксикарбониламино-4'-метилпентаноиламино)-2,2диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты
Получают в соответствии с общей процедурой А, используя имеющийся в продаже моногидрат N Вос-(Ь)-лейцина и диметиловый эфир (1К,48,58,68)-4-амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-
4,6-дикарбоновой кислоты (метод получения 4). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Очищают ПЦ-ТСХ, 4 мм 81О2 ротор (от смеси 10% этилацетат/гексан до 100% этилацетата).
Выход 0,85 г (94%, 1,78 ммоль) белого пенообразного вещества.
[α]23π=-46,15° (с=1,04, СНОД.
'Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 0,92 (3Н, д, ^=6,2 Гц), 0,95 (3Н, д, ^=6,6 Гц), 1,47 (9Н, с), 1,42-1,47 (1Н, м), 1,63-1,67 (1Н, м), 2,46 (1Н, т, ^=3,7 Гц), 2,87 (1Н, д, 1=15,0 Гц), 3,04 (1Н, дд, 1=4,4, 7,3 Гц), 3,41 (1Н, дд, 1=3,7, 7,0 Гц), 3,78 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 4,00-4,05 (1Н, м), 4,20 (1Н, д, 1=15,0 Гц), 4,75 (1Н, д, ^=6,6 Гц), 7,43 (1Н, ушир.с).
Элементный анализ. Вычислено для С20Н32^О98: С 50,41; Н 6,77; N 5,88. Найдено: С 50,30; Н 6,82; N 5,75.
МС(ЭР) т/ζ 475,2 [М-Н]’.
- 14 014979
Метод получения 9.
Диметиловый эфир (1К,48,58,68)-4-(2'8,6'-бис-трет-бутоксикарбониламиногексаноиламино)-2,2диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты
Получают в соответствии с общей процедурой А, используя имеющийся в продаже Ν-ВосЬуз(Вос)-ОН и диметиловый эфир (1В,48,58,68)-4-амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6дикарбоновой кислоты (метод получения 4). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Очищают ПЦ-ТСХ, 4 мм 8ΐΟ2 ротор (от смеси 10% этилацетат/гексан до 100% этилацетата).
Выход 1,04 г (93%, 1,76 ммоль) белого пенообразного вещества.
[α]23η=-32,0° (с=0,5, СНС13).
1Н ЯМР (300 МГц, СЭСк) δ 1,44 (9Н, с), 1,46 (9Н, с), 1,39-1,53 (3Н, м), 1,56-1,65 (1Н, м), 1,77-1,84 (2Н, м), 2,50 (1Н, т, 1=4,4 Гц), 2,98-3,20 (4Н, м), 3,42 (1Н, дд, 1=3,7, 7,0 Гц), 3,76 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 4,01 (1Н, дд, 1=7,7, 13,2 Гц), 4,09-4,19 (1Н, м), 4,71 (1Н, т, 1=7, 3 Гц), 5,13 (1Н, ушир.с), 7,59 (1Н, ушир.с).
Элементный анализ. Вычислено для С25Н4^3Оп8: С 50,75; Н 6,98; N 7,10. Найдено: С 50,36; Н 6,99; N 6,87.
МС(ЭР) т/ζ 590,2 [М-Н]-.
Метод получения 10.
Диметиловый эфир (1В,48,58,68)-4-[2'8-трет-бутоксикарбониламино-4'-(тритилкарбамоил)бутириламино]-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты
Получают в соответствии с общей процедурой А, используя имеющийся в продаже Ν-Вос^Ь)глутамин(Тг!)-ОН и диметиловый эфир (1В,48,58,68)-4-амино-2,2-диоксо-2Хб-тиабицикло[3.1.0]гексан-
4,6-дикарбоновой кислоты (метод получения 4). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Очищают ПЦ-ТСХ, 4 мм 8Ю2 ротор (от смеси 10% этилацетат/гексан до 100% этилацетата).
Выход 0,53 г (48%, 0,72 ммоль) белого пенообразного вещества.
[α]23π=-8,0° (с=0,50, МеОН).
1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1,42 (9Н, с), 1,83-1,88 (1Н, м), 2,03-2,18 (1Н, м), 2,16 (1Н, т, 1=4,0 Гц), 2,57-2,64 (1Н, м), 2,60 (1Н, д, 1=15,0 Гц), 2,64-2,80 (1Н, м), 2,88 (1Н, дд, 1=4,4, 7,3 Гц), 3,26 (1Н, дд, 1=4,0, 7,0 Гц), 3,47 (3Н, с), 3,76-3,90 (1Н, м), 3,81 (3Н, с), 4,05 (1Н, д, 1=15,0 Гц), 5,47 (1Н, ушир.с), 7,02 (1Н, ушир.с), 7,20-7,35 (15Н, м), 8,68 (1Н, ушир.с).
Элементный анализ. Вычислено для 08Η43Ν3Ο1Ο8: С 62,20; Н 5,91; N 5,73. Найдено: С 61,83; Н 6,09; N 5,57.
МС(ЭР) т/ζ 731,9 [М-Н]-.
МСВР вычислено для С38Н43^Ощ8 [М+№]+, 756,2567. Найдено, 756,2585.
- 15 014979
Метод получения 11.
Диметиловый эфир (1К,48,58,68)-4-[(1'-трет-бутоксикарбонилпирролидин-2'8-карбонил)амино]-2,2диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты
Получают в соответствии с общей процедурой А, используя имеющийся в продаже Вос-(Г)-пролин (0,61 г, 2,9 ммоль) и диметиловый эфир (1К,48,58,68)-4-амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-
4,6-дикарбоновой кислоты (0,5 г, 1,9 ммоль, метод получения 4). Очищают, используя ПЦ-ТСХ (этилацетат/гексан), получая 0,87 г (99,2%) указанного в заголовке соединения.
[α]23η=-61,2° (с=0,49, СНС13).
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 1,51 (9Н, с), 1,75-1,98 (3Н, м), 2,35-2,5 (2Н, м), 2,84 (1Н, д, 1=14,7 Гц), 2,9-3,03 (1Н, м), 3,25-3,4 (1Н, м), 3,3-4,1 (2Н, м), 3,76 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 4,14-4,31 (2Н, м), 8,66 (1Н, с).
МС(ЭР) т/ζ 459,2 [М-1]-.
Метод получения 12.
Диметиловый эфир (1К,48,58,68)-4-(2'8-трет-бутоксикарбониламино-4'-метилсульфанилбутириламино)-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4, 6-дикарбоновой кислоты
Получают в соответствии с общей процедурой А, используя имеющийся в продаже Вос-(Ь)метионин (0,71 г, 2,9 ммоль) и диметиловый эфир (1К,48,58,68)-4-амино-2,2-диоксо-2Х6тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты (0,5 г, 1,9 ммоль, метод получения 4). Очищают, используя ПЦ-ТСХ (этилацетат/гексан), получая 0,85 г (90,5%) указанного в заголовке соединения.
[α]23 η=-20,4° (с=0,49, СНС13).
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 1,46 (9Н, с), 1,69 (1Н, с), 1,8-2,05 (2Н, м), 1,9-2,0 (1Н, м), 1,95-2,3 (3Н, ушир.с), 2,0-2,2 (1Н, м), 2,4-2,8 (2Н, м), 2,48 (1Н, т, 1=4, 0 Гц), 2,58 (1Н, ушир.с), 2,92 (1Н, д, 1=14,7 Гц), 3,01 (1Н, дд, 1=4,4, 7,0 Гц), 3,42 (1Н, дд, 1=3,7, 7,3 Гц), 3,78 (3Н, с), 3,87 (3Н, с), 4,22-4,24 (2Н, м), 5,06 (1Н, д, 1=7,7 Гц), 7,27 (1Н, с).
МС(ЭР) т/ζ 493,1 [М-1]-.
Метод получения 13.
Диметиловый эфир (1К,48,58,68)-4-[2'8-трет-бутоксикарбониламино-3'-(1-трет-бутоксикарбонил1Н-индол-3-ил)пропиониламино]-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты
Получают в соответствии с общей процедурой А, используя имеющийся в продаже Вос-(Ь)триптофан(Вос) (1,1 г, 2,8 ммоль) и диметиловый эфир (1К,48,58,68)-4-амино-2,2-диоксо-2Х6тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты (0,5 г, 1,9 ммоль, метод получения 4). Очищают, используя ПЦ-ТСХ (этилацетат/гексан), получая 0,7 г (56,7%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 1,44 (9Н, с), 1,67 (9Н, с), 2,37 (1Н, ушир.с), 2,86 (1Н, д, 1=15,0 Гц), 2,88 (1Н, т, 1=4,4 Гц), 3,15 (2Н, д, 1=6,6 Гц), 3,39 (1Н, дд, 1=3,7, 7,0 Гц), 3,73 (3Н, с), 3,83 (3Н, с), 4,18 (1Н, д, 1=14,7 Гц), 4,37-4,44 (1Н, м), 5,01 (1Н, ушир.д, 1=8,1 Гц), 7,11 (1Н, ушир.с), 7,25-7,59 (4Н, м), 8,14 (1Н,
- 16 014979 ушир.д, 1=8,4 Гц).
[α]23π=-19,6° (с=0,51, СНС13).
Элементный анализ. Вычислено для С30Н39Х3Оц8-1,0С4Н8О2: С 55,35; Н 6,42; N 5,70. Найдено: С 54,98; Н 6,09; N 6,07.
МСВР вычислено для СзоНзсДОзО^аЗ, 672,2203. Найдено, 672,2180.
Метод получения 14.
Диметиловый эфир (1К,48,58,68)-4-[2'8-трет-бутоксикарбониламино-3'-(4-трет-бутоксикарбонилоксифенил)пропиониламино]-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты
Получают в соответствии с общей процедурой А, используя имеющийся в продаже 28-третбутоксикарбониламино-3-(4-трет-бутоксикарбонилоксифенил)пропионовую кислоту (1,1 г, 2,9 ммоль) и диметиловый эфир (1К,48,58,68)-4-амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты (0,5 г, 1,9 ммоль, метод получения 4). Очищают, используя ПЦ-ТСХ (этилацетат/гексан), получая 0,94 г (79,0%) указанного в заголовке соединения.
[α]23π=+4° (с=1,00, СНзОН).
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС1з) δ 1,44 (9Н, с), 1,56 (9Н, с), 2,44 (1Н, т, 1=4,0 Гц), 2,88 (1Н, д, 1=14,7 Гц), 2,98 (1Н, дд, 1=4,4, 7,3 Гц), 3,04 (2Н, д, 1=7,3 Гц), 3,38 (1Н, дд, 1=4,0, 7,3 Гц), 3,77 (3Н, с), 3,83 (3Н, с), 4,11 (1Н, д, 1=14,3 Гц), 4,22-4,29 (1Н, каж. кв., 1=7,3 Гц), 4,92 (1Н, ушир.д, 1=7,7 Гц), 7,07 (1Н, ушир.с), 7,17,26 (4Н, м).
МСВР вычислено для С28Н38Х2О128№, 649,2043. Найдено, 649,2001.
Метод получения 15.
Диметиловый эфир (1К,48,58,65)-4-(3'-ацетокси-2'8-трет-бутоксикарбониламинопропионил)амино-
2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0] гексан-4,6-дикарбоновой кислоты
Получают в соответствии с общей процедурой А, используя 3-ацетокси-28-(трет-бутоксикарбониламино)пропионовую кислоту (0,25 г, 1,0 ммоль, метод получения 44) и диметиловый эфир (1К,48,58,68)-4-амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты (0,2 г, 0,8 ммоль, метод получения 4), за исключением того, что ДМАП не используют. Очищают, используя ПЦ-ТСХ (этилацетат/гексан), получая 0,19 г (48,2%) указанного в заголовке соединения.
[α]23 ο=-24° (с=1,0, СН3ОН).
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 1,47 (9Н, с), 2,10 (3Н, с), 2,51 (1Н, т, 1=4,4 Гц), 2,99-3,07 (2Н, м), 3,43 (1Н, дд, 1=4,0, 7,3 Гц), 3,77 (3Н, с), 3,86 (3Н, с), 4,14-4,40 (4Н, м), 5,29 (1Н, ушир.д, 1=7,3 Гц), 7,64 (1Н, ушир. с).
МСВР вычислено для С19Н2^2Оц8№, 515,1312. Найдено, 515,1305.
Метод получения 16.
Диэтиловый эфир (1К,28,4К,5К,6К)-2-амино-4-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
К суспензии (1К,28,4К,5К,6К)-2-амино-4-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (14,45 г, 71,12 ммоль, патент США № 5958960) в 202 мл абсолютного этанола при комнатной температуре в течение 20 мин по каплям добавляют тионилхлорид (26 мл, 356 ммоль). Суспензию кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 3 ч. Охлаждают до комнатной температуры и пере
- 17 014979 мешивают в течение ночи. Концентрируют полученный в результате раствор под вакуумом до получения остатка, затем разбавляют 136 мл этилацетата и обрабатывают 306 мл 10% водного раствора карбоната натрия в течение 15 мин при вращении вручную, так что конечная рН равна 10. Слои разделяют и водный слой промывают этилацетатом (1x136 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (1x136 мл), сушат (М§8О4), фильтруют и концентрируют под вакуумом, получая 17,07 г (93%) указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества.
[α]23π=+20,37° (с=1,11 МеОН).
ТПл.=64-66°С.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС1э) δ 1,28 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,31 (3Н, т, 1=6,8 Гц), 1,34-1,45 (1Н, м), 1,85 (2Н, ушир.с), 2,17-2,21 (2Н, м), 2,32-2,34 (1Н, м), 2,49 (1Н, дд, 1=7,8, 14,1 Гц), 4,24 (2Н, дкв., 1=1,5, 7,3 Гц), 5,33-5,52 (1Н, м).
Элементный анализ. Вычислено для С12Н18ГЫО4: С 55,59; Н 7,00; N 5,40. Найдено: С 55,29; Н 6,75; N 5,45.
МС(ЭР) т/ζ найдено 260,3 [М+Н]+.
Метод получения 17.
Диэтиловый эфир (1В,28,4К,5В,6К)-2-[2'8-(трет-бутоксикарбониламино)пропионил]амино-4фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
К раствору Ν-Вос-Г-аланина (38,62 г, 204 ммоль) в 396 мл метиленхлорида при -22°С под атмосферой азота добавляют Ν-метилморфолин (22,44 мл, 204 ммоль), после чего по каплям в течение 15 мин добавляют изобутилхлорформиат (26,48 мл, 204 ммоль) так, чтобы температура реакционной смеси не превышала -18°С. Полученную в результате жидкую суспензию перемешивают при -20°С в течение 30 мин, после чего в течение 40 мин добавляют раствор диэтилового эфира (1В,28,4К,5В,6К)-2-амино-4фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (49,46 г, 191 ммоль, метод получения 16) в 247 мл метиленхлорида так, чтобы температура реакционной смеси не превышала -16°С. После завершения добавления реакционную смесь удаляют из охлаждающей бани и перемешивают при комнатной температуре в течение 70 мин, после чего температура реакционной смеси достигает 15°С и цвет становится бледно-оранжевым. Реакционную смесь обрабатывают 408 мл 1н. НС1 и перемешивают в течение 5 мин, затем слои разделяют. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1x408 мл), сушат (№28О4), фильтруют и концентрируют под вакуумом, получая белое пенообразное вещество (88,16 г).
Элементный анализ. Вычислено для С20Н31Ж2О7-0,1СН2С12: С 55,00; Н 7,16; N 6,38. Найдено: С 55,18; Н 7,18; N 6,49.
МС(ЭР) т/ζ 431,3 [М+Н]+, 331,2 [М+Н-Вос]+.
Метод получения 18.
(1К,28,4К, 5К,6К)-2-[2'8-(трет-Бутоксикарбониламино)пропионил] амино-4- фторбицикло [3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновая кислота
Н Ыч» н
К раствору диэтилового эфира (1В,28,4В,5В,6К)-2-[2'8-(трет-бутоксикарбониламино)пропионил]амино-4-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (88,16 г, 191 ммоль, метод получения 17) в 238 мл ТГФ при комнатной температуре добавляют 238 мл (477 ммоль) 2н. гидроксида натрия. Двухфазную смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч, после чего реакционная смесь становится гомогенной. Смесь разбавляют 238 мл трет-бутилметилового эфира, после чего следует перемешивание и разделение слоев. Водный слой дополнительно разбавляют 238 мл воды и фильтруют, удаляя порошкообразное вещество. Раствор обрабатывают концентрированной НС1 (42,9 мл, 515 ммоль) в течение 30 мин, после чего необязательно следует внесение затравки указанного в заголовке соединения и перемешивание в течение 1 ч. Полученную в результате суспензию фильтруют, промывают водой (2x100 мл) и подвергают вакуумной сушке при 45°С в течение 40 ч, получая 72,2 г
- 18 014979 указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества. Перемешивают часть твердого вещества (69,5 г) с 490 мл ацетона в течение 1 ч, получая мутный раствор, фильтруют и промывают ацетоном (2x100 мл). Фильтрат концентрируют под вакуумом до получения белого пенообразного вещества, которое далее сушат под вакуумом при 45°С в течение 16 ч, получая 61,8 г (86% скорректированных с учетом 12 мас.%/мас. ацетона) указанного в заголовке соединения. Данное вещество используют в примерах 14-18 без характеризации.
Метод получения 19.
Диэтиловый эфир (18,28,48,5К,6К)-4-ацетилокси-2-(трет-бутоксикарбонил)аминобицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
К раствору диэтилового эфира (18,28,48,5К,6К)-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (1,50 г, 4,20 ммоль, патент США № 5958960), пиридина (0,365 мл, 4,62 ммоль) и ДМАП (0,513 г, 4,20 ммоль) в дихлорметане (40 мл) под атмосферой азота добавляют уксусный ангидрид (0,514 мл, 5,0 ммоль). Перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, разбавляют дихлорметаном и выливают в 10% водный раствор лимонной кислоты (50 мл). Органический слой промывают водой (50 мл) и насыщенным раствором соли (50 мл). Сушат над Мд8О4, фильтруют и концентрируют под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого белого вещества (1,295 г, 75%).
ЖХМС: т/ζ 400 [М+Н]+ и т/ζ 300 [М+Н-СО2-трет-Ви]+ @ Кт 1,39 мин.
Метод получения 20.
Диэтиловый эфир (18,28,48,5К,6К)-4-ацетилокси-2-аминобицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Растворяют диэтиловый эфир (18,28,48,5К,6К)-4-ацетилокси-2-(трет-бутоксикарбонил)аминобицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (1,25 г, 3,13 ммоль, метод получения 19) в растворе 95% ТФУ в дихлорметане (60 мл) и перемешивают под атмосферой азота при комнатной температуре в течение 5 мин. После этого удаляют смесь ТФУ/дихлорметан под вакуумом. Неочищенный продукт растворяют в суспензии ХаНСО3 (1,00 г) в дихлорметане (50 мл) и перемешивают в течение 30 мин. Суспензию фильтруют, промывают дихлорметаном (3x25 мл) и концентрируют под вакуумом, получая 916 мг (98%) продукта в виде желтого маслянистого вещества.
ЖХМС: т/ζ 300 [М+Н]+ @ Кт 0,92 мин.
Метод получения 21.
Диэтиловый эфир (18,28,48,5К,6К)-4-ацетилокси-2-[2'8-(трет-бутокси)карбониламинопропионил]аминобицикло [3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
К суспензии диэтилового эфира (18,28,48,5К,6К)-4-ацетилокси-2-аминобицикло[3.1.0]гексан-2,6дикарбоновой кислоты (0,80 г, 1,94 ммоль, метод получения 20) и Вос-Б-А1а (0,477 г, 2,52 ммоль) в безводном дихлорметане (50 мл) под атмосферой азота последовательно добавляют БОС (0,519 г, 2,72 ммоль), НОВ! (0,314 г, 2,32 ммоль), каталитическое количество ДМАП (0,024 г, 0,19 ммоль) и триэтиламин (1,08 мл, 7,76 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение примерно мин исходная белая суспензия полностью растворяется. Реакционную смесь перемешивают в течение ч, разбавляют дихлорметаном и промывают насыщенным водным раствором \аНСО3 (50 мл), 1,0н. водным раствором НС1 (3x20 мл) и насыщенным раствором соли (40 мл). Органический слой сушат над Мд8О.|, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Полученный в результате неочищенный амид очищают колоночной хроматографией, используя смесь (4:1) этилацетата и гексана в качестве элюента, получая 638 мг (75%) продукта в виде твердого белого вещества.
- 19 014979 1Н ЯМР (СО3ОО)* (^Обратить внимание: способные к обмену протоны, не наблюдаемые ЯМР=2) δ 5,05 (1Н, д, 5,7 Гц), 4,09 (2Н, кв., 7,3 Гц), 4,02 (2Н, кв., 7,3 Гц), 4,01-3,94 (1Н, м), 2,65-2,59 (2Н, м), 2,38 (1Н, д, 14 Гц), 2,10-2,03 (3Н, м), 1,91 (3Н, с), 1,78 (1Н, дд, 5,9 Гц, 16 Гц), 1,59 (1Н, ушир.с), 1,34 (9Н, с), 1,16 (6Н, 2хт, 7,3 Гц).
ЖХМС: т/ζ 471 [М+Н]+ и т/ζ 371 [М+Н-СО2-трет-Ви]+ @ Кт 1,30 мин.
Υ 0,50 (80% этилацетат: гептан).
Метод получения 22.
Диэтиловый эфир (18,28,48,5К,6К)-2-амино-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Раствор диэтилового эфира (18,28,48,5К,6К)-2-трет-бутоксикарбониламино-4-гидроксибицикло[3.1.0] гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (5,0 г, 14,0 ммоль, патент США № 5958960) в этилацетате охлаждают до 0°С. Через раствор барботируют безводный НС1 (газ.) до насыщения и перемешивают в течение 0,5 ч. Реакционной смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрируют и распределяют между этилацетатом и Н2О. Водный слой обрабатывают ΝαΙ 1СО3 (водн.) и экстрагируют этилацетатом. Органические слои сушат над К2СО3 и концентрируют, получая 2,2 г (59,7%) твердого белого вещества.
[α]23 ο=-30,8° (с=0,52, СН3ОН).
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,26 (3Н, т, 1=7,33 Гц), 1,36 (3Н, т, 7,33 Гц), 1,60 (1Н, дд, 1=5,87, 15,40 Гц), 1,64 (1Н, т, 1=2,93 Гц), 2,27 (2Н, ушир.с), 2,15-2,29 (3Н, м), 3,93 (1Н, ушир.с), 4,13 (2Н, кв., 1=6,97 Гц), 4,27-4,36 (3Н, м).
Элементный анализ. Вычислено для С121119Ν(')3: С 56,02; Н 7,44; N 5,44. Найдено: С 55,75; Н 7,36; Ν 5,40.
МС(ЭР) т/ζ 258,1 [М+Н]+.
Метод получения 23.
Диэтиловый эфир (18,28,48,5К,6К)-2-(2'-трет-бутоксикарбониламиноацетиламино)-4-гидроксибицикло [3.1.0] гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Получают в соответствии с общей процедурой А, используя Вос-глицин (458 мг, 2,62 ммоль, Лк1пс11) и диэтиловый эфир (18,28,48,5К,6К)-2-амино-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (450 мг, 1,75 ммоль, метод получения 22). Очищают на 35 г силикагеля, элюируя смесью гексан/этилацетат с градиентом от 50/50 до 20/80.
Выход: 560 мг (77%).
1Н ЯМР (400 МГц, СПС13) δ 1,28 (3Н, т, 1=7, 3 Гц), 1,29 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,48 (9Н, с), 1,57 (2Н, м), 2,21 (1Н, м), 2,41 (1Н, дд, 1=2,9, 5,8 Гц), 2,81 (1Н, д, 1=15,6 Гц), 3,76 (1Н, д, 1=5,8 Гц), 4,10-4,18 (3Н, м), 4,26 (2Н, кв., 1=7, 3 Гц), 4,33 (1Н, м), 5,10 (1Н, ушир.с), 6,86 (1Н, ушир.с).
Элементный анализ. Вычислено для С191130Ν2(')8: С 55,06; Н 7,30; N 6,76. Найдено: С 55,24; Н 7,50; N 6,76.
МС(ЭР) т/ζ 415,2 [М+Н]+, 437,2 [Μ+Να]+.
Метод получения 24.
Диэтиловый эфир (18,28,48,5К,6К)-2-(2'8-трет-бутоксикарбониламино-3'-метилбутириламино)-4гидроксибицикло [3.1.0] гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
- 20 014979
Получают в соответствии с общей процедурой А, используя Вос-Ь-валин (569 мг, 2,62 ммоль, 81§та) и диэтиловый эфир (18,28,48,5К,6К)-2-амино-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (450 мг, 1,75 ммоль, метод получения 22).
Неочищенное вещество очищают на 35 г силикагеля; элюируют смесью гексан/этилацетат с градиентом от 70/30 до 20/80.
Выход: 694 мг (87%) белого пенообразного вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС1з) δ 0,95 (3Н, д, 1=6,8 Гц), 1,00 (3Н, д, 1=6,8 Гц), 1,29 (6Н, т, 1=7,3 Гц), 1,45 (9Н, с), 1,52-1,60 (2Н, м), 2,08 (1Н, м), 2,20 (1Н, м), 2,42 (1Н, м), 2,81 (1Н, д, 1=15,6 Гц), 3,86 (1Н, дд, 1=6,3, 8,8 Гц), 4,14 (2Н, кв., 1=7,3 Гц), 4,21-4,32 (4Н, м), 5,00 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 6,63 (1Н, с).
Элементный анализ. Вычислено для С22Н36Х2О8: С 57,88; Н 7,95; Ν 6,14. Найдено: С 57,87; Н 8,03; Ν 6,12.
МС(ЭР) т/ζ 457,2 [М+Н]+, 479,2 [Μ+Να]+.
Метод получения 25.
Диэтиловый эфир (18,28,48,5К,6К)-2-(2'8-трет-бутоксикарбониламино-4'-метилпентаноиламино)-4гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Получают в соответствии с общей процедурой А, используя Вос-Ь-лейцин (606 мг, 2,62 ммоль, Сйет1о§) и диэтиловый эфир (18,28,48,5К,6К)-2-амино-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6дикарбоновой кислоты (450 мг, 1,75 ммоль, метод получения 22). Неочищенное вещество очищают на 35 г силикагеля; элюируют смесью гексан/этилацетат с градиентом от 70/30 до 20/80.
Выход: 689 мг (84%) белого пенообразного вещества.
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС1з) δ 0,96 (6Н, м), 1,28 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,29 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,46 (9Н, с), 1,45-1,73 (5Н, м), 2,20 (1Н, м), 2,42 (1Н, м), 2,80 (1Н, д, 1=16,1 Гц), 4,07-4,35 (7Н, м), 4,81 (1Н, ушир.д), 6,86 (1Н, ушир.с).
Элементный анализ. Вычислено для С23Н3^2О8-0,1Н2О: С 58,48; Н 8,15; Ν 5,93. Найдено: С 58,22; Н 7,94; Ν 5,92.
МС(ЭР) т/ζ 471,2 [М+Н]+, 493,2 [Μ+Να]+.
Метод получения 26.
Диэтиловый эфир (18,28,48,5К,6К)-2-(2'8-трет-бутоксикарбониламино-3'8-метилпентаноиламино)4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Получают в соответствии с общей процедурой А, используя Вос-Ь-изолейцин (606 мг, 2,62 ммоль, Л1с1пс11) и диэтиловый эфир (18,28,48,5К,6К)-2-амино-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (450 мг, 1,75 ммоль, метод получения 22). Неочищенное вещество очищают на 35 г силикагеля, элюируя смесью гексан/этилацетат с градиентом от 70/30 до 20/80.
Выход: 731 мг (89%).
1Н ЯМР (400 МГц, СЭС1э) δ 0,92 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 0,97 (3Н, д, 1=6,8 Гц), 1,17 (1Н, м), 1,29 (6Н, т, 1=6,8 Гц), 1,46 (9Н, с), 1,53 (1Н, дд, 1=5,8, 15,6 Гц), 1,58 (1Н, т, 1=2,4 Гц), 1,74 (1Н, м), 1,83 (1Н, м), 2,20 (1Н, м), 2,43 (1Н, м), 2,80 (1Н, д, 1=15,6 Гц), 3,88 (1Н, дд, 1=7,3, 8,8 Гц), 4,12-4,32 (6Н, м), 4,98 (1Н, д, 1=7,3 Гц), 6,60 (1Н, с).
Элементный анализ. Вычислено для С23Н3^2О8-0,2Н2О: С 58,25; Н 8,16; Ν 5,91. Найдено: С 58,17; Н 8,11; Ν 5,91.
МС(ЭР) т/ζ 471,2 [М+Н]+, 493,2 [Μ+Να]+.
- 21 014979
Метод получения 27.
Диэтиловый эфир (18,28,48,5К,6К)-2-[2'-(2-трет-бутоксикарбониламиноацетиламино)ацетиламино]4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Получают в соответствии с общей процедурой А, используя Вос-О1у-О1у (474 мг, 2,04 ммоль) и гидрохлорид диэтилового эфира (18,28,48,5К,6К)-2-амино-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6дикарбоновой кислоты (400 мг, 1,36 ммоль, метод получения 22 без обработки основанием) за исключением нижеследующего. ДМАП не используют. Добавляют один эквивалент триэтиламина. Неочищенное вещество очищают на 35 г силикагеля; элюируют этилацетатом.
Выход: 517 мг (81%).
[α]23π=-18,18° (с=0,55, МеОН).
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС1э) δ 1,26 (3Н, т, 1=6,8 Гц), 1,27 (1Н, т, 1=7,3 Гц), 1,28 (3Н, т, 1=6,8 Гц), 1,46 (9Н, с), 1,59 (1Н, т, 1=3,4 Гц), 1,62 (1Н, дд, 1=6,3, 16,1 Гц), 2,21 (1Н, дд, 1=2,9, 5,8 Гц), 2,46 (1Н, дд, 1=2,4, 5,8 Гц), 2,73 (1Н, д, 1=15,6 Гц), 3,78-3,91 (3Н, м), 4,01-4,15 (3Н, м), 4,24 (2Н, кв., 1=6,8 Гц), 4,32 (1Н, д, 1=5,8 Гц), 5,28 (1Н, ушир.), 6,87 (1Н, ушир.т, 1=4,9 Гц), 7,39 (1Н, ушир.с).
МСВР вычислено для С2|113,|\3О9, 472,2295. Найдено, 472,2303.
ВЭЖХ: 16,755 мин. Колонка: 8утте1гу С18, 3,5 мкм, 4,6x150 мм. λ=230 нМ. Скорость потока: 1 мл/мин. Градиент: от 10 до 50% акрилонитрил/вода, содержащая 0,1% ТФУ в течение 25 мин.
Метод получения 28.
Диэтиловый эфир (18,28,48,5К,6К)-2-[2'-(28-трет-бутоксикарбониламинопропиониламино)ацетиламино]-4-гидроксибицикло [3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Получают в соответствии с общей процедурой А, используя Вос-А1а-О1у (502 мг, 2,04 ммоль) и гидрохлорид диэтилового эфира (18,28,48,5К,6К)-2-амино-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6дикарбоновой кислоты (400 мг, 1,36 ммоль, метод получения 22 без обработки основанием) за исключением нижеследующего. ДМАП не используют. Добавляют один эквивалент триэтиламина. Неочищенное вещество очищают на 35 г силикагеля, элюируя этилацетатом.
Выход: 500 мг (76%).
[α]23π=-31,37° (с=0,55, МеОН).
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС1э) δ 1,27 (3Н, т, 1=6,8 Гц), 1,28 (3Н, т, 1=6,8 Гц), 1,42 (3Н, д, 1=6,8 Гц), 1,45 (9Н, с), 1,58 (1Н, т, 1=3,4 Гц), 1,64 (1Н, дд, 1=5,8, 15,6 Гц), 2,23 (1Н, дд, 1=3,4, 5,8 Гц), 2,50 (1Н, дд, 1=2,9, 6,3 Гц), 2,69 (1Н, д, 1=15,6 Гц), АВ-система дуплетов (2Н, νΑ=3,87, уВ=3,98, 1аЪ=17,1 Гц, 1а=6,3 Гц), 3,92 (1Н, м), 4,07-4,16 (3Н, м), 4,24 (2Н, кв., 1=7,3 Гц), 4,32 (1Н, ушир.), 5,08 (1Н, ушир.), 6,84 (1Н, ушир.т, 1=4,88 Гц), 7,14 (1Н, ушир.с).
МСВР вычислено для С22Н36М3О9, 486,2452. Найдено, 486,2451.
Метод получения 29.
Диэтиловый эфир (18,28,48,5К,6К)-2-(2'-трет-бутоксикарбониламино-3'-фенилпропиониламино)-4гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
- 22 014979
Получают в соответствии с общей процедурой А, используя Вос-Ь-фенилаланин (772 мг, 2,91 ммоль) и диэтиловый эфир (18,28,48,5К,6К)-2-амино-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6дикарбоновой кислоты (480 мг, 1,94 ммоль, метод получения 22). Неочищенную реакционную смесь концентрируют, растворяют в дихлорметане, подвергают флэш-хроматографии через короткий слой силикагеля с использованием смеси этилацетат/ДХМ (1:1) и концентрируют под вакуумом, получая желтое маслянистое вещество. Дополнительно очищают вещество хроматографией на силикагеле, элюируя смесью с градиентом от 30% этилацетат/гексан до 80% этилацетат/гексан, получая 852 мг (87%) указанного в заголовке соединения.
[α]23η=-23,66° (с=0,93, МеОН).
1Н ЯМР (400 МГц, СП30П) δ 1,22-1,30 (6Н, м), 1,35 (9Н, с), 1,59 (1Н, т, 1=2,9 Гц), 1,70 (1Н, дд, 1=5,5, 15,4 Гц), 2,06 (1Н, м), 2,40 (1Н, д, 1=15,4 Гц), 2,63 (1Н, дд, 1=2,9, 5,9 Гц), 2,76 (1Н, дд, 1=9,2, 13,9 Гц), 4,08-4,33 (6Н, м), 7,20-7,29 (5Н, м).
МС найдено 505,0 [М+Н]+.
МСВР вычислено для С26Н36^08, 505,2550. Найдено, 505,2559.
Метод получения 30.
Диэтиловый эфир (18,28,48,5К,6К)-2-[2'-трет-бутоксикарбониламино-4'-(тритилкарбамоил)бутириламино]-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
РК .ΝΗ
РЬ
Получают в соответствии с общей процедурой А, используя Вос-Ь-глутамин(тритил)-ОН (1,40 г, 2,86 ммоль) и диэтиловый эфир (18,28,48,5К,6К)-2-амино-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6дикарбоновой кислоты (490 мг, 1,90 ммоль, метод получения 22) за исключением, что ДМАП не используют. Неочищенную реакционную смесь концентрируют, растворяют в дихлорметане, подвергают флэшхроматографии через короткий слой силикагеля с использованием этилацетата и концентрируют под вакуумом, получая желтое маслянистое вещество. Дополнительно очищают вещество хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 30% этилацетат/гексан до 100% этилацетат/гексан, получая 1,3 г (94%) указанного в заголовке соединения.
[α]23η=-21,28° (с=0,94, МеОН).
1Н ЯМР (400 МГц, ПЯТЬ δ 1,18-1,26 (6Н, м), 1,44 (9Н, с), 1,62-1,74 (3Н, м), 1,91-2,00 (1Н, м), 2,05 (1Н, м), 2,38-2,48 (3Н, м), 2,54 (1Н, м), 4,00-4,27 (6Н, м), 7,18-7,30 (15Н, м).
МС найдено 728,2 [М+Н]+.
МСВР вычислено для С41Н45ДО309, 728,3547. Найдено, 728,3533.
Метод получения 31.
Диэтиловый эфир (18,28,48,5К,6К)-2-(2'8,6'-бис-трет-бутоксикарбониламиногексаноиламино)-4гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Получают в соответствии с общей процедурой А, используя Вос-Ь-лизин(Вос)-ОН (910 мг,
- 23 014979
2,63 ммоль) и диэтиловый эфир (18,28,48,5К,6К)-2-амино-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6дикарбоновой кислоты (450 мг, 1,75 ммоль, метод получения 22) за исключением того, что к реакционной смеси не добавляют ДМАП. Неочищенную реакционную смесь концентрируют, растворяют в дихлорметане, подвергают флэш-хроматографии через короткий слой силикагеля с использованием этилацетата и концентрируют под вакуумом, получая желтое маслянистое вещество. Дополнительно очищают вещество хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/гексан (1:1), получая 800 мг (78%) указанного в заголовке соединения.
[α]23π=-30,19° (с=0,53, МеОН).
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 1,21-1,24 (6Н, м), 1,26-1,77 (27Н, м), 2,07 (1Н, м), 2,42 (1Н, д, 1=15,8 Гц), 2,59 (1Н, дд, 1=2,6, 5,5 Гц), 3,03 (1Н, т, 1=6,2 Гц), 3,99 (1Н, м), 4,07-4,28 (5Н, м).
МС найдено 586,1 [М+Н]+.
МСВР вычислено для С28Н47ХзО10, 586,3340. Найдено, 586,3348.
Метод получения 32.
Диэтиловый эфир (18,28,48,5К,6К)-2-[2'-трет-бутоксикарбониламино-3'-(тритилкарбамоил)пропиониламино]-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Получают в соответствии с общей процедурой А, используя Вос-Е-аспарагин(тритил)-ОН (1,35 г, 2,84 ммоль) и диэтиловый эфир (18,28,48,5К,6К)-2-амино-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6дикарбоновой кислоты (476 мг, 1,85 ммоль, метод получения 22) за исключением того, что к реакционной смеси не добавляют ДМАП. Неочищенную реакционную смесь концентрируют, растворяют в дихлорметане, подвергают флэш-хроматографии через короткий слой силикагеля с использованием этилацетата и концентрируют под вакуумом, получая желтое маслянистое вещество. Дополнительно очищают вещество хроматографией на силикагеле, элюируя градиентом от 20% этилацетат/гексан до 50% этилацетат/гексан, получая 1,07 г (81%) указанного в заголовке соединения.
[α]23π=-25,45° (с=0,55, МеОН).
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 1,19-1,26 (6Н, м), 1,45 (9Н, с), 1,61-1,69 (2Н, м), 2,05 (1Н, м), 2,44 (1Н, д, 1=15,4 Гц), 2,51-2,72 (3Н, м), 4,02-4,21 (4Н, м), 4,25 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 4,36 (1Н, дд, 1=4,8, 8,8 Гц), 7,187,30 (15Н, м).
МС найдено 714,1 [М+Н]+.
МСВР вычислено для С40Н47НзО9, 714,3391. Найдено, 714,3380.
Метод получения 33.
Диэтиловый эфир (18,28,48,5К,6К)-2-[2'-трет-бутоксикарбониламино-3'-(1'-трет-бутоксикарбонил1Н-индол-3'-ил)пропиониламино]-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Получают в соответствии с общей процедурой А, используя Вос-Ь-триптофан(Вос)-ОН (1,18 г, 2,91 ммоль) и диэтиловый эфир (18,28,48,5К,6К)-2-амино-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6дикарбоновой кислоты (520 мг, 1,90 ммоль, метод получения 22). Неочищенную реакционную смесь концентрируют, растворяют в дихлорметане, подвергают флэш-хроматографии через короткий слой силикагеля с использованием этилацетата и концентрируют под вакуумом, получая желтое маслянистое вещество. Дополнительно очищают вещество хроматографией на силикагеле, элюируя смесью этилацетат/ДХМ (1:1), получая 1,2 г (92%) указанного в заголовке соединения.
[α]23π=-12,5° (0=0,96, МеОН).
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 1,18-1,27 (6Н, м), 1,34 (9Н, с), 1,62 (1Н, т, 1=2,9 Гц), 1,67 (9Н, с), 1,74
- 24 014979 (1Н, дд, 1=5,9, 15,2 Гц), 2,07 (1Н, м), 2,46 (1Н, д, 1=15,7 Гц), 2,60 (1Н, д, 1=2,9, 5,9 Гц), 2,89 (1Н, дд, 1=9,3, 15,0 Гц), 3,16 (1Н, дд, 1=4,9, 15,2 Гц), 4,04-4,12 (2Н, м), 4,18-4,24 (2Н, м), 4,27 (1Н, д, 1=5,4 Гц), 4,43 (1Н, дд, 1=5,4, 9,3 Гц), 7,26 (2Н, м), 7,52 (1Н, с), 7,64 (1Н, д, 1=7,3 Гц), 8,10 (1Н, д, 1=8, 3 Гц).
МС найдено 644,8 [М+Н]+, 666,8 |М+№1|'.
МСВР вычислено для СззН^зОю, 666,3002. Найдено, 666,2988.
- 25 014979
Метод получения 34.
Диэтиловый эфир (18,28,48,5К,6К)-2-(1'-трет-бутоксикарбонилпирролидин-2'8-карбонил)-4гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Получают в соответствии с общей процедурой А, используя Вос-1,-пролин и диэтиловый эфир (18,28,48,5К,6К)-2-амино-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (метод получения 22). Неочищенное вещество очищают на 110 г силикагеля на системе КСО, элюируя градиентом от 80% этилацетат/гексан до 100% этилацетата, получая 699 мг (84%) указанного в заголовке соединения.
[α]23π=-52,53° (с=0,99, МеОН).
1Н ЯМР (400 МГц, СПэОЭ) δ 1,26 (6Н, м), 1,44 (9Н, с), 1,62 (1Н, м), 1,73 (1Н, дд, 1=5,4, 15,3 Гц), 1,84 (1Н, м), 1,97 (1Н, м), 2,07 (4Н, м), 2,41 (1Н, д, 1=15,3 Гц), 2,50 (1Н, м), 2,59 (1Н, м), 4,12 (2Н, м), 4,20 (1Н, кв., 1=7,4 Гц), 4,27 (1Н, д, 1=5,4 Гц).
МС найдено 454,9 [М+Н]+, 476,8 |М-\а|'.
МСВР вычислено для С22Н34Х2О8Ха, 477,2213. Найдено, 477,2210.
Метод получения 35.
Диэтиловый эфир (18,28,48,5К,6К)-2-[2'8-трет-бутоксикарбониламино-3'-(4-трет-бутоксикарбонилоксифенил)пропиониламино]-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общей процедурой А, используя 28трет-бутоксикарбониламино-3-(4-трет-бутоксикарбонилоксифенил)пропионовую кислоту и диэтиловый эфир (18,28,48,5К,6К)-2-амино-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (метод получения 22). Неочищенное вещество очищают на 110 г силикагеля на системе КСО, элюируя градиентом от 60% этилацетат/гексан до 90% этилацетат/гексан, получая 1,09 г (91%) указанного в заголовке соеди нения.
[α]23π=-12° (с=1,0, МеОН).
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 1,25 (6Н, м), 1,37 (9Н, с), 1,52 (9Н, с), 1,68 (1Н, дд, 1=5,4, 15,3 Гц), 2,06 (1Н, м), 2,38 (1Н, д, 1=15,3 Гц), 2,64 (1Н, м), 2,79 (1Н, дд, 1=8,4, 13,9 Гц), 3,05 (1Н, дд, 1=5,4, 13,9 Гц), 4,20 (6Н, м), 7,04 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,26 (2Н, д, 1=8,4 Гц).
МС найдено 621,8 [М+Н]+, 643,8 [М+Ха]+.
МСВР вычислено для С31Н44Х2ОцХа, 643,2843. Найдено, 643,2845.
Метод получения 36.
Диэтиловый эфир (18,28,48,5К,6К)-2-(2'8-трет-бутоксикарбониламино-4'-метилсульфанилбутириламино)-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
МНВос
- 26 014979
Указанное в заголовке соединение получают в соответствии с общей процедурой А, используя (Вос-Ь-метионин) и диэтиловый эфир (18,28,48,5К,6К)-2-амино-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6дикарбоновой кислоты (метод получения 22). Неочищенное вещество очищают на 110 г силикагеля на системе 18СО, элюируя градиентом от 80% этилацетат/гексан до 100% этилацетата, получая 1,0 г (92%) указанного в заголовке соединения.
[α]23η=-30° (с=1,0, МеОН).
Ή ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 1,26 (6Н, м), 1,43 (9Н, с), 1,84 (6Н, м), 2,06 (1Н, м), 2,2 (1Н, м), 2,48 (1Н, м), 2,61 (1Н, м), 3,37 (1Н, м), 2,49 (1Н, м), 4,2 (6Н, м).
МС найдено 488,8 [М+Н]+, 510,8 [М+№]+.
МСВР вычислено для С22Н3^2О88№, 511,2090. Найдено, 511,2071.
Метод получения 37.
Диэтиловый эфир (18,28,48,5К,6К)-2-(2'8-трет-бутоксикарбониламинопропиониламино)-4гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
ЫНВос
Получают в соответствии с общей процедурой А, используя имеющийся в продаже ^Вос-(Ь)аланин и диэтиловый эфир (18,28,48,5К,6К)-2-амино-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (метод получения 22). Реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение ночи.
Очищают препаративной ВЭЖХ, 1x500 г 81О2 колонка (от 10% этилацетат/гексан до 100% этилацетата).
Выход 3,0 г (90%, 7,00 ммоль) белого пенообразного вещества.
[α]23η=-32,31° (с=0,37, СНСЬ).
Ή ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1,28 (6Н, т, 1=7, 3 Гц), 1,34 (3Н, д, 1=7,3 Гц), 1,46 (9Н, с), 1,51-1,58 (2Н, м), 1,64 (1Н, с), 2,19 (1Н, дд, 1=3,3, 6,2 Гц), 2,40 (1Н, дд, 1=2,9, 6,2 Гц), 2,80 (1Н, д, 1=15,8 Гц), 4,10-4,36 (6Н, м), 4,92 (1Н, ушир.с), 6, 94 (1Н, ушир.с).
Элементный анализ. Вычислено для С2ОН3^2О8-0,1Н2О: С 55,83; Н 7,54; N 6,51. Найдено: С 55,57; Н 7,64; N 6,44.
МС(ЭР) т/ζ 429,2 [М+Н]+, 329,1 [М-Вос]+.
Метод получения 38.
Гидрохлорид диэтилового эфира (18,28,48,5К,6К)-2-(2'8-аминопропиониламино)-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
НС1
Через раствор диэтилового эфира (18,28,48,5К,6К)-2-(2'8-трет-бутоксикарбониламинопропиониламино)-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (2,95 г, 6,88 ммоль, метод получения 37) в этилацетате (30 мл) при 0°С пропускают безводный газообразный НС1, пока раствор не будет насыщен НС1. Полученную в результате реакционную смесь перемешивают при 0°С, пока не будет сделан вывод о завершении реакции по данным ТСХ. Через реакционную смесь в течение 30 мин продувают N для удаления газообразного НС1. Полученную в результате суспензию концентрируют под вакуумом до сухого состояния, получая 2,47 г (98%, 6,78 ммоль) желаемую гидрохлоридную соль амина. Никакая дальнейшая очистка не требуется.
[α]23η=-28,0° (с=0,50, МеОН).
1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1,24 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,28 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,50 (3Н, д, 1=7,3 Гц), 1,61 (1Н, т, 1=2,9 Гц), 1,76 (1Н, дд, 1=5,9, 15,8 Гц), 2,10 (1Н, дд, 1=3,3, 5,9 Гц), 2,43 (1Н, д, 1=15,4 Гц), 2,60 (1Н, дд, 1=2,9, 6,2 Гц), 3,90 (1Н, кв., 1=7,0, 13,9 Гц), 4,15 (2Н, кв., 1=7,3 Гц), 4,14-4,31 (3Н, м).
Элементный анализ. Вычислено для С15Н24^О6-НС1-0,7Н2О: С 47,73; Н 7,05; N 7,42. Найдено: С 47,96; Н 6,91; N 7,04.
МС(ЭР) т/ζ 329,1 [М+Н]+.
- 27 014979
Метод получения 39.
Диэтиловый эфир (18,28,48,5К,6К)-2-[2'8-(28-трет-бутоксикарбониламинопропиониламино)пропиониламино]-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Получают в соответствии с общей процедурой А, используя гидрохлорид диэтилового эфира (18,28,48,5К,6К)-2-(2'8-аминопропиониламино)-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (0,2 г, 0,55 ммоль, метод получения 38) и Вос-(Ь)-аланин (0,16 г, 0,82 ммоль) за исключением того, что не используют ДМАП. Очищают, используя ПЦ-ТСХ (смесь этилацетат/гексан), получая 0,13 г (47,3%) указанного в заголовке соединения.
[α]23 η=-46,2° (с=0,52, СНОД.
1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1,27 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,28 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,36 (3Н, д, 1=7,0 Гц), 1,37 (3Н, д, 1=7, 0 Гц), 1,44 (9Н, с), 1,58-1,65 (2Н, м), 2,19 (1Н, дд, 1=3,0, 5,9 Гц), 2,46 (1Н, дд, 1=2,6, 5,9 Гц), 2,70 (1Н, д, 1=15,4 Гц), 4,09-4,33 (7Н, м), 4,48 (1Н, каж. р, 1=7, 0 Гц), 5,05 (1Н, ушир.д, 1=6,6 Гц), 6,79 (1Н, ушир.д, 1=7,7 Гц), 7,26 (1Н, с).
МСВР вычислено для С23Н38Н3О9, 500,2608. Найдено, 500,2598.
Метод получения 40.
Диэтиловый эфир (18,28,48,5К,6К)-2-[2'8-(2-трет-бутоксикарбониламиноацетиламино)пропиониламино]-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Получают в соответствии с общей процедурой А, используя Вос-глицин (0,29 г, 1,6 ммоль) и гидрохлорид диэтилового эфира (18,28,48,5К,6К)-2-(2'8-аминопропиониламино)-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (0,4 г, 1,1 ммоль, метод получения 38) за исключением того, что не используют ДМАП. Очищают, используя ПЦ-ТСХ (смесь этилацетат/гексан), получая 0,14 г (26,2%) указанного в заголовке соединения.
[α]23 η=-14° (с=1,00, СЭС13).
1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1,27 (3Н, т, 1=7, 3 Гц), 1,29 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,38 (3Н, д, 1=7,0 Гц), 1,45 (9Н, с), 1,57-1,65 (2Н, м), 2,19 (1Н, дд, 1=3,3, 5,9 Гц), 2,44 (1Н, дд, 1=2,9, 5,9 Гц), 2,74 (1Н, д, 1=15,8 Гц), 3,70-3,86 (2Н, м), 4,08-4,34 (6Н, м), 4,56 (1Н, каж. р, 1=7,0 Гц), 5,31 (1Н, ушир.с), 6,88 (1Н, ушир.д, 1=7,0 Гц), 7,50 (1Н, с).
МСВР вычислено для С22Н3(^3О9, 486,2452. Найдено, 486,2444.
Метод получения 41.
Диэтиловый эфир (18,28,48,5К,6К)-2-[2'-(28-трет-бутоксикарбониламино-4-метилпентаноиламино)пропиониламино]-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Получают в соответствии с общей процедурой В, используя имеющийся в продаже моногидрат N Вос-(Ь)-лейцина и гидрохлорид диэтилового эфира (18,28,48,5К,6К)-2-(2'8-аминопропиониламино)-4гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (0,2 г, 0,55 ммоль, метод получения 38). Очи
- 28 014979 щают ПЦ-ТСХ, 4 мм 81О2 ротор (от 10% этилацетат/гексан до 100% этилацетата).
Выход 0,54 г (62%, 1,00 ммоль) белого пенообразного вещества.
[α]23 ο=-61,2° (с=0,49, МеОН).
1Н ЯМР (300 МГц, СВОД δ 0,93 (3Н, д, 1=6,2 Гц), 0,94 (3Н, д, 1=6,2 Гц), 1,25 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,27 (3Н, т, 1=7, 3 Гц), 1,36 (3Н, д, 1=7,0 Гц), 1,43 (9Н, с), 1,53 (1Н, д, 1=9,5 Гц), 1,55-1,69 (5Н, м), 2,18 (1Н, дд, 1=2,9, 5,9 Гц), 2,44 (1Н, дд, 1=2,9, 6,2 Гц), 2,70 (1Н, д, 1=15,8 Гц), 4,06 (1Н, ушир.с), 4,13 (4Н, кв., 1=7,3 Гц), 4,18-4,28 (2Н, м), 4,31 (1Н, д, 1=5,9 Гц), 4,41-4,45 (1Н, м), 4,85 (1Н, ушир.с), 6,57 (1Н, д, 1=7,3 Гц), 6,97 (1Н, ушир.с).
Элементный анализ. Вычислено для С26Н43Н3О9-0,1Н2О: С 57,46; Н 8,01; N 7,73. Найдено: С 57,18; Н 8,00; N 7,64.
МСВР вычислено для С26Н43^О9 [М+№]+, 564,2897. Найдено, 564,2922.
Метод получения 42.
Диэтиловый эфир (18,28,48,5К,6К)-2-[2'-(28-трет-бутоксикарбониламино-3-метилбутириламино)пропиониламино]-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Получают в соответствии с общей процедурой В, используя имеющийся в продаже \-Вос-(1 ,)-валин и гидрохлорид диэтилового эфира (18,28,48,5К,6К)-2-(2'8-аминопропиониламино)-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (0,2 г, 0,55 ммоль, метод получения 38). Очищают ПЦТСХ, 4 мм 81О2 ротор (от 10% этилацетат/гексан до 67% этилацетата).
Выход 0,36 г (43%, 0,68 ммоль) белого пенообразного вещества.
[α]23 ο=-65,5° (с=0,58, МеОН).
1Н ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 0,91 (3Н, д, 1=7,0 Гц), 0,97 (3Н, д, 1=6,6 Гц), 1,27 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,28 (3Н, т, 1=7,0 Гц), 1,37 (3Н, д, 1=17,3 Гц), 1,44 (9Н, с), 1,54-1,61 (3Н, м), 2,12-2,20 (2Н, м), 2,42 (1Н, дд, 1=2,6, 5,9 Гц), 2,70 (1Н, д, 1=15,4 Гц), 3,90 (1Н, т, 1=6,6 Гц), 4,13 (2Н, кв., 1=7,0 Гц), 4,20-4,29 (2Н, м), 4,31 (1Н, д, 1=5,9 Гц), 4,40-4,48 (1Н, м), 4,93 (1Н, ушир.с), 6,41 (1Н, д, 1=7,3 Гц), 6,91 (1Н, ушир.с).
Элементный анализ. Вычислено для С25Н41Н3О9-0,2СН2С12: С 55,58; Н 7,66; N 7,72. Найдено: С 55,76; Н 7,27; N 7,49.
МС(ЭР) т/ζ 528,3 [М+Н]+.
Метод получения 43.
Диэтиловый эфир (18,28,48,5К,6К)-2-(2'8-ацетиламинопропиониламино)-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
К перемешиваемому при 0°С раствору гидрохлорида диэтилового эфира (18,28,48,5К,6К)-2-(2'8аминопропиониламино)-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (0,30 г, 0,82 ммоль, метод получения 38) в СН2С12 (30 мл) последовательно добавляют триэтиламин (0,16 г, 1,6 ммоль) и затем ацетилхлорид (0,10 г, 1,18 ммоль). Реакционной смеси дают нагреться, перемешивая ее в течение ночи. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (700 мл) и промывают водным раствором №Н8О4 и насыщенным раствором соли. Органический слой сушат над сульфатом магния. Очищают ПЦ-ТСХ, 4 мм 81О2 ротор (от 10% этилацетат/гексан до 100% этилацетата), получая 0,24 г (79%, 0,65 ммоль) белого пенообразного вещества.
[α]23 ο=-48° (с=0,5, МеОН).
1Н ЯМР (300 МГц, СБС13) δ 1,27 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,28 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,37 (3Н, д, 1=7,0 Гц), 1,551,62 (2Н, м), 1,99 (3Н, с), 2,19 (1Н, дд, 1=3,3, 6,6 Гц), 2,40 (1Н, дд, 1=2,6, 5,9 Гц), 2,77 (1Н, д, 1=15,8 Гц),
- 29 014979
4,07 (2Н, кв., 1=7,0 Гц), 4,21-4,31 (2Н, м), 4,33 (1Н, д, 1=6,2 Гц), 4,43-4,47 (1Н, м), 6,13 (1Н, ушир.с), 7,06 (1Н, ушир.с).
Элементный анализ. Вычислено для С17Н2(^2О7: С 55,13; Н 7,08; N 7,56. Найдено: С 55,05; Н 7,12; N 7,29.
МСВР вычислено для С17Н2(^2О7 |М+№|', 393,1638. Найдено, 393,1644.
Метод получения 44.
3-Ацетокси-28-(трет-бутоксикарбониламино)пропионовая кислота.
но‘
МНВос
К раствору О-ацетил-Г-серина (3,7 г, 25,2 ммоль) в смеси 1:1 диоксан:вода добавляют N метилморфолин (2,8 г, 27,2 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (5,8 г, 25,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 24 ч, затем распределяют между этилацетатом и водой. Водную фазу экстрагируют этилацетатом, а органический слой сливают. рН доводят до 0-1 водным №118О.|. Водную фазу экстрагируют этилацетатом, сушат над №28О.|, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Очищают флэш-хроматографией, получая 2,6 г (41,7%). Вещество используют в методе получения 15 без характеризации.
Метод получения 45.
(18,5К)-3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(трет-бутоксикарбонил)-6-оксабицикло[3.1.0]гексан
•/-СО2С(СН3)3
ЙНВос
К суспензии ΓιΙΙ (14,9 г, 1,875 моль) в ТГФ (900 мл) и ^^диметилпропиленмочевины (ДМПМ, 155 г, 1,2 моль) в течение 30 мин добавляют раствор трет-бутилметилмалоната (129 г, 0,75 моль) в ТГФ (385 мл), поддерживая температуру при 0-5°С. Реакционную смесь нагревают до 65°С и в течение 5,5 ч добавляют раствор цис-1,4-дихлор-2-бутена (95%, 100 г, 0,8 моль, 1,08 экв.) в ТГФ (100 мл), поддерживая температуру при 63-67°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 4 ч при 65°С. Обработка реакционной смеси водой/МТБЭ дает 1-(метоксикарбонил)-1-(трет-бутоксикарбонил)циклопент-3-ен.
2Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 5,57 (с, 2Н, СН=СН), 3,71 (с, 3Н, СН3), 2,95 (с, 4Н, 2СН2), 1,42 (с, 9Н, С(СН3)3).
ИК (пленка) 1734 (С=О), 1646, 1268, 1149 см-1.
Реакционный раствор, содержащий 1-(метоксикарбонил)-1-(трет-бутоксикарбонил)циклопент-3-ен, охлаждают до 10-15°С и в течение 30 мин добавляют к охлажденному раствору (10-15°С) 1н. №ОН (1,3 л, 1,3 моль). Реакционный раствор перемешивают при 25°С в течение 24 ч и ход реакции контролируют ГХ. Когда реакция гидролиза закончится, к реакционной смеси добавляют МТБЭ (645 мл) и раствор перемешивают в течение 5 мин. Дают слоям осесть и разделиться. Органический слой сливают. Добавляют 1,5М раствор №118О2 (1470 мл), чтобы сделать водный слой кислым (рН 2-3). Добавляют МТБЭ (1,3 л) и слои разделяют. Водный слой экстрагируют МТБЭ (385 мл) и объединенные органические слои промывают 5% раствором Ь1С1. Органический слой концентрируют под вакуумом и разбавляют гептаном (780 мл). Раствор концентрируют примерно до 500 мл и перемешивают полученную в результате суспензию 1 ч при комнатной температуре. Отфильтровывают твердое вещество, промывают гептаном (250 мл) и сушат под вакуумом при 35°С, получая 103,29 г (выход 61%) 1-(карбоновая кислота)-1-(третбутоксикарбонил) циклопент-3-ен в виде твердого белого вещества.
Тпл=119°С.
2Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 5,61 (с, 2Н, СН=СН), 3,00 (с, 4Н, 2СН2), 1,46 (с, 9Н, С(СН3)3). ИК: 3800-3000 (ушир., СООН), 1741 (СО2К), 1705 (СО2Н), 1283, 1149 см-1.
Растворяют 1-(карбоновая кислота)-1-(трет-бутоксикарбонил)циклопент-3-ен (50 г, 236 ммоль) в 850 мл смеси 70:30 толуол/МТБЭ под атмосферой азота в 1 л колбе, перемешивая механической мешалкой. К перемешиваемой реакционной смеси добавляют тионилхлорид (33,6 г, 283 ммоль, 1,2 экв.), поддерживая температуру при 23°С. Реакционную смесь охлаждают до 0-5°С и по каплям в течение 30 мин добавляют триэтиламин (32,2 г, 318 ммоль, 1,35 экв.). Реакционную смесь нагревают до 23°С и перемешивают в течение 1 ч. Реакционную смесь быстро по каплям добавляют в деионизированную воду (625 мл), поддерживая температуру при 20-25°С. Разделяют слои и органический слой промывают 500 мл 1М раствора №НСО3. Концентрирование органического слоя дает 1-(хлоркарбонил)-1-(третбутоксикарбонил)циклопент-3-ен в виде светло-желтой жидкости.
2Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 5,61 (с, 2Н, СН=СН), 3,04 (каж. кв., 1=15,1 Гц, 4Н, 2СН2), 1,49 (с, 9Н, С(СН3)3).
ИК (пленка): 1796 (СОС1), 1743 (СО2К), 1274, 1233, 1158 см-1.
- 30 014979
К азиду натрия (20,16 г, 310 ммоль) добавляют раствор гидросульфата тетрабутиламмония (0,81 г, 2,4 ммоль) в деионизированной воде (700 мл). К раствору азида в течение 45 мин добавляют раствор, содержащий 1-(хлоркарбонил)-1-(трет-бутоксикарбонил)циклопент-3-ен в смеси МТБЭ/толуол. Реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при 23°С, пока не израсходуется 1-(хлоркарбонил)-1-(третбутоксикарбонил)циклопент-3-ен, что подтверждается ГХ анализом реакционного раствора. Слои разделяют и органический слой промывают 1М ЫаНСОз (540 мл) и деионизированной водой (540 мл, затем 270 мл). Органический слой сушат над Ыа28О4 и фильтруют. Раствор концентрируют под вакуумом, получая 1-(ацилазид)-1-(трет-бутоксикарбонил)циклопент-3-ен в виде маслянистого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 5,58 (с, 2Н, СН=СН), 2,96 (каж. т, 1=2,3 Гц, 4Н, 2СН2), 1,46 (с, 9Н, С(СН3)3).
ИК (пленка): 2137 (СОЫ3), 1720 (СО2К), 1246 (с, 1185), 1136 см-1.
К 110 мл толуола при 95°С в течение 1 ч добавляют раствор 1-(ацилазид)-1-(третбутоксикарбонил)циклопент-3-ена. Скорость добавления при данных условиях контролируют по выделению газообразного азота. В ходе добавления из реакционной смеси отгоняют МТБЭ. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 95°С и охлаждают до 23°С в течение ночи. Концентрирование растворителя под вакуумом дает 1-(изоцианат)-1-(трет-бутоксикарбонил)циклопент-3-ен в виде маслянистого вещества.
Ή ЯМР (300 МГц, С1)С13) δ 5,67 (с, 2Н, СН=СН), 3,01 (д, 1=15,6 Гц, 2Н), 2,61 (д, 1=15,6 Гц, 2Н), 1,50 (с, 9Н, С(СН3)3).
ИК (пленка): 2258 (-ЫСО), 1732 (-СО2К), 1157 см-1.
К раствору трет-бутоксида калия (1М в ТГФ, 471 мл, 471 ммоль) под атмосферой азота добавляют трет-бутанол (35 г, 471 ммоль). Реакционный раствор охлаждают до 0-5°С и в течение 60 мин добавляют раствор толуола, содержащий 1-(изоцианат)-1-(трет-бутоксикарбонил)циклопент-3-ен, поддерживая температуру при 0-10°С. Реакционную смесь нагревают до 23°С, перемешивают в течение 2 ч и проверяют исчезновение исходного изоцианатного вещества ГХ. Реакционную смесь добавляют к смеси деионизированной воды (1,2 л) и МТБЭ (1,2 л) при 15°С. Раствор перемешивают в течение 20 мин и разделяют слои. Органический слой промывают 20% раствором соли (250 мл) и слои разделяют. Перенесенный органический слой концентрируют дистилляцией примерно до 250 мл. Добавляют гептан (500 мл) и раствор концентрируют до общего объема 250 мл. Полученную в результате суспензию охлаждают до 0°С, перемешивают в течение 2 ч и фильтруют. Осадок на фильтре промывают холодным гептаном (2x100 мл) и сушат под вакуумом, получая 34,54 г (выход 52% по 1-(карбоновая кислота)-1-(третбутоксикарбонил)циклопент-3 -ену) 1 -(трет-бутоксикарбониламино)-1-(трет-бутоксикарбонил)циклопент-3-ена в виде твердого белого вещества.
Тпл=87-89°С.
Ή ЯМР (500 МГц, С1)С13) δ 5,63 (с, 2Н, СН=СН), 5,1 (ушир.с, 1Н, ΝΗ), 2,99 (д, 1=17,2 Гц, 2Н), 2,57 (д, 1=16,0 Гц, 2Н), 1,46 (с, 9Н), 1,44 (с, 9Н).
13С ЯМР (СПС13) δ 173,3, 154,9, 127,7, 81,1, 64,5, 44,8, 28,3, 27,8.
ИК (КВг): 3451, 2981, 2932, 1712, 1489, 1369, 1154 см-1.
МС (ПИА) т/е (относительная интенсивность, %) 284,2 (М++1,56), 228,2 (73), 172,1 (97), 128,0 (100).
К смеси гидросульфата тетрабутиламмония (4,08 г, 10 ммоль, 0,17 экв.), гидрата монопероксифталата магния (ММРА, 52,4 г, 4,76% активного кислорода=2,1 экв.) и деионизированной воды (100 мл) добавляют раствор 1-(трет-бутоксикарбониламино)-1-(трет-бутоксикарбонил)циклопент-3-ена (20,00 г, 71 ммоль) в 100 мл Е!ОАс. Реакционную смесь перемешивают механической мешалкой в течение 19 ч. К реакционной смеси в течение 30 мин добавляют раствор сульфита натрия (18 г) в деионизированной воде (100 л). Смесь разбавляют 100 мл Е!ОАс и слои разделяют. Органический слой промывают деионизированной водой Н2О (100 мл), 2н. №ОН (2x100 мл) и деионизированной водой Н2О (2x100 мл). Органический слой подвергают дистилляции при 75-90°С при атмосферном давлении, пока объем не достигнет 40 мл. Раствор охлаждают до 75°С и добавляют горячий гептан (120 мл). Раствор охлаждают до 65°С и необязательно вносят затравку желаемого продукта. Полученной в результате суспензии дают охладиться до комнатной температуры и затем охлаждают на ледяной бане в течение 1 ч. Продукт фильтруют и промывают 80 мл холодной смеси гептан:Е!ОАс 4:1, затем сушат под вакуумом при 40°С, получая 15,45 г (выход 73%) указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества. Соединение можно дополнительно очистить перекристаллизацией из смеси 2:1 изопропанол:вода.
Тпл.=130-133°С.
Ή ЯМР (500 МГц, СОС13) δ 5,0 (ушир.с, 1Н), 3,58 (с, 2Н), 2,41 (д, 1=15,3 Гц, 2Н), 2,20 (д, 1=15,2 Гц, 2Н), 1,43 (с, 9Н), 1,40 (с, 9Н).
13С ЯМР (СПС13) δ 171,3, 154,3, 81,2, 79,5, 62,8, 57,0, 38,6, 28,3, 27,7.
ИК (КВг): 3453, 2982, 2932, 1726, 1708, 1489, 1369, 1293, 1156, 840 см-1.
МС (ПИА) т/е (относительная интенсивность, %) 300,3 (М++1,65), 244,4 (68), 188,2 (100), 144,1 (99).
- 31 014979
Метод получения 46. (1К,3К)-1,3-Ди(метилбензиламино)пропан дигидрохлорид
2НС1
(К)-а-метилбензиламин (98% ее, 121 г, 1 моль) нагревают до 100°С под атмосферой азота. По каплям в течение 70 мин добавляют дибромпропан (25,4 мл, 50,5 г, 250 ммоль). Смесь нагревают в течение дополнительных 3 ч и затем охлаждают до 80°С. По каплям в течение 10 мин добавляют концентрированный раствор (50%) ΝαΟΗ (30 мл). Добавляют воду (30 мл), чтобы растворить твердое вещество, и смеси дают охладиться до комнатной температуры в течение 30 мин. Добавляют МТБЭ (100 мл). Осадок растворяют, добавляя 100 мл воды, и слои разделяют. Органический слой промывают 50 мл насыщенного раствора соли, сушат (Να28Ο4) и концентрируют под вакуумом, получая 126,0 г светло-желтого маслянистого вещества. Маслянистое вещество перегоняют под вакуумом при 70°С (температура головной фракции), используя 12'-дюймовую колонку, чтобы удалить избыток (К)-а-метилбензиламина. Остаток растворяют (68 г неочищенного диамина) в 1 л ΐ-РгОН в 2 л колбе с помощью механической мешалки. По каплям в течение 10 мин добавляют концентрированную НС1 (12М, 45 мл, 540 ммоль). Добавляют дополнительные 100 мл ΐ-РгОН, чтобы обеспечить тщательное перемешивание густой суспензии. Смесь перемешивают в течение 90 мин и фильтруют. Осадок на фильтре промывают ΐ-РгОН и сушат под вакуумом при 40°С, получая 64,32 г (выход 72%, по дибромпропану) указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, ИМСО-и..) δ 9,93 (ушир.с, 2Н), 9,47 (ушир.с, 2Н), 7,56 (д, 4 7,0 Гц, 4Н), 7,37 (м, 6Н), 4,27 (м, 2Н), 2,84 (м, 2Н), 2,48 (м, 2Н), 2,1 (м, 2Н), 1,56 (д, 4 6.7 Гц, 6Н).
Метод получения 47.
(18)-1-(трет-Бутоксикарбониламино)-1-(трет-бутоксикарбонил) циклопент-4-ен-3-он
ΝΗΒοο (1К,3К)-1,3-Ди(метилбензиламино)пропан дигидрохлорид (24,65 г, 69,3 ммоль, метод получения 46) растворяют в 150 мл воды при перемешивании. К раствору добавляют 35 мл (175 ммоль) 5н. раствора ΝπΟΙ I, после чего следует добавление 150 мл МТБЭ. После перемешивания в течение 15 мин слои разделяют и водный слой экстрагируют 100 мл МТБЭ. Объединенные органические слои промывают 100 мл насыщенного раствора соли, сушат над Να28Ο4 и концентрируют под вакуумом, получая 18,06 г (выход 92%) 1К,3К-ди(метилбензиламино)пропана в виде бесцветного маслянистого вещества.
В 500 мл четырехгорлой колбе с мешалкой в верхней части под потоком Ν2 растворяют 20,59 г (73,5 ммоль) 1К,3К-ди(метилбензиламино)пропана в смеси, содержащей по 30 мл сухого МТБЭ и ТГФ. Раствор охлаждают до -45°С и по каплям в течение 17 мин добавляют 59 мл (147 ммоль) раствора Н-ВиЫ (2,5М в гексане). Светло-желтый раствор перемешивают в течение 2 ч при -45°С. По каплям в течение 28 мин добавляют раствор (18,38,5К)-3-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(третбутоксикарбонил)-6-оксабицикло [3.1.0] гексана (10,00 г, 33,4 ммоль) в 55 мл сухого ТГФ, поддерживая температуру ниже -40°С. Капельную воронку промывают дополнительными 5 мл ТГФ. Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при -45°С и затем гасят, по каплям добавляя 4н. водную серную кислоту (75 мл). После завершения добавления кислоты убирают охлаждающую баню. Слои разделяют и водный слой экстрагируют 50 мл МТБЭ. Объединенные органические слои промывают 50 мл воды и 50 мл насыщенного раствора соли, сушат над Να28Ο4 и концентрируют под вакуумом, получая 9,78 г неочищенного 578242 в виде твердого белого вещества. Твердое вещество растворяют в 33 мл горячего МТБЭ и частями добавляют гептан (66 мл). Реакционному раствору дают охладиться до комнатной температуры при перемешивании, затем смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С. Твердое вещество отфильтровывают, промывают 2x10 мл холодной смеси 2:1 гептан:МТБЭ и сушат под вакуумом в течение 4 ч при 35°С, получая 8,52 г (выход 85%) (18,3К)-1-(трет-бутоксикарбониламино)-1-(третбутоксикарбонил)-3-гидроксициклопент-4-ена в виде твердого белого вещества.
Тпл.=111-112°С.
Анализ хиральной ВЭЖХ: 99,7% ее.
[α]ο=+114° (с=1, МеОН).
1Н ЯМР (500 МГц, СИС13) δ 6,1 (ушир.с, 1Н), 5,9 (ушир.с, 1Н), 5,55 (д, .1=5,0 Гц, 1Н), 4,8 (м, 1Н), 4,44 (д, 1=10,5 Гц, 1Н), 2,87 (дд, 1=14,5, 7,5 Гц, 1Н), 2,00 (д, 1=14,5 Гц, 1Н), 1,45 (с, 9Н), 1,42 (с, 9Н).
ИК (КВг): 3413, 2983, 1703, 1491, 1370, 1309, 1255, 1155, 1055 см'1.
МС (ПИА) т/е (относительная интенсивность, %) 300,3 (М++1,15), 226,2 (29), 170,1 (100), 126,1 (89), 108,3 (20).
- 32 014979
К раствору (18,3 К)-1 -(трет-бутоксикарбониламино)- 1-(трет-бутоксикарбонил)-3-гидроксициклопент-4-ена (20 г, 66,8 ммоль) в МТБЭ (200 мл) добавляют 2,2,6,6-тетраметил-1-пиперидинилокси (свободный радикал) (ТЕМРО) (0,84 г, 5,3 ммоль) и КВг (0,63 г, 5,3 ммоль, в 2 мл воды). Реакционную смесь охлаждают до 0°С и к ней по каплям добавляют раствор \аОС1 (3,14%, 240 г, 100 ммоль), содержащий №НСО3 (8,4 г), поддерживая температуру ниже 5°С. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при 0°С и дают ей нагреться до комнатной температуры. Слои разделяют и водный слой экстрагируют МТБЭ (2x200 мл). Объединенные органические слои промывают 200 мл 1н. раствора НС1, содержащего 2,21 г К!, после чего 10% раствором №28О3 (200 мл). Органический слой промывают водой (2x200 мл) и концентрируют до сухого состояния под вакуумом. Неочищенный продукт растворяют в МТБЭ (60 мл) при 50°С и кристаллизуют, добавляя в течение 1 ч гептан (200 мл). Смесь охлаждают до 0°С в течение 2 ч и затем фильтруют. Осадок на фильтре промывают 100 мл холодной смеси гептан:МТБЭ (65:35) и сушат под вакуумом, получая 16,99 г (выход, 89%) указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества.
Тпл.=116-118°С.
[α]η=+123° (с=1, МеОН).
1Н ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 7,4 (ушир.с, 1Н), 6,32 (д, 1=5,5 Гц, 1Н), 5,6 (ушир.с, 1Н), 2,87 (д, 1=18,2 Гц, 1Н), 2,9 (д, 1=18,2 Гц, 1Н), 1,43 (с, 18Н).
13С ЯМР (СЭС13) δ 206,1, 170,2, 160,8, 154,9, 136,1, 84,5, 66,1, 46,6, 28,9, 28,4.
ИК (КВг): 3419, 2983, 1722, 1487, 1730, 1300, 1259, 1151, 1012 см-1.
МС (ПИА) т/е (относительная интенсивность, %) 254,2 (М++1,11), 242,3 (18), 228,2 (13), 186,1 (76), 143,2 (11), 242,3 (100).
Метод получения 48.
Бромид 1-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)тетрагидротиофения
К раствору тетрагидротиофена (2,19 л, 24,8 моль, 1,5 экв.) в ацетоне (11,38 л) в 22 л колбе в течение 30-60 мин добавляют трет-бутилбромацетат (2,44 л, 16,52 моль, 1 экв.), поддерживая температуру между 15-25°С с использованием водяной бани. Реакционную смесь перемешивают в течение 22 ч и анализ образцов методом 1Н ЯМР подтверждает завершение реакции. Осадок отфильтровывают, промывают ацетоном (2 л) и сушат под вакуумом в течение 3 суток при 28-33°С, получая 4,328 кг (выход 92,5%) указан ного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-Й6) δ 4,40 (с, 1Н), 3,51 (м, 2Н), 3,48 (м, 2Н), 2,23 (м, 2Н), 2,13 (м, 2Н), 1,42 (с, 9Н).
Метод получения 49.
Ди-трет-бутиловый эфир (18,28,5К,6К)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-оксобицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (СН3)3СО2С-<Г )
Г^-СОгС(СНз)3 Н ЙНВос
К раствору бромида 1-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)тетрагидротиофения (11,9 г, 42 ммоль, 2,5 экв., метод получения 48) в ацетонитриле (30 мл) при 0°С под атмосферой N2 в течение 10 мин добавляют КО1-Ви (42 мл, 42 ммоль, 1М раствор в ТГФ, 2,5 экв.), поддерживая температуру ниже 5°С. Мутный раствор перемешивают холодным в течение 1,5 ч. По каплям добавляют трифторэтанол (6,9 г, 69 ммоль, 4,1 экв.). В течение 5 мин добавляют раствор (18)-1 -(трет-бутоксикарбониламино)-1-(третбутоксикарбонил)циклопент-4-ен-3-она (5 г, 16,8 ммоль, метод получения 47) и трифторэтанола (13,3 г, 132 ммоль, 7,9 экв.) в ацетонитриле (20 мл), поддерживая температуру при 3-5°С. Раствор перемешивают в течение 4,5 ч при 0-5°С. К холодной реакционной смеси добавляют МТБЭ (155 мл) и Н2О (80 мл). Слои разделяют и органический слой промывают Н2О (50 мл), затем 20% раствором соли (50 мл). Органический слой концентрируют перегонкой при атмосферном давлении приблизительно до 30 мл. Добавляют гептан (100 мл) и раствор концентрируют. Добавляют дополнительное количество гептана, которое необходимо, чтобы температура паров дистиллята достигла 93°С. Добавляют ТГФ (65 мл), получая раствор указанного в заголовке соединения.
Метод получения 50.
Ди-трет-бутиловый эфир (18,28,5К,6К)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-оксобицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.
К раствору бромида 1-(2-трет-бутокси-2-оксоэтил)тетрагидротиофения (757 г, 2,67 моль, метод получения 48) в 2,2 л СН2С12 при 0°С добавляют 1,7 л насыщенного водного К2СО3, поддерживая темпера
- 33 014979 туру ниже 10°С. После перемешивания двухфазной смеси в течение 1,5 ч, частями добавляют 223 мл 50% раствора №О11, поддерживая температуру ниже 5°С. Смесь перемешивают в течение 3 ч и фильтруют. Промывают соли СН2С12. Слои разделяют и водный слой экстрагируют 600 мл СН2С12. Объединенные органические слои сушат над твердым К2СО3 и концентрируют под вакуумом, получая 533,3 г (выход 98%) (2-трет-бутокси-2-оксоэтил)тетрагидротиофения в виде светло-желтого маслянистого вещества. При хранении в морозильной камере маслянистое вещество кристаллизуется, давая твердое желтоватое вещество.
Тпл.=48-50°С.
1Н ЯМР (500 МГц, СБС13) δ 3,12 (м, 2Н), 3,00 (м, 2Н), 2,85 (с, 1Н), 2,41 (м, 2Н), 1,84 (м, 2Н), 1,38 (с, 9Н).
К раствору (18)-1 -(трет-бутоксикарбониламино)-1-(трет-бутоксикарбонил)циклопент-4-ен-3-она (194 г, 653 ммоль) в 650 мл СН2С12 при 0°С добавляют 474 мл (6,5 моль, 10 экв.) трифторэтанола. По каплям в течение 40 мин добавляют раствор (2-трет-бутокси-2-оксоэтил)тетрагидротиофения (396 г, 1,96 моль) в 325 мл СН2С12, поддерживая температуру ниже 10°С. Через 1 ч убирают ледяную баню. Добавляют деионизированную воду (680 мл) и разделяют слои. Водный слой экстрагируют 400 мл СН2С12. Объединенные органические слои промывают 500 мл насыщенного раствора соли, сушат Ка28О4 и концентрируют под вакуумом, получая 587 г твердого маслянистого вещества янтарного цвета. Твердое вещество растворяют в 400 мл СН2С12 и элюируют через 1,6 кг слоя силикагеля, используя смесь 5:1:1 гексан: метил-трет-бутиловый эфир:СН2С12 в качестве элюента, получая общее количество элюента равное 13,2 л. Концентрируют элюент, получая 398,7 г твердого белого вещества. Твердое вещество растворяют в 3 л смеси 70:30 гексан:МТБЭ при температуре флегмообразования. Раствору дают охладиться до комнатной температуры в течение ночи, затем охлаждают на ледяной бане в течение 1 ч. Отфильтровывают твердое вещество, промывают холодным растворителем (примерно 700 мл) и сушат под вакуумом при 35°С, получая 173 г (выход 64%) ди-трет-бутилового эфира (18,28,5В,6В)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-оксобицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты в виде твердого белого вещества.
Тпл.=144-146°С.
[α]π=+30,5° (с=1, СНС13).
1Н ЯМР (500 МГц, СБС13) δ 5,36 (д, 1Н), 2,88 (м, 1Н), 2,64 (дд, 1=5,2, 3,2 Гц, 1Н), 2,37 (д, 1=2,7 Гц, 1Н), 2,23 (ушир.с, 1Н), 1,45 (с, 9Н), 1,43 (с, 18Н).
13С ЯМР (125 МГц, СБС13) δ 206,2, 171,2, 168,5, 155,3, 83,4, 82,7, 80,7, 61,2, 43,2, 36,0, 34,3, 28,4, 28,2, 28,0, 25,3.
ИК (СНС13): 2982, 1744, 1719, 1485, 1394, 1309 см-1.
МС (ЭР+) т/е (относительная интенсивность, %) 412,2 (М++1,79), 356,2 (50), 300,1 (97), 276,1 (68), 244,1 (100).
Элементный анализ. Вычислено для С21Н33КО7 (411,29): С 61,30; Н 8,08; N 3,40. Найдено: С 61,32; Н 8,04; N 3,51.
Метод получения 51.
Ди-трет-бутиловый эфир (18,28,48,5В,6В)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Раствор из метода получения 49 охлаждают до 0°С под атмосферой азота и к нему по каплям добавляют три-втор-бутилборгидрид лития (Ь-8е1ес1пбе™, 1М в ТГФ, 21 мл, 21 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 45 мин при 0°С. По каплям добавляют раствор 2М карбоната натрия (31 мл), поддерживая температуру ниже 8°С. Добавляют раствор 30% Н2О2 (7,15 г, 63 ммоль) в 20 мл воды, поддерживая температуру ниже 15°С. После перемешивания в течение 10 мин, добавляют МТБЭ (210 мл) и деионизированную воду (100 мл). Слои разделяют и органический слой промывают насыщенным раствором Ка28О3 (40 мл) и 1М раствором КаН8О4 (40 мл). Органический слой концентрируют перегонкой под атмосферным давлением до объема примерно 90 мл. Продолжают перегонку и добавляют гептан для поддержания постоянного объема. Когда температура паров дистиллята достигнет 93°С, раствор охлаждают до 70°С и добавляют 7 мл ТГФ. Раствор охлаждают до 0°С и перемешивают в течение 1 ч. Твердое вещество отфильтровывают, промывают холодным гептаном (10 мл) и сушат под вакуумом при 50°С, получая 4,68 г (выход 67%) ди-трет-бутилового эфира. (18,28,48,5В,6В)-2-(третбутоксикарбониламино)-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты в виде твердого белого вещества.
Тпл.=187-188°С.
1Н ЯМР (СПС13, 500 МГц) δ 5,31 (ушир.с, 1Н), 4,38 (д, 1ав=10,5 Гц, 1Н), 4,30 (дд, 1=11,0, 6,0 Гц, 1Н), 2,68 (д, 1=15,3 Гц, 1Н), 2,17 (м, 1Н), 2,07 (м, 1Н), 1,58 (м, 1=15,2 Гц, 1Н), 1,45 (с, 9Н), 1,44 (с, 9Н), 1,43 (с, 9Н).
- 34 014979 13С ЯМР (75 МГц, СВС13) δ 175,2, 170,5, 155, 83,2, 81,3, 80,1, 73,7, 66,9, 43,1, 36,0, 34,4, 29,3, 28,3, 28,1, 27,4, 22,1.
ИК (СНС13): 3445, 2982, 1714, 1485, 1361 см-1.
МС (ЭР+) т/е (относительная интенсивность, %) 414,2 (М^+1,58), 358,1 (75), 302,1 (78), 246,0 (100). [α]η=-28,6° (с=1, МеОН).
Метод получения 52.
(1К,28,4К, 5К,6К)-2-(2' 8-2'-(трет-Бутоксикарбониламино)пропионил)амино-4- фторбицикло [3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновая кислота
•согн
ЫНВос
К раствору Беохойиог™ (16,05 г, 72,6 ммоль, 1,2 экв.) в СН2С12 (105 мл) при -78°С в течение 2 ч добавляют раствор ди-трет-бутилового эфира (18,28,48,5К,6К)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (25,00 г, 60,5 ммоль, метод получения 51) в СН2С12 (230 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч и добавляют дополнительные 1,66 г Беохойиог™. Раствор перемешивают в течение 30 мин и дают ему нагреться до -10°С. По каплям в течение 20 мин добавляют насыщенный раствор ЫаНСО3 (105 мл), поддерживая температуру ниже 5°С. рН водного слоя доводят до 7, добавляя 160 мл насыщенного раствора ЫаНСО3. Смеси дают нагреться до комнатной температуры и слои разделяют. Водный слой экстрагируют 100 мл СН2С12. Объединенные органические слои промывают 250 мл насыщенного раствора соли, затем сушат Ыа28О4. Растворитель удаляют под вакуумом и к неочищенному продукту добавляют гептан (75 мл). Полученную в результате смесь нагревают до 50°С, пока все твердое вещество не растворится, и перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь охлаждают до 0°С на ледяной бане и фильтруют. Продукт промывают холодным гептаном и сушат под вакуумом, получая 20,23 г (выход 80%) ди-трет-бутилового эфира (1К,28,4К,5К,6К)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты в виде твердого белого вещества.
ТПл.=140-143°С.
[α]η=+20,6° (с=1, СНС13).
1Н ЯМР (500 МГц, СБС13) δ 5,45 (дд, 1н-р=56 Гц, 1н-н=4,8 Гц, 1Н), 5,28 (ушир.с, 1Н), 3,00 (м, 1Н), 2,23 (ушир.с, 1Н), 2,11 (м, 1Н), 2,08 (м, 1Н), 1,46 (с, 9Н), 1,45 (с, 9Н), 1,43 (с, 9н), 1,37 (м, 1Н).
13С ЯМР (75 МГц, СВС13) δ 177,7, 170,5, 155,0, 94,4, 92,0, 82,2, 81,5, 80,2, 64,7, 37,7, 33,2, 29,7, 29,3, 28,3, 28,1, 27,8, 20,4.
МС (ЭР+) т/е (относительная интенсивность, %) 416,2 (М++1,66), 360,1 (67), 304,1 (100), 248,0 (60).
ИК (СНС13): 3444, 2981, 1715, 1485, 1369 см-1.
К раствору ди-трет-бутилового эфира (1К,28,4К,5К,6К)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-4фторбицикло [3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (14,87 г, 0,036 моль) в Е!ОН (абс, 149 мл) по каплям в течение 10 мин без охлаждения, получая мягкие условия флегмообразования, добавляют 8ОС12 (21,29 г, 13,05 мл, 0,179 моль, 5 экв.). Раствор кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Из реакционной смеси под вакуумом удаляют растворитель. Остаток растворяют в Е!ОАс (150 мл) и по каплям в течение 5-10 мин при перемешивании добавляют раствор 10% Ыа2СО3 (75 мл). Слои разделяют и водный слой экстрагируют Е!ОАс (50 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (1x50 мл), сушат над Ыа28О4, фильтруют и продукт, диэтиловый эфир (1К,28,4К,5К,6К)-2-амино-4-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, концентрируют под вакуумом до густой жидкости, которая со временем отверждается (11,02 г).
К раствору Ν-Вос-Ь-аланина (38,62 г, 204 ммоль) в 396 мл метиленхлорида при -22°С под атмосферой азота добавляют Ν-метилморфолин (22,44 мл, 204 ммоль), после чего по каплям в течение 15 мин следует добавление изобутилхлорформиата (26,48 мл, 204 ммоль), так чтобы температура реакционной смеси не превышала -18°С. Полученную в результате жидкую суспензию перемешивают при -20°С в течение 30 мин, затем в течение 40 мин добавляют раствор диэтилового эфира (1К,28,4К,5К,6К)-2амино-4-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (49,46 г, 191 ммоль) в 247 мл метиленхлорида, так чтобы температура реакционной смеси не превышала -16°С. Реакционную смесь снимают с охлаждающей бани и перемешивают при комнатной температуре в течение 70 мин. Добавляют 408 мл 1 н. хлористо-водородной кислоты, перемешивают в течение 5 мин и слои разделяют. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1x408 мл), сушат (№28О4), фильтруют и концентрируют продукт, диэтиловый эфир (1К,28,4К,5К,6К)-2-(2'8-2'-(трет-бутоксикарбониламино)пропионил)амино-4-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, под вакуумом до белого пено
- 35 014979 образного вещества (88,16 г).
К раствору неочищенного диэтилового эфира (1К,28,4К,5К,6К)-2-(2'8-2'-(трет-бутоксикарбониламино)пропионил)амино-4-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (17,5 г, 37,3 ммоль теоретических) в 46,6 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре добавляют 46,7 мл (93,4 ммоль) 2н. раствора гидроксида натрия. Двухфазную смесь энергично перемешивают при комнатной температуре до гомогенности, затем перемешивают еще 1 ч (общее время 3 ч). Смесь разбавляют 46 мл третбутилметилового эфира, затем перемешивают в течение 10 мин и слои разделяют. В отдельную колбу добавляют 93 мл воды, затем 8,4 мл (101 ммоль) концентрированной НС1. К раствору кислоты необязательно добавляют кристаллы затравки (1К,28,4К,5К,6К)-2-(2'8-2'-(трет-бутоксикарбониламино)пропионил)амино-4-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, после чего следует добавление вышеуказанного водного слоя. Вначале водный слой добавляют медленно, так чтобы образовалась суспензия умеренной вязкости. В данный момент увеличивают скорость добавления (общее время добавления 40 мин). Капельную воронку промывают водой (16 мл). Полученную в результате суспензию перемешивают в течение 2 ч, фильтруют, промывают водой (2х32 мл) и сушат под вакуумом при 45°С до постоянной массы, получая 13,9 г (99%) указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества.
Метод получения 53.
Диэтиловый эфир (1К,48,58,68)-4-амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты
К суспензии (1К,48,58,68)-4-амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты (10 г, 42,5 ммоль, патент США № 5688826) в 100 мл 2В этанола при комнатной температуре по каплям в течение 20 мин добавляют тионилхлорид (15,5 мл, 212,6 ммоль), после чего следует промывка 40 мл этанола. Суспензию кипятят с обратным холодильником и перемешивают в течение ночи. Полученный в результате раствор охлаждают до комнатной температуры и концентрируют до желатинообразного остатка. К остатку добавляют этилацетат (50 мл), после чего следует разбавление дополнительными 94 мл этилацетата. К смеси медленно добавляют 15% водный раствор карбоната натрия (70 мл), вращая вручную, чтобы постепенно обеспечить растворение, получая конечное значение рН 7,95. Фильтруют и слои разделяют. Водный слой экстрагируют этилацетатом (2х100 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (1х 100 мл), сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют под вакуумом, получая указанное в заголовке соединение в виде бледно-желтого маслянистого вещества, которое затвердевает в твердое желтоватое вещество (11,71 г, выход 95%).
Тпл.=80-83°С.
[α]25η=-57,7° (с=1,04, СН3ОН).
1Н ЯМР (500 МГц, СЭС13) δ 4,31 (кв., 2Н, 1=7,0 Гц), 4,20 (м, 2Н), 3,78 (д, 1Н, 1=15,0 Гц), 3,36 (дд, 1Н, 1=4,0, 7,0 Гц), 2,93 (дд, 1Н, 1=4,0, 7,0 Гц), 2,81 (д, 1Н, 1=15,0 Гц), 2,46 (т, 1Н, 1=4,0), 1,34 (т, 3Н, 1=7,0), 1,30 (т, 3Н, 1=7,0).
13С ЯМР (125 МГц, СБС13) δ 171,68, 168,57, 63,26, 62,42, 59,96, 56,06, 43,78, 32,25, 22,49, 14,31, 14,25.
ИК (НПВО) 3364,15 (с), 1725,95 (с), 1304,91 (с), 1259,24 (с), 1200,84 (с), 1104,91 (с), 1022,99 (с), 896,45 (с), 851,21 (с) см-1.
Элементный анализ. Вычислено для СцН^О68: С 45,35; Н 5,88; N 4,81. Найдено: С 45,02; Н 5,75; N 4,82.
Метод получения 54.
Диэтиловый эфир (1К,48,58,68)-4-(2'8-4'-метилтио-2'-(трет-бутоксикарбонил)аминобутанонил)амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты
К прозрачному раствору №Вос-Ь-метионина (32,64 г, 130,9 ммоль) в 110 мл метиленхлорида при -22°С под атмосферой азота добавляют №метилморфолин (14,4 мл, 130,9 ммоль), после чего по каплям в течение 7 мин добавляют изобутилхлорформиат (17 мл, 130,9 ммоль), поддерживая температуру реакционной смеси при -22°С. После завершения добавления получается жидкая суспензия. Перемешивают при
- 36 014979 температуре от -22 до -26°С в течение 30 мин. Добавляют раствор диэтилового эфира (1К,48,58,68)-4амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты (35,65 г, 122,4 ммоль, метод получения 53) в 107 мл метиленхлорида в течение 15 мин, после чего следует промывка 36 мл метиленхлорида. Реакционную смесь снимают с охлаждающей бани и перемешивают при комнатной температуре в течение 70 мин. К раствору добавляют 51 мл 5н. хлористо-водородной кислоты, затем слои разделяют. Проводят обратную экстракцию водного слоя метиленхлоридом (2x107 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1x107 мл), сушат (М§8О4), фильтруют и концентрируют под вакуумом, получая 65,82 г (выход 103 мас.%) указанного в заголовке соединения в виде пенообразного вещества.
[α]25 ο=-12,7° (с=1,2, СН3ОН).
1Н ЯМР (500 МГц, СЭС1з) δ 7,53 (с, 1Н), 5,06 (д, 1Н, 1=8,0 Гц), 4,34-4,20 (м, 6Н), 3,41 (дд, 1Н, 1=4,0, 7,0 Гц), 2,97-2,89 (м, 2Н), 2,64-2,59 (м, 2Н, 1=4,0 Гц), 2,12-1,89 (м, 5Н), 1,47 (с, 9Н), 1,32 (т, 6Н, 1=7,0 Гц).
13С ЯМР (125 МГц, СЭзОЭ) δ 172,53, 169,03, 167,88, 156,00, 80,62, 63,45, 62,56, 60,20, 55,33, 52,78, 42,81, 31,52, 31,38, 30,12, 28,49, 22,69, 15,44, 14,23, 14,143.
ИК (НПВО) 3341,88 (ушир.), 2979,38 (с), 1733,03 (с), 1674,92 (с), 1514,58 (с), 1315,80 (с), 1255,15 (с), 1161,47 (с), 1142,63 (с), 1025,68 (с), 854,85 (с), 763,53 (с) см-1.
Метод получения 55.
Однозамещенная натриевая соль (1К,48,58,68)-4-(2'8-4'-метилтио-2'-(трет-бутоксикарбонил)аминобутанонил)амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты.
К раствору диэтилового эфира (1К,48,58,68)-4-(2'8-4'-метилтио-2'-(трет-бутоксикарбонил)аминобутанонил)амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты (58,95 г, 112,8 ммоль теоретических, метод получения 54) в 141 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре добавляют 141 мл (282 ммоль) 2н. раствора гидроксида натрия. Смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 2 мин. Раствор разбавляют 141 мл трет-бутилметилового эфира, затем слои разделяют. Дополнительно разбавляют водный слой 141 мл воды и по каплям добавляют концентрированную хлористо-водородную кислоту, понижая рН до 4,46. Перемешивают в течение 10 мин, получая жидкую суспензию. К суспензии добавляют дополнительное количество концентрированной хлористо-водородной кислоты, чтобы понизить рН до 1,4 (общее количество использованной конц. НС1 составляет 17 мл, 204 ммоль). После перемешивания в течение 2 ч суспензию фильтруют. Осадок на фильтре промывают водой (2x118 мл) и сушат под вакуумом при 45°С в течение 1 ч после чего переносят в чашку для взвешивания. Снова сушат осадок под вакуумом при 45°С в течение 16 ч и при 58°С в течение 5 ч, получая 52,96 г (массовый выход 96%) указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества.
Тпл. (с разложением)=258°С.
[α]25π=-25,2° (с=1,03, Н2О).
1Н ЯМР (500 МГц, ΙΜ)) δ 4,07-4,01 (м, 2Н), 3,45-3,43 (м, 1Н), 3,11 (д, 1Н, 1=15,0 Гц), 2,85 (м, 1Н), 2,71 (с, 3Н), 2,47-2,35 (м, 3Н), 1,96-1,90 (м, 4Н), 1,78-1,72 (м, 1Н), 1,28 (с, 9Н).
13С ЯМР (125 МГц, СИзОИ) δ 174,45, 173,58, 172,80, 157,46, 81,71, 61,41, 55,04, 53,24, 42,29, 31,71, 30,85, 29,41, 27,79, 23,65, 14,41.
ИК (НПВО) 3287,62 (с), 1698,00 (с), 1528,91 (с), 1327,36 (с), 1283,74 (с), 1245,90 (с), 1174,81 (с), 1109,06 (с), 1053,05 (с), 874,27 (с), 808,95 (с) см-1.
Метод получения 56.
(1К,48,58,68)-4-(2'8-4'-Метилтио-2'-(трет-бутоксикарбонил)аминобутанонил)амино-2,2-диоксо-2Х6тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновая кислота
К раствору диэтилового эфира (1К,48,58,68)-4-(2'8-4'-метилтио-2'-(трет-бутоксикарбонил)аминобутанонил)амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты (166,15 г, 318 ммоль, метод получения 54) в 480 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре добавляют 397 мл (795 ммоль) 2н. раствора гидроксида натрия. Энергично перемешивают смесь при комнатной температуре в течение 2 мин, после чего реакционная смесь становится гомогенной с образованием прозрачного желтовато-зеленого раствора.
Перемешивают в течение дополнительных 2 ч при комнатной температуре. Раствор разбавляют 480 мл трет-бутилметилового эфира, затем слои разделяют. Водный слой по каплям добавляют к раствору концентрированной хлористо-водородной кислоты (71,5 мл, 858 ммоль) в воде (960 мл). Добавляют этилацетат (500 мл), после чего следует добавление оставшейся части водного слоя к полученной в ре
- 37 014979 зультате эмульсии и дополнительно разбавляют этилацетатом (460 мл). Эмульсию перемешивают в течение 40 мин, фильтруют и промывают водой (2x250 мл). Слои фильтрата разделяют и водный слой подвергают обратной экстракции этилацетатом (500 мл). Объединенные органические слои промывают насыщенным раствором соли (75 мл), сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют под вакуумом, получая 125,26 г (скорректированный выход 84%), указанного в заголовке соединения в виде белого пенообразного вещества.
Метод получения 57.
Этил-2-бром-2-фтор-2-(3-оксоциклопентил)ацетат
К суспензии 2,99 г активированного Ζη (45,8 ммоль) в безводном ацетонитриле (100 мл) при -20°С добавляют 8,45 мл (50,4 ммоль) триэтилсилилхлорида и смесь перемешивают в течение 5 мин. Добавляют 8,0 мл (57,3 ммоль) этил-2,2-дибром-2- фторацетата и смесь перемешивают в течение 90 мин при -20°С. Добавляют 1,86 мл (22,9 ммоль) 2-циклопентен-1-она и реакционную смесь перемешивают в течение ночи, давая возможность температуре медленно повышаться до комнатной температуры. Добавляют 1н. НС1 (125 мл) и ЕЮАс (100 мл).
Органический слой промывают насыщенным раствором ХаНСО3 (2x150 мл), водой (2x150 мл), насыщенным раствором соли (2x150 мл), сушат над безводным Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией с использованием смеси ЕЮАс/гексан (1:8) в качестве элюента, получая смесь диастереоизомеров указанного в заголовке соединения (5,36 г, общий выход 88%) в виде бесцветного маслянистого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, СЭС13) δ 1,34-1,41 (м, 6Н), 1,91-1,95 (м, 1Н), 2,04-2,68 (м, 11Н), 3,12-3,31 (м, 2Н), 4,33-4,43 (м, 4Н).
Активирование Ζη: к суспензии 100 г Ζη пыли в воде (900 мл) добавляют 10 мл концентрированной НС1. Смесь перемешивают в течение 20 мин при комнатной температуре. Воду сливают и остаток промывают водой (3x250 мл), ацетоном (3x150 мл) и эфиром (2x100 мл). Остаток сушат при пониженном давлении при 35°С в течение ночи.
Метод получения 58.
Этил(1К8,5К8,6К8)-6-фтор-2-оксобицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат
К раствору 2,0 г (7,5 ммоль) этил-2-бром-2-фтор-2-(3-оксоциклопентил)ацетата (метод получения 57) в ДМФА (8 мл) при 0°С добавляют 13,0 мл (75,0 ммоль) этилдиизопропиламина и смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Добавляют раствор 1н. НС1 (20 мл), воды (15 мл) и ЕЮАс (75 мл). Органический слой экстрагируют, промывают насыщенным ХаНСО3 (2x100 мл), водой (2x100 мл), насыщенным раствором соли (2x100 мл), сушат над безводным Мд8О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией с использованием смеси ЕЮАс/гексан (1:4) в качестве элюента, получая смесь 5:1 транс: цис-изомеров указанного в заголовке соединения (1,17 г, выход 84%) в виде бесцветного маслянистого вещества.
1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1,33 (т, 3Н, 1=7,1 Гц), 2,19-2,34 (м, 3Н), 2,41-2,49 (м, 1Н), 2,59 (д, 1Н, 1=6,6 Гц), 2,71-2,76 (м, 1Н), 4,29 (кв., 2Н, 1=7,1 Гц).
Метод получения 59.
(1К8,28К,5К8,6К8)-2-Спиро-5'-гидантоин-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота
Смесь этил-(1К8,5К8,6К8)-6-фтор-2-оксобицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилата (0,1 г, 0,54 ммоль, метод получения 58) и 1н. \аО11 (0,55 мл, 0,55 ммоль) в Е1ОН (1 мл) перемешивают в течение 10 мин на ледяной бане. К смеси по каплям добавляют 1н. НС1 до рН 1, и полученную в результате смесь распределяют между ЕЮАс и насыщенным раствором соли. Водную фазу дважды экстрагируют ЕЮАс и объединенные органические слои сушат над Мд8О4, а затем концентрируют при пониженном давлении. Смесь остатка, (\Н3)3СО3 (0,31 г, 3,2 ммоль) и КСХ (0,11 г, 1,62 ммоль) в смеси ЕЮН и воды (1:1) (2 мл) пере- 38 014979 мешивают при 60°С в течение ночи. Смесь охлаждают на ледяной бане и подкисляют, обрабатывая 1н. КН804. Растворитель удаляют при пониженном давлении и остаток повторно растворяют в МеОН, фильтруют и концентрируют под вакуумом. Неочищенное вещество можно использовать без дополнительной очистки.
Метод получения 60. (1К,28,5К,6К)-Диэтил-2-(2'К-трет-бутоксикарбониламинопропиониламино)-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат и (18,2К,58,68)-диэтил-2-(2'К-трет-бутоксикарбониламинопропиониламино)-6фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат
К раствору 0,32 г (1,5 ммоль) (1К*,28*,5К*,6К*)-2-спиро-5'-гидантоин-6-фторбицикло[3.1.0]гексан6-карбоновой кислоты (метод получения 59) в воде (10 мл) добавляют 1,59 г (5,0 ммоль) Ва(0Н)2 и смесь перемешивают при 105°С в течение ночи. Раствор подкисляют до рН 1 1н. НС1 при 0°С, затем концентрируют при пониженном давлении. Повторно растворяют остаток и концентрируют при пониженном давлении с использованием абсолютного ЕЮН несколько раз, пока твердое вещество не будет полностью осушено. К остатку, растворенному в абсолютном ЕЮН (20 мл), при 0°С добавляют 0,37 мл (5,0 ммоль) 80С12, затем смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 5 ч. Подщелачивают раствор насыщенным NаНС0з и добавляют ЕЮАс (25 мл). Органический слой отделяют и водный слой экстрагируют дополнительным количеством ЕЮАс (2x25 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным Мд804, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток растворяют в 20 мл смеси ДХМ-ДМФА (4:1), 0,73 г (1,9 ммоль) НАТИ, 0,26 г (1,9 ммоль) НоА1, 0,35 г (1,8 ммоль) Ь-А1а. Добавляют 2,7 мл (15,3 ммоль) диизопропилэтиламина и смесь перемешивают под атмосферой Аг в течение ночи. Добавляют ДХМ (15 мл), разделяют и промывают насыщенным №НС03 (2x25 мл), водой (2x25 мл) и насыщенным раствором соли (2x25 мл). Органический слой сушат над безводным Мд804, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией с использованием смеси ЕЮАс/гексан (1:2) в качестве элюента, получая смесь 1:1 диастереомеров указанного в заголовке соединения (0,33 г, общий выход 51%) в виде бесцветного маслянистого вещества.
Смесь диастереомеров разделяют хиральной ВЭЖХ с использованием следующего аналитического метода: СЫга1рак АО 10 м, 4,6x250 мм; элюент: 10% изопропанола в гексане; поток: 1,0 мл/мин; УФ: 215 нм. Изомер А, время удерживания=5,9 мин. Изомер В, время удерживания=9,2 мин.
Изомер А. (1К,28,5К,6К,2'К)-Диэтил-2-(2'-трет-бутоксикарбониламинопропиониламино)-6фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат.
1Н ЯМР (300 МГц, СПС13) δ 1,18 (т, 3Н, 1=7,1 Гц), 1,23 (т, 1Н, 1=7,1 Гц), 1,36 (с, 9Н), 1,56-1,68 (м, 1Н), 2,03-2,11 (м, 2Н), 2,21-2,31 (м, 1Н), 2,37-2,45 (м, 1Н), 2,61-2,63 (м, 1Н), 4,09-4,16 (м, 5н), 5,10 (ушир.д, 1Н, 1=6,6 Гц), 7,11 (ушир.с, 1Н).
13С ЯМР (75 МГц, СПС13) δ 13,9, 14,0, 17,7, 24,9 (д, 1=1,0 Гц), 28,1, 31,5 (д, 1=10,9 Гц), 34,9 (д, 1=9,4 Гц), 36,4 (д, 1=8,8 Гц), 49,1, 61,5, 61,8, 67,4, 77,2, 81,5 (д, 1=242,6 Гц), 155,4, 168,6 (д, 1=25,1 Гц), 171,8 и 172,7 м.д.
Изомер В. (18,2К,58,68,2'К)-Диэтил-2-(2'-трет-бутоксикарбониламинопропиониламино)-6фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоксилат.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 1,13 (т, 3Н, 1=7,1 Гц), 1,18 (т, 1Н, 1=7,1 Гц), 1,31 (с, 9Н), 1,51-1,60 (м, 1Н), 1,98-2,07 (м, 2Н), 2,15-2,22 (м, 1н), 2,26-2,39 (м, 1Н), 2,55-2,60 (м, 1Н), 4,07-4,12 (м, 5Н), 5,20 (сд, 1н), 7,22 (ушир.с, 1н).
13С ЯМР (75 МГц, СПС13) δ 13,7, 13,8, 18,0, 24,7, 28,0, 31,4 (д, 1=10,9 Гц), 34,5 (д, 1=8,9 Гц), 36,3 (д, 1=9,4 Гц), 49,1, 61,4, 61,7, 67,3, 77,2, 81,4 (д, 1=242,6 Гц), 155,2, 168,5 (д, 1=25,1 Гц), 171,7 и 172,8 м.д.
Метод получения 61.
(1К,28,5К,6К)-2- Амино-6-фторбицикло [3.1.0] гексан-2,6-дикарбоновая кислота
- 39 014979
Раствор 30 мг (0,07 ммоль) изомера А из метода получения 60 в 6н. НС1 (2 мл) кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель удаляют при пониженном давлении, остаток промывают эфиром, растворяют в МеОН (1 мл) и добавляют пропиленоксид (2 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель сливают, остаток промывают эфиром и сушат потоком Аг, получая указанное в заголовке соединение (12 мг, 85%) в виде твердого белого вещества.
[α]ο=-25,0° (с=0,80 мг/мл, Н2О).
Метод получения 62. (18,2К,58,68)-2-Амино-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновая кислота
Б СООН
Л~У>СООН
Используя в качестве исходного вещества раствор изомера В из метода получения 60, указанное в заголовке соединение получают, по существу, так же, как в методе получения 61.
[α]η=21,7° (с=0,46 мг/мл, НО).
Метод получения 63.
Этил-(68)-4-тиабицикло[3.1.0]гекс-2-ен-6-карбоксилат
В 3-горлую, 5-литровую колбу, снабженную мешалкой, термопарой, тефлоновой трубкой для введения реагентов и патрубков для ввода Ν2, загружают 2000 мл тиофена (ά=1,05 г/мл, 25,0 моль вначале и увеличивая до 45 моль, добавляя раствор этилдиазоацетата в тиофене, 17,1 экв., основываясь на общем добавлении этилдиазоацетата и не скорректированных с учетом чистоты ΕΌΑ, 19,0 экв. основываясь на этилдиазоацетате со скорректированной чистотой). К данной смеси под атмосферой Ν2 добавляют 0,968 г Кй2 (октаноат)4 (1,24 ммоль, 0,0472 мольн.%, основываясь на г этилдиазоацетата, не учитывая чистоту, 0,052 мол.%, основываясь на молях чистого этилдиазоацетата, Дойпзоп МаШеу: Ро1 № 059255001). Суспензию нагревают до 46°С и перемешивают при 46°С в течение 10 мин, осуществляя растворение с получением зеленого раствора. К данному раствору насосом вытесняющего действия добавляют раствор 300 г этилдиазоацетата (90% чистота, 2,63 моль, 2,37 моль чистых, 1,00 экв., АИпсй: Ьо1 № 17603ΡΙ), растворенных в 1600 мл тиофена. Скорость добавления такова, что общее время добавления составляет 8 ч; медленная скорость добавления подавляет образование сложных этиловых эфиров малеиновой и фумаровой кислот. Когда этилдиазоацетата не остается (примерно через 30 мин), реакционную смесь темно-янтарного цвета (3,985 г) охлаждают до 23°С. Реакционную смесь делят на части и большую часть (3,240 г из общего количества 3,985 г=81,3%) непосредственно концентрируют до маслянистого вещества. Неочищенное вещество пропускают через дистилляционную установку пленочного типа при 1,5 торр и 23°С для дегазации продукта и удаления остаточных количеств тиофена. Затем продукт перегоняют при 120°С и 1,3 торр. Указанное в заголовке соединение (светло-желтого цвета) собирают двумя фракциями, 155,0 г и 32,2 г. Анализ ВЭЖХ показывает чистоту 78 и 76% для двух партий соответственно. Кристаллизацию вышеуказанного дистиллята осуществляют, растворяя в метаноле (2 мл на 1 г дистиллята) и охлаждая до -10°С, после чего в раствор необязательно вносят затравку, если рост кристаллов не наблюдается. Как только начинается рост кристаллов, смесь дополнительно охлаждают до -45°С и перемешивают 2-3 ч, фильтруют и промывают холодным (-45°С) метанолом (1x1 мл на 1 г дистиллята). Вещество сушат под вакуумом при 24°С, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого желтоватого вещества с выходом 80-85% и чистотой >98%.
Метод получения 64.
Этил-(48,68)-4-гидрокси-2-тиабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат
К раствору этил-(68)-4-тиабицикло[3.1.0]гекс-2-ен-6-карбоксилата (22,2 г, 131 ммоль) в 136 мл тетрагидрофурана под атмосферой азота при 0°С в течение 15-20 мин добавляют комплекс боран-ТГФ (98 мл, 98 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 30 мин, реакционной смеси дают нагреться до 15°С и перемешивают до завершения реакции по данным ВЭЖХ (1,5-2 ч). Реакционную смесь охлаждают до 0°С и через 10-15 мин переносят в 111 мл предварительно охлажденного (0°С) 1 н. буферного раствора с рН 7, в то же время поддерживая температуру 0°С. К смеси добавляют моногидрат пербората натрия (15,6 г, 157 ммоль) в виде твердого вещества пятью порциями, таким образом, чтобы поддерживать температуру ниже 20°С. Раствору дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 1 ч, после чего добавляют 222 мл воды. После перемешивания в течение 2 ч пероксиды гасят,
- 40 014979 добавляя пентагидрат тиосульфата натрия (9,7 г), растворенный в 24 мл воды, после чего перемешивают в течение 10 мин. Смесь экстрагируют этилацетатом (2x222 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1x222 мл), после чего следует промывка насыщенным раствором соли (1x222 мл) и концентрирование под вакуумом до сухого состояния. Неочищенный продукт растворяют в 1,2-дихлорэтане (1 мл на 1 г неочищенного маслянистого вещества) и загружают в силикагелевую колонку (4 г силикагеля на 1 г неочищенного маслянистого вещества, причем силикагель суспендирован и наполнен с помощью смеси 15% этилацетат/гептан). Колонку элюируют смесью 15% этилацетат/гептан, пока продукт виден ТСХ, после чего растворитель меняют на смесь 50% этилацетат/гептан. Все фракции, содержащие указанный в заголовке продукт, объединяют и концентрируют под вакуумом до маслянистого вещества. Общий выход находится в диапазоне 55-65%.
Метод получения 65.
Этил-(68)-4-оксо-2-тиабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат
К раствору диметилсульфоксида (33,4 мл, 471 ммоль) в 194 мл метиленхлорида при -70°С в течение 30 мин медленно добавляют раствор трифторуксусного ангидрида (33,2 мл, 235 ммоль) в 73 мл метиленхлорида (температуру поддерживают ниже -66°С). После перемешивания в течение 20 мин добавляют раствор этил-(48,68)-4-гидрокси-2-тиабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилата (34,1 г, 181 ммоль) в 194 мл метиленхлорида в течение 60 мин, так чтобы поддерживать температуру ниже -60°С. После перемешивания в течение 1 ч реакционную смесь обрабатывают триэтиламином (75,7 мл, 543 ммоль) в течение 35 мин, так чтобы температура оставалась ниже -50°С. Реакционную смесь перемешивают в течение дополнительного 1 ч, после чего убирают охлаждающую баню и добавляют 400 мл 2н. хлористоводородной кислоты. После нагревания до 0°С слои разделяют и органический слой промывают 2н. хлористо-водородной кислотой (1x300 мл), 1н. водным раствором бикарбоната натрия (1x670 мл) и водой (1x300 мл), после чего следует сушка над сульфатом натрия, фильтрование и концентрирование под вакуумом до получения красного маслянистого вещества, которое со временем затвердевает. Неочищенный продукт наносят на слой силикагеля (2 г на 1 г исходного спирта, наполненный метиленхлоридом) и элюируют метиленхлоридом (200-300 мл). Все содержащие продукт фракции собирают и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого оранжево-коричневого вещества. Типичные скорректированные выходы находятся в диапазоне 85-90%.
Метод получения 66.
(68,118)-8,10-Диоксо-2-тиаспиро[бицикло[3.1.0]гексан-4,5'-имидазолидин]-6-карбоновая кислота
О
Карбонат аммония (2,46 г, 25,6 ммоль) и цианид калия (0,817 мг, 12,5 ммоль) смешивают в 19,9 мл метанола и перемешивают в течение 30 мин. Смесь обрабатывают раствором этил-(68)-4-оксо-2тиабицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилата (2,39 г, 12,8 ммоль) в 19,9 мл метанола, реакционную смесь нагревают до 30°С и перемешивают в течение 23 ч. Летучие компоненты выпаривают, остаток растворяют в 2,75н. растворе гидроксида натрия (13,1 мл) и перемешивают в течение 1 ч. После разбавления 13,1 мл воды рН понижают до 3,1 концентрированной хлористо-водородной кислотой и необязательно вносят в качестве затравки (68,118)-8,10-диоксо-2-тиаспиро[бицикло[3.1.0]гексан-4,5'-имидазолидин]-6карбоновую кислоту. рН понижают до 1,0, суспензию охлаждают до 0°С и перемешивают в течение 1,25 ч. Собирают твердое вещество желтовато-коричневого цвета, промывают холодной водой (2,3 мл и 0,8 мл) и сушат под вакуумом в течение ночи при 40°С, получая 2,00 г (55% скорректированных с учетом чистоты) (68,118)-8,10-диоксо-2-тиаспиро [бицикло [3.1.0]гексан-4,5'-имидазолидин]-6-карбоновой кислоты. Фильтрат разбавляют 50 мл этилацетата и обрабатывают 18 г хлорида натрия. После перемешивания в течение 15 мин слои разделяют и водный слой далее промывают этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические экстракты сушат сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют под вакуумом до получения суспензии (примерно 5 мл), к которой добавляют трет-бутилметиловый эфир (25 мл), после чего следует перемешивание в течение ночи. Собирают твердое вещество, промывают третбутилметиловым эфиром и сушат под вакуумом при 40°С в течение 2 ч, получая 0,64 г (10% скорректированных с учетом чистоты) указанного в заголовке соединения в виде смеси 1:1 диастереомерных гидантоинов. Данную вторую порцию гидантоинов объединяют с первой порцией и подвергают следующей стадии.
- 41 014979
Разделение.
К суспензии рацемической кислоты (15 г, 65,7 ммоль, отношение диастереомерных гидантоинов примерно 6:1) в смеси 300 мл этанола и 75 мл воды добавляют (К)-фенилглицинол (9,0 г, 65,7 ммоль). Смесь нагревают примерно до 80°С, чтобы добиться растворения. Темный раствор медленно охлаждают, и при 40-45°С наблюдается выпадение осадка. Суспензию далее охлаждают до 0°С и выдерживают в течение 1-1,5 ч. Твердое вещество собирают, промывают (при перемешивании) смесью 4:1 этанол:вода (1x60 мл, предварительно охлажденной до 0°С) и сушат под вакуумом при 65°С в течение 12-24 ч. Типичные выходы разделенной соли находятся в диапазоне 37-45%, причем наблюдается >98% бе и >98% ее. Разделенную соль растворяют в 6 объемах (мл на г) воды, после чего следует обработка 1,1 экв. конц. НС1. Суспензию охлаждают до 0°С и перемешивают в течение 1 ч, после чего следует фильтрование, промывка 1 объемом холодной воды и сушка под вакуумом при 60°С. Типичные выходы указанного в заголовке соединения >90%, причем %бе и %ее >99%.
Метод получения 67.
(68,118)-2,2,8,10-Тетраоксо-2-тиаспиро[бицикло[3.1.0]гексан-4,5'-имидазолидин]-6-карбоновая кислота
о
К смеси 6,8 мл воды, 0,7 мл 50% водного раствора гидроксида натрия и 186 мг (0,74 ммоль) вольфрамовой кислоты добавляют (68,118)-8,10-диоксо-2-тиаспиро[бицикло[3.1.0]гексан-4,5'-имидазолидин]6-карбоновую кислоту (3,4 г, 14,9 ммоль). Полученный в результате раствор нагревают до 50°С и медленно в течение 66 мин обрабатывают 35% пероксидом водорода (7,7 мл, 74,5 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивают при 47-48°С в течение 5 ч, после чего охлаждают до 0°С, фильтруют через тонкий слой целита и промывают холодной водой (1x2 мл). Фильтрат нагревают до 50°С и обрабатывают концентрированной хлористо-водородной кислотой до рН 1,5. Суспензии дают охладиться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. После охлаждения до 0°С суспензию фильтруют, промывают холодной водой (2x2 мл) и сушат под вакуумом при 55 °С до постоянной массы, получая 3,19 г (82%) указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества.
[α]25π=-48,6° (с=1,19, 1н. №ЮН).
Тпл.=275°С (серый), 295°С (коричневый).
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-Й6) δ 13,15 (ушир.с, 1Н), 10,99 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 3,85 (д, 1Н, 1=15,0 Гц), 3,74 (дд, 1Н, 1=7,0, 4,0 Гц), 3,03 (д, 1Н, 1=15,5 Гц), 2,80 (дд, 1Н, 7,0, 4,0 Гц), 2,39 (т, 1Н, 1=4,0 Гц).
13С ЯМР (125 МГц, ДМСО-б6) δ 174,39, 169,87, 156,35, 62,67, 52,59, 44,16, 31,69, 21,92.
ИК-Фурье (КВг) 3317 (с), 3250 (с), 3211 (с), 3086 (ушир.), 1791 (с), 1742 (с), 1713 (с), 1327 (с), 1192 (с), 1140 (с) см-1.
Элементный анализ. Вычислено для С8Н^2О68: С 36,93; Н 3,10; N 10,77. Найдено: С 36,76; Н 3,07; N 10,60.
Метод получения 68.
(1К,48,58,68)-4-Амино-(2-сульфонилбицикло[3.1.0]гексан)-4,6-дикарбоновая кислота
НО.
/ή—*-со2н
Н н пн2
В реактор Парра из нержавеющей стали добавляют (68,118)-2,2,8,10-тетраоксо-2тиаспиро[бицикло[3.1.0]гексан-4,5'-имидазолидин]-6-карбоновую кислоту (2,50 г, 9,60 ммоль) и 2н. гидроксид натрия (24,0 мл, 48,0 ммоль). После нагревания смеси до 95°С и перемешивания в течение 21 ч смесь охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают активированным древесным углем (1,25 г). Смесь фильтруют через целит, фильтрат концентрируют до 17 г и разбавляют Н2О, получая массу 24 г. Используя конц. НС1, рН понижают до 6,5 и смесь нагревают до 62°С. После того как рН понижают до 2,5, используя конц. НС1, происходит кристаллизация. Суспензии дают охладиться до 30°С, после чего рН доводят до 1,7 и температуру понижают до 5°С. После выдерживания суспензии при данной температуре в течение 18 ч, твердое вещество собирают и промывают холодной Н2О (2x2,9 мл). Твердое белое вещество сушат под вакуумом при 45°С, получая указанное в заголовке соединение (1,81 г, 80%). Из указанного в заголовке соединения готовят суспензию в 10 объемах воды и ее греют при 85 °С в течение 3-4 ч, охлаждают до комнатной температуры, перемешивают 2-3 ч, фильтруют и промывают водой (1x1 объем).
Выход составляет >95%.
- 42 014979
Метод получения 69.
Этил-(68)-2-оксобицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат н5сн;со.
н5сн;со.
К суспензии (этоксикарбонилметил)диметилсульфоний бромида (134 г, 585 ммоль) в 486 мл ацетонитрила при комнатной температуре по каплям в течение 15 мин добавляют 87,4 мл (585 ммоль) 1,8диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена. После перемешивания в течение 1 ч желтую смесь обрабатывают 40 г (487 ммоль) 2-циклопентен-1-она в течение 10 мин. Смесь перемешивают в течение ночи, после чего добавляют 480 мл трет-бутилметилового эфира, после чего промывают 1н. хлористо-водородной кислотой (1x240 мл). Водный слой промывают трет-бутилметиловым эфиром (1x240 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (1x400 мл), сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют под вакуумом, получая неочищенный этил-(68)-2-оксобицикло[3.1.0]гексан-6карбоксилат в виде твердого вещества оранжевого цвета (84,8 г). Неочищенное вещество можно очистить перегонкой (~138°С, 10 мм Нд), после чего из отвержденного дистиллята готовят суспензию в гептане, фильтруют и сушат.
Метод получения 70.
(±)(68)-2-Оксобицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновая кислота
НО.С^
К раствору неочищенного этил-(68)-2-оксобицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилата (30,2 г, 180 ммоль, не скорректированных) в 30 мл этанола при комнатной температуре добавляют 89 мл (178 ммоль) 2н.
гидроксида натрия. После перемешивания в течение 80 мин реакционную смесь промывают третбутилметиловым эфиром (1x90 мл) и водный слой обрабатывают концентрированной хлористо водородной кислотой (18 мл), получая рН 1,0. Смесь обрабатывают 15 г хлорида натрия, после чего сле дует промывка этилацетатом (3x90 мл). Объединенные органические экстракты сушат (№28О4), фильтруют и концентрируют под вакуумом, получая 23,8 г (94% не скорректированных) указанного в заголовке соединения в виде твердого желтоватого вещества.
Метод получения 71.
№бензил-а-метилбензиламиновая соль (+)(68)-2-оксобицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты
Н
К раствору неочищенной (±)(68)-2-оксобицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты (11,9 г, 84,9 ммоль, предполагая 100% чистоту) в 119 мл смеси 6:1 этилацетат:этанол при кипячении с обратным холодильником добавляют 18 г (85,1 ммоль) (8)-№-бензил-а-метилбензиламина. После растворения смеси дают охладиться, после чего необязательно вносят затравку при 52°С. После охлаждения до комнатной температуры и перемешивания в течение дополнительных 13,5 ч кристаллическое вещество собирают и промывают смесью 6:1 этилацетат: этанол (2x48 мл). Сушка под вакуумом дает 10,8 г (36%, 77% де) разделенной соли в виде твердого вещества.
Изомер де соли определяют анализом хиральной ГХ полученного сложного метилового эфира следующим образом: 150 мг разделенной соли растворяют в 5 мл метиленхлорида и промывают 1н. серной кислотой (2x1 мл). Органический слой сушат, фильтруют, разбавляют 2 мл метанола и обрабатывают 1 мл 2М раствора триметилсилилдиазометана в гексане. После перемешивания при комнатной температуре в течение 15 мин смесь концентрируют под вакуумом, получая сложный метиловый эфир, подходящий для анализа хиральной ГХ. Условия ГХ: 30 мx0,25 ммx0,25 мкм β-ΏΕΧ 325 колонка, температура термостата 140°С, газ-носитель гелий @ 1 мл/мин, ПИД детектирование при 250°С, 1 мкл разделение 1:100, образец @ 1 мг/мл в метиленхлориде.
Метод получения 72.
Этил-(68)-2-оксобицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат
- 43 014979
К суспензии 46,3 г (132 ммоль) Ν-бензил-а-метилбензиламиновой соли (68)-2-оксобицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты в 200 мл этилацетата добавляют 198 мл (198 ммоль) 2н. раствора гидроксида натрия. После интенсивного перемешивания слои разделяют и водный слой промывают этилацетатом (1x200 мл). Водный слой обрабатывают 18 мл (211 ммоль) конц. хлористо-водородной кислоты и 100 г хлорида натрия. Смесь перемешивают в течение 30 мин, после чего промывают этилацетатом (2x200 мл). Объединенные органические слои сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют под вакуумом, получая 18,3 г (99%) разделенной кислоты [(+)(68)-2-оксобицикло[3.1.0]гексан-6-карбоновой кислоты] в виде твердого белого вещества.
Затем 10 г (71 ммоль) неочищенного разделенного кислотного продукта из предшествующей стадии растворяют в 42 мл этанола и обрабатывают 4 мл (71 ммоль) концентрированной серной кислоты, которую добавляют по каплям. Смесь нагревают до 45°С и перемешивают в течение 75 мин. После охлаждения до комнатной температуры добавляют 42 мл воды вместе с 20 мл этилацетата и 12 г бикарбоната натрия. После перемешивания в течение нескольких минут смесь промывают этилацетатом (2x50 мл). Объединенные органические слои сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют под вакуумом, получая 11 г (92%) неочищенного этил-(68)-2-оксобицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилата в виде твердого белого вещества. Кристаллизация из смеси 6:1 гептан:трет-бутилметиловый эфир (3,5 мл на г вещества) дает указанное в заголовке соединение с выходом примерно 80% и >98% ее, что было определено анализом хиральной ГХ.
Метод получения 73.
(68)-6-(Этоксикарбонил)бицикло[3.1.0]гекс-2-ен-2-илацетат
Смесь этил-(68)-2-оксобицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилата (380,1 г, 2,26 моль) и серной кислоты (18М, 6,3 мл, 0,11 моль) в изопропенилацетате (2,26 л) кипятят с обратным холодильником, используя аппарат Дина-Старка в течение 2,5 ч, после чего анализ ГХ показывает смесь 9:1 указанного в заголовке соединения и этил-(68)-2-оксобицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилата. После удаления 950 мл растворителя дистилляцией в течение 1 ч, ГХ показывает, что отношение продукт/исходное вещество составляет 17:1. Добавляют дополнительное количество изопропенилацетата (900 мл) и конц. Н28О4 (3,15 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение дополнительных 15 ч, после чего ГХ показывает отношение продукт/исходное вещество, равное 27:1. После дополнительной отгонки 1,35 л растворителя смесь охлаждают до комнатной температуры, после чего ее разбавляют МТБЭ (2 л), Н2О (250 мл) и водным насыщенным раствором ΝαΙ 1СО3 (600 мл). Слои разделяют и органический слой промывают насыщенным раствором соли (400 мл). Объединенные водные слои экстрагируют МТБЭ (400 мл) и объединенные органические слои сушат (№28О.|), фильтруют и концентрируют до темнокрасного/коричневого маслянистого вещества (540 г). Неочищенное маслянистое вещество разделяют на две равные части и фильтруют через слой 81О2 (713 г для каждой порции), элюируя смесью 10:1 гептан/этилацетат. Содержащие продукт фракции из обоих слоев силикагеля объединяют и концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (460 г, 97, 90% скорректированных с учетом растворителя по данным ЯМР). Колоночная хроматография на силикагеле с использованием в качестве элюента смеси этилацетат/гексан (1:5) дает аналитически чистый образец указанного в заголовке соединения в виде бесцветного маслянистого вещества.
[α]25π=+185° (с=1,48, СНСЬ).
2Н ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 5,19-5,18 (м, 1Н), 4,12 (кв., 1Н, 1=7,0 Гц), 4,11 (кв., 1Н, 1=7,0 Гц), 2,742,69 (м, 1Н), 2,48-2,43 (м, 2н), 2,22-2,19 (м, 1Н), 2,16 (с, 3Н), 1,39 (дд, 1Н, 1=2,5, 2,5 Гц), 1,25 (т, 3Н, 1=7,0 Гц).
13С ЯМР (125 МГц, СЭСЬ) δ 173,37, 169,01, 152,26, 111,56, 61,28, 32,47, 32,40, 29,72, 24,97, 21,67, 14,95.
ИК-Фурье (СНС13) 3026 (м), 2985 (м), 1724 (с), 1272 (с), 1187 (с) см-1.
МСВР (ЭР) вычислено для СпН^Од [Μ+Ν^Υ 228,1236, найдено, 228,1252.
Метод получения 74. Этил-(38,1К,6К)-7-окса-5-оксотрицикло[4.1.0.0<2,4>]гептан-3-карбоксилат
Смесь (68)-6-(этоксикарбонил)бицикло[3.1.0]гекс-2-ен-2-илацетата (212,2 г, 1,01 моль) и 2,3дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинона (252,0 г, 1,11 моль) в 2,02 л 1,4-диоксана кипятят с обратным холодильником при перемешивании в течение 17 ч, после чего анализ ГХ показывает полную конверсию в
- 44 014979 этил-(68)-4-оксобицикло[3.1.0]гекс-2-ен-6-карбоксилате. Смесь охлаждают до комнатной температуры и разбавляют ТГФ (564 мл). После охлаждения смеси до 8°С добавляют 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (377 мл, 2,52 моль) в течение 30 мин, так чтобы температура реакционной смеси поддерживалась ниже 10°С. Затем смесь охлаждают до 5°С и в течение 50 мин добавляют трет-бутилгидропероксид (70 мас.% в воде, 210 мл, 1,51 моль), поддерживая температуру реакционной смеси ниже 9°С. После перемешивания смеси в течение дополнительных 50 мин реакционную смесь фильтруют и коричневый осадок на фильтре промывают МТБЭ (2x800 мл). К фильтрату добавляют 1,20 л 1н. НС1 и после интенсивного перемешивания слои разделяют. Органический слой последовательно промывают водным насыщенным раствором №11СО3 (1,20 л), водным насыщенным раствором №:8:О3 (1,20 л) и насыщенным раствором соли (600 мл). После сушки раствора (№:8О.|) его концентрируют до оранжевого осадка, который разбавляют 200 мл гептана. Летучие компоненты выпаривают, получая твердое вещество оранжевого цвета, которое перетирают в 350 мл гептана и фильтруют, промывая осадок на фильтре дополнительным количеством гептана (2x175 мл). Собранное твердое вещество сушат под вакуумом при комнатной температуре в течение 17 ч, получая 138,7 г (75%) указанного в заголовке соединения в виде желто-коричневого твердого вещества. Кристаллизация из МТБЭ дает аналитически чистый образец указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества.
[α]25 ο=+2,3° (с=1,20, СНС13), +8,4° (с=1,28, ацетон).
Тпл.=129-130°С.
2Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ 4,16 (кв., 2Н, 1=7,0 Гц), 3,99 (т, 1Н, 1=2,5 Гц), 3,24-3,23 (м, 1Н), 2,962,94 (м, 1Н), 2,21-2,19 (м, 1Н), 2,08 (т, 1Н, 1=3,0 Гц), 1,26 (т, 3Н, 1=7,0 Гц).
13С ЯМР (125 МГц, СОС13) δ 201,19, 168,84, 62,42, 57,04, 51,25, 31,16, 30,54, 29,60, 14,79.
ИК-Фурье (КВг) 3087 (ушир.), 3059 (ушир.), 3051 (ушир.), 3007 (ушир.), 2993 (ушир.), 2963 (ушир.), 1753 (с), 1719 (с), 1273 (с), 1191 (с), 1009 (м), 848 (м) см-1.
Элементный анализ. Вычислено для С9Н10О4: С 59,34; Н 5,53. Найдено: С 59,32; Н 5,43.
Метод получения 75.
Этил-(68)-4-оксобицикло [3.1.0] гекс-2-ен-6-карбоксилат
Хотя указанное в заголовке соединение обычно используют ίη Л1и при получении этил-(38,1К,6К)7-окса-5-оксотрицикло[4.1.0.0<2,4>]гептан-3-карбоксилата, аналитически чистый образец указанного в заголовке соединения получают фильтрованием реакционной смеси, содержащей данное соединение, и выпариванием фильтрата с получением твердого коричневого вещества. Твердое вещество повторно суспендируют в этилацетате, суспензию фильтруют и фильтрат концентрируют. Хроматография остатка на силикагеле с использованием смеси этилацетат/гексан (от 1:5 до 1:2) дает указанное в заголовке соединение, которое подвергают перекристаллизации из горячего этилацетата и снова хроматографируют, используя указанные выше условия, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого белого вещества.
[α]25π=-268° (с=1,17, СНС13).
Тпл.=97-98°С.
2Н ЯМР (500 МГц, СОС13) δ 7,60 (ддд, 1Н, 1=5,5, 2,5, 0,75 Гц), 5,73 (дд, 1Н, 1=5,0, 0,5 Гц), 4,15 (кв., 2Н, 1=7,0 Гц), 2,96-2,94 (м, 1Н), 2,63-2,61 (м, 1Н), 2,60 (т, 1Н, 1=2,5 Гц), 1,26 (т, 3Н, 1=7,0 Гц).
13С ЯМР (125 МГц, СОС13) δ 203,96, 168,61, 160,33, 130,29, 62,03, 46,53, 30,72, 29,62, 14,82. ИК-Фурье (КВг) 3080 (м), 2996 (м), 1717 (с), 1695 (с), 1266 (с), 1291 (м), 1191 (с), 1179 (с) см-1. Элементный анализ. Вычислено для С9Н10О3: С 65,05; Н 6,07. Найдено: С 64,97; Н 6,01.
Метод получения 76.
Этил-(48,68)-4-гидрокси-2-оксобицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат
Перемешиваемый раствор этил-(38,1К,6К)-7-окса-5-оксотрицикло[4.1.0.0<2,4>]гептан-3карбоксилата (36,3 г, 0,20 моль) в 667 мл ацетона последовательно обрабатывают ацетатом натрия (36,1 г, 0,44 моль), йодидом натрия (65,8 г, 0,44 моль) и уксусной кислотой (27,5 мл, 0,48 моль). Смесь перемешивают при 30°С в течение 15 ч, после чего ацетон удаляют под вакуумом, получая твердое коричневое вещество, которое распределяют между этилацетатом (323 мл) и Н2О (323 мл). Слои разделяют и водный слой промывают этилацетатом (3x323 мл). Объединенные органические слои последовательно промывают водным насыщенным раствором №:8:О3 (364 мл) и водным насыщенным раствором
- 45 014979
NаΗСΟ3 (364 мл). Каждую водную промывку подвергают обратной экстракции этилацетатом (323 мл).
Объединенные органические слои сушат (Να28Ο4), фильтруют и концентрируют до краснокоричневого маслянистого вещества, которое растворяют в 300 мл этанола. Выпаривание летучих компонентов дает указанный в заголовке продукт в виде красно-коричневого маслянистого вещества (41,8 г, 114%). Колоночная хроматография на силикагеле с использованием смеси этилацетат/гексан (от 1:2 до 2:1), за которой следует кристаллизация из горячего МТБЭ, дает аналитически чистый образец указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества.
[α]25η=+ 3,9° (с=1,39, СНС13), +6,0° (с=1,69, МеОН).
Тпл=81-82°С.
1Н ЯМР (500 МГц, СРС13) δ 4,60 (ушир.с, 1Н), 4,16 (кв., 2Н, 1=7,0 Гц), 2,66 (дд, 1Н, 1=5,0, 4,0 Гц), 2,42-2,40 (м, 1Н), 2,34 (дд, 1Н, 1=19,0, 5,5 Гц), 2,24 (ушир.д, 1Н, 1=3,0 Гц), 2,07 (д, 1Н, 1=19,0 Гц), 1,91 (т, 1Н, 1=3,0 Гц), 1,27 (т, 3Н, 1=7,0 Гц).
13С ЯМР (125 МГц, СВС13) δ 209,74, 170,07, 69,04, 62,32, 43,47, 36,89, 34,95, 26,14, 14,83.
ИК-Фурье (СНС13) 3607 (ушир.), 3447 (ушир.), 3025 (м), 2985 (ушир.), 1739 (с), 1728 (с), 1270 (с), 1187 (с) см-1.
Элементный анализ. Вычислено для С9Η12Ο4: С 58,69; Н 6,57. Найдено: С 58,48; Н 6,63.
Метод получения 77.
Этил-2 -[((1К)-1 -фенилэтил)амино](28,48,6К)-2-циано-4-гидроксибицикло [3.1.0] гексан-6карбоксилат
К раствору этил(48,68)-4-гидрокси-2-оксобицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилата (68,2 г скорректированных до 60,0 г из-за загрязнения этанолом, 0,326 моль) в смеси этанола (332 мл) и IΙ2Ο (332 мл) добавляют (К)-метилбензиламин (46,3 мл, 0,359 моль) и NаСN (20,8 г, 0,424 моль), поддерживая температуру от 20 до 25°С. Затем в течение 10 мин добавляют конц. НС1 (35,3 мл, 0,424 моль), поддерживая вышеуказанную температуру реакционной смеси. Темно-коричневую смесь перемешивают в течение 1 ч, после чего в нее необязательно вносят затравку указанного в заголовке соединения для инициирования кристаллизации. Суспензию перемешивают в течение 1 ч, после чего добавляют IΙ2Ο (664 мл). После дополнительного перемешивания суспензии в течение 1,75 ч, указанное в заголовке соединение собирают в виде желтовато-коричневого твердого вещества, которое промывают IΙ2Ο (332 мл). Через влажный осадок на фильтре в течение 25 мин пропускают воздух, после чего вещество непосредственно используют в нитрильном гидролизе (масса влажного осадка 145 г). Хотя указанное в заголовке соединение быстро разлагается в течение сушки под вакуумом при температуре выше 25°С, небольшие образцы можно высушить под вакуумом при комнатной температуре без разложения.
[α]25η=+81,6° (с=1,18, СНС13).
Тпл.=70-72°С (разлож.).
1Н ЯМР (500 МГц, СРС13) δ 7,39 (д, 2Н, 1=7,0 Гц), 7,26-7,16 (м, 3Н), 4,31 (д, 1Н, 1=5,0 Гц), 4,22 (кв., 1Н, 1=6,5 Гц), 3,93-3,85 (м, 2Н), 2,33 (д, 1Н, 1=15,0 Гц), 2,01 (ушир.т, 1Н, 1=4,5 Гц), 1,64 (дд, 1Н, 1=15,0, 5,0 Гц), 1,55-1,54 (м, 1Н), 1,40-1,39 (м, 4Н), 1,17 (т, 3Н, 1=7,0 Гц).
13С ЯМР (125 МГц, СВС13) δ 170,54, 144,85, 128,61, 127,45, 127,38, 121,88, 72,17, 61,02, 60,66, 56,57, 45,82, 36,70, 34,45, 25,83, 21,75, 14,22.
ИК-Фурье (КВг) 3568 (м), 3489 (м), 3285 (м), 2923 (м), 2228 (ушир.), 1712 (с), 1298 (м), 1197 (м) см-1.
МСВР ББА. Вычислено для С^Н^^ [М+Н]+, 315,1709, найдено, 315,1704.
Метод получения 78.
2-[((1К)-1-фенилэтил)амино](28,48,6К)-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновая кислота
К раствору влажного осадка этил-2-[((1К)-1-фенилэтил)амино](28,48,6К)-2-циано-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилата (0,326 ммоль теоретических) в ДМСО (220 мл) медленно добавляют 30% ΙΙ2Ο2 (44,5 мл, 0,426 моль), поддерживая температуру ниже 27°С. Температуру понижают до 19°С и вначале осторожно и медленно в течение 15 мин добавляют 5н. NаΟΗ (52,3 мл, 0,262 моль), поддерживая температуру от 22 до 27°С. Для управления экзотермическим эффектом данной реакции требуется ледяная баня соответствующей емкости. После перемешивания коричневой гетерогенной смеси в течение 20 мин при вышеуказанной температуре, ВЭЖХ показывает, что исходное вещество израсходовано с получением амидного промежуточного соединения.
- 46 014979
После перемешивания реакционной смеси в течение дополнительных 1,5 ч добавляют №28О3 (13,7 г, 0,109 моль) и смесь перемешивают в течение 15 мин, после чего смесь дает отрицательный тест на пероксиды с использованием крахмалойодидной бумаги. После добавления 3н. \аОН (291 мл, 0,873 моль), смесь нагревают до 85°С и перемешивают в течение 18 ч. Гомогенную коричневую смесь охлаждают до 30°С и добавляют конц. НС1, понижая рН до 3,6 и, в то же время, поддерживая температуру от 30 до 35°С. После начала кристаллизации при рН 3,6 суспензию перемешивают в течение 15 мин, после чего рН понижают до 2,5. После перемешивания смеси в течение дополнительных 10 мин ее охлаждают до 2°С и перемешивают 2 ч, после чего серое твердое вещество собирают и промывают холодной водой (400 мл) и ЕЮН (300 мл). Собранное твердое вещество сушат под вакуумом при 45°С в течение 17 ч, получая 42,9 (43% от начала метода получения 18) указанного в заголовке соединения. Чтобы ускорить переработку всего указанного в заголовке соединения, полученного в реакции, его отделяют от маточной жидкости следующим образом. Этанольную часть маточной жидкости выпаривают и остаток объединяют с водной частью маточной жидкости. После отгонки Н2О (485 мл) при пониженном давлении рН маточной жидкости доводят до 12,970 мл 5н. раствора №ОН и 5 мл 50% №ОН. После промывки раствора н-ВиОН (3x800 мл) рН доводят до 2,5 конц. НС1 и раствор концентрируют. Остаток разбавляют ЕЮН (100 мл) и выпаривают летучие компоненты (2х). Остаток разбавляют ЕЮН (150 мл) и желтоватокоричневое твердое вещество, содержащее дополнительное количество указанного в заголовке соединения и соли, промывают ЕЮН (75 мл) и сушат при 50°С под вакуумом до массы 102 г. Обе порции указанного в заголовке соединения используют в последующей эстерификации.
[α]25η=+4,5° (с=1,41, 1н. №ОН).
Тпл =220°С (от серого до грязно-белого), 280°С (коричневый).
1Н ЯМР (500 МГц, П2О, КОП) δ 7,39 (д, 2Н, 1=7,0 Гц), 7,19-7,04 (м, 5Н), 3,92 (д, 1Н, 1=5,0 Гц), 3,67 (кв., 1Н, 1=7,0 Гц), 1,76 (д, 1Н, 1=15,0 Гц), 1,54-1,52 (м, 1Н), 1,37 (дд, 1Н, 1=15,0, 5,0 Гц), 1,15 (д, 3Н, 1=6,5 Гц), 1,12 (дд, 1Н, 1=6,0, 3,0 Гц), 0,92 (т, 1Н, 1=3,3 Гц).
13С ЯМР (125 МГц, П2О, КОП) δ 185,82, 182,96, 148,01, 131,31, 129,97, 129,78, 74,99, 73,84, 58,78, 46,91, 38,05, 35,02, 27,34, 27,15.
ИК-Фурье (КВг) 3366 (м), 3072 (с), 2886 (с), 1696 (м), 1611 (м), 1560 (м), 1455 (м), 1377 (м), 1278 (м), 1202 (м), 1188 (м) см-1.
Элементный анализ. Вычислено для СщН^Оу С 62,94; Н 6,27; N 4,59. Найдено: С 62,70; Н 6,21; N 4,67.
Метод получения 79.
Этил-2-[((1К)-1-фенилэтил)амино](28,48,6К)-2-карбамоил-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-6карбоксилат
Хотя указанное в заголовке соединение обычно используют ΐπ зйи при получении 2-[((1К)-1фенилэтил)амино](28,48,6К)-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты, данное соединение можно выделить, хотя и с некоторой потерей в выходе из-за сопровождающего гидролиза сложного эфира в течение гидролиза нитрила. При выделении реакционную смесь нитрильного гидролиза распределяют между СН2С12 и Н2О, как только израсходуется этил-2-[((1К)-1-фенилэтил)амино](28,48,6К)2-циано-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилат. После того как органический слой сушат (М§8О4) и концентрируют, остаток очищают хроматографией на силикагеле с использованием градиента от смеси ЕЮЛс/гексан (2:1) до ЕЮАс, получая указанное в заголовке соединение в виде белого пенообразного вещества.
[α]25 η=+61,3° (с=1,20, СНС13).
1Н ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 7,32-7,20 (м, 5Н), 7,19 (ушир.д, 1Н, 1=4,0 Гц), 5,49 (ушир.д, 1Н, 1=4,0 Гц), 4,88 (д, 1Н, 1=11,5 Гц), 4,24 (дд, 1Н, 1=11,5, 6,0 Гц), 4,06-4,00 (м, 2Н), 3,77 (кв., 1Н, 1=7,0 Гц), 2,21 (д, 1Н, 1=15,0 Гц), 2,18-2,15 (м, 2Н), 1,71 (ушир.с, 1Н), 1,54 (дд, 1Н, 1=14,5, 6,0 Гц), 1,38 (д, 3Н, 1=6,5 Гц), 1,32 (т, 1Н, 1=3,3 Гц), 1,24 (т, 3Н, 1=7,0 Гц).
13С ЯМР (125 МГц, СПС13) δ 180,42, 171,47, 146,05, 128,97, 127,43, 126,48, 73,16, 70,76, 61,08, 56,00, 42,82, 35,97, 35,67, 26,13, 21,53, 14,34.
ИК-Фурье (СНС13) 3441 (м), 3345 (м), 2975 (ушир.), 1725 (с), 1665 (с), 1288, 1186 (м) см-1.
Элементный анализ. Вычислено для С^Н^^Оу С 65,04; Н 7,28; N 8,43. Найдено: С 65,41; Н 7,58; N 8,32.
- 47 014979
Метод получения 80.
Этил-2-[((1К)-1-фенилэтил)амино](28,48,6К)-2-(этоксикарбонил)-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан6-карбоксилат
К суспензии 2-[((1К)-1-фенилэтил)амино](28,48,6К)-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6дикарбоновой кислоты (4 г, 13 ммоль) в 48 мл этанола при комнатной температуре добавляют ацетилхлорид (11,2 мл, 157 ммоль) посредством капельной воронки таким образом, чтобы поддерживать мягкое кипячение с обратным холодильником. Полученную в результате смесь перемешивают дополнительные 16 ч при температуре флегмообразования и после охлаждения до комнатной температуры ее концентрируют под вакуумом до твердого остатка. Твердое вещество медленно обрабатывают раствором бикарбоната натрия (6,6 г) в 100 мл воды, после чего следует промывка этилацетатом (2х100 мл). Объединенные органические слои сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют под вакуумом, получая 4,7 г (99%) указанного в заголовке соединения в виде твердого вещества. Колоночная хроматография на силикагеле с элюированием смесью СН2С12/МеОН (95:5), после чего следует кристаллизация из Е12О, которая дает аналитически чистый образец указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества.
[α]25π=+52,5° (с=1,30, СНС13).
Тпл.=73-74°С.
1Н ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 7,29-7,14 (м, 5Н), 4,25 (дкв., 1Н, 11,0, 7,0 Гц), 4,18 (дд, 1Н, 1=9,5, 5,5 Гц), 4,10 (дкв., 1Н, 1=11,0, 7,0 Гц), 3,92 (дкв., 1Н, 1=11,0, 7,0 Гц), 3,82 (дкв., 1Н, 1=11,0 Гц, 7,0 Гц), 3,67 (кв., 1Н, 1=7, 0 Гц), 2,73 (д, 1Н, 1=9,5 Гц), 2,15-2,12 (м, 2Н), 2,01-1,99 (м, 1Н), 1,89 (дд, 1Н, 1=6,0, 3,0 Гц), 1,61 (дд, 1Н, 1=15,0, 6,0 Гц), 1,36 (т, 1Н, 1=3,5 Гц), 1,33-1,30 (м, 6Н), 1,18 (т, 3Н, 1=7,0 Гц).
13С ЯМР (125 МГц, СПС13) δ 178,11, 171,59, 146,32, 128,41, 127,07, 126,85, 73,33, 70,15, 62,07, 60,75, 56,66, 44,72, 36,78, 33,61, 26,24, 20,07, 14,37, 14,23.
ИК-Фурье (КВг) 3492 (с), 3303 (м), 3055 (ушир.), 2981 (ушир.), 2896 (ушир.), 1722 (с), 1705 (с), 1289 (м), 1251 (м), 1177 (м) см-1.
Элементный анализ. Вычислено для С20Н2^О5: С 66,46; Н 7,52; N 3,88. Найдено: С 66,42; Н 7,44; N 3,92. Метод получения 81.
Этил-2-[((1К)-1-фенилэтил)амино](28,4К,6К)-2-(этоксикарбонил)-4-фторбицикло[3.1.0]гексан-6карбоксилат
К раствору этил-2-[((1К)-1-фенилэтил)амино](28,48,6К)-2-(этоксикарбонил)-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилата (59,0 г, неочищенного, 0,163 моль) в СН2С12 (690 мл) при -20°С в течение 15 мин добавляют Оеохо-Р1иог® (45,1 мл, 0,245 моль), поддерживая температуру от -15 до -20°С. Смесь перемешивают в течение 20 мин при данной температуре и при 0°С в течение 15 мин, после чего медленно добавляют водный 15% раствор №2СО3 (650 мл), поддерживая температуру ниже 10°С. Слои разделяют и водный слой подвергают обратной экстракции СН2С12 (150 мл). Объединенные органические слои сушат Аа28О4) и концентрируют до коричневого маслянистого вещества (73 г). Маслянистое вещество очищают на слое силикагеля (400 г), элюируя смесью ЕЮЛс/гептан (1:6), получая указанное в заголовке соединение в виде желтого маслянистого вещества (49,7 г, 84%).
[α]25π=+36,2° (с=1,30, СНС13).
1Н ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 7,29-7,14 (м, 5Н), 5,22 (ддт, 1Н, 1=8,0, 4,5 Гц, .1И1.· 56,0 Гц), 4,16 (дкв., 1Н, 1=11,0, 7,0 Гц), 4,05 (дкв., 1Н, 11,0, 7,0 Гц), 3,96 (дкв., 1Н, 10,5, 7,0 Гц), 3,85 (дкв., 10,5, 7,0 Гц), 3,66 (кв., 1Н, 6,5 Гц), 2,45 (дд, 1Н, 1=14,0, 8,0 Гц), 2,16-2,12 (м, 1Н), 1,95 (т, 1Н, 1=3,5 Гц), 1,81 (дт, 1Н, 1=3,5 Гц, 1нР=3,5 Гц), 1,51 (ддд, 1Н, 1=14,0, 8,0 Гц, 1от=22,0 Гц), 1,32 (д, 3Н, 1=6,5 Гц), 1,27 (т, 3Н, 1=7,0 Гц), 1,21 (т, 3Н, 1=7,0 Гц).
13С ЯМР (125 МГц, СПС13) δ 175,29, 171,66, 146,21, 128,45, 127,03, 126,90, 92,65 (д, 1ст=182 Гц), 68,68 (д, 1сР=4,9 Гц), 61,70, 60,92, 56,13, 38,60 (д, 1ст=23,0 Гц), 33,07 (д, 1ср=7,6 Гц), 32,23 (д, 1ср=22,0 Гц), 26,26, 20,22 (д, 1ср=3,9 Гц), 14,41, 14,24.
ИК-Фурье (СНС13) 3028 (ушир.), 2983 (ушир.), 1724 (с), 1705 (с), 1293 (м), 1242 (м), 1190 (м), 1037 (м), 1013 (м) см-1.
Элементный анализ. Вычислено для С20Н26ΡNО4: С 66,10; Н 7,21; N 3,85. Найдено: С 66,02; Н 7,00; N 3,95.
- 48 014979
Метод получения 82.
Гидрохлорид 1К,28,4К,5К,6К-2-амино-4-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты н3сн,со,с н
со2св,сн
Смесь этил-2-[((1К)-1-фенилэтил)амино](28,4К,6К)-2-(этоксикарбонил)-4-фторбицикло[3.1.0]гексан-6-карбоксилата (68,4 г, 0,188 моль), конц. НС1 (15,7 мл, 0,188 моль) и 10% Рб/С (сухой, 13,7 г) в ЕЮН (400 мл) помещают под атмосферу водорода (50 фунт/кв.дюйм) в течение 18 ч. Катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают, получая указанное в заголовке соединение в виде желтоватого пенообразного вещества (59,2 г, 106% скорректированных до 97% с учетом загрязнения ЕЮН). Кристаллизация из смеси ЕЮАс/МТБЭ дает аналитически чистый образец указанного в заголовке соединения в виде твердого желтоватого вещества.
[α]25π=+55,6° (с=1,17, СНСЬ).
Тпл.=86-88°С.
2Н ЯМР (500 МГц, СПС13) δ 9,20 (ушир.с, 2Н), 5,50 (ддт, 1Н, 1=8,0, 4,5 Гц, 1НР=56,0 Гц), 4,31 (кв., 1Н, 1=7,0 Гц), 4,20-4,07 (м, 3Н), 2,88 (т, 1Н, 1=3,0 Гц), 2,71 (дд, 1Н, 1=14,5, 8,0 Гц), 2,48-2,43 (м, 2Н), 2,16 (ддд, 1Н, 1=14,5, 7,5 Гц, 1нр=22,0 Гц), 1,34 (т, 3Н, 1=7,0 Гц), 1,25 (т, 3Н, 1=7,0 Гц).
13С ЯМР (125 МГц, СЭС13) δ 171,12, 169,41, 91,94 (д, 1ср=189 Гц), 63,85, 63,66 (д, 1ср=3,8 Гц), 61,73, 34,55 (д, 1СР=26,4 Гц), 31,58 (д, 1СР=7,8 Гц), 30,80 (д, 1СР=24,1 Гц), 20,22, 14,31, 14,21.
ИК-Фурье (КВг) 3353 (м), 3173 (ушир.), 2745 (м), 1729 (с), 1547 (м), 1294 (м), 1269 (м), 1195 (м), 1011 (м) см-1.
Элементный анализ. Вычислено для С12Н18РКО4: С 48,74; Н 6,48; N 4,74. Найдено: С 48,80; Н 6,41; N 4,76.
Метод получения 83.
1К,28,4К,5К,6К-2-Амино-4-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновая кислота
НО.
К гидрохлориду 1К,28,4К,5К,6К-2-амино-4-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (59,2 г неочищенного, 0,188 моль теоретических) медленно добавляют раствор 3н. №ОН (251 мл, 0,753 моль), поддерживая температуру ниже 26°С. После перемешивания смеси в течение 10 мин, она становится гомогенной. Смесь перемешивают в течение 1,25 ч при комнатной температуре, после чего рН медленно понижают до 2,8, используя конц. НС1, в то же время поддерживая температуру от 20 до 26°С. При рН 2,8 смесь начинает кристаллизоваться и суспензию перемешивают при данном рН в течение 10 мин, после чего рН понижают до 2,1 концентрированной НС1. После перемешивания в течение дополнительных 15 мин добавляют ί-РгОН (67 мл), суспензию охлаждают до 0°С и перемешивают в течение 2 ч. Твердое вещество собирают и промывают 37 мл холодной смеси Н2О/1-РгОН (4:1). Собранное твердое вещество сушат под вакуумом при 40°С в течение 18 ч, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого белого вещества (33,1 г, 87% от начала метода получения 23).
Метод получения 84.
Повторное суспендирование 1К,28,4К,5К,6К-2-амино-4-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты.
Перемешиваемую суспензию 1К,28,4К,5К,6К-2-амино-4-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (33,0 г, 0,162 ммоль) в Н2О (165 мл) нагревают до 89°С в течение 1 ч и добавляют ί-РгОН (41 мл). Затем смесь перемешивают в течение 5 мин при кипячении с обратным холодильником (83°С), после чего охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение 4 ч. Продукт собирают, промывают смесью 1-РгОН/Н2О (1:4, 40 мл) и ί-РгОН (25 мл) и сушат под вакуумом при 40°С в течение 18 ч, получая указанное в заголовке соединение в виде твердого белого вещества (30,6 г, 93%).
Метод получения 85.
Этиловый эфир 1К,28,4К,5К,6К-2-амино-4-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
н
К суспензии 1К,28,4К,5К,6К-2-амино-4-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (14,45 г, 71,12 ммоль) в 202 мл абсолютного этанола при комнатной температуре по каплям в течение
- 49 014979 мин добавляют тионилхлорид (26 мл, 356 ммоль). Суспензию кипятят с обратным холодильником и перемешивают в течение 3 ч, после чего охлаждают до комнатной температуры в течение ночи. Полученный в результате раствор концентрируют под вакуумом до остатка, который разбавляют в 136 мл этилацетата и обрабатывают 306 мл 10% водного раствора карбоната натрия в течение 15 мин при вращении вручную, так что конечная рН составляет 10. Слои разделяют и водный слой промывают этилацетатом (1x136 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным раствором соли (1x136 мл), сушат (Мд8О4), фильтруют и концентрируют под вакуумом, получая 17,07 г (93%) указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества.
МСПД: М++1=260.
Элементный анализ. Вычислено для С12Н18РЫО4-0,1Н2О: С 55,21; Н 7,03; N 5,37. Найдено: С 55,10; Н 6,96; N 5,22.
Тпл.=64-66°С.
[α]25η=+20° (с=0,96, МеОН), [α]25 ο=+15° (с=1,21, ДМСО).
Метод получения 86.
Этиловый эфир 1К,28,4К,5К,6К-2-[2'8-2'-(трет-бутоксикарбониламино)пропионил]амино-4фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
К раствору Ν-Вос-Ь-аланина (38,62 г, 204 ммоль) в 396 мл метиленхлорида при -22°С под атмосферой азота добавляют Ν-метилморфолин (22,44 мл, 204 ммоль), после чего по каплям в течение 15 мин добавляют изобутилхлорформиат (26,48 мл, 204 ммоль) так, чтобы температура реакционной смеси не превышала -18°С. Полученную в результате жидкую суспензию перемешивают при -20°С в течение 30 мин, после чего в течение 40 мин добавляют раствор этилового эфира 1К,28,4К,5К,6К-2-амино-4фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (49,46 г, 191 ммоль) в 247 мл метиленхлорида так, чтобы температура реакционной смеси не превышала -16°С. После завершения добавления реакционную смесь снимают с охлаждающей бани и ее перемешивают при комнатной температуре в течение 70 мин, причем в данный момент температура реакционной смеси достигает 15°С и цвет становится светлооранжевым. Реакционную смесь обрабатывают 408 мл 1н. хлористо-водородной кислоты, после чего следует перемешивание в течение 5 мин и разделение слоев. Органический слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (1x408 мл), сушат (Ха28О4), фильтруют и концентрируют под вакуумом до белого пенообразного вещества (88,16 г).
МСПД: М^+1=260.
Элементный анализ. Вычислено для С12Н18РХО4-0,1Н2О: С 55,21; Н 7,03; N 5,37. Найдено: С 55,10; Н 6,96; N 5,22.
Тпл.=64-66°С.
[α]25η=+20° (с=0,96, МеОН), [α]25 ο=+15° (с=1,21, ДМСО).
Метод получения 87. 1К,28,4К,5К,6К-2-[2'8-2'-(трет-Бутоксикарбониламино)пропионил]амино-4фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновая кислота
1НВос
К раствору этилового эфира 1К,28,4К,5К,6К-2-[2'8-2'-(трет-бутоксикарбониламино)пропионил]амино-4-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (88,16 г, 191 ммоль) в 238 мл тетрагидрофурана при комнатной температуре добавляют 238 мл (477 ммоль) 2н. раствора гидроксида натрия. Двухфазную смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение 2,5 ч, после чего реакционная смесь становится гомогенной. Смесь разбавляют 238 мл трет-бутилметилового эфира, после чего перемешивают и слои разделяют. Водный слой дополнительно разбавляют 238 мл воды и фильтруют для удаления твердых частиц. Раствор обрабатывают концентрированной НС1 (42,9 мл, 515 ммоль) в течение 30 мин, после чего необязательно вносят затравку указанного в заголовке соединения и перемешивают в течение 1 ч. Полученную в результате суспензию фильтруют, промывают водой (2x100 мл) и сушат под вакуумом при 45°С в течение 40 ч, получая 72,2 г указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества. Часть твердого вещества (69,5 г) перемешивают с 490 мл ацетона в течение
- 50 014979 ч, получая мутный раствор, который фильтруют и промывают ацетоном (2x100 мл). Фильтрат концентрируют под вакуумом до белого пенообразного вещества, которое дополнительно сушат под вакуумом при 45°С в течение 16 ч, получая 61,8 г (скорректированных с учетом 12 мас.%/мас. ацетона) указанного в заголовке соединения.
Пример 1.
Гидрохлорид (1К,48,58,68)-4-(2'8-аминопропионил)амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан4,6-дикарбоновой кислоты
К суспензии (1К,48,58,68)-4-(2'8-трет-бутоксикарбониламинопропиониламино)-2,2-диоксо-2Х6тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты (110,0 г, 271 ммоль, метод получения 3) в 563 мл этилацетата в течение 20 мин добавляют раствор хлористого водорода в этилацетате (3,7М, 514 мл). После перемешивания суспензии в течение 2,5 ч ее фильтруют и осадок на фильтре промывают этилацетатом (1x200 мл, 1x115 мл). После сушки под вакуумом при 46°С в течение 18 ч указанное в заголовке соединение собирают в виде твердого белого вещества (85,77 г, 92%).
2Н ЯМР (300 МГц, метанол-ё4) δ 4,12 (ушир.д, 1Н, 1=14,6 Гц), 3,94 (кв., 1Н, 1=7,1 Гц), 3,52 (ддд, 1Н, 1=7,0, 3,9, 0,9 Гц), 3,16 (д, 1Н, 1=14,6 Гц), 3,02 (дд, 1Н, 1=7,0, 4,4 Гц), 2,49 (т, 1Н, 1=4,1 Гц), 1,52 (д, 3Н, 1=7,1 Гц).
Пример 2.
Толуолсульфонат (1 К,48,58,68)-4-(2'8-2'-аминопропионил)амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты
Суспензию (1К,48,58,68)-4-(2'8-трет-бутоксикарбониламинопропиониламино)-2,2-диоксо-2Х6тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты (300 мг, 0,738 ммоль, метод получения 3) и моногидрата толуолсульфоновой кислоты (140 мг, 0,738 ммоль) в толуоле (3 мл) нагревают до 75°С и перемешивают в течение 45 мин, после чего ей дают охладиться до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 ч. Суспензию фильтруют и осадок на фильтре промывают толуолом (2x1 мл). После сушки под вакуумом при 45°С в течение 1 ч собирают 307 мг (87%) указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества.
Тпл. (ДСК)=233°С.
2Н ЯМР (500 МГц, СП3ОП) δ 7,70 (д, 2Н, 1=8,5 Гц), 7,24 (д, 2Н, 1=8,0 Гц), 4,11 (д, 1Н, 1=15 Гц), 3,94 (кв., 1Н, 1=7,0 Гц), 3,53 (дд, 1Н, 1=7,0, 4,0 Гц), 3,13 (дд, 1Н, 1=14, 1,0 Гц), 3,02 (дд, 1Н, 1=7,0, 4,5 Гц), 2,48 (т, 1Н, 1=4,5 Гц), 2,37 (с, 3Н), 1,52 (д, 3Н, 1=7,5 Гц).
13С ЯМР (125 МГц, СЭзОЭ) δ 170,70, 170,32, 169,80, 142,04, 140,78, 128,79, 125,79, 60,20, 54,73, 48,77, 42,44, 30,84, 22,22, 20,20, 16,09.
Пример 3.
Гидрохлорид (1 К,4 8,58,68)-4-(2'8-амино-3'-гидроксипропионил)амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0] гексан-4,6-дикарбоновой кислоты
Получают в соответствии с общей процедурой С, используя диметиловый эфир (1К,48,58,68)-4-(3'ацетокси-2'8-трет-бутоксикарбониламинопропионил)амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6дикарбоновой кислоты (380 мг, 0,77 ммоль, метод получения 15).
- 51 014979 [α]23η=-19,23° (с=0,52, МеОН).
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 2,48 (1Н, т, 1=4,0 Гц), 3,04 (1Н, дд, 1=4,4, 7,3 Гц), 3,17 (1Н, д, 1=14,7 Гц), 3,51 (1Н, дд, 1=4,4, 7,0 Гц), 3,77 (1Н, дд, 1=7,0, 10,6 Гц), 3,94-4,12 (3Н, м).
Элементный анализ. Вычислено для С10Н14^О88-НС1-Н2О: С 31,88; Н 4,55; N 7,44; С1 9,41. Найдено: С 31,53; Н 4,40; N 7,32; С1 9,24.
МСВР вычислено для С10Н15^О88, 323,0549. Найдено, 323,0533.
Пример 4.
Гидрохлорид (1К,48,58,68)-4-[(пирролидин-2'8-карбонил)амино]-2,2-диоксо^6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты
Готовят в соответствии с общей процедурой С, используя диметиловый эфир (1К,48,58,68)-4-[(1'трет-бутоксикарбонилпирролидин-2'8-карбонил)амино]-2,2-диоксо^6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6дикарбоновой кислоты (0,8 г, 1,7 ммоль, метод получения 11), получая 0,42 г (67,0%) указанного в заголовке соединения.
[α]23η=-32° (с=1,00, СН3ОН).
1Н ЯМР (300 МГц, СП3ОП) δ 1,98-2,12 (3Н, м), 2,40-2,50 (1Н, м), 2,52 (1Н, т, 1=4,4 Гц), 2,99 (1Н, дд, 1=4,4, 7,0 Гц), 3,2 (1Н, д, 1=14,7 Гц), 3,29-3,42 (3Н, м), 3,54 (1Н, м), 4,13 (1Н, д, 1=15,8 Гц), 4,30 (1Н, дд, 1=6,2, 9,2 Гц).
МСВР вычислено для С12Н17^О78, 333,0756. Найдено, 333,0740.
Пример 5.
Гидрохлорид (1К,48,58,68)-4-(2'8-амино-4'-метилсульфанилбутириламино)-2,2-диоксо-2λ6тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты
Готовят в соответствии с общей процедурой С, используя диметиловый эфир (1К,48,58,68)-4-(2'8трет-бутоксикарбониламино-4'-метилсульфанилбутириламино)-2,2-диоксо^6-тиабицикло[3.1.0]гексан4,6-дикарбоновой кислоты (0,77 г, 1,6 ммоль, метод получения 12), получая 0,41 г (54,9%) указанного в заголовке соединения.
[α]23η=+4° (с=1,00, МеОН).
1Н ЯМР (300 МГц, СП3ОП) δ 2,1-2,2 (2Н, м), 2,13 (3Н, с), 2,47 (1Н, т, 1=4,4 Гц), 2,58-2,63 (2Н, м), 3,02 (1Н, дд, 1=4,0, 7,0 Гц), 3,12 (1Н, д, 1=14,7 Гц), 3,52 (1Н, дд, 1=3,3, 6,6 Гц), 3,98 (1Н, т, 1=6,2 Гц), 4,14 (1Н, д, 1=14,7 Гц).
МСВР вычислено для С12Н19^О782, 367,0634. Найдено, 367,0634.
Пример 6.
Гидрохлорид (1К,48,58,68)-4-[2'8-амино-3'-(1Н-индол-3-ил)пропиониламино]-2,2-диоксо^6тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты
Готовят в соответствии с общей процедурой С, используя диметиловый эфир (1К,48,58,68)-4-[2'8трет-бутоксикарбониламино-3'-(1-трет-бутоксикарбонил-1Н-индол-3-ил)пропиониламино]-2,2-диоксо2λ6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты (0,54 г, 0,83 ммоль, метод получения 13), получая 0,28 г (73,6%) указанного в заголовке соединения.
[α]23η=+7,8° (с=1,02, СН3ОН).
- 52 014979 1Н ЯМР (300 МГц, ΟΌ3ΟΌ) δ 2,47-2,53 (1Н, м), 3,05-3,18 (3Н, м), 3,44-3,57 (2Н, м), 4,13-4,23 (2Н, м), 7,07-7,41 (3Н, м), 7,71-7,78 (2Н, м), 8,22 (1Н, каж. д, 1=7,7 Гц).
Элементный анализ. Вычислено для Οι8Ηι9Ν3Ο78·ΗΟ1: С 47,22; Н 4,40; N 9,18. Найдено: С 46,51; Н 3,96; N 8,54.
МС(ЭР) т/ζ 420,1 [М-1]-.
Пример 7.
Гидрохлорид (1К,48,58,68)-4-[2'8-амино-3'-(4-гидроксифенил)пропиониламино]-2,2-диоксо-2Х6тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбонозой кислоты
Готовят в соответствии с общей процедурой С, используя диметиловый эфир (1К,48,58,68)-4-[2'8трет-бутоксикарбониламино-3'-(4-трет-бутоксикарбонилоксифенил)пропиониламино]-2,2-диоксо-2Х6тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты (0,33 г, 0,53 ммоль, метод получения 14), получая 0,13 г (56,4%) указанного в заголовке соединения.
[α]23 ο=-6° (с=1,00, Η2Ο).
1Н ЯМР (300 МГц, ΟΌ3ΟΌ) δ 2,47 (1Н, т, 1=4,0 Гц), 2,87 (1Н, дд, 1=9,2, 14,7 Гц), 3,05-3,12 (2Н, м), 3,23 (1Н, дд, 1=5,1, 14,7 Гц), 3,55 (1Н, дд, 1=4,0, 7,0 Гц), 4,00 (1Н, дд, 1=4, 8, 9,2 Гц), 4,13 (1Н, д, 1=14,7 Гц), 6,80 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,13 (2Н, д, 8,8 Гц).
МСВР вычислено для Οι6Η19Ν2Ο88, 399,0862. Найдено, 399,0844.
Пример 8.
Гидрохлорид (1К,48,58,68)-4-(2'8-амино-3'-фенилпропиониламино)-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло-
Получают в соответствии с общей процедурой С, используя диметиловый эфир (1К,48,58,68)-4(2'8-трет-бутоксикарбониламино-3'-фенилпропиониламино)-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6дикарбоновой кислоты (метод получения 5).
Выход 0,55 г (85%, 1,31 ммоль) твердого белого вещества.
[α]23π=+4,17° (с=0,48, МеОН).
1Н ЯМР (300 МГц, ΟΌ3ΟΌ) δ 2,45 (1Н, т, 1=4,0 Гц), 2,98 (1Н, дд, 1=9,2, 14,7 Гц), 3,06 (1Н, дд, 1=4,4, 7,0 Гц), 3,10 (1Н, д, 1=14,6 Гц), 3,33 (1Н, дд, 1=4,8, 13,6 Гц), 3,52 (1Н, дд, 1=3,3, 7,3 Гц), 4,08 (1Н, дд, 1=5,1, 8,8 Гц), 4,10 (1Н, д, 1=15,4 Гц), 7,31-7,42 (5Н, м).
13С ЯМР (300 МГц, 0^/1,4-диоксан) δ 172,55, 171,94, 170,01, 134,31, 130,39, 130,27, 130,01, 129,00, 61,38, 54,76, 54,37, 43,07, 37,36, 31,57, 23,18.
Элементный анализ. Вычислено для Οι6Ηι8Ν2Ο78·1,5ΗΟ1: С 43,97; Н 4,50; N 6,41. Найдено: С 43,59; Н 4,17; N 6,46.
МС (ЭР) т/ζ найдено 383,1 [М+Н]+.
МСВР вычислено для Ο^Η^^Ο^, [Μ+Η]+ 383,0913. Найдено, 383,0923.
- 53 014979
Пример 9.
Гидрохлорид (1К,48,58,68)-4-(2'8-амино-3'8-метилпентанониламино)-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло-
Получают в соответствии с общей процедурой С, используя диметиловый эфир (1К,48,58,68)-4(2'8-трет-бутоксикарбониламино-3'8-метилпентаноиламино)-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6дикарбоновой кислоты (метод получения 6).
Выход 0,43 г (80%, 1,12 ммоль) твердого белого вещества. [α]23 ο=+4,08° (с=0,49, МеОН).
1Н ЯМР (300 МГц, С1):О1)) δ 0,98 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,07 (3Н, д, 1=7,0 Гц), 1,15-1,24 (1Н, м), 1,53-1,62 (1Н, м), 1,95-2,04 (1Н, м), 2,44 (1Н, т, 1=4,0 Гц), 3,06 (1Н, дд, 1=4,4, 7,0 Гц), 3,14 (1Н, д, 1=15,0 Гц), 3,52 (1Н, дд, 1=3,7, 7,0 Гц), 3,73 (1Н, д, 1=5,1 Гц), 4,10 (1Н, д, 1=14,7 Гц).
Элементный анализ. Вычислено для С13Н2(0Н2О78-НС1-0,5Н2О: С 39,64; Н 5,63; Ν 7,11. Найдено: С 39,38; Н 5,39; Ν 7,04.
МС (ЭР) т/ζ найдено 349,1 [М+Н]+.
МСВР (ЭР) вычислено для СвЩ^ОуЗ [М+Н]+, 349,1069. Найдено, 349,1086.
Пример 10.
Гидрохлорид (1К,48,58,68)-4-(2'8-амино-3'-метилбутириламино)-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты
Получают в соответствии с общей процедурой С, используя диметиловый эфир (1К,48,58,68)-4(2'8-трет-бутоксикарбониламино-3'-метилбутириламино)-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6дикарбоновой кислоты (метод получения 7).
Выход 0,18 г (88%, 0,49 ммоль) твердого белого вещества в виде соли с НС1. [α]23 ο=+7,84° (с=0,51, МеОН).
1Н ЯМР (300 МГц, С1 ):О1)) δ 1,04 (3Н, д, 1=6,6 Гц), 1,09 (3Н, д, 1=7,0 Гц), 2,22-2,29 (1Н, м), 2,44 (1Н, т, 1=4,0 Гц), 3,05 (1Н, дд, 1=4,4, 7,0 Гц), 3,10 (1Н, д, 1=14,7 Гц), 3,52 (1Н, дд, 1=4,0, 7,3 Гц), 3,67 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 4,10 (1Н, д, 1=14,7 Гц).
Элементный анализ. Вычислено для С12Н18^О78-НС1-0,4Н2О: С 38,12; Н 5,20; Ν 7,41. Найдено: С 37,78; Н 4,90; Ν 7,15.
МС (ЭР) т/ζ найдено 335,1 [М+Н]+.
Пример 11.
Гидрохлорид (1К,48,58,68)-4-(2'8-амино-4'-метилпентаноиламино)-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло-
Получают в соответствии с общей процедурой С, используя диметиловый эфир (1К,48,58,68)-4- 54 014979 (2'8-трет-бутоксикарбониламино-4'-метилпентаноиламино)-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6дикарбоновой кислоты (метод получения 8).
Выход 0,50 г (76%, 1,30 ммоль) твердого белого вещества в виде соли с НС1.
[α]23 ο=-4,0° (с=0,50, МеОН).
1Н ЯМР (300 МГц, СП30П) δ 1,00 (3Н, д, 1=5,5 Гц), 1,02 (3Н, д, 1=5,9 Гц), 1,62-1,79 (3Н, м), 2,42 (1Н, т, 1=4,0 Гц), 3,04 (1Н, дд, 1=4,4, 7,3 Гц), 3,13 (1Н, д, 1=15,0 Гц), 3,52 (1Н, дд, 1=3,3, 7,0 Гц), 3,84-3,89 (1Н, м), 4,10 (1Н, д, 1=15,0 Гц).
Элементный анализ. Вычислено для С13Н2(^2078-НС1-0,3Н20: С 40,01; Н 5,58; N 7,18. Найдено: С 39,66; Н 5,57; N 6,99.
МС (ЭР) т/ζ найдено 349,1 [М+Н]+.
Пример 12.
бис-Гидрохлорид (1К,48,58,68)-4-(2'8,6'-диаминогексаноиламино)-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты
Получают в соответствии с общей процедурой С, используя диметиловый эфир (1К,48,58,68)-4(2'8,6'-бис-трет-бутоксикарбониламиногексаноиламино)-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6дикарбоновой кислоты (метод получения 9).
Выход 0,56 г (86%, 1,28 ммоль) твердого белого вещества в виде бис-гидрохлоридной соли. [α]23η=-4,0° (с=0,50, МеОН).
1Н ЯМР (300 МГц, СП30П) δ 1,48-1,55 (2Н, м), 1,67-1,74 (2Н, м), 1,89-1,97 (2Н, м), 2,47 (1Н, т, 1=4,0 Гц), 2,97 (2Н, каж. т, 1=4,0), 3,08 (1Н, дд, 1=4,4, 7,0 Гц), 3,20 (1Н, д, 1=15,0 Гц), 3,53 (1Н, дд, 1=3,7, 7,0 Гц), 3,93 (1Н, каж. т, 1=6,2 Гц), 4,08 (1Н, д, 1=14,7 Гц).
Элементный анализ. Вычислено для С13Н2^3078-2НС1-0,2Н20: С 35,49; Н 5,36; N 9,55. Найдено: С 35,30; Н 5,48; N 9,42.
МС (ЭР) т/ζ найдено 364,1 [М+Н]+.
Пример 13.
Гидрохлорид (1К,48,58,68)-4-(2'8-амино-4'-карбамоилбутириламино)-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло-
Диметиловый эфир (1К,48,58,68)-4-[2'8-трет-бутоксикарбониламино-4'-(тритилкарбамоил)бутириламино]-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты (0,48 г, 0,65 ммоль, метод получения 10) перемешивают при комнатной температуре в смеси 1:1 2,5н. ЬЮН и ТГФ (общий объем 6 мл) в течение 4 ч. рН реакционной смеси доводят до 2 1 н. НС1 и продукт экстрагируют этилацетатом. Органические слои объединяют, промывают насыщенным раствором соли, сушат над Мд804 и концентрируют, получая 0,46 г (1К,48,58,68)-4-[2'8-трет-бутоксикарбониламино-4'-(тритилкарбамоил)бутириламино]-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты в виде пенообразного вещества. Дикислоту растворяют в ДХМ и перемешивают при комнатной температуре, по мере того как последовательно добавляют анизол (0,28 г, 2,6 ммоль), а затем ТФУ (3,70 г, 32,5 ммоль). Полученную в результате реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрируют под вакуумом. Полученное в результате желтое маслянистое вещество перетирают в Е120 до образования легко текучего белого осадка. Соль ТФУ собирают вакуумной фильтрацией под атмосферой N2. Продукт растворяют в 1 мл 1н. НС1 и затем подвергают лиофилизации, получая желаемый продукт в виде соли с
- 55 014979
НС1.
Выход 0,16 г (62%, 0,40 ммоль) твердого белого вещества.
[α]23 ο=+8,0° (с=1,0, Н2О).
1Н ЯМР (300 МГц, СП3ОП) δ 2,00-2,08 (2Н, м), 2,37-2,41 (3Н, м), 2,93 (1Н, дд, 1=4,4, 7,3 Гц), 3,04 (1Н, д, 1=14,7 Гц), 3,45 (1Н, дд, 1=3,7, 7,0 Гц), 3,86 (1Н, каж. т, 1=5,9 Гц), 4,05 (1Н, д, 1=14,7 Гц).
Элементный анализ. Вычислено для С12Н17у3О88-НС1-2,0Н2О: С 33,07; Н 5,09; N 9,64. Найдено: С 33,37; Н 4,69; N 9,39.
МС (ЭР) т/ζ найдено 363,9 [М+Н]+.
МСВР (ЭР) вычислено для С12Н18у3О88 [М+Н]+, 364,0815. Найдено, 364,0825.
Пример 14.
Гидрохлорид (1К,28,4К,5К,6К)-2-(2'8-аминопропионил)амино-4-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6дикарбоновой кислоты
Суспензию (1К,28,4К,5К,6К)-2-(2'8-2'-(трет-бутоксикарбониламино)пропионил)амино-4-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (53,0 г скорректированных с учетом ацетона, 142 ммоль) в 447 мл ацетона перемешивают при 50°С в течение 35 мин. Мутный раствор фильтруют, получая прозрачный раствор, после чего следует промывка 100 мл ацетона. К прозрачному желтоватому фильтрату в течение 5 мин по каплям добавляют 22,1 мл (265 ммоль) концентрированной хлористо-водородной кислоты. Смесь нагревают до 45-50°С и перемешивают в течение 90 мин. Необязательно в смесь вносят гидрохлорид (1К,28,4К,5К,6К)-2-(2'8-аминопропионил)амино-4-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты в качестве затравки, после чего нагрев выключают и смеси дают постепенно охладиться до комнатной температуры. Через 2 ч температура достигает 25°С и к суспензии в течение 90 мин добавляют ацетон (942 мл). Суспензию перемешивают в течение дополнительных 16 ч, после чего следует фильтрование, промывка ацетоном (2x200 мл) и сушка под вакуумом при 45°С в течение 9 ч и при комнатной температуре в течение дополнительных 64 ч, получая 40,2 г (91%) указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества.
Перекристаллизация.
1,06 г растворяют в смеси 0,5 мл воды и 2,12 мл ацетона, нагревая при 50°С, после чего следует разбавление дополнительными 5,3 мл ацетона и необязательное внесение затравки. К слегка мутноватой смеси добавляют еще 4,2 мл ацетона, после чего опять следует необязательное внесение затравки, выключение нагрева и постепенное охлаждение до комнатной температуры в течение 1 ч. Далее полученную в результате суспензию разбавляют дополнительными 9,5 мл ацетона в течение 30 мин, после чего следует перемешивание в течение 15 ч. После фильтрования, промывки ацетоном (2x5 мл) и вакуумной сушки при 45°С в течение 10 ч и при комнатной температуре в течение 60 ч, получают 0,905 г (выход 85%) указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества.
Тпл. (ДСК)=183°С.
[α]25π=+33° (с=1,06, СН3ОН).
1Н ЯМР (500 МГц, СП3ОП) δ 5,58-5,42 (м, 1Н), 3,92 (кв., 1Н, 1=7,0 Гц), 2,96 (дд, 1Н, 1=14, 8,0 Гц), 2,41-2,39 (м, 1Н), 2,35-2,30 (м, 1Н), 2,10 (т, 1Н, 1=3,0 Гц), 1,52 (д, 3Н, 1=7,5 Гц), 1,51-1,42 (м, 1Н).
13С ЯМР (125 МГц, СП3ОП) δ 173,74, 173,62, 170,00, 93,48 и 92,04 (С-Р расщепление), 63,95 и 63,92 (С-Р расщепление), 48,80, 36,89 и 36,70 (С-Р расщепление), 32,97 и 32,91 (С-Р расщепление), 30,05 и 29,87 (С-Р расщепление), 19,37, 16,28.
ИК-Фурье (ΟΡΙΙ'Τ) 3430 (ушир.), 3016 (с), 1721 (с), 1662 (с), 1496 (с), 1190 (м), 1024 (м), 637 (ушир.) см-1. Пример 15.
Метансульфонат (1К,28,4К,5К,6К)-2-(2'8-аминопропионил)амино-4-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6дикарбоновой кислоты
- 56 014979
Суспензию (1К,28,4К,5К,6К)-2-[2'8-(трет-бутоксикарбониламино)пропионил]амино-4-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (1,87 г скорректированных, 4,98 ммоль, метод получения 18) в 16,8 мл ацетона перемешивают при 50°С в течение 15 мин. Мутный раствор фильтруют, чтобы получить прозрачный раствор, после чего следует промывка ацетоном (3x1,25 мл). Прозрачный фильтрат разбавляют 0,935 мл воды, помещают на нагревающую баню при 50°С и обрабатывают, по каплям добавляя 0,647 мл (9,97 ммоль) метансульфоновую кислоту (наблюдается выделение газа). Через 25 мин получают белую суспензию. После 2-часового перемешивания в течение 5-10 мин добавляют еще 35,5 мл ацетона. Выключают нагрев и суспензии дают постепенно охладиться до комнатной температуры в течение 2 ч, после чего следует фильтрование, промывка ацетоном (2x8 мл) и вакуумная сушка при 45°С в течение 14 ч, получая 1,77 г (95%) указанного в заголовке соединения в виде твердого светлорозового вещества. Образец данного вещества подвергают перекристаллизации следующим образом: 1,65 г растворяют в смеси 1,16 мл воды и 4,95 мл ацетона при нагревании при 50°С, после чего следует разбавление дополнительными 1,65 мл ацетона, и необязательно вносят затравку кристаллизации. Выключают нагрев и суспензии дают постепенно охладиться до комнатной температуры. Одновременно в течение 40 мин добавляют ацетон (26,4 мл). Полученную в результате суспензию перемешивают в течение дополнительных 3 ч. После фильтрования, промывки ацетоном (2x6 мл) и вакуумной сушки при 45°С в течение 6 ч и при комнатной температуре в течение 60 ч, получают 1,59 г (96% выход) указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества.
Тпл. (ДСК)=206°С.
[α]25η=+30° (с=1,05, СН3ОН).
1Н ЯМР (500 МГц, СП3ОП) δ 5,58-5,42 (м, 1Н), 3,92 (кв., 1Н, 1=7,0 Гц), 2,96 (дд, 1Н, 1=14, 8,0 Гц), 2,70 (с, 3Н), 2,41-2,39 (м, 1Н), 2,35-2,30 (м, 1Н), 2,10 (т, 1Н, 1=3,0 Гц), 1,52 (д, 3Н, 1=7,5 Гц), 1,51-1,42 (м, 1Н).
13С ЯМР (125 МГц, (ΙΜ)!)) δ 173,73, 173,61, 170,02, 93,50 и 92,05 (С-Г расщепление), 63,91, 48,79, 38,30, 36,89 и 36,70 (С-Г расщепление), 32,97 и 32,91 (С-Г расщепление), 30,02 и 29,84 (С-Г расщепление), 19,37, 16,26.
ИК-Фурье (ЭШГТ) 3472 (ушир.), 3077 (с), 1717 (с), 1691 (с), 1557 (м), 1220 (с), 1019 (м), 781 (м), 563 (м) см-1.
Элементный анализ. Вычислено для С12Н19Г^О88: С 38,92; Н 5,17; N 7,56. Найдено: С 38,96; Н 4,97; N 7,51.
Пример 16.
Этансульфонат (1К,28,4К,5К,6К)-2-(2'8-аминопропионил)амино-4-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6дикарбоновой кислоты
Суспензию (1К,28,4К,5К,6К)-2-[2'8-(трет-бутоксикарбониламино)пропионил]амино-4-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (0,2 г, 0,534 ммоль, метод получения 18) в 1,8 мл ацетона перемешивают при 50°С в течение 5 мин. Мутный раствор фильтруют, чтобы получить прозрачный раствор, после чего следует промывка ацетоном (1x0,4 мл). Прозрачный фильтрат разбавляют 0,1 мл воды, помещают на нагревающую баню при 50°С и обрабатывают, по каплям добавляя 0,124 мл (1,07 ммоль) этансульфоновую кислоту (наблюдается выделение газа). Через 90 мин получают белую суспензию. После 2-часового перемешивания в течение 5 мин добавляют еще 1,8 мл ацетона. Выключают нагрев и суспензии дают постепенно охладиться до комнатной температуры в течение 1 ч, после чего следует перемешивание в течение дополнительных 2 ч. Фильтрование, промывка ацетоном (2x1 мл) и вакуумная сушка при 45°С в течение 4 ч и при комнатной температуре в течение 60 ч дает 0,173 г (выход 84%) указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества.
Тпл. (ДСК)=210°С (разлож.).
1Н ЯМР (500 МГц, СП3ОП) δ 5,58-5,42 (м, 1Н), 3,92 (кв., 1Н, 1=7,0 Гц), 2,96 (дд, 1Н, 1=14, 8,0 Гц), 2,80 (кв., 2Н, 1=7,3 Гц), 2,42-2,37 (м, 1Н), 2,35-2,30 (м, 1Н), 2,09 (т, 1Н, 1=3,0 Гц), 1,52 (д, 3Н, 1=7,5 Гц), 1,51-1,40 (м, 1Н), 1,30 (т, 3Н, 1=7,5 Гц).
- 57 014979
Пример 17.
Бензолсульфонат (1К,28,4К,5К,6К)-2-(2'8-аминопропионил)амино-4-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6дикарбоновой кислоты
Е
Η Ν.
Н3С ВНг.РЬ5О3Н
Суспензию (1К,28,4К,5К,6К)-2-[2'8-(трет-бутоксикарбониламино)пропионил]амино-4-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (0,402 г, 1,07 ммоль, метод получения 18) в 3,6 мл ацетона перемешивают при 50°С в течение 10 мин. Мутный раствор обрабатывают, добавляя небольшую ложечку целита, и фильтруют, чтобы получить прозрачный раствор, после чего следует промывка ацетоном (2x0,4 мл). Прозрачный фильтрат помещают на нагревающую баню при 50°С и обрабатывают 226 мг (90%, 1,29 ммоль) бензолсульфоновой кислоты в виде раствора в 0,113 мл воды, после чего следует промывка 0,4 мл ацетона (наблюдается выделение газа). После перемешивания при мягком кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч, выключают нагрев и реакционную смесь обрабатывают 8 мл ацетона в течение 10 мин, после чего необязательно следует внесение затравки кристаллизации. В течение 1 ч образуется суспензия, которую разбавляют 3,2 мл ацетона, после чего следует перемешивание при комнатной температуре в течение дополнительных 15,5 ч. Фильтрование, промывка ацетоном (2x10 мл) и вакуумная сушка при 45°С в течение 24 ч дает 313 мг (62% скорректированных с учетом 10 мас.% ацетона) указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества.
Тпл. (ДСК)=132°С.
1Н ЯМР (500 МГц, СП3ОП) δ 7,86-7,80 (м, 2Н), 7,46-7,37 (м, 3Н), 5,58-5,42 (м, 1Н), 3,92 (кв., 1Н, 1=7,0 Гц), 2,96 (дд, 1Н, 1=14, 8,0 Гц), 2,42-2,37 (м, 1н), 2,35-2,30 (м, 2Н), 2,09 (т, 1Н, 1=3,0 Гц), 1,52 (д, 3Н, 1=7,5 Гц), 1,51-1,40 (м, 1Н).
Пример 18.
Толуолсульфонат (1К,28,4К,5К,6К)-2-(2'8-аминопропионил)амино-4-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6дикарбоновой кислоты
Е
Суспензию (1К,28,4К,5К,6К)-2-[2'8-(трет-бутоксикарбониламино)пропионил]амино-4-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (1,04 г скорректированных, 2,78 ммоль, метод получения 18) в 9,36 мл ацетона перемешивают при 50°С в течение 15 мин. Мутный раствор обрабатывают, добавляя небольшую ложечку целита, и фильтруют, получая прозрачный раствор, после чего следует промывка ацетоном (1x2,08 мл, затем 1x1,04 мл). Прозрачный фильтрат помещают на нагревающую баню при 50°С и обрабатывают 634 мг (3,33 ммоль) моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты в виде раствора в 0,317 мл воды, после чего следует промывка 0,317 мл ацетона (наблюдается выделение газа). После перемешивания при мягком кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч реакционную смесь снимают с нагревающей бани и обрабатывают 10,4 мл ацетона в течение 10 мин. В прозрачный бесцветный раствор необязательно вносят затравку кристаллизации и наблюдают образование осадка в течение 30 мин, после чего в течение 20 мин добавляют еще 10,4 мл ацетона. Суспензию перемешивают в течение дополнительных 4 ч, после чего следует фильтрование, промывка ацетоном (2x10 мл) и сушка под вакуумом при 45°С в течение 14 ч, получая 995 мг (78% скорректированных с учетом 3 мас.% ацетона) указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества.
Тпл. (ДСК)=155°С.
1Н ЯМР (500 МГц, СП3ОП) δ 7,70 (д, 2Н, 1=7,5 Гц), 7,34 (д, 2Н, 1=8,5 Гц), 5,58-5,42 (м, 1Н), 3,92 (кв., 1Н, 1=7,0 Гц), 2,96 (дд, 1Н, 1=14, 8,0 Гц), 2,42-2,30 (м, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 2,09 (т, 1Н, 1=3,0 Гц), 1,52 (д, 3Н, 1=7,5 Гц), 1,51-1,40 (м, 1Н).
- 58 014979
Пример 19.
(1К,28,4К,5К,6К)-2-(2'8-Аминопропионил)амино-4-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновая кислота р
К раствору метансульфоната (1К,28,4К,5К,6К)-2-(2'8-аминопропионил)амино-4-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (0,5 г, 1,35 ммоль, пример 15) в 1 мл воды при 50°С добавляют 5 мл 3А этанола, после чего через несколько минут добавляют 0,27 мл (1,35 ммоль) 5н. водного раствора гидроксида натрия. Выключают нагрев и прозрачный бесцветный раствор разбавляют 2,5 мл этанола, необязательно вносят затравку и дополнительно разбавляют 7,5 мл этанола в течение 30 мин. После этого полученную в результате суспензию перемешивают с охлаждением до комнатной температуры в течение 1 ч и затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Твердое вещество собирают и промывают этанолом (1x10 мл), после чего следует сушка под вакуумом при 45°С в течение 18,5 ч, получая 0,301 г (78% скорректированных с учетом 1,6 мас.% метансульфоната натрия и 3 мас.% этанола) указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, ίΜ)) δ 5,45-5,30 (м, 1Н), 3,88 (кв., 1Н, 1=7,0 Гц), 2,58 (дд, 1Н, 1=14, 8,0 Гц), 2,332,30 (м, 1Н), 2,27-2,26 (м, 1Н), 1,92 (т, 1Н, 1=3,0 Гц), 1,36 (д, 3Н, 1=7,1 Гц), 1,41-1,32 (м, 1Н).
13С ЯМР (125 МГц, Б2О) δ 177,46, 176,92, 170,42, 94,56 и 93,19 (С-Р расщепление), 65,36, 49,01, 36,75 и 36,57 (С-Р расщепление), 33,61 и 33,55 (С-Р расщепление), 30,54 и 30,36 (С-Р расщепление), 20,27, 16,67.
Пример 20.
Двузамещенная натриевая соль (1К,28,4К,5К,6К)-2-(2'8-аминопропионил)амино-4-фторбицикло-
К раствору метансульфоната (1К,28,4К,5К,6К)-2-(2'8-аминопропионил)амино-4-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (70 мг, 0,19 ммоль, пример 15) в 420 мкл метанола при 60°С добавляют теплый раствор ацетата натрия (46,5 мг, 0,57 ммоль) в 470 мкл метанола и промывают 230 мкл метанола. Нагрев выключают. Мутный раствор при перемешивании разбавляют 280 мкл метанола, после чего необязательно следует внесение затравки для содействия кристаллизации. Полученную в результате суспензию медленно охлаждают до комнатной температуры в течение 1 ч и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Продукт отделяют фильтрованием, промывают метанолом (2x280 мкл) и сушат под вакуумом при 45°С в течение 15 ч, получая 52,5 мг (выход 85%, скорректированный с учетом 2,3 мас.% метансульфоната натрия и 0,2 мас.% метанола) указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества.
1Н ЯМР (500 МГц, 1РО) δ 5,44-5,29 (м, 1Н), 3,89 (кв., 1Н, 1=7,0 Гц), 2,65 (с, 3Н), 2,56 (дд, 1Н, 1=14, 8,0 Гц), 2,16-2,13 (м, 1Н), 2,10-2,09 (м, 1Н), 1,74 (т, 1Н, 1=3,1 Гц), 1,38 (д, 3Н, 1=7,1 Гц), 1,36-1,28 (м, 1Н).
13С ЯМР (125 МГц, Б2О) δ 180,00, 178,72, 170,13, 95,40 и 93,99 (С-Р расщепление), 65,97, 49,06, 37,25 и 37,07 (С-Р расщепление), 33,01 и 32,94 (С-Р расщепление), 29,64 и 29,46 (С-Р расщепление), 22,48, 16,68.
Пример 21.
Гидрохлорид (18,28,48,5К,6К)-2-(2'8-аминопропионил)амино-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6дикарбоновой кислоты
- 59 014979
К раствору диэтилового эфира (18,28,48,5К,6К)-4-ацетилокси-2-[2'8-(трет-бутокси)карбониламинопропионил]аминобицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (0,600 г, 1,28 ммоль, метод получения 21) в смеси ТГФ (30 мл) и воды (30 мл) добавляют моногидрат гидроксида лития (0,535 г, 12,8 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч, реакционную смесь разбавляют водой и промывают этилацетатом (2x25 мл). Водный слой подкисляют до рН 1 водным 1н. раствором НС1 и экстрагируют этилацетатом (3x30 мл). Объединенные органические экстракты концентрируют, повторно растворяют в 1н. растворе НС1 в этилацетате (60 мл), затем перемешивают под атмосферой азота при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель удаляют под вакуумом, получая 400 мг (99%) продукта в виде твердого белого вещества.
ЖХМС: т/ζ 273 [М+Н]+ @ К 0,20 мин.
1Н ЯМР (СП3ОО)* (^Обратить особое внимание: способные к обмену протоны, не наблюдаемые ЯМР=6) δ 4,13 (1Н, д, 5,9 Гц), 3,80 (1Н, кв., 6,7 Гц), 2,41-2,31 (2Н, м), 1,93 (1Н, дд, 6,0 Гц, 2,7 Гц), 1,62 (1Н, дд, 5,9 Гц, 15,5 Гц), 1,44 (1Н, т, 3,0 Гц), 1,38 (3Н, д, 6,8 Гц);
Пример 22.
Гидрохлорид (18,28,48,5К,6К)-2-(2'-аминоацетиламино)-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6дикарбоновой кислоты
Получают в соответствии с общей процедурой С, используя диэтиловый эфир (18,28,48,5К,6К)-2(2'-трет-бутоксикарбониламиноацетиламино)-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (300 мг, 0,84 ммоль, метод получения 23) за исключением того, что трет-бутоксикарбонильную защитную группу удаляют, обрабатывая 4М НС1 в диоксане.
Выход 156 мг (63%).
[α]23π=-36° (с=0,5, МеОН).
1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ) δ 1,56 (1Н, т, 1=2,9 Гц), 1,74 (1Н, дд, 1=5,8, 15,4 Гц), 2,12 (1Н, м), 2,48 (1Н, д, 1=15,4 Гц), 2,61 (1Н, м), 3,62 (2Н, с), 4,32 (1Н, д, 1=5,49 Гц).
Элементный анализ. Вычислено для С10Н14^О6-1,3НС1-Н2О: С 37,11; Н 5,39; N 8,66. Найдено: С 37,36; Н 4,99; N 8,30.
МС (ЭР) т/ζ 258,8 [М+Н]+.
Пример 23.
Гидрохлорид (18,28,48,5К,6К)-2-(2'8-амино-3'-метилбутириламино)-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Получают в соответствии с общей процедурой С, используя диэтиловый эфир (18,28,48,5К,6К)-2(2'8-трет-бутоксикарбониламино-3'-метилбутириламино)-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6дикарбоновой кислоты (480 мг, 1,19 ммоль, метод получения 24) за исключением того, что третбутоксикарбонильную защитную группу удаляют, обрабатывая 4М НС1 в диоксане.
Выход 307 мг (76%).
[α]23 ο=+8,33° (с=0,48, МеОН).
1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ) δ 1,07 (3Н, д, 1=6,8 Гц), 1,11 (3Н, д, 1=7,3 Гц), 1,55 (1Н, т, 1=2,9 Гц), 1,76 (1Н, дд, 1=5,8, 15,6 Гц), 2,14 (1Н, дд, 1=3,4, 5,8 Гц), 2,24 (1Н, м), 2,50 (1Н, д, 1=15,6 Гц), 2,64 (1Н, дд, 1=2,9, 5,8 Гц), 3,66 (1Н, д, 1=5,4 Гц), 4,32 (1Н, д, 1=5,8 Гц).
Элементный анализ. Вычислено для С13Н2О^О8-НС1-1,1Н2О: С 43,79; Н 6,56; N 7,86. Найдено: С 43,77; Н 6,20; N 7,47.
МСВР вычислено для С13Н2^2О6, 301,1400. Найдено, 301,1400.
- 60 014979
Пример 24.
Гидрохлорид (18,28,48,5К,6К)-2-(2'8-амино-4'-метилпентаноиламино)-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Получают в соответствии с общей процедурой С, используя диэтиловый эфир (18,28,48,5К,6К)-2(2'8-трет-бутоксикарбониламино-4'-метилпентаноиламино)-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6дикарбоновой кислоты (460 мг, 1,11 ммоль, метод получения 25) за исключением того, что третбутоксикарбонильную защитную группу удаляют, обрабатывая 4М НС1 в диоксане.
Выход 371 мг (95%).
[α]23η=+4° (с=0,5, МеОН).
1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ) δ 1,01 (3Н, д, 1=5,8 Гц), 1,03 (3Н, д, 1=6,3 Гц), 1,54 (1Н, т, 1=2,9 Гц), 1,63-1,82 (4Н, м), 2,14 (1Н, дд, 1=2,9, 5,8 Гц), 2,49 (1Н, д, 1=15,6 Гц), 2,62 (1Н, дд, 1=2,9, 5,8 Гц), 3,83-3,86 (1Н, м), 4,32 (1Н, д, 1=5,8 Гц).
Элементный анализ. Вычислено для СыН^^О^НСНД^О: С 44,72; Н 6,92; N 7,45. Найдено: С 44,52; Н 6,57; N 7,13.
МСВР вычислено для СддНг^Об, 315,1556. Найдено, 315,1569.
Пример 25.
Гидрохлорид (18,28,48,5К,6К)-2-(2'8-амино-3'8-метилпентаноиламино)-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Получают в соответствии с общей процедурой С, используя диэтиловый эфир (18,28,48,5К,6К)-2(2'8-трет-бутоксикарбониламино-3'8-метилпентаноиламино)-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6дикарбоновой кислоты (410 мг, 0,99 ммоль, метод получения 26) за исключением того, что третбутоксикарбонильную защитную группу удаляют, обрабатывая 4М НС1 в диоксане.
Выход 330 мг (95%).
[а]23в=+8° (с=0,5, МеОН).
1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОГ)) δ 0,99 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,08 (3Н, т, 1=7,3 Гц), 1,17-1,27 (1Н, м), 1,53 (1Н, т, 1=2,9 Гц), 1,59-1,65 (1Н, м), 1,76 (1Н, дд, 1=5,8, 15,6 Гц), 1,96-2,00 (1Н, м), 2,14 (1Н, дд, 1=2,9, 5,8 Гц), 2,46 (1Н, д, 1=15,6 Гц), 2,66 (1Н, дд, 1=2,9, 5,8 Гц), 3,70 (1Н, д, 1=5,4 Гц), 4,31 (1Н, д, 1=5,8 Гц).
Элементный анализ. Вычислено для СмН^^О^ДНСНД^О: С 44,71; Н 6,83; N 7,45. Найдено: С 44,38; Н 6,51; N 7,08.
МСВР вычислено для С^Н^^О^ 315,1556. Найдено, 315,1566.
Пример 26.
(18,28,48,5К,6К)-2-[2'-(2-Аминоацетиламино)ацетиламино]-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6дикарбоновая кислота
Диэтиловый эфир (18,28,48,5К,6К)-2-[2'-(2-трет-бутоксикарбониламиноацетиламино)ацетиламино]-
4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (360 мг, 0,77 ммоль, метод получения 27) обрабатывают избытком 4М НС1 в диоксане, перемешивают в течение 40 мин и концентрируют под ва
- 61 014979 куумом. Добавляют этилацетат и концентрируют. Твердое вещество обрабатывают смесью ТГФ (3М) и 1н. ЬЮН (3,0 экв.). Перемешивают в течение 1 ч и затем добавляют 1н. НС1 до рН 3. Реакционную смесь концентрируют под вакуумом. Очищают ионообменной смолой Ι)Ο\\ΈΧ® 50\\'Х8-100.
Выход 188 мг (78%).
[α]23 ο=+3,92° (с=0,51, Н^).
1Н ЯМР (300 МГц, ϋ2Ο) δ 1,43 (1Н, т, 1=2,9 Гц), 1,53 (1Н, дд, 1=5,9, 15,4 Гц), 1,98 (1Н, м), 2,23-2,31 (2Н, м), 3,70 (2Н, с), 3,82 (2Н, каж. д, 1=1,1 Гц), 4,16 (1Н, д, 1=5,9 Гц).
МСВР вычислено для СоН^Н^у, 316,1145. Найдено, 316,1123.
Пример 27. (18,28,48,5К,6К)-2-[2'-(28-Аминопропиониламино)ацетиламино]-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-
2,6-дикарбоновая кислота
Получают в соответствии с общей процедурой, описанной в примере 26, используя диэтиловый эфир (18,28,48,5К,6К)-2-[2'-(28-трет-бутоксикарбониламинопропиониламино)ацетиламино]-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (410 мг, 0,84 ммоль, метод получения 28).
Выход 200 мг (72%).
[α]23π=+23,53° (с=0,51, Н^).
1Н ЯМР (300 МГц, ϋ2Ο) δ 1,36 (3Н, д, 1=7,0 Гц), 1,37 (1Н, т, 1=3,3 Гц), 1,49 (1Н, дд, 1=5,9, 15,4 Гц), 1,91 (1Н, дд, 1=2,9, 5,9 Гц), 2,15 (1Н, дд, 1=2,9, 5,9 Гц), 2,27 (1Н, д, 1=15,4 Гц), 3,79 (2Н, с), 3,95 (1Н, кв., 1=7,0 Гц), 4,13 (1Н, д, 1=5,5 Гц).
МСВР вычислено для 330,1301. Найдено, 330,1290.
Пример 28.
Гидрохлорид (18,28,48,5К,6К)-2-(2'8-амино-3'-фенилпропиониламино)-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Получают в соответствии с общей процедурой С, используя диэтиловый эфир (18,28,48,5К,6К)-2(2'-трет-бутоксикарбониламино-3'-фенилпропиониламино)-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6дикарбоновой кислоты (400 мг, 0,89 ммоль, метод получения 29).
Выход 290 мг (85%).
[α]23π=+3,64° (с=0,55, МеОН).
1Н ЯМР (400 МГц, С^зΟ^) δ 1,45 (1Н, т, 1=3,3 Гц), 1,60 (1Н, дд, 1=5,5, 15,4 Гц), 2,03 (1Н, дд, 1=2,6, 5,9 Гц), 2,37 (1Н, д, 1=15,4 Гц), 2,55 (1Н, дд, 1=2,9, 5,9 Гц), 2,90 (1Н, дд, 1=8,4, 14,3 Гц), 3,22 (1Н, дд, 1=5,1, 14,7 Гц), 3,97 (1Н, дд, 1=5,5, 8,8 Гц), 4,21 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 7,19-7,31 (5Н, м).
МСВР вычислено для С17Η21N2Ο6, 349,1400. Найдено, 349,1388.
Элементный анализ. Вычислено для С17Η21N2Ο6·ΗС1·Η2Ο: С 50,69; Н 5,76; Ν 6,95; С1 8,80. Найдено: С 50,66; Н 5,65; Ν 6,85; С1 8,20.
МС найдено 349,0 [М+Н]+.
- 62 014979
Пример 29.
Гидрохлорид (18,28,48,5К,6К)-2-(2'8-амино-4'-карбамоилбутириламино)-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают, растворяя диэтиловый эфир (18,28,48,5К,6К)-2-[2'трет-бутоксикарбониламино-4'-(тритилкарбамоил)бутириламино]-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6дикарбоновой кислоты (1,18 ммоль, метод получения 30) в ТГФ (10 мл) и обрабатывая раствор 2,5н. Ь1ОН (12 мл). Раствор перемешивают в течение 3 ч, затем рН доводят до 2 2,5н. НС1. Продукт четыре раза экстрагируют этилацетатом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом, получая белый порошок. Дикислотный продукт (0,74 ммоль) растворяют в 1,2-дихлорэтане (3,7 мл) и обрабатывают смесью анизола (0,3 мл) и трифторуксусной кислоты (3,72 мл). Реакционную смесь перемешивают при 23°С в течение 2,5 ч и затем концентрируют под вакуумом, получая коричневое маслянистое вещество. Растворяют коричневое маслянистое вещество в воде, пять раз экстрагируют дихлорметаном, водный слой концентрируют под вакуумом, обрабатывают 1н. НС1 (0,74 мл) и подвергают лиофилизации. Твердое вещество обрабатывают еще одной порцией 1н. НС1 (2 мл) и снова подвергают лиофилизации, получая 446 мг (количеств.) указанного в заголовке соединения.
[α]23 ο=+8,16° (с=0,49, МеОН).
1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ) δ 1,60 (1Н, т, 1=3,3 Гц), 1,79 (1Н, дд, 1=5,5, 15,4 Гц), 2,10-2,17 (3Н, м), 2,46-2,55 (3Н, м), 2,60 (1Н, дд, 1=2,9, 5,9 Гц), 3,94 (1Н, т, 1=6,2 Гц), 4,33 (1Н, д, 1=5,5 Гц).
МС найдено: 330,0 [М+Н]+, 351,9 [М+№]+.
МСВР вычислено для С13Н19Н3О7, 330,1301. Найдено, 330,1295.
Пример 30.
бис-Гидрохлорид (18,28,48,5К,6К)-2-(2'8,6'-диаминогексаноиламино)-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
Получают в соответствии с общей процедурой С, используя диэтиловый эфир (18,28,48,5К,6К)-2(2'8,6'-бис-трет-бутоксикарбониламиногексаноиламино)-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6дикарбоновой кислоты (метод получения 31).
1Н ЯМР (400 МГц, СВ3ОВ) δ 1,47-1,59 (3Н, м), 1,66-1,78 (2Н, м), 1,84 (1Н, дд, 1=5,4, 15,2 Гц), 1,91 (2Н, м), 2,16 (1Н, дд, 1=3,4, 5,7 Гц), 2,45 (1Н, д, 1=15,7 Гц), 2,66 (1Н, дд, 1=2,9, 5,9 Гц), 2,97 (2Н, т, 1=7,3 Гц), 3,92 (1Н, т, 1=6,4 Гц), 4,33 (1Н, д, 1=5,4 Гц).
МС найдено 330,0 [М+Н]+.
Пример 31. (18,28,48,5К,6К)-2-(2'8-Амино-3'-карбамоилпропиониламино)-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6дикарбоновая кислота
- 63 014979
Указанное в заголовке соединение получают, растворяя диэтиловый эфир (18,28,48,5К,6К)-2-[2'трет-бутоксикарбониламино-3'-(тритилкарбамоил)пропиониламино]-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-
2,6-дикарбоновой кислоты (1,07 ммоль, метод получения 32) в ТГФ (12 мл) и обрабатывая раствор 2,5н. Ь1ОН (12 мл). Раствор перемешивают в течение 3 ч и рН доводят до 2 2,5н. НС1. Продукт четыре раза экстрагируют этилацетатом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом, получая белый порошок. Дикислотный продукт (1,22 ммоль) растворяют в 1,2-дихлорэтане (6 мл) и обрабатывают смесью анизола (1 мл) и трифторуксусной кислоты (6 мл). Реакционную смесь перемешивают при 23°С в течение 10 ч и затем концентрируют под вакуумом, получая коричневое маслянистое вещество. Коричневое маслянистое вещество разбавляют диэтиловым эфиром и продукт кристаллизуют в виде твердого белого вещества. Фильтруют и промывают обильными порциями эфира. Твердое вещество растворяют в минимальном количестве воды, обрабатывают 0,5н. НС1 (5 мл) и 3 раза подвергают лиофилизации, получая 386 мг (90%) указанного в заголовке соединения.
[α]23π=0° (с=0,5, МеОН).
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 1,59 (1Н, т, 3,4 Гц), 1,76 (1Н, дд, 1=5,9, 16,1 Гц), 2,11 (1Н, дд, 1=2,9, 5,9 Гц), 2,53 (1Н, д, 1=16,1 Гц), 2,55 (1Н, дд, 1=2,9, 5,9 Гц), 2,74 (1Н, дд, 1=9,8, 17,1 Гц), 2,95 (1Н, дд, 1=3,9, 17,1 Гц), 4,19 (1Н, дд, 1=3,9, 9,8 Гц), 4,32 (1Н, д, 1=5,9 Гц).
МС найдено: 316,0 [М+Н]+, 337,9 |МАа|'.
МСВР вычислено для С121116\3О-М1, 338,0964. Найдено, 338,0953.
Пример 32. (18,28,48,5К,6К)-2-[2'8-Амино-3'-(1Н-индол-3-ил)пропиониламино]-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновая кислота
Получают, растворяя диэтиловый эфир 2-[2'-трет-бутоксикарбониламино-3'-(1'-третбутоксикарбонил-1Н-индол-3'-ил)пропиониламино]-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (0,93 ммоль, метод получения 33) в ТГФ (11 мл) и обрабатывая раствор 2,5н. ЫОН (11 мл). Раствор перемешивают в течение 3 ч и рН доводят до 2 2,5н. НС1. Продукт четыре раза экстрагируют этилацетатом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют под вакуумом, получая белый порошок. Дикислотный продукт (0,78 ммоль) растворяют в растворе 4М НС1 в диоксане (20 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 3 ч при 23°С. Реакционную смесь концентрируют, разбавляют дихлорметаном и снова концентрируют под вакуумом. Неочищенный продукт растворяют в метаноле, наносят на пластинку для радиальной хроматографии (силикагель), подвергают центробежной сушке и элюируют градиентом от смеси МеОН (10%)МН4ОН (1%)/СНС13 до смеси МеОН (60%)МН4ОН (2%)/СНС13. Продукт растворяют в воде и два раза подвергают лиофилизации, получая 139 мг (46%) указанного в заголовке соединения.
[α]23π=+19,23° (с=0,52, МеОН).
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 1,43 (1Н, т, 1=2,9 Гц), 1,57 (1Н, дд, 1=5,9, 15,2 Гц), 2,05 (1Н, дд, 1=3,4, 6,4 Гц), 2,41 (1Н, д, 1=14,7 Гц), 2,46 (1Н, дд, 1=2,4, 5,9 Гц), 3,15 (1Н, дд, 1=5,4, 14,7 Гц), 3,49 (1Н, дд, 1=5,4, 14,7 Гц), 4,05 (1Н, дд, 1=5,4, 9,3 Гц), 4,17 (1Н, д, 1=5,4 Гц), 7,09 (2Н, м), 7,27 (1Н, с), 7,37 (1Н, д, 1=8,3 Гц), 7,75 (1Н, д, 1=7,8 Гц).
МС найдено: 388,0 [М+Н]+, 409,9 [М+№]+.
МСВР вычислено для С19Н21К3О6, 388,1508. Найдено, 388,1502.
Пример 33.
Гидрохлорид (18,28,48,5К,6К)-4-гидрокси-2-[(пирролидин-2'8-карбонил)амино]бицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
- 64 014979
Получают в соответствии с общей процедурой С, используя диэтиловый эфир (18,28,48,5К,6К)-2(1'-трет-бутоксикарбонилпирролидин-2'8-карбонил)-4-гидроксибицикло [3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (метод получения 34) за исключением того, что защитную трет-бутоксикарбонильную группу удаляют, обрабатывая 4М НС1 в диоксане.
[α]23η=-40° (с=0,5, МеОН).
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 1,59 (1Н, т, 1=3 Гц), 1,78 (1Н, дд, 1=5,9, 15,3 Гц), 2,06 (4Н, м), 2,42 (1Н, м), 2,59 (2Н, м), 3,35 (м, 3Н), 4,27 (1Н, м), 4,32 (1Н, д, 1=5,9 Гц).
МСВР вычислено для С^Нщ^О^ 299,1243. Найдено, 299,1242.
Элементный анализ. Вычислено для СвН^^О^НСР^О: С 44,26; Н 6,00; N 7,94. Найдено: С 44,13; Н 5,78; N 7,62.
Пример 34.
Гидрохлорид (18,28,48,5К,6К)-2-[2'8-амино-3'-(4-гидроксифенил)пропиониламино]-4-гидрокси-
Получают в соответствии с общей процедурой С, используя диэтиловый эфир (18,28,48,5К,6К)-2[2'8-трет-бутоксикарбониламино-3'-(4-трет-бутоксикарбонилоксифенил)пропиониламино]-4гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (метод получения 35) за исключением того, что защитную трет-бутоксикарбонильную группу удаляют, обрабатывая 4М НС1 в диоксане.
Выход 199 мг (50%).
[α]23η=+8° (с=0,5, МеОН).
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 1,48 (1Н, т, 1=3 Гц), 1,62 (1Н, дд, 1=5,9, 15,3 Гц), 2,03 (1Н, м), 2,38 (1Н, д, 1=15,3 Гц), 2,55 (1Н, м), 2,8 (1Н, дд, 1=8,9, 14,4 Гц), 3,12 (1Н, дд, 1=5,4, 14,4 Гц), 3,90 (1Н, кв., 1=5,4 Гц), 4,21 (1Н, д, 1=5,9 Гц), 6,7 (2Н, д, 1=8,4 Гц), 7,05 (2Н, д, 1=8,4 Гц).
МСВР вычислено для С^Н^^Оу, 365,1349. Найдено, 365,1374.
Элементный анализ. Вычислено для Сп^О^ОуПДНСНД^О: С 48,12; Н 5,54; N 6,60. Найдено: С 47,89; Н 5,37; N 6,50.
Пример 35.
бис-Аммонийная соль (18,28,48,5К,6К)-2-(2'8-амино-4'-метилсульфанилбутириламино)-4гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
νη2
Получают в соответствии с общей процедурой С, используя диэтиловый эфир (18,28,48,5К,6К)-2(2'8-трет-бутоксикарбониламино-4'-метилсульфанилбутириламино)-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6дикарбоновой кислоты (метод получения 36) за исключением того, что защитную третбутоксикарбонильную группу удаляют, обрабатывая 4М НС1 в диоксане. Конечное соединение наносят вместе с МеОН на 2 мм пластину СКгота1о1гоп и элюируют смесью 50/49,5/0,5 СНС^/МеОНЖНдОН. Количество NΗ4ΟΗ увеличивают до 1% в ходе элюирования, получая цвиттерионное соединение.
Выход 136 мг (37%).
[а]23в=+28° (с=1,0, МеОН).
1Н ЯМР (400 МГц, СП3ОП) δ 1,63 (1Н, дд, 1=6,0, 15,6 Гц), 2,03 (2Н, м), 2,12 (3Н, с), 2,18 (1Н, м), 2,35 (1Н, м), 2,49 (1Н, д, 1=15,6 Гц), 2,65 (2Н, т, 1=8,4 Гц), 3,84 (1Н, т, 1=6,0 Гц), 4,19 (1Н, д, 1=6,0 Гц).
МСВР вычислено для С^Н^^О^, 333,1120. Найдено, 333,1105.
- 65 014979
Пример 36.
(18,28,48,5В,6В)-2-[2'8-(28-Аминопропиониламино)пропиониламино]-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновая кислота
Перемешивают диэтиловый эфир (18,28,48,5В,6В)-2-[2'8-(28-трет-бутоксикарбониламинопропиониламино)пропиониламино]-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (0,045 г, 0,1 ммоль, метод получения 39) в 1 мл 4н. НС1 в диоксане в течение 40 мин, затем реакционную смесь концентрируют под вакуумом. Неочищенное вещество перемешивают в смеси ТГФ (5 мл) и 0,5н. МОН (0,35 ммоль) в течение 1 ч. Доводят рН до 2 0,5н. НС1 и реакционную смесь концентрируют. Очищают неочищенный продукт с использованием катионообменной хроматографии (0оасх®50Х8-100, элюирование смесью 10% пиридин/Н2О), получая 19 мг (55,3%) указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (300 МГц, Б2О) δ 1,23 (3Н, д, 1=7, 3 Гц), 1,36 (3Н, д, 1=7,3 Гц), 1,40-1,45 (1Н, м), 1,50 (1Н, дд, 1=5,5, 15,4 Гц), 1,90-1,96 (1Н, м), 2,20 (1Н, дд, 1=2,6, 5,9 Гц), 2,29 (1Н, д, 1=15,4 Гц), 3,90 (1Н, кв., 1=7,3 Гц), 4,15-4,22 (2Н, м).
МС(ЭР) т/ζ 342,1 [М-1]’.
МСВР вычислено для С14Н22^О7, 344,1458. Найдено, 344,1457.
Пример 37. (18,28,48,5В,6В)-2-[2'8-(2-Аминоацетиламино)пропиониламино]-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-
2,6-дикарбоновая кислота
Перемешивают диэтиловый эфир (18,28,48,5К,6К)-2-[2'8-(2-трет-бутоксикарбониламиноацетиламино)пропиониламино]-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (0,12 г, 0,25 ммоль, метод получения 40) в ТГФ (5 мл) и 1н. МОН (1,0 ммоль) в течение 1 ч. Доводят рН смеси до 2, используя 1н. НС1, и концентрируют. Неочищенное вещество перемешивают в насыщенном НС1 (газ.) растворе этилацетата при 0°С. Избыток НС1 (газ.) удаляют продувкой N и реакционную смесь концентрируют. Очищают неочищенный продукт, используя катионообменную хроматографию (Т)о\уех®50X8-100, элюируют смесью 10% пиридин/Н2О), получая 0,06 г (72,9%) указанного в заголовке соединения.
[α]23 ο=-42,11° (с=0,57, Н2О).
1Н ЯМР (300 МГц, Б2О) δ 1,21 (3Н, д, 1=7,3 Гц), 1,39 (1Н, м), 1,50 (1Н, дд, 1=5,7, 15,8 Гц), 1,91 (1Н, м), 2,15 (1Н, дд, 1=2,6, 5,9 Гц), 2,28 (1Н, д, 1=15,0 Гц), 3,65 (2Н, с), 4,14 (1Н, каж. д, 1=5,9 Гц), 4,20 (1Н, каж. кв., 1=7,3 Гц).
МСВР вычислено для С13Н2(Л3О7, 330,1301. Найдено, 330,1299.
Пример 38.
(18,28,48,5В,6В)-2-[2'8-(28-амино-4-метилпентаноиламино)пропиониламино]-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновая кислота
- 66 014979
Получают в соответствии с общей процедурой С, используя диэтиловый эфир (18,28,48,5К,6К)-2[2'-(28-трет-бутоксикарбониламино-4-метилпентаноиламино)пропиониламино]-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (метод получения 41).
Выход 0,21 г (57%, 0,50 ммоль) твердого белого вещества.
[α]23π=-3,64° (с=0,55, МеОН).
1Н ЯМР (300 МГц, (Ί),ΟΙ)) δ 0,89 (3Н, д, 1=4,4 Гц), 0,91 (3Н, д, 1=4,0 Гц), 1,29 (3Н, д, 1=7,0 Гц), 1,52 (1Н, т, 1=3,3 Гц), 1,55-1,67 (4Н, м), 1,97 (1Н, дд, 1=2,9, 5,9 Гц), 2,38 (1Н, дд, 1=2,9, 5,9 Гц), 2,45 (1Н, д, 1=15,4 Гц), 3,75-3,80 (1Н, м), 4,18 (1Н, д, 1=5,9 Гц), 4,33 (1Н, каж. кв., 1=7,0 Гц).
Элементный анализ. Вычислено для С17Η27N3Ο7·1,0ΗС1·1,6Η2Ο: С 45,30; Н 6,98; N 9,32; С1 7,87. Найдено: С 44,95; Н 6,54; N 9,12; С1 7,53.
МСВР (ЭР) вычислено для С^вНА [Μ+Η]+, 386,1927. Найдено, 386,1911.
Пример 39. (18,28,48,5К,6К)-2-[2'8-(2-Амино-3-метилбутириламино)пропиониламино]-4-гидроксибицикло-
Получают в соответствии с общей процедурой С, используя диэтиловый эфир (18,28,48,5К,6К)-2[2'-(28-трет-бутоксикарбониламино-3-метилбутириламино)пропиониламино]-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (метод получения 42).
Выход 0,15 г (88%, 0,37 ммоль) твердого белого вещества.
[α]23 ο=-15,69° (с=0,51, МеОН).
1Н ЯМР (300 МГц, С^зΟ^) δ 0,92 (3Н, д, 1=7,0 Гц), 0,95 (3Н, д, 1=7,0 Гц), 1,28 (3Н, д, 1=7,0 Гц), 1,52 (1Н, т, 1=2,9 Гц), 1,60 (1Н, дд, 1=5,9, 15,4 Гц), 1,98 (1Н, дд, 1=3,3, 5,9 Гц), 2,03-2,15 (1Н, м), 2,39 (1Н, дд, 1=2,9, 6,2 Гц), 2,45 (1Н, д, 1=15,4 Гц), 3,56 (1Н, д, 1=5,5 Гц), 4,18 (1Н, д, 1=5,9 Гц), 4,33 (1Н, каж. кв., 1=7,0 Гц), 8,82 (1Н, с).
Элементный анализ. Вычислено для С16Η25N3Ο7·1,0ΗС1·1,5Η2Ο: С 44,19; Н 6,72; N 9,66; С1 8,15. Найдено: С 44,32; Н 6,48; N 9,14; С1 7,66.
МСВР (ЭР) вычислено для ^Η^Ογ [М+Н]+, 372,1771. Найдено, 372,1758.
Пример 40.
Моногидрат метансульфоната (1К,28,4К,5К,6К)-2-(2'8-2'-аминопропионил)амино-4-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты
К замутненному раствору (1К,28,4К,5К,6К)-2-(2'8-2'-(трет-бутоксикарбониламино)пропионил)амино-4-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (32,8 г, 87,5 ммоль, метод получения 52) в 295 мл ацетона при мягком кипячении с обратным холодильником по каплям добавляют 16 мл воды, после чего 11,4 мл (175 ммоль) метансульфоновой кислоты, получая прозрачный светло-желтый раствор, который через 5 мин превращается в суспензию. Перемешивают в течение 130 мин, убирают источник тепла и в течение 30 мин добавляют еще 295 мл ацетона. Охлаждают суспензию до комнатной температуры и затем перемешивают в течение дополнительных 2 ч. Суспензию фильтруют, промывают ацетоном (2x82 мл) и сушат под вакуумом при 45°С в течение 16 ч, получая 31,5 г (93%) указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества.
Вещество можно дополнительно подвергнуть перекристаллизации. Смешивают 30,5 г вышеуказанного неочищенного продукта с 152,5 мл ацетона и 35 мл воды. Нагревают до 55°С и добавляют воду (3,66 мл), осуществляя полное растворение. Раствор разбавляют 61 мл ацетона и необязательно вносят затравку кристаллизации. Убирают источник тепла и смеси дают постепенно охладиться до начала хорошего образования центров кристаллизации. К суспензии в течение 70 мин добавляют 396 мл ацетона,
- 67 014979 затем перемешивают при комнатной температуре в течение дополнительных 3 ч. Фильтруют, промывают ацетоном (3x91 мл) и сушат под вакуумом при 45°С несколько часов (обычно в течение ночи), получая 27,7 г (выход 91%) указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества.
Тпл. (ДСК)=200°С.
[α]25η=+34° (с=1,0, СНзОН).
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дб) δ 12,76 (ушир.с, 2Н), 9,18 (с, 1Н), 8,07 (ушир.с, 3Н), 5,50-5,36 (м, 1Н), 3,87 (д, 1Н, 1=6,8 Гц), 2,82 (дд, 1Н, 1=14, 8,0 Гц), 2,38 (с, 3Н), 2,25 (м, 2Н), 1,96 (т, 1Н, 1=3,0 Гц), 1,39 (м, 1Н), 1,37 (д, 3Н, 1=6,8 Гц).
13С ЯМР (100 МГц, ДМСО-Й6) δ 173,1, 172,3, 169,7, 92,8 (д, С-Р расщепление), 63,2 (д, С-Р расщепление), 48,0, 39,7, 36,4 (д, С-Р расщепление), 32,5 (д, С-Р расщепление), 29,3 (д, С-Р расщепление), 19,3 (д, С-Р расщепление), 16,9.
ИК-Фурье (КВг) 3461 (ушир.), 3379 (ушир.), 3269 (м), 2653 (с), 2591 (с), 2529, (с), 1724 (с), 1691 (с), 1353 (м), 1287 (с), 1271 (с), 1256 (с), 1212 (с), 1147 (с), 1052 (с), 1024 (с), 787 (м) см-1.
Элементный анализ. Вычислено для С12Н21Р^О98: С 37,11; Н 5,45; Ν 7,21. Найдено: С 37,12; Н 5,45; Ν 7,16.
Пример 41.
Моногидрат (1К,48,58,68)-4-(2'8-4'-метилтио-2'-аминобутанонил)амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты
Суспензию однозамещенной натриевой соли (1К,48,58,68)-4-(2'8-4'-метилтио-2'-(третбутоксикарбонил)аминобутанонил)амино-2,2-диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты (110,04 г, 225,3 ммоль, метод получения 55) в смеси ацетона (110 мл) и воды (550 мл) нагревают до 55°С. К суспензии при перемешивании по каплям добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (56 мл, 675,8 ммоль), постепенно добиваясь растворения. После завершения добавления раствор перемешивают при 55°С в течение 2 ч. Убирают источник тепла и раствору дают охладиться до комнатной температуры. Раствор фильтруют и промывают 20 мл воды. К раствору медленно добавляют 2н. гидроксид натрия (165 мл, 330 ммоль), повышая рН до 1,71, в результате чего происходит осаждение. Перемешивают в течение 10 мин; образуется жидкая суспензия и рН падает до 0,98. К полученной в результате суспензии добавляют еще 2н. гидроксид натрия (62 мл, 124 ммоль), повышая рН до 3,06, после чего перемешивают в течение 3 ч, получая конечное значение рН 3,24. Суспензию фильтруют, промывают водой (2x165 мл) и сушат при 45°С в течение 15 ч, получая 73,27 г (выход 85 мас.%) указанного в заголовке соединения в виде твердого белого вещества.
Тпл. (ДСК)=203°С.
[α]25η=+13,4° (с=1,19, 1н. НС1).
1Н ЯМР (500 МГц, 1).-О) δ 3,99 (т, 1Н, 1=6,0 Гц), 3,93 (д, 1Н, 1=15,0 Гц), 3,50 (дд, 1Н, 1=1,0, 4,0 Гц), 3,12 (д, 1Н, 1=15,0 Гц), 2,95 (дд, 1Н, 1=4,0, 7,0 Гц), 2,48 (т, 2Н, 1=8,0 Гц), 2,33 (т, 1Н, 1=4,0), 2,09-1,98 (м, 5Н).
13С ЯМР (125 МГц, 1).-О) δ 173,50, 172,60, 169,18, 61,66, 54,76, 52,19, 42,55, 31,70, 30,10, 28,09, 23,53, 14,14.
ИК-Фурье (НПВО) 3558,54 (с), 3024,05 (с), 2959,87 (с), 1748,83 (с), 1692,89 (с), 1681,99 (с), 1617,50 (с), 1567,63 (с), 1497,65 (с), 1314,11 (с), 1282,22 (с), 1263,26 (с), 1239,01 (с), 1101,46 (с), 884,62 (с), 809,95 (с), 773,46 (с) см-1.
Элементный анализ. Вычислено для С12Н18^О782-Н2О: С 37,49; Н 5,24; Ν 7,29. Найдено: С 37,34; Н 5,04; Ν 7,15.
Пример 42.
Толуолсульфонат (1К,48,58,68)-4-(2'8-4'-метилтио-2'-аминобутанонил)амино-2,2-диоксо-2Х6тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты
- 68 014979
Смесь (1К,48,58,68)-4-(2'8-4'-метилтио-2'-(трет-бутоксикарбонил)аминобутанонил)амино-2,2диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты (118,09 г скорректированных, 253 ммоль, метод получения 56) и моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (54 г, 278 ммоль) в толуоле (1180 мл) нагревают до 75°С, что приводит к получению густой суспензии. Суспензию перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 165 мин. Убирают источник тепла и суспензии дают охладиться до комнатной температуры, после чего следует перемешивание в течение ночи. Суспензию фильтруют, промывают толуолом (3x240 мл) и сушат под вакуумом при 45°С в течение 22 ч, получая 134,92 г (выход 98%) указанного в заголовке соединения.
Тпл. (ДСК)=255°С.
[α]25π=+8,3° (с=1,2, СН3ОН).
1Н ЯМР (500 МГц, СП3ОП) δ 7,71 (д, 2Н, 1=8,0 Гц), 7,24 (д, 2Н, 1=8,0 Гц), 4,14 (д, 1Н, 1=15 Гц), 4,00 (т, 1Н, 1=6,0 Гц), 3,54 (дд, 1Н, 1=4,0, 7,0 Гц), 3,13 (д, 1Н, 1=15 Гц), 3,01 (дд, 1Н, 1=4,0, 7,0 Гц), 2,60 (т, 2Н, 1=8,0 Гц), 2,49 (т, 1Н, 1=4,0 Гц), 2,37 (с, 3Н), 2,19-2,12 (м, 5Н).
13С ЯМР (125 МГц, СП3ОП) δ 170,49, 169,69, 168,99, 142,18, 140,67, 182,73, 125,79, 60,26, 54,76, 52,21, 42,44, 30,90, 30,77, 27,20, 22,33, 20,17, 13,96.
ИК-Фурье (НПВО) 3091,19 (ушир.), 1730,91 (с), 1668,22 (с), 1563,97 (с), 1518,49 (с), 1312,69 (м), 1247,46 (с), 1212,05 (с), 1156,33 (с), 1123,09 (с), 1035,95 (с), 1011,36 (с), 892,41 (с), 814,02 (с), 683,69 (с) см-1.
Пример 43.
Метансульфонат (1К,48,58,68)-4-(2'8-4'-метилтио-2'-аминобутанонил)амино-2,2-диоксо-2Х6тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты
Суспензию (1К,48,58,68)-4-(2'8-4'-метилтио-2'-(трет-бутоксикарбонил)аминобутанонил)амино-2,2диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты (1,08 г, 2,31 ммоль, метод получения 56) в 13 мл пропионитрила нагревают до 85°С. К суспензии добавляют воду (540 мкл), затем по каплям добавляют метансульфоновую кислоту (225 мкл, 3,47 ммоль). Суспензию перемешивают в течение 90 мин. Удаляют источник тепла и добавляют пропионитрил (30 мл). Суспензию охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение 90 мин. Фильтруют, промывают пропионитрилом (3x2,7 мл) и сушат при 45°С в течение ночи, получая 1,04 г (97%) указанного в заголовке соединения.
Тпл. (ДСК)=244°С.
[α]25π=+10,2° (с=1,16, СН3ОН).
1Н ЯМР (500 МГц, СП3ОП) δ 4,16 (д, 1Н, 1=15 Гц), 4,00 (т, 1Н, 1=6,0 Гц), 3,54 (дд, 1Н, 1=4,0, 7,0 Гц), 3,15 (д, 1Н, 1=15 Гц), 3,01 (дд, 1Н, 1=4,0, 7,0 Гц), 2,71 (с, 3Н), 2,61 (т, 2Н, 1=8,0), 2,51 (т, 1Н, 1=4,0 Гц), 2,20-2,14 (м, 5Н).
13С ЯМР (125 МГц, СП3ОП) δ 170,50, 169,71, 169,00, 60,27, 54,78, 52,18, 42,43, 38,35, 30,90, 30,78, 28,20, 22,35, 13,96.
ИК-Фурье (НПВО) 3055,57 (м), 1725,90 (с), 1693,60 (с), 1527,33 (с), 1528,96 (с), 1320,89 (с), 1176,86 (с), 1152,70 (с), 1118,55 (с), 1051,42 (с), 816,49 (с), 786,63 (с) см-1.
Элементный анализ. Вычислено для С12Н18^О782-СН4О38: С 33,76; Н 4,79; N 6,06. Найдено: С 33,98; Н 4,82; N 5,98.
Пример 44.
Гидрохлорид (1К,28,5К,6К)-2-(2'К-аминопропионил)амино-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6дикарбоновой кислоты
НООС*
НООСчТЛ
ΝΗ3 40Γ
К раствору 0,20 г (0,47 ммоль) изомера А из метода получения 60 в ТГФ (1,2 мл) добавляют 1,13 мл (2,8 ммоль) 2,5н. ЫОН и полученную в результате смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре. Раствор промывают эфиром, нейтрализуют при 0°С 1н. НС1 и экстрагируют ЕЮАс (3x3 мл). Объединенные органические слои сушат над безводным Мд8О4 и концентрируют при пониженном давлении. Неочищенное вещество растворяют в 3,76 мл раствора 1н. НС1 в ЕЮАс и перемешивают в течение ночи. Сливают растворитель, промывают эфиром и продукт сушат потоком Аг, получая
- 69 014979 указанное в заголовке соединение (83 мг, выход 57%) в виде твердого белого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 1,28 (д, 3Н, 1=7,1 Гц), 1,64-1,69 (м, 1Н), 1,86-2,02 (м, 1Н), 2,11-2,21 (м, 3Н), 2,54 (д, 1Н, 1=7,1 Гц), 3,84 (кв., 1Н, 1=7,1 Гц).
Пример 45.
Гидрохлорид (18,2К,58,68)-2-(2'К-аминопропионил)амино-6-фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6дикарбоновой кислоты
Ρ,,.ΧΟΟΗ
Н-ТУеН <Г>*С00Н
Ме ΝΗ/СГ
Используя в качестве исходного вещества раствор изомера В метода получения 60, указанное в заголовке соединение получают по существу также как в примере 44.
1Н ЯМР (300 МГц, СОС13) δ 1,30 (д, 3Н, 1=7,1 Гц), 1,59-1,65 (м, 1Н), 1,85-2,03 (м, 1Н), 2,05-2,25 (м, 3Н), 2,53 (д, 1Н, 1=6,6 Гц), 3,85 (кв., 1Н, 1=7,1 Гц).
Пример 46.
Гидрохлорид (18,28,48,5К,6К)-2-(2'8-аминопропионил)амино-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6дикарбоновой кислоты
Готовят в соответствии с общей процедурой С, используя диэтиловый эфир (18,28,48,5К,6К)-2-(2'8трет-бутоксикарбониламинопропиониламино)-4-гидроксибицикло[3.1.0]гексан-2,6-дикарбоновой кислоты (0,47 г, 1,1 ммоль, метод получения 37), получая 0,23 г (67,7%) указанного в заголовке соединения.
[α]23 ο=-4,1° (с=0,49, МеОН).
1Н ЯМР (СО3ОО) δ 1,51 (3Н, д, 1=7,0 Гц), 1,56 (1Н, т, 1=2,9 Гц), 1,77 (1Н, дд, 1=5,8, 15,8 Гц), 2,1-2,13 (1Н, м), 2,52 (1Н, д, 1=16,1 Гц), 2,57 (1Н, дд, 1=2,9, 5,9 Гц), 3,88 (1Н, дд, 1=7,0, 14,3 Гц), 4,32 (1Н, д, 1=5,5 Гц).
Элементный анализ. Вычислено для С11Н1^2О6-1,1НС1-0,9Н2О: С 40,12; Н 5,80; N 8,53. Найдено: С 39,85; Н 5,41; N 8,36.
МСВР вычислено для С^Н^^О^а, 295,0906. Найдено, 295,0883.
Пролекарственные соединения по настоящему изобретению можно оценить относительно соответствующего исходного соединения с помощью различных анализов клеточного поглощения. Данные анализы могут предоставить сравнительные данные, позволяя специалисту в данной области идентифицировать соединения, которые легко поглощаются клеткой, обеспечивая превосходное воздействие. Два таких анализа включают анализ по поглощению О1у-8аг и анализ Сасо-2, описанные ниже.
Анализ по поглощению О1у-8аг.
Известно, что некоторые перорально вводимые лекарственные препараты, имитирующие свойства пептидов, поглощаются через кишечную пептидную транспортную систему (Уапд, е! а1., РИагт. Кез. 16(9) (1999)). В частности, кишечный пептидный транспортер ИРерТ1 был исследован на проявление ингибирования пептидильного поглощения и на его соответствующий уровень распознавания внутри клетки (МегедйИ, е! а1., Еиг. 1. ВюсИега., 267, 3723-3728 (2000)). Кроме того, описание механизма кишечного поглощения аминокислот в ИРерТ1-транспортере было заявлено в качестве эффективной стратегии идентификации улучшенного поглощения пероральных лекарственных препаратов (Нап, е! а1., Ро1ут. Ргерг. (Ат. СИет. 8ос., ϋίν. Ро1ут. СИет.) 40(1): 259-260 (1999); 8а^ада, е! а1., 1. Рйагтасо1. Ехр. ТИег., 291(2): 705-709 (1999)).
Патент США № 5849525 описывает способы, которые можно использовать для измерения уровня сродства соединений по настоящему изобретению с ИРерТ1-транспортером.
Например, устойчиво трансфектируемые клетки яичника китайского хомячка (СНО), сверхэкспрессирующие ИРерТ1-транспортер, можно использовать для тестирования соединений по настоящему изобретению. Клетки СНО обычно контролировали на поглощение О1у-8аг, которое, когда поглощение в присутствии пролекарственных соединений по настоящему изобретению происходит в более существенных количествах, чем в случае, когда клетка не содержит пролекарственные соединения по настоящему изобретению, являлось бы показателем активности агониста; и которое, когда поглощение пролекарст
- 70 014979 венных соединений по настоящему изобретению происходит в меньших количествах, чем поглощение в отсутствии пролекарственных соединений по настоящему изобретению, являлось бы показателем ингибирующей активности. Соединения по настоящему изобретению, как правило, показывают значение ЕС5о меньше 5 мМ.
Анализ с использованием Сасо-2.
Другой конкретный метод измерения поглощения соединений по настоящему изобретению клетками состоит в изучении носителя пептидного транспорта кишечной клеточной линии человека Сасо-2. Клетки аденокарциномы человека (Метопа1 81оап-Ке11ег1пд Сапсег СегИег. Куе, NΥ и/или АТСС, КоскуШе, МО) переносят в среду Игла, модифицированную Дульбекко, содержащую 10% эмбриональной телячьей сыворотки и 1% минимальной поддерживающей среды, представляющей собой раствор несущественной аминокислоты без добавления пирувата натрия или антибиотиков. Данные клетки не содержат микоплазмы и их используют между пассажами с номерами 28 и 40. Для измерения потока 5-10x104 клеток выращивают на покрытом коллагеном многолуночном планшете в течение 13-18 дней и среду меняют каждые 2-3 дня.
Поглощение лекарственного препарата измеряют при 37°С с использованием тестируемого соединения, применяя кластерно-планшетную методику (см. Саζζо1а, е! а1., Апа1. ВюсНет. 115, 368-74 (1981)). Поток буфера представляет собой не содержащий бикарбонат сбалансированный солевой раствор Эрла, содержащий 25 мМ Мек, титрованный до рН 6,0 КОН, и холинхлорид вместо хлорида натрия. Осмомолярность потока буфера корректируют до 300±5 мосм/кг холинхлоридом. [3Н]Инулин используют в качестве маркера для внеклеточной жидкости, который присоединяется к клеткам в течение процедуры промывки для оценки нулевого времени для определения скорости поглощения. Свежие растворы тестируемых соединений и дипептидов готовят ежедневно. В конце экспериментов клетки лизируют в воде и тестируемые соединения можно определить в клеточных лизатах, используя ЖХ/МС/МС. Белки измеряют методом, описанным в работе 8тИй, е! а1., Апа1. ВюсНет. 150, 76-85 (1985).
Поглощение измеряют в течение 40 мин. Начальные скорости поглощения вычисляют на линейном участке зависимости от времени и оценивают нулевое время, как описано выше, используя линейную регрессию. Процент ингибирования вычисляют на основе контрольной скорости поглощения, измеренной в отсутствии дипептида. Для ознакомления с данным Сасо-2 анализом см. Ω;·ιηΙζί§ & Вегдт, ВюсЫт. ВюрНук. Ас!а 1027, 211-17 (1990).
Действие ίη у|уо, измеренное по концентрации в плазме крысы.
Чтобы исследовать действие соединений формулы (II) ίη νί\Ό после перорального введения дозы соединений формулы (I) по сравнению с соединениями формулы (II), проводят измерение плазменных концентраций соответствующего соединения формулы (II) у крыс. Взрослых самцов крыс РксНег 344 (190-270 г) приобретают у Наг1ап 8ргадие-ОаМеу, Камберленд, Ин., США, и акклиматизируют в условиях проведения исследования в течение 3 суток. На четвертый день тестируемые соединения растворяют в содержащей буферное вещество воде (1 мг/мл=тестируемое соединение/20 мМ дигидрофосфата калия, рН 2) и дают перорально в виде однократной дозы 5 мг/кг. Образцы крови собирают из орбитального синуса или пункцией сердца (последний раз) через 0,5 и 1 ч или, альтернативно, через 1 и 3 ч. Образцы плазмы до анализа хранят при -20°С в присутствии фенилметилсульфонилфторида, ингибитора протеазы. Образцы плазмы и соединения, представляющие собой внутренний стандарт, предварительно подвергают твердофазной экстракции (носитель 8АХ, метанол/вода/разбавленная уксусная кислота).
Как показано в приведенных ниже табл. 1А и 1В, плазменные концентрации (нг/мл) соответствующего соединения формулы (II) для каждого тестируемого соединения определяют ЖХ/МС/МС, и они представлены в виде суммы концентраций через время отбора проб, составляющее 0,5 и 1 ч или, альтернативно, 1 и 3 ч.
- 71 014979
Соединение
Пример 1
Анализ действия ίη у1уо
Таблица 1А
Действие на крыс (нг/мл гидрохлорид (1К,45,53, 63)-4(2'3-аминопропионил)амино-2,2диоксо-2Х6-тиабицикло[3.1.0]гексан4,6- дикарбоновой кислоты)
Форма, не представляющая собой пролекарство, из
1521 нг/мл (после 5 мг/кг п.в.)
3981 нг/мл (после 10 мг/кг п.в.) примера 1
Таблица 1В
Анализ действия ίη у1уо
Соединение Действие на крыс (нг/мл гидрохлорид (1К, 23, 4К, 5Н, 6К.) 2-(2'3-аминопропионил)амино- 4 фторбицикло[3.1.0]гексан-2,6дикарбоновой кислоты)
Пример 14 5271 нг/мл (после 5 мг/кг п.в.)
Форма, не представляющая собой пролекарство, из примера 14 1162 нг/мл (после 5 мг/кг п.в.) 1342 нг/мл (после 10 мг/кг п.в.)
Как показано в приведенных выше табл. 1А и 1В, при пероральном введении крысам соединения по настоящему изобретению показывают сравнимые плазменные концентрации исходных соединений. Это демонстрирует, что соединения по настоящему изобретению превращаются в исходные соединения, соединения формулы (II), ίη У1Уо.
Предпочтительно из соединений по настоящему изобретению перед введением составляют рецептуры. Поэтому дальнейший аспект настоящего изобретения состоит в фармацевтической рецептуре, включающей соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель. Фармацевтические рецептуры можно изготовить процедурами, хорошо известными специалисту в данной области. При изготовлении композиций по настоящему изобретению активный ингредиент обычно будут смешивать с носителем, или разбавлять носителем, или включать в носитель, и он может находиться в форме капсулы, саше, бумаги или другого контейнера. Когда носитель служит в качестве разбавителя, он может представлять собой твердое, полутвердое или жидкое вещество, которое действует как растворитель, наполнитель или среда для активного ингредиента. Композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, леденцов, саше, облаток, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей, мазей, содержащих, например, до 10 мас.% активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных растворов для инъекций и стерильных расфасованных порошков.
Некоторые примеры подходящих носителей, наполнителей и разбавителей включают лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, крахмал, камедь, гуммиарабик, фосфат кальция, альгинаты, трагакантовую камедь, желатин, силикат кальция, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон, целлюлозу, водный сироп, метилцеллюлозу, метил- и пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния и минеральное масло. Рецептуры могут дополнительно включать смазывающие вещества, увлажняющие вещества, эмульгирующее и суспендирующее вещества, консерванты, подслащивающие вещества или ароматизирующие вещества. Композиции по изобретению могут быть составлены таким образом, чтобы предоставить быстрое, замедленное или пролонгированное высвобождение активного ингредиента после введения пациенту, используя хорошо известные из уровня техники процедуры.
Предпочтительно композиции составляют в виде стандартной лекарственной формы, причем каждая форма содержит примерно от 5 до 500 мг активного ингредиента, предпочтительно примерно от 25 до 300 мг активного ингредиента. Используемый здесь термин активный ингредиент относится к соединению, включенному в рамки формулы (I).
Термин стандартная лекарственная форма относится к физически изолированной единице, подходящей в качестве единичной дозы для человека и других млекопитающих, причем каждая единица содержит предварительно определенное количество активного вещества, вычисленное для получения желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с подходящим фармацевтическим носителем, разбавителем или наполнителем.

Claims (23)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) где А представляет собой Н-(0)р-,
    0 каждый раз независимо выбран из группы аминоацила, полученного из аминокислоты, выбранной из группы, состоящей из природных и синтетических аминокислот, выбранных из Ώ-изомеров природных α-аминокислот; А1Ь (аминомасляной кислоты), βА1Ь (3-аминоизомасляной кислоты), Ννα (норвалина), 3-А1а, Ааб (2-аминоадипиновой кислоты), β.ΑαιΙ (3-аминоадипиновой кислоты), АЬи (2аминомасляной кислоты), ОаЬа (γ-аминомасляной кислоты), Аср (6-аминокапроновой кислоты), 1)Ьн (2,4-диаминомасляной кислоты), α-аминопимелиновой кислоты, ТМ8А (триметилсилил-А1а), аПе (аллоизолейцина), Ν1β (норлейцина), трет-Беи, Си (цитруллина), От, Орт (2,2'-диаминопимелиновой кислоты), Ώρτ (2,3-диаминопропионовой кислоты), α- или β-Νβ1, СБа (циклогексил-А1а), гидроксипролина, 8аг (саркозина), О-метилтирозина, фенилглицина; циклических аминокислот; ^-алкилированных аминокислот, где №*-алкилированная аминокислота представляет собой №*-(1-10С)алкиламинокислоту, такую как МеО1у (\а-мети.плицин), Е1О1у (^-этилглицин) и Е1Азп (^-этиласпарагин);
    р является целым числом от 1 до 10;
    X представляет собой 8О2;
    К10 представляет собой водород или фтор и
    К11 представляет собой водород, фтор или гидрокси;
    при условии, что, когда р равно 1, О не является метионилом;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, где р является целым числом от 1 до 3.
  3. 3. Соединение по п.1, где р равно 1.
  4. 4. Соединение по любому из пп.1-3, где О является аминоацилом, полученным из природной аминокислоты.
  5. 5. Соединение формулы (I) где А представляет собой Н-(Р)р-,
    О представляет собой глицил, аланил, валил, лейцил, изолейцил, пролил, фенилаланил, тирозил, триптофил, метионил, лизил или серинил;
    р является целым числом от 1 до 10;
    X представляет собой 8О2;
    К10 представляет собой водород или фтор и
    К11 представляет собой водород, фтор или гидрокси;
    при условии, что, когда р равно 1, О не является метионилом;
    или его фармацевтически приемлемая соль.
  6. 6. Соединение по п.5, где р является целым числом от 1 до 3.
  7. 7. Соединение по п.5, где р равно 1.
  8. 8. Соединение по любому из пп.1-6, где О является метионилом и р не равно 1.
  9. 9. Соединение по любому из пп.1-8, где К10 представляет собой водород.
  10. 10. Соединение по любому из пп.1-9, где К11 представляет собой водород.
  11. 11. Фармацевтически приемлемая соль по п.1 или 5, которая является кислотно-аддитивной солью, полученной из кислоты, которая дает фармацевтически приемлемый анион, основно-аддитивной солью, полученной из основания, которое дает фармацевтически приемлемый анион для соединения, которое
    - 73 014979 содержит кислотную группу, или цвиттерионным соединением, которое содержит противоположно заряженные группы.
  12. 12. Соединение по п.1 или 5, где А представляет собой Н-(О)р-;
    () представляет собой Ь-аланил;
    р равно 1;
    X представляет собой 8О2;
    К10 представляет собой водород и
    К11 представляет собой водород;
    или его гидрохлоридная соль, толуолсульфонатная соль, метансульфонатная соль, этансульфонатная соль, бензолсульфонатная соль или однозамещенная натриевая соль.
  13. 13. Соединение по п.12, которое представляет собой гидрохлорид (1К,48,58,68)-4-(2'8аминопропионил)амино-2,2-диоксо-2λ6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6-дикарбоновой кислоты или толуолсульфонат (1К,48,58,68)-4-(2'8-2'-аминопропионил)амино-2,2-диоксо-2λ6-тиабицикло[3.1.0]гексан-4,6дикарбоновой кислоты.
  14. 14. Способ получения соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-13, включающий ацилирование соединения формулы (ίί) соответствующим аминоацилом формулы (III)
    ΡβΝ-Α- (III) где РдN представляет собой защитную группу для атома азота, затем, для любой из вышеуказанных процедур, когда функциональная группа защищена с использованием защитной группы, удаление защитной группы, после этого, для любой из вышеуказанных процедур, когда требуется фармацевтически приемлемая соль соединения формулы (I), взаимодействие основной формы такого соединения формулы (I) с кислотой, дающей фармацевтически приемлемый противоион, или для соединения формулы (I), имеющего кислотную группу, взаимодействие кислотной формы такого соединения формулы (I) с основанием, которое дает фармацевтически приемлемый катион, или для цвиттерионного соединения формулы (I), нейтрализацию кислотно-аддитивной солевой формы или основно-аддитивной солевой формы такого соединения формулы (I), или любой другой традиционной процедурой.
  15. 15. Применение соединения по любому из пп.1-13 в качестве пролекарства соединения формулы (II) где X и К10 являются такими, как определено в п.1.
  16. 16. Применение соединения по любому из пп.1-13 для лечения неврологических расстройств у пациента.
  17. 17. Применение по п.16, где указанное неврологическое расстройство представляет собой церебральную недостаточность, являющуюся результатом операции шунтирования или имплантации на сердце, ишемию головного мозга, травму спинного мозга, травму головы, болезнь Альцгеймера, хорею Гентингтона, боковой амиотрофический склероз, СПИД-ассоциированную деменцию, перинатальную гипоксию, гипогликемическое повреждение нейронов, поражение зрения и ретинопатию, расстройства познавательной способности, идиопатическую и обусловленную действием лекарственного средства болезнь Паркинсона, мышечные спазмы, мигрень, непроизвольное мочеиспускание, толерантность к лекарственному средству, абстиненцию, прекращение приема и пристрастие к наркотикам, прекращение курения, рвоту, отек головного мозга, хроническую боль, нарушения сна, конвульсии, синдром Туретта, син
    - 74 014979 дром нарушения внимания и позднюю дискинезию.
  18. 18. Применение по п.17, где указанное неврологическое расстройство представляет собой толерантность к лекарству, абстиненцию, прекращение приема и пристрастие к наркотикам или прекращение курения.
  19. 19. Применение соединения по любому из пп.1-13 для лечения психиатрического расстройства у пациента.
  20. 20. Применение по п.19, где указанное психиатрическое расстройство представляет собой шизофрению, тревожное расстройство и родственные расстройства, депрессию, биполярные расстройства, психоз и обсессивно-компульсивные расстройства.
  21. 21. Применение по п.20, где указанное психиатрическое расстройство представляет собой тревожное расстройство и родственные расстройства.
  22. 22. Применение по п.20, где указанное психиатрическое расстройство представляет собой шизофрению.
  23. 23. Фармацевтическая композиция, включающая в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, разбавителем или наполнителем соединение по любому из пп.1-13.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200801711A 2002-06-11 2003-06-06 Пролекарства возбуждающих аминокислот EA014979B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02380120 2002-06-11
EP02380121 2002-06-11
US41593702P 2002-10-03 2002-10-03
US41593602P 2002-10-03 2002-10-03

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200801711A1 EA200801711A1 (ru) 2008-12-30
EA014979B1 true EA014979B1 (ru) 2011-04-29

Family

ID=29740902

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200801711A EA014979B1 (ru) 2002-06-11 2003-06-06 Пролекарства возбуждающих аминокислот
EA200500007A EA011231B1 (ru) 2002-06-11 2003-06-06 Пролекарство возбуждающей аминокислоты и его применение

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200500007A EA011231B1 (ru) 2002-06-11 2003-06-06 Пролекарство возбуждающей аминокислоты и его применение

Country Status (30)

Country Link
US (5) US7371872B2 (ru)
EP (2) EP1517915B1 (ru)
JP (2) JP4342437B2 (ru)
KR (1) KR20080058509A (ru)
AR (1) AR040257A1 (ru)
AT (1) ATE421526T1 (ru)
AU (1) AU2003232146B2 (ru)
BR (1) BR0311558A (ru)
CA (1) CA2488167C (ru)
CO (1) CO5631438A2 (ru)
CR (2) CR7616A (ru)
CY (1) CY1108976T1 (ru)
DE (1) DE60325968D1 (ru)
DK (1) DK1517915T3 (ru)
EA (2) EA014979B1 (ru)
EC (1) ECSP085481A (ru)
ES (1) ES2319116T3 (ru)
HK (1) HK1075259A1 (ru)
HR (2) HRP20041179B1 (ru)
IL (2) IL165100A0 (ru)
MX (1) MXPA04012518A (ru)
MY (1) MY146238A (ru)
NO (2) NO331780B1 (ru)
NZ (3) NZ556437A (ru)
PE (1) PE20040555A1 (ru)
PL (1) PL221489B1 (ru)
PT (1) PT1517915E (ru)
SI (1) SI1517915T1 (ru)
WO (1) WO2003104217A2 (ru)
ZA (1) ZA200409553B (ru)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ556437A (en) * 2002-06-11 2008-11-28 Lilly Co Eli Prodrugs of excitatory amino acids
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
NZ584145A (en) 2007-09-14 2012-03-30 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1',3'-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2h, 1'h-[1,4'] bipyridinyl-2'-ones
ES2439291T3 (es) 2008-09-02 2014-01-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
US8697689B2 (en) 2008-10-16 2014-04-15 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
MX2011005242A (es) 2008-11-28 2011-09-06 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de indol y benzoxazina como moduladores de los receptores de glutamato metabotropicos.
WO2010111080A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Eli Lilly And Company Optimized treatment of schizophrenia
MY161325A (en) 2009-05-12 2017-04-14 Janssen Pharmaceuticals Inc 1, 2, 4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
CA2760259C (en) 2009-05-12 2018-05-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
PL3795669T3 (pl) * 2009-06-29 2024-03-18 Inolex Investment Corporation Nieropopochodne emulgatory kationowe będące estrami zobojętnionych aminokwasów oraz pokrewne kompozycje i sposoby
AR079343A1 (es) 2009-12-21 2012-01-18 Lilly Co Eli Compuesto de acido 2-amino-4-(4h-1,2,4-triazol-3-ilsulfanil)biciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxilico, composicion farmaceutica que lo comprende y su uso para preparar un medicamento util para tratar un trastorno psiquiatrico
CN103298809B (zh) 2010-11-08 2016-08-31 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
JP5852664B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
AR083845A1 (es) 2010-11-18 2013-03-27 Lilly Co Eli COMPUESTOS 3-FENILSULFANILMETIL-BICICLO[3.1.0]HEXANO 4-SUSTITUIDOS COMO ANTAGONISTAS DE mGluR2/3
WO2012068041A1 (en) * 2010-11-18 2012-05-24 Eli Lilly And Company 4-SUBSTITUTED-3-BENZYLOXY-BICYCLO[3.1.0]HEXANE COMPOUNDS AS mGluR 2/3 ANTAGONISTS
AU2012271024B2 (en) 2011-06-17 2015-07-09 Eli Lilly And Company Bicyclo (3.1.0) hexane- 2, 6 -dicarboxylic acid derivatives as mGlu2 receptor agonist
AR089718A1 (es) * 2012-02-01 2014-09-10 Lilly Co Eli AGONISTAS DE mGlu2/3
EP2857385B1 (en) 2012-06-01 2017-08-02 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Prodrug of fluorine-containing amino acid
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) * 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
WO2015110435A1 (en) * 2014-01-21 2015-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
ME03518B (me) 2014-01-21 2020-04-20 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije koje obuhvataju pozitivne alosterične modulatore ili ortosterične agoniste metabotropnog glutamatergičnog receptora podtipa 2 i njihova primjena
CN108774274B (zh) * 2015-03-06 2020-11-03 北京大学 唾液酸甲酯甲苷衍生物及其合成方法和应用
CA2991661A1 (en) 2015-07-09 2017-01-12 Mimetogen Pharmaceuticals, Inc. Solution phase synthesis and crystallization of beta-turn peptidomimetic cyclic salts

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993006127A1 (en) * 1991-09-17 1993-04-01 Warner-Lambert Company Novel amino acid prodrug renin inhibitors
US5688826A (en) * 1995-11-16 1997-11-18 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid derivatives
WO1999038839A1 (fr) * 1998-01-28 1999-08-05 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'acides amines renfermant du fluor
US5958960A (en) * 1997-05-14 1999-09-28 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor modulators
WO2000012464A1 (fr) * 1998-08-31 2000-03-09 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de 6-fluorobicyclo[3. 1.0]hexane
WO2002000605A1 (fr) * 2000-06-28 2002-01-03 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives d'acide dicarboxylique
WO2002055481A1 (en) * 2001-01-11 2002-07-18 Eli Lilly And Company Prodrugs of excitatory amino acids
WO2002055485A1 (en) * 2001-01-11 2002-07-18 Eli Lilly And Company Prodrugs of excitatory amino acids
WO2003061698A1 (fr) * 2001-12-27 2003-07-31 Taisho Pharmaceutical Co.,Ltd. Derives de 6-fluorobicyclo[3.1.0]hexane

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US200488A (en) 1878-02-19 Improvement in temporary binders
US1459765A (en) * 1922-03-18 1923-06-26 Wordsworth M Elliott Interchangeable sign letters
US5849525A (en) 1994-03-09 1998-12-15 Brigham And Women's Hospital, Inc. Compositions corresponding to a proton-coupled peptide transporter and methods of making and using same
DE69529209T2 (de) * 1995-03-14 2003-11-13 Brown & Sharpe Tesa S.A., Renens Element mit einem geregelten Diodenlaser, und elektrooptische Vorrichtung unter Verwendung eines derartigen Elements
ZA969486B (en) * 1995-11-16 1998-05-12 Lilly Co Eli Excitatory amino acid derivatives.
US5952294A (en) 1996-07-31 1999-09-14 University Of Pittsburgh Of The Commonwealth System Of Higher Education Peptidyl prodrugs and methods of making and using the same
US6716452B1 (en) 2000-08-22 2004-04-06 New River Pharmaceuticals Inc. Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US6313498B1 (en) * 1999-05-27 2001-11-06 Actrans System Inc. Flash memory cell with thin floating gate with rounded side wall, and fabrication process
CA2450167A1 (en) * 2001-06-12 2002-12-19 Elan Pharmaceuticals, Inc. Macrocycles useful in the treatment of alzheimer's disease
US20050192273A1 (en) * 2002-04-03 2005-09-01 Johnson Bryan G. Therapy for psychoses combining an atypical antipsychotic and an mglu2/3 receptor agonist
AU2003218063A1 (en) * 2002-04-03 2003-10-20 Eli Lilly And Company Therapy for psychoses combining an atypical antipsychotic and an mglu2/3 receptor agonist
NZ556437A (en) 2002-06-11 2008-11-28 Lilly Co Eli Prodrugs of excitatory amino acids

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993006127A1 (en) * 1991-09-17 1993-04-01 Warner-Lambert Company Novel amino acid prodrug renin inhibitors
US5688826A (en) * 1995-11-16 1997-11-18 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid derivatives
US5958960A (en) * 1997-05-14 1999-09-28 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor modulators
WO1999038839A1 (fr) * 1998-01-28 1999-08-05 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'acides amines renfermant du fluor
WO2000012464A1 (fr) * 1998-08-31 2000-03-09 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de 6-fluorobicyclo[3. 1.0]hexane
WO2002000605A1 (fr) * 2000-06-28 2002-01-03 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives d'acide dicarboxylique
WO2002055481A1 (en) * 2001-01-11 2002-07-18 Eli Lilly And Company Prodrugs of excitatory amino acids
WO2002055485A1 (en) * 2001-01-11 2002-07-18 Eli Lilly And Company Prodrugs of excitatory amino acids
WO2003061698A1 (fr) * 2001-12-27 2003-07-31 Taisho Pharmaceutical Co.,Ltd. Derives de 6-fluorobicyclo[3.1.0]hexane

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BRADSHAW TRACEY D. ET AL.: "Preclinical evaluation of amino acid prodrugs of novel antitumor 2-(4-amino-3-methylphenyl)benzothiazoles", MOLECULAR CANCER THERAPEUTICS, vol. 1, no. 4, February 2002 (2002-02), pages 239-246, XP009020684, ISSN: 1535-7163, the whole document *
OHSUMI K. ET AL.: "SYNTHESIS AND ANTITUMOR ACTIVITIES OF AMINO ACID PRODRUGS OF AMINO-COMBRETASTATINS", ANTI-CANCER DRUG DESIGN, BASINGSTOKE, GB, vol. 14, 1999, pages 539-548, XP002938076, ISSN: 0266-9536, the whole document *
SANCHEZ J.P. ET AL.: QUINOLONE ANTIBACTERIAL AGENTS. SYNTHESIS AND STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIPS OF A SERIES OF AMINO ACID PRODRUGS OF RACEMIC AND CHIRAL 7-3-AMINO-1-PYRROLIDINYLQUINOLONES, HIGHLY SOLUBLE QUINOLONE PRODRUGS WITH IN VIVO PSEUDOMONAS ACTIVITY", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY. WASHINGTON, US, vol. 35, no. 10, 15 May 1992 (1992-05-15), pages 1764-1773, XP001026653, ISSN: 0022-2623, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003232146B2 (en) 2009-06-18
IL189355A (en) 2014-05-28
NZ564692A (en) 2009-05-31
DE60325968D1 (de) 2009-03-12
HRP20041179B1 (hr) 2012-11-30
IL189355A0 (en) 2008-06-05
EA200500007A1 (ru) 2006-06-30
CO5631438A2 (es) 2006-04-28
SI1517915T1 (sl) 2009-06-30
ES2319116T3 (es) 2009-05-04
HRP20041179A2 (en) 2005-06-30
US7371872B2 (en) 2008-05-13
EP1897550A3 (en) 2008-06-25
AU2003232146A1 (en) 2003-12-22
PT1517915E (pt) 2009-04-09
EP1517915A2 (en) 2005-03-30
ATE421526T1 (de) 2009-02-15
ZA200409553B (en) 2006-07-26
US20100113579A1 (en) 2010-05-06
KR20080058509A (ko) 2008-06-25
US20050222231A1 (en) 2005-10-06
CR7616A (es) 2005-01-13
EP1517915B1 (en) 2009-01-21
US20120172422A1 (en) 2012-07-05
JP2006503807A (ja) 2006-02-02
EA200801711A1 (ru) 2008-12-30
NO20050122L (no) 2005-01-10
US7964632B2 (en) 2011-06-21
JP2008201779A (ja) 2008-09-04
PL374381A1 (en) 2005-10-17
US20080182889A1 (en) 2008-07-31
NO20080765L (no) 2005-01-10
BR0311558A (pt) 2007-04-27
NO331780B1 (no) 2012-03-26
NZ556437A (en) 2008-11-28
WO2003104217A2 (en) 2003-12-18
EA011231B1 (ru) 2009-02-27
US20110207672A1 (en) 2011-08-25
PE20040555A1 (es) 2004-08-30
EP1897550A2 (en) 2008-03-12
PL221489B1 (pl) 2016-04-29
MXPA04012518A (es) 2005-02-17
US8153683B2 (en) 2012-04-10
MY146238A (en) 2012-07-31
NZ536459A (en) 2008-03-28
HK1075259A1 (en) 2005-12-09
CA2488167A1 (en) 2003-12-18
JP4342437B2 (ja) 2009-10-14
ECSP085481A (es) 2008-05-30
CA2488167C (en) 2012-07-24
AR040257A1 (es) 2005-03-23
DK1517915T3 (da) 2009-03-16
US7671082B2 (en) 2010-03-02
HRP20090058A2 (en) 2009-04-30
CY1108976T1 (el) 2014-07-02
IL165100A0 (en) 2005-12-18
WO2003104217A3 (en) 2004-02-26
CR20110130A (es) 2011-03-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA014979B1 (ru) Пролекарства возбуждающих аминокислот
CN116370448A (zh) Sestrin-gator2相互作用的调节剂及其用途
EP1368304B1 (en) Prodrugs of excitatory amino acids
CN1976710B (zh) 作为组织蛋白酶s抑制剂的化合物和组合物
CN100482680C (zh) 兴奋性氨基酸前药
AU2008200612B8 (en) Prodrugs of excitatory amino acids
PL221526B1 (pl) Związek o wzorze I, sposób jego wytwarzania, oraz jego zastosowanie w terapii
RU2483077C2 (ru) Кристаллический d-изоглутамил-d-триптофан и моноаммонийная соль d-изоглутамил-d-триптофана
UA80280C2 (en) Prodrugs of excitatory amino acids
EP1310480A1 (en) Prodrugs of excitatory amino acids

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM