JP4342437B2 - 興奮性アミノ酸のプロドラッグ - Google Patents

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Description

本発明は、合成興奮性アミノ酸プロドラッグ(式Iの化合物)およびその製造方法を提供する。本発明はさらに、神経障害および精神障害の処置のための、式Iの化合物の使用方法、ならびに該化合物を含む医薬組成物に関する。
(発明の背景)
神経または精神障害、例えば不安障害の処置は、代謝調節型興奮性アミノ酸受容体の選択的活性化に関連している。例えば、(+)−4−アミノ−2−スルホニルビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸は、1997年11月18日に発行された米国特許番号5,688,826(’826特許)において、活性なmGluR2受容体アゴニストとして開示されている。さらに、(+)−2−アミノ−4−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸は、1999年9月28日に発行された米国特許番号5,958,960(’960特許)にて、活性なmGluR2受容体アゴニストとして開示されている。
本発明は、mGluR2受容体アゴニスト化合物のプロドラッグ型を提供し、該プロドラッグは、それぞれの親化合物のインビボ効力を増強し、親化合物の経口暴露をより高める。本発明化合物は、先に開示されているmGluR2受容体アゴニストの安全性および有効性を維持しつつ、経口バイオアベイラビリティーを増大させるための最善のアプローチである。
合成興奮性アミノ酸プロドラッグおよびその製造方法は、PCT出願番号PCT/US01/45866およびPCT/US02/00488に開示されている。
(発明の概要)
本発明は、式I
Figure 0004342437
[式中、
AはH−(Q)−であり、
Qはそれぞれ、アミノアシル基から独立して選択され、
pは、1から10までの整数であり、
Xは、O、S、SO、SOまたはCRであり、
は、フルオロ、X’OR、SOH、テトラゾール−5−イル、CN、PO 、ヒドロキシもしくはNOであり、そしてRは水素であり、またはRおよびRはそれぞれフルオロであり、またはRおよびRは一緒になって=O、=NORもしくは=CRであり、またはRもしくはRのうち一方はアミノであり、他方はカルボキシルであり、またはRは、N、(CHCOOR5a、(CHPO6a 、NHCONHR5bもしくはNHSO5cであり、そしてRは水素であり、またはRおよびRは一緒になって=CHCOOR5b、=CHPO6a もしくは=CHCNであり、
X’は、結合、CHまたはCOであり、
mは、1から3までの整数であり、
、R5a、R5b、R5c、R、RおよびRは独立して、水素原子、置換されていることもある(1〜6C)アルキル基、置換されていることもある(2〜6C)アルケニル基、置換されていることもある(2〜6C)アルキニル基、置換されていることもある芳香族基、置換されていることもあるヘテロ芳香族基、非芳香族炭素環式基、非芳香族ヘテロ環式基、1つもしくは2つの単環式芳香族もしくはヘテロ芳香族基と縮合している非芳香族単環式炭素環式基、または1つもしくは2つの単環式芳香族もしくはヘテロ芳香族基と縮合している非芳香族単環式ヘテロ環式基であり、
およびR6aは独立して、水素または(1〜6C)アルキル基であり、
10は、水素またはフルオロであり、および
11は、水素、フルオロまたはヒドロキシである]
で示される化合物、またはその製薬的に許容される塩を提供する。
本発明はまた、置換基が上に定義されている式Iの化合物またはその製薬的に許容される塩を提供するが、但し、該化合物は、XがCR(ここに、Rはフルオロであり、Rは水素である)であり、pが1であり、およびQがL−アラニルである化合物ではない。
本発明はまた、AがH−(Q)−であり、Qがそれぞれ、アミノアシル基から独立して選択され、pが、1から3までの整数であり、Xが、O、S、SO、SOまたはCRであり、Rが、フルオロもしくはヒドロキシであり、そしてRが水素であり、またはRおよびRが一緒になって=Oであり、R10が、水素またはフルオロであり、およびR11が、水素、フルオロまたはヒドロキシである、式Iの化合物または製薬的に許容される塩を提供する。
本発明はまた、AがH−(Q)−であり、QがL−アラニルであり、pが1であり、XがCRであり、Rがフルオロであり、Rが水素であり、R10が水素であり、およびR11が水素である、式Iの化合物、またはその製薬的に許容される塩を提供する。
式Iの化合物は、少なくとも4つの不斉炭素原子を含むと理解されよう。本発明は、式Iの化合物のすべての立体異性形態を含み、’826特許に開示されている化合物、例えば1SR,4RS,5RS,6RS−4−アミノ−(2−スルホニルビシクロ[3.1.0]ヘキサン)−4,6−ジカルボン酸のプロドラッグ形態のような個々の鏡像異性体およびそれらの混合物を含む。
本発明のさらなる側面は、製薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤とともに、式Iの化合物またはその製薬的に許容される塩を含む医薬製剤を提供する。
本発明のさらなる側面は、患者におけるcAMP関連代謝型グルタミン酸受容体に作用する方法であって、興奮性アミノ酸神経伝達の調節を必要とする患者に、製薬的に有効な量の式Iの化合物を投与する方法を提供する。本発明はまた、患者におけるcAMP関連代謝型グルタミン酸受容体に作用する医薬の製造のための式Iの化合物の使用を提供する。
本発明のさらなる側面は、有効な量の式IIの化合物を投与する方法であって、興奮性アミノ酸神経伝達の調節を必要とする患者に、製薬的に有効な量の式Iの化合物を投与する方法を提供する。本発明はまた、有効な量の式IIの化合物を投与する医薬の製造のための式Iの化合物の使用を提供する。
本発明のさらなる側面は、患者における神経障害を処置する方法であって、該処置を必要とする患者に、製薬的に有効な量の式Iの化合物を投与する方法を提供する。本発明はまた、患者における神経障害を処置する医薬の製造のための式Iの化合物の使用を提供する。
本発明のさらなる側面は、患者における精神障害を処置する方法であって、該処置を必要とする患者に、製薬的に有効な量の式Iの化合物を投与する方法を提供する。本発明はまた、患者における精神障害を処置する医薬の製造のための式Iの化合物の使用を提供する。
式Iの化合物は、構造的に類似しているヘテロ環式化合物を製造するための化学分野において知られているものと類似する製法または本明細書に記載の新規製法により製造することができる。上に定義されている式Iの化合物の製造に有用な製法および中間体を、次の手順により説明する(ここに、特に明記されなければ、一般的な基の意味は本明細書に定義のとおりである)。
本発明は、式Iの化合物の製造方法であって、式(ii):
Figure 0004342437
で示される化合物を式III
Pg−A− (III)
[式中、Pgは窒素保護基であり、Aは上に定義されている]
で示される、対応するアミノアシルによりアシル化し、
次いで、上記いずれかの手順について、官能基が保護基を用いて保護されているとき、保護基を除去し、
次いで、上記いずれかの手順について、式Iの化合物の製薬的に許容される塩が必要であるとき、そのような式Iの化合物の塩基性形態を製薬的に許容される対イオンを与える酸と反応させ、または酸性部分を有する式Iの化合物については、そのような式Iの化合物の酸性形態を製薬的に許容されるカチオンを与える塩基と反応させ、または式Iの双性イオン化合物については、そのような式Iの化合物の酸付加塩形態もしくは塩基付加塩形態を中和し、または他のいずれかの従来手順による方法を提供する。
本発明はまた、XがCHであり、R10がフルオロであり、および他の変数が上に定義されている、式Iの化合物を提供する。
(発明の詳細な説明)
本発明の化合物は、代謝型グルタミン酸受容体の選択的アゴニストである化合物の有用なプロドラッグであることが見出され、それゆえに本発明化合物は神経疾患のような中枢神経系の疾患、例えば神経変性疾患の処置に有用であり、抗精神病剤、抗不安剤、薬物離脱剤、抗鬱剤、抗痙攣剤、鎮痛剤および制吐剤として有用である。
式Iの化合物は、少なくとも4つの不斉炭素原子を含み、3つはシクロプロパン環にあり、1つはアミノ酸基のα−炭素にあると理解されよう。従って、本発明化合物は、鏡像異性的に純粋な形態、ラセミ形態またはジアステレオマー混合物として存在し、そのような形態として単離することができる。
アミノ酸部分は、好ましくは、D−グリセロールアルデヒドと相対的な天然アミノ酸立体配置、すなわちL−立体配置を有する。
本発明は、式Iの化合物の製薬的に許容される塩を含む。これらの塩は、分子の酸性または塩基性部分と結合して存在することができ、酸付加塩、第1級、第2級、第3級もしくは第4級アンモニウム塩、アルカリ金属塩、またはアルカリ土類金属塩として存在することができる。一般に、酸付加塩は、酸と式Iの化合物との反応により製造することができる。あるいは、酸付加塩は、最後から二番目の化合物(保護されている中間体)を適切な当量の酸と反応させ、対応する塩形態を生成することにより製造してよく、該塩は、順に反応し、式Iの化合物または他の塩を生成することがある。アルカリ金属塩およびアルカリ土類金属塩は、一般に、所望の金属塩の水酸化物形態と式Iの化合物との反応により製造する。
いくつかの特定の塩は結晶形態であるため、一定の製剤学的利点を提供する。化合物の非結晶アモルファス形態は吸湿性をもつことがある。医薬化合物の結晶形態は好ましい固体特性を示すので、時にはより望ましい形態である。
そのような塩を形成するために一般に用いられる酸としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸もしくはリン酸、または有機カルボン酸のような有機酸、例えばグリコール酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリチル酸、o−アセトキシ安息香酸、または有機スルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、トルエン−p−スルホン酸、メタン−スルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、ベンゼンスルホン酸もしくはエタンスルホン酸が挙げられる。
製薬的に許容される塩に加えて、他の塩が本発明に含まれる。それらは、化合物の精製または他の製薬的に許容される酸付加塩の製造における中間体として使用でき、または同定、特性付けもしくは精製に有用である。
本発明において、式Iの化合物はその溶媒和物を含む。特に、式Iの化合物はその水和物を含む。
さらに、本発明は、国際出願番号PCT/JP99/03984、PCT/JP99/00324およびPCT/JP01/05550に開示されているフッ素化化合物のプロドラッグを包含する。国際公開番号WO/0012464、WO/9938839およびWO/0200605をそれぞれ参照。例えば、本発明は、1S,2R,5S,6S−2−アミノ−6−フルオロ−4−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸、1S,2R,4S,5S,6S−2−アミノ−6−フルオロ−4−ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸、1S,2R,3R,5S,6S−2−アミノ−3−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸、および1S,2R,3S,5S,6S−2−アミノ−6−フルオロ−3−ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸のプロドラッグを包含する。
種々の生理作用は、興奮性アミノ酸伝達の過度のまたは不適切な刺激により影響を受けることが示されている。本発明の式Iの化合物はこの状態を伴う哺乳動物において、例えば心臓バイパス外科手術および移植後の脳欠陥、脳梗塞、脳虚血、脊髄損傷、頭部外傷、周生期低酸素症、心停止、ならびに低血糖性神経損傷のような急性神経障害などの種々の神経障害を処置する能力を有すると考えられる。式Iの化合物は、種々の慢性的神経障害、例えばアルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、AIDS誘発性痴呆、眼球損傷および網膜症、認知障害、ならびに特発性および薬物誘発性パーキンソン病を処置する能力を有すると考えられる。本発明はまた、これらの障害を処置する方法であって、該処置を必要とする患者に、有効な量の式Iの化合物またはその製薬的に許容される塩を投与する方法を提供する。
本発明の式Iの化合物は、例えば筋肉痙攣、痙攣、片頭痛、尿失禁、疼痛、月経前不快気分障害(PDD)、精神病(例えば統合失調症)、薬物耐性、薬物離脱、薬物中断および薬物渇望(例えばニコチン、麻酔剤、コカイン、ベンゾジアゼピン類およびエタノール)、不安および関連障害、嘔吐、脳浮腫、慢性疼痛、ならびに遅発性ジスキネジーなどのグルタミン酸機能不全を伴う患者における他の種々の神経障害を処置する。式Iの化合物はまた、抗鬱剤および鎮痛剤として有用である。それゆえ、本発明はまた、これらの障害を処置する方法であって、該処置を必要とする患者に、有効な量の式Iの化合物またはその製薬的に許容される塩を投与する方法を提供する。
次の定義は、本明細書に使用する種々の用語の意味および範囲を説明するものである。本明細書に使用する一般的な用語は、それらの通常の意味を有する。
用語「作用する」は、式IIの化合物が興奮性アミノ酸受容体においてアゴニストとして振る舞うことを意味する。用語「興奮性アミノ酸受容体」は、代謝型グルタミン酸受容体、すなわちGTP結合タンパク質を介して細胞エフェクターに結合する受容体を意味する。用語「cAMP関連代謝型グルタミン酸受容体」は、アデニル酸シクラーゼ活性の阻害に関与する代謝調節型受容体を意味する。
用語「神経障害」は、心臓バイパス外科手術および移植後の脳欠陥、脳虚血(例えば心停止に起因する脳梗塞)、脊髄損傷、頭部外傷、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、AIDS誘発性痴呆、周生期低酸素症、低血糖性神経損傷、眼球損傷および網膜症、認知障害、特発性および薬物誘発性パーキンソン病などの、急性および慢性神経変性状態の両者を意味する。この用語はまた、例えば筋肉痙攣、片頭痛、尿失禁、薬物耐性、薬物離脱、薬物中断および薬物渇望(すなわち、麻酔剤、ベンゾジアゼピン類、ニコチン、コカインまたはエタノール)、禁煙、嘔吐、脳浮腫、慢性疼痛、睡眠障害、痙攣、トゥーレット症候群、注意力欠如障害、ならびに遅発性ジスキネジーなどのグルタミン酸機能不全により引き起こされる他の神経状態を含む。
用語「精神障害」は、統合失調症、不安および関連障害(例えばパニック発作およびストレス関連心血管障害)、鬱病、双極性障害、精神病、強迫障害、全般性不安障害、急性ストレス障害、ならびにパニック障害などの、急性および慢性精神状態の両者を意味する。
本明細書にて使用する用語「有効な量」は、患者への単回または複数回用量投与における化合物の量または用量を意味し、診断または処置下の患者に所望の効果を提供する。
有効な量は、当業者としての主治医により、既知の技術の使用により、および類似する環境下にて得られた結果を観察することにより、容易に決定することができる。投与される化合物の有効な量または用量を決定する際、哺乳動物の種、その大きさ、年齢および全身の健康、関与する特定の疾患、疾患の関与の程度または重篤度、個々の患者の応答、投与される特定の化合物、投与の形態、投与される調製物のバイオアベイラビリティー特性、選択される投与レジメ、併用薬の使用、ならびに他の関連する環境を含むが、これらに限定されない多くの因子が、主治医により考慮される。例えば、典型的な日用量は、約5mgから約300mgまでの活性成分を含むことがある。化合物は、例えば経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、口腔または鼻腔内経路などの種々の経路により投与することができる。あるいは、化合物は、持続注入により投与してもよい。
本明細書にて使用する用語「患者」は、哺乳動物、例えばマウス、モルモット、ラット、イヌまたはヒトを意味する。好ましい患者はヒトであると理解される。
本明細書にて使用する用語「処置する」(または「処置」)は、結果として起こる症状の進行の禁制、阻止、制限、および減退、抑制、または転換を包含するその一般的に許容される意味を含む。そのようなものとして、本発明の方法は、治療的および予防的投与の両者を包含する。
本明細書にて使用する一般的な化学用語は、それらの通常の意味を有する。例えば、用語「(1〜6C)アルキル」は、直鎖または分枝鎖基を意味する。(1〜6C)アルキル基のための意義の例としては、(1〜4C)アルキル、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチルおよびイソブチルが挙げられる。用語「(2〜6C)アルケニル」としては、アリルのような(2〜4C)アルケニルが挙げられる。用語「(2〜6C)アルキニル」としては、プロピニルのような(2〜4C)アルケニルが挙げられる。
本明細書中の用語「置換されていることもある(1〜6C)アルキル基」、「置換されていることもある(2〜6C)アルケニル基」および「置換されていることもある(2〜6C)アルキニル基」に使用されている、用語「置換されていることもある」は、1つ以上、好ましくは、1〜3つの置換基が存在していることがあることを意味し、該置換基は、式Iの化合物中に存在するとき、式Iの化合物が代謝型グルタミン酸受容体機能を調節することを妨げない原子および基から選択される。
置換されていることもある(1〜6C)アルキル基、置換されていることもある(2〜6C)アルケニル基または置換されていることもある(2〜6C)アルキニル基に存在することができる原子および基の例は、置換されていることもある芳香族基、置換されていることもあるヘテロ芳香族基、非芳香族炭素環式基、非芳香族ヘテロ環式基、1つもしくは2つの単環式芳香族基もしくはヘテロ芳香族基と縮合している非芳香族単環式炭素環式基、および1つもしくは2つの単環式芳香族基もしくはヘテロ芳香族基と縮合している非芳香族単環式ヘテロ環式基である。
用語「ヘテロ芳香族基」としては、酸素、硫黄および窒素から選択される1〜4つのヘテロ原子を含む芳香5〜6員環、ならびに酸素、硫黄および窒素から選択される1〜4つのヘテロ原子を含む5〜6員環からなり、ベンゼン環または酸素、硫黄および窒素から選択される1〜4つのヘテロ原子を含む5〜6員環と縮合している、芳香族二環式基が挙げられる。ヘテロ芳香族基の例は、フリル、チオフェニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピリミジル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンゾチアゾリルおよびインドリルである。
用語「芳香族基」としては、フェニルおよび多環式芳香族炭素環式環、例えばナフチルが挙げられる。
本明細書中の用語「置換されていることもあるヘテロ芳香族基」および「置換されていることもある芳香族基」に使用されている、用語「置換されていることもある」は、1つ以上の置換基が存在していることがあることを意味し、該置換基は、式Iの化合物中に存在するとき、式Iの化合物が代謝型グルタミン酸受容体機能を調節することを妨げない原子および基から選択される。
置換されていることもあるヘテロ芳香族基または置換されていることもある芳香族基に存在することができる原子および基の例は、アミノ、ヒドロキシ、ニトロ、ハロゲノ、(1〜6C)アルキル、(1〜6C)アルコキシ、(1〜6C)アルキルチオ、カルボキシ、(1〜6C)アルコキシカルボニル、カルバモイル、(1〜6C)アルカノイルアミノ、(1〜6C)アルキルスルホニル、(1〜6C)アルキルスルホニルアミノ、置換されていることもあるフェニル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、フェニルスルホニルアミノ、トルエンスルホニルアミノ、(1〜6C)フルオロアルキルおよび(1〜6C)フルオロアルコキシである。特定の意義の例は、アミノ、ヒドロキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、メチル、メトキシ、メチルチオ、カルボキシ、アセチルアミノ、メタンスルホニル、ニトロ、アセチル、フェノキシ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、メタンスルホニルアミノおよびトリフルオロメチルである。
置換されていることもある芳香族基のための意義の例は、1−ナフチル、2−ナフチル、フェニル、2−ビフェニル、3−ビフェニル、4−ビフェニル、2−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、4−ヒドロキシフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、ペンタフルオロフェニル、2−クロロフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、3,5−ジクロロフェニル、2−ブロモフェニル、3−ブロモフェニル、4−ブロモフェニル、2−メチルフェニル、3−メチルフェニル、4−メチルフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、2,3−ジメトキシフェニル、2,5−ジメトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、3,5−ジメトキシフェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、2−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル、3−トリフルオロメチル−4−フルオロフェニル、3−トリフルオロメチル−5−フルオロフェニル、2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニル、2−フェノキシフェニル、3−フェノキシフェニル、3−カルボキシフェニルおよび4−カルボキシフェニルである。
用語「非芳香族炭素環式基」としては、単環式基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルまたはシクロデシルのような(3−10C)シクロアルキル基、ならびに1−アダマンチルまたは2−アダマンチル、1−デカリル、2−デカリル、4a−デカリル、ビシクロ[3,3,0]オクタ−1−イル、−2−イルまたは−3−イル、ビシクロ[4,3,0]ノナ−1−イル、−2−イル、−3−イルまたは−7−イル、ビシクロ[5,3,0]デカ−1−イル、−2−イル、−3−イル、−4−イル、−8−イルまたは−9−イル、およびビシクロ[3.3.1]ノナ−1−イル、−2−イル、−3−イルまたは9−イルのような縮合している多環式基が挙げられる。
用語「非芳香族ヘテロ環式基」としては、酸素、硫黄および窒素から選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む4〜7員環、例えばアゼチジン−1−イルまたは−2−イル、ピロリジン−1−イル、−2−イルまたは−3−イル、ピペリジン−1−イル、−2−イル、−3−イルまたは−4−イル、ヘキサヒドロアゼピン−1−イル、−2−イル、−3−イルまたは−4−イル、オキセタン−2−イルまたは−3−イル、テトラヒドロフラン−2−イルまたは−3−イル、テトラヒドロピラン−2−イル、−3−イルまたは−4−イル、ヘキサヒドロオキセピン−2−イル、−3−イルまたは−4−イル、チエタン−2−イルまたは−3−イル、テトラヒドロチオフェン−2−イルまたは−3−イル、テトラヒドロチオピラン−2−イル、−3−イルまたは−4−イル、ヘキサヒドロチエピン−2−イル、−3−イルまたは−4−イル、ピペラジン−1−イルまたは−2−イル、モルホリン−1−イル、−2−イルまたは−3−イル、チオモルホリン−1−イル、−2−イルまたは−3−イル、テトラヒドロピリミジン−1−イル、−2−イル、−4−イルまたは−5−イル、イミダゾリン−1−イル、−2−イルまたは−4−イル、イミダゾリジン−1−イル、−2−イルまたは−4−イル、オキサゾリン−2−イル、−3−イル、−4−イルまたは−5−イル、オキサゾリジン−2−イル、−3−イル、−4−イルまたは−5−イル、チアゾリン−2−イル、−3−イル、−4−イルまたは−5−イル、あるいはチアゾリジン−2−イル、−3−イル、−4−イルまたは−5−イルが挙げられる。
用語「1つもしくは2つの単環式芳香族もしくはヘテロ芳香族基と縮合している非芳香族単環式炭素環式基」としては、ベンゼン環または酸素、硫黄および窒素から選択される1〜4つのヘテロ原子を含む芳香5〜6員環と縮合している(3−10C)シクロアルキル基、例えばインダニル、1,2,3,4−テトラヒドロナフタ−1−イルまたは−2−イル、5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−5−イル、−6−イル、−7−イルまたは8−イル、5,6,7,8−テトラヒドロイソキノリン−5−イル、−6−イル、−7−イルまたは8−イル、4,5,6,7−テトラヒドロベンゾチオフェン−4−イル、−5−イル、−6−イルまたは−7−イル、ジベンゾ[2,3,6,7]シクロヘプタン−1−イルまたは−4−イル、ジベンゾ[2,3,6,7]シクロヘプタ−4−エン−1−イルまたは−4−イル、あるいは9−フルオレニルが挙げられる。
用語「1つもしくは2つの単環式芳香族もしくはヘテロ芳香族基と縮合している非芳香族単環式ヘテロ環式基」としては、ベンゼン環または酸素、硫黄および窒素から選択される1〜4つのヘテロ原子を含む芳香5〜6員環と縮合している、酸素、硫黄および窒素から選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む4〜7員環、例えば2,3−ジヒドロベンゾピラン−2−イル、−3−イルまたは−4−イル、キサンテン−9−イル、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン−1−イル、−2−イル、−3−イルまたは−4−イル、9,10−ジヒドロアクリジン−9−イルまたは−10−イル、2,3−ジヒドロベンゾチオピラン−2−イル、−3−イルまたは−4−イル、あるいはジベンゾチオピラン−4−イルが挙げられる。
本明細書にて使用し、「Pg」で示される用語「窒素保護基」は、合成手順の間、望ましくない反応に対して窒素基を保護またはブロックするための基を意味する。用いる適切な窒素保護基の選択は当業者によく知られているように、保護が必要な次の反応工程に用いられる状況に依存するであろう。一般的に用いられる窒素保護基は、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups In Organic Synthesis, 第3版(John Wiley&Sons, New York (1999))に開示されている。好ましい窒素保護基は、tert−ブトキシカルボニルである。
本明細書にて使用し、「Pg」で示される用語「カルボキシ保護基」は、反応が化合物の他の官能基上にて進行するように、カルボン酸基をブロックまたは保護するために一般に用いられるカルボン酸基のエステル誘導体の一つを意味する。特定の意義としては、例えばメチル、エチル、tert−ブチル、ベンジル、メトキシメチル、トリメチルシリルなどが挙げられる。そのような基のさらなる例は、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 第3版(John Wiley&Sons, New York (1999))中に見出すことができる。好ましいカルボキシ保護基は、メチルおよびエチルである。エステルは、分子の別の部分に作用しない従来の手順を用いることにより分解される。
用語「ヒドロキシル保護基」は、GreeneおよびWutsの第2章に記載されている型の有機化学分野における当業者により理解される基を意味する。代表的なヒドロキシル保護基としては、例えばエーテル基、置換エチルエーテル基、イソプロピルエーテル基、フェニルおよび置換フェニルエーテル基、ベンジルおよび置換ベンジルエーテル基、アルキルシリルエーテル基、エステル保護基などが挙げられる。用いるヒドロキシル保護基の種は、誘導体化されているヒドロキシル基が中間体分子の他の位置での次の反応の状況に安定である限り重大ではなく、その他のヒドロキシル保護基を含み、分子の残りを分裂せずに適切な時点にて選択的に除去することができる。
用語「アミノアシル」は、本明細書に定義する天然および非天然アミノ酸からなる群から選択されるアミノ酸に由来するアミノアシルを意味する。天然アミノ酸は、側鎖の置換基に依存して中性、陽性または陰性であることがある。「中性アミノ酸」は、帯電していない側鎖置換基を含むアミノ酸を意味する。典型的な中性アミノ酸としては、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、グリシン、セリン、スレオニン、システイン、グルタミンおよびアスパラギンが挙げられる。「陽性アミノ酸」は、側鎖置換基が生理的pHにて陽性に帯電しているアミノ酸を意味する。典型的な陽性アミノ酸としては、リジン、アルギニンおよびヒスチジンが挙げられる。「陰性アミノ酸」は、側鎖置換基が生理的pHにて正味の負電荷を有するアミノ酸を意味する。典型的な陰性アミノ酸としては、アスパラギン酸およびグルタミン酸が挙げられる。好ましいアミノ酸は、α−アミノ酸である。最も好ましいアミノ酸は、α−炭素においてL立体化学を有するα−アミノ酸である。典型的な天然α−アミノ酸は、バリン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、グリシン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸およびグルタミン酸である。
「非天然アミノ酸」は、核酸コドンのないアミノ酸を意味する。非天然アミノ酸の例としては、例えば上に示されている天然α−アミノ酸のD異性体;Aib(アミノ酪酸)、βAib(3−アミノイソ酪酸)、Nva(ノルバリン)、β−Ala、Aad(2−アミノアジピン酸)、βAad(3−アミノアジピン酸)、Abu(2−アミノ酪酸)、Gaba(γ−アミノ酪酸)、Acp(6−アミノカプロン酸)、Dbu(2,4−ジアミノ酪酸)、α−アミノピメリン酸、TMSA(トリメチルシリル−Ala)、alle(アロイソロイシン)、Nle(ノルロイシン)、tert−Leu、Cit(シトルリン)、Orn、Dpm(2,2’−ジアミノピメリン酸)、Dpr(2,3−ジアミノプロピオン酸)、α−またはβ−Nal、Cha(シクロヘキシル−Ala)、ヒドロキシプロリン、Sar(サルコシン)、O−メチルチロシン、フェニルグリシンなど;環状アミノ酸;Nα−アルキル化アミノ酸がMeGly(Nα−メチルグリシン)、EtGly(Nα−エチルグリシン)およびEtAsn(Nα−エチルアスパラギン)ならびにα−炭素が2つの側鎖置換基を有するアミノ酸のようなNα−(1−10C)アルキルアミノ酸であるNα−アルキル化アミノ酸が挙げられる。典型的な非天然α−アミノ酸としては、D−アラニン、D−ロイシンおよびフェニルグリシンが挙げられる。本明細書にて使用する天然および非天然アミノ酸ならびにその残基の名前は、「Nomenclature and Symbolism for Amino Acid and Peptides (Recommendations, 1983)」European Journal of Biochemistry, 138, 9-37 (1984)に定められている生化学的命名法(JCBN)においてIUPAC-IUB合同委員会により提供される命名法に従う。本明細書および特許請求の範囲にて使用するアミノ酸およびその残基の名称および略語が記載されているものと異なる範囲において、異なる名称および略語は明白とされよう。
すべての式Iの化合物は、有用で活性なmGluR2受容体アゴニストであるが、いくつかの化合物が好ましい。次の段落は、好ましいクラスを定義する。
A) Qが、グリシル、アラニル、バリル、ロイシル、イソロイシル、プロリル、フェニルアラニル、チロシル、トリプトフィル、メチオニル、リジルまたはセリニルである。
B) Qがアラニルである。
C) Qがメチオニルである。
D) pが1である。
E) pが2である。
F) XがSOである。
G) XがCRである。
H) Rがフルオロであり、Rが水素である。
I) Rがヒドロキシであり、Rが水素である。
J) RおよびRが一緒になって=Oを示す。
K) R10が水素である。
L) R10がフルオロである。
M) R11が水素である。
N) 化合物が遊離塩基である。
O) 化合物が塩である。
P) 化合物が塩酸塩である。
Q) 化合物がメシレート塩である。
R) 化合物がエシレート塩である。
S) 化合物がトシレート塩である。
先の段落を組み合わせて、さらなる好ましいクラスの化合物を定義してもよい。
式Iの化合物は哺乳動物の障害の処置に有用であり、好ましい哺乳動物はヒトである。
本発明の化合物は、種々の手順により製造することができ、そのうちのいくつかは以下の反応式に例示する。式Iの化合物を生成するために必要な工程の特定の順序は、合成される特定の化合物、出発化合物、および置換部分の相対的不安定性に依存する。いくつかの置換基は、明瞭のために次の反応式中で消去されていることがあり、反応式の教示を限定することを何ら意図しない。当業者が十分理解するように、置換基R15およびR16は、所望のアミノアシルを形成するために適切な側鎖を示す。
商業的に入手不可能ならば、有機およびヘテロ環化学の標準的技術、すなわち既知の構造的に類似している化合物の合成に類似する技術から選択される手順、ならびに新規手順などの本製造例および実施例に記載されている手順により、次の反応式に必要な出発物質を製造することができる。
反応式1
Figure 0004342437
式Iの化合物は、上の反応式1に示されるように、酵素または加水分解工程を介して変換され、インビボにて式IIの化合物を形成する。特に、式Iの化合物の結晶形態を、以下の反応式2に概略される経路により製造することができる。
反応式2
Figure 0004342437
THFまたはTHF/水のような適切な溶媒中、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウムのような適切な塩基による式(iii)のジエステル保護ペプチジル化合物の加水分解により、式(iv)の二酸保護ペプチジル化合物を得る。式(iv)の化合物を、適切な溶媒中、適切な酸により脱保護することができる。そのような条件は、式Iの塩で示される二酸ペプチジル化合物の対応する酸塩をアモルファス固体または直接的に結晶固体(ここに、X’’は対応するアニオンを示す)として生成することができる。アモルファス固体の場合には、続く結晶化は、適切な溶媒により起こることがある。カルボン酸塩を、酢酸ナトリウムのような試薬によるカチオン種の導入により形成することができる。最後に、双性イオン化合物を、結晶塩化合物の適切な塩基との処理により得ることができる。
例えば、式(iv)の二酸保護ペプチジル化合物は、適切な溶媒中、塩酸ガスで処理したとき、アモルファス固体として脱保護された塩酸塩を提供する。次いでアモルファス塩酸化合物は、アセトンおよび水により結晶化され、結晶塩酸塩化合物を与えることができる。直接形成される結晶固体の場合には、反応混合物のろ過は、結晶塩を与えることができる。双性イオン化合物は、結晶塩酸塩化合物の水酸化ナトリウムとの処理により得られ、あるいは、メシレート塩化合物またはトシレート塩化合物の水酸化ナトリウムとの処理によってもまた該双性イオン化合物は得られるだろう。示された中間体を単離しない手順により、式Iの化合物を製造することがあることを当業者は十分理解するだろう。
反応式3
Figure 0004342437
式(ii)のジエステルは、式IIIの化合物により適切なカップリング剤を用いてアシル化され、式(iii)のジエステル保護ペプチジル化合物を与える。あるいは、この変換は、式IIIの化合物の酸塩化物を用いて達成することができる。
適切なペプチドカップリング試薬としては、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDC)、クロロギ酸イソブチル、ジフェニルクロロホスフェート、2−クロロ−4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン(CDMT)、ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリドおよびベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートが挙げられる。
反応式4
Figure 0004342437
上記反応式4において、式IIの化合物である二酸を、適切なカルボキシ保護剤、例えば触媒量の塩酸または塩化チオニルおよびメタノールまたはエタノールにより処理し、対応する式(ii)のジエステル体を得る。あるいは、まず、式IIの化合物を窒素保護剤、例えばBOCOにより処理し、式(i)の窒素保護化合物を得ることができる。次に、式(i)の化合物をカルボキシ保護剤、例えば炭酸カリウムのような塩基存在下でのヨウ化メチル、次いで窒素脱保護剤、例えば塩酸またはトリフルオロ酢酸により処理し、式(ii)の化合物を得ることができる。
さらに、適切な保護剤がXに応じて必要な場合があることを当業者は認識するだろう。例えば、XがCRであり、Rがヒドロキシ、Rが水素である場合、上記反応式のいずれかを行う前に適切なヒドロキシル保護基が必要なことがあるのを当業者は十分理解するだろう。
式IIの化合物は当分野において既知である。例えば、これらの化合物の製造は、米国特許番号5,688,826(’826特許)および5,958,960(’960特許)に見つけることができる。
この先に開示されている工程に対して、式IIの化合物を合成する経路に種々の改善がなされている。改善には、硫黄およびアルコール酸化、ならびに以下に記載の種々の中間体の光学分割が含まれる。
最初の改善は、’826特許8欄、22〜34行目、および7欄33欄の初め(式V)に記載されている、’826特許の式VIIの化合物
Figure 0004342437
を酸化し、’826特許の式Vの化合物
Figure 0004342437
を形成させる変換に関する。
当分野において既知の多くの酸化方法のうち、DMSOとともに無水トリフルオロ酢酸または三酸化硫黄−ピリジン錯体を用いることが好ましいものであることが見出されている。
第二には、’826特許8欄、3〜7行目および6欄、1行目の初め(式III)中に引用される式IIIの化合物
Figure 0004342437
[式中、Rはカルボキシル基を示す]
の分割に関し、(R)−α−メチルベンジルアミンおよびキニンが好ましいことが見出されている。(R)−α−メチルベンジルアミンが特に好ましい。
さらに、’826特許の式IIIの化合物のスルフィド(ここに、Xは硫黄である)を酸化し、’826特許の式IIIの化合物(ここに、Xはスルホニルである)が形成されるとき、’826特許8欄、39〜53行目に記載のように、塩基性水系および触媒と組み合わせて用いる過酸化水素が好ましいことが見出されている。
さらに次の実施例は、本発明化合物およびそれらの合成方法を説明する。本実施例は、いかなる観点によっても本発明の範囲を限定するものではなく、そのように理解されるべきではない。すべての実験は、乾燥窒素またはアルゴンの陽圧下にてなされる。すべての溶媒および試薬は、特に明記されなければ、商業的供給源から購入し、受け取って使用する。乾燥テトラヒドロフラン(THF)は、使用前にナトリウムまたはナトリウムベンゾフェノンケチルから蒸留することにより得ることができる。プロトン核磁気共鳴(H NMR)スペクトルは、500MHzでのBruker Avance II bay-500、200MHzでのBruker Avance I bay-200または500MHzでのVarian Inova/Varian 300/Varian 400により得る。エレクトロスプレー質量分析(ESI)は、移動相としてアセトニトリル/酢酸アンモニウム水溶液を用い、Agilent MSD/B機器により行う。遊離原子衝撃質量分析(FABMS)は、VG ZAB-2SE機器により行う。電界脱離質量分析(FDMS)は、VG 70SEまたはVarian MAT 731機器のいずれかを用いて行う。旋光度は、Perkin-Elmer 241偏光計により測定する。Waters Prep 500 LCにおけるクロマトグラフィー分離は一般に、本文に示す溶媒の線形濃度勾配を用いて行う。反応は一般に、薄層クロマトグラフィー(TLC)を用いて完了についてモニターする。薄層クロマトグラフィーは、E. Merck Kieselgel 60 F254プレート, 5 cm X 10 cm, 厚さ0.25 mmを用いて行う。スポットは、UVおよび化学的検出(プレートをモリブデン酸セリウムアンモニウム溶液[10%硫酸水溶液500mL中のモリブデン酸アンモニウム75gおよび硫酸セリウム(IV)4g]に浸した後、ホットプレート上で加熱する)の組合せを用いて検出する。フラッシュクロマトグラフィーは、Stillら Still, KahnおよびMitra, J. Org. Chem., 43, 2923 (1978)に記載されているように行う。炭素、水素および窒素についての元素分析は、Control Equipment Corporation 440元素分析器により決定し、またはComplutense大学分析センター(Facultad de Farmacia, マドリッド, スペイン)により行う。融点は、Gallenkamp熱風浴融点装置またはBuchi融点装置のオープングラスキャピラリーにより決定し、校正しない。
本実施例に使用する略語、記号および用語は、次の意味を有する。
Ac=アセチル
Anal.=元素分析
ATR=減衰全内部反射
BnまたはBzl=ベンジル
Bu=ブチル
BOC=t−ブトキシカルボニル
calcd=計算値
O=重水
DCC=ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM=1,2−ジクロロメタン
DIBAL−H=水素化ジイソブチルアルミニウム
DMAP=4−ジメチルアミノピリジン
DMF=ジメチルホルムアミド
DMSO=ジメチルスルホキシド
DSC=示差走査熱量測定
EDC=N−エチル−N’N’−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩
ES=エレクトロスプレー
Et=エチル
EtOH=エタノール
FAB=高速原子衝撃(質量分析)
FDMS=電界脱離質量スペクトル
FTIR=フーリエ変換赤外分光分析
HOAt=1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール
HOBt=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC=高速液体クロマトグラフィー
HRMS=高分解能質量スペクトル
i−PrOH=イソプロパノール
IR=赤外スペクトル
L=リットル
Me=メチル
MeOH=メタノール
MPLC=中圧液体クロマトグラフィー
Mp=融点
MTBE=t−ブチルメチルエーテル
NBS=N−ブロモスクシンイミド
NMR=核磁気共鳴
PC−TLC=分取用遠心分離薄層クロマトグラフィー
Ph=フェニル
p.o.=経口投与
i−Pr=イソプロピル
ロッシェル塩=酒石酸カリウムナトリウム
rt=室温
SM=出発物質
TBS=tert−ブチルジメチルシリル
TEA=トリエチルアミン
Temp.=温度
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフィー
t−BOC=tert−ブトキシカルボニル
一般的手順A
アミンとN−BOC−(L)−アミノ酸のEDCカップリング
出発アミノジアルキルエステル(反応式3、式iiの化合物)1.0当量を窒素雰囲気下、乾燥ジクロロメタン中にて懸濁する。対応するN−BOC−(L)−アミノ酸1.5〜2.0当量、EDC1.5〜2.0当量、HOBt1.5〜2.0当量およびジメチルアミノピリジン(DMAP)0.1〜0.2当量を続けて加える。特に明記されなければ、TLCにより完了と判断するまで反応混合物を室温にて撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および/または硫酸水素ナトリウム水溶液、ならびにブラインで続けて洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、粗製の残渣(式iiiの化合物)を適切な溶離液(典型的には酢酸エチル/ヘキサン)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
一般的手順B
アミンとN−BOC−(L)−アミノ酸イソブチル無水物の無水物カップリング
対応するN−BOC−(L)−アミノ酸1.5当量の乾燥ジクロロメタン10mL溶液に、−20℃窒素雰囲気下にてN−メチルモルホリン(NMM)1.5当量(ジクロロメタン1mL中)を加えた後、クロロギ酸イソブチル(IBCF)1.5当量(ジクロロメタン5mL中)を内部反応温度が−15℃を超えない速度にて滴加する。得られた混合物を−20℃にて30分間撹拌した後、(1S,2S,4S,5R,6R)−2−(2’−アミノ−プロピオニルアミノ)−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル塩酸塩1.0当量の−20℃ジクロロメタン10mL溶液を、内部反応温度が−15℃を超えない速度にて加える。添加完了後、冷却バスを除去し、TLCにより完了と判断するまで反応混合物を室温にて撹拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、硫酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで続けて洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、粗製の残渣を適切な溶離液(典型的にはヘキサン/酢酸エチル)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する。
一般的手順C
N−BOCおよびエステル保護基の連続的除去
対応するN−BOCジエステルペプチド誘導体(反応式2、式iiiの化合物)1.0当量をTHF/2.5N水酸化リチウム10〜20当量の1:1混液中、室温にて4時間にわたって撹拌する。反応物を水で希釈し、酢酸エチルで洗浄する。有機層を廃棄する。水相を1N塩酸でpH2に調節し(抽出率を増強するために随時、水相に塩化ナトリウムを加える)、N−BOCジカルボン酸生成物(式ivの化合物)を酢酸エチルで徹底的に抽出する。すべての有機抽出物を集め、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、減圧乾燥し、所望のカルボン酸生成物を泡沫状固体として得る。酢酸エチルに溶解し、0℃まで冷却する。塩酸で飽和するまで反応混合物を無水塩酸ガスでパージする。得られた反応混合物を0℃にて4時間にわたって撹拌する。窒素雰囲気下ろ過することにより、または反応混合物を濃縮し、乾燥した後、酢酸エチルまたはジエチルエーテルで粉末化して濃縮し、白色粉状物を得ることにより、完全に脱保護されたペプチド誘導体(式Iの化合物)をその塩酸塩として単離する。場合により、残存する溶媒および過剰の塩酸を除去するために、生成物を水中にて再構成し、凍結させた後、凍結乾燥し、所望の塩酸塩生成物を得る。
製造例1
(1R,4S,5S,6S)−4−アミノ−2,2−ジオキソ−2λ−チア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸ジエチルエステル
Figure 0004342437
(1R,4S,5S,6S)−4−アミノ−2,2−ジオキソ−2λ−チア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸10g(42.5mmol、米国特許番号5,688,826)の2Bエタノール100mLスラリーに、室温にて塩化チオニル15.5mL(212.6mmol)を20分にわたって滴加した後、エタノール40mLですすいだ。スラリーを加熱還流し、一晩撹拌した。濃縮したアリコートの500MHz 1H NMR (CD3OD) による分析により、出発物質および中間体モノエステルが完全に消費されたことが示された。得られた溶液を室温まで冷却した後、濃縮し、ゼラチン状残渣を得た。酢酸エチル50mLをゼラチン状物に加え、さらに濃縮し、固体を得た後、さらなる酢酸エチル94mLで希釈した。15%炭酸ナトリウム水溶液70mLを手でかき混ぜながら混合物にゆっくり加えて徐々に溶解させ、最終pH7.95を得た。得られた炭酸ナトリウム沈殿物をろ過した後、層を抽出した。水相を酢酸エチル(2x100mL)で逆抽出した。集めた有機抽出物をブライン(1x100mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、ろ過し、減圧濃縮し、淡黄色油状物を得、これを凝固させ、標記化合物を灰白色固体11.71g(95%収率)として得た。
再結晶
標記化合物200mgの酢酸エチル800μL中の混合物を56℃まで加熱し、このとき溶解が起こった。15分間56℃にて撹拌した後、ヘプタン1mLを溶液に滴加した。加熱を止めた。溶液を52℃まで冷却し、このとき沈殿が起こった。冷却し、さらにヘプタン600μLで希釈した後、スラリーを形成した。得られたスラリーを室温にて1時間撹拌した後、ろ過し、ヘプタン(2x500μL)で洗浄し、45℃にて一晩乾燥し、標記化合物145mg(73%回収率)を白色固体として得た。
mp 80-83℃.
[α]25 D -57.7°(c 1.04, CH3OH).
500MHz 1H NMR (CD3Cl3) δ4.31 (q, 2H, J = 7.0Hz), 4.20 (m, 2H), 3.78 (d, 1H, J = 15.0Hz), 3.36 (dd, 1H, J = 4.0, 7.0Hz), 2.93 (dd, 1H, J = 4.0, 7.0Hz), 2.81 (d, 1H, J = 15.0Hz), 2.46 (t, 1H, J = 4.0), 1.34 (t, 3H, J = 7.0), 1.30 (t, 3H, J = 7.0).
13C NMR (125MHz, CD3Cl3) δ171.68, 168.57, 63.26, 62.42, 59.96, 56.06, 43.78, 32.25, 22.49, 14.31, 14.25.
FTIR (ATR) 3364.15 (s), 1725.95 (s), 1304.91 (s), 1259.24 (s), 1200.84 (s), 1104.91 (s), 1022.99 (s), 896.45 (s), 851.21 (s) cm-1.
元素分析 C11H17NO6Sとして計算値: C, 45.35; H, 5.88; N, 4.81. 実測値: C, 45.02; H, 5.75; N, 4.82.
製造例2
(1R,4S,5S,6S)−4−(2’S−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−2,2−ジオキソ−2λ−チア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸ジエチルエステル
Figure 0004342437
N−BOC−L−アラニン43.52g(230mmol)およびN−メチルモルホリン25.5mL(232mmol)のジクロロメタン457mL溶液に、−30℃にて窒素雰囲気下、クロロギ酸イソブチル30.4mL(234mmol)を10分にわたって滴加した。得られた薄いスラリーを−25〜−30℃にて30分間撹拌し、このとき(1R,4S,5S,6S)−4−アミノ−2,2−ジオキソ−2λ−チア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸ジエチルエステル63.90g(219mmol、製造例1)のジクロロメタン213mL溶液を、反応温度が−25℃を超えないように、25分にわたって加えた。添加完了後、冷却バスを除去し、常温にて60分間撹拌し、このとき反応温度は19℃に達し、色は淡橙色を呈した。反応物を1N塩酸350mLで処理し、層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1x350mL)およびブライン(1x350mL)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、ろ過し、減圧濃縮し、白色泡沫状物105.2g(104%)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ: 7.62 (brs, 1H), 4.90 (brd, 1H, J = 7.1Hz), 4.34-4.10 (m, 6H), 3.39 (ddd, 1H, J = 7.2, 3.9, 1.0Hz), 3.00 (dd, 1H, J = 7.1, 3.9Hz), 2.90 (brd, 1H, J = 14.9Hz), 2.43 (t, 1H, J = 4.1Hz), 1.46 (s, 9H), 1.31 (m, 9H).
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ: 173.0, 168.6, 167.6, 80.9, 76.5, 63.3, 62.3, 59.9, 55.7, 42.8, 31.5, 28.2, 22.7, 16.6, 14.0, 13.9. MS (ES) m/z 461.0 [M-H]-.
製造例3
(1R,4S,5S,6S)−4−(2’S−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−2,2−ジオキソ−2λ−チア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸
Figure 0004342437
(1R,4S,5S,6S)−4−(2’S−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−2,2−ジオキソ−2λ−チア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸ジエチルエステル181.4g(392mmol、理論値、製造例2)のTHF292mL溶液に、室温にて2N水酸化ナトリウム490mL(980mmol)を加えた。二相混合物を室温にて1.25時間激しく撹拌させ、このとき反応物は均一であった。混合物を酢酸エチル490mLで希釈し、層を分離した。水相を酢酸エチル490mLで希釈し、混合物のpHを濃塩酸で1.5まで低下させた。層を分離し、水層を酢酸エチル245mLで逆抽出した。集めた有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、ろ過し、濃縮し、標記化合物を白色泡沫状物167.9g(105%)として得た。この物質を特性付けせずに実施例1および2に用いた。
製造例4
(1R,4S,5S,6S)−4−アミノ−2,2−ジオキソ−2λ−チア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸ジメチルエステル
Figure 0004342437
塩化チオニル6.2mL(85.0mmol)を急速に撹拌している(1R,4S,5S,6S)−4−アミノ−2,2−ジオキソ−2λ−チア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸10.0g(42.5mmol、米国特許番号5,688,826)のMeOH170mL(5℃)懸濁液に滴加した。添加完了後、反応混合物を室温までゆっくり昇温させ、次いで48時間還流下、昇温した。揮発物を減圧下除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液200mLおよび酢酸エチル400mLで分液した。層を分離し、水層を酢酸エチル(2xそれぞれ400mL)で抽出した。集めた有機層を炭酸カリウムで乾燥し、減圧下濃縮し、標記化合物8.10g(30.8mmol)を72%収率にて得た。
[α]23 D = -84°(c = 0.5, MeOH).
元素分析 C9H13NO6Sとして計算値: C, 41.06; H, 4.98; N, 5.32. 実測値: C, 40.94; H, 4.93; N, 5.30.
MS (ES) m/z 264.0 [M+H]+.
製造例5
(1R,4S,5S,6S)−4−(2’S−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3’−フェニル−プロピオニルアミノ)−2,2−ジオキソ−2λ−チア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸ジメチルエステル
Figure 0004342437
商業的に入手可能なN−BOC−(L)−フェニルアラニンおよび(1R,4S,5S,6S)−4−アミノ−2,2−ジオキソ−2λ−チア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸ジメチルエステル(製造例4)を用いて一般的手順Aにより製造した。反応混合物を一晩還流した。PC−TLC、4 mm二酸化ケイ素ローター、(10%酢酸エチル/ヘキサン〜100%酢酸エチル)により精製した。白色泡沫状物の収率0.85g(88%、1.67mmol)。
[α]23 D = -35.2°(c = 0.45, CHCl3).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.43 (9H, s), 2.38-2.40 (1H, m), 2.86 (1H, d, J = 15.0Hz), 2.91 (1H, dd, J = 4.4, 7.3Hz), 3.04 (2H, d, J = 7.3Hz), 3.35-3.39 (1H, m), 3.77 (3H, s), 3.84 (3H, s), 4.11 (1H, d, J = 14.3), 4.30 (1H, app. q, J = 7.3), 4.96 (1H, bd, J = 6.6Hz), 6.96 (1H, bs), 7.22-7.36 (5H, m).
元素分析 C23H30N2O9S・0.1H2Oとして計算値: C, 53.92; H, 5.94; N, 5.47. 実測値: C, 53.62; H, 5.90; N, 5.28.
MS (ES) m/z 509.16 [M-H]-; 411.2 [M-Boc]+.
製造例6
(1R,4S,5S,6S)−4−(2’S−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3’S−メチル−ペンタノイルアミノ)−2,2−ジオキソ−2λ−チア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸ジメチルエステル
Figure 0004342437
商業的に入手可能なN−BOC−(L)−イソロイシンおよび(1R,4S,5S,6S)−4−アミノ−2,2−ジオキソ−2λ−チア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸ジメチルエステル(製造例4)を用いて一般的手順Aにより製造した。反応混合物を一晩還流した。PC−TLC、4 mm二酸化ケイ素ローター、(10%酢酸エチル/ヘキサン〜100%酢酸エチル)により精製した。白色泡沫状物の収率0.75g(83%、1.57mmol)。
[α]23 D = -32.65°(c = 0.49, CHCl3).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ0.91 (3H, t, J = 7.3Hz), 0.93 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.10-1.18 (1H, m), 1.46 (9H, s), 1.42-1.52 (1H, m), 1.81-1.86 (1H, bm), 2.51 (1H, t, J = 4.0Hz), 2.95 (1H, d, J = 15.0Hz), 3.06 (1H, dd, J = 4.4, 7.3Hz), 3.43 (3H, dd, J = 3.7, 7.0Hz), 3.78 (3H, s), 3.85 (3H, s), 3.82-3.90 (1H, m), 4.20 (1H, d, J = 14.7Hz), 4.94 (1H, d, J = 8.4Hz), 7.19 (1H, bs).
元素分析 C20H32N2O9Sとして計算値: C, 50.41; H, 6.77; N, 5.88. 実測値: C, 50.32; H, 6.92; N, 5.76.
MS (ES) m/z 475.1 [M-H]-.
製造例7
(1R,4S,5S,6S)−4−(2’S−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3’−メチル−ブチリルアミノ)−2,2−ジオキソ−2λ−チア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸ジメチルエステル
Figure 0004342437
商業的に入手可能なN−BOC−(L)−バリンおよび(1R,4S,5S,6S)−4−アミノ−2,2−ジオキソ−2λ−チア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸ジメチルエステル(製造例4)を用いて一般的手順Aにより製造した。反応混合物を一晩還流した。PC−TLC、4 mm二酸化ケイ素ローター、(10%酢酸エチル/ヘキサン〜100%酢酸エチル)により精製した。白色泡沫状物の収率0.41g(47%、0.89mmol)。
[α]23 D = -35.36°(c = 0.51, CHCl3).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ0.93 (3H, d, J = 7.0Hz), 0.96 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.46 (9H, s), 2.06-2.13 (1H, m), 2.50 (1H, t, J = 4.0Hz), 2.94 (1H, d, J = 15.0Hz), 3.04 (1H, dd, J = 4.4, 7.3Hz), 3.43 (1H, dd, J = 3.3, 6.6), 3.78 (3H, s), 3.80-3.86 (1H, m), 3.86 (3H, s), 4.24 (1H, d, J = 15.0Hz), 4.94 (1H, d, J = 8.1Hz), 7.15 (1H, bs).
元素分析 C19H30N2O9Sとして計算値: C, 49.34; H, 6.54; N, 6.06. 実測値: C, 49.33; H, 6.44; N, 6.05.
MS (ES) m/z 461.2 [M-H]-
製造例8
(1R,4S,5S,6S)−4−(2’S−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4’−メチル−ペンタノイルアミノ)−2,2−ジオキソ−2λ−チア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸ジメチルエステル
Figure 0004342437
商業的に入手可能なN−BOC−(L)−ロイシン一水和物および(1R,4S,5S,6S)−4−アミノ−2,2−ジオキソ−2λ−チア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸ジメチルエステル(製造例4)を用いて一般的手順Aにより製造した。反応混合物を一晩還流した。PC−TLC、4 mm二酸化ケイ素ローター、(10%酢酸エチル/ヘキサン〜100%酢酸エチル)により精製した。白色泡沫状物の収率0.85g(94%、1.78mmol)。
[α]23 D = -46.15°(c = 1.04, CHCl3).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ0.92 (3H, d, J = 6.2Hz), 0.95 (3H, d, J = 6.6Hz), 1.47 (9H, s), 1.42-1.47 (1H, m), 1.63-1.67 (1H, m), 2.46 (1H, t, J = 3.7Hz), 2.87 (1H, d, J = 15.0Hz), 3.04 (1H, dd, J = 4.4, 7.3Hz), 3.41 (1H, dd, J = 3.7, 7.0), 3.78 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.00-4.05 (1H, m), 4.20 (1H, d, J = 15.0Hz), 4.75 (1H, d, J = 6.6Hz), 7.43 (1H, bs).
元素分析 C20H32N2O9Sとして計算値: C, 50.41; H, 6.77; N, 5.88. 実測値: C, 50.30; H, 6.82; N, 5.75.
MS (ES) m/z 475.2 [M-H]-.
製造例9
(1R,4S,5S,6S)−4−(2’S,6’−ビス−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサノイルアミノ)−2,2−ジオキソ−2λ−チア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸ジメチルエステル
Figure 0004342437
商業的に入手可能なN−BOC−Lys(BOC)−OHおよび(1R,4S,5S,6S)−4−アミノ−2,2−ジオキソ−2λ−チア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸ジメチルエステル(製造例4)を用いて一般的手順Aにより製造した。反応混合物を一晩還流した。PC−TLC、4 mm二酸化ケイ素ローター、(10%酢酸エチル/ヘキサン〜100%酢酸エチル)により精製した。白色泡沫状物の収率1.04g(93%、1.76mmol)。
[α]23 D = -32.0°(c = 0.5, CHCl3).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.44 (9H, s), 1.46 (9H, s), 1.39-1.53 (3H, m), 1.56-1.65 (1H, m), 1.77-1.84 (2H, m), 2.50 (1H, t, J = 4.4Hz), 2.98-3.20 (4H, m), 3.42 (1H, dd, J = 3.7, 7.0Hz), 3.76 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.01 (1H, dd, J = 7.7, 13.2Hz), 4.09-4.19 (1H, m), 4.71 (1H, t, J = 7.3Hz), 5.13 (1H, bs), 7.59 (1H, bs).
元素分析 C25H41N3O11Sとして計算値: C, 50.75; H, 6.98; N, 7.10. 実測値: C, 50.36; H, 6.99; N, 6.87.
MS (ES) m/z 590.2 [M-H]-.
製造例10
(1R,4S,5S,6S)−4−[2’S−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4’−(トリチル−カルバモイル)ブチリルアミノ]−2,2−ジオキソ−2λ−チア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸ジメチルエステル
Figure 0004342437
商業的に入手可能なN−BOC−(L)−グルタミン(Trt)−OHおよび(1R,4S,5S,6S)−4−アミノ−2,2−ジオキソ−2λ−チア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸ジメチルエステル(製造例4)を用いて一般的手順Aにより製造した。反応混合物を一晩還流した。PC−TLC、4 mm二酸化ケイ素ローター、(10%酢酸エチル/ヘキサン〜100%酢酸エチル)により精製した。白色泡沫状物の収率0.53g(48%、0.72mmol)。
[α]23 D = -8.0°(c = 0.50, MeOH).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.42 (9H, s), 1.83-1.88 (1H, m), 2.03-2.18 (1H, m), 2.16 (1H, t, J = 4.0Hz), 2.57-2.64 (1H, m), 2.60 (1H, d, J = 15.0Hz), 2.64-2.80 (1H, m), 2.88 (1H, dd, J = 4.4, 7.3Hz), 3.26 (1H, dd, J = 4.0, 7.0Hz), 3.47 (3H, s), 3.76-3.90 (1H, m), 3.81 (3H, s), 4.05 (1H, d, J = 15.0Hz), 5.47 (1H, bs), 7.02 (1H, bs), 7.20-7.35 (15H, m), 8.68 (1H, bs).
元素分析 C38H43N3O10Sとして計算値: C, 62.20; H, 5.91; N, 5.73. 実測値: C, 61.83; H, 6.09; N, 5.57.
MS (ES) m/z 731.9 [M-H]-;
HRMS C38H43N3O10S [M+Na]+として計算値, 756.2567. 実測値, 756.2585.
製造例11
(1R,4S,5S,6S)−4−[(1’−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジン−2’S−カルボニル)アミノ]−2,2−ジオキソ−2λ−チア−ビシクロ[3.1.0.]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸ジメチルエステル
Figure 0004342437
商業的に入手可能なBOC−(L)−プロリン0.61g(2.9mmol)および(1R,4S,5S,6S)−4−アミノ−2,2−ジオキソ−2λ−チア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸ジメチルエステル0.5g(1.9mmol、製造例4)を用いて一般的手順Aにより製造した。PC−TLC(酢酸エチル/ヘキサン)を用いて精製し、標記化合物0.87g(99.2%)を得た。
[α]23 D = -61.2 (c=0.49, CHCl3).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.51 (9H, s), 1.75-1.98 (3H, m), 2.35-2.5 (2H, m), 2.84 (1H, d, J=14.7Hz), 2.9-3.03 (1H, m), 3.25-3.4 (1H, m), 3.3-4.1 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.86 (3H, s), 4.14-4.31 (2H, m), 8.66 (1H, s).
MS (ES) m/z 459.2 [M-1]-.
製造例12
(1R,4S,5S,6S)−4−(2’S−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4’−メチルスルファニル−ブチリルアミノ)−2,2−ジオキソ−2λ−チア−ビシクロ[3.1.0.]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸ジメチルエステル
Figure 0004342437
商業的に入手可能なBOC−(L)−メチオニン0.71g(2.9mmol)および(1R,4S,5S,6S)−4−アミノ−2,2−ジオキソ−2λ−チア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸ジメチルエステル0.5g(1.9mmol、製造例4)を用いて一般的手順Aにより製造した。PC−TLC(酢酸エチル/ヘキサン)を用いて精製し、標記化合物0.85g(90.5%)を得た。
[α]23 D = -20.4 (c=0.49, CHCl3).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.46 (9H, s), 1.69 (1H, s), 1.8-2.05 (2H, m), 1.9-2.0 (1H, m), 1.95-2.3 (3H, bs), 2.0-2.2 (1H, m), 2.4-2.8 (2H, m), 2.48 (1H, t, J=4.0Hz), 2.58 (1H, bs), 2.92 (1H, d, J=14.7Hz), 3.01 (1H, dd, J=4.4, 7.0Hz), 3.42 (1H, dd, , J=3.7, 7.3Hz), 3.78 (3H, s), 3.87 (3H, s), 4.22-4.24 (2H, m), 5.06 (1H, d, J=7.7Hz), 7.27 (1H, s).
MS (ES) m/z 493.1[M-1]-.
製造例13
(1R,4S,5S,6S)−4−[2’S−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3’−(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−インドール−3−イル)プロピオニルアミノ]−2,2−ジオキソ−2λ−チア−ビシクロ[3.1.0.]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸ジメチルエステル
Figure 0004342437
商業的に入手可能なBOC−(L)−トリプトファン(BOC)1.1g(2.8mmol)および(1R,4S,5S,6S)−4−アミノ−2,2−ジオキソ−2λ−チア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸ジメチルエステル0.5g(1.9mmol、製造例4)を用いて一般的手順Aにより製造した。PC−TLC(酢酸エチル/ヘキサン)を用いて精製し、標記化合物0.7g(56.7%)を得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.44 (9H, s), 1.67 (9H, s), 2.37 (1H, bs), 2.86 (1H, d, J=15.0Hz), 2.88 (1H, t, J=4.4Hz), 3.15 (2H, d, J=6.6Hz), 3.39 (1H, dd, J=3.7, 7.0Hz), 3.73 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.18 (1H, d, J=14.7Hz), 4.37-4.44 (1H, m), 5.01 (1H, bd, J=8.1Hz), 7.11 (1H, bs), 7.25-7.59 (4H, m), 8.14 (1H, bd, J=8.4Hz).
[α]23 D = -19.6 (c=0.51, CHCl3).
元素分析 C30H39N3O11S・1.0 C4H8O2として計算値: C, 55.35; H, 6.42; N, 5.70. 実測値: C, 54.98; H, 6.09; N, 6.07.
HRMS C30H39N3O11Na1Sとして計算値, 672.2203. 実測値, 672.2180.
製造例14
(1R,4S,5S,6S)−4−[2’S−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3’−(4−tert−ブトキシカルボニルオキシ−フェニル)プロピオニルアミノ]−2,2−ジオキソ−2λ−チア−ビシクロ[3.1.0.]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸ジメチルエステル
Figure 0004342437
商業的に入手可能な2S−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−tert−ブトキシカルボニルオキシ−フェニル)プロピオン酸1.1g(2.9mmol)および(1R,4S,5S,6S)−4−アミノ−2,2−ジオキソ−2λ−チア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸ジメチルエステル0.5g(1.9mmol、製造例4)を用いて一般的手順Aにより製造した。PC−TLC(酢酸エチル/ヘキサン)を用いて精製し、標記化合物0.94g(79.0%)を得た。
[α]23 D = +4 (c=1.00, CH3OH).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.44 (9H, s), 1.56 (9H, s), 2.44 (1H, t, J=4.0Hz), 2.88 (1H, d, J=14.7Hz), 2.98 (1H, dd, J=4.4, 7.3Hz), 3.04 (2H, d, J=7.3Hz), 3.38 (1H, dd, J=4.0, 7.3Hz), 3.77 (3H, s), 3.83 (3H, s), 4.11 (1H, d, J=14.3Hz), 4.22-4.29 (1H, app q, J=7.3Hz), 4.92 (1H, bd, J=7.7Hz), 7.07 (1H, bs), 7.1-7.26 (4H, m).
HRMS C28H38N2O12SNaとして計算値, 649.2043. 実測値, 649.2001.
製造例15
(1R,4S,5S,6S)−4−(3’−アセトキシ−2’S−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル)アミノ−2,2−ジオキソ−2λ−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸ジメチルエステル
Figure 0004342437
3−アセトキシ−2S−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸0.25g(1.0mmol、製造例44)および(1R,4S,5S,6S)−4−アミノ−2,2−ジオキソ−2λ−チア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸ジメチルエステル0.2g(0.8mmol、製造例4)を用い、DMAPを用いずに、一般的手順Aにより製造した。PC−TLC(酢酸エチル/ヘキサン)を用いて精製し、標記化合物0.19g(48.2%)を得た。
[α]23 D = -24 (c=1.0, CH3OH).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.47 (9H, s), 2.10 (3H, s), 2.51 (1H, t, J=4.4Hz), 2.99-3.07 (2H, m), 3.43 (1H, dd, J=4.0, 7.3Hz), 3.77(3H, s), 3.86 (3H, s), 4.14-4.40 (4H, m), 5.29 (1H, bd, J=7.3Hz), 7.64 (1H, bs).
HRMS C19H28N2O11SNaとして計算値, 515.1312. 実測値, 515.1305.
製造例16
(1R,2S,4R,5R,6R)−2−アミノ−4−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル
Figure 0004342437
(1R,2S,4R,5R,6R)−2−アミノ−4−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸14.45g(71.12mmol、米国特許番号5,958,960)の無水エタノール202mLスラリーに、室温にて塩化チオニル26mL(356mmol)を20分にわたって滴加した。スラリーを加熱還流し、3時間撹拌した。室温まで冷却し、一晩撹拌した。得られた溶液を減圧濃縮し、残渣を得た後、酢酸エチル136mLで希釈し、15分間手でかき混ぜながら最終pHが10となるように10%炭酸ナトリウム水溶液306mLで処理した。層を分離し、水層を酢酸エチル(1x136mL)で洗浄した。集めた有機抽出物をブライン(1x136mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、ろ過し、減圧濃縮し、標記化合物を白色固体17.07g(93%)を得た。
[α]23 D = +20.37°(c = 1.1, MeOH).
m.p. = 64-66℃.
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.28 (3H, t, J = 7.3Hz), 1.31 (3H, t, J = 6.8Hz), 1.34-1.45 (1H, m), 1.85 (2H, bs), 2.17-2.21 (2H, m), 2.32-2.34 (1H, m), 2.49 (1H, dd, J = 7.8, 14.1Hz), 4.24 (2H, dq, J = 1.5, 7.3Hz), 5.33-5.52 (1H, m).
元素分析 C12H18FNO4として計算値: C, 55.59; H, 7.00; N, 5.40. 実測値: C, 55.29; H, 6.75; N, 5.45.
MS (ES) m/z 実測値 260.3 [M+H]+.
製造例17
(1R,2S,4R,5R,6R)−2−[2’S−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピオニル]アミノ−4−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル
Figure 0004342437
N−BOC−L−アラニン38.62g(204mmol)のジクロロメタン396mL溶液に、−22℃窒素雰囲気下N−メチルモルホリン22.44mL(204mmol)、次いでクロロギ酸イソブチル26.48mL(204mmol)を、反応温度が−18℃を超えないように、15分にわたって滴加した。得られた薄いスラリーを−20℃にて30分間撹拌し、このとき(1R,2S,4R,5R,6R)−2−アミノ−4−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル49.46g(191mmol、製造例16)のジクロロメタン247mL溶液を、反応温度が−16℃を超えないように、40分にわたって加えた。添加完了後、反応物を冷却バスから取り出し、常温にて70分間撹拌し、このとき反応温度は15℃に達し、色は淡橙色を呈した。反応物を1N塩酸408mLで処理し、5分間撹拌した後、層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1x408mL)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、ろ過し、減圧濃縮し、白色泡沫状物88.16gを得た。
元素分析 C20H31FN2O7・0.1 CH2Cl2として計算値: C, 55.00; H, 7.16; N, 6.38. 実測値: C, 55.18; H, 7.18; N, 6.49.
MS (ES) m/z 431.3 [M+H]+, 331.2 [M+H-Boc]+.
製造例18
(1R,2S,4R,5R,6R)−2−[2’S−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピオニル]アミノ−4−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸
Figure 0004342437
(1R,2S,4R,5R,6R)−2−[2’S−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピオニル]アミノ−4−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル88.16g(191mmol、製造例17)のTHF238mL溶液に、室温にて2N水酸化ナトリウム238mL(477mmol)を加えた。二相混合物を室温にて2.5時間激しく撹拌し、このとき反応物は均一であった。混合物をt−ブチルメチルエーテル238mLで希釈し、次いで層を混合し、分離した。さらに、水層を水238mLで希釈し、ろ過し、粒子状物質を除去した。溶液を濃塩酸42.9mL(515mmol)で30分かけて処理し、次いで場合により、標記化合物で種晶添加し、1時間撹拌した。得られたスラリーをろ過し、水(2x100mL)で洗浄し、45℃にて40時間減圧乾燥し、標記化合物を白色固体72.2gとして得た。固体の一部69.5gをアセトン490mLで1時間撹拌し、濁った溶液を得、ろ過し、アセトン(2x100mL)で洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、白色泡沫状物を得、これをさらに45℃にて16時間減圧乾燥し、標記化合物61.8g(86%、12%wt/wtアセトンを修正)を得た。この物質を実施例14〜18に特性付けせずに用いた。
製造例19
(1S,2S,4S,5R,6R)−4−アセチルオキシ−2−(tert−ブトキシカルボニル)アミノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル
Figure 0004342437
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−4−ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル1.50g(4.20mmol、米国特許番号5958960)、ピリジン0.365mL(4.62mmol)およびDMAP0.513g(4.20mmol)のジクロロメタン40mL溶液に、窒素雰囲気下、無水酢酸0.514mL(5.0mmol)を加えた。室温にて16時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、10%クエン酸水溶液50mLに注いだ。有機層を水50mLおよびブライン50mLで洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、標記化合物を白色固体1.295g(75%)として得た。
LCMS: m/z 400 [M+H]+およびm/z 300 [M+H-CO2 tBu]+ 室温にて1.39分.
製造例20
(1S,2S,4S,5R,6R)−4−アセチルオキシ−2−アミノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル
Figure 0004342437
(1S,2S,4S,5R,6R)−4−アセチルオキシ−2−(tert−ブトキシカルボニル)アミノビシクロ−[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル1.25g(3.13mmol、製造例19)を95%TFA/ジクロロメタン60mL溶液に溶解し、窒素雰囲気下室温にて5分間撹拌した。この後、TFA/ジクロロメタンを減圧留去した。粗生成物を炭酸水素ナトリウム1.00g/ジクロロメタン50mLの懸濁液に溶解し、30分間撹拌した。懸濁液をろ過し、ジクロロメタン(3x25mL)で洗浄し、減圧濃縮し、生成物を黄色油状物916mg(98%)として得た。
LCMS: m/z 300 [M+H]+ 室温にて0.92分.
製造例21
(1S,2S,4S,5R,6R)−4−アセチルオキシ−2−[2’S−(tert−ブトキシ)カルボニルアミノプロピオニル]アミノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル
Figure 0004342437
(1S,2S,4S,5R,6R)−4−アセチルオキシ−2−アミノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル0.80g(1.94mmol、製造例20)およびBOC−L−Ala0.477g(2.52mmol)の無水ジクロロメタン50mL懸濁液に、窒素雰囲気下、EDC0.519g(2.72mmol)、HOBt0.314g(2.32mmol)、触媒量のDMAP0.024g(0.19mmol)およびトリエチルアミン1.08mL(7.76mmol)を続けて加えた。室温にて約15分間撹拌した後、初めの白色懸濁物が完全に溶解した。反応物を16時間撹拌し、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液50mL、1.0N塩酸水溶液(3x20mL)および飽和ブライン溶液40mLで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。得られた粗製のアミドを酢酸エチルおよびヘキサンの(4:1)混液を溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を白色固体638mg(75%)として得た。
1H NMR (CD3OD): δ5.05 (1H, d, 5.7Hz), 4.09 (2H, q, 7.3Hz), 4.02 (2H, q, 7.3Hz), 4.01-3.94 (1H, m), 2.65-2.59 (2H, m), 2.38 (1H, d, 14Hz), 2.10-2.03 (3H, m), 1.91 (3H, s), 1.78 (1H, dd, 5.9Hz, 16Hz), 1.59 (1H, br s), 1.34 (9H, s), 1.16 (6H, 2 x t, 7.3Hz);
注 NMRにより観察されない交換可能なプロトン=2
LCMS: m/z 471 [M+H]+およびm/z 371 [M+H-CO2 tBu]+ 室温にて1.30分.
Rf 0.50 (80%酢酸エチル:ヘプタン).
製造例22
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−アミノ−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0.]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル
Figure 0004342437
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル5.0g(14.0mmol、米国特許番号5958960)の酢酸エチル溶液を0℃まで冷却した。無水塩酸(ガス)を飽和するまで溶液中にバブリングさせ、0.5時間撹拌した。反応物を室温まで昇温し、1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、酢酸エチルおよび水で分液した。水層を炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、酢酸エチルで抽出した。有機物を炭酸カリウムで乾燥し、白色固体2.2g(59.7%)を得た。
[α]23 D = -30.8 (c=0.52, CH3OH).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.26 (3H, t, J=7.33Hz), 1.36 (3H, t, 7.33Hz), 1.60 (1H, dd, J=5.87, 15.40Hz), 1.64 (1H, t, J=2.93Hz), 2.27 (2H, bs), 2.15-2.29 (3H, m), 3.93 (1H, bs), 4.13 (2H, q, J=6.97Hz), 4,27-4.36 (3H, m).
元素分析 C12H19NO5として計算値: C, 56.02; H, 7.44; N, 5.44. 実測値: C, 55.75; H, 7.36; N, 5.40.
MS (ES) m/z 258.1 [M+H]+.
製造例23
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−(2’−tert−ブトキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ)−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル
Figure 0004342437
BOC−グリシン458mg(2.62mmol,Aldrich)および(1S,2S,4S,5R,6R)−2−アミノ−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル450mg(1.75mmol、製造例22)を用いて一般的手順Aにより製造した。ヘキサン/酢酸エチル50/50〜20/80の濃度勾配で溶出したシリカ35g上にて精製した。
収率: 560mg(77%)
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ1.28 (3H, t, J=7.3Hz), 1.29 (3H, t, J=7.3Hz), 1.48 (9H, s), 1.57 (2H, m), 2.21 (1H, m), 2.41 (1H, dd, J=2.9, 5.8Hz), 2.81 (1H, d, J=15.6Hz), 3.76 (1H, d, J=5.8Hz), 4.10-4.18 (3H, m), 4.26 (2H, q, J=7.3Hz), 4.33 (1H, m), 5.10 (1H, bs), 6.86 (1H, bs).
元素分析 C19H30N2O8として計算値: C, 55.06; H, 7.30; N, 6.76. 実測値: C, 55.24; H, 7.50; N, 6.76.
MS (ES) m/z 415.2 [M+H]+, 437.2 [M+Na]+.
製造例24
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−(2’S−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3’−メチル−ブチリルアミノ)−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル
Figure 0004342437
BOC−L−バリン569mg(2.62mmol,Sigma)および(1S,2S,4S,5R,6R)−2−アミノ−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル450mg(1.75mmol、製造例22)を用いて一般的手順Aにより製造した。粗製物質をシリカ35g上にて精製し、ヘキサン/酢酸エチル70/30〜20/80の濃度勾配で溶出した。
収率: 白色泡沫状物694mg(87%)
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ0.95 (3H, d, J=6.8Hz), 1.00 (3H, d, J=6.8Hz), 1.29 (6H, t, J=7.3Hz), 1.45 (9H, s), 1.52-1.60 (2H, m), 2.08 (1H, m), 2.20 (1H, m), 2.42 (1H, m), 2.81 (1H, d, J=15.6Hz), 3.86 (1H, dd, J=6.3, 8.8Hz), 4.14 (2H, q, J=7.3Hz), 4.21-4.32 (4H, m), 5.00 (1H, d, J=8.3Hz), 6.63 (1H, s).
元素分析 C22H36N2O8として計算値: C, 57.88; H, 7.95; N, 6.14. 実測値: C, 57.87; H, 8.03; N, 6.12.
MS (ES) m/z 457.2 [M+H]+, 479.2 [M+Na]+.
製造例25
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−(2’S−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4’−メチル−ペンタノイルアミノ)−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル
Figure 0004342437
BOC−L−ロイシン606mg(2.62mmol,Chemlog)および(1S,2S,4S,5R,6R)−2−アミノ−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチル450mg(1.75mmol、製造例22)を用いて一般的手順Aにより製造した。粗製物質をシリカ35g上にて精製し、ヘキサン/酢酸エチル70/30〜20/80の濃度勾配で溶出した。
収率: 白色泡沫状物689mg(84%)
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ0.96 (6H, m), 1.28 (3H, t, J=7.3Hz), 1.29 (3H, t, J=7.3Hz), 1.46 (9H, s), 1.45-1.73 (5H, m), 2.20 (1H, m), 2.42 (1H, m), 2.80 (1H, d, J=16.1Hz), 4.07-4.35 (7H, m), 4.81 (1H, bd), 6.86 (1H, bs).
元素分析 C23H38N2O8・0.1H2Oとして計算値: C, 58.48; H, 8.15; N, 5.93. 実測値: C, 58.22; H, 7.94; N, 5.92.
MS (ES) m/z 471.2 [M+H]+, 493.2 [M+Na]+.
製造例26
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−(2’S−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3’S−メチル−ペンタノイルアミノ)−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル
Figure 0004342437
BOC−L−イソロイシン606mg(2.62mmol,Aldrich)および(1S,2S,4S,5R,6R)−2−アミノ−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル450mg(1.75mmol、製造例22)を用いて一般的手順Aにより製造した。粗製物質をシリカ35g上にて精製し、ヘキサン/酢酸エチル70/30〜20/80の濃度勾配で溶出した。
収率: 731mg(89%)
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ0.92 (3H, t, J=7.3Hz), 0.97 (3H, d, J=6.8Hz), 1.17 (1H, m), 1.29 (6H, t, J=6.8Hz), 1.46 (9H, s), 1.53 (1H, dd, J=5.8, 15.6Hz), 1.58 (1H, t, J=2.4Hz), 1.74 (1H, m), 1.83 (1H, m), 2.20 (1H, m), 2.43 (1H, m), 2.80 (1H, d, J=15.6Hz), 3.88 (1H, dd, J=7.3, 8.8Hz), 4.12-4.32 (6H, m), 4.98 (1H, d, J=7.3Hz), 6.60 (1H, s).
元素分析 C23H38N2O8・0.2H2Oとして計算値: C, 58.25; H, 8.16; N, 5.91. 実測値: C, 58.17; H, 8.11; N, 5.91.
MS (ES) m/z 471.2 [M+H]+, 493.2 [M+Na]+.
製造例27
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−[2’−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ)アセチルアミノ]−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル
Figure 0004342437
BOC−Gly−Gly474mg(2.04mmol)および(1S,2S,4S,5R,6R)−2−アミノ−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル塩酸塩400mg(1.36mmol、製造例22において塩基による反応停止処理をせず)を用い、次の例外を伴って一般的手順Aにより製造した。DMAPを使用しない。トリエチルアミン1当量を加えた。粗製の物質をシリカ35g上にて精製し、酢酸エチルで溶出した。
収率: 517mg(81%)
[α]23 D = -18.18 (c=0.55, MeOH).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.26 (3H, t, J=6.8Hz), 1.27 (1H, t, J=7.3Hz), 1.28 (3H, t, J=6.8Hz), 1.46 (9H, s), 1.59 (1H, t, J=3.4Hz), 1.62 (1H, dd, J=6.3, 16.1Hz), 2.21 (1H, dd, J=2.9, 5.8Hz), 2.46 (1H, dd, J=2.4, 5.8Hz), 2.73 (1H, d, J=15.6Hz), 3.78-3.91 (3H, m), 4.01-4.15 (3H, m), 4.24 (2H, q, J=6.8Hz), 4.32 (1H, d, J=5.8Hz), 5.28 (1H, b), 6.87 (1H, bt, J=4.9Hz), 7.39 (1H, bs).
HRMS C21H34N3O9として計算値, 472.2295. 実測値, 472.2303.
HPLC: 16.755分. カラム: C18対称, 3.5um, 4.6X150 mm. λ= 230 nM. 流速: 1 mL/分. 濃度勾配: 25分にわたって0.1%TFAを含む10%〜50%ACN/水
製造例28
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−[2’−(2S−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)アセチルアミノ]−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル
Figure 0004342437
BOC−Ala−Gly502mg(2.04mmol)および(1S,2S,4S,5R,6R)−2−アミノ−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル塩酸塩400mg(1.36mmol、製造例22において塩基による反応停止処理をせず)を用い、次の例外を伴って一般的手順Aにより製造した。DMAPを使用しない。トリエチルアミン1当量を加えた。粗製の物質を、酢酸エチルで溶出したシリカ35g上にて精製した。
収率: 500mg(76%)
[α]23 D = -31.37(c=0.55, MeOH).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.27 (3H, t, J=6.8Hz), 1.28 (3H, t, J=6.8Hz), 1.42 (3H, d, J=6.8Hz), 1.45 (9H, s), 1.58 (1H, t, J=3.4Hz), 1.64 (1H, dd, J=5.8, 15.6Hz), 2.23 (1H, dd, J=3.4, 5.8Hz), 2.50 (1H, dd, J=2.9, 6.3Hz), 2.69 (1H, d, J=15.6Hz), ABq of doublets (2H, vA = 3.87, vB = 3.98 JAB=17.1Hz, Jd=6.3Hz), 3.92 (1H, m), 4.07-4.16 (3H, m), 4.24 (2H, q, J=7.3Hz), 4.32 (1H, b), 5.08 (1H, b), 6.84 (1H, bt, J=4.88Hz), 7.14 (1H, bs).
HRMS C22H36N3O9として計算値, 486.2452. 実測値, 486.2451.
製造例29
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−(2’−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3’−フェニル−プロピオニルアミノ)−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル
Figure 0004342437
BOC−L−フェニルアラニン772mg(2.91mmoles)および(1S,2S,4S,5R,6R)−2−アミノ−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル480mg(1.94mmoles、製造例22)を用い、一般的手順Aにより製造した。粗製の反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、フラッシュショートシリカゲルプラグに酢酸エチル/DCM(1:1)で流し、減圧濃縮し、黄色油状物を得た。30%酢酸エチル/ヘキサン〜80%酢酸エチル/ヘキサンで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより得られた物質をさらに精製し、標記化合物852mg(87%)を得た。
[α]23 D = -23.66 (c=0.93, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.22-1.30 (6H, m), 1.35 (9H, s), 1.59 (1H, t, J = 2.9Hz), 1.70 (1H, dd, J = 5.5, 15.4Hz), 2.06 (1H, m), 2.40 (1H, d, J = 15.4Hz), 2.63 (1H, dd, J = 2.9, 5.9Hz), 2.76 (1H, dd, J = 9.2, 13.9Hz), 4.08-4.33 (6H, m), 7.20-7.29 (5H, m).
MS 実測値 505.0 [M+H]+.
HRMS C26H36N2O8として計算値, 505.2550. 実測値, 505.2559.
製造例30
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−[2’−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4’−(トリチル−カルバモイル)ブチリルアミノ]−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル
Figure 0004342437
BOC−L−グルタミン(トリチル)−OH1.40g(2.86mmoles)および(1S,2S,4S,5R,6R)−2−アミノ−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル490mg(1.90mmoles、製造例22)を用い、DMAPを使用せずに一般的手順Aにより製造した。粗製の反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、酢酸エチルでフラッシュショートシリカゲルプラグに通し、減圧濃縮し、黄色油状物を得た。30%酢酸エチル/ヘキサン〜100%酢酸エチル/ヘキサンで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーによりさらに精製し、標記化合物1.3g(94%)を得た。
[α]23 D = -21.28 (c=0.94, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.18-1.26 (6H, m), 1.44 (9H, s), 1.62-1.74 (3H, m), 1.91-2.00 (1H, m), 2.05 (1H, m), 2.38-2.48 (3H, m), 2.54 (1H, m), 4.00-4.27 (6H, m), 7.18-7.30 (15H, m).
MS 実測値 728.2 [M+H]+.
HRMS C41H49N3O9として計算値, 728.3547. 実測値, 728.3533.
製造例31
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−(2’S,6’−ビス−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサノイルアミノ)−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル
Figure 0004342437
BOC−L−リジン(BOC)−OH910mg(2.63mmoles)および(1S,2S,4S,5R,6R)−2−アミノ−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0.]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル450mg(1.75mmoles、製造例22)を用い、反応混合物にDMAPを加えずに一般的手順Aにより製造した。粗製の反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、フラッシュショートシリカゲルプラグに酢酸エチルで流し、減圧濃縮し、黄色油状物を得た。酢酸エチル/ヘキサン(1:1)で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより得られた物質をさらに精製し、標記化合物800mg(78%)を得た。
[α]23 D = -30.19 (c=0.53, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.21-1.24 (6H, m), 1.26-1.77 (27H, m), 2.07 (1H, m), 2.42 (1H, d, J = 15.8Hz), 2.59 (1H, dd, J = 2.6, 5.5Hz), 3.03 (1H, t, J = 6.2Hz), 3.99 (1H, m), 4.07-4.28 (5H, m).
MS 実測値 586.1 [M+H]+.
HRMS C28H47N3O10として計算値, 586.3340. 実測値, 586.3348.
製造例32
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−[2’−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3’−(トリチル−カルバモイル)プロピオニルアミノ]−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル
Figure 0004342437
BOC−L−アスパラギン(トリチル)−OH1.35g(2.84mmoles)および(1S,2S,4S,5R,6R)−2−アミノ−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル476mg(1.85mmoles、製造例22)を用い、反応混合物にDMAPを加えずに一般的手順Aにより製造した。粗製の反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、フラッシュショートシリカゲルプラグに酢酸エチルで流し、減圧濃縮し、黄色油状物を得た。20%酢酸エチル/ヘキサン〜50%酢酸エチル/ヘキサンで溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより得られた物質をさらに精製し、標記化合物1.07g(81%)を得た。
[α]23 D = -25.45 (c=0.55, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.19-1.26 (6H, m), 1.45 (9H, s), 1.61-1.69 (2H, m), 2.05 (1H, m), 2.44 (1H, d, J = 15.4Hz), 2.51-2.72 (3H, m), 4.02-4.21 (4H, m), 4.25 (1H, d, J = 5.5Hz), 4.36 (1H, dd, J = 4.8, 8.8Hz), 7.18-7.30 (15H, m).
MS 実測値 714.1 [M+H]+.
HRMS C40H47N3O9として計算値, 714.3391. 実測値, 714.3380.
製造例33
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−[2’−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3’−(1’−tert−ブトキシカルボニル−1H−インドール−3’−イル)プロピオニルアミノ]−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル
Figure 0004342437
BOC−L−トリプトファン(BOC)−OH1.18g(2.91mmoles)および(1S,2S,4S,5R,6R)−2−アミノ−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0.]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル520mg(1.90mmoles、製造例22)を用い、一般的手順Aにより製造した。粗製の反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、フラッシュショートシリカゲルプラグに酢酸エチルで流し、減圧濃縮し、黄色油状物を得た。酢酸エチル/DCM(1:1)で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより得られた物質を精製し、標記化合物1.2g(92%)を得た。
[α]23 D = -12.5 (c=0.96, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.18-1.27 (6H, m), 1.34 (9H, s), 1.62 (1H, t, J = 2.9Hz), 1.67 (9H, s), 1.74 (1H, dd, J = 5.9, 15.2Hz), 2.07 (1H, m), 2.46 (1H, d, J = 15.7Hz), 2.60 (1H, d, J = 2.9, 5.9Hz), 2.89 (1H, dd, J = 9.3, 15.0Hz), 3.16 (1H, dd, J = 4.9, 15.2Hz), 4.04-4.12 (2H, m), 4.18-4.24 (2H, m), 4.27 (1H, d, J = 5.4Hz), 4.43 (1H, dd, J = 5.4, 9.3Hz), 7.26 (2H, m), 7.52 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 7.3Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.3Hz).
MS 実測値 644.8 [M+H]+, 666.8 [M+Na]+.
HRMS C33H44N3O10として計算値, 666.3002. 実測値, 666.2988.
製造例34
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−(1’−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジン−2’S−カルボニル)−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル
Figure 0004342437
BOC−L−プロリンおよび(1S,2S,4S,5R,6R)−2−アミノ−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0.]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル(製造例22)を用い、一般的手順Aにより製造した。粗製の物質を80%酢酸エチル/ヘキサン〜100%酢酸エチルの濃度勾配で溶出したISCO系のシリカ110g上にて精製し、標記化合物699mg(84%)を得た。
[α]23 D = -52.53 (c=0.99, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.26 (6H, m), 1.44 (9H, s), 1.62 (1H, m), 1.73(1H, dd, J= 5.4, 15.3Hz), 1.84 (1H, m), 1.97 (1H, m), 2.07 (4H, m), 2.41 (1H, d, J= 15.3Hz), 2.50 (1H, m), 2.59 (1H, m), 4.12 (2H, m), 4.20 (1H, q, J= 7.4Hz), 4.27 (1H, d, J= 5.4Hz).
MS 実測値 454.9 [M+H]+, 476.8 [M+Na]+.
HRMS C22H34N2O8Naとして計算値, 477.2213. 実測値, 477.2210
製造例35
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−[2’S−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3’−(4−tert−ブトキシカルボニルオキシ−フェニル)プロピオニルアミノ]−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル
Figure 0004342437
2S−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−(4−tert−ブトキシカルボニルオキシ−フェニル)プロピオン酸および(1S,2S,4S,5R,6R)−2−アミノ−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0.]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル(製造例22)を用い、一般的手順Aにより標記化合物を製造した。粗製の物質を60%酢酸エチル/ヘキサン〜90%酢酸エチル/ヘキサンの濃度勾配で溶出したISCO系のシリカ110g上にて精製し、標記化合物1.09g(91%)を得た。
[α]23 D = -12 (c=1.0, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.25 (6H, m), 1.37 (9H, s), 1.52 (9H, s), 1.68 (1H, dd, J= 5.4, 15.3Hz), 2.06 (1H, m), 2.38 (1H, d, J= 15.3Hz), 2.64 (1H, m), 2.79 (1H, dd, J= 8.4, 13.9Hz), 3.05 (1H, dd, J= 5.4, 13.9Hz), 4.20 (6H, m), 7.04 (2H, d, J= 8.4Hz), 7.26 (2H, d, J= 8.4Hz).
MS 実測値 621.8 [M+H]+, 643.8 [M+Na]+.
HRMS C31H44N2O11Naとして計算値, 643.2843. 実測値, 643.2845.
製造例36
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−(2’S−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4’−メチルスルファニル−ブチリルアミノ)−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル
Figure 0004342437
(BOC−L−メチオニン)および(1S,2S,4S,5R,6R)−2−アミノ−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0.]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル(製造例22)を用い、一般的手順Aにより標記化合物を製造した。粗製の物質を80%酢酸エチル/ヘキサン〜100%酢酸エチルの濃度勾配で溶出したISCO系のシリカ110g上にて精製し、標記化合物1.0g(92%)を得た。
[α]23 D = -30 (c=1.0, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.26 (6H, m), 1.43 (9H, s), 1.84 (6H, m), 2.06 (1H, m), 2.2 (1H, m), 2.48 (1H, m), 2.61 (1H, m), 3.37 (1H, m), 2.49 (1H, m), 4.2 (6H, m).
MS 実測値 488.8 [M+H]+, 510.8 [M+Na]+.
HRMS C22H36N2O8SNaとして計算値, 511.2090. 実測値, 511.2071.
製造例37
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−(2’S−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル
Figure 0004342437
商業的に入手可能なN−BOC−(L)−アラニンおよび(1S,2S,4S,5R,6R)−2−アミノ−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0.]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル(製造例22)を用い、一般的手順Aにより製造した。反応混合物を一晩還流した。分取用HPLC, 1 X 500 g SiO2カラム, (10%酢酸エチル/ヘキサン〜100%酢酸エチル)により精製した。
白色泡沫状物の収率3.0g(90%、7.00mmol)。
[α]23 D = -32.31°(c = 0.37, CHCl3).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.28 (6H, t, J = 7.3Hz), 1.34 (3H, d, J = 7.3Hz), 1.46 (9H, s), 1.51-1.58 (2H, m), 1.64 (1H, s), 2.19 (1H, dd, J = 3.3, 6.2Hz), 2.40 (1H, dd, J = 2.9, 6.2Hz), 2.80 (1H, d, J = 15.8Hz), 4.10-4.36 (6H, m), 4.92 (1H, bs), 6.94 (1H, bs).
元素分析 C20H32N2O8・0.1H2Oとして計算値: C, 55.83; H, 7.54; N, 6.51. 実測値: C, 55.57; H, 7.64; N, 6.44.
MS (ES) m/z 429.2 [M+H]+, 329.1 [M-Boc]+.
製造例38
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−(2’S−アミノ−プロピオニルアミノ)−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル塩酸塩
Figure 0004342437
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−(2’S−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル2.95g(6.88mmol、製造例37)の酢酸エチル30mL溶液に0℃にて、溶液が塩酸で飽和するまで、無水塩酸ガスをパージした。得られた反応混合物を0℃にて、TLCにより反応が完了したと判断されるまで撹拌した。反応混合物を30分間窒素でパージし、過剰の塩酸ガスを除去した。得られた懸濁液を濃縮し、減圧乾燥し、所望のアミノ塩酸塩2.47g(98%、6.78mmol)を得た。さらなる精製は必要としなかった。
[α]23 D = -28.0°(c = 0.50, MeOH).
1H NMR (300MHz, CDCl) δ1.24 (3H, t, J = 7.0Hz), 1.28 (3H, t, J=7.3Hz), 1.50 (3H, d, J = 7.3Hz), 1.61 (1H, t, J = 2.9Hz), 1.76 (1H, dd, J = 5.9, 15.8Hz), 2.10 (1H, dd, J = 3.3, 5.9Hz), 2.43 (1H, d, J = 15.4Hz), 2.60 (1H, dd, J = 2.9, 6.2Hz), 3.90 (1H, q, J = 7.0, 13.9Hz), 4.15 (2H, q, J = 7.3Hz), 4.14-4.31 (3H, m).
元素分析 C15H24N2O6・HCl・0.7H2Oとして計算値: C, 47.73; H, 7.05; N, 7.42. 実測値: C, 47.96; H, 6.91; N, 7.04.
MS (ES) m/z 329.1 [M+H]+.
製造例39
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−[2’S−(2S−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)プロピオニルアミノ]−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0.]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル
Figure 0004342437
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−(2’S−アミノ−プロピオニルアミノ)−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル塩酸塩0.2g(0.55mmol、製造例38)およびBOC−(L)−アラニン0.16g(0.82mmol)を用い、DMAPを使用せずに一般的手順Aにより製造した。PC−TLC(酢酸エチル/ヘキサン)を用いて精製し、標記化合物0.13g(47.3%)を得た。
[α]23 D = -46.2 (c=0.52, CHCl3).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.27 (3H, t, J=7.0Hz), 1.28 (3H, t, J=7.0Hz), 1.36 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.37 (3H, d, J = 7.0Hz), 1.44 (9H, s), 1.58-1.65 (2H, m), 2.19 (1H, dd, J=3.0, 5.9Hz), 2.46 (1H, dd, J=2.6, 5.9Hz), 2.70 (1H, d, J=15.4Hz), 4.09-4.33 (7H, m), 4.48 (1H, app p, J=7.0Hz), 5.05 (1H, bd, J=6.6Hz), 6.79 (1H, bd, J=7.7Hz), 7.26 (1H, s).
HRMS C23H38N3O9として計算値, 500.2608. 実測値, 500.2598.
製造例40
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−[2’S−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ)プロピオニルアミノ]−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0.]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル
Figure 0004342437
BOC−グリシン0.29g(1.6mmol)および(1S,2S,4S,5R,6R)−2−(2’S−アミノ−プロピオニルアミノ)−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル塩酸塩0.4g(1.1mmol、製造例38)を用い、DMAPを使用せずに一般的手順Aにより製造した。PC−TLC(酢酸エチル/ヘキサン)を用いて精製し、標記化合物0.14g(26.2%)を得た。
[α]23 D = -14 (c=1.00, CDCl3).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.27 (3H, t, J=7.3Hz), 1.29 (3H, t, J=7.3Hz), 1.38 (3H, d, J=7.0Hz), 1.45 (9H, s), 1.57-1.65 (2H, m), 2.19 (1H, dd, J=3.3, 5.9Hz), 2.44 (1H, dd, J=2.9, 5.9Hz), 2.74 (1H, d, J=15.8Hz) 3.70-3.86 (2H, m), 4.08-4.34 (6H, m), 4.56 (1H, app p, J=7.0Hz), 5.31 (1H, bs), 6.88 (1H, bd, J=7.0Hz), 7.50 (1H, s).
HRMS C22H36N3O9として計算値, 486.2452. 実測値, 486.2444.
製造例41
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−[2’−(2S−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチル−ペンタノイルアミノ)プロピオニルアミノ]−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル
Figure 0004342437
商業的に入手可能なN−BOC−(L)−ロイシン一水和物および(1S,2S,4S,5R,6R)−2−(2’S−アミノ−プロピオニルアミノ)−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル塩酸塩0.2g(0.55mmol、製造例38)を用い、一般的手順Bにより製造した。PC−TLC, 4 mm二酸化ケイ素ローター, (10%酢酸エチル/ヘキサン〜100%酢酸エチル)により精製した。
白色泡沫状物の収率0.54g(62%、1.00mmol)。
[α]23 D = -61.2°(c = 0.49, MeOH).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ0.93 (3H, d, J=6.2Hz), 0.94 (3H, d, J=6.2Hz), 1.25 (3H, t, J=7.3Hz), 1.27 (3H, t, J=7.3Hz), 1.36 (3H, d, J=7.0Hz), 1.43 (9H, s), 1.53 (1H, d, J=9.5Hz), 1.55-1.69 (5H, m), 2.18 (1H, dd, J=2.9, 5.9Hz), 2.44 (1H, dd, J=2.9, 6.2Hz), 2.70 (1H, d, J=15.8Hz), 4.06 (1H, bs), 4.13 (4H, q, J=7.3Hz), 4.18-4.28 (2H, m), 4.31 (1H, d, J=5.9Hz), 4.41-4.45 (1H, m), 4.85 (1H, bs), 6.57 (1H, d, J=7.3Hz), 6.97 (1H, bs).
元素分析 C26H43N3O9・0.1H2Oとして計算値: C, 57.46; H, 8.01; N, 7.73. 実測値: C, 57.18; H, 8.00; N, 7.64.
HRMS C26H43N3O9 [M+Na]+として計算値, 564.2897. 実測値, 564.2922.
製造例42
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−[2’−(2S−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)プロピオニルアミノ]−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル
Figure 0004342437
商業的に入手可能なN−BOC−(L)−バリンおよび(1S,2S,4S,5R,6R)−2−(2’S−アミノ−プロピオニルアミノ)−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル塩酸塩0.2g(0.55mmol、製造例38)を用い、一般的手順Bにより製造した。PC−TLC, 4 mm二酸化ケイ素ローター, (10%酢酸エチル/ヘキサン〜67%酢酸エチル)により精製した。
白色泡沫状物の収率0.36g(43%、0.68mmol)。
[α]23 D = -65.5°(c = 0.58, MeOH).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ0.91 (3H, d, J=7.0Hz), 0.97 (3H, d, J=6.6Hz), 1.27 (3H, t, J=7.3Hz), 1.28 (3H, t, J=7.0Hz), 1.37 (3H, d, J=17.3Hz), 1.44 (9H, s), 1.54-1.61 (3H, m), 2.12-2.20 (2H, m), 2.42 (1H, dd, J=2.6, 5.9Hz), 2.70 (1H, d, J=15.4Hz), 3.90 (1H, t, J=6.6Hz), 4.13 (2H, q, J=7.0Hz), 4.20-4.29 (2H, m), 4.31 (1H, d, J=5.9Hz), 4.40-4.48 (1H, m), 4.93 (1H, bs), 6.41 (1H, d, J=7.3Hz), 6.91 (1H, bs).
元素分析 C25H41N3O9・0.2CH2Cl2として計算値: C, 55.58; H, 7.66; N, 7.72. 実測値: C, 55.76; H, 7.27; N, 7.49.
MS (ES) m/z 528.3 [M+H]+.
製造例43
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−(2’S−アセチルアミノ−プロピオニルアミノ]−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル
Figure 0004342437
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−(2’S−アミノ−プロピオニルアミノ)−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル塩酸塩0.30g(0.82mmol、製造例38)のジクロロメタン30mL溶液を0℃にて、トリエチルアミン0.16g(1.6mmol)、次いで塩化アセチル0.10g(1.18mmol)を続けて加えて撹拌した。反応混合物を一晩撹拌しながら昇温した。反応混合物を酢酸エチル700mLで希釈し、硫酸水素ナトリウム水溶液およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。PC−TLC, 4 mm二酸化ケイ素ローター, (10%酢酸エチル/ヘキサン〜100%酢酸エチル)により精製し、白色泡沫状物0.24g(79%、0.65mmol)を得た。
[α]23 D = -48°(c = 0.5, MeOH).
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ1.27 (3H, t, J=7.3Hz), 1.28 (3H, t, J=7.3Hz), 1.37 (3H, d, J=7.0Hz), 1.55-1.62 (2H, m), 1.99 (3H, s), 2.19 (1H, dd, J=3.3, 6.6Hz), 2.40 (1H, dd, J=2.6, 5.9Hz), 2.77 (1H, d, J=15.8Hz), 4.07 (2H, q, J = 7.0Hz), 4.21-4.31 (2H, m), 4.33 (1H, d, J=6.2Hz), 4.43-4.47 (1H, m), 6.13 (1H, bs), 7.06 (1H, bs).
元素分析 C17H26N2O7として計算値: C, 55.13; H, 7.08; N, 7.56. 実測値: C, 55.05; H, 7.12; N, 7.29.
HRMS C17H26N2O7 [M+Na]+として計算値, 393.1638. 実測値, 393.1644.
製造例44
3−アセトキシ−2S−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピオン酸
Figure 0004342437
N−メチルモルホリン2.8g(27.2mmoles)およびジ−tert−ブチルジカルボネート5.8g(25.2mmoles)をO−アセチル−L−セリン3.7g(25.2mmoles)の1:1ジオキサン:水溶液に加えた。反応物を24時間撹拌した後、酢酸エチルおよび水で分液した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を廃棄した。硫酸水素ナトリウム水溶液でpHを0〜1に調節した。水層を酢酸エチルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、2.6g(41.7%)を得た。物質を製造例15に特性付けせずに用いた。
製造例45
(1S,5R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(tert−ブトキシカルボニル)−6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン
Figure 0004342437
メチルマロン酸t−ブチル129g(0.75mol)のTHF385mL溶液を水素化リチウム14.9g(1.875mol)のTHF900mLスラリーおよびN,N−ジメチルプロピレンウレア(DMPU)155g(1.2mol)に、30分にわたって温度を0〜5℃に維持しながら加えた。反応混合物を65℃に加熱し、シス−1,4−ジクロロ−2−ブテン(95%)100g(0.8mol、1.08当量)のTHF100mL溶液を5.5時間にわたって、温度を63〜67℃に維持しながら加えた。反応物を4時間65℃にて撹拌した。反応混合物を水/MTBEで反応停止処理し、1−(メトキシカルボニル)−1−(tert−ブトキシカルボニル)シクロペンタ−3−エンを得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ5.57 (s, 2H, CH=CH), 3.71 (s, 3H, CH3), 2.95 (s, 4H, 2CH2), 1.42 (s, 9H, C(CH3)3).
IR (film) 1734 (C=O), 1646, 1268, 1149 cm-1.
1−(メトキシカルボニル)−1−(tert−ブトキシカルボニル)シクロペンタ−3−エンを含む反応溶液を10〜15℃に冷却し、1N水酸化ナトリウム1.3L(1.3mol)の冷却した溶液(10〜15℃)に30分にわたって加えた。反応溶液を25℃にて24時間撹拌し、GCアッセイによりモニターした。加水分解反応が完了したとき、MTBE645mLを反応混合物に加え、溶液を5分間撹拌した。層を安定させて分離した。有機層を廃棄した。1.5M硫酸水素ナトリウム溶液1470mLを加え、水層を酸性(pH2〜3)にした。MTBE1.3Lを加え、層を分離した。水層をMTBE385mLで抽出し、集めた有機層を5%塩化リチウム溶液で洗浄した。有機層を減圧濃縮し、ヘプタン780mLで希釈した。溶液を約500mLに濃縮し、得られたスラリーを1時間常温にて撹拌した。固体をろ過し、ヘプタン250mLで洗浄し、35℃にて減圧乾燥し、1−(カルボン酸)−1−(tert−ブトキシカルボニル)シクロペンタ−3−エンを白色固体103.29g(61%収率)として得た。
mp = 119℃.
1H NMR (300MHz, CDCl3), δ5.61 (s, 2H, CH=CH), 3.00 (s, 4H, 2CH2), 1.46 (s, 9H, C(CH3)3).
IR: 3800-3000 (br, COOH), 1741 (CO2R), 1705 (CO2H), 1283), 1149 cm-1.
1−(カルボン酸)−1−(tert−ブトキシカルボニル)シクロペンタ−3−エン50g(236mmol)を70:30トルエン:MTBE850mLに、窒素雰囲気下メカニカルスターラーを備えた1Lフラスコ中にて溶解した。温度を23℃に維持しながら、塩化チオニル33.6g(283mmol、1.2当量)を撹拌した反応混合物に加えた。反応溶液を0〜5℃に冷却し、トリエチルアミン32.2g(318mmol、1.35当量)を30分にわたって滴加した。反応混合物を23℃まで昇温し、1時間撹拌した。温度を20〜25℃に維持しながら、反応混合物を脱イオン水625mLに急速に滴加した。層を分離し、有機層を1M炭酸水素ナトリウム溶液500mLで洗浄した。有機層を濃縮し、1−(クロロカルボニル)−1−(tert−ブトキシカルボニル)シクロペンタ−3−エンを明黄色液体として単離した。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ5.61 (s, 2H, CH=CH), 3.04 (app q, J = 15.1Hz, 4H, 2CH2), 1.49 (s, 9H, C(CH3)3).
IR (film) 1796 (COCl), 1743 (CO2R), 1274, 1233, 1158 cm-1.
硫酸水素テトラブチルアンモニウム0.81g(2.4mmol)の脱イオン水700mL溶液をアジ化ナトリウム20.16g(310mmol)に加えた。1−(クロロカルボニル)−1−(tert−ブトキシカルボニル)シクロペンタ−3−エンを含むMTBE/トルエン溶液をアジド溶液に45分にわたって加えた。反応溶液のGC分析により確認し、1−(クロロカルボニル)−1−(tert−ブトキシカルボニル)シクロペンタ−3−エンが消費されるまで、反応混合物を3時間23℃にて撹拌した。層を分離し、有機層を1M炭酸水素ナトリウム540mLおよび脱イオン水(540mL、次いで270mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。溶液を減圧濃縮し、1−(アシルアジド)−1−(tert−ブトキシカルボニル)シクロペンタ−3−エンを油状物として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ5.58 (s, 2H, CH=CH), 2.96 (app t, J = 2.3Hz, 4H, 2CH2), 1.46 (s, 9H, C(CH3)3).
IR (film) 2137 (CON3), 1720 (CO2R), 1246 (s, 1185, 1136 cm-1.
1−(アシルアジド)−1−(tert−ブトキシカルボニル)シクロペンタ−3−エンの溶液を1時間にわたってトルエン110mLに95℃にて加えた。このような条件下、窒素ガスの発生により添加速度が制御された。添加の間、MTBEを反応物から蒸留により除去した。反応物を1時間95℃にて撹拌し、23℃まで一晩冷やした。溶媒を減圧濃縮し、1−(イソシアネート)−1−(tert−ブトキシカルボニル)シクロペンタ−3−エンを油状物として得た。
1H NMR (300MHz, CDCl3) δ5.67 (s, 2H, CH=CH), 3.01 (d, J = 15.6Hz, 2H), 2.61 (d, J = 15.6Hz, 2H), 1.50 (s, 9H, C(CH3)3).
IR (film) 2258 (-NCO), 1732 (-CO2R), 1157 cm-1.
t−ブタノール35g(471mmol)をカリウムt−ブトキシド(1M/THF)471mL(471mmol)溶液に窒素雰囲気下加えた。反応溶液を0〜5℃まで冷却し、1−(イソシアネート)−1−(tert−ブトキシカルボニル)シクロペンタ−3−エンを含むトルエン溶液を60分にわたって、温度を0〜10℃に維持しながら加えた。反応物を23℃まで昇温し、2時間撹拌し、イソシアネート出発物質の消失についてGCによりアッセイした。反応混合物を脱イオン水1.2LおよびMTBE1.2Lの混液に15℃にて加えた。溶液を20分間撹拌し、層を分離した。有機層を20%ブライン溶液250mLで洗浄し、層を分離した。有機層を移し替え、蒸留により濃縮し、約250mLとした。ヘプタン500mLを加え、溶液を全容積250mLに濃縮した。得られたスラリー溶液を0℃まで冷却し、2時間撹拌し、ろ過した。フィルターケーキを冷ヘプタン(2x100mL)で洗浄し、減圧乾燥し、1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−(tert−ブトキシカルボニル)シクロペンタ−3−エン34.54g(1−(カルボン酸)−1−(tert−ブトキシカルボニル)シクロペンタ−3−エンから52%収率)を白色固体として得た。
m.p. 87-89℃.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ5.63 (s, 2H, CH=CH), 5.1 (bs, 1H, NH), 2.99 (d, J = 17.2Hz, 2H), 2.57 (d, J = 16.0Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.44 (s, 9H).
13C NMR (CDCl3) δ173.3, 154.9, 127.7, 81.1, 64.5, 44.8, 28.3, 27.8.
IR (KBr): 3451, 2981, 2932, 1712, 1489, 1369, 1154 cm-1.
MS (FIA) m/e (相対強度%) 284.2 (M++1, 56), 228.2 (73), 172.1 (97), 128.0 (100).
1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−(tert−ブトキシカルボニル)シクロペンタ−3−エン20.00g(71mmol)の酢酸エチル100mL溶液を、硫酸水素テトラブチルアンモニウム4.08g(10mmol、0.17当量)、モノペルオキシフタル酸マグネシウム水和物(MMPA)52.4g(4.76%活性酸素=2.1当量)および脱イオン水100mLの混合物に加えた。反応物をメカニカルスターラーで19時間撹拌した。亜硫酸ナトリウム18gの脱イオン水100L溶液を反応混合物に30分にわたって加えた。混合物を酢酸エチル100mLで希釈し、層を分離した。有機層を脱イオン水100mL、2N水酸化ナトリウム(2x100mL)および脱イオン水(2x100mL)で洗浄した。有機層を75〜90℃常圧にて、容積が40mLに達するまで蒸留した。溶液を75℃まで冷却し、熱ヘプタン120mLを加えた。溶液を65℃まで冷却し、場合により、所望の生成物を種晶添加した。得られたスラリーを常温まで冷却した後、氷浴中にて1時間冷やした。生成物をろ過し、冷4:1ヘプタン:酢酸エチル80mLで洗浄した後、40℃にて減圧乾燥し、標記化合物を白色固体15.45g(73%収率)として得た。化合物を2:1イソプロパノール:水で再結晶することによりさらに精製することができる。
m.p. 130-133℃.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ5.0 (bs, 1H), 3.58 (s, 2H), 2.41 (d, J = 15.3Hz, 2H), 2.20 (d, J = 15.2Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.40 (s, 9H).
13C NMR (CDCl3) δ171.3, 154.3, 81.2, 79.5, 62.8, 57.0, 38.6, 28.3, 27.7.
IR (KBr): 3453, 2982, 2932, 1726, 1708, 1489, 1369, 1293, 1156, 840 cm-1.
MS (FIA) m/e (相対強度%) 300.3 (M++1, 65), 244.4 (68), 188.2 (100) 144.1 (99).
製造例46
(1R,3R)−1,3−ジ(メチルベンジルアミノ)プロパン二塩酸塩
Figure 0004342437
(R)−α−メチルベンジルアミン(98%ee)121g(1mol)を100℃まで窒素雰囲気下加熱した。ジブロモプロパン25.4mL(50.5g、250mmol)を70分にわたって滴加した。混合物をさらに3時間加熱した後、80℃まで冷却した。濃(50%)水酸化ナトリウム溶液30mLを10分にわたって滴加した。水30mLを加え、固体を溶解し、混合物を室温まで30分にわたって冷却した。MTBE100mLを加えた。水100mLを加えることにより沈殿物を溶解し、層を分離した。有機層をブライン50mLで洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、減圧濃縮し、明黄色油状物126.0gを得た。油状物を70℃(ヘッド温度)にて12インチカラムを用いて減圧蒸留し、過剰の(R)−α−メチルベンジルアミンを除去した。ポット残渣(粗製のジアミン68g)をi−PrOH1Lに、メカニカルスターラーを備えた2Lフラスコ中にて溶解した。濃塩酸(12M)45mL(540mmol)を10分にわたって滴加した。さらにi−PrOH100mLを加え、粘稠なスラリーを徹底的に混合した。混合物を90分間撹拌し、ろ過した。ケーキをi−PrOHで洗浄し、40℃にて減圧乾燥し、標記化合物64.32g(ジブロモプロパンに基づき72%収率)を白色固体として得た。
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ9.93 (bs, 2H), 9.47 (bs, 2H), 7.56 (d, J = 7.0Hz, 4H), 7.37 (m, 6H), 4.27 (m, 2H), 2.84 (m, 2H) 2.48 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 1.56 (d, J = 6.7Hz, 6H).
製造例47
(1S)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−(tert−ブトキシカルボニル)シクロペンタ−4−エン−3−オン
Figure 0004342437
(1R,3R)−1,3−ジ(メチルベンジルアミノ)プロパン二塩酸塩24.65g(69.3mmol、製造例46)を撹拌しながら水150mLに溶解した。得られた溶液に、5N水酸化ナトリウム溶液35mL(175mmol)、次いでMTBE150mLを加えた。15分撹拌した後、層を分離し、水層をMTBE100mLで抽出した。集めた有機層をブライン100mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、1R,3R−ジ(メチルベンジルアミノ)プロパン18.06g(92%収率)を無色油状物として得た。
オーバーヘッド(overhead)スターラーを備えた四ツ口フラスコ500mL中にて、それぞれ30mLの乾燥MTBEおよびTHFに1R,3R−ジ(メチルベンジルアミノ)プロパン20.59g(73.5mmol)を窒素雰囲気下、溶解させた。溶液を−45℃に冷却し、n−ブチルリチウム(2.5M/ヘキサン)溶液59mL(147mmol)を17分にわたって滴加した。明黄色溶液を2時間−45℃にて撹拌した。(1S,3S,5R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(tert−ブトキシカルボニル)−6−オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン10.00g(33.4mmol)の乾燥THF55mL溶液を28分にわたって温度を−40℃以下に保ちながら加えた。滴下漏斗をさらなるTHF5mLですすいだ。反応混合物を18時間−45℃にて撹拌した後、4N硫酸水溶液75mLを滴加することによりクエンチした。冷却バスを酸添加完了後、除去した。層を分離し、水層をMTBE50mLで抽出した。集めた有機層をそれぞれ50mLの水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、粗製の578242を白色固体9.78gとして得た。固体を熱MTBE33mLに溶解し、ヘプタン66mLを少しずつ加えた。撹拌した溶液を室温まで冷却した後、混合物を1時間0℃にて撹拌した。固体をろ過し、冷2:1ヘプタン:MTBE(2x10mL)で洗浄し、4時間35℃にて減圧乾燥し、(1S,3R)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシシクロペンタ−4−エン8.52g(85%収率)を白色固体として得た。
m. p. 111-112℃.
キラルHPLCアッセイ: 99.7% ee.
[α]D = +114 (c 1, MeOH.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ6.1 (bs, 1H), 5.9 (bs, 1H), 5.55 (d, J = 5.0Hz, 1H), 4.8 (m, 1H), 4.44 (d, J = 10.5Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 14.5, 7.5Hz, 1H), 2.00 (d, J = 14.5Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.42 (s, 9H).
IR (KBr): 3413, 2983, 1703, 1491, 1370, 1309, 1255, 1155, 1055 cm-1.
MS (FIA) m/e (相対強度%) 300.3 (M++1, 15), 226.2 (29), 170.1 (100), 126.1 (89), 108.3 (20).
2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニルオキシ(遊離基)(TEMPO)0.84g(5.3mmol)および臭化カリウム0.63g(5.3mmol、水2mL中)を(1S,3R)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−3−ヒドロキシシクロペンタ−4−エン20g(66.8mmol)のMTBE200mL溶液に加えた。反応混合物を0℃まで冷却し、炭酸水素ナトリウム8.4gを含む次亜塩素酸ナトリウム(3.14%)240g(100mmol)溶液を、温度を5℃以下に保ちながら滴加した。反応物を1時間0℃にて撹拌し、室温まで昇温した。層を分離し、水層をMTBE(2x200mL)で抽出した。集めた有機層を、ヨウ化カリウム2.21gを含む1N塩酸溶液200mL、次いで10%亜硫酸ナトリウム溶液200mLで洗浄した。有機層を水(2x200mL)で洗浄し、濃縮し、減圧乾燥した。粗生成物をMTBE60mLに50℃にて溶解し、ヘプタン200mLを1時間にわたって添加することにより結晶化させた。混合物を0℃まで2時間にわたって冷却した後、ろ過した。フィルターケーキを冷ヘプタン:MTBE(65:35)100mLで洗浄し、減圧乾燥し、標記化合物16.99g(89%収率)を白色固体として得た。
m.p. 116-18℃.
[α]D = +123 (c 1, MeOH).
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ7.4 (bs, 1H), 6.32 (d, J = 5.5Hz, 1H), 5.6 (bs, 1H), 2.87 (d, J = 18.2Hz, 1H), 2.9 (d, J = 18.2Hz, 1H), 1.43 (s, 18H). 13C NMR (CDCl3) δ206.1, 170.2, 160.8, 154.9, 136.1, 84.5, 66.1, 46.6, 28.9, 28.4.
IR (KBr): 3419, 2983, 1722, 1487, 1730, 1300, 1259, 1151, 1012 cm-1.
MS (FIA) m/e (相対強度%) 254.2 (M++1, 11), 242.3 (18), 228.2 (13), 186.1 (76), 143.2 (11), 242.3 (100).
製造例48
臭化1−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)テトラヒドロチオフェニウム
Figure 0004342437
ブロモ酢酸t−ブチル2.44L(16.52mole、1当量)をテトラヒドロチオフェン2.19L(24.8mole、1.5当量)のアセトン11.38L溶液に、22Lフラスコ中30〜60分にわたって、温度を水浴を用いて15〜25℃に維持しながら加えた。反応物を22時間撹拌し、サンプルを1H NMRによりアッセイし、反応の完了を確認した。沈殿物をろ過し、アセトン2Lで洗浄し、3日間28〜33℃にて減圧乾燥し、標記化合物4.328Kg(92.5%収率)を得た。
1H NMR (500MHz, DMSO d-6) δ4.40 (s, 1H), 3.51 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.23 (m, 2H), 2.13 (M, 2H), 1.42 (s, 9H).
製造例49
(1S,2S,5R,6R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−オキソ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジ−tert−ブチルエステル
Figure 0004342437
カリウムt−ブトキシド42mL(42mmol、1M THF溶液、2.5当量)を臭化1−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)テトラヒドロチオフェニウム11.9g(42mmol、2.5当量、製造例48)の0℃アセトニトリル30mL溶液に、窒素雰囲気下10分にわたって、温度を5℃以下に保ちながら加えた。乳濁溶液を1.5時間撹拌して冷却した。トリフルオロエタノール6.9g(69mmol、4.1当量)を滴加した。(1S)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−(tert−ブトキシカルボニル)シクロペンタ−4−エン−3−オン5g(16.8mmol、製造例47)およびトリフルオロエタノール13.3g(132mmol、7.9当量)のアセトニトリル20mL溶液を5分にわたって、温度を3〜5℃に維持しながら加えた。溶液を4.5時間0〜5℃にて撹拌した。MTBE155mLおよび水80mLを冷反応混合物に加えた。層を分離し、有機層を水50mL、次いで20%ブライン50mLで洗浄した。有機層を濃縮し、常圧蒸留し、約30mLとした。ヘプタン100mLを加え、溶液を濃縮した。蒸留物の蒸気温度が93℃に達するまで必要に応じてさらにヘプタンを加えた。THF65mLを加え、標記化合物の溶液を得た。
製造例50
(1S,2S,5R,6R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−オキソ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジ−tert−ブチルエステル
飽和炭酸カリウム水溶液1.7Lを臭化1−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)テトラヒドロチオフェニウム757g(2.67mol、製造例48)の0℃ジクロロメタン2.2L溶液に、温度を10℃以下に保ちながら加えた。二相混合物を1.5時間撹拌した後、50%水酸化ナトリウム溶液223mLを、温度を5℃以下に保ちながら滴加した。混合物を3時間撹拌し、ろ過した。塩をジクロロメタンですすいだ。層を分離し、水層をジクロロメタン600mLで抽出した。集めた有機層を固体炭酸カリウムで乾燥し、減圧濃縮し、(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)テトラヒドロチオフェニウム533.3g(98%収率)を淡黄色油状物として得た。冷蔵庫に貯蔵し、油状物を結晶化させ、灰白色固体を得た。
mp 48-50℃.
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ3.12 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.85 (s, 1H), 2.41 (m, 2H), 1.84 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
トリフルオロエタノール474mL(6.5mol、10当量)を(1S)−1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−1−(tert−ブトキシカルボニル)シクロペンタ−4−エン−3−オン194g(653mmol)の0℃ジクロロメタン650mL溶液に加えた。(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)テトラヒドロチオフェニウム396g(1.96mol)のジクロロメタン325mL溶液を40分にわたって、温度を10℃以下に保ちながら滴加した。1時間後氷浴を除去した。脱イオン水680mLを加え、層を分離した。水層をジクロロメタン400mLで抽出した。集めた有機層をブライン500mLで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、コハク色油状固体587gを得た。得られた固体をジクロロメタン400mLに溶解し、5:1:1ヘキサン:メチルt−ブチルエーテル:ジクロロメタンを溶離液として用いた1.6Kgシリカゲルに通して溶出し、全溶出液13.2Lを得た。この溶出液を濃縮し、白色固体398.7gを得た。固体を還流している70:30ヘキサン:MTBE3Lに溶解した。溶液を室温まで冷却した後、氷浴中にて1時間冷やした。固体をろ過し、冷溶媒(約700mL)ですすぎ、35℃にて減圧乾燥し、(1S,2S,5R,6R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−オキソ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジ−tert−ブチルエステル173g(64%収率)を白色固体として得た。
mp 144-46℃.
[α]D = +30.5 (c 1, CHCl3).
1H NMR (500MHz, CDCl3) δ5.36 (d, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.64 (dd, J = 5.2, 3.2Hz, 1H), 2.37 (d, J = 2.7Hz, 1H), 2.23 (bs, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.43 (s, 18H).
13C NMR (125MHz, CDCl3) δ206.2, 171.2, 168.5, 155.3, 83.4, 82.7, 80.7, 61.2, 43.2, 36.0, 34.3 28.4, 28.2, 28.0, 25.3.
IR (CHCl3): 2982, 1744, 1719, 1485, 1394, 1309 cm-1.
MS (ES+) m/e (相対強度%) 412.2 (M++1, 79), 356.2 (50), 300.1 (97), 276.1 (68), 244.1 (100).
元素分析 C21H33NO7として計算値 (411.29): C, 61.30; H, 8.08; N, 3.40. 実測値: C, 61.32; H, 8.04; N, 3.51.
製造例51
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジ−tert−ブチルエステル
Figure 0004342437
製造例49で得られた溶液を0℃まで窒素雰囲気下冷却し、水素化ホウ素トリ−sec−ブチルリチウム(L-SelectrideTM、1M/THF、21mmol)を滴加した。反応混合物を45分間0℃にて撹拌した。2M炭酸ナトリウム溶液31mLを、温度を8℃以下に保ちながら滴加した。30%過酸化水素水7.15g(63mmol)の水20mL溶液を、温度を15℃以下に保ちながら加えた。10分間撹拌した後、MTBE210mLおよび脱イオン水100mLを加えた。層を分離し、有機層を飽和亜硫酸ナトリウム溶液40mLおよび1M硫酸水素ナトリウム溶液40mLで洗浄した。有機層を常圧蒸留により濃縮し、約90mLの容積を得た。蒸留を続け、ヘプタンを加えて一定の容積を維持した。蒸留物の蒸気温度が93℃に達したとき、溶液を70℃まで冷却し、THF7mLを加えた。溶液を0℃まで冷却し、1時間撹拌した。固体をろ過し、冷ヘプタン10mLで洗浄し、50℃にて減圧乾燥し、(1S,2S,4S,5R,6R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジ−tert−ブチルエステル4.68g(67%収率)を白色固体として得た。
m.p. 187-88℃.
1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ5.31(bs, 1H), 4.38 (d, JAB = 10.5Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 11.0, 6.0Hz, 1H), 2.68 (d, J = 15.3Hz, 1H), 2.17 (m, 1H), 2.07 (m, 1H), 1.58 (m, J = 15.2Hz, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 1.43 (s, 9H).
13C NMR (75MHz, CDCl3) δ175.2, 170.5, 155, 83.2, 81.3, 80.1, 73.7, 66.9, 43.1, 36.0, 34.4, 29.3, 28.3, 28.1, 27.4, 22.1.
IR (CHCl3): 3445, 2982, 1714, 1485, 1361 cm-1.
MS (ES+) m/e (相対強度%) 414.2 (M++1, 58), 358.1 (75), 302.1 (78), 246.0 (100).
[α]D = -28.6 (c 1, MeOH).
製造例52
(1R,2S,4R,5R,6R)−2−(2’S−2’−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピオニル)アミノ−4−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸
Figure 0004342437
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジ−tert−ブチルエステル25.00g(60.5mmol、製造例51)のジクロロメタン230mL溶液を、DeoxofluorTM16.05g(72.6mmol、1.2当量)の−78℃ジクロロメタン105mL溶液に2時間にわたって加えた。反応混合物を1.5時間撹拌し、さらにDeoxofluorTM1.66gを加えた。溶液を30分間撹拌し、−10℃まで昇温させた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液105mLを20分にわたって、5℃以下の温度を保ちながら滴加した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液160mLを加えることにより水層のpHを7に調節した。混合物を常温まで昇温させ、層を分離した。水層をジクロロメタン100mLで抽出した。集めた有機層をブライン250mLで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、ヘプタン75mLを粗生成物に加えた。すべての固体が溶解するまで、得られた混合物を50℃まで加熱し、常温にて24時間撹拌した。混合物を0℃まで氷浴中にて冷却し、ろ過した。生成物を冷ヘプタンですすぎ、減圧乾燥し、(1R,2S,4R,5R,6R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジ−tert−ブチルエステル20.23g(80%収率)を白色固体として得た。
m.p. 140-143℃.
[α]D = + 20.6 (c 1, CHCl3).
1H NMR (CDCl3, 500MHz) δ5.45 (dd, JH-F = 56, JH-H = 4.8Hz, 1H), 5.28 (bs, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.23 (bs, 1H), 2.11 (m, 1H), 2.08 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.37 (m, 1H).
13C NMR (CDCl3, 75MHz) δ177.7, 170.5, 155.0, 94.4, 92.0, 82.2, 81.5, 80.2, 64.7, 37.7, 33.2, 29.7, 29.3, 28.3, 28.1, 27.8, 20.4.
MS (ES+) m/e (相対強度%) 416.2 (M++1, 66), 360.1 (67), 304.1 (100), 248.0 (60).
IR (CHCl3): 3444, 2981, 1715, 1485, 1369 cm-1.
塩化チオニル21.29g(13.05mL、0.179mole、5当量)を(1R,2S,4R,5R,6R)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジ−tert−ブチルエステル14.87g(0.036mole)のEtOH(無水、149mL)溶液に10分にわたって冷却せずに滴加し、穏やかに還流している溶液を得た。溶液を一晩還流した。溶媒を反応物から減圧留去した。残渣を酢酸エチル150mLに溶解し、10%炭酸ナトリウム溶液75mLを5〜10分にわたって撹拌しながら滴加した。層を分離し、水層を酢酸エチル50mLで抽出した。集めた有機抽出物をブライン(1x50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、生成物(1R,2S,4R,5R,6R)−2−アミノ−4−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステルを減圧濃縮し、粘稠な液体を得、これを放置して凝固(11.02g)させた。
N−メチルモルホリン22.44mL(204mmol)をN−BOC−L−アラニン38.62g(204mmol)のジクロロメタン396mL溶液に、−22℃窒素雰囲気下にて加え、次いでクロロギ酸イソブチル26.48mL(204mmol)を、反応温度が−18℃を超えないように、15分にわたって滴加した。得られた粘稠なスラリーを−20℃にて30分間撹拌した後、(1R,2S,4R,5R,6R)−2−アミノ−4−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル49.46g(191mmol)のジクロロメタン247mL溶液に、反応温度が−16℃を超えないように、40分にわたって滴加した。反応物を冷却バスから取り出し、常温にて70分間撹拌した。1N塩酸408mLを加え、5分間撹拌し、層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1x408mL)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、ろ過し、生成物(1R,2S,4R,5R,6R)−2−(2’S−2’−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピオニル)アミノ−4−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステルを減圧濃縮し、白色泡沫状物88.16gを得た。
2N水酸化ナトリウム46.7mL(93.4mmol)を粗製の(1R,2S,4R,5R,6R)−2−(2’S−2’−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピオニル)アミノ−4−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル17.5g(理論値37.3mmol)のテトラヒドロフラン46.6mL溶液に室温にて加えた。二相混合物を室温にて均一になるまで激しく撹拌した後、さらに1時間(計3時間)撹拌した。混合物をt−ブチルメチルエーテル46mLで希釈した後、10分間混合し、層を分離した。分液フラスコ中にて、水93mL、次いで濃塩酸8.4mL(101mmol)を加えた。場合により、(1R,2S,4R,5R,6R)−2−(2’S−2’−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピオニル)アミノ−4−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸の種結晶を酸溶液に加えた後、上記で得られた水層を加えた。穏やかに粘稠なスラリーが形成されるように、水層を最初はゆっくり加えた。このとき、添加速度(全添加時間40分)を早めた。滴下漏斗を水16mLですすいだ。得られたスラリーを2時間撹拌し、ろ過し、水(2x32mL)で洗浄し、45℃にて一定質量まで減圧乾燥し、標記化合物13.9g(99%)を白色固体として得た。
製造例53
(1R,4S,5S,6S)−4−アミノ−2,2−ジオキソ−2λ−チア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸ジエチルエステル
Figure 0004342437
塩化チオニル15.5mL(212.6mmol)を(1R,4S,5S,6S)−4−アミノ−2,2−ジオキソ−2λ−チア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸10g(42.5mmol、米国特許番号5,688,826)の2Bエタノール100mLスラリーに、室温にて20分にわたって滴加した後、エタノール40mLですすいだ。スラリーを加熱還流し、一晩撹拌した。得られた溶液を室温まで冷却し、濃縮し、ゼラチン状残渣を得た。酢酸エチル50mLを残渣に加えた後、さらなる酢酸エチル94mLで希釈した。15%炭酸ナトリウム水溶液70mLを混合物に手でかき混ぜながら徐々に溶解するようにゆっくり加え、最終pH7.95を得た。ろ過し、層を分離した。水層を酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。集めた有機抽出物をブライン(1x100mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、ろ過し、減圧濃縮し、標記化合物を淡黄色油状物として得、これを凝固させ、灰白色固体11.71g(95%収率)を得た。
m.p. 80-83℃.
[α]25 D -57.7 (c 1.04, CH3OH).
500MHz 1H NMR (CDCl3) δ4.31 (q, 2H, J = 7.0Hz), 4.20 (m, 2H), 3.78 (d, 1H, J = 15.0Hz), 3.36 (dd, 1H, J = 4.0, 7.0Hz), 2.93 (dd, 1H, J = 4.0, 7.0Hz), 2.81 (d, 1H, J = 15.0Hz), 2.46 (t, 1H, J = 4.0), 1.34 (t, 3H, J = 7.0), 1.30 (t, 3H, J = 7.0).
13C NMR (125MHz, CD3Cl3) δ171.68, 168.57, 63.26, 62.42, 59.96, 56.06, 43.78, 32.25, 22.49, 14.31, 14.25.
FTIR (ATR) 3364.15 (s), 1725.95 (s), 1304.91 (s), 1259.24 (s), 1200.84 (s), 1104.91 (s), 1022.99 (s), 896.45 (s), 851.21 (s) cm-1.
元素分析 C11H17NO6Sとして計算値: C, 45.35; H, 5.88; N, 4.81. 実測値: C, 45.02; H, 5.75; N, 4.82.
製造例54
(1R,4S,5S,6S)−4−(2’S−4’−メチルチオ−2’−(tert−ブトキシカルボニル)アミノブタノニル)アミノ−2,2−ジオキソ−2λ6−チア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸ジエチルエステル
Figure 0004342437
N−メチルモルホリン14.4mL(130.9mmol)をN−BOC−L−メチオニン32.64g(130.9mmol)のジクロロメタン110mL透明溶液に、−22℃窒素雰囲気下にて加えた後、クロロギ酸イソブチル17mL(130.9mmol)を7分にわたって滴加し、反応温度を−22℃に維持した。添加完了後、得られた粘稠スラリーが形成された。−22℃〜−26℃にて30分間撹拌した。(1R,4S,5S,6S)−4−アミノ−2,2−ジオキソ−2λ6−チア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸ジエチルエステル35.65g(122.4mmol、製造例53)のジクロロメタン107mL溶液を15分間加えた後、ジクロロメタン36mLですすいだ。反応物を冷却バスから取り出し、室温にて70分間撹拌した。5N塩酸51mLを溶液に加えた後、層を分離した。水層をジクロロメタン(2x107mL)で逆抽出した。集めた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1x107mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、ろ過し、減圧濃縮し、標記化合物65.82g(103%重量収率)を白色泡沫状物として得た。
[α]25 D -12.7 (c 1.2, CH3OH).
500MHz 1H NMR (CDCl3) δ7.53 (s, 1H), 5.06 (d, 1H, J = 8.0Hz), 4.34-4.20 (m, 6H), 3.41 (dd, 1H, J = 4.0, 7.0), 2.97-2.89 (m, 2H), 2.64-2.59 (m, 2H, J = 4.0), 2.12-1.89 (m, 5H), 1.47 (s, 9H), 1.32 (t, 6H, J = 7.0).
13C NMR (125MHz, CD3OD) δ172.53, 169.03, 167.88, 156.00, 80.62, 63.45, 62.56, 60.20, 55.33, 52.78, 42.81, 31.52, 31.38, 30.12, 28.49, 22.69, 15.44, 14.23, 14.143.
FTIR (ATR) 3341.88 (w), 2979.38 (s), 1733.03 (s), 1674.92 (s), 1514.58 (s), 1315.80 (s), 1255.15 (s), 1161.47 (s), 1142.63 (s), 1025.68 (s), 854.85 (s), 763.53 (s) cm-1.
製造例55
(1R,4S,5S,6S)−4−(2’S−4’−メチルチオ−2’−(tert−ブトキシカルボニル)アミノブタノニル)アミノ−2,2−ジオキソ−2λ−チア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸モノナトリウム塩
2N水酸化ナトリウム141mL(282mmol)を(1R,4S,5S,6S)−4−(2’S−4’−メチルチオ−2’−(tert−ブトキシカルボニル)アミノブタノニル)アミノ−2,2−ジオキソ−2λ−チア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸ジエチルエステル58.95g(理論値112.8mmol、製造例54)のテトラヒドロフラン141mL溶液に、室温にて加えた。混合物を室温にて2分間激しく撹拌した。溶液をtert−ブチルメチルエーテル141mLで希釈した後、層を分離した。さらに水層を水141mLで希釈し、濃塩酸を滴加し、pHを4.46まで低下させた。10分間撹拌し、粘稠なスラリーを得た。より濃い塩酸をスラリーに滴加し、pHを1.4とした(全濃塩酸の使用量17mL、204mmol)。2時間撹拌した後、スラリーをろ過した。ケーキを水(2x118mL)で洗浄し、天秤に移す前に45℃にて1時間減圧乾燥した。ケーキを再び45℃にて16時間減圧乾燥し、58℃にて5時間減圧乾燥し、標記化合物52.96g(96%重量収率)を白色固体として得た。
mp (分解) 258℃.
[α]25 D -25.2 (c 1.03, H2O).
500MHz 1H NMR (D2O) δ4.07-4.01 (m, 2H), 3.45-3.43 (m, 1H), 3.11 (d, 1H, J = 15.0Hz), 2.85 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.47-2.35 (m, 3H), 1.96-1.90 (m, 4H), 1.78-1.72 (m, 1H), 1.28 (s, 9H).
13C NMR (125MHz, CD3OD) δ174.45, 173.58, 172.80, 157.46, 81.71, 61.41, 55.04, 53.24, 42.29, 31.71, 30.85, 29.41, 27.79, 23.65, 14.41.
FTIR (ATR) 3287.62 (s), 1698.00 (s), 1528.91 (s), 1327.36 (s), 1283.74 (s), 1245.90 (s), 1174.81 (s), 1109.06 (s), 1053.05 (s), 874.27 (s), 808.95 (s) cm-1.
製造例56
(1R,4S,5S,6S)−4−(2’S−4’−メチルチオ−2’−(tert−ブトキシカルボニル)アミノブタノニル)アミノ−2,2−ジオキソ−2λ6−チア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸
Figure 0004342437
2N水酸化ナトリウム397mL(795mmol)を(1R,4S,5S,6S)−4−(2’S−4’−メチルチオ−2’−(tert−ブトキシカルボニル)アミノブタノニル)アミノ−2,2−ジオキソ−2λ6−チア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸ジエチルエステル166.15g(318mmol、製造例54)のテトラヒドロフラン480mL溶液に、室温にて加えた。混合物を室温にて2分間激しく撹拌し、このとき反応物は均一になり、透明な淡黄色/緑色溶液を形成した。室温にてさらに2時間撹拌した。溶液をtert−ブチルメチルエーテル480mLで希釈した後、層を分離した。水層を濃塩酸71.5mL(858mmol)の水960mL溶液に滴加した。酢酸エチル500mL、次いで残りの水層を加え、乳液を得、さらに酢酸エチル460mLで希釈した。乳液を40分間撹拌し、ろ過し、水(2x250mL)で洗浄した。ろ液の層を分離し、水層を酢酸エチル500mLで抽出した。集めた有機層をブライン75mLで洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、ろ過し、減圧濃縮し、標記化合物125.26g(84%修正収率)を白色泡沫状物として得た。
製造例57
2−ブロモ−2−フルオロ−2−(3−オキソシクロペンチル)酢酸エチル
Figure 0004342437
塩化トリエチルシリル8.45mL(50.4mmol)を活性化した亜鉛2.99g(45.8mmol)の無水アセトニトリル100mL懸濁液に、−20℃にて加え、混合物を5分間撹拌した。2,2−ジブロモ−2−フルオロ酢酸エチル8.0mL(57.3mmol)を加え、混合物を90分間−20℃にて撹拌した。2−シクロペンテン−1−オン1.86mL(22.9mmol)を加え、温度を室温までゆっくり上昇させながら、反応混合物を一晩撹拌した。1N塩酸125mLおよび酢酸エチル100mLを加えた。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム(2x150mL)、水(2x150mL)およびブライン(2x150mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1:8)を溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物5.36g(88%総収率)を無色油状物、ジアステレオ異性体の混合物として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 1.34-1.41 (m, 6H), 1.91-1.95 (m, 1H), 2.04-2.68 (m, 11H), 3.12-3.31 (m, 2H), 4.33-4.43 (m, 4H).
亜鉛の活性化: 濃塩酸10mLを亜鉛粉末100gの水900mL懸濁液に加えた。混合物を20分間室温にて撹拌した。水をデカンテーションし、残渣を水(3x250mL)、アセトン(3x150mL)およびエーテル(2x100mL)で洗浄した。残渣を35℃にて一晩減圧乾燥した。
製造例58
(1RS,5RS,6RS)−6−フルオロ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸エチル
Figure 0004342437
エチルジイソプロピルアミン13.0mL(75.0mmol)を2−ブロモ−2−フルオロ−2−(3−オキソシクロペンチル)酢酸エチル2.0g(7.5mmol、製造例57)のDMF8mL溶液に0℃にて加え、混合物を一晩室温にて撹拌した。1N塩酸20mL溶液、水15mLおよび酢酸エチル75mLを加えた。有機層を抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム(2x100mL)、水(2x100mL)およびブライン(2x100mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1:4)を溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物1.17g(84%)を、トランス:シス5:1の異性体混合物として無色油状物として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 1.33 (t, 3H, J = 7.1Hz), 2.19-2.34 (m, 3H), 2.41-2.49 (m, 1H), 2.59 (d, 1H, J = 6.6Hz), 2.71-2.76 (m, 1H), 4.29 (q, 2H, J= 7.1Hz).
製造例59
(1RS,2SR,5RS,6RS)−2−スピロ−5’−ヒダントイン−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸
Figure 0004342437
(1RS,5RS,6RS)−6−フルオロ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸エチル0.1g(0.54mmol、製造例58)および1N水酸化ナトリウム0.55mL(0.55mmol)の混合物をEtOH1mL中にて10分間氷冷しながら撹拌した。1N塩酸を混合物にpH1になるまで加え、得られた混合物を酢酸エチルおよびブラインで分液した。水相を酢酸エチルで2回抽出し、集めた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。残渣の混合物、炭酸アンモニウム0.31g(3.2mmol)およびEtOH/水(1:1)2mL中のシアン化カリウム0.11g(1.62mmol)を60℃にて一晩撹拌した。氷浴中にて冷却し、混合物を1N硫酸水素カリウムで処理することにより酸性化した。溶媒を減圧留去し、残渣をMeOHに再溶解させ、ろ過し、減圧濃縮した。粗製物はさらに精製せずに用いることができる。
製造例60
(1R,2S,5R,6R)−ジエチル−2−(2’R-tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸および(1S,2R,5S,6S)−ジエチル−2−(2’R-tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸
Figure 0004342437
水酸化バリウム1.59g(5.0mmol)を(1R,2S,5R,6R)−2−スピロ−5’−ヒダントイン−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸(製造例59)0.32g(1.5mmol)の水10mL溶液に加え、混合物を105℃にて一晩撹拌した。溶液をpH1まで1N塩酸で0℃にて酸性化した後、減圧濃縮した。残渣を再溶解し、固体が完全に乾燥するまで、無水EtOHで何回か減圧濃縮した。塩化チオニル0.37mL(5.0mmol)を、無水EtOH20mLに溶解させた残渣に0℃にて加えた後、混合物を5時間還流温度にて撹拌した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウムで塩基性化し、酢酸エチル25mLを加えた。有機層を分離し、水層をさらに酢酸エチル(2x25mL)で抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣をDCM−DMF(4:1)の混液20mL、HATU0.73g(1.9mmol)、HOAt0.26g(1.9mmol)、L−Ala0.35g(1.8mmol)に溶解した。ジイソプロピルエチルアミン2.7mL(15.3mmol)を加え、混合物をアルゴン雰囲気下、一晩撹拌した。DCM15mLを加え、分離し、飽和炭酸水素ナトリウム(2x25mL)、水(2x25mL)およびブライン(2x25mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで洗浄し、ろ過し、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサン(1:2)を溶離液として用いたカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物0.33g(51%総収率)をジアステレオマー1:1混合物として無色油状物として得た。
ジアステレオマー混合物を次の分析手法を用いたキラルHPLCにより分離した:キラルパックAD 10m, 4.6 x 250mm; 溶離液: 10%IPA/ヘキサン; 流速: 1.0mL/分; UV: 215nm. 異性体A保持時間= 5.9分. 異性体B保持時間= 9.2分. 異性体A: (1R,2S,5R,6R,2’R)−ジエチル−2−(2’−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 1.18 (t, 3H, J = 7.1Hz), 1.23 (t, 1H, J = 7.1Hz) , 1.36 (s, 9H), 1.56-1.68 (m, 1H), 2.03-2.11 (m, 2H), 2.21-2.31 (m, 1H), 2.37-2.45 (m, 1H), 2.61-2.63 (m, 1H), 4.09-4.16 (m, 5H), 5.10 (bd, 1H, J= 6.6Hz), 7.11 (bs, 1H).
13C-NMR (75MHz, CDCl3): 13.9, 14.0, 17.7, 24.9 (d, J = 1.0Hz), 28.1, 31.5 (d, J = 10.9Hz), 34.9 (d, J = 9.4Hz), 36.4 (d, J = 8.8Hz), 49.1, 61.5, 61.8, 67.4, 77.2, 81.5 (d, J = 242.6Hz), 155.4, 168.6 (d, J = 25.1Hz), 171.8および172.7ppm.
異性体B: (1S,2R,5S,6S,2’R)−ジエチル−2−(2’−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 1.13 (t, 3H, J = 7.1Hz), 1.18 (t, 1H, J = 7.1Hz) , 1.31 (s, 9H), 1.51-1.60 (m, 1H), 1.98-2.07 (m, 2H), 2.15-2.22 (m, 1H), 2.26-2.39 (m, 1H), 2.55-2.60 (m, 1H), 4.07-4.12 (m, 5H), 5.20 (sd, 1H), 7.22 (bs, 1H).
13C-NMR (75MHz, CDCl3): 13.7, 13.8, 18.0, 24.7, 28.0, 31.4 (d, J = 10.9Hz), 34.5 (d, J = 8.9Hz), 36.3 (d, J = 9.4Hz), 49.1, 61.4, 61.7, 67.3, 77.2, 81.4 (d, J = 242.6Hz), 155.2, 168.5 (d, J = 25.1Hz), 171.7および172.8 ppm.
製造例61
(1R,2S,5R,6R)−2−アミノ−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸
Figure 0004342437
製造例60の異性体A30mg(0.07mmol)の6N塩酸2mL溶液を一晩還流した。溶媒を減圧留去し、残渣をエーテルで洗浄し、MeOH1mLに溶解し、酸化プロピレン2mLを加えた。混合物を室温にて一晩撹拌した。溶媒をデカンテーションし、残渣をエーテルで洗浄し、アルゴン流で乾燥し、標記化合物12mg(85%)を白色固体として得た。
[α]D = -25.0 (c=0.80 mg/mL, H2O).
製造例62
(1S,2R,5S,6S)−2−アミノ−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸
Figure 0004342437
製造例60の異性体Bの溶液で始め、標記化合物を実質的に製造例61のように製造した。
[α]D = 21.7 (c=0.46 mg/mL, H2O).
製造例63
(6S)−4−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−エン−6−カルボン酸エチル
Figure 0004342437
5リットル三ツ口フラスコにスターラー、熱電対およびテフロン添加チューブを取り付け、窒素吸入口をチオフェン2000ml(d = 1.05g/mL, ジアゾ酢酸エチルのチオフェン溶液を始めに25.0mol加え、45molに増加、これはジアゾ酢酸エチルの全添加量に基づき17.1当量であり、EDAの効力は修正せず、修正したジアゾ酢酸エチルの効力に基づき19.0当量)に充填した。これに窒素雰囲気下、Rh(オクタノエート)0.968g(1.24mmoles、ジアゾ酢酸エチルの質量に基づき効力を修正せずに0.0472mol%、純粋ジアゾ酢酸エチルのモル数に基づき0.052mole%, Johnson Mathey: Lot No. 059255001)を加えた。懸濁液を46℃まで加熱し、46℃にて10分間撹拌し、溶解させ、緑色溶液とした。溶液に容積移送式ポンプにより、ジアゾ酢酸エチル300g(90%純度、2.63moles、純粋に2.37moles、1.00当量、Aldrich: Lot No. 17603PI)のチオフェン1600mL溶液を加えた。添加速度は全添加時間が8時間となる速度とし、遅い添加速度はマレイン酸エチルエステルおよびフマル酸エチルエステルの形成を抑制する。ジアゾ酢酸エチルが残存しなくなって(約30分)、暗コハク色反応物3.985gを23℃まで冷却した。反応混合物を分割し、より大きい部分(全3.985g中の3.240g=81.3%)を直接濃縮し、油状物を得た。粗生成物を薄膜蒸留装置(wiped film distillation apparatus)に1.5torr、23℃にて通し、生成物を脱気し、残存するチオフェンを留去した。次いで生成物を120℃、1.3torrにて蒸留した。標記化合物(淡黄色)を2つのフラクション155.0gおよび32.2gに集めた。HPLCによる分析は、2つの量についてそれぞれ78%および76%の効力を決定した。上記で得られた蒸留物の結晶化は、メタノール(蒸留物1gあたり2mL)に溶解し、−10℃まで冷却することにより達成し、このとき溶液は、結晶の成長が観察されなければ場合により種晶添加した。いったん結晶の成長が開始されると、混合物をさらに−45℃まで冷却し、2〜3時間攪拌し、ろ過し、冷(−45℃)メタノール(蒸留物1gあたり1x1mL)で洗浄した。得られた物質を24℃にて減圧乾燥し、標記化合物を白色〜灰白色固体として80〜85%回収率および>98%効力にて得た。
製造例64
(4S,6S)−4−ヒドロキシ−2−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸エチル
Figure 0004342437
(6S)−4−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−エン−6−カルボン酸エチル22.2g(131mmol)のテトラヒドロフラン136mL溶液に、窒素雰囲気下0℃にてボラン−THF錯体98mL(98mmol)を15〜20分にわたって加えた。0℃にて30分間撹拌した後、反応物を15℃まで昇温させ、HPLCにより完了するまで撹拌した(1.5〜2時間)。反応物を0℃まで冷却し、10〜15分にわたって前冷却した(0℃)1NpH7緩衝液111mLに、温度を0℃にて維持しながら移した。混合物に過ホウ素酸ナトリウム一水和物15.6g(157mmol)を固体として5回に分けて、温度が20℃以下を維持するように加えた。溶液を室温まで昇温し、1時間撹拌した後、水222mLを加えた。2時間撹拌した後、過酸化物を水24mLに溶解したチオ硫酸ナトリウムペンタ水和物9.7gを加えた後、10分間撹拌することによりクエンチした。混合物を酢酸エチル(2x222mL)で抽出した。集めた有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1x222mL)、次いでブライン(1x222mL)で洗浄し、減圧濃縮し、乾燥した。粗生成物を1,2−ジクロロエタン(粗製の油状物1gあたり1mL)に溶解し、シリカゲルカラム(15%酢酸エチル−ヘプタン中にスラリー化し、集めた粗製の油状物1gあたりシリカゲル4g)に充填した。カラムを、生成物がTLCにより確認されるまで、15%酢酸エチル−ヘプタンで溶出し、このとき溶媒を50%酢酸エチル−ヘプタンに切り替えた。標記化合物を含むすべてのフラクションを集め、減圧濃縮し、油状物を得た。総収率は、55〜65%の範囲であった。
製造例65
(6S)−4−オキソ−2−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸エチル
Figure 0004342437
ジメチルスルホキシド33.4mL(471mmol)のジクロロメタン194mL溶液に、−70℃にて無水トリフルオロ酢酸33.2mL(235mmol)のジクロロメタン73mL溶液を30分にわたってゆっくり加えた(温度を−66℃以下に維持した)。20分間撹拌した後、(4S,6S)−4−ヒドロキシ−2−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸エチル34.1g(181mmol)のジクロロメタン194mL溶液を60分にわたって温度が−60℃以下を維持するように加えた。1時間撹拌した後、反応物をトリエチルアミン75.7mL(543mmol)で35分にわたって温度が−50℃以下を維持するように処理した。反応物をさらに1時間撹拌し、このとき冷却バスを除去し、2N塩酸400mLを加えた。0℃まで昇温した後、層を分離し、有機層を2N塩酸(1x300mL)、1N炭酸水素ナトリウム水溶液(1x670mL)および水(1x300mL)で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、赤色油状物を得、これを放置して凝固させた。粗生成物をシリカゲルパッド(ジクロロメタンで集めた出発アルコール1gあたり2g)に適用し、ジクロロメタン200〜300mLで溶出した。生成物を含むすべてのフラクションを集め、濃縮し、標記化合物を橙/茶色固体として得た。典型的に修正された収率は85〜90%の範囲であった。
製造例66
(6S,11S)−8,10−ジオキソ−2−チアスピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,5’−イミダゾリジン]−6−カルボン酸
Figure 0004342437
炭酸アンモニウム2.46g(25.6mmol)およびシアン化カリウム0.817mg(12.5mmol)をメタノール19.9mL中にて混合し、30分間撹拌した。混合物を(6S)−4−オキソ−2−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸エチル2.39g(12.8mmol)のメタノール19.9mL溶液で処理し、反応物を30℃まで加熱し、23時間撹拌した。揮発物を留去し、残渣を2.75N水酸化ナトリウム13.1mLに溶解し、1時間撹拌した。水13.1mLで希釈した後、pHを濃塩酸で3.1まで低下させ、場合により(6S,11R)−8,10−ジオキソ−2−チアスピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,5’−イミダゾリジン]−6−カルボン酸で種晶添加した。pHを1.0まで低下させ、懸濁液を0℃まで冷却し、1.25時間撹拌した。黄褐色固体を集め、冷水(2.3mLおよび0.8mL)で洗浄し、一晩40℃にて減圧乾燥し、(6S,11R)−8,10−ジオキソ−2−チアスピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,5’−イミダゾリジン]−6−カルボン酸2.00g(55%修正純度)を得た。ろ液を酢酸エチル50mLで希釈し、塩化ナトリウム18gで処理した。15分間撹拌した後、層を分離し、水層をさらに酢酸エチル(2x50mL)で洗浄した。集めた有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧濃縮し、スラリー(約5mL)を得、これに、tert−ブチルメチルエーテル25mLを加えた後、一晩撹拌した。固体を集め、tert−ブチルメチルエーテルで洗浄し、40℃にて2時間減圧乾燥し、標記化合物0.64g(10%修正収率)をヒダントインの1:1ジアステレオマー混合物として得た。ヒダントインの二回目の収量を最初の収量と混合し、次の工程に用いた。
分割
ラセミ酸15g(65.7mmol、ヒダントインのジアステレオマー比約6:1)のエタノール300mLおよび水75mLスラリーに、(R)−フェニルグリシノール9.0g(65.7mmol)を加えた。混合物を約80℃まで加熱し、溶解させた。暗色溶液をゆっくり冷却し、沈殿物を40〜45℃にて観察した。スラリーをさらに0℃まで冷却し、1〜1.5時間保った。固体を集め、4:1エタノール:水(1x60mL、0℃まで予め冷やす)で(撹拌しながら)洗浄し、65℃にて12〜24時間減圧乾燥した。分割した塩の典型的な収率は、観測される>98%deおよび>98%eeを伴った37〜45%の範囲であった。分割した塩は6倍容積(mL/g)の水に溶解させた後、1.1当量の濃塩酸で処理した。スラリーを0℃まで冷却し、1時間撹拌した後、ろ過し、1倍容積の冷水ですすぎ、60℃にて減圧乾燥した。標記化合物の典型的収率は、%deおよび%ee>99%を伴った>90%であった。
製造例67
(6S,11S)−2,2,8,10−テトラオキソ−2−チアスピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,5’−イミダゾリジン]−6−カルボン酸
Figure 0004342437
水6.8mL、50%水酸化ナトリウム水溶液0.7mLおよびタングステン酸186mg(0.74mmol)の混合物に、(6S,11S)−8,10−ジオキソ−2−チアスピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,5’−イミダゾリジン]−6−カルボン酸3.4g(14.9mmol)を加えた。得られた溶液を50℃まで加熱し、35%過酸化水素7.7mL(74.5mmol)でゆっくり66分にわたって処理した。その後、反応物を47〜48℃にて5時間撹拌した後、0℃まで冷却し、薄いセライトパッド上でろ過し、冷水(1x2mL)ですすいだ。ろ液を50℃まで加熱し、濃塩酸で処理し、pH=1.5とした。スラリーを室温まで冷却し、一晩撹拌した。0℃まで冷却した後、スラリーをろ過し、冷水(2x2mL)で洗浄し、55℃にて一定質量まで減圧乾燥し、標記化合物3.19g(82%)を白色固体として得た。
[α]25 D -48.6 (c, 1.19, 1N NaOH).
mp 275℃ (灰色), 295℃ (茶色).
500MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ13.15 (br s, 1H), 10.99 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 3.85 (d, 1H, J = 15.0Hz), 3.74 (dd, 1H, J = 7.0, 4.0Hz), 3.03 (d, 1H, J = 15.5Hz), 2.80 (dd, 1H, 7.0, 4.0Hz), 2.39 (t, 1H, J = 4.0Hz).
13C NMR (125MHz, DMSO-d6) δ174.39, 169.87, 156.35, 62.67, 52.59, 44.16, 31.69, 21.92;
FTIR (KBr) 3317 (s), 3250 (s), 3211 (s), 3086 (w), 1791 (s), 1742 (s), 1713 (s), 1327 (s), 1192 (s), 1140 (s) cm-1.
元素分析 C8H8N2O6Sとして計算値: C, 36.93; H, 3.10; N, 10.77. 実測値: C, 36.76; H, 3.07; N, 10.60.
製造例68
(1R,4S,5S,6S)−4−アミノ−(2−スルホニルビシクロ[3.1.0]ヘキサン)−4,6−ジカルボン酸
Figure 0004342437
ステンレス製Parr反応容器に、(6S,11S)−2,2,8,10−テトラオキソ−2−チアスピロ[ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,5’−イミダゾリジン]−6−カルボン酸2.50g(9.60mmol)および2N水酸化ナトリウム24.0mL(48.0mmol)を加えた。混合物を95℃まで加熱し、21時間撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、活性炭1.25gで処理した。混合物をセライトに通してろ過し、ろ液を17gまで濃縮し、水で希釈し、24gの質量を得た。濃塩酸を用いてpHを6.5まで低下させ、混合物を62℃まで加熱した。濃塩酸を用いてpHを2.5に低下させた後、結晶化が起こった。懸濁液を30℃まで冷却した後、pHを1.7に調節し、その温度を5℃まで低下させた。懸濁液をこの温度にて18時間保った後、固体を集め、冷水(2x2.9mL)で洗浄した。白色固体を45℃にて減圧乾燥し、標記化合物1.81g(80%)を得た。標記化合物を10倍容積の水中にてスラリー化し、85℃まで3〜4時間加熱し、室温まで冷却し、2〜3時間撹拌し、ろ過し、水(1x1容積)で洗浄した。回収率は、>95%であった。
製造例69
(6S)−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸エチル
Figure 0004342437
臭化(エトキシカルボニルメチル)ジメチルスルホニウム134g(585mmol)のアセトニトリル486mL懸濁液に、室温にて1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン87.4mL(585mmol)を15分にわたって滴加した。1時間撹拌した後、黄色混合物を2−シクロペンテン−1−オン40g(487mmol)で10分にわたって処理した。混合物を一晩撹拌し、このときtert−ブチルメチルエーテル480mLを加えた後、1N塩酸(1x240mL)で洗浄した。水層をtert−ブチルメチルエーテル(1x240mL)で洗浄した。集めた有機抽出物をブライン(1x400mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、ろ過し、減圧濃縮し、粗製の(6S)−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸エチルを橙色固体84.8gとして得た。粗製物質を蒸留(〜138℃、10mmHg)により精製した後、凝固した蒸留物をヘプタン中にてスラリー化し、ろ過し、乾燥した。
製造例70
(±)(6S)−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸
Figure 0004342437
粗製の(6S)−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸エチル30.2g(180mmol、修正せず)のエタノール30mL溶液に、室温にて2N水酸化ナトリウム89mL(178mmol)を加えた。80分間撹拌した後、反応混合物をtert−ブチルメチルエーテル(1x90mL)で洗浄し、水層を濃塩酸18mLで処理し、pH=1.0とした。混合物を塩化ナトリウム15gで処理した後、酢酸エチル(3x90mL)で洗浄した。集めた有機抽出物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、ろ過し、減圧濃縮し、標記化合物23.8g(94%、修正せず)を灰白色固体として得た。
製造例71
(+)(6S)−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸N−ベンジル−α−メチルベンジルアミン塩
Figure 0004342437
粗製の(±)(6S)−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸11.9g(84.9mmol、100%効力と仮定)の6:1酢酸エチル:エタノール溶液に、還流温度にて(S)−N−ベンジル−α−メチルベンジルアミン18g(85.1mmol)を加えた。溶解した後、混合物を冷やし、次いで場合により52℃にて種晶添加した。室温まで冷却し、さらに13.5時間攪拌した後、結晶を集め、6:1酢酸エチル:エタノール(2x48mL)で洗浄した。減圧乾燥し、分割した塩10.8g(36%、77%de)を固体として得た。
塩のdeを次のようにして製造した誘導体化されたメチルエステルのキラルGC分析により決定した: 分割した塩150mgをジクロロメタン5mLに溶解し、1N硫酸(2x1mL)で洗浄した。有機層を乾燥し、ろ過し、メタノール2mLで希釈し、2Mトリメチルシリルジアゾメタン/ヘキサン1mLで処理した。室温にて15分間撹拌した後、混合物を減圧濃縮し、キラルGC分析に適切なメチルエステルを得た。
GC条件: 30 m X 0.25 mm X 0.25 μ β-DEX 325 カラム, 140℃オーブン温度, 1 mL/分におけるヘリウムキャリアガス, 250℃でのFID検出, 1 μLスプリット1:100, ジクロロメタン中1mg/mLにおけるサンプル.
製造例72
(6S)−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸エチル
Figure 0004342437
(6S)−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸N−ベンジル−α−メチルベンジルアミン塩46.3g(132mmol)の酢酸エチル200mL懸濁液に、2N水酸化ナトリウム198mL(198mmol)を加えた。よく混合した後、層を分離し、水層を酢酸エチル(1x200mL)で洗浄した。水層を濃塩酸18mL(211mmol)および塩化ナトリウム100gで処理した。混合物を30分間撹拌した後、酢酸エチル(2x200mL)で洗浄した。集めた有機物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、ろ過し、減圧濃縮し、分割した酸[(+)(6S)−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸]18.3g(99%)を白色固体として得た。
次に、上記で得られた粗製の分割した酸生成物10g(71mmol)をエタノール42mLに溶解し、濃硫酸4mL(71mmol)を滴加して処理した。混合物を45℃まで加熱し、75分間撹拌した。室温まで冷却した後、水42mLを酢酸エチル20mLおよび炭酸水素ナトリウム12gとともに加えた。数分間撹拌した後、混合物を酢酸エチル(2x50mL)で洗浄した。集めた有機物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、ろ過し、減圧濃縮し、粗製の(6S)−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸エチル11g(92%)を白色固体として得た。6:1/ヘプタン:tert−ブチルメチルエーテル(3.5mL/基質質量)による結晶化により、キラルGC分析により決定したように、標記化合物を約80%収率および>98%eeにて得た。
製造例73
(6S)−6−(エトキシカルボニル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−エン−2−イルアセテート
Figure 0004342437
酢酸イソプロペニル2.26L中の(6S)−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸エチル380.1g(2.26mmol)および硫酸(18M、6.3mL、0.11mol)混合物をDean-Stark装置を用いて2.5時間還流温度にて加熱し、このときGC分析は、標記化合物対(6S)−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸エチルの9:1混合物を示した。溶媒950mLを蒸留により1時間にわたって留去した後、GCは生成物/出発物質比が17:1であることを示した。さらに酢酸イソプロペニル900mLおよび濃硫酸3.15mLを加え、混合物を還流温度にてさらに15時間攪拌し、このときGCは27:1生成物/出発物質を示した。さらに溶媒1.35Lを蒸留して除き、混合物を室温まで冷却した後、MTBE2L、水250mLおよび飽和炭酸水素ナトリウム600mLで希釈した。層を分離し、有機層をブライン400mLで洗浄した。集めた水層をMTBE400mLで抽出し、集めた有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、ろ過し、濃縮し、暗赤/茶色油状物540gを得た。粗製の油状物を2つに等しく分け、フラッシュシリカゲルパッド(それぞれのバッチで713g)に通してろ過し、10:1/ヘプタン:酢酸エチルで溶出した。両方のプラグから生成物を含むフラクションを集め、濃縮し、標記化合物を黄色油状物460g(97%;NMRにより溶媒を修正して90%)として得た。酢酸エチル/ヘキサン(1:5)で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより、分析的に純粋な標記化合物のサンプルを無色油状物として得た。
[α]25 D +185 (c 1.48, CHCl3).
500MHz 1H NMR (CDCl3) δ5.19-5.18 (m, 1H), 4.12 (q, 1H, J = 7.0Hz), 4.11 (q, 1H, J = 7.0Hz), 2.74-2.69 (m, 1H), 2.48-2.43 (m, 2H), 2.22-2.19 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.39 (dd, 1H, J = 2.5, 2.5Hz), 1.25 (t, 3H, J = 7.0Hz).
13C NMR (125MHz, CDCl3) δ173.37, 169.01, 152.26, 111.56, 61.28, 32.47, 32.40, 29.72, 24.97, 21.67, 14.95.
FTIR (CHCl3) 3026 (m), 2985 (m), 1724 (s), 1272 (s), 1187 (s) cm-1.
ES HRMS C11H18NO4 [M+NH4]+として計算値 228.1236, 実測値 228.1252.
製造例74
(3S,1R,6R)−7−オキサ−5−オキソトリシクロ[4.1.0.0<2,4>]ヘプタン−3−カルボン酸エチル
Figure 0004342437
1,4−ジオキサン2.02L中の(6S)−6−(エトキシカルボニル)ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−エン−2−イルアセテート212.2g(1.01mol)および2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン252.0g(1.11mol)の混合物を加熱還流し、17時間撹拌し、このときGC分析により(6S)−4−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−エン−6−カルボン酸エチルに完全に変換したことを示した。混合物を室温まで冷却し、THF564mLで希釈した。混合物を8℃まで冷却した後、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン377mL(2.52mol)を30分にわたって、反応温度が10℃以下を維持するように加えた。次いで混合物を5℃まで冷却し、tert−ブチルヒドロペルオキシド(70重量%/水)210mL(1.51mol)を50分にわたって、反応温度が9℃以下を維持するように加えた。混合物をさらに50分間撹拌した後、反応物をろ過し、茶色ケーキをMTBE(2x800mL)で洗浄した。よく混合した後、ろ液に1N塩酸1.20Lを加え、層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液1.20L、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液1.20Lおよびブライン600mLで続けて洗浄した。溶液を乾燥(硫酸ナトリウム)した後、これを濃縮し、橙色泥状物を得、これをヘプタン200mLで希釈した。揮発物を留去し、橙色固体を得、これをヘプタン350mLで粉末化し、ケーキをさらなるヘプタン(2x175mL)で洗浄してろ過した。集めた固体を室温にて17時間減圧乾燥し、標記化合物138.7g(75%)を茶−黄色固体として得た。MTBEによる結晶化により、標記化合物の分析的に純粋なサンプルを白色固体として得た。
[α]25 D +2.3 (c 1.20, CHCl3), +8.4°(c 1.28, アセトン); mp 129-130℃.
500MHz 1H NMR (CDCl3) δ4.16 (q, 2H, J = 7.0Hz), 3.99 (t, 1H, J = 2.5Hz), 3.24-3.23 (m, 1H), 2.96-2.94 (m, 1H), 2.21-2.19, (m, 1H), 2.08 (t, 1H, J = 3.0Hz), 1.26 (t, 3H, J = 7.0Hz).
13C NMR (125MHz, CDCl3) δ201.19, 168.84, 62.42, 57.04, 51.25, 31.16, 30.54, 29.60, 14.79.
FTIR (KBr) 3087 (w), 3059 (w), 3051 (w), 3007 (w), 2993 (w), 2963 (w), 1753 (s), 1719 (s), 1273 9s), 1191 (s), 1009 (m), 848 (m) cm-1.
元素分析 C9H10O4として計算値: C, 59.34; H, 5.53. 実測値: C, 59.32; H, 5.43.
製造例75
(6S)−4−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサ−2−エン−6−カルボン酸エチル
Figure 0004342437
標記化合物を(3S,1R,6R)−7−オキサ−5−オキソトリシクロ[4.1.0.0<2,4>]ヘプタン−3−カルボン酸エチルの製造において典型的に系中にて使用したが、標記化合物の分析的に純粋なサンプルは、この化合物を含む反応混合物をろ過し、ろ液の溶媒を留去し、茶色固体を得ることにより得た。固体を酢酸エチル中にて再懸濁し、懸濁液をろ過し、ろ液を濃縮した。残渣の酢酸エチル/ヘキサン(1:5〜1:2)を用いたシリカゲルクロマトグラフィーにより、標記化合物を得、これを熱酢酸エチルにより再結晶し、先の条件を用いて再びクロマトグラフィーを行い、標記化合物を白色固体として得た。
[α]25 D -268 (c 1.17, CHCl3).
mp 97-98℃.
500MHz 1H NMR (CDCl3) δ7.60 (ddd, 1H, J = 5.5, 2.5, 0.75Hz), 5.73 (dd, 1H, J = 5.0, 0.5Hz), 4.15 (q, 2H, J = 7.0Hz), 2.96-2.94 (m, 1H), 2.63-2.61 (m, 1H), 2.60 (t, 1H, J = 2.5Hz), 1.26 (t, 3H, J = 7.0Hz).
13C NMR (125MHz, CDCl3) δ203.96, 168.61, 160.33, 130.29, 62.03, 46.53, 30.72, 29.62, 14.82.
FTIR (KBr) 3080 (m), 2996 (m), 1717 (s), 1695 (s), 1266 (s), 1291 (m), 1191 (s), 1179 (s) cm-1.
元素分析 C9H10O3として計算値: C, 65.05; H, 6.07. 実測値: C, 64.97; H, 6.01.
製造例76
(4S,6S)−4−ヒドロキシ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸エチル
Figure 0004342437
(3S,1R,6R)−7−オキサ−5−オキソトリシクロ[4.1.0.0<2,4>]ヘプタン−3−カルボン酸エチル36.3g(0.20mol)の撹拌しているアセトン667mL溶液を、酢酸ナトリウム36.1g(0.44mol)、ヨウ化ナトリウム65.8g(0.44mol)および酢酸27.5mL(0.48mol)で続けて処理した。混合物を30℃にて15時間撹拌した後、茶色固体を残してアセトンを減圧留去し、これを酢酸エチル323mLおよび水323mLで分液した。層を分離し、水層を酢酸エチル(3x323mL)で洗浄した。集めた有機物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液364mLおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液364mLで続けて洗浄した。それぞれの水性洗液を酢酸エチル323mLで逆抽出した。集めた有機物を乾燥(硫酸ナトリウム)し、ろ過し、濃縮し、赤茶色油状物を得、これをエタノール300mLに溶解した。揮発物を留去し、標記生成物を赤茶色油状物41.8g(114%)として得た。酢酸エチル/ヘキサン(1:2〜2:1)を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーした後、熱MTBEにより結晶化することにより、標記化合物の分析的に純粋なサンプルを白色固体として得た。
[α]25 D +3.9 (c 1.39, CHCl3), +6.0°(c 1.69, MeOH).
mp 81-82℃.
500MHz 1H NMR (CDCl3) δ4.60 (br s, 1H), 4.16 (q, 2H, J = 7.0Hz), 2.66 (dd, 1H, J = 5.0, 4.0Hz), 2.42-2.40 (m, 1H), 2.34 (dd, 1H, J = 19.0, 5.5Hz), 2.24, (br d, 1H, J = 3.0Hz), 2.07 (d, 1H, J = 19.0Hz), 1.91 (t, 1H, J = 3.0Hz), 1.27 (t, 3H, J = 7.0Hz).
13C NMR (125MHz, CDCl3) δ209.74, 170.07, 69.04, 62.32, 43.47, 36.89, 34.95, 26.14, 14.83.
FTIR (CHCl3) 3607 (w), 3447 (w), 3025 (m), 2985 (w), 1739 (s), 1728 (s), 1270 (s).1187 (s) cm-1.
元素分析 C9H12O4として計算値: C, 58.69; H, 6.57. 実測値: C, 58.48; H, 6.63.
製造例77
2−[((1R)−1−フェニルエチル)アミノ](2S,4S,6R)−2−シアノ−4−ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸エチル
Figure 0004342437
(4S,6S)−4−ヒドロキシ−2−オキソビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸エチル68.2g(エタノールの混入により60.0gに修正、0.326mol)のエタノール332mLおよび水332mLの混液に、(R)−メチルベンジルアミン46.3mL(0.359mol)およびシアン化ナトリウム20.8g(0.424mol)を、温度が20〜25℃を維持するように加えた。次いで濃塩酸35.3mL(0.424mol)を10分にわたって、上記反応温度を維持しながら加えた。暗茶色混合物を1時間撹拌した後、場合によりこれを標記化合物で種晶添加し、結晶化を開始させた。懸濁液を1時間撹拌した後、水664mLを加えた。懸濁液をさらに1.75時間撹拌した後、標記化合物を黄褐色固体として集め、これを水332mLで洗浄した。フィルター上の湿ケーキを通して25分間空気を引いた後、物質を直接ニトリル加水分解に用いた(湿ケーキ重量145g)。標記化合物は25℃より高い温度における減圧乾燥中すばやく分解したが、少量のサンプルを室温における減圧乾燥により分解せずに得ることは可能であった。
[α]25 D +81.6 (c 1.18, CHCl3).
mp 70-72℃ (分解).
500MHz 1H NMR (CDCl3) δ7.39 (d, 2H, J = 7.0Hz), 7.26-7.16 (m, 3H), 4.31 (d, 1H, J = 5.0Hz), 4.22 (q, 1 H, J = 6.5Hz), 3.93-3.85 (m, 2H), 2.33 (d, 1H, J = 15.0Hz), 2.01 (br t, 1H, J = 4.5Hz), 1.64 (dd, 1H, J = 15.0, 5.0Hz), 1.55-1.54 (m, 1H), 1.40-1.39 (m, 4H), 1.17 (t, 3H, J = 7.0Hz).
13C NMR (125MHz, CDCl3) δ170.54, 144.85, 128.61, 127.45, 127.38, 121.88, 72.17, 61.02, 60.66, 56.57, 45.82, 36.70, 34.45, 25.83, 21.75, 14.22.
FTIR (KBr) 3568 (m), 3489 (m), 3285 (m), 2923 (m), 2228 (w), 1712 (s), 1298 (m).1197 (m) cm-1.
FAB HRMS C18H23N2O3 [M+H]+として計算値 315.1709, 実測値 315.1704.
製造例78
2−[((1R)−1−フェニルエチル)アミノ](2S,4S,6R)−4−ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸
Figure 0004342437
2−[((1R)−1−フェニルエチル)アミノ](2S,4S,6R)−2−シアノ−4−ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸エチル湿ケーキ0.326mmol(理論値)のDMSO220mL溶液に、30%過酸化水素44.5mL(0.426mol)を、温度が27℃以下を維持するようにゆっくり加えた。温度を19℃まで低下させ、5N水酸化ナトリウム52.3mL(0.262mol)を、温度が22〜27℃を維持するように、15分にわたって初めは注意深く、ゆっくり加えた。適切な容量の氷浴が本反応の発熱を処理するために必要であった。茶色不均一混合物を20分間上記温度の範囲内にて撹拌した後、HPLCにより出発物質が消費され、アミド中間体を得たことが示された。反応物をさらに1.5時間撹拌した後、チオ硫酸ナトリウム13.7g(0.109mol)を加え、混合物を15分間撹拌し、このとき混合物を試験し、ヨウ素デンプン紙による過酸化物について陰性であった。3N水酸化ナトリウム291mL(0.873mol)を添加した後、混合物を85℃まで加熱し、18時間撹拌した。均一な茶色混合物を30℃まで冷却し、温度を30〜35℃に維持しながら、濃塩酸を加えてpHを3.6まで低下させた。pH3.6にて結晶化が開始した後、懸濁液を15分間撹拌し、pHを2.5まで低下させた。混合物をさらに10分間撹拌した後、これを2℃まで冷却して2時間撹拌した後、灰色固体を集め、冷水400mLおよびEtOH300mLで洗浄した。集めた固体を45℃にて17時間減圧乾燥し、標記化合物42.9g(製造例18から始まり43%)を得た。反応中に生成するすべての標記化合物を次の工程に用いるために、次の方法にて母液から回収した。母液のエタノール部分を留去し、残渣を母液の水性部分と混合した。水485mLの減圧蒸留後、母液のpHを5N水酸化ナトリウム70mLおよび50%水酸化ナトリウム5mLで12.9に調節した。溶液をn−ブタノール(3x800mL)で洗浄した後、pHを濃塩酸で2.5に調節し、溶液を濃縮した。残渣をEtOH100mLで希釈し、揮発物を留去(2X)した。残渣をEtOH150mLで希釈し、さらなる標記化合物および塩を含む黄褐色固体をEtOH75mLで洗浄し、50℃にて減圧乾燥し、102gの重量を得た。標記化合物の両方の収量を次のエステル化に用いた。
[α]25 D +4.5 (c 1.41, 1N NaOH).
mp 220℃ (灰白色から灰色), 280℃ (茶色).
500MHz 1H NMR (D2O, KOD) δ7.39 (d, 2H, J = 7.0Hz), 7.19-7.04 (m, 5H), 3.92 (d, 1H, J = 5.0Hz), 3.67 (q, 1H, J = 7.0Hz), 1.76 (d, 1H, J = 15.0Hz), 1.54-152 (m, 1H), 1.37 (dd, 1H, J = 15.0, 5.0Hz), 1.15 (d, 3H, J = 6.5Hz), 1.12 (dd, 1H, J = 6.0, 3.0Hz), 0.92 (t, 1H, J = 3.3Hz).
13C NMR (125MHz, D2O, KOD) δ185.82, 182.96, 148.01, 131.31, 129.97, 129.78, 74.99, 73.84, 58.78, 46.91, 38.05, 35.02, 27.34, 27.15.
FTIR (KBr) 3366 (m), 3072 (s), 2886 (s), 1696 (m), 1611 (m), 1560 (m), 1455 (m), 1377 (m), 1278 (m), 1202 (m), 1188 (m) cm-1.
元素分析 C16H19NO5として計算値: C, 62.94; H, 6.27; N, 4.59. 実測値: C, 62.70; H, 6.21; N, 4.67.
製造例79
2−[((1R)−1−フェニルエチル)アミノ](2S,4S,6R)−2−カルバモイル−4−ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸エチル
Figure 0004342437
2−[((1R)−1−フェニルエチル)アミノ](2S,4S,6R)−4−ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸の製造において典型的に系中にて使用したが、ニトリル加水分解中のエステル加水分解を伴うことによりいくらかの収率損失を伴ったが該化合物を単離することができた。単離において、2−[((1R)−1−フェニルエチル)アミノ](2S,4S,6R)−2−シアノ−4−ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸エチルが消費されるとすぐに、ニトリル加水分解反応混合物をジクロロメタンおよび水で分液した。有機層を乾燥(硫酸マグネシウム)し、濃縮した後、残渣を酢酸エチル/ヘキサン(2:1)〜酢酸エチルを用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を白色泡沫状物として得た。
[α]25 D +61.3 (c 1.20, CHCl3).
500MHz 1H NMR (CDCl3) δ7.32-7.20 (m, 5H), 7.19 (br d, 1H, J = 4.0Hz), 5.49 (br d, 1H, J = 4.0Hz), 4.88 (d, 1 H, J = 11.5Hz), 4.24 (dd, 1H, J = 11.5, 6.0Hz), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.77 (q, 1H, J = 7.0Hz), 2.21 (d, 1H, J = 15.0Hz), 2.18-2.15 (m, 2H), 1.71 (br s, 1H), 1.54 (dd, 1H, J = 14.5, 6.0Hz), 1.38, (d, 3H, J = 6.5Hz), 1.32 (t, 1H, J = 3.3Hz), 1.24 (t, 3H, J = 7.0Hz).
13C NMR (125MHz, CDCl3) δ180.42, 171.47, 146.05, 128.97, 127.43, 126.48, 73.16, 70.76, 61.08, 56.00, 42.82, 35.97, 35.67, 26.13, 21.53, 14.34.
FTIR (CHCl3) 3441 (m), 3345 (m), 2975 (w), 1725 (s), 1665 (s), 1288, 1186 (m) cm-1.
元素分析 C18H24N2O4として計算値: C, 65.04; H, 7.28; N, 8.43. 実測値: C, 65.41; H, 7.58; N, 8.32.
製造例80
2−[((1R)−1−フェニルエチル)アミノ](2S,4S,6R)−2−(エトキシカルボニル)−4−ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸エチル
Figure 0004342437
2−[((1R)−1−フェニルエチル)アミノ](2S,4S,6R)−4−ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸4g(13mmol)のエタノール48mL懸濁液に、室温にて塩化アセチル11.2mL(157mmol)を、穏やかな還流を維持するように、滴下漏斗により加えた。得られた混合物をさらに16時間還流温度にて撹拌し、室温まで冷却し、減圧濃縮し、固体残渣を得た。固体を炭酸水素ナトリウム6.6gの水100mL溶液でゆっくり処理した後、酢酸エチル(2x100mL)で洗浄した。集めた有機物を乾燥(硫酸マグネシウム)し、ろ過し、減圧濃縮し、標記化合物4.7g(99%)を固体として得た。ジクロロメタン/MeOH(95:5)で溶出したシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行った後、ジエチルエーテルによる結晶化により、標記化合物の分析的に純粋なサンプルを白色固体として得た。
[α]25 D +52.5 (c 1.30, CHCl3).
mp 73-74℃.
500MHz 1H NMR (CDCl3) δ7.29-7.14 (m, 5H), 4.25 (dq, 1H, 11.0, 7.0Hz), 4.18 (dd, 1H, J = 9.5, 5.5Hz), 4.10 (dq, 1H, J = 11.0, 7.0Hz), 3.92 (dq, 1H, J = 11.0, 7.0Hz) 3.82 (dq, 1H, J = 11.0 Hz, 7.0Hz), 3.67 (q, 1H, J = 7.0Hz), 2.73 (d, 1H, J = 9.5Hz), 2.15-2.12 (m, 2H), 2.01-1.99 (m, 1H), 1.89 (dd, 1H, J = 6.0, 3.0Hz), 1.61 (dd, 1H, J = 15.0, 6.0Hz), 1.36 (t, 1H, J = 3.5Hz), 1.33-1.30 (m, 6H), 1.18 (t, 3H, J = 7.0Hz).
13C NMR (125MHz, CDCl3) δ178.11, 171.59, 146.32, 128.41, 127.07, 126.85, 73.33, 70.15, 62.07, 60.75, 56.66, 44.72, 36.78, 33.61, 26.24, 20.07, 14.37, 14.23.
FTIR (KBr) 3492 (s), 3303 (m), 3055 (w), 2981 (w), 2896 (w), 1722 (s), 1705 (s), 1289 (m), 1251 (m), 1177 (m) cm-1.
元素分析 C20H27NO5として計算値: C, 66.46; H, 7.52; N, 3.88. 実測値: C, 66.42; H, 7.44; N, 3.92.
製造例81
2−[((1R)−1−フェニルエチル)アミノ](2S,4R,6R)−2−(エトキシカルボニル)−4−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸エチル
Figure 0004342437
2−[((1R)−1−フェニルエチル)アミノ](2S,4S,6R)−2−(エトキシカルボニル)−4−ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸エチル59.0g(粗製、0.163mol)のジクロロメタン690mL溶液に、−20℃にてDeoxo-Fluor(登録商標)45.1mL(0.245mol)を15分にわたって、温度を−15〜−20℃に維持して加えた。混合物を20分間この温度にて、15分間0℃にて撹拌した後、15%炭酸ナトリウム水溶液650mlを、温度を10℃以下に維持しながらゆっくり加えた。層を分離し、水層をジクロロメタン150mLで逆抽出した。集めた有機層を乾燥(硫酸ナトリウム)し、濃縮し、茶色油状物73gを得た。油状物を酢酸エチル/ヘプタン(1:6)で溶出したシリカゲルパッド400gで精製し、標記化合物を黄色油状物49.7g(84%)として得た。
[α]25 D +36.2 (c 1.30, CHCl3).
500MHz 1H NMR (CDCl3) δ7.29-7.14 (m, 5H), 5.22 (ddt, 1H, J = 8.0, 4.5Hz, JHF = 56.0Hz), 4.16 (dq, 1H, J = 11.0, 7.0Hz), 4.05 (dq, 1H, 11.0, 7.0Hz), 3.96 (dq, 1H, 10.5, 7.0Hz), 3.85 (dq, 10.5, 7.0Hz), 3.66 (q, 1H, 6.5Hz), 2.45 (dd, 1H, J = 14.0, 8.0Hz), 2.16-2.12 (m, 1H), 1.95 (t, 1H, J = 3.5Hz), 1.81 (dt, 1H, J = 3.5Hz, JHF = 3.5Hz), 1.51 (ddd, 1H, J = 14.0, 8.0Hz, JHF = 22.0Hz), 1.32 (d, 3H, J = 6.5Hz), 1.27 (t, 3H, J = 7.0Hz), 1.21 (t, 3H, J = 7.0Hz).
13C NMR (125MHz, CDCl3) δ175.29, 171.66, 146.21, 128.45, 127.03, 126.90, 92.65 (d, JCF = 182Hz), 68.68 (d, JCF = 4.9Hz), 61.70, 60.92, 56.13, 38.60 (d, JCF = 23.0Hz), 33.07 (d, JCF = 7.6Hz), 32.23 (d, JCF = 22.0Hz), 26.26, 20.22 (d, JCF = 3.9Hz), 14.41, 14.24.
FTIR (CHCl3) 3028 (w), 2983 (w), 1724 (s), 1705 (s), 1293 (m), 1242 (m), 1190 (m), 1037 (m), 1013 (m) cm-1.
元素分析 C20H26FNO4として計算値: C, 66.10; H, 7.21; N, 3.85. 実測値: C, 66.02; H, 7.00; N, 3.95.
製造例82
1R,2S,4R,5R,6R−2−アミノ−4−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸塩酸塩
Figure 0004342437
2−[((1R)−1−フェニルエチル)アミノ](2S,4R,6R)−2−(エトキシカルボニル)−4−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−6−カルボン酸エチル68.4g(0.188mol)、濃塩酸15.7mL(0.188mol)および10%パラジウム/カーボン(乾燥)13.7gのEtOH400mL中の混合物を水素雰囲気(50psi)下18時間放置した。触媒をろ別し、ろ液の溶媒を留去し、標記化合物を灰白色泡沫状物59.2g(106%、EtOH混入により97%に修正)として得た。酢酸エチル/MTBEによる結晶化により、標記化合物の分析的に純粋なサンプルを白色固体として得た。
[α]25 D +55.6 (c 1.17, CHCl3).
mp 86-88℃.
500MHz 1H NMR (CDCl3) δ9.20 (br s, 2H), 5.50 (ddt, 1H, J = 8.0, 4.5Hz, JHF = 56.0Hz), 4.31 (q, 1H, J = 7.0Hz), 4.20-4.07 (m, 3H), 2.88 (t, 1H, J = 3.0Hz), 2.71 (dd, 1H, J = 14.5, 8.0Hz), 2.48-2.43 (m, 2H), 2.16 (ddd, 1H, J = 14.5, 7.5Hz, JHF = 22.0Hz), 1.34 (t, 3H, J = 7.0Hz), 1.25 (t, 3H, J = 7.0Hz)
13C NMR (125MHz,CDCl3) δ171.12, 169.41, 91.94 (d, JCF = 189Hz), 63.85, 63.66 (d, JCF = 3.8Hz), 61.73, 34.55 (d, JCF = 26.4Hz), 31.58 (d, JCF = 7.8Hz), 30.80 (d, JCF = 24.1Hz), 20.22, 14.31, 14.21.
FTIR (KBr) 3353 (m), 3173 (w), 2745 (m), 1729 (s), 1547 (m), 1294 (m), 1269 (m), 1195 (m), 1011 (m) cm-1.
元素分析 C12H18FNO4として計算値: C, 48.74; H, 6.48; N, 4.74. 実測値: C, 48.80; H, 6.41; N, 4.76.
製造例83
1R,2S,4R,5R,6R−2−アミノ−4−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸
Figure 0004342437
3N水酸化ナトリウム251mL(0.753mol)溶液を、1R,2S,4R,5R,6R−2−アミノ−4−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸塩酸塩59.2g(粗製、0.188mol理論値)に、温度を26℃以下に維持しながらゆっくり加えた。混合物を10分間撹拌した後、均一にした。混合物を1.25時間室温にて撹拌した後、温度を20〜26℃に維持しながら、濃塩酸を用いてpHをゆっくり低下させ、pH2.8とした。pH2.8にて、混合物は結晶化し始め、懸濁液をこのpHにて10分間撹拌した後、pHを濃塩酸で低下させ、2.1とした。さらに15分間撹拌した後、i−PrOH67mLを加え、懸濁液を0℃まで冷却し、2時間撹拌した。固体を集め、冷水/i−PrOH(4:1)37mLで洗浄した。集めた固体を40℃にて18時間減圧乾燥し、標記化合物を白色固体33.1g(製造例23から始め87%)として得た。
製造例84
1R,2S,4R,5R,6R−2−アミノ−4−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸の再スラリー化
1R,2S,4R,5R,6R−2−アミノ−4−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸33.0g(0.162mmol)の撹拌している水165mL懸濁液を89℃まで1時間にわたって昇温し、i−PrOH41mLを加えた。次いで混合物を5分間還流温度(83℃)にて撹拌した後、これを室温まで冷却し、4時間撹拌した。生成物を集め、i−PrOH/水(1:4)40mLおよびi−PrOH25mLで洗浄し、40℃にて18時間減圧乾燥し、標記化合物を白色固体30.6g(93%)として得た。
製造例85
1R,2S,4R,5R,6R−2−アミノ−4−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エチルエステル
Figure 0004342437
1R,2S,4R,5R,6R−2−アミノ−4−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸14.45g(71.12mmol)の無水エタノール202mLスラリーに、室温にて塩化チオニル26mL(356mmol)を20分にわたって滴加した。スラリーを加熱還流し、3時間撹拌した後、室温まで一晩冷却した。得られた溶液を減圧濃縮し、残渣を得、これを酢酸エチル136mLで希釈し、最終pHが10となるように手でかき混ぜながら、10%炭酸ナトリウム水溶液306mLで15分にわたって処理した。層を分離し、水層を酢酸エチル(1x136mL)で洗浄した。集めた有機抽出物をブライン(1x136mL)で洗浄し、乾燥(硫酸マグネシウム)し、ろ過し、減圧濃縮し、標記化合物17.07g(93%)を白色固体として得た。
FDMS: M++1 = 260.
元素分析 C12H18FNO4・0.1 H2Oとして計算値: C, 55.21; H, 7.03; N, 5.37. 実測値: C, 55.10; H, 6.96; N, 5.22.
m.p. = 64-66℃.
[α]D 25 = +20 (c = 0.96, MeOH), [α]D 25 = +15 (c = 1.21, DMSO)
製造例86
1R,2S,4R,5R,6R−2−[2’S−2’−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピオニル]アミノ−4−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エチルエステル
Figure 0004342437
N−BOC−L−アラニン38.62g(204mmol)のジクロロメタン396mL溶液に、−22℃にて窒素雰囲気下、N−メチルモルホリン22.44mL(204mmol)を加えた後、クロロギ酸イソブチル26.48mL(204mmol)を15分にわたって、反応温度が−18℃を超えないように滴加した。得られた薄いスラリーを−20℃にて30分間撹拌し、このとき1R,2S,4R,5R,6R−2−アミノ−4−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エチルエステル49.46g(191mmol)のジクロロメタン247mL溶液を40分にわたって、反応温度が−16℃を超えないように加えた。添加完了後、反応物を冷却バスから取り出し、常温にて70分間撹拌し、このとき反応温度は15℃に達し、色は淡橙色を呈した。反応物を1N塩酸408mLで処理した後、5分間撹拌し、層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(1x408mL)で洗浄し、乾燥(硫酸ナトリウム)し、ろ過し、減圧濃縮し、白色泡沫状物88.16gを得た。
FDMS: M++1 = 260.
元素分析 C12H18FNO4・0.1 H2Oとして計算値: C, 55.21; H, 7.03; N, 5.37. 実測値: C, 55.10; H, 6.96; N, 5.22.
m.p. = 64-66℃.
[α]D 25 = +20 (c = 0.96, MeOH), [α]D 25 = +15 (c = 1.21, DMSO).
製造例87
1R,2S,4R,5R,6R−2−[2’S−2’−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピオニル]アミノ−4−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸
Figure 0004342437
1R,2S,4R,5R,6R−2−[2’S−2’−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピオニル]アミノ−4−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エチルエステル88.16g(191mmol)のテトラヒドロフラン238mL溶液に、室温にて2N水酸化ナトリウム238mL(477mmol)を加えた。二相混合物を室温にて2.5時間激しく撹拌し、このとき反応物は均一であった。混合物をt−ブチルメチルエーテル238mLで希釈した後、層を混合し、分離した。水層をさらに水238mLで希釈し、ろ過し、粒子状物を除去した。溶液を濃塩酸42.9mL(515mmol)で30分にわたって処理した後、場合により標記化合物を種晶添加し、1時間撹拌した。得られたスラリーをろ過し、水(2x100mL)で洗浄し、45℃にて40時間減圧乾燥し、標記化合物72.2gを白色固体として得た。固体69.5gの一部をアセトン490mLで1時間撹拌し、濁った溶液を得、これをろ過し、アセトン(2x100mL)で洗浄した。ろ液を減圧濃縮し、白色泡沫状物を得、これをさらに45℃にて16時間減圧乾燥し、標記化合物61.8g(12%wt/wtアセトンを修正)を得た。
実施例1
(1R,4S,5S,6S)−4−(2’S−アミノプロピオニル)アミノ]−2,2−ジオキソ−2λ−チア−ビシクロ[3.1.0.]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸塩酸塩
Figure 0004342437
(1R,4S,5S,6S)−4−(2’S−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−2,2−ジオキソ−2λ−チア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸110.0g(271mmol、製造例3)の酢酸エチル563mL懸濁液に、塩酸の酢酸エチル(3.7M)514mL溶液を20分にわたって加えた。懸濁液を2.5時間撹拌した後、ケーキをろ過し、酢酸エチル(1x200mL、1x115mL)で洗浄した。46℃にて18時間減圧乾燥した後、標記化合物を白色固体85.77g(92%)として得た。
1H NMR (300MHz, メタノール-d4) δ: 4.12 (brd, 1H, J = 14.6Hz), 3.94 (q, 1H, J = 7.1Hz), 3.52 (ddd, 1H, J = 7.0, 3.9, 0.9Hz), 3.16 (d, 1H, J = 14.6Hz), 3.02 (dd, 1H, J = 7.0, 4.4Hz), 2.49 (t, 1H, J = 4.1Hz), 1.52 (d, 3H, J = 7.1Hz).
実施例2
(1R,4S,5S,6S)−4−(2’S−2’−アミノプロピオニル)アミノ−2,2−ジオキソ−2λ−チア−ビシクロ[3.1.0.]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸トシレート
Figure 0004342437
(1R,4S,5S,6S)−4−(2’S−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−2,2−ジオキソ−2λ−チア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸300mg(0.738mmol、製造例3)およびトルエンスルホン酸一水和物140mg(0.738mmol)のトルエン3mL懸濁液を75℃まで加熱し、45分間撹拌した後、これを室温まで冷却し、16時間撹拌した。懸濁液をろ過し、ケーキをトルエン(2x1mL)で洗浄した。45℃にて1時間減圧乾燥した後、標記化合物307mg(87%)を白色固体として集めた。
mp (DSC) 233℃.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ7.70 (d, 2H, J = 8.5Hz), 7.24 (d, 2H, J = 8.0Hz), 4.11 (d, 1H, J = 15Hz), 3.94 (q, 1H, J = 7.0Hz), 3.53 (dd, 1H, J = 7.0, 4.0Hz), 3.13 (dd, 1H, J = 14, 1.0Hz), 3.02 (dd, 1H, J = 7.0, 4.5Hz), 2.48 (t, 1H, J = 4.5Hz), 2.37 (s, 3H), 1.52 (d, 3H, J = 7.5Hz).
13C NMR (125MHz, CD3OD) δ170.70, 170.32, 169.80, 142.04, 140.78, 128.79, 125.79, 60.20, 54.73, 48.77, 42.44, 30.84, 22.22, 20.20, 16.09.
実施例3
(1R,4S,5S,6S)−4−(2’S−アミノ−3’−ヒドロキシ−プロピオニル)アミノ−2,2−ジオキソ−2λ−チア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸塩酸塩
Figure 0004342437
(1R,4S,5S,6S)−4−(3’−アセトキシ−2’S−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニル)アミノ−2,2−ジオキソ−2λ−チアビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸ジメチルエステル380mg(0.77mmoles、製造例15)を用い、一般的手順Cにより製造した。
[α]23 D = -19.23 (c=0.52, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ2.48 (1H, t, J=4.0Hz), 3.04 (1H, dd, J=4.4, 7.3Hz), 3.17 (1H, d, J=14.7Hz), 3.51 (1H, dd, J=4.4, 7.0Hz), 3.77 (1H, dd, J=7.0, 10.6Hz), 3.94-4.12 (3H, m).
元素分析 C10H14N2O8S・HCl・H2Oとして計算値: C, 31.88; H, 4.55; N, 7.44; Cl, 9.41. 実測値: C, 31.53; H, 4.40; N, 7.32; Cl, 9.24.
HRMS C10H15N2O8Sとして計算値, 323.0549. 実測値, 323.0533.
実施例4
(1R,4S,5S,6S)−4−[(ピロリジン−2’S−カルボニル)アミノ]−2,2−ジオキソ−2λ−チア−ビシクロ[3.1.0.]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸塩酸塩
Figure 0004342437
(1R,4S,5S,6S)−4−[(1’−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジン−2’S−カルボニル)アミノ]−2,2−ジオキソ−2λ−チア−ビシクロ[3.1.0.]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸ジメチルエステル0.8g(1.7mmol、製造例11)を用い、一般的手順Cにより製造し、標記化合物0.42g(67.0%)を得た。
[α]23 D = -32 (c=1.00, CH3OH).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ1.98-2.12 (3H, m), 2.40-2.50 (1H, m), 2.52 (1H, t, J=4.4Hz), 2.99 (1H, dd, J=4.4, 7.0Hz), 3.2 (1H, d, J=14.7Hz), 3.29-3.42 (3H, m), 3.54 (1H, m), 4.13 (1H, d, J=15.8Hz), 4.30 (1H, dd, J=6.2, 9.2Hz).
HRMS C12H17N2O7Sとして計算値, 333.0756. 実測値, 333.0740.
実施例5
(1R,4S,5S,6S)−4−(2’S−アミノ−4’−メチルスルファニル−ブチリルアミノ)−2,2−ジオキソ−2λ6−チア−ビシクロ[3.1.0.]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸塩酸塩
Figure 0004342437
(1R,4S,5S,6S)−4−(2’S−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4’−メチルスルファニル−ブチリルアミノ)−2,2−ジオキソ−2λ6−チア−ビシクロ[3.1.0.]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸ジメチルエステル0.77g(1.6mmol、製造例12)を用い、一般的手順Cにより製造し、標記化合物0.41g(54.9%)を得た。
[α]23 D = +4 (c=1.00, MeOH).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ2.1-2.2 (2H, m), 2.13 (3H, s), 2.47 (1H, t, J=4.4Hz), 2.58-2.63 (2H, m), 3.02 (1H, dd, J=4.0, 7.0Hz), 3.12 (1H, d, J=14.7Hz), 3.52 (1H, dd, J=3.3, 6.6Hz), 3.98 (1H, t, J=6.2Hz), 4.14 (1H, d, J = 14.7Hz).
HRMS C12H19N2O7S2として計算値, 367.0634. 実測値, 367.0634.
実施例6
(1R,4S,5S,6S)−4−[2’S−アミノ−3’−(1H−インドール−3−イル)プロピオニルアミノ]−2,2−ジオキソ−2λ−チア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸塩酸塩
Figure 0004342437
(1R,4S,5S,6S)−4−[2’S−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3’−(1−tert−ブトキシカルボニル−1H−インドール−3−イル)プロピオニルアミノ]−2,2−ジオキソ−2λ−チア−ビシクロ[3.1.0.]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸ジメチルエステル0.54g(0.83mmol、製造例13)を用い、一般的手順Cにより製造し、標記化合物0.28g(73.6%)を得た。
[α]23 D = +7.8 (c=1.02, CH3OH).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ2.47-2.53 (1H, m), 3.05-3.18 (3H, m), 3.44-3.57 (2H, m), 4.13-4.23 (2H, m), 7.07-7.41 (3H, m), 7.71-7.78 (2H, m), 8.22 (1H, app d, J=7.7Hz).
元素分析 C18H19N3O7S・HClとして計算値: C, 47.22; H, 4.40; N, 9.18. 実測値: C, 46.51; H, 3.96; N, 8.54.
MS (ES) m/z 420.1 [M-1]-.
実施例7
(1R,4S,5S,6S)−4−[2’S−アミノ−3’−(4−ヒドロキシ-フェニル)プロピオニルアミノ]−2,2−ジオキソ−2λ−チア−ビシクロ[3.1.0.]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸塩酸塩
Figure 0004342437
(1R,4S,5S,6S)−4−[2’S−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3’−(4−tert−ブトキシカルボニルオキシ−フェニル)プロピオニルアミノ]−2,2−ジオキソ−2λ−チア−ビシクロ[3.1.0.]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸ジメチルエステル0.33g(0.53mmol、製造例14)を用い、一般的手順Cにより製造し、標記化合物0.13g(56.4%)を得た。
[α]23 D = -6 (c=1.00, H2O).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ2.47 (1H, t, J=4.0Hz), 2.87 (1H, dd, J=9.2, 14.7Hz), 3.05-3.12 (2H, m), 3.23 (1H, dd, J=5.1, 14.7Hz), 3.55 (1H, dd, J=4.0, 7.0Hz), 4.00 (1H, dd, J=4.8, 9.2Hz), 4.13 (1H, d, J=14.7Hz), 6.80 (2H, d, J=8.4Hz), 7.13 (2H, d, 8.8Hz).
HRMS C16H19N2O8Sとして計算値, 399.0862. 実測値, 399.0844.
実施例8
(1R,4S,5S,6S)−4−(2’S−アミノ−3’−フェニル−プロピオニルアミノ)−2,2−ジオキソ−2λ−チア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸塩酸塩
Figure 0004342437
(1R,4S,5S,6S)−4−(2’S−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3’−フェニル−プロピオニルアミノ)−2,2−ジオキソ−2λ−チア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸ジメチルエステル(製造例5)を用い、一般的手順Cにより製造した。白色固体の収率0.55g(85%、1.31mmol)。
[α]23 D = +4.17 (c = 0.48, MeOH).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ2.45 (1H, t, J=4.0Hz), 2.98 (1H, dd, J=9.2, 14.7Hz), 3.06 (1H, dd, J=4.4, 7.0Hz), 3.10 (1H, d, J=14.6Hz), 3.33 (1H, dd, J=4.8, 13.6Hz), 3.52 (1H, dd, J=3.3, 7.3Hz), 4.08 (1H, dd, J=5.1, 8.8Hz), 4.10 (1H, d, J=15.4Hz), 7.31-7.42 (5H, m).
13C NMR (300MHz, 1,4-ジオキサンを含むD2O): δ172.55, 171.94, 170.01, 134.31, 130.39, 130.27, 130.01, 129.00, 61.38, 54.76, 54.37, 43.07, 37.36, 31.57, 23.18.
元素分析 C16H18N2O7S・1.5 HClとして計算値: C, 43.97; H, 4.50; N, 6.41. 実測値: C, 43.59; H, 4.17; N, 6.46.
MS (ES) m/z 実測値 383.1 [M+H]+.
HRMS C16H19N2O7S [M+H]+として計算値: 383.0913. 実測値: 383.0923.
実施例9
(1R,4S,5S,6S)−4−(2’S−アミノ−3’S−メチル−ペンタノニルアミノ)−2,2−ジオキソ−2λ−チア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸塩酸塩
Figure 0004342437
(1R,4S,5S,6S)−4−(2’S−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3’S−メチル−ペンタノイルアミノ)−2,2−ジオキソ−2λ−チア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸ジメチルエステル(製造例6)を用い、一般的手順Cにより製造した。白色固体の収率0.43g(80%、1.12mmol)。
[α]23 D = +4.08 (c = 0.49, MeOH).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ0.98 (3H, t, J=7.3Hz), 1.07 (3H, d, J=7.0Hz), 1.15-1.24 (1H, m), 1.53-1.62 (1H, m), 1.95-2.04 (1H, m), 2.44 (1H, t, J=4.0Hz), 3.06 (1H, dd, J=4.4, 7.0Hz), 3.14 (1H, d, J = 15.0Hz), 3.52 (1H, dd, J=3.7, 7.0Hz), 3.73 (1H, d, J=5.1Hz), 4.10 (1H, d, J=14.7Hz).
元素分析 C13H20N2O7S・HCl・0.5 H2Oとして計算値: C, 39.64; H, 5.63; N, 7.11. 実測値: C, 39.38; H, 5.39; N, 7.04.
MS (ES) m/z 実測値 349.1 [M+H]+.
HRMS (ES) C13H21N2O7S [M+H]+として計算値, 349.1069. 実測値, 349.1086.
実施例10
(1R,4S,5S,6S)−4−(2’S−アミノ−3’−メチル−ブチリルアミノ)−2,2−ジオキソ−2λ−チア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸塩酸塩
Figure 0004342437
(1R,4S,5S,6S)−4−(2’S−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3’−メチル−ブチリルアミノ)−2,2−ジオキソ−2λ−チア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸ジメチルエステル(製造例7)を用い、一般的手順Cにより製造した。白色固体の塩酸塩としての収率0.18g(88%、0.49mmol)。
[α]23 D = +7.84 (c = 0.51, MeOH).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ1.04 (3H, d, J=6.6Hz), 1.09 (3H, d, J=7.0Hz), 2.22-2.29 (1H, m), 2.44 (1H, t, J=4.0Hz), 3.05 (1H, dd, J=4.4, 7.0Hz), 3.10 (1H, d, J=14.7Hz), 3.52 (1H, dd, J=4.0, 7.3Hz), 3.67 (1H, d, J=5.5Hz), 4.10 (1H, d, J=14.7Hz).
元素分析 C12H18N2O7S・HCl・0.4H2Oとして計算値: C, 38.12; H, 5.20; N, 7.41. 実測値: C, 37.78; H, 4.90; N, 7.15.
MS (ES) m/z 実測値 335.1 [M+H]+.
実施例11
(1R,4S,5S,6S)−4−(2’S−アミノ−4’−メチル−ペンタノイルアミノ)−2,2−ジオキソ−2λ−チア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸塩酸塩
Figure 0004342437
(1R,4S,5S,6S)−4−(2’S−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4’−メチル−ペンタノイルアミノ)−2,2−ジオキソ−2λ6−チア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸ジメチルエステル(製造例8)を用い、一般的手順Cにより製造した。白色固体の塩酸塩としての収率0.50g(76%、1.30mmol)。
[α]23 D = -4.0 (c = 0.50, MeOH).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ1.00 (3H, d, J=5.5Hz), 1.02 (3H, d, J=5.9Hz), 1.62-1.79 (3H, m), 2.42 (1H, t, J=4.0Hz), 3.04 (1H, dd, J=4.4, 7.3Hz), 3.13 (1H, d, J=15.0Hz), 3.52 (1H, dd, J=3.3, 7.0Hz), 3.84-3.89 (1H, m), 4.10 (1H, d, J=15.0Hz).
元素分析 C13H20N2O7S・HCl・0.3H2Oとして計算値: C, 40.01; H, 5.58; N, 7.18. 実測値: C, 39.66; H, 5.57; N, 6.99.
MS (ES) m/z 実測値 349.1 [M+H]+.
実施例12
(1R,4S,5S,6S)−4−(2’S,6’−ジアミノ−ヘキサノイルアミノ)−2,2−ジオキソ−2λ−チア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸ビス塩酸塩
Figure 0004342437
(1R,4S,5S,6S)−4−(2’S,6’−ビス−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサノイルアミノ)−2,2−ジオキソ−2λ−チア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸ジメチルエステル(製造例9)を用い、一般的手順Cにより製造した。白色固体のビス塩酸塩としての収率0.56g(86%、1.28mmol)。
[α]23 D = -4.0 (c = 0.50, MeOH).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ1.48-1.55 (2H, m), 1.67-1.74 (2H, m), 1.89-1.97 (2H, m), 2.47 (1H, t, J=4.0Hz), 2.97 (2H, app t, J=4.0), 3.08 (1H, dd, J=4.4, 7.0Hz), 3.20 (1H, d, J=15.0Hz), 3.53 (1H, dd, J=3.7, 7.0Hz), 3.93 (1H, app. t, J=6.2Hz), 4.08 (1H, d, J=14.7Hz).
元素分析 C13H21N3O7S・2HCl・0.2H2Oとして計算値: C, 35.49; H, 5.36; N, 9.55. 実測値: C, 35.30; H, 5.48; N, 9.42.
MS (ES) m/z 実測値 364.1 [M+H]+.
実施例13
(1R,4S,5S,6S)−4−(2’S−アミノ−4’−カルバモイル−ブチリルアミノ)−2,2−ジオキソ−2λ−チア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸塩酸塩
Figure 0004342437
(1R,4S,5S,6S)−4−[2’S−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4’−(トリチル−カルバモイル)ブチリルアミノ]−2,2−ジオキソ−2λ−チア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸ジメチルエステル0.48g(0.65mmol、製造例10)を2.5N水酸化リチウムおよびTHFの1:1混液(全容積6mL)中、室温にて4時間撹拌した。反応混合物を1N塩酸でpH=2に調節し、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機物を集め、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮し、(1R,4S,5S,6S)−4−[2’S−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4’−(トリチル−カルバモイル)ブチリルアミノ]−2,2−ジオキソ−2λ−チア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸0.46gを白色泡沫状物として得た。二酸をDCMに溶解し、室温にてアニソール0.28g(2.6mmol)として撹拌した後、TFA3.70g(32.5mmol)を連続して加えた。得られた反応混合物を室温にて2時間撹拌し、減圧濃縮した。自由に流動する白色沈殿物が形成されるまで、得られた黄色油状物をジエチルエーテル中にて粉末化した。窒素雰囲気下、吸引ろ過によりTFA塩を集めた。生成物を1N塩酸1mLに溶解し、凍結乾燥し、所望の生成物を塩酸塩として得た。白色固体の収率0.16g(62%、0.40mmol)。
[α]23 D = +8.0 (c = 1.0, H2O).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ2.00-2.08 (2H, m), 2.37-2.41 (3H, m), 2.93 (1H, dd, J=4.4, 7.3Hz), 3.04 (1H, d, J=14.7Hz), 3.45 (1H, dd, J=3.7, 7.0Hz), 3.86 (1H, app. t, J=5.9Hz), 4.05 (1H, d, J=14.7Hz).
元素分析 C12H17N3O8S・HCl・2.0H2Oとして計算値: C, 33.07; H, 5.09; N, 9.64. 実測値: C, 33.37; H, 4.69; N, 9.39.
MS (ES) m/z 実測値 363.9 [M+H]+.
HRMS (ES) C12H18N3O8S [M+H]+として計算値: 364.0815. 実測値: 364.0825.
実施例14
(1R,2S,4R,5R,6R)−2−(2’S−アミノ−プロピオニル)アミノ−4−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸塩酸塩
Figure 0004342437
(1R,2S,4R,5R,6R)−2−(2’S−2’−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピオニル)アミノ−4−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸(アセトンを修正して53.0g、142mmol)のアセトン447mLスラリーを50℃にて35分間撹拌した。濁った溶液をろ過し、溶液を澄ました後、アセトン100mLですすいだ。濃塩酸22.1mL(265mmol)を透明な灰白色ろ液に5分にわたって滴加した。混合物を45〜50℃まで昇温し、90分間撹拌した。場合により混合物を(1R,2S,4R,5R,6R)−2−(2’S−アミノプロピオニル)アミノ−4−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸塩酸塩により種晶添加した後、加熱を止め、徐々に室温まで冷却した。2時間後、温度は25℃まで達し、アセトン942mLをスラリーに90分にわたって加えた。スラリーをさらに16時間撹拌した後、ろ過し、アセトン(2x200mL)で洗浄し、45℃にて9時間、室温にてさらに64時間減圧乾燥し、標記化合物40.2g(91%)を白色固体として得た。
再結晶
1.06gを水0.5mLおよびアセトン2.12mLに、50℃にて加熱しながら溶解した後、さらにアセトン5.3mLで希釈し、場合により種晶添加した。さらにアセトン4.2mLをかすかに濁った混合物に加えた後、場合により再び種晶添加し、加熱を止め、1時間にわたって徐々に室温まで冷却した。得られたスラリーをさらなるアセトン9.5mLで30分にわたって希釈した後、15時間撹拌した。ろ過し、アセトン(2x5mL)で洗浄し、45℃にて10時間、室温にて60時間減圧乾燥した後、標記化合物0.905g(85%回収率)を白色固体として得た。
mp (DSC) 183℃.
[α]25 D +33°(c 1.06, CH3OH).
500MHz 1H NMR (CD3OD) δ5.58-5.42 (m, 1H), 3.92 (q, 1H, J = 7.0Hz), 2.96 (dd, 1H, J = 14, 8.0Hz), 2.41-2.39 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.10 (t, 1H, J = 3.0Hz), 1.52 (d, 3H, J = 7.5Hz), 1.51-1.42 (m, 1H).
13C NMR (125MHz, CD3OD) δ173.74, 173.62, 170.00, 93.48および92.04 (C-F分割), 63.95および63.92 (C-F分割), 48.80, 36.89および36.70 (C-F分割), 32.97および32.91 (C-F分割), 30.05および29.87 (C-F分割), 19.37, 16.28.
FTIR (DRIFT) 3430 (w), 3016 (s), 1721 (s), 1662 (s), 1496 (s), 1190 (m), 1024 (m), 637 (w) cm-1.
実施例15
(1R,2S,4R,5R,6R)−2−(2’S−アミノ−プロピオニル)アミノ−4−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸メシレート
Figure 0004342437
(1R,2S,4R,5R,6R)−2−[2’S−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピオニル]アミノ−4−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸(修正して1.87g、4.98mmol、製造例18)のアセトン16.8mLスラリーを、50℃にて15分間撹拌した。濁った溶液をろ過し、溶液を澄ました後、アセトン(3x1.25mL)ですすいだ。透明なろ液を水0.935mLで希釈し、50℃にて加熱したバス中に置き、メタンスルホン酸0.647mL(9.97mmol)を滴加し、処理した(気体発生を観察)。白色スラリーが25分後に生成した。全2時間撹拌した後、さらにアセトン35.5mLを5〜10分にわたって加えた。加熱を止め、スラリーを2時間にわたって徐々に室温まで冷却した後、ろ過し、アセトン(2x8mL)で洗浄し、45℃にて14時間減圧乾燥し、標記化合物1.77g(95%)を淡桃色固体として得た。この物質のサンプルを次のように再結晶した: 1.65gを水1.16mLおよびアセトン4.95mLに50℃にて加熱しながら溶解した後、さらにアセトン1.65mLで希釈し、場合により種晶添加した。加熱を止め、混合物を徐々に室温まで冷却した。アセトン26.4mLを40分にわたって同時に加えた。得られたスラリーをさらに3時間撹拌した。ろ過し、アセトン(2x6mL)で洗浄し、45℃にて6時間、室温にて60時間減圧乾燥した後、標記化合物1.59g(96%回収率)を白色固体として得た。
mp (DSC) 206℃.
[α]25 D +30 (c 1.05, CH3OH).
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ5.58-5.42 (m, 1H), 3.92 (q, 1H, J = 7.0Hz), 2.96 (dd, 1H, J = 14, 8.0Hz), 2.70 (s, 3H), 2.41-2.39 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.10 (t, 1H, J = 3.0Hz), 1.52 (d, 3H, J = 7.5Hz), 1.51-1.42 (m, 1H).
13C NMR (125MHz, CD3OD) δ173.73, 173.61, 170.02, 93.50および92.05 (C-F分割), 63.91, 48.79, 38.30, 36.89および36.70 (C-F分割), 32.97および32.91 (C-F分割), 30.02および29.84 (C-F分割), 19.37, 16.26.
FTIR (DRIFT) 3472 (w), 3077 (s), 1717 (s), 1691 (s), 1557 (m), 1220 (s), 1019 (m), 781 (m), 563 (m)cm-1.
元素分析 C12H19FN2O8Sとして計算値: C, 38.92; H, 5.17; N, 7.56. 実測値: C, 38.96; H, 4.97; N, 7.51.
実施例16
(1R,2S,4R,5R,6R)−2−(2’S−アミノ−プロピオニル)アミノ−4−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸エシレート
Figure 0004342437
(1R,2S,4R,5R,6R)−2−[2’S−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピオニル]アミノ−4−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸0.2g(0.534mmol、製造例18)のアセトン1.8mLスラリーを50℃にて5分間撹拌した。濁った溶液をろ過し、溶液を澄ました後、アセトン(1x0.4mL)ですすいだ。透明なろ液を水0.1mLで希釈し、50℃にて加熱したバス中に置き、エタンスルホン酸0.124mL(1.07mmol)を滴加し、処理した(気体発生を観察)。白色スラリーが90分後に生成した。全2時間撹拌した後、さらにアセトン1.8mLを5分にわたって加えた。加熱を止め、スラリーを1時間にわたって徐々に室温まで冷却した後、さらに2時間撹拌した。ろ過し、アセトン(2x1mL)で洗浄し、45℃にて4時間、室温にて60時間減圧乾燥し、標記化合物0.173g(84%)を白色固体として得た。
mp (DSC) 210℃ (分解).
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ5.58-5.42 (m, 1H), 3.92 (q, 1H, J = 7.0Hz), 2.96 (dd, 1H, J = 14, 8.0Hz), 2.80 (q, 2H, 7.3Hz), 2.42-2.37 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 1H), 2.09 (t, 1H, J = 3.0Hz), 1.52 (d, 3H, J = 7.5Hz), 1.51-1.40 (m, 1H), 1.30 (t, 3H, J = 7.5Hz).
実施例17
(1R,2S,4R,5R,6R)−2−(2’S−アミノ−プロピオニル)アミノ−4−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ベシレート
Figure 0004342437
(1R,2S,4R,5R,6R)−2−[2’S−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピオニル]アミノ−4−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸0.402g(1.07mmol、製造例18)のアセトン3.6mLスラリーを50℃にて10分間撹拌した。濁った溶液を少量のセライトで処理し、ろ過し、溶液を澄ました後、アセトン(2x0.4mL)ですすいだ。透明なろ液を50℃にて加熱したバス中に置き、ベンゼンスルホン酸226mg(90%、1.29mmol)で水0.113mL溶液として処理した後、アセトン0.4mLですすいだ(気体発生を観察)。穏やかな還流温度にて4時間撹拌した後、加熱を止め、反応物をアセトン8mLで10分にわたって処理した後、場合により種晶添加した。スラリーが1時間にわたって形成され、これをアセトン3.2mLで希釈した後、室温にてさらに15.5時間撹拌した。ろ過し、アセトン(2x10mL)で洗浄し、45℃にて24時間減圧乾燥し、標記化合物313mg(10重量%アセトンを修正して62%)を白色固体として得た。
mp (DSC) 132℃.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ7.86-7.80 (m, 2H), 7.46-7.37 (m, 3H), 5.58-5.42 (m, 1H), 3.92 (q, 1H, J = 7.0Hz), 2.96 (dd, 1H, J = 14, 8.0Hz), 2.42-2.37 (m, 1H), 2.35-2.30 (m, 2H), 2.09 (t, 1H, J = 3.0Hz), 1.52 (d, 3H, J = 7.5Hz), 1.51-1.40 (m, 1H).
実施例18
(1R,2S,4R,5R,6R)−2−(2’S−アミノ−プロピオニル)アミノ−4−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸トシレート
Figure 0004342437
(1R,2S,4R,5R,6R)−2−[2’S−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピオニル]アミノ−4−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸(修正して1.04g、2.78mmol、製造例18)のアセトン9.36mLスラリーを50℃にて15分間撹拌した。濁った溶液を少量のセライトで処理し、ろ過し、溶液を澄ました後、アセトン(1x2.08mL、次いで1x1.04mL)ですすいだ。透明なろ液を50℃にて加熱したバス中に置き、p−トルエンスルホン酸一水和物634mg(3.33mmol)で水0.317mL溶液として処理した後、アセトン0.317mLですすいだ(気体発生を観察)。穏やかな還流温度にて4時間撹拌した後、反応物を加熱バスから取り出し、アセトン10.4mLで10分にわたって処理した。透明な無色溶液を場合により種晶添加し、沈殿物が30分にわたって形成されたことを観察し、このときさらにアセトン10.4mLを20分にわたって加えた。スラリーをさらに4時間撹拌した後、ろ過し、アセトン(2x10mL)で洗浄し、45℃にて14時間減圧乾燥し、標記化合物995mg(3重量%アセトンを修正して78%)を白色固体として得た。
mp (DSC) 155℃.
1H NMR (500MHz, CD3OD) δ7.70 (d, 2H, J = 7.5Hz), 7.34 (d, 2H, J = 8.5Hz), 5.58-5.42 (m, 1H), 3.92 (q, 1H, J = 7.0Hz), 2.96 (dd, 1H, J = 14, 8.0Hz), 2.42-2.30 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.09 (t, 1H, J = 3.0Hz), 1.52 (d, 3H, J = 7.5Hz), 1.51-1.40 (m, 1H).
実施例19
(1R,2S,4R,5R,6R)−2−(2’S−アミノ−プロピオニル)アミノ−4−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸
Figure 0004342437
(1R,2S,4R,5R,6R)−2−(2’S−アミノ−プロピオニル)アミノ−4−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸メシレート0.5g(1.35mmol、実施例15)の水1mL溶液に、50℃にて3Aエタノール5mLを加えて数分後、5N水酸化ナトリウム水溶液0.27mL(1.35mmol)を加えた。加熱を止め、無色透明な溶液をエタノール2.5mLで希釈し、場合により種晶添加し、さらにエタノール7.5mLで30分にわたって希釈した。得られたスラリーを室温まで冷却した後、1時間にわたって撹拌し、続いて室温にて2時間撹拌した。固体を集め、エタノール(1x10mL)で洗浄した後、45℃にて18.5時間減圧乾燥し、標記化合物0.301g(1.6重量%メタンスルホン酸ナトリウムおよび3重量%エタノールを修正して78%)を白色固体として得た。
1H NMR (500MHz, D2O) δ5.45-5.30 (m, 1H), 3.88 (q, 1H, J = 7.0Hz), 2.58 (dd, 1H, J = 14, 8.0Hz), 2.33-2.30 (m, 1H), 2.27-2.26 (m, 1H), 1.92 (t, 1H, J = 3.0Hz), 1.36 (d, 3H, J = 7.1Hz), 1.41-1.32 (m, 1H).
13C NMR (125MHz, D2O) δ177.46, 176.92, 170.42, 94.56および93.19 (C-F分割), 65.36, 49.01, 36.75および36.57 (C-F分割), 33.61および33.55 (C-F分割), 30.54および30.36 (C-F分割), 20.27, 16.67.
実施例20
(1R,2S,4R,5R,6R)−2−(2’S−アミノ−プロピオニル)アミノ−4−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジナトリウム塩
Figure 0004342437
(1R,2S,4R,5R,6R)−2−(2’S−アミノ−プロピオニル)アミノ−4−フルオロビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸メシレート70mg(0.19mmol、実施例15)のメタノール420μL溶液に、60℃にて酢酸ナトリウム46.5mg(0.57mmol)のメタノール470μL温溶液をメタノール230μLですすぎながら加えた。加熱を止めた。撹拌している濁った溶液をメタノール280μLで希釈し、場合により種晶添加し、結晶化を助けた。得られたスラリーを常温まで1時間にわたってゆっくり冷却し、常温にて2時間撹拌した。生成物をろ過により単離し、メタノール(2x280μL)で洗浄し、45℃にて15時間減圧乾燥し、標記化合物52.5mg(2.3重量%メタンスルホン酸ナトリウムおよび0.2重量%メタノールを修正し、85%収率)を白色固体として得た。
1H NMR (500MHz, D2O) δ5.44-5.29 (m, 1H), 3.89 (q, 1H, J = 7.0Hz), 2.65 (s, 3H), 2.56 (dd, 1H, J = 14,.8.0Hz), 2.16-2.13 (m, 1H), 2.10-2.09 (m, 1H), 1.74 (t, 1H, J = 3.1Hz), 1.38 (d, 3H, J = 7.1Hz), 1.36-1.28 (m, 1H).
13C NMR (125MHz, D2O) δ180.00, 178.72, 170.13, 95.40および93.99 (C-F分割), 65.97, 49.06, 37.25および37.07 (C-F分割), 33.01および32.94 (C-F分割), 29.64および29.46 (C-F分割), 22.48, 16.68.
実施例21
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−(2’S−アミノプロピオニル)アミノ−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸塩酸塩
Figure 0004342437
(1S,2S,4S,5R,6R)−4−アセチルオキシ−2−[2’S−(tert−ブトキシ)カルボニルアミノプロピオニル]アミノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル0.600g(1.28mmol、製造例21)のTHF30mLおよび水30mL溶液に、水酸化リチウム一水和物0.535g(12.8mmol)を加えた。室温にて3時間撹拌した後、反応物を水で希釈し、酢酸エチル(2x25mL)で洗浄した。水層を1N塩酸水溶液でpH1まで酸性化し、酢酸エチル(3x30mL)で抽出した。集めた有機抽出物を濃縮し、1N塩酸/酢酸エチル60mLに再溶解した後、窒素雰囲気下室温にて16時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、生成物400mg(99%)を白色固体として得た。
LCMS: m/z 273 [M+H]+ 室温にて0.20分.
1H NMR (CD3OD): 4.13 (1H, d, 5.9Hz), 3.80 (1H, q, 6.7Hz), 2.41-2.31 (2H, m), 1.93 (1H, dd, 6.0Hz, 2.7Hz), 1.62 (1H, dd, 5.9Hz, 15.5Hz), 1.44 (1H, t, 3.0Hz), 1.38 (3H, d, 6.8Hz); 注 NMRにより観察されない交換可能なプロトン=6
実施例22
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−(2’−アミノ−アセチルアミノ)−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸塩酸塩
Figure 0004342437
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−(2’−tert−ブトキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ)−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル300mg(0.84mmoles、製造例23)を用い、tert−ブトキシカルボニル保護基を4M塩酸/ジオキサンで処理することにより除去したことを除いて、一般的手順Cにより製造した。収率156mg(63%)。
[α]23 D = -36 (c=0.5, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.56 (1H, t, J=2.9Hz), 1.74 (1H, dd, J=5.8, 15.4Hz), 2.12 (1H, m), 2.48 (1H, d, J=15.4Hz), 2.61 (1H, m), 3.62 (2H, s), 4.32 (1H, d, J=5.49Hz).
元素分析 C10H14N2O6・1.3HCl・H2Oとして計算値: C, 37.11; H, 5.39; N, 8.66. 実測値: C, 37.36; H, 4.99; N, 8.30.
MS (ES) m/z 258.8 [M+H]+.
実施例23
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−(2’S−アミノ−3’−メチル−ブチリルアミノ)−4−ヒドロキシビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸塩酸塩
Figure 0004342437
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−(2’S−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3’−メチル−ブチリルアミノ)−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル480mg(1.19mmoles、製造例24)を用い、tert−ブトキシカルボニル保護基を4M塩酸/ジオキサンで処理することにより除去したことを除いて、一般的手順Cにより製造した。収率307mg(76%)。
[α]23 D = +8.33 (c=0.48, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.07 (3H, d, J=6.8Hz), 1.11 (3H, d, J=7.3Hz), 1.55 (1H, t, J=2.9Hz), 1.76 (1H, dd, J=5.8, 15.6Hz), 2.14 (1H, dd, J=3.4, 5.8Hz), 2.24 (1H, m), 2.50 (1H, d, J=15.6Hz), 2.64 (1H, dd, J=2.9, 5.8Hz), 3.66 (1H, d, J=5.4Hz), 4.32 (1H, d, J=5.8Hz).
元素分析 C13H20N2O6・HCl・1.1H2Oとして計算値: C, 43.79; H, 6.56; N, 7.86. 実測値: C, 43.77; H, 6.20; N, 7.47.
HRMS C13H21N2O6として計算値, 301.1400. 実測値, 301.1400.
実施例24
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−(2’S−アミノ−4’−メチル−ペンタノイルアミノ)−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸塩酸塩
Figure 0004342437
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−(2’S−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4’−メチル−ペンタノイルアミノ)−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル460mg(1.11mmoles、製造例25)を用い、tert−ブトキシカルボニル保護基を4M塩酸/ジオキサンで処理することにより除去したことを除いて、一般的手順Cにより製造した。収率371mg(95%)。
[α]23 D = +4 (c=0.5, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.01 (3H, d, J=5.8Hz), 1.03 (3H, d, J=6.3Hz), 1.54 (1H, t, J=2.9Hz), 1.63-1.82 (4H, m), 2.14 (1H, dd, J=2.9, 5.8Hz), 2.49 (1H, d, J=15.6Hz), 2.62 (1H, dd, J=2.9, 5.8Hz), 3.83-3.86 (1H, m), 4.32 (1H, d, J=5.8Hz).
元素分析 C14H22N2O6・HCl・1.4H2Oとして計算値: C, 44.72; H, 6.92; N, 7.45. 実測値: C, 44.52; H, 6.57; N, 7.13.
HRMS C14H23N2O6として計算値, 315.1556. 実測値, 315.1569.
実施例25
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−(2’S−アミノ−3’S−メチル−ペンタノイルアミノ)−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸塩酸塩
Figure 0004342437
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−(2’S−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3’S−メチル−ペンタノイルアミノ)−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル410mg(0.99mmoles、製造例26)を用い、tert−ブトキシカルボニル保護基を4M塩酸/ジオキサンで処理することにより除去したことを除いて、一般的手順Cにより製造した。収率330mg(95%)。
[α]23 D = +8 (c=0.5, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ0.99 (3H, t, J=7.3Hz), 1.08 (3H, t, J=7.3Hz), 1.17-1.27 (1H, m), 1.53 (1H, t, J=2.9Hz), 1.59-1.65 (1H, m), 1.76 (1H, dd, J=5.8, 15.6Hz), 1.96-2.00 (1H, m), 2.14 (1H, dd, J=2.9, 5.8Hz), 2.46 (1H, d, J=15.6Hz), 2.66 (1H, dd, J=2.9, 5.8Hz), 3.70 (1H, d, J=5.4Hz), 4.31 (1H, d, J=5.8Hz).
元素分析 C14H22N2O6・1.1HCl・1.2H2Oとして計算値: C, 44.71; H, 6.83; N, 7.45. 実測値: C, 44.38; H, 6.51; N, 7.08.
HRMS C14H23N2O6として計算値, 315.1556. 実測値, 315.1566.
実施例26
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−[2’−(2−アミノ−アセチルアミノ)アセチルアミノ]−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸
Figure 0004342437
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−[2’−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ)アセチルアミノ]−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル360mg(0.77mmoles、製造例27)を過剰の4M塩酸/ジオキサンで処理し、40分間撹拌し、減圧濃縮した。酢酸エチルを加え、濃縮した。固体をTHF(3M)および1N水酸化リチウム3.0当量で処理した。1時間撹拌した後、1N塩酸をpH=3になるまで加えた。反応物を減圧濃縮した。DOWEX(登録商標)50WX8-100イオン交換樹脂により精製した。収率188mg(78%)。
[α]23 D = +3.92 (c=0.51, H2O).
1H NMR 300MHz, D2O) δ1.43 (1H, t, J=2.9Hz), 1.53 (1H, dd, J=5.9, 15.4Hz), 1.98 (1H, m), 2.23-2.31 (2H, m), 3.70 (2H, s), 3.82 (2H, app d, J=1.1Hz), 4.16 (1H, d, J=5.9Hz).
HRMS C12H18N3O7として計算値, 316.1145. 実測値, 316.1123.
実施例27
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−[2’−(2S−アミノ−プロピオニルアミノ)アセチルアミノ]−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸
Figure 0004342437
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−[2’−(2S−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)アセチルアミノ]−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル410mg(0.84mmoles、製造例28)を用い、実施例26に記載の一般的手順により製造した。収率200mg(72%)。
[α]23 D = +23.53 (c=0.51, H2O).
1H NMR 300MHz, D2O) δ1.36 (3H, d, J=7.0Hz), 1.37 (1H, t, J=3.3Hz), 1.49 (1H, dd, J=5.9, 15.4Hz), 1.91 (1H, dd, J=2.9, 5.9Hz), 2.15 (1H, dd, J=2.9, 5.9Hz), 2.27 (1H, d, J=15.4Hz), 3.79 (2H, s), 3.95 (1H, q, J=7.0Hz), 4.13 (1H, d, J=5.5Hz).
HRMS C13H19N3O7として計算値, 330.1301. 実測値, 330.1290.
実施例28
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−(2’S−アミノ−3’−フェニル−プロピオニルアミノ)−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸塩酸塩
Figure 0004342437
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−(2’−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3’−フェニル−プロピオニルアミノ)−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル400mg(0.89mmoles、製造例29)を用い、一般的手順Cにより製造した。収率290mg(85%)。
[α]23 D = +3.64 (c=0.55, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.45 (1H, t, J = 3.3Hz), 1.60 (1H, dd, J = 5.5, 15.4Hz), 2.03 (1H, dd, J = 2.6, 5.9Hz), 2.37 (1H, d, J = 15.4Hz), 2.55 (1H, dd, J = 2.9, 5.9Hz), 2.90 (1H, dd, J = 8.4, 14.3Hz), 3.22 (1H, dd, J = 5.1, 14.7Hz), 3.97 (1H, dd, J = 5.5, 8.8Hz), 4.21 (1H, d, J = 5.5Hz), 7.19-7.31 (5H, m).
HRMS C17H21N2O6として計算値, 349.1400. 実測値, 349.1388.
元素分析 C17H21N2O6・HCl・H2O: C, 50.69; H, 5.76; N, 6.95; Cl, 8.80. 実測値: C, 50.66; H, 5.65; N, 6.85; Cl, 8.20.
MS 実測値 349.0 [M+H]+.
実施例29
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−(2’S−アミノ−4’−カルバモイル−ブチリルアミノ)−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸塩酸塩
Figure 0004342437
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−[2’−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4’−(トリチル−カルバモイル)ブチリルアミノ]−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル1.18mmoles(製造例30)をTHF10mLに溶解し、溶液を2.5N水酸化リチウム12mLで処理することにより標記化合物を製造した。溶液を3時間撹拌した後、2.5N塩酸でpH=2に調節した。生成物を酢酸エチルで4回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、白色粉状物を得た。二酸生成物0.74mmolを1,2−ジクロロエタン3.7mLに溶解し、アニソール0.3mLおよびトリフルオロ酢酸3.72mLで処理した。反応混合物を23℃にて2.5時間撹拌した後、減圧濃縮し、茶色油状物を得た。茶色油状物を水に溶解し、ジクロロメタンで5回抽出し、水層を減圧濃縮し、1N塩酸0.74mLで処理し、凍結乾燥した。固体をさらなる1N塩酸2mLで処理し、再び凍結乾燥し、標記化合物446mg(定量的)を得た。
[α]23 D = +8.16 (c=0.49, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.60 (1H, t, J = 3.3Hz), 1.79 (1H, dd, J = 5.5, 15.4Hz), 2.10-2.17 (3H, m), 2.46-2.55 (3H, m), 2.60 (1H, dd, J = 2.9, 5.9Hz), 3.94 (1H, t, J = 6.2Hz), 4.33 (1H, d, J=5.5Hz).
MS 実測値 330.0 [M+H]+, 351.9 [M+Na]+.
HRMS C13H19N3O7として計算値, 330.1301. 実測値, 330.1295.
実施例30
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−(2’S,6’−ジアミノ−ヘキサノイルアミノ)−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ビス塩酸塩
Figure 0004342437
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−(2’S,6’−ビス−tert−ブトキシカルボニルアミノ−ヘキサノイルアミノ)−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル(製造例31)を用い、一般的手順Cにより製造した。
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.47-1.59 (3H, m), 1.66-1.78 (2H, m), 1.84 (1H, dd, J=5.4, 15.2Hz), 1.91 (2H, m), 2.16 (1H, dd, J=3.4, 5.7Hz), 2.45 (1H, d, J=15.7Hz), 2.66 (1H, dd, J=2.9, 5.9Hz), 2.97 (2H, t, J=7.3Hz), 3.92 (1H, t, J=6.4Hz), 4.33 (1H, d, J=5.4Hz).
MS 実測値 330.0 [M+H]+.
実施例31
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−(2’S−アミノ−3’−カルバモイル−プロピオニルアミノ)−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸
Figure 0004342437
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−[2’−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3’−(トリチル−カルバモイル)プロピオニルアミノ]−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル1.07mmoles(製造例32)をTHF12mLに溶解し、溶液を2.5N水酸化リチウム12mLで処理することにより、標記化合物を製造した。溶液を3時間撹拌し、2.5N塩酸でpH=2に調節した。生成物を酢酸エチルで4回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、白色粉状物を得た。二酸生成物1.22mmolを1,2−ジクロロエタン6mLに溶解し、アニソール1mLおよびトリフルオロ酢酸6mLで処理した。反応混合物を23℃にて10時間撹拌した後、減圧濃縮し、茶色油状物を得た。茶色油状物をジエチルエーテルで希釈し、生成物を白色固体として晶出させた。ろ過し、大量のエーテルで洗浄した。固体を最少量の水に溶解し、0.5N塩酸5mLで処理し、3回凍結乾燥し、標記化合物386mg(90%)を得た。
[α]23 D = 0 (c=0.5, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.59 (1H, t, 3.4Hz), 1.76 (1H, dd, J = 5.9, 16.1Hz), 2.11 (1H, dd, J = 2.9, 5.9Hz), 2.53 (1H, d, J = 16.1Hz), 2.55 (1H, dd, J = 2.9, 5.9Hz), 2.74 (1H, dd, J = 9.8, 17.1Hz), 2.95 (1H, dd, J = 3.9, 17.1Hz), 4.19 (1H, dd, J = 3.9, 9.8Hz), 4.32 (1H, d, J = 5.9Hz).
MS 実測値 316.0 [M+H]+, 337.9 [M+Na]+.
HRMS C12H16N3O7Naとして計算値, 338.0964. 実測値, 338.0953.
実施例32
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−[2’S−アミノ−3’−(1H−インドール−3−イル)プロピオニルアミノ]−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸
Figure 0004342437
2−[2’−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3’−(1’−tert−ブトキシカルボニル−1H−インドール−3’−イル)プロピオニルアミノ]−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル0.93mmoles(製造例33)をTHF11mLに溶解し、溶液を2.5N水酸化リチウム11mLで処理することにより製造した。溶液を3時間撹拌した後、2.5N塩酸でpH=2に調節した。生成物を酢酸エチルで4回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮し、白色粉状物を得た。二酸生成物0.78mmolを4M塩酸/ジオキサン20mL溶液に溶解し、反応混合物を3時間23℃にて撹拌した。反応混合物を濃縮し、ジクロロメタンで希釈し、再び減圧濃縮した。粗生成物をメタノールに溶解し、ラジアル・クロマトグラフィー(シリカゲル)プレートに適用し、遠心分離し、MeOH10%/水酸化アンモニウム1%/クロロホルム〜MeOH60%/水酸化アンモニウム2%/クロロホルムで溶出した。生成物を水に溶解し、2回凍結乾燥し、標記化合物139mg(46%)を得た。
[α]23 D = +19.23 (c=0.52, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.43 (1H, t, J = 2.9Hz), 1.57 (1H, dd, J = 5.9, 15.2Hz), 2.05 (1H, dd, J = 3.4, 6.4Hz), 2.41 (1H, d, J = 14.7Hz), 2.46 (1H, dd, J = 2.4, 5.9Hz), 3.15 (1H, dd, J = 5.4, 14.7Hz), 3.49 (1H, dd, J = 5.4, 14.7Hz), 4.05 (1H, dd, J = 5.4, 9.3Hz), 4.17 (1H, d, J = 5.4Hz), 7.09 (2H, m), 7.27 (1H, s), 7.37 (1H, d, J = 8.3Hz), 7.75 (1H, d, J = 7.8Hz).
MS 実測値 388.0 [M+H]+, 409.9 [M+Na]+.
HRMS C19H21N3O6として計算値, 388.1508. 実測値, 388.1502.
実施例33
(1S,2S,4S,5R,6R)−4−ヒドロキシ−2−[(ピロリジン−2’S−カルボニル)アミノ]ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸塩酸塩
Figure 0004342437
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−(1’−tert−ブトキシカルボニル−ピロリジン−2’S−カルボニル)−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル(製造例34)を用い、tert−ブトキシカルボニル保護基を4M塩酸/ジオキサンで処理することにより除去したことを除いて、一般的手順Cにより製造した。
[α]23 D = -40 (c=0.5, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.59 (1H, t, J= 3Hz), 1.78 (1H, dd, J= 5.9, 15.3Hz), 2.06 (4H, m), 2.42 (1H, m), 2.59 (2H, m), 3.35 (m, 3H), 4.27 (1H, m), 4.32 (1H, d, J= 5.9Hz).
HRMS C13H19N2O6として計算値, 299.1243. 実測値, 299.1242.
元素分析 C13H18N2O6・HCl・H2Oとして計算値: C, 44.26; H, 6.00; N, 7.94. 実測値: C, 44.13; H, 5.78; N, 7.62.
実施例34
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−[2’S−アミノ−3’−(4−ヒドロキシ-フェニル)プロピオニルアミノ]−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸塩酸塩
Figure 0004342437
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−[2’S−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3’−(4−tert−ブトキシカルボニルオキシ−フェニル)プロピオニルアミノ]−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル(製造例35)を用い、tert−ブトキシカルボニル保護基を4M塩酸/ジオキサンで処理することにより除去したことを除いて、一般的手順Cにより製造した。収率199mg(50%)。
[α]23 D = +8 (c=0.5, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.48 (1H, t, J = 3Hz), 1.62 (1H, dd, J= 5.9, 15.3Hz), 2.03 (1H, m), 2.38 (1H, d, J= 15.3Hz), 2.55 (1H, m), 2.8 (1H, dd, J= 8.9, 14.4Hz), 3.12 (1H, dd, J = 5.4, 14.4Hz), 3.90 (1H, q, J= 5.4Hz), 4.21 (1H, d, J= 5.9Hz), 6.7 (2H, d, J= 8.4Hz), 7.05 (2H, d, J= 8.4Hz).
HRMS C17H21N2O7として計算値, 365.1349. 実測値, 365.1374.
元素分析 C17H20N2O7・1.1 HCl・1.1 H2O: C, 48.12; H, 5.54; N, 6.60. 実測値: C, 47.89; H, 5.37; N, 6.50.
実施例35
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−(2’S−アミノ−4’−メチルスルファニル−ブチリルアミノ)−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ビスアンモニウム塩
Figure 0004342437
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−(2’S−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4’−メチルスルファニル−ブチリルアミノ)−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル(製造例36)を用い、tert−ブトキシカルボニル保護基を4M塩酸/ジオキサンで処理することにより除去したことを除いて、一般的手順Cにより製造した。最終化合物を2mm Chromatotronプレート上にMeOHで充填し、50/49.5/0.5クロロホルム/MeOH/水酸化アンモニウムで溶出した。溶出過程において水酸化アンモニウムの量を1%増加し、双性イオン化合物を得た。収率136mg(37%)。
[α]23 D = +28 (c=1.0, MeOH).
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ1.63 (1H, dd, J= 6.0, 15.6Hz), 2.03 (2H, m), 2.12 (3H, s), 2.18 (1H, m), 2.35 (1H, m), 2.49 (1H, d, J= 15.6Hz), 2.65 (2H, t, J= 8.4Hz), 3.84 (1H, t, J= 6.0Hz), 4.19 (1H, d, J= 6.0Hz).
HRMS C13H21N2O6Sとして計算値, 333.1120. 実測値, 333.1105.
実施例36
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−[2’S−(2S−アミノ−プロピオニルアミノ)プロピオニルアミノ]−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0.]ヘキサン)−2,6−ジカルボン酸
Figure 0004342437
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−[2’S−(2S−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)プロピオニルアミノ]−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0.]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル0.045g(0.1mmol、製造例39)を4N塩酸/ジオキサン1mL中にて40分間撹拌した後、反応物を減圧濃縮した。粗製の物質をTHF5mlおよび0.5N水酸化リチウム0.35mmol中にて1時間撹拌した。0.5N塩酸でpH=2に調節し、反応物を濃縮した。粗生成物をカチオン交換クロマトグラフィー(Dowex(登録商標)50X8-100; 10%ピリジン/水で溶出)を用いて精製し、標記化合物19mg(55.3%)を得た。
1H NMR (300MHz, D2O) δ1.23 (3H, d, J=7.3Hz), 1.36 (3H, d, J=7.3Hz), 1.40-145 (1H, m), 1.50 (1H, dd, J=5.5, 15.4Hz), 1.90-1.96 (1H, m), 2.20 (1H, dd, J=2.6, 5.9Hz), 2.29 (1H, d, J=15.4Hz), 3.90 (1H, q, J=7.3Hz), 4.15-4.22 (2H, m).
MS (ES) m/z 342.1 [M-1]-.
HRMS C14H22N3O7として計算値, 344.1458. 実測値, 344.1457.
実施例37
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−[2’S−(2−アミノ−アセチルアミノ)プロピオニルアミノ]−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0.]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸
Figure 0004342437
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−[2’S−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノ−アセチルアミノ)プロピオニルアミノ]−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0.]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル0.12g(0.25mmol、製造例40)をTHF5mlおよび1N水酸化リチウム1.0mmol中にて1時間撹拌した。1N塩酸を用いて混合物をpH=2に調節し、濃縮した。粗製の物質を飽和塩酸(ガス)/酢酸エチル溶液中0℃にて撹拌した。過剰の塩酸(ガス)を窒素でパージすることにより除去し、反応物を濃縮した。粗生成物をカチオン交換クロマトグラフィー(Dowex(登録商標)50X8-100; 10%ピリジン/水で溶出)を用いて精製し、標記化合物0.06g(72.9%)を得た。
[α]23 D = -42.11 (c = 0.57, H2O).
1H NMR (300MHz, D2O) δ1.21 (3H, d, J=7.3Hz), 1.39 (1H, m), 1.50 (1H, dd, J=5.7, 15.8Hz), 1.91 (1H, m), 2.15 (1H, dd, J=2.6, 5.9Hz), 2.28 (1H, d, J=15.0Hz), 3.65 (2H, s), 4.14 (1H, app d, J=5.9Hz), 4.20 (1H, app q, J=7.3Hz).
HRMS C13H20N3O7として計算値, 330.1301. 実測値, 330.1299.
実施例38
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−[2’S−(2S−アミノ−4−メチル−ペンタノイルアミノ)プロピオニルアミノ]−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸
Figure 0004342437
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−[2’−(2S−tert−ブトキシカルボニルアミノ−4−メチル−ペンタノイルアミノ)プロピオニルアミノ]−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル(製造例41)を用い、一般的手順Cにより製造した。白色固体の収率0.21g(57%、0.50mmoles)。
[α]23 D = -3.64°(c = 0.55, MeOH).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ0.89 (3H, d, J=4.4Hz), 0.91 (3H, d, J=4.0Hz), 1.29 (3H, d, J=7.0Hz), 1.52 (1H, t, J=3.3Hz), 1.55-1.67 (4H, m), 1.97 (1H, dd, J=2.9, 5.9Hz), 2.38 (1H, dd, J=2.9, 5.9Hz), 2.45 (1H, d, J=15.4Hz), 3.75-3.80 (1H, m), 4.18 (1H, d, J=5.9Hz), 4.33 (1H, app. q, J=7.0Hz),
元素分析 C17H27N3O7・1.0 HCl・1.6 H2Oとして計算値: C, 45.30; H, 6.98; N, 9.32; Cl, 7.87. 実測値: C, 44.95; H, 6.54; N, 9.12; Cl, 7.53.
HRMS (ES) C17H28N3O7 [M+H]+として計算値, 386.1927. 実測値, 386.1911.
実施例39
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−[2’S−(2−アミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)プロピオニルアミノ]−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸
Figure 0004342437
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−[2’−(2S−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3−メチル−ブチリルアミノ)プロピオニルアミノ]−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル(製造例42)を用い、一般的手順Cにより製造した。白色固体の収率0.15g(88%、0.37mmoles)。
[α]23 D = -15.69°(c = 0.51, MeOH).
1H NMR (300MHz, CD3OD) δ0.92 (3H, d, J=7.0Hz), 0.95 (3H, d, J=7.0Hz), 1.28 (3H, d, J=7.0Hz), 1.52 (1H, t, J=2.9Hz), 1.60 (1H, dd, J=5.9, 15.4Hz), 1.98 (1H, dd, J=3.3, 5.9Hz), 2.03-2.15 (1H, m), 2.39 (1H, dd, J=2.9, 6.2Hz), 2.45 (1H, d, J=15.4Hz), 3.56 (1H, d, J=5.5Hz), 4.18 (1H, d, J=5.9Hz), 4.33 (1H, app. q, J=7.0Hz), 8.82 (1H, s).
元素分析 C16H25N3O7・1.0 HCl・1.5H2Oとして計算値: C, 44.19; H, 6.72; N, 9.66; Cl, 8.15. 実測値: C, 44.32; H, 6.48; N, 9.14; Cl, 7.66.
HRMS (ES) C16H26N3O7 [M+H]+として計算値, 372.1771. 実測値, 372.1758.
実施例40
(1R,2S,4R,5R,6R)−2−(2’S−2’−アミノプロピオニル)アミノ−4−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸メシレート一水和物
Figure 0004342437
水16mL、次いでメタンスルホン酸11.4mL(175mmol)を、濁った(1R,2S,4R,5R,6R)−2−(2’S−2’−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)プロピオニル)アミノ−4−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸32.8g(87.5mmol、製造例52)のアセトン295mL溶液に、穏やかな還流温度にて滴加し、透明な淡黄色溶液を得、これから5分後スラリーを得た。130分間撹拌し、加熱源を除去し、さらにアセトン295mLを30分にわたって加えた。スラリーを室温まで冷却した後、さらに2時間撹拌した。スラリーをろ過し、アセトン(2x82mL)で洗浄し、45℃にて16時間減圧乾燥し、標記化合物31.5g(93%)を白色固体として得た。
得られた物質をさらに再結晶することがある。上記粗生成物30.5gをアセトン152.5mLおよび水35mLと混合した。55℃まで加熱し、水3.66mLを加え、完全に溶解させた。溶液をアセトン61mLで希釈し、場合により種晶添加した。加熱源を除去し、よい核生成が開始されるまで、混合物を徐々に冷却した。アセトン396mLをスラリーに70分にわたって加えた後、室温にてさらに3時間撹拌した。ろ過し、アセトン(3x91mL)で洗浄し、45℃にて数時間(典型的に一晩)減圧乾燥し、標記化合物27.7g(91%回収率)を白色固体として得た。
mp (DSC) 200℃.
[α]25 D +34°(c 1.0, CH3OH)
400MHz 1H NMR (DMSO-d6) δ12.76 (br s, 2H), 9.18 (s 1H), 8.07 (br s, 3H), 5.50-5.36 (m, 1H), 3.87 (d, 1H, J = 6.8Hz), 2.82 (dd, 1H, J = 14, 8.0Hz), 2.38 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 1.96 (t, 1H, J = 3.0Hz), 1.39 (m, 1H), 1.37 (d, 3H, J = 6.8Hz).
100MHz 13C NMR (DMSO-d6) δ173.1, 172.3, 169.7, 92.8 (d, C-F分割), 63.2 (d, C-F分割), 48.0, 39.7, 36.4 (d, C-F分割), 32.5(d, C-F分割), 29.3 (d, C-F分割), 19.3 (d, C-F分割), 16.9.
FTIR (KBr) 3461 (w), 3379 (w), 3269 (m), 2653 (s), 2591 (s), 2529 (s), 1724 (s), 1691 (s), 1353 (m), 1287 (s), 1271 (s), 1256 (s), 1212 (s), 1147 (s), 1052 (s), 1024 (s), 787 (m) cm-1.
元素分析 C12H21FN2O9Sとして計算値: C, 37.11; H, 5.45; N, 7.21. 実測値: C, 37.12; H, 5.45; N, 7.16.
実施例41
(1R,4S,5S,6S)−4−(2’S−4’−メチルチオ−2’−アミノブタノニル)アミノ−2,2−ジオキソ−2λ6−チア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸一水和物
Figure 0004342437
(1R,4S,5S,6S)−4−(2’S−4’−メチルチオ−2’−(tert−ブトキシカルボニル)アミノブタノニル)アミノ−2,2−ジオキソ−2λ6−チア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸モノナトリウム塩110.04g(225.3mmol、製造例55)のアセトン110mLおよび水550mLスラリーを55℃まで加熱した。濃塩酸56mL(675.8mmol)を撹拌しているスラリーに滴加し、徐々に溶解させた。添加完了後、溶液を55℃にて2時間撹拌した。加熱源を除去し、溶液を室温まで冷却した。溶液をろ過し、水20mLですすいだ。2N水酸化ナトリウム165mL(330mmol)を溶液にゆっくり加え、pHを1.71に上げ、このとき沈殿が起こった。10分間撹拌し、薄いスラリーが形成され、pHを0.98に落とした。さらに2N水酸化ナトリウム62mL(124mmol)を得られたスラリーを加え、pHを3.06まで上げた後、3時間撹拌し、最終pH3.24を得た。スラリーをろ過し、水(2x165mL)で洗浄し、45℃にて15時間減圧乾燥し、標記化合物73.27g(85%重量収率)を白色固体として得た。
mp (DSC) 203℃.
[α]25 D +13.4 (c 1.19, 1N HCl).
500MHz 1H NMR (D2O) δ3.99 (t, 1H, J = 6.0Hz), 3.93 (d, 1H, J = 15.0Hz), 3.50 (dd, 1H, J = 1.0, 4.0Hz), 3.12 (d, 1H, J = 15.0Hz), 2.95 (dd, 1H, J = 4.0, 7.0Hz), 2.48 (t, 2H, J = 8.0Hz), 2.33 (t, 1H, J = 4.0), 2.09-1.98 (m, 5H).
13C NMR (125MHz, D2O) δ173.50, 172.60, 169.18, 61.66, 54.76, 52.19, 42.55, 31.70, 30.10, 28.09, 23.53, 14.14.
FTIR (ATR) 3558.54 (s), 3024.05 (s), 2959.87 (s), 1748.83 (s), 1692.89 (s), 1681.99 (s), 1617.50 (s), 1567.63 (s), 1497.65 (s), 1314.11 (s), 1282.22 (s), 1263.26 (s), 1239.01 (s), 1101.46 (s), 884.62 (s), 809.95 (s), 773.46 (s) cm-1.
元素分析 C12H18N2O7S2・H2Oとして計算値: C, 37.49; H, 5.24; N, 7.29. 実測値: C, 37.34; H, 5.04; N, 7.15.
実施例42
(1R,4S,5S,6S)−4−(2’S−4’−メチルチオ−2’−アミノブタノニル)アミノ−2,2−ジオキソ−2λ6−チア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸トシレート
Figure 0004342437
(1R,4S,5S,6S)−4−(2’S−4’−メチルチオ−2’−(tert−ブトキシカルボニル)アミノブタノニル)アミノ−2,2−ジオキソ−2λ6−チア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸(修正して118.09g、253mmol、製造例56)およびp−トルエンスルホン酸一水和物54g(278mmol)の混合物をトルエン1180mL中にて75℃まで加熱し、これにより粘稠なスラリーを得た。スラリーを還流温度にて165分間撹拌した。加熱源を除去し、スラリーを室温まで冷却した後、一晩撹拌した。スラリーをろ過し、トルエン(3x240mL)で洗浄し、45℃にて22時間減圧乾燥し、標記化合物134.92g(98%収率)を得た。
mp (DSC) 255℃.
[α]25 D +8.3 (c 1.2, CH3OH).
500MHz 1H NMR (CD3OD) δ7.71 (d, 2H, J = 8.0Hz), 7.24 (d, 2H, J = 8.0Hz), 4.14 (d, 1H, J = 15Hz), 4.00 (t, 1H, J = 6.0Hz), 3.54 (dd, 1H, J = 4.0, 7.0Hz), 3.13 (d, 1H, J = 15Hz), 3.01 (dd, 1H, J = 4.0, 7.0Hz), 2.60 (t, 2H, J = 8.0Hz), 2.49 (t, 1H, J = 4.0Hz), 2.37 (s, 3H), 2.19-2.12 (m, 5H).
13C NMR (125MHz, CD3OD) δ170.49, 169.69, 168.99, 142.18, 140.67, 182.73, 125.79, 60.26, 54.76, 52.21, 42.44, 30.90, 30.77, 27.20, 22.33, 20.17, 13.96.
FTIR (ATR) 3091.19 (w), 1730.91 (s), 1668.22 (s), 1563.97 (s), 1518.49 (s), 1312.69 (m), 1247.46 (s), 1212.05 (s), 1156.33 (s), 1123.09 (s), 1035.95 (s), 1011.36 (s), 892.41 (s), 814.02 (s), 683.69 (s) cm-1.
実施例43
(1R,4S,5S,6S)−4−(2’S−4’−メチルチオ−2’−アミノブタノニル)アミノ−2,2−ジオキソ−2λ6−チア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸メシレート
Figure 0004342437
(1R,4S,5S,6S)−4−(2’S−4’−メチルチオ−2’−(tert−ブトキシカルボニル)アミノブタノニル)アミノ−2,2−ジオキソ−2λ6−チア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸1.08g(2.31mmol、製造例56)のプロピオニトリル13mLスラリーを85℃まで加熱した。水540μLをスラリーに加えた後、メタンスルホン酸225μL(3.47mmol)を滴加した。スラリーを90分間撹拌した。加熱源を除去し、プロピオニトリル30mLを加えた。スラリーを室温まで冷却し、90分間撹拌した。ろ過し、プロピオニトリル(3x2.7mL)で洗浄し、45℃にて一晩乾燥し、標記化合物1.04g(97%)を得た。
mp (DSC) 244℃.
[α]25 D +10.2 (c 1.16, CH3OH).
500MHz 1H NMR (CD3OD) δ4.16 (d, 1H, J = 15Hz), 4.00 (t, 1H, J = 6.0Hz), 3.54 (dd, 1H, J = 4.0, 7.0Hz), 3.15 (d, 1H, J = 15Hz), 3.01 (dd, 1H, J = 4.0, 7.0Hz), 2.71 (s, 3H), 2.61 (t, 2H, J = 8.0), 2.51 (t, 1H, J = 4.0), 2.20-2.14 (m, 5H).
13C NMR (125MHz, CD3OD) δ170.50, 169.71, 169.00, 60.27, 54.78, 52.18, 42.43, 38.35, 30.90, 30.78, 28.20, 22.35, 13.96.
FTIR (ATR) 3055.57 (m), 1725.90 (s), 1693.60 (s), 1527.33 (s), 1528.96 (s), 1320.89 (s), 1176.86 (s), 1152.70 (s), 1118.55 (s), 1051.42 (s), 816.49 (s), 786.63 (s) cm-1.
元素分析 C12H18N2O7S2・CH4O3Sとして計算値: C, 33.76; H, 4.79; N, 6.06. 実測値: C, 33.98; H, 4.82; N, 5.98.
実施例44
(1R,2S,5R,6R)−2−(2’R−アミノプロピオニル)アミノ−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸塩酸塩
Figure 0004342437
2.5N水酸化リチウム1.13mL(2.8mmol)を製造例60で得られた異性体A0.20g(0.47mmol)のTHF1.2mL溶液に加え、得られた混合物を一晩室温にて撹拌した。溶液をエーテルで洗浄し、0℃にて1N塩酸で中和し、酢酸エチル(3x3mL)で抽出した。集めた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。粗製物を1N塩酸/酢酸エチル3.76mLに溶解し、一晩撹拌した。溶媒をデカンテーションし、エーテルで洗浄し、生成物をアルゴン流で乾燥し、標記化合物83mg(57%収率)を白色固体として得た。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 1.28 (d, 3H, J = 7.1Hz), 1.64-1.69 (m, 1H), 1.86-2.02 (m, 1H), 2.11-2.21 (m, 3H), 2.54 (d, 1H, J = 7.1Hz), 3.84 (q, 1H, J = 7.1Hz).
実施例45
(1S,2R,5S,6S)−2−(2’R−アミノプロピオニル)アミノ−6−フルオロ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸塩酸塩
Figure 0004342437
製造例60の異性体Bの溶液で開始し、標記化合物を実質的に実施例44のように製造した。
1H-NMR (300MHz, CDCl3): 1.30 (d, 3H, J = 7.1Hz), 1.59-1.65 (m, 1H), 1.85-2.03 (m, 1H), 2.05-2.25 (m, 3H), 2.53 (d, 1H, J = 6.6Hz), 3.85 (q, 1H, J = 7.1Hz).
実施例46
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−(2’S−アミノプロピオニル)アミノ−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸塩酸塩
Figure 0004342437
(1S,2S,4S,5R,6R)−2−(2’S−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロピオニルアミノ)−4−ヒドロキシ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸ジエチルエステル0.47g(1.1mmol、製造例37)を用い、一般的手順Cにより製造し、標記化合物0.23g(67.7%)を得た。
[α]23 D = -4.1 (c=0.49, MeOH).
1H NMR (CD3OD) δ1.51 (3H, d, J=7.0Hz), 1.56 (1H, t, J=2.9Hz), 1.77 (1H, dd, J=5.8, 15.8Hz), 2.1-2.13 (1H, m), 2.52 (1H, d, J=16.1Hz), 2.57 (1H, dd, J=2.9, 5.9Hz), 3.88 (1H, dd, J=7.0, 14.3Hz), 4.32 (1H, d, J=5.5Hz).
元素分析 C11H17N2O6・1.1HCl・0.9H2Oとして計算値: C, 40.12; H, 5.80; N, 8.53. 実測値: C, 39.85; H, 5.41; N, 8.36.
HRMS C11H16N2O6Naとして計算値, 295.0906. 実測値, 295.0883.
本発明のプロドラッグ化合物は、種々の細胞取り込みアッセイ(cellular uptake assay)によって、対応する親化合物に対して評価することができる。これらのアッセイは、細胞内に容易に吸収され、優れて暴露される化合物を当業者が同定するための比較データを提供できる。そのようなアッセイの二つとして、以下に記載する、Gly−Sar取り込みアッセイおよびCaco−2アッセイが挙げられる。
Gly−Sar取り込みアッセイ
いくつかの経口投与されるペプチド模倣薬は、腸内ペプチドトランスポート系を通して吸収されると考えられている。Yangら, Pharm. Res. 16(9) (1999)。特に、腸内ペプチドトランスポーターhPepT1は、そのペプチジル取り込み阻害の発現およびその対応する細胞内認識レベルについて研究されている。Meredithら, Eur. J. Biochem., 267, 3723-3728 (2000)。さらに、hPepT1トランスポーターにおけるアミノ酸の腸内吸収機序の特性付けは、改善された経口薬吸収を同定するための効果的戦略と目されている。Hanら, Polym. Prepr. (Am. Chem. Soc., Div. Polym. Chem) 40(1): 259-260 (1999); Sawadaら, J. Pharmacol. Exp. Ther., 291(2): 705-709 (1999)。
米国特許番号5,849,525は、hPepT1トランスポーターに対する本発明化合物の親和力レベルを測定するために使用することができる方法を記載する。
例えば、hPepT1トランスポーターを過剰発現する、安定にトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞は、本発明化合物を試験するために使用することができる。このCHO細胞をGly−Sarの取り込みについてモニターすることにより、本発明のプロドラッグ化合物の存在下での取り込みが、本発明のプロドラッグ化合物が存在しない細胞よりも多い場合、それはアゴニスト活性の指標であり、本発明のプロドラッグ化合物の取り込みが、本発明のプロドラッグ化合物の非存在下の取り込みよりも少ない場合、それは阻害活性の指標となるであろう。本発明化合物は一般に、5mMより低いEC50値を示す。
Caco−2アッセイ
本発明化合物の細胞への取り込みを測定する別の具体的な方法は、ヒト腸内細胞系Caco−2のペプチドトランスポートキャリアーを調べることである。10%ウシ胎仔血清および1%最小必須培地非必須アミノ酸溶液を含み、ピルビン酸ナトリウムまたは抗生剤の添加なしのダルベッコ改変イーグル培地中に、ヒト腺癌細胞(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, Rye, NYおよび/またはATCC, Rockville, MD)を継代する。これらの細胞は、マイコプラズマ不含であり、継代数28〜40にて使用した。フラックス測定(flux measurement)について、5〜10x10の細胞をコラーゲンコートされたマルチウェルディッシュ中にて13〜18日間成育させ、培地を2〜3日ごとに置き換える。
クラスター・トレイ(cluster-tray)法(Gazzolaら, Anal. Biochem. 115, 368-74 (1981)参照)を用い、試験化合物について薬物取り込みを37℃にて測定する。フラックス緩衝液は、水酸化カリウムでpH6.0に滴定した25mM Mesおよび塩化ナトリウムの代わりに塩化コリンを含む重炭酸フリーのアール平衡塩(Earle's balanced salt)溶液である。フラックス緩衝液の浸透圧を、塩化コリンで300±5mosmol/kgに調節する。洗浄手順中に細胞に付着する細胞外流動体のためのマーカーとして[H]イヌリンを用い、取り込み速度を決定するためのゼロ時間を見積もる。試験化合物およびジペプチドの新鮮な溶液を毎日調製する。実験の終わりに、水中にて細胞溶解し、LC/MS/MSを用いて試験化合物を細胞溶解物中にて検出できる。タンパク質を、Smithら, Anal. Biochem. 150, 76-85 (1985)に記載の方法により測定する。
取り込みを40分にわたって測定する。初期取り込み速度は経時回帰の直線領域にて計算し、上記のように見積もられたゼロ時間は、直線回帰を用いて計算する。ジペプチドの非存在下に測定される対照取り込み速度に基づき、パーセント阻害を計算する。本Caco−2アッセイの例については、Dantzig&Bergin, Biochim. Biophys. Acta 1027, 211-17 (1990)を参照のこと。
ラット血漿濃度により測定されるインビボ暴露
式Iの化合物を経口投与した後の、式IIの化合物のインビボ暴露を式IIの化合物と比較して研究するために、ラットにおける式IIの各化合物の血漿濃度を測定する研究を行う。成熟したFischer 344オスラット(190〜270グラム)をHarlan Sprague-Dawley, Cumberland, IN, USAから得、3日間飼育し、研究に順応させる。4日目、試験化合物を緩衝水(1mg/ml=試験化合物/20mMリン酸二水素カリウム、pH=2)に溶解し、単回用量5mg/kgとして経口投与する。眼窩洞を通してまたは心臓穿刺(最後の時間点)により、0.5および1時間、あるいは1および3時間にて血液サンプルを集める。分析の前は、フッ化フェニルメチルスルホニル、プロテアーゼ阻害剤の存在下に血漿サンプルを−20℃にて貯蔵する。血漿サンプルおよび内部標準化合物を固相抽出(SAXサポート、メタノール/水/希酢酸)により前処理する。
以下の第1A表および第1B表に示すように、各試験化合物についての式IIの各化合物の血漿濃度(ng/ml)を、LC/MS/MSにより決定し、0.5および1時間、あるいは1および3時間のサンプル時間点における濃度の合計として示す。
Figure 0004342437
Figure 0004342437
上記第1A表および第1B表に示すように、経口的にラットに与えたとき、本発明化合物は、親化合物と同程度の血漿濃度を示す。これは、本発明化合物がインビボにて親化合物、式IIの化合物に変換されることを示す。
本発明化合物は、好ましくは投与の前に製剤化される。それゆえ、本発明の別の側面は、式Iの化合物またはその製薬的に許容される塩、および製薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬製剤である。医薬製剤は、当業者によく知られている手順により製造することができる。本発明の組成物を製造する際、活性成分は通常、担体と混合するか、または担体により希釈するか、または担体中に封入し、およびカプセル、サシェ、ペーパーまたは他の容器の形態であることがある。担体を希釈剤として使用するとき、担体はビヒクル、賦形剤または活性成分のための媒体として振る舞う固体、半固体または液体物質であることがある。組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ、サシェ、カシェ、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、溶液剤、シロップ剤、エアゾール、例えば10重量%までの活性化合物を含む軟膏剤、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、無菌注射用溶液剤、ならびに無菌パッケージ散剤の形態であることができる。
適切な担体、賦形剤および希釈剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、ウォーター・シロップ(water syrup)、メチルセルロース、ヒドロキシ安息香酸メチルおよびプロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ならびに鉱油が挙げられる。製剤は、滑沢剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、保存剤、甘味料、または香料をさらに含むことができる。本発明の組成物は、当業者によく知られている手順を用いることによる患者への投与後の活性成分の即時型、持続型または遅延型放出を提供するために製剤化することがある。
組成物は、好ましくは、単位投与形態に製剤化され、各投与は約5mg〜約500mgの活性成分、好ましくは、約25mg〜約300mgの活性成分を含む。本明細書にて使用する用語「活性成分」は、式Iの範囲内に含まれる化合物を意味する。
用語「単位投与形態」は、ヒト対象および他の哺乳動物のための単一投与として適切な、物理的に分離した単位を意味し、各単位は、所望の治療効果を生じると計算された規定量の活性物質を、適切な医薬担体、希釈剤または賦形剤とともに含む。

Claims (3)

  1. (1R,4S,5S,6S)−4−(2’S−4’−メチルチオ−2’−アミノブタノニル)アミノ−2,2−ジオキソ−2λ−チア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸である、化合物またはその製薬的に許容される塩。
  2. (1R,4S,5S,6S)−4−(2’S−4’−メチルチオ−2’−アミノブタノニル)アミノ−2,2−ジオキソ−2λ−チア−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−4,6−ジカルボン酸一水和物である、請求項1記載の化合物。
  3. 有効な量の式II:
    Figure 0004342437
    [式中、XはSOであり、R10は水素であり、R11は水素である]
    で示される化合物を投与する医薬の製造における使用のための、請求項1または2記載の化合物。
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