JP5852664B2 - 1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン誘導体およびmGluR2受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用 - Google Patents
1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン誘導体およびmGluR2受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用 Download PDFInfo
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Description
することにより該受容体を調節する化合物を特定することである。
本発明は特性の有利な均衡をもつ強力なmGluR2 PAM化合物に向けられる。具
体的には、本発明の化合物は経口投与後に適切な効力および/若しくは代謝均衡ならびに脳占有率を示す。
若しくはその立体化学異性体
[ここで
R1は、C1−6アルキル;(C3−8シクロアルキル)C1−3アルキル;(C1−3アルキルオキシ)C1−3アルキル;および1、2若しくは3個のフルオロ置換基で置換されているC1−3アルキルよりなる群から選択され;
R2はCl、CF3、−CNおよびシクロプロピルよりなる群から選択され;
R3は水素、メチルおよびCF3よりなる群から選択され;
R4は水素およびメチルよりなる群から選択されるか;
または、R3およびR4はそれらが結合されている炭素と一緒になってシクロプロピル環を形成し;
Lは(L−a)、(L−b)、(L−c)、(L−d)、(L−e)、(L−f)、(L−g)および(L−h):
ここで
ma、mbおよびmcは0および1よりなる群からそれぞれ独立に選択され;
meおよびmgは1および2よりなる群からそれぞれ独立に選択され;
na、nb、nc、nd、ne、nf、hgおよびnhは0、1および2よりなる群からそれぞれ独立に選択され;
R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5gおよびR5hは、ハロ;C1−3アルキル;1、2若しくは3個のフルオロ置換基で置換されているC1−3アルキル;C1−3アルキルオキシ;および1、2若しくは3個のフルオロ置換基で置換されているC1−3アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択され;
R6aは、水素;ハロ;C1−3アルキル;1、2若しくは3個のフルオロ置換基で置換されているC1−3アルキル;C1−3アルキルオキシ;および1、2若しくは3個のフルオロ置換基で置換されているC1−3アルキルオキシよりなる群から選択され;
R6cは、水素;ハロ;C1−3アルキル;1、2若しくは3個のフルオロ置換基で置換されているC1−3アルキル;C1−3アルキルオキシ;1、2若しくは3個のフルオロ置換基で置換されているC1−3アルキルオキシ;およびシクロプロピルよりなる群から選択され;
R7a、R8a、R7bおよびR8bは、水素;フルオロおよびメチルよりなる群からそれぞれ独立に選択されるか;または、R7aおよびR8aならびにR7bおよびR8bは、それらが結合されている炭素と一緒になってシクロプロピル若しくはカルボニル基を形成し;
ここで
各ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードよりなる群から選択されるが;
但し、(L−c)は酸素原子に対しαである炭素原子によりトリアゾロピリジン核に結合されない];
またはそれらの製薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物
に向けられる。
本発明は、上で定義されたところの式(I)の化合物、それらの立体化学異性体、ならびにそれらの製薬学的に許容できる塩および溶媒和物に向けられる。式(I)の化合物はmGluR2モジュレーター活性を有し、そして神経および精神障害の処置若しくは予防で有用である。
である。
から選択される。
から選択される。
である。
L−g1)、およびndが0である(L−d)から選択される基から選択される。
3−(シクロプロピルメチル)−N−[トランス−4−(2,4−ジフルオロフェニル)シクロヘキシル]−8−(トリフルオロメチル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−メタンアミン、
3−(シクロプロピルメチル)−N−[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−8−(トリフルオロメチル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−メタンアミン、
3−(シクロプロピルメチル)−N−(トランス−4−フェニルシクロヘキシル)−8−(トリフルオロメチル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−メタンアミン、
3−エチル−N−(トランス−4−フェニルシクロヘキシル)−8−(トリフルオロメチル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−メタンアミン、
3−(シクロプロピルメチル)−N−[シス−4−(2,4−ジフルオロフェニル)シクロヘキシル]−8−(トリフルオロメチル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−メタンアミン、
3−(シクロプロピルメチル)−N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−8−(トリフルオロメチル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−メタンアミン、
3−(シクロプロピルメチル)−N−(シス−4−フェニルシクロヘキシル)−8−(トリフルオロメチル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−メタンアミン、
3−エチル−N−(シス−4−フェニルシクロヘキシル)−8−(トリフルオロメチル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−メタンアミン、
N−[シス−4−(2,4−ジフルオロフェニル)シクロヘキシル]−3−エチル−8−(トリフルオロメチル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−メタンアミン、
3−(エトキシメチル)−N−(シス−4−フェニルシクロヘキシル)−8−(トリフルオロメチル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−メタンアミン、
3−(エトキシメチル)−N−(トランス−4−フェニルシクロヘキシル)−8−(トリフルオロメチル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−メタンアミン、
8−クロロ−3−(シクロプロピルメチル)−N−(シス−4−フェニルシクロヘキシル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−メタンアミン、
8−クロロ−3−(シクロプロピルメチル)−N−(トランス−4−フェニルシクロヘキシル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−メタンアミン、
トランス−N−{[3−(シクロプロピルメチル)−8−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル]メチル}−2−フェニルシクロプロパンアミン、
N−{[3−(シクロプロピルメチル)−8−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−アミン、
(4*R)−N−{[3−(シクロプロピルメチル)−8−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−アミン、
(4*S)−N−{[3−(シクロプロピルメチル)−8−(トリフルオロメチル)[1
,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−アミン、
(2S,4S)−N−{[3−(シクロプロピルメチル)−8−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル]メチル}−2−フェニルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン、
(2R,4R)−N−{[3−(シクロプロピルメチル)−8−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル]メチル}−2−フェニルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン、および
シス−N−{[3−(シクロプロピルメチル)−8−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル]メチル}−4−フェニルテトラヒドロフラン−3−アミン
の群から選択されてよい。
単独で若しくは別の基の一部として本明細書で使用されるところの表記「C1−3アルキル」若しくは「C1−6アルキル」は、別の方法で述べられない限り、メチル、エチル、1−プロピル、1−メチルエチル、ブチル、1−メチル−プロピル、2−メチル−1−プロピル、1,1−ジメチルエチル、3−メチル−1−ブチル、1−ペンチル、1−ヘキシルなどのような1から3個まで若しくは1ないし6個の炭素原子を有する飽和の直鎖状若しくは分枝状炭化水素基を定義する。
ロエチルおよび1,1−ジフルオロエチルである。
は上の式で明確に示されないとは言え、本発明の範囲内に包含されることを意図している。
本発明の化合物は、一般に、そのそれぞれが当業者に既知である一連の段階により製造し得る。具体的には、該化合物は以下の合成方法に従って製造し得る。
実験手順1
式(I)の最終化合物は、例えば140〜200℃の間の温度で50minのような、マイクロ波照射下で攪拌される例えばDCE若しくはCH3CNのような適する溶媒中で反応の完了を可能にする適する時間の例えばオキシ塩化リン(V)(POCl3)若しくはトリクロロアセトニトリル−トリフェニルホスフィン混合物のようなハロゲン化剤の存在下での式(II)の中間体化合物の環化により、技術既知の手順に従って製造し得る。
式(I)の最終化合物は、反応スキーム(2)に従って、R1が例えばメチル基のよう
な式(I)の化合物について定義されるところの適する置換基である式(IV)の適するオルトエステルの存在下の適する条件下での式(III)の中間体化合物の環化により、J.Org.Chem.、1966、31、251若しくはJ.Heterocycl.Chem.、1970、7、1019に記述される合成と同様の技術既知の手順により製造し得る。該反応は例えばキシレンのような適する溶媒中で実施し得る。典型的には、該混合物を100〜200℃の間の温度で1ないし48h攪拌し得る。反応スキーム(2)で、全部の変数は式(I)でのとおり定義される。
式(I)の最終化合物は、r.t.と200℃の間の温度で1ないし48h攪拌されるDMFのような適する溶媒中に塩化銅(II)のような適する酸化剤の存在下の適する条件下での式(VII)の中間体化合物の環化により、技術既知の手順により製造し得る。反応スキーム(3)で、全部の変数は式(I)でのとおり定義される。
あるいは、式(I)の最終化合物は、当業者により既知であるアルカリ化条件下で式(VIII)の中間体を式(IX)の中間体と反応させることにより製造し得る。これは反
応スキーム(4)に具体的に説明され、ここで全部の変数は上で挙げられたでのとおり定義され、かつ、Xは例えばハロ、メチルスルホネート若しくはp−トリルスルホネートのようなアルキル化反応に適する基である。該反応は、例えば、例えば120℃のような適する温度で反応の完了を可能にする時間、例えばDMFのような適する反応溶媒中、例えばジイソプロピルエチルアミンのような適する塩基の存在下で実施しうる。
Lとトリアゾロピリミジン核の間の炭素がR3若しくはR4いずれかで一置換されており、これにより(I−a)として表される式(I)の最終化合物は、当業者により既知である還元的アミノ化条件下で式(X)の中間体を式(IX)の中間体と反応させることにより製造し得る。これは反応スキーム(5)に具体的に説明され、ここで全部の変数は式(I)でのとおり定義される。該反応は、例えば、例えば1,2−ジクロロエタンのような適する反応不活性溶媒中トリアセトキシホウ水素化ナトリウムの存在下、古典的加熱若しくはマイクロ波照射いずれか下の適する温度例えばr.t.と150℃の間の温度で反応の完了を可能にする適する時間、実施しうる。
実験手順6
式(II)の中間体化合物は、適するカップリング試薬の存在下でのアミド結合形成反応を介して式(III)の中間体を式(V)のカルボン酸と反応させることにより、当業者に既知である条件に従って製造し得る。これは反応スキーム(6)に具体的に説明され、ここで全部の変数は式(I)でのとおり定義される。
0℃の間の温度で1ないし48h若しくはマイクロ波照射下20min攪拌される例えばジクロロエタンのような適する溶媒の存在下に例えばトリクロロアセトニトリル−トリフェニルホスフィン混合物のようなハロゲン化剤を使用して実施し得る。反応スキーム(6)で、全部の変数は式(I)でのとおり定義される。
式(III)の中間体化合物は、式(XI)の中間体化合物を反応スキーム(7)に従ってヒドラジンと反応させること、すなわち、例えばエタノール若しくはTHFのような適する反応不活性溶媒中、例えば、例えばマイクロ波照射下160℃で20min若しくは90℃で16hの古典的な熱的加熱で反応混合物を加熱することのような熱的条件下で実施される反応により製造し得る。反応スキーム(7)で、全部の変数は式(I)でのとおり定義され、そしてhaloはクロロ、ブロモ若しくはヨードである。
式(VII)の中間体化合物は、イミン結合形成反応を介して式(III)の中間体を式(XII)のアルデヒドと反応させることにより、当業者に既知である条件に従って製造し得る。該反応は、例えばr.t.と150℃の間の温度で反応の完了を可能にする適する時間、例えばEtOHのようなプロトン性溶媒を使用して実施し得る。反応スキーム(8)で、全部の変数は式(I)でのとおり定義される。
Lとトリアゾロピリミジン核の間の炭素がR3若しくはR4いずれかで一置換されており、これにより(XI−a)として表される式(XI)の中間体化合物は、当業者に既知である還元的アミノ化条件下で式(XIII)の中間体を式(IX)の中間体と反応させることにより製造し得る。これは反応スキーム(9)に具体的に説明され、ここで全部の変数は式(I)でのとおり定義される。該反応は、例えば、例えばDCEのような適する反応不活性溶媒中のトリアセトキシホウ水素化物の存在下に適する温度、典型的にはr.t.で反応の完了を可能にする適する時間、実施しうる。
式(XIII)の中間体化合物は、式(XIV)の中間体を当業者に既知である条件にさらすことにより製造し得る。これは反応スキーム(10)に具体的に説明され、ここで全部の変数は上で挙げられたとおり定義される。該反応は、例えば、金属がリチウム、マグネシウム、ホウ素若しくは亜鉛でありうるアリール金属誘導体にアリールハロゲン化物を最初に転化すること、次いで適切なカルボニル化合物との反応により実施しうる。これらの変換の達成方法は当業者に公知であり、そして、THF、ジエチルエーテル若しくはトルエン、好ましくはTHFのような適する反応不活性溶媒中、−78℃と40℃の間の温度での塩化イソプロピルマグネシウムのようなグリニヤール試薬若しくは例えばBuLiのような強塩基での金属−ハロゲン交換、次いで−78℃と100℃の間の温度での例えばDMFのようなカルボニル化合物との反応を包含する。
式(X)の中間体化合物は、当業者に既知でありかつ例えばオキソン、四酸化オスミウムで実現し得るジヒドロキシル化および酸化的切断条件下で式(XV)の中間体を反応させることにより製造し得る。該過程は、場合によっては1,4−ジオキサン、水のような溶媒中および一般に約−100℃と約100℃の間の温度で実施しうる。こうした方法の一要約が“Comprehensive Organic Transformations”、VCH Publishers、(1989)、R.C.Larock、pp.595−596に見出される。これは反応スキーム(10a)に具体的に説明され、ここで全部の変数は上で挙げられたとおり定義される。
式(XV)の中間体化合物は、当業者に既知である条件下での式(XVI)の中間体の式(XVII)の化合物とのスティル若しくはスズキ反応のようなカップリング反応により製造し得る。これは反応スキーム(11)に具体的に説明され、ここで全部の変数は上で挙げられたとおり定義され、Mはトリアルキルスズ、ボロン酸若しくはボロン酸エステルおよびパラジウム触媒である。該過程は、場合によっては1,4−ジオキサン、水のような溶媒中および一般に約r.tと約200℃の間の温度で塩基の存在下に実施しうる。
式(XVI)の中間体化合物は、例えば140〜200℃の間の温度で5minのような反応の完了を可能にする適する時間、マイクロ波照射下で攪拌される例えばジクロロエタンのような適する溶媒中での例えばオキシ塩化リン(V)(POCl3)のようなハロゲン化剤の存在下の式(XVIII)の中間体化合物の環化により、技術既知の手順に従って製造し得る。反応スキーム(12)で、全部の変数は式(I)でのとおり定義され、そしてhaloはクロロ、ブロモ若しくはヨードである。
式(XVIII)の中間体化合物は、式(XIX)のヒドラジン中間体の式(VI)の酸ハロゲン化物との反応により、技術既知の手順により製造し得る。該反応は、例えばDCMのような不活性溶媒を使用して、例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下、例えばr.t.で反応の完了を可能にする適する時間例えば20min実施し得る。反応スキーム(13)で、全部の変数は式(I)でのとおり定義される。
式(XIX)の中間体化合物は、式(XX)の中間体化合物を反応スキーム(14)に従ってヒドラジンと反応させること、すなわち、例えばエタノール、THF若しくは1,4−ジオキサンのような適する反応不活性溶媒中、例えば、例えばマイクロ波照射下160℃で30min若しくは70℃で16hの古典的な熱的加熱で反応混合物を加熱することのような熱的条件下で実施される反応により製造し得る。反応スキーム(14)で、R2は式(I)でのとおり定義され、そしてhaloはクロロ、ブロモ若しくはヨードである。
式(XX)の中間体化合物は、式(XXI)の中間体化合物を反応スキーム(15)に従ってベンジルアルコールと反応させること、すなわち、例えばN,N−ジメチルホルムアミドのような適する反応不活性溶媒中例えば水素化ナトリウムのような適する塩基の存在下r.t.で、例えば1hのような反応の完了を可能にする適する時間実施される反応により製造し得る。反応スキーム(15)で、R2は式(I)でのとおり定義され、そしてhaloはクロロ、ブロモ若しくはヨードである。
R2がトリフルオロメチルでありこれにより(XXI−a)と命名される式(XXI)の中間体化合物は、R2がヨウ素でありこれにより(XXI−b)と命名される式(XXI)の中間体を、反応スキーム(16)に従って例えばフルオロスルホニル(ジフルオロ)酢酸メチルエステルのような適するトリフルオロメチル化剤と反応させることにより製造し得る。本反応は、例えばN,N−ジメチルホルムアミドのような適する反応不活性溶媒中で例えばヨウ化銅(I)のような適するカップリング試薬の存在下に、例えば、例えばマイクロ波照射下160℃で45min該反応混合物を加熱することのような熱的条件下で実施される。反応スキーム(16)で、haloはクロロ、ブロモ若しくはヨードである。
R2がシクロプロピルでありこれにより(XXI−c)と命名される式(XXI)の中間体化合物は、反応スキーム(17)および以下の参考文献すなわちa)Tetrahedron 2001、57(19)、4059−4090若しくはb)Tetrahedron 2001、57(21)、4489−4505に従って、リチウムジイソプロピルアミド若しくはブチルリチウムのような適する塩基の存在下に式(XXII)の中間体を置換若しくは未置換アルキル若しくはアルケニルハロゲン化物(XXIII)と反応させることによるオルトメタル化戦略により製造し得る。本反応は、例えばTHFのような適する反応不活性溶媒中、例えば−78℃のような低温で例えば2〜5hのような反応の完了を可能にする時間、実施する。反応スキーム(17)で、haloはクロロ、ブロモ若しくはヨードであることができ、そしてEはシクロプロピル基を表す。必要とされる場合、中間体(XXI−c)は、所望の最終のR2基に至るための技術既知の手順に従ったさらに単純な官能基相互転化段階にかけてもよい。
式(VIII)の中間体化合物は、当業者に既知である適する条件下の、式(XXIV)の中間体化合物に存在するヒドロキシル基の例えばハロゲン若しくはメシレートのような適する脱離基への転化から製造し得る。該反応は、例えば、例えばDCM若しくはDMFまたは双方の混合物のような適する反応不活性溶媒中、トリエチルアミン、ピリジンのような塩基若しくは例えばP(O)Br3のようなハロゲン化試薬の存在下に適する温度、典型的には室温で反応の完了を可能にする適する時間、式(XXIV)の中間体化合物をメチルスルホン酸塩化物と反応させることにより実施しうる。
OHとトリアゾロピリミジン核の間の炭素がR3若しくはR4いずれかで一置換されておりこれにより(XXIV−a)として表される式(XXIV)の中間体化合物は、当業者に既知である条件下で式(X)の中間体を反応させることにより製造し得る。これは反応スキーム(19)に具体的に説明され、ここで全部の変数は上で挙げられたとおり定義される。該反応は、例えば、例えばメタノールのような適する溶媒中で式(XVII)の中間体を例えばホウ水素化ナトリウムのような還元試薬と反応させることにより実施しうる。該反応は、適する温度、典型的には室温で反応の完了を可能にする適する時間実施しうる。これは反応スキーム(19)に具体的に説明され、ここで全部の変数は上で挙げられたとおり定義される。
あるいは、式(XVI)の中間体化合物は、例えば140〜200℃の間の温度で1hのような反応の完了を可能にする適する時間の加熱下の式(XXV)の中間体の環化により、技術既知の手順に従って製造し得る。反応スキーム(20)で、全部の変数は式(I)でのとおり定義され、そしてhaloはクロロ、ブロモ若しくはヨードである。
式(XXV)の中間体化合物は、式(XXVI)の中間体化合物の式(VI)の酸ハロゲン化物との反応により技術既知の手順により製造し得る。該反応は、例えばDCMのような不活性溶媒を使用して、例えばトリエチルアミンのような塩基の存在下、例えばr.t.で反応の完了を可能にする適する時間例えば20min実施し得る。反応スキーム(21)で、全部の変数は式(I)でのとおり定義され、そしてhaloはクロロ、ブロモ若しくはヨードである。
式(XXVI)の中間体化合物は、式(XXVII)の中間体化合物を反応スキーム(
22)に従ってヒドラジンと反応させること、すなわち、例えばエタノール、THF若しくは1,4−ジオキサンのような適する反応不活性溶媒中、例えば、例えばマイクロ波照射下160℃で30min若しくは70℃で16hの古典的な熱的加熱で反応混合物を加熱することのような熱的条件下で実施される反応により製造し得る。反応スキーム(22)で、R2は式(I)でのとおり定義され、そしてhaloはクロロ、ブロモ若しくはヨードである。
式(IX)の中間体化合物は、技術既知の手順を適用する反応スキーム(23)に従った、PGが例えばtert−ブトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンジルおよびメチルのような窒素原子の適する保護基を表す式(XXVIII)の中間体化合物中の窒素原子の脱保護により製造し得る。例えば、PGがベンジルを表す場合には、該脱保護反応は、例えばアルコールすなわちメタノールおよび1,4−シクロヘキサジエンのような適する反応不活性溶媒中、例えば炭上パラジウムのような適する触媒の存在下、封止容器中例えば100℃のような穏やかに高温で実施しうる。あるいは、PGがアルキルオキシカルボニル基を表す場合、該脱保護反応は、例えば1,4−ジオキサンのような適する反応不活性溶媒中、例えば還流温度のような穏やかに高温での例えば塩酸のような適する酸との反応により実施し得る。反応スキーム(23)で、全部の変数は式(I)でのとおり定義される。
41260−59−3のようなそれらの前駆体は当該技術分野で既知である。
本発明で提供される化合物は代謝型グルタミン酸受容体のポジティブアロステリックモジュレーター(PAM)であり、具体的には、それらはmGluR2のポジティブアロステリックモジュレーターである。本発明の化合物はグルタミン酸認識部位すなわちオルソステリックリガンド部位に結合するように思われないが、しかし代わりに該受容体の7膜貫通領域内のアロステリック部位に結合するようである。グルタミン酸若しくはmGluR2のアゴニストの存在下で、本発明の化合物はmGluR2応答を増大する。本発明で提供される化合物は、グルタミン酸若しくはmGluR2アゴニストに対するこうした受容体の応答を増大させるそれらの能力によってmGluR2でそれらの効果を有し、該受容体の応答を高めることが期待される。
ュレーターの神経調節効果により影響を及ぼされるか若しくは助長される、ヒトを包含する哺乳動物におけるグルタミン酸機能異常と関連する多様な神経および精神障害の処置、予防、軽減、制御若しくはその危険性の低減での使用のための、一般式(I)の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物または本発明の製薬学的組成物にも関する。
る摂食障害である。
のための一般式(I)の化合物、その立体異性体ならびにその製薬学的に許容できる酸若しくは塩基付加塩および溶媒和物にも関する。
タミン酸を使用することが一利点である。
本発明はまた、本明細書に記述される障害のような、mGluR2受容体の調節が有益である疾患を予防若しくは処置するための組成物も提供する。有効成分が単独で投与されることが可能である一方、それを製薬学的組成物として提示することが好ましい。従って、本発明は、製薬学的に許容できる担体若しくは希釈剤、および有効成分として治療上有効な量の本発明の化合物、具体的には式(I)の化合物、その製薬学的に許容できる塩、その溶媒和物若しくはその立体化学異性体を含んでなる製薬学的組成物にもまた関する。担体若しくは希釈剤は、該組成物の他成分と適合性でありかつその受領体に有害でないという意味において「許容でき」なければならない。
全身投与するために通常使用される全部の組成物を引用しうる。
特定の化合物、処置されている特定の状態、処置されている状態の重症度、特定の患者の齢、重量、性、障害の程度および全般的な体調、ならびに該個体が服用しているかも知れない他の医薬品に依存する。さらに、前記有効1日量が、処置される被験体の応答に依存してかつ/若しくは本発明の化合物を処方する医師の評価に依存して低下若しくは増大されうることが明らかである。
ーターの神経調節効果により影響を及ぼされるか若しくは助長される、ヒトを包含する哺乳動物における状態の処置若しくは予防での同時、別個若しくは連続使用のための組合せ製剤としての、(a)本発明の化合物、その製薬学的に許容できる塩若しくはその溶媒和物および(b)mGluR2オルソステリックアゴニストを含んでなる製品にも関する。こうした組合せ若しくは製品の多様な薬物は、製薬学的に許容できる担体若しくは希釈剤と一緒になって単一製剤中で組合せうるか、または、それらはそれぞれ、製薬学的に許容できる担体若しくは希釈剤と一緒になって別個の製剤中に存在しうる。
本発明の化合物のいくつかの製造方法を以下の実施例で具体的に説明する。別の方法で示されない限り、全部の出発原料は商業的供給元から得かつさらなる精製なしで使用した。
2,3−ジクロロ−4−ヨード−ピリジン(I−1)
(3−クロロ−4−ヨード−ピリジン−2−イル)ヒドラジン(I−2)
N’−(3−クロロ−4−ヨード−ピリジン−2−イル)−2−シクロプロピルアセトヒドラジド(I−3)
8−クロロ−3−シクロプロピルメチル−7−ヨード[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン(I−4)
7−ビニル−3−シクロプロピルメチル−8−クロロ[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン(I−5)
h加熱した。冷却した後に、生じる反応混合物をNaHCO3(水性sat.溶液)で希釈しそしてDCMで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)かつ真空中で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ;DCM中EtOAc 0/100ないし80/20)により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮した。かように得られる残渣をDIPEとともに摩砕して中間体I−5(6.09g、72%)を黄色固形物として生じた。
8−クロロ−3−(シクロプロピルメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−カルブアルデヒド(I−6)
2,4−ジクロロ−3−ヨード−ピリジン(I−7)
2,4−ジクロロ−3−トリフルオロメチル−ピリジン(I−2)
4−ベンジルオキシ−2−クロロ−3−トリフルオロメチル−ピリジン(I−9)
4−(ベンジルオキシ)−2−ヒドラジノ−3−(トリフルオロメチル)ピリジン(I−10)
N’−[4−(ベンジルオキシ)−3−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]−2−シクロプロピルアセトヒドラジド(I−11)
プロピオン酸N’−(4−ベンジルオキシ−3−トリフルオロメチル−ピリジン−2−イル)−ヒドラジド(I−12)
エトキシ酢酸N’−(4−ベンジルオキシ−3−メチル−ピリジン−2−イル)−ヒドラジド(I−13)
7−クロロ−3−シクロプロピルメチル−8−トリフルオロメチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン(I−14)
7−クロロ−3−エトキシメチル−8−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン(I−15)
7−クロロ−3−エチル−8−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3
−a]ピリジン(I−16)
7−ビニル−3−シクロプロピルメチル−8−トリフルオロメチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン(I−17)
3−エチル−8−トリフルオロメチル−7−ビニル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン(I−18)
4%)をクリーム色固形物として合成した。
3−エトキシメチル−8−トリフルオロメチル−7−ビニル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン(I−19)
7−カルボキサルデヒド−3−シクロプロピルメチル−8−トリフルオロメチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン(I−20)
3−エチル−8−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−カルブアルデヒド(I−21)
た。I−18(4g、16.5mmol)から出発してクリーム色固形物としての中間体I−21(1.88g、46.6%)を得た。
3−エトキシメチル−8−トリフルオロメチル−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−カルブアルデヒド(I−22)
7−ヒドロキシメチル−3−シクロプロピルメチル−8−トリフルオロメチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン(I−23)
7−(メチルスルホニルオキシ)メチル−3−シクロプロピルメチル−8−トリフルオロメチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン(I−24)
トリフルオロメタンスルホン酸1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デス−7−エン−8−イルエステル(I−25)
8−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デス−7−エン(I−26)
4−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−シクロヘキサノン(I−27)
シス−ベンズヒドリル−[4−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−シクロヘキシル]−アミン(I−28)
かつ溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(シリカ;ヘプタン中EtOAc 10/90)により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して、中間体I−28(1.32g、70%)を静置に際して固化した無色油状物として生じた。
シス−4−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−シクロヘキシルアミン(I−29)
シス−4−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−シクロヘキサノール(I−30)
シス−メタンスルホン酸4−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−シクロヘキシルエステル(I−31)
トランス−1−(4−アジド−シクロヘキシル)−2,4−ジフルオロ−ベンゼン(I−32)
トランス−4−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−シクロヘキシルアミン(I−33)
7−(クロロメチル)−3−(シクロプロピルメチル)−8−(トリフルオロメチル)[
1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]−ピリジン(I−34)
0/100および4/96)により精製した。所望の画分を収集しかつ真空中で濃縮して中間体I−34(114.3mg、28%)を淡黄色固形物として生じた。
3−(シクロプロピルメチル)−7−(ヨードメチル)−8−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン(I−35)
封止チューブ中のI−34(0.114g、0.40mmol)、NaI(0.237g、1.58mmol)およびアセトン(8.4mL)の混合物を還流で1h攪拌した。該混合物を濃縮し、水で希釈しかつCH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過しかつ溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣をさらなる精製なしに次の段階で使用した。
封止チューブ中のI−24(16.485mg、0.05mmol)、NaI(28.29mg、0.19mmol)およびアセトン(1mL)の混合物を還流で1h攪拌した。該混合物を濃縮し、水で希釈しかつCH2Cl2で抽出した。有機層を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濾過しかつ溶媒を乾固まで蒸発させた。残渣をさらなる精製なしに次の段階で使用した。
(4E)−2,3−ジヒドロ−4H−クロメン−4−オンオキシム(I−36)
3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−アミン(I−37)
シス−2−フェニルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(I−38)
中MeOH 0/100ないし5/95)により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を真空中で蒸発させてI−38(600mg、16%)を褐色油状物として生じた。
シス−2−フェニルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメタンスルホネート(I−39)
トランス−4−アジド−2−フェニルテトラヒドロ−2H−ピラン(I−40)
トランス−2−フェニルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(I−41)、(2*R,4*R)−2−フェニルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(I−41a)、(2*S,4*S)−2−フェニルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(I−41b)
トランス−4−フェニルテトラヒドロフラン−3−オール
(4S)−4−フェニルジヒドロフラン−3(2H)−オン(I−43)
シス−N−ベンジル−4−フェニルテトラヒドロフラン−3−アミン(I−44)
シス−N−ベンジル−4−フェニルテトラヒドロフラン−3−アミン(I−45)
ートリッジ、1.97mmol、フルH2、80℃、1サイクル)。溶媒を真空中で蒸発させて残渣を生じ、これをフラッシュクロマトグラフィー(シリカ;DCM中MeOH中NH3の7M溶液 0/100ないし10/90)により精製した。所望の画分を収集しかつ溶媒を真空中で蒸発させてI−45(212.4mg、66%)を黄色油状物として生じた。
実施例1(E−1)
3−(シクロプロピルメチル)−N−[トランス−4−(2,4−ジフルオロフェニル)シクロヘキシル]−8−(トリフルオロメチル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−メタンアミン(E−1)
3−(シクロプロピルメチル)−N−[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−8−(トリフルオロメチル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−メタンアミン(E−2)
3−(シクロプロピルメチル)−N−(トランス−4−フェニルシクロヘキシル)−8−(トリフルオロメチル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−メタンアミン(E−3)
3−エチル−N−(トランス−4−フェニルシクロヘキシル)−8−(トリフルオロメチル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−メタンアミン(E−4)
3−(シクロプロピルメチル)−N−[シス−4−(2,4−ジフルオロフェニル)シクロヘキシル]−8−(トリフルオロメチル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−メタンアミン(E−6)
M.P.123.1℃(Mettler FP 81HT/FP90)。
3−(シクロプロピルメチル)−N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−8−(トリフルオロメチル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−
メタンアミン(E−6)
3−(シクロプロピルメチル)−N−(シス−4−フェニルシクロヘキシル)−8−(トリフルオロメチル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−メタンアミン(E−6)
3−エチル−N−(シス−4−フェニルシクロヘキシル)−8−(トリフルオロメチル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−メタンアミン(E−8)
1(0.1g、0.33mmol、80%純粋)およびシス−4−フェニルシクロヘキシルアミン(C.A.S.5992−23−4)から出発して、最終生成物E−8(0.012g、9.2%)を黄色油状物として得た。
N−[シス−4−(2,4−ジフルオロフェニル)シクロヘキシル]−3−エチル−8−(トリフルオロメチル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−メタンアミン(E−9)
3−(エトキシメチル)−N−(シス−4−フェニルシクロヘキシル)−8−(トリフルオロメチル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−メタンアミン(E−10)
3−(エトキシメチル)−N−(トランス−4−フェニルシクロヘキシル)−8−(トリフルオロメチル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−メタンアミン(E−10)
8−クロロ−3−(シクロプロピルメチル)−N−(シス−4−フェニルシクロヘキシル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−メタンアミン(E−12)
8−クロロ−3−(シクロプロピルメチル)−N−(トランス−4−フェニルシクロヘキシル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−メタンアミン(E−13)
M.P.171.1℃(Mettler FP 62)。
トランス−N−{[3−(シクロプロピルメチル)−8−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル]メチル}−2−フェニルシクロプロパンアミン(E−27)
N−{[3−(シクロプロピルメチル)−8−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル]−メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−アミン(E−25)、(4*R)−N−{[3−(シクロプロピルメチル)−8−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−アミン(E−28a)および(4*S)−N−{[3−(シクロプロピルメチル)−8−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−アミン(E−28b)
(2S,4S)−N−{[3−(シクロプロピルメチル)−8−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル]メチル}−2−フェニルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン(E−29)
(2R,4R)−N−{[3−(シクロプロピルメチル)−8−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル]メチル}−2−フェニルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン
シス−N−{[3−(シクロプロピルメチル)−8−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル]メチル}−4−フェニルテトラヒドロフラン−3−アミン(E−31)
融点
値はピーク値であり、そしてこの分析方法と一般に関連付けられる実験上の不確実性を伴い得られる。多数の化合物について、融点はMettler FP62若しくはMettler FP81HT−FP90いずれかの装置で開放キャピラリー管中で測定した。融点は10℃/minの温度勾配を用いて測定した。最高温度は300℃であった。融点はディジタル表示から読み取った。
本発明の化合物のLCMSの特徴付けのため、以下の方法を使用した。
HPLC測定は、脱気装置付きポンプ(クォータナリ若しくはバイナリ)、オートサンプラー、カラムオーブン、ダイオードアレイ検出器(DAD)および下のそれぞれの方法に明記されるところのカラムを含んでなるHP 1100(Agilent Technologies)装置を使用して実施した。カラムからの流れをMS分光計に分割した。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化源若しくはESCI二重イオン化源(大気圧化学イオン化と組合せられたエレクトロスプレー)いずれかを伴い構成された。窒素をネブライザーガスとして使用した。イオン化源温度は140℃で維持した。データ取得はMassLynx−Openlynxソフトウェアを用いて実施した。
UPLC(超高速液体クロマトグラフィー)測定は、サンプルオーガナイザー、脱気装置付きバイナリポンプ、4カラムのオーブン、ダイオードアレイ検出器(DAD)および下のそれぞれの方法に明記されるところのカラムを含んでなるAcquity UPLC(Waters)装置を使用して実施した。カラム流はMS検出器への分割を伴わず使用した。MS検出器はESCI二重イオン化源(大気圧化学イオン化と組合せられたエレクトロスプレー)を伴い構成された。窒素をネブライザーガスとして使用した。イオン化源温度は140℃で維持した。データ取得はMassLynx−Openlynxソフトウェアを用いて実施した。
一般的手順Aに加え:逆相HPLCは、60℃でMS検出器への分割を伴わず、1.0ml/minの流速を用いAgilentからのEclipse Plus−C18カラム(3.5μm、2.1×30mm)で実施した。使用された勾配条件は:0.2分保たれる95%A(0.5g/l酢酸アンモニウム溶液+5%アセトニトリル)、5%B(アセトニトリル/メタノール、1/1の混合物)、ないし3.0分で100%B、3.15分まで保たれ、そして3.30分で5.0分まで初期条件に平衡化する。注入容量2μl。低分解能質量スペクトル(シングル四重極、SQD検出器)を、0.08秒のチャンネル間遅延を使用して0.1秒で100から1000まで走査することにより取得した。キャピラリー針電圧は3kVであった。コーン電圧は正イオン化モードについて20Vおよび50Vならびに負イオン化モードについて30Vであった。
一般的手順Bに加え:逆相UPLCは、50℃でMS検出器への分割を伴わず、1.0ml/minの流速を用いWatersからのBEH−C18カラム(1.7μm、2.1×50mm)で実施した。使用された勾配条件は:95%A(0.5g/l酢酸アンモニウム溶液+5%アセトニトリル)、5%B(アセトニトリル)、ないし3.8分で40%A、60%B、ないし4.6分で5%A、95%Bであり、5.0分まで保たれる。注入容量2.0μl。低分解能質量スペクトル(シングル四重極、SQD検出器)を、0.08秒のチャンネル間遅延を使用して0.1秒で100から1000まで走査することにより取得した。キャピラリー針電圧は3kVであった。コーン電圧は正イオン化モードについて25Vおよび負イオン化モードについて30Vであった。
方法2と同一の勾配;使用されたカラム:AgilentからのRRHD Eclipse Plus−C18(1.8μm、2.1×50mm)。
LC測定は、脱気装置付きバイナリポンプ、オートサンプラー、ダイオードアレイ検出器(DAD)および下のそれぞれの方法に明記されるところのカラムを含んでなるUPLC(超高速液体クロマトグラフィー)Acquity(Waters)装置を使用して実施し、カラムは40℃の温度で保持する。カラムからの流れをMS検出器にもたらした。MS検出器はエレクトロスプレーイオン化源を伴い構成された。質量スペクトルは0.1秒の走査間遅延を使用して0.2秒で100から1000まで走査することにより取得した。キャピラリー針電圧は3kVであり、また、イオン化源温度はQuattro(Watersからのトリプル四重極質量分析計)で130℃で維持した。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得はMassLynx−Openlynxソフトウェア(Waters)を用いて実施した。
一般的手順Cに加え:逆相UPLCは、0.343ml/minの流速を用い、Waters Acquity BEH(架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド)フェニル−ヘキシルカラム(1.7μm、2.1×100mm)で実施した。2移動相(移動相A:95%7mM酢酸アンモニウム/5%アセトニトリル;移動相B:100%アセトニトリル)を使用して、84.2%Aおよび15.8%B(0.49分間保持)から2.18分で10.5%Aおよび89.5%Bまで勾配条件を運転し、1.94min保持し、そして0.73minで初期条件に戻り、0.73分間保持した。2mlの注入容量を使用した。コーン電圧は正および負イオン化モードについて20Vであった。
本発明の化合物のSFCMSの特徴付けのため、以下の方法を使用した。すなわち
SFC測定は、Berger instrumentsからの分析装置を使用して実施したは、二酸化炭素(CO2)およびモディファイヤーを送達するためのFCM−1200デュアルポンプ液体制御モジュール、CTC Analytics自動液体サンプラー、室温から80℃までのカラム加熱のためのTCM−20000温度制御モジュールを含んでなる。400barまで耐える高圧フローセルを装備されたAgilent 1100 UVフォトダイオードアレイ検出器を使用した。カラムからの流れをMS分光計に分割した。MS検出器は大気圧イオン化源を伴い構成された。Waters ZQ質量分光光度計の以下のイオン化パラメータは:コロナ:9μa、イオン化源温度:140℃、コーン:30V、プローブ温度450℃、抽出装置3V、脱溶媒和ガス400L/hr、コーンガス70L/hrである。窒素をネブライザーガスとして使用した。データ取得はWaters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムを用いて実施した。
一般的手順に加え:SFCでのキラル分離は、35℃で3.0ml/minの流速を用いCHIRALPAK AD DAICELカラム(10μm、4.6×250mm)で実施した。移動相はアイソクラチックモードの60%CO2、20%EtOH+20%iPrOH(EtOH/iPrOH 1:1中に0.3%iPrNH2を含有する)である。
旋光度はナトリウムランプを伴うPerkin−Elmer 341旋光計で測定し、そして後に続くとおり、すなわち[α]λ t℃(c g/100ml、溶媒)報告した。
多数の化合物について、1H NMRスペクトルは、それぞれ400MHzおよび500MHzで作動する標準パルスシーケンスをもつBruker DPX−400若しくはBruker AV−500いずれかの分光計で記録した。化学シフト(δ)は、内部標準として使用したテトラメチルシラン(TMS)から低磁場の百万分率(ppm)で報告する。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ ppm 0.28−0.41(m、2H)、0.56−0.70(m、2H)、1.14−1.23(m、1H)、1.24−1.36(m、2H)、1.58(br.s.、1H)、1.51(qd、J=12.9、2.8Hz、2H)、1.84−1.96(m、2H)、2.04−2.16(m、2H)、2.57(tt、J=11.1、3.8Hz、1H)、2.81(tt、J=12.2、3.3Hz、1H)、3.11(d、J=6.7Hz、2H)、4.07(br.d、J=1.8Hz、2H)、6.71−6.84(m、2H)、7.14(td、J=8.4、6.5Hz、1H)、7.34(d、J=7.4Hz、1H)、8.07(d、J=7.4Hz、1H)。
1H NMR(500MHz、CDCl3)δ ppm 0.29−0.40(m、2H)、0.58−0.68(m、2H)、1.14−1.23(m、1H)、1.54−1.69(m、3H)、1.98−2.06(m、2H)、2.62−2.74(m、3H)、3.11(d、J=6.6Hz、2H)、3.34(m、J=12.7Hz、2H)、4.08(br.d、J=1.4Hz、2H)、6.74−6.84(m、2H)、6.87−6.94(m、1H)、7.36(d、J=7.2Hz、1H)、8.07(d、J=7.2Hz、1H)。
1H NMR(500MHz、CDCl3)δ ppm 0.29−0.40(m、2H)、0.57−0.68(m、2H)、1.14−1.23(m、1H)、1.23−1.34(m、2H)、1.52(qd、J=13.0、3.0Hz、2H)、1.58(br.s.、1H)、1.90−2.01(m、2H)、2.04−2.16(m、2H)、2.52(tt、J=12.2、3.4Hz、1H)、2.58(tt、J=11.1、3.9Hz、1H)、3.11(d、J=6.6Hz、2H)、4.08(br.d、J=1.4Hz、2H)、7.15−7.23(m、3H)、7.27−7.31(m、2H)、7.33(d、J=7.2Hz、1H)、8.07(d、J=7.2Hz、1
H)。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ ppm 1.21−1.36(m、2H)、1.46−1.55(m、2H)、1.49(t、J=7.5Hz、3H)、1.58(br.s.、1H)、1.91−2.00(m、2H)、2.05−2.14(m、2H)、2.45−2.65(m、2H)、3.13(q、J=7.6Hz、2H)、4.08(br.d、J=1.8Hz、2H)、7.16−7.22(m、3H)、7.27−7.32(m、2H)、7.34(d、J=7.2Hz、1H)、7.96(d、J=7.2Hz、1H)。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ ppm 0.28−0.41(m、2H)、0.56−0.70(m、2H)、1.13−1.24(m、1H)、1.54−1.67(m、3H)、1.67−1.75(m、2H)、1.75−1.84(m、2H)、1.84−1.94(m、2H)、2.85(tt、J=11.4、3.0Hz、1H)、2.97−3.03(m、1H)、3.11(d、J=6.7Hz、2H)、4.01(br.d、J=1.8Hz、2H)、6.72−6.85(m、2H)、7.19(td、J=8.5、6.6Hz、1H)、7.32(d、J=7.2Hz、1H)、8.08(d、J=7.2Hz、1H)。
1H NMR(500MHz、CDCl3)δ ppm 0.28−0.39(m、2H)、0.55−0.68(m、2H)、1.13−1.22(m、1H)、1.62(br.s.、1H)、2.81(dd、J=15.6、5.8Hz、2H)、3.10(d、J=6.6Hz、2H)、3.21(dd、J=15.6、6.9Hz、2H)、3.68(quin、J=6.4Hz、1H)、4.08(br.d、J=1.4Hz、2H)、7.12−7.24(m、4H)、7.31(d、J=7.2Hz、1H)、8.05(d、J=7.2Hz、1H)。
1H NMR(500MHz、CDCl3)δ ppm 0.29−0.40(m、2H)、0.57−0.69(m、2H)、1.14−1.23(m、1H)、1.34(br.s.、1H)、1.64−1.75(m、4H)、1.77−1.91(m、4H)、2.58(s、1H)、2.92−3.02(m、1H)、3.11(d、J=6.6Hz、2H)、4.01(br.d、J=1.4Hz、2H)、7.17−7.22(m、1H)、7.22−7.26(m、2H)、7.28−7.33(m、2H)、7.34(d、J=7.2Hz、1H)、8.07(d、J=7.2Hz、1H)。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ ppm 1.50(t、J=7.6Hz、3H)、1.56(br.s.、1H)、1.62−1.75(m、4H)、1.76−1.90(m、4H)、2.52−2.65(m、1H)、2.93−3.00(m、1H)、3.13(q、J=7.6Hz、2H)、4.01(br.d、J=1.8Hz、2H)、7.17−7.26(m、3H)、7.28−7.33(m、2H)、7.35(d、J=7.2Hz、1H)、7.97(d、J=7.2Hz、1H)。
1H NMR(500MHz、CDCl3)δ ppm 1.50(t、J=7.7Hz、3H)、1.56(br.s.、1H)、1.60−1.67(m、2H)、1.67
−1.74(m、2H)、1.76−1.91(m、4H)、2.85(tt、J=11.6、3.3Hz、1H)、2.97−3.02(m、1H)、3.12(q、J=7.5Hz、2H)、4.01(br.d、J=1.4Hz、2H)、6.73−6.79(m、1H)、6.79−6.84(m、1H)、7.19(td、J=8.5、6.6Hz、1H)、7.32(d、J=7.2Hz、1H)、7.97(d、J=7.2Hz、1H)。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ ppm 1.21(t、J=6.9Hz、3H)、1.57(br.s.、1H)、1.63−1.75(m、4H)、1.77−1.91(m、4H)、2.54−2.64(m、1H)、2.95−3.01(m、1H)、3.56(q、J=7.0Hz、2H)、4.03(br.d、J=1.8Hz、2H)、5.08(s、2H)、7.17−7.22(m、1H)、7.22−7.26(m、2H)、7.28−7.34(m、2H)、7.39(d、J=7.2Hz、1H)、8.36(d、J=7.2Hz、1H)。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ ppm 1.21(t、J=7.1Hz、3H)、1.23−1.35(m、2H)、1.57(br.s、1H)、1.52(qd、J=12.7、3.2Hz、2H)、1.91−2.00(m、2H)、2.06−2.15(m、2H)、2.52(tt、J=12.3、3.4Hz、1H)、2.59(tt、J=11.1、3.7Hz、1H)、3.55(q、J=6.9Hz、2H)、4.09(br.d、J=1.8Hz、2H)、5.08(s、2H)、7.16−7.23(m、3H)、7.27−7.32(m、2H)、7.38(d、J=7.2Hz、1H)、8.35(d、J=7.2Hz、1H)。
1H NMR(500MHz、CDCl3)δ ppm 0.29−0.39(m、2H)、0.56−0.68(m、2H)、1.15−1.24(m、1H)、1.57(br.s.、1H)、1.63−1.73(m、4H)、1.80−1.92(m、4H)、2.53−2.64(m、1H)、2.91−2.98(m、1H)、3.09(d、J=6.6Hz、2H)、4.00(s、2H)、7.14(d、J=7.2Hz、1H)、7.17−7.22(m、1H)、7.22−7.28(m、2H)、7.28−7.34(m、2H)、7.90(d、J=7.2Hz、1H)。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ ppm 0.27−0.41(m、2H)、0.56−0.69(m、2H)、1.15−1.23(m、1H)、1.23−1.36(m、2H)、1.43−1.64(m、3H)、1.89−1.99(m、2H)、2.07−2.16(m、2H)、2.46−2.60(m、2H)、3.09(d、J=6.7Hz、2H)、4.06(s、2H)、7.11(d、J=7.2Hz、1H)、7.15−7.22(m、3H)、7.26−7.32(m、2H)、7.89(d、J=6.9Hz、1H)。
[35S]GTPγS結合アッセイ
本発明で提供される化合物はmGluR2のポジティブアロステリックモジュレーターである。これらの化合物は、グルタミン酸結合部位以外のアロステリック部位に結合することによりグルタミン酸応答を増強するようである。グルタミン酸の濃度に対するmGluR2の応答は式(I)の化合物が存在する場合に増大される。式(I)の化合物は、該
受容体の機能を高めるそれらの能力によって、実質的にmGluR2でそれらの効果を有することが期待される。下述される[35S]GTPγS結合アッセイ法を使用してmGluR2で試験されかつこうした化合物、およびより具体的には式(I)の化合物の同定に適するポジティブアロステリックモジュレーターの影響を表3に示す。
[35S]GTPγS結合アッセイは、それにより加水分解可能でない形態のGTPすなわち[35S]GTPγS(γ線を発射する35Sで標識されているグアノシン5’−三リン酸)の取り込みが測定される、Gタンパク質共役型受容体(GPCR)機能を研究するのに使用される機能的膜に基づくアッセイである。Gタンパク質αサブユニットはグアノシン三リン酸(GTP)によるグアノシン5’−二リン酸(GDP)の交換を触媒し、そして、アゴニストによるGPCRの活性化に際して、[35S]GTPγSは取り込まれたようになり、かつ、該交換サイクルを継続するために切断され得ない(Harper(1998)Current Protocols in Pharmacology
2.6.1−10、John Wiley&Sons,Inc.)。放射活性の[35S]GTPγS取り込みの量はGタンパク質の活性の直接の尺度であり、そしてこれゆえに該アゴニストの活性を測定し得る。mGluR2受容体はGαiタンパク質に優先的に結合することが示されており(この方法に対する優先的カップリング)、そしてこれゆえにそれは組換え細胞株および組織の双方でmGluR2受容体の受容体活性化を研究するため広範に使用されている。ここで、われわれは、ヒトmGluR2受容体でトランスフェクトされた細胞からの膜を使用しかつ本発明の化合物のポジティブアロステリックモジュレーション(PAM)特性の検出のためSchaffhauserら((2003)Molecular Pharmacology 4:798−810)から翻案された[35S]GTPγS結合アッセイの使用を記述する。
CHO細胞をコンフルエンス前まで培養しかつ5mM酪酸で24h刺激した。細胞をその後PBS中で掻き取ることにより収集し、そして細胞懸濁液を遠心分離した(卓上型遠心機中4000RPMで10min)。上清を廃棄し、そしてペレットを、ボルテックスで混合することおよびピペットで出し入れすることにより、50mMトリス−HCl、pH7.4に穏やかに再懸濁した。該懸濁液を16,000RPM(Sorvall RC−5CおよびローターSS−34)で10分間遠心分離しそして上清を廃棄した。ペレットをultra−turraxホモジェナイザーを使用して5mMトリス−HCl、pH7.4に均質化しそして再度遠心分離した(18,000RPM、20min、4℃)。最終的なペレットを50mMトリス−HCl、pH7.4に再懸濁し、そして使用前に適切なアリコートで−80℃で保存した。タンパク質濃度は標準として牛血清アルブミンを用いるブラッドフォード法(Bio−Rad、米国)により測定した。
試験化合物のmGluR2ポジティブアロステリック調節活性の測定を後に続くとおり実施した。試験化合物およびグルタミン酸を、10mM HEPES酸、10mM HEPES塩、pH7.4、100mM NaCl、3mM MgCl2および10μM GDPを含有するアッセイ緩衝液で希釈した。ヒトmGlu2受容体を含有する膜を氷上で融解しかつ14μg/mlのサポニンを補充されたアッセイ緩衝液で希釈した。膜を、単独の若しくは予め定義された(約EC20)濃度のグルタミン酸(PAMアッセイ)と一緒の化合物と30℃で30minプレインキュベートした。[35S]GTPγS(最終濃度0.1nM)の添加後にアッセイ混合物を短時間振とうし、そしてさらにインキュベートして活性化に際しての[35S]GTPγS取り込みを可能にした(30分、30℃)。最終アッセイ混合物は、10mM HEPES酸、10mM HEPES塩、pH7.4、100mM NaCl、3mM MgCl2、10μM GDPおよび10μg/
mlサポニン中に7μgの膜タンパク質を含有した。総反応容量は200μlであった。反応は、96ウェルのfiltermate汎用型ハーベスター(universal harvester)を使用したUnifilter−96GF/Bプレート(Perkin Elmer、米国マサチューセッツ州)を通す迅速濾過により停止した。フィルターを氷冷10mM NaH2PO4/10mM Na2HPO4、pH7.4で6回洗浄した。フィルターをその後風乾しそして40μlの液体シンチレーションカクテル(Micoroscint−O)を各ウェルに添加した。膜に結合された放射活性を、Perkin Elmerからのマイクロプレートシンチレーションおよび発光カウンターで計数した。
ポジティブアロステリックモジュレーション(PAM)を測定するためEC20のmGluR2アゴニスト、グルタミン酸の存在下で得られる、本発明の代表的化合物の濃度反応曲線を、Lexisソフトウェアインターフェース(J&Jにより開発された)を使用して生成した。データは、グルタミン酸単独の添加に際して生成される最大応答と定義される対照のグルタミン酸応答の%として計算した。試験化合物の対数濃度に対しこれらのパーセンテージをプロットするS字状濃度反応曲線を、非線形回帰分析を使用して解析した。半最大効果を生じる濃度をその後EC50として計算した。
これらの実施例を通じて使用されるところの「有効成分」は、式(I)の最終化合物、その製薬学的に許容できる塩、その溶媒和物および立体化学異性体に関する。
有効成分 5ないし50mg
リン酸二カルシウム 20mg
乳糖 30mg
タルク 10mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
バレイショデンプン 200mgまで
本実施例において、有効成分を、同量の本発明の化合物のいずれかで、具体的には同量の例示される化合物のいずれかにより置換し得る。
水性懸濁液を、各1ミリリットルが1ないし5mgの有効成分の1種、50mgのカルボキシメチルセルロースナトリウム、1mgの安息香酸ナトリウム、500mgのソルビトールおよび1mlまでの水を含有するように、経口投与のため製造する。
非経口組成物は、1.5重量%の本発明の有効成分を水中10容量%プロピレングリコール中で攪拌することにより製造する。
有効成分 5ないし1000mg
ステアリルアルコール 3g
ラノリン 5g
白色ワセリン 15g
水 100gまで
Claims (17)
- 式(I)
若しくはその立体化学異性体
[ここで
R1は、C1−6アルキル;(C3−8シクロアルキル)C1−3アルキル;(C1−3アルキルオキシ)C1−3アルキル;および1、2若しくは3個のフルオロ置換基で置換されているC1−3アルキルよりなる群から選択され;
R2はCl、CF3、−CNおよびシクロプロピルよりなる群から選択され;
R3は水素、メチルおよびCF3よりなる群から選択され;
R4は水素およびメチルよりなる群から選択されるか;
または、R3およびR4はそれらが結合されている炭素と一緒になってシクロプロピル環を形成し;
Lは(L−a)、(L−b)、(L−c)、(L−d)、(L−e)、(L−f)、(L−g)および(L−h):
ここで
ma、mbおよびmcは0および1よりなる群からそれぞれ独立に選択され;
meおよびmgは1および2よりなる群からそれぞれ独立に選択され;
na、nb、nc、nd、ne、nf、hgおよびnhは0、1および2よりなる群からそれぞれ独立に選択され;
R5a、R5b、R5c、R5d、R5e、R5f、R5gおよびR5hは、ハロ;C1−3アルキル;1、2若しくは3個のフルオロ置換基で置換されているC1−3アルキル;C1−3アルキルオキシ;および1、2若しくは3個のフルオロ置換基で置換されているC1−3アルキルオキシよりなる群からそれぞれ独立に選択され;
R6aは、水素;ハロ;C1−3アルキル;1、2若しくは3個のフルオロ置換基で置換されているC1−3アルキル;C1−3アルキルオキシ;および1、2若しくは3個のフルオロ置換基で置換されているC1−3アルキルオキシよりなる群から選択され;
R6cは、水素;ハロ;C1−3アルキル;1、2若しくは3個のフルオロ置換基で置換されているC1−3アルキル;C1−3アルキルオキシ;1、2若しくは3個のフルオロ置換基で置換されているC1−3アルキルオキシ;およびシクロプロピルよりなる群から選択され;
R7a、R8a、R7bおよびR8bは、水素;フルオロおよびメチルよりなる群からそれぞれ独立に選択されるか;または、R7aおよびR8aならびにR7bおよびR8bは、それらが結合されている炭素と一緒になってシクロプロピル若しくはカルボニル基を形成し;
ここで
各ハロはフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードよりなる群から選択されるが;
但し、(L−c)は酸素原子に対しαである炭素原子によりトリアゾロピリジン核に結合されない];
またはそれらの製薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。 - R1が(シクロプロピル)メチル;エチル;および(エトキシ)メチルよりなる群から選択される、請求項1に記載の化合物若しくはその立体異性体。
- R1が(シクロプロピル)メチルである、請求項1若しくは2に記載の化合物。
- R2がCF3若しくはClである、請求項1ないし3のいずれか1つに記載の化合物。
- R3およびR4が双方とも水素である、請求項1ないし4のいずれか1つに記載の化合物。
- 3−(シクロプロピルメチル)−N−[トランス−4−(2,4−ジフルオロフェニル)シクロヘキシル]−8−(トリフルオロメチル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−メタンアミン、
3−(シクロプロピルメチル)−N−[1−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−ピペリジニル]−8−(トリフルオロメチル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−メタンアミン、
3−(シクロプロピルメチル)−N−(トランス−4−フェニルシクロヘキシル)−8−(トリフルオロメチル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−メタンアミン、
3−エチル−N−(トランス−4−フェニルシクロヘキシル)−8−(トリフルオロメチル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−メタンアミン、
3−(シクロプロピルメチル)−N−[シス−4−(2,4−ジフルオロフェニル)シクロヘキシル]−8−(トリフルオロメチル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−メタンアミン、
3−(シクロプロピルメチル)−N−(2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル)−8−(トリフルオロメチル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−メタンアミン、
3−(シクロプロピルメチル)−N−(シス−4−フェニルシクロヘキシル)−8−(トリフルオロメチル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−メタンアミン、
3−エチル−N−(シス−4−フェニルシクロヘキシル)−8−(トリフルオロメチル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−メタンアミン、
N−[シス−4−(2,4−ジフルオロフェニル)シクロヘキシル]−3−エチル−8−(トリフルオロメチル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−メタンアミン、
3−(エトキシメチル)−N−(シス−4−フェニルシクロヘキシル)−8−(トリフルオロメチル)−1,2,4−トリアゾロ−[4,3−a]ピリジン−7−メタンアミン、3−(エトキシメチル)−N−(トランス−4−フェニルシクロヘキシル)−8−(トリフルオロメチル)−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−メタンアミン、
8−クロロ−3−(シクロプロピルメチル)−N−(シス−4−フェニルシクロヘキシル)−1,2,4−トリアゾロ−[4,3−a]ピリジン−7−メタンアミン、
8−クロロ−3−(シクロプロピルメチル)−N−(トランス−4−フェニルシクロヘキシル)−1,2,4−トリアゾロ−[4,3−a]ピリジン−7−メタンアミン、
トランス−N−{[3−(シクロプロピルメチル)−8−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル]メチル}−2−フェニルシクロプロパンアミン、
N−{[3−(シクロプロピルメチル)−8−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−アミン、
(4*R)−N−{[3−(シクロプロピルメチル)−8−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−アミン、
(4*S)−N−{[3−(シクロプロピルメチル)−8−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル]メチル}−3,4−ジヒドロ−2H−クロメン−4−アミン、
(2S,4S)−N−{[3−(シクロプロピルメチル)−8−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル]メチル}−2−フェニルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン、
(2R,4R)−N−{[3−(シクロプロピルメチル)−8−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル]メチル}−2−フェニルテトラヒドロ−2H−ピラン−4−アミン、および
シス−N−{[3−(シクロプロピルメチル)−8−(トリフルオロメチル)[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−7−イル]メチル}−4−フェニルテトラヒドロフラン−3−アミン
よりなる群から選択される、請求項1に記載の化合物、
またはその立体異性体、製薬学的に許容できる塩若しくは溶媒和物。 - 治療上有効な量の請求項1ないし7のいずれか1つに記載の化合物および製薬学的に許容できる担体若しくは賦形剤を含んでなる製薬学的組成物。
- 医薬品としての使用のための請求項1ないし7のいずれか1つに記載の化合物。
- 不安障害、精神障害、人格障害、化学物質関連障害、摂食障害、気分障害、偏頭痛、てんかん若しくは痙攣障害、小児期の障害、認知障害、神経変性、神経毒性および虚血の群から選択される中枢神経系障害の処置若しくは予防での使用のための、請求項1ないし7のいずれか1つに記載の化合物。
- 不安障害、精神障害、人格障害、化学物質関連障害、摂食障害、気分障害、偏頭痛、てんかん若しくは痙攣障害、小児期の障害、認知障害、神経変性、神経毒性および虚血の群から選択される中枢神経系障害の処置若しくは予防での使用のための、請求項8に記載の製薬学的組成物。
- 精神障害が、統合失調症、妄想性障害、統合失調感情障害、統合失調症様障害および物質誘発性精神障害の群から選択され;
不安障害が、広場恐怖症、全般性不安障害(GAD)、混合性不安抑うつ障害、強迫性障害(OCD)、パニック障害、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、社会不安障害およびその他の恐怖症の群から選択され;
人格障害が、強迫性人格障害および統合失調質、統合失調型障害の群から選択され;
物質乱用若しくは化学物質関連障害が、アルコール乱用、アルコール依存症、アルコール離脱、アルコール離脱せん妄、アルコール誘発性精神障害、アンフェタミン依存、アンフェタミン離脱、コカイン依存、コカイン離脱、ニコチン依存、ニコチン離脱、オピオイド依存およびオピオイド離脱の群から選択され;
摂食障害が、神経性食欲不振症および神経性大食症の群から選択され;
気分障害が、双極性障害(IおよびII)、気分循環性障害、うつ、気分変調性障害、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、双極性うつ病および物質誘発性気分障害の群から選択され;
てんかん若しくは痙攣障害が、非痙攣性全般てんかん、全般てんかん、小発作てんかん重積、大発作てんかん重積、意識障害を伴う若しくは伴わない部分てんかん、点頭てんかん、持続性部分てんかんおよび他の形態のてんかんの群から選択され;
認知障害が、せん妄、物質誘発性持続性せん妄、認知症、HIV疾患による認知症、ハンチントン病による認知症、パーキンソン病による認知症、アルツハイマー型認知症、認知症の行動・心理症状、物質誘発性持続性認知症および軽度認知障害の群から選択される、請求項10に記載の化合物。 - 統合失調症、認知症の行動・心理症状、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、双極性うつ病、不安、うつ、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、双極性躁病、てんかん、注意欠陥/多動性障害、物質乱用および混合性不安抑うつ障害の群から選択される中枢神経系障害の処置若しくは予防での使用のための、請求項10に記載の化合物。
- 統合失調症、認知症の行動・心理症状、大うつ病性障害、治療抵抗性うつ病、双極性うつ病、不安、うつ、全般性不安障害、心的外傷後ストレス障害、双極性躁病、てんかん、注意欠陥/多動性障害、物質乱用および混合性不安抑うつ障害の群から選択される中枢神経系障害の処置若しくは予防での使用のための、請求項8に記載の製薬学的組成物。
- 請求項10ないし14のいずれか1つに記載の障害の処置若しくは予防での使用のための、mGluR2のオルソステリックアゴニストと組合せの請求項1ないし7のいずれか1つに記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
- 製薬学的に許容できる担体が、治療上有効な量の請求項1ないし7のいずれか1つに記載の化合物と緊密に混合されることを特徴とする、請求項8に記載の製薬学的組成物の製造方法。
- 不安障害、精神障害、人格障害、化学物質関連障害、摂食障害、気分障害、偏頭痛、てんかん若しくは痙攣障害、小児期の障害、認知障害、神経変性、神経毒性および虚血の群から選択される中枢神経系障害の処置若しくは予防での同時、別個若しくは連続使用のための組合せ製剤としての
(a)請求項1ないし7のいずれか1つに記載の化合物;および
(b)mGluR2オルソステリックアゴニスト
を含んでなる製品。
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