CZ20021663A3 - Nové deriváty benzodiazepinu - Google Patents

Nové deriváty benzodiazepinu Download PDF

Info

Publication number
CZ20021663A3
CZ20021663A3 CZ20021663A CZ20021663A CZ20021663A3 CZ 20021663 A3 CZ20021663 A3 CZ 20021663A3 CZ 20021663 A CZ20021663 A CZ 20021663A CZ 20021663 A CZ20021663 A CZ 20021663A CZ 20021663 A3 CZ20021663 A3 CZ 20021663A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
title compound
butyl ester
carbamic acid
phenyl
general procedure
Prior art date
Application number
CZ20021663A
Other languages
English (en)
Inventor
Geo Adam
Alexander Alanine
Erwin Goetschi
Vincent Mutel
Thomas Johannes Woltering
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of CZ20021663A3 publication Critical patent/CZ20021663A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/12—1,5-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,5-benzodiazepines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Nové deriváty benzodiazepinu
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce I
R!
P )
R3 (i) kde
X je jednoduchá vazba nebo ethyndiylová skupina,
R1 je atom vodíku; atom halogenu; nitroskupina; nižší alkylová skupina; nižší halogenalkylová skupina; alkoxykarbonylová skupina; nižší cykloalkylová skupina popřípadě substituovaná atomem kyslíku; benzoylová skupina popřípadě substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší halogenalkylovou skupinou nebo atomem halogenu; fenylová skupina popřípadě substituovaná atomem halogenu, hydroxyskupinou, nižší alkylovou skupinou, nižší halogenalkylovou skupinou, nižší cykloalkylovou skupinou nebo nižší alkoxyskupinou, nižší halogenalkoxyskupinou nebo kyanoskupinou; styrenylová skupina; fenylethylová skupina; naftylová skupina; bifenylová skupina; benzofuranylová skupina; nebo 5- nebo 6členný heterocyklický kruh popřípadě substituovaný oxoskupinou, benzyloxyskupinou, benzoylovou skupinou, methansulfonylovou skupinou, benzensulfonylovou skupinou nebo acetylovou skupinou;
v případě, že X je ethyndiylová skupina,
R1 je atom vodíku; nižší alkylová skupina popřípadě substituovaná hydroxyskupinou; nižší halogenalkylová skupina; nižší cykloalkylová skupina popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, nižší alkylovou skupinou, nižší halogenalkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší halogenalkoxyskupinou nebo atomem ha-
logenu; nižší cykloalkenylová skupina popřípadě substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší halogenalkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší halogenalkoxyskupinou, atomem halogenu nebo nebo oxoskupinou; nižší alkenylová skupina; fenylová skupina popřípadě substituovaná atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou, nižší halogenalkylovou skupinou, nižší cykloalkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu; 5- nebo 6členný heterocyklický kruh popřípadě substituovaný nižší alkylovou skupinou, atomem halogenu, oxoskupinou, benzyloxyskupinou, benzoylovou skupinou, methansulfonylovou skupinou, benzensulfonylovou skupinou, acetylovou skupinou, pivaloylovou skupinou, t-butoxykarbonylovou skupinou nebo tbutylkarbonylovou skupinou; nebo benzofuranylová skupina;
R3 je fenylová skupina; pyridin; thiofenylová skupina nebo thiazolylová skupina, které jsou popřípadě substituované zbytkem ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, azidoskupina, hydroxyskupina, karboxyskupina, morfolin-4-karbonylová skupina, karbamoylová skupina, thiokarbamoylová skupina, N-hydroxykarbamoylová skupina, trimethylsilylethynylová skupina nebo nižší alkylová skupina, nižší alkynylová skupina, nižší alkoxyskupina, nižší halogenalkylová skupina, 4-(nižší alkyl)-piperazin-l-karbonylová skupina, (nižší alkyl)aminokarbonylová skupina, které jsou popřípadě substituované aminoskupinou, (nižší alkyl)aminoskupinou, acylaminoskupinou, oxoskupinou, hydroxyskupinou; nižší alkoxyskupina, (nižší alkyl)thioskupina nebo karboxyskupina, která je popřípadě esterifikována nebo amidována; nebo 5-členný aromatický heterocyklus, který je popřípadě substituovaný aminoskupinou, (nižší alkyl)aminoskupinou, acylaminoskupinou, oxoskupinou, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, (nižší alkyl)thioskupinou, karboxyskupinou, která je popřípadě esterifikována nižší alkylovou skupinou nebo amidována (nižší alkyl)aminoskupinou, která je eventuálně substituovaná hydroxyskupinou nebo nižší alkylovou skupinou, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, hydroxyskupinou, aminoskupinou, (nižší alkyl)·· ·· · · · · · • · · · · * · • ·· · · ··· • · ··· · · · aminoskupinou, acylaminoskupinou nebo amidinoskupinou, která je popřípadě substituovaná nižší alkylovou skupinou, skupinou -C(NRRZ)=NR'' (kde R, R' a R' jsou atomy uhlíku nebo nižší alkylové skupiny), hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, (nižší alkyl)thioskupinu, acyloxyskupinou, nižší alkylsulfinylovou skupinou, nižší alkylsulfonylovou skupinou, (nižší alkoxy)(nižší alkyl)sulfanylovou skupinou, (nižší alk-yl)sulfanylovou skupinou, cykloalkylsulfinylovou skupinou, cykloalkylsulfonylovou skupinou, hydroxyiminoskupinou nebo nižší alkoxyiminoskupinou, která je popřípadě esterifikována nebo amidována, nižší alkenylová skupina, oxoskupina, kyanoskupina, karbamoyloxyskupina nebo sulfamoylová skupina, která je popřípadě substituovaná nižší alkylovou skupinou, s výhradou, že pokud X je jednoduchá vazba a R3 je pyridinylová skupina, R1 není atom vodíku nebo methylová skupina;
a jejich farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli.
Překvapivě bylo bjeveno, že jsou sloučeniny obecného vzorce I antagonisty metabotropních glutamátových receptorů. Sloučeniny vzorce I se vyznačují hodnotnými terapeutickými vlastnostmi.
Dosavadní stav techniky
V centrální nervové soustavě (CNS) dochází k přenosů stimulů interakcí neurotransmitéru, který je odesílán neuronem, s neuroreceptorem.
Ve velkém množství fyziologických procesů hraje kritickou roli L-glutamová kyselina, což je nejčastěji se vyskytující neurotransmitér. Na glutamátu závislé stimulační receptory se dělí do dvou hlavních skupin. První hlavní skupinu tvoří ligandy kontrolované iontové kanály. Druhou hlavní skupinu tvoří metabotropní glutamátové receptory (mGluR) a navíc tyto látky patří do skupiny receptorů spojených s G-proteiny.
• ·
V současnosti je známých 8 různých členů skupiny mGluR a některé z nich mají ještě subtypy. Podle strukturních parametrů, různého vlivu na syntézu sekundárních metabolitů a různé afinity k chemickým nízkomolekulárním sloučeninám, lze těchto 8 receptorů rozdělit do 3 podskupin: mGluRl a mGluR5 patří do skupiny I, mGluR2 a mGluR3 patří do skupiny II a mGluR4, mGluR6, mGluR7 a mGluR8 patří do skupiny III.
Ligandy metabotropních glutamátových receptorů patřících do skupiny II lze použít pro léčení nebo prevenci akutních a/nebo chronických neurologických poruch, jako je psychosa, schizofrenie, Alzheimerova choroba, kognitivní poruchy a deficit paměti.
Další indikací léčitelnou v této souvislosti jsou omezené funkce mozku způsobené stavy, jako je operace bypasu nebo transplantace, špatné prokrvení mozku, poranění páteřního svazku, úrazy hlavy, hypoxie způsobená těhotenstvím, zástava srdce a hypoglykemie. Další léčitelné indikace jsou chronické a akutní bolesti, Huntingtonova chorea, amyotrofní roztroušená skierosa (ALS) , demence způsobená AIDS, oční úrazy, retinopatie, idiopatický parkinsonismus nebo parkinsonismus způsobený léky a stavy, které vedou k deficienci funkce glutamátu, jako je např. svalový spasmus, konvulze, migréna, močová inkontinence, nikotinová závislost, opiátová závislost, úzkost, zvracení, dyskinezie a deprese.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu jsou sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli jako farmaceuticky aktivní látky, jejich výroba, léčiva na bázi sloučenin podle předkládaného vynálezu a jejich příprava a použití sloučenin podle předkládaného vynálezu při kontrole nebo prevenci chorob výše uvedené povahy a jejich použití při výrobě odpovídajích léčiv.
Výhodné sloučeniny vzorce. I podle předkládaného vynálezu jsou ty, kde R3 je fenylová skupina substituovaná v poloze meta kya• · · · noskupinou; atomem halogenu nebo imidazolylovou skupinou, která je popřípadě substituovaná nižší alkylovou skupinou nebo 1,3thíazolylovou skupinou, která je popřípadě substituovaná nižší hydroxyalkylovou skupinou, karboxyskupinou nebo skupinou -C0NH-(CH2)2OH; 1,3-oxazolylová skupina; 1,2,3-triazolylová skupina; 1,2,4-triazolylová skupina, která je popřípadě substituovaná nižší alkylovou skupinou; tetrazolylová skupina nebo isoxazolylová skupina, která je popřípadě substituovaná nižší alkylovou skupinou.
Následují příklady těchto sloučenin:
3- (4-oxo-7-fenylethynyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin2- yl)-benzonitril;
4- (3-chlorfenyl)-8-fenylethynyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-8-fenylethynyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
3- [7-(4-fluorfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin2-yl]-benzonitril;
8-(4-fluorfenylethynyl)-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzofb][1,4]diazepin-2-on;
8-(4-fluorfenylethynyl)-4-(3-[l,2,4]triazol-l-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo [b][1,4]diazepin-2-on;
8-(4-fluorfenyl)-4-[3-(4-methylimidazol-l-yl)-fenyl]-1,3-dihydrobenzo [b][1,4]diazepin-2-on;
8-(4-fluor-2-methylfenyl)-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-on;
8-(4-fluor-2-hydroxyfenyl)-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
8-(4-fluorfenylethynyl)-4-(3-tetrazol-l-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazépin-2-on;
8- (2-fluorfenyl)-4-(3-[l,2,3]triazol-l-yIfenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
8- (4-fluorfenyl)-4-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)-fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
- (2,4-difluorfenyl)-4-(3-[l,2,3]triazol-l-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo [b][1,4]diazepin-2-on;
8-(2,3-difluorfenyl)-4-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo [b][1,4]diazepin-2-on;
8- (2-fluorfenyl)-4-[3-(4-hydroxymethylthiazol-2-yl)-fenyl]1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
β • · · · · · · · · · • · t « · · * • · · · · · · · • · · · · · · ·· ··· · · ····
2-{3-[7-(2-fluorfenyl)-4-οχο-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-fenyl}-thiazol-4-karboxylová kyselina;
(2-hydroxyethyl)-amid 2-{3-[7-(4-fluorfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-fenyl}-4-methylthiazol-5-karboxylové kyseliny; a
4-[3-(4,5-dimethyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-fenyl-8-(4-fluorfenyl) -1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on.
Výhodné jsou také sloučeniny vzorce I, ve kterých je skupina R3 thiofenyl, výhodně thiofen-2-yl popřípadě substituovaný atomem halogenu, kyanoskupinou; nebo pyridinylová skupina, výhodně pyridin-4-ylová skupina popřípadě substituovaná v poloze 2 atomem halogenu nebo kyanoskupinou.
Následují příklady těchto sloučenin:
8-(4-fluorfenylethynyl)-4-(2-imidazol-l-yl-pyridin-4-yl)1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
2-[7-(4-fluorfenyl)-4-ΟΧΟ-4,5-dihydro-lH-benzo[b][1,4]diazepin2-ylthiofen-3-karbonitril;
4-(4-oxo-7-fenylethynyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin2-yl)-pyridin-2-karbonitril; a
4-[7-(2,4-difluorfenyl)-4-ΟΧΟ-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-pyridin-2-karbonitril.
Vynález zahrnuje rovněž všechny tautomerní formy uvedených sloučenin.
Term „nižší alkyl použitý v popisu znamená přímý nebo rozvětvený nasycený uhlovodíkový zbytek obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, i-propylová skupina apod.
Term „nižší alkynyl použitý v popisu znamená přímý nebo rozvětvený menasycený uhlovodíkový zbytek obsahující 2 až 7 atomů uhlíku, výhodně 2 až 4 atomy uhlíku, jako je ethynylová skupina, n-propynylová skupina apod.
Termín „nižší cykloalkyl použitý v popisu znamená cyklický nasycený uhlovodíkový zbytek obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, výhodně 3 atomy uhlíku, jako je cyklopropylová skupina.
·· ·« *· <··· «4 ·· • · · · 4 · 4 * * * · • ·· · 4··· · · · • · 4 44 · · · · • » · · · · · » ··· · * 4444
Termín „nižší alkoxyskupina označuje nižší alkylovou skupinu definovanou výše vázanou přes atom kyslíku.
Termín „atom halogenu označuje atom fluoru, chloru, bromu a jodu.
Termín „5- nebo β-členný heterocyklický kruh označuje thiofen, furan, thiazol, pyridin, částečně hydratovaný pyridin, například 2-pyridon, partialy hydrogenovaný pyrydin, například tetrahydropyridin, pětičlenný aromatický heterocyklus obsahující až 4 heteroatomy vybrané ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, síry a dusíku, je imidazol-l-ylová skupina, imidazol-2-ylová skupina, imidazol-4-ylová skupina; pyrazol-l-ylová skupina, pyrazol-3-ylová skupina, pyrazol-4-ylová skupina, 1,3-thiazol-2ylová skupina, 1,3-thiazol-4-ylová skupina, 1,3-thiazol-5-ylová skupina, 1,3-oxazol-2-yl, 1,3-oxazol-4-ylová skupina, 1,3oxazol-5-ylová skupina, 1,2-oxazol-3-ylová skupina, 1,2-oxazol4-ylová skupina, 1,2-oxazol-5-ylová skupina, 1,2,3-triazol-lylová skupina, 1,2,3-triazol-4-ylová skupina, 1,2,4-triazol-lylová skupina, 1,2,4-triazol-3-ylová skupina, 1,2,4-triazol-2ylová skupina, 1,2,4-oxadiazol-2-ylová skupina, 1,2,4oxadiazol-3-ylová skupina, 1,2,4-oxadiazol-5-ylová skupina,
1,2,3-oxadiazol-4-ylová skupina, 1,2,3-oxadiazol-5-ylová skupina, 1,2,4-thiadiazol-2-ylová skupina, 1,2,4-thiadiazol-3-ylová skupina, 1,2,4-thiadiazol-5-ylová skupina, 1,2,3-thiadiazol-4ylová skupina, 1,2,3-thiadiazol-5-ylová skupina, tetrazol-1ylová skupina, tetrazol-2-ylová skupina, tetrazol-5-ylová skupina .
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli lze připravit následujícími postupy:
Schéma A • · • « ·
X • · 9 · 999 9
Rk
O O
H
NHBoc
TFA (anisol) -»»
DCM obecný postup M
Sloučeniny obecného vzorce I, kde R1, R3 a X jsou popsány výše, lze připravit podle schématu A například štěpením Boc chránící skupiny sloučeniny obecného vzorce II a následnou cyklizací odchráněné sloučeniny. Kroky deprotekce-cyklizace lze provést reakcí sloučeniny obecného vzorce II s Bronstedovou kyselinou, jako ja například trifluoroctová kyselina (TFA), v inertním rozpouštědle, jako je například dichlormethan (DCM). Reakce se vhodně provádí při teplotě mezi 0 °C a 50 °C. Také může být výhodné použít jako lapač karbokationtů anisol nebo 1,3dimethoxybenzen. Místo skupiny Boc lze alternativně použít libovolnou jinou vhodnou chránící skupinu aminoskupiny, jako je například Fmoc nebo benzyloxykarbonylová skupina (Z) .
Schéma B
Rs
III
NH2
NHBoc
RaA^CO2R toluen y reflux
IVa obecný postup
R - Et. Bu* K
II
Podle schématu B lze sloučeniny obecného vzorce II, kde jsou skupiny X, R1 a R3 definovány výše, lze například sloučeninu obecného vzorce II připravit ze sloučeniny obecného vzorce III reakcí s dioxinonem IV v inertním rozpouštědle, jako je toluen nebo xylen, při zvýšené teplotě, výhodně mezi 80 °C a 160 °C.
Alternativně lze sloučeniny obecného vzorce II také připravit například reakcí sloučeniny obecného vzorce III s β-ketoesterem obecného vzorce IVa, ve kterém je skupina R3 definována výše, • 0 ·
9 9 9
99 9 ·· ··♦ · « · • 0 · 0 • 0 · 0
0 ♦
0>
0·· za použití stejných podmínek, které jsou popsány u reakce s dioxinony.
Schéma C
NHBoc
XKX
KOAc. PdCyPPh^ dioxan 100 *C pak
ArB(OH)s
Ar-X.NajCOj n®bo/Pd{ll) . PPh3
PdCyPPhjlj obecný postup
C báze obecný postup B
IX (Bu,Sn)j PdCPPhj), toluen 60 *C
R’B(OH)j co. Pdcypph,), tgco, anisol obecný postup D Bu3Sn\X^/N°2
TX
Ar.X
Pd(PPh,L
ArCOCI
NHBoc redukce obecným postupem G:
a) katalytická hydrogen ace Pd/C nebo Raney-Ni
b) ShCI2.2H2O
c) Zn.NHW:i xc
NHBoc
III
Podle schématu C lze sloučeniny obecného vzorce III, kde je skupina R1 definována výše u sloučenin, kde je X jednoduchá vazba, připravit různými postupy v závislosti na povaze skupiny R1 z jodovaných sloučenin obecného vzorce IX. Jak ukazuje schéma C, klíčové kroky jsou Suzukiho a Stilleho reakce za přitom9
9* 99
9 9 9
99
999· » ·
9 9 9 9
9· * 9 9 « 9 ·««« · * nosti nebo nepřítomnosti oxidu uhelnatého. Detailní podmínky syntézy lze nalézt v experimentální části.
Schéma D
ΡγΝ02 ^^nh2 ici NaOAcZ HOAc ^^NH2 obecný postup A
obecný postup A, metoda a: difosgen, EtOAc, 77 °C; pak t-BuOH obecný postup A, metoda b: Boc20, Cs2CO3, 2-butanon, 52 °C obecný postup A, metoda c: i) Boc20, DMAP, THF; ii) TFA, DCM, 0 °C
IX
NO2
NHBoc
Podle schématu D lze připravit klíčový jodovaný meziprodukt IX z komerčně dostupného 2-nitroanilinu standardní sekvencí jodace-chránění.
Schéma E ^TJHBOC
IX
PdCyPPh.^, PPh, Cul, EtjN RV ]j2 „NO2
THF 60 «C obecný postup F R—X X ¢¢1 i NHBoc
obecný postup F
SnCi/jHjO B\ NH2
EtOH 70 *C obecný postup G metoda b UA lila NHBoc
MCjSi .
PdCI/PPhjJj, PPhj Cul, Et,N THF, 50 ’C obecný postup F pak
NaOH, MeOH
PdCyPPhJj. PPh3 Cul. EL,N THF 60 *C
Podle schématu E lze v závislosti na povaze R1 připravit různými postupy z jodovaných sloučenin IX sloučeniny obecného vzorce III, kde R1 je popsáno výše u sloučenin, kde X je ethyndiylová skupina, jak uvádí schéma E, lze tuto transformaci provést například a) přímým připojením R1-alkyndiylové skupiny pomocí Sonogashirovy reakce a následnou redukcí nitroskupiny, nebo b) dvoukrokovou reakcí Sonogashirova typu, kdy se nejdřív spojí
4
4 4
4 • 9 9 9
9 9 • 9 ·· ··♦· • 9 9 9 99
44 • 4 4 4 • 4 4
4 4 4 4
4 4 4 trimethylsilylacetylen s jodidem IX za získání (po deprotekci hydroxidem sodným v methanolu) meziproduktu XII, který pak lze převést druhou Sonogashirovou reakcí s odpovídajícím reaktantem R1-I< R1-Br nebo RX-OSO2CF3 a redukcí nitroskupiny na požadovanou sloučeninu.
Přesné podmínky pro jednotlivé sloučeniny lze nalézt v experimentální části.
Schéma F
metoda a)
K*O
A’» Et, But
MgClř Et3N CH3CN
R = Cl, OH, OMs, OEt metoda b)
O
LDA, LiOBut THF,-78 “C R3Jk/CO2R·
IVa
R* = H, Et, But metoda c) Me,SiO5C. -COjSiMe, 1 ·)LiBr· EtaN· CH,CN nebo 2.) BuLi, EL.O obecný postup H metoda a) isopropenyiacetat konc.HjSO^
IVa
R’ = H, But metoda b) TFAA, TFA, aceton
IV obecný postup J
Podle schématu F lze postupy, které jsou odborníkům známé, z odpovídajících derivátů karboxylových kyselin R3-COR, což jsou volné kyseliny, methyl- nebo ethylestery a chloridy kyselin, připravit dioxinony a β-ketoesterové stavební bloky obecného vzorce IV a IVa. Přesné podmínky pro jednotlivé sloučeniny lze nalézt v experimentální části.
Dalším syntetickým způsobem přípravy sloučenin obecného vzorce Ic, kde R1 a X jsou definovány výše a R3 je fenylkarboxamid obecného vzorce C(O)NR4R5, kde R4 a R5 jsou atomy vodíku, nižší
ΦΦ φφ φφ φφφφ *· φφ • ΦΦΦ φφφ φφφφ φ φφ φ · φφφ φ φ · φφφφφφ φφφφ φ φφφφφ φφφφ φφφφ φφ φφ φφφ φφ φφφφ alkylové skupiny, nebo spolu dohromady skupiny R4 a R5 tvoří morfolinový zbytek nebo N-methylpiperazin, je schéma G:
Schéma G
R*RSNH, CO
Pd(OAc)ř, PPhj nebo dppp EtaN
DMF obecný postup N
Přesné podmínky pro jednotlivé sloučeniny lze nalézt experimentální části.
Dalším způsobem přípravy sloučenin obecného vzorce I je Sonogashirova reakce 4-aryl-8-jod-l,3-dihydrobenzo[b] [1, 4]diazepin2-onu (obecný vzorec Id, syntetické schéma H) s alkynem obecného vzorce Rx-C=c-, kde skupina R1 je definována výše.
Schéma H
PdCyPPhJj. PPh3
Cul, EtjN
—........a
THF, DMF
60-80 *C obecný postup F
Přesné podmínky pro jednotlivé sloučeniny lze nalézt v experimentální části.
Farmaceuticky přijatelné soli lze při zvážení povahy sloučenin, které mají být převedeny na sůl, snadno připravit známými postupy. Pro přípravu farmaceuticky přijatelných solí bázických sloučenin vzorce I jsou vhodné anorganické nebo organické kyseliny, jako je například chlorovodíková kyselina, bromovodíková • 9 44 • » 4 4 • 44 • · 4 ♦ · 4 •444 4«
4·
4 4 4 4
4 4 9 · 4 ·94
44
4 4 4
4 ·
4 4
4 4 ♦4 444« kyselina, sírová kyselina, dusičná kyselina, fosforečná kyselina nebo citrónová kyselina, mravenčí kyselina, fumarová kyselina, maleinová kyselina, octová kyselina, jantarová kyselina, vinná kyselina, methansulfonová kyselina, p-toluensulfonová kyselina apod.
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou antagonisty metabotropních glutamátových receptorů a lze je použít pro léčení nebo prevenci akutních a/nebo chronických neurologických poruch, jako je psychosa, schizofrenie, Alzheimerova choroba, kognitivní poruchy a deficitní paměť. Další léčitelné indikace jsou narušené mozkové funkce po operaci bypasu nebo transplantaci, špatné prokrvení mozku, úrazy míchy a hlavy, hypoxie při těhotenství, zástava srdce a hvpoglykemie. Další léčitelné indikace jsou akutní a chronická bolest, Huntingtonova chorea, ALS, demence způsobená AIDS, oční úrazy, retinopatie, idiopatický parkinsonismus nebo parkinsonismus způsobený léčivy a stavy, které vedou ke glutamát-deficitním funkcím, jako je například svalový spasmsus, konvulze, migréna, močová inkontinence, nikotinová závislost, psychosy, opiátová závislost, úzkost, zvracení, dyskinezie a deprese.
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli lze použít jako léčiva například ve formě farmaceutických prostředků. Farmaceutické prostředky lze podávat perorálně například ve formě tablet, potahovaných tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových tobolek, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Podání lze ale také uskutečnit rektálně například ve formě čípků nebo parenterálně například ve formě roztoků pro injekce.
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli lze proto zpracovat s farmaceuticky inertními anorganickými nebo organickými nosiči používanými pro přípravu farmaceutických prostředků. Jako nosiče pro tablety, potahované tablety, dražé a tvrdé želatinové tobolky lze například použít laktosu, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mastek, stearovou kyselinu nebo • *· ♦ · ··· · · · ·····« · · « · · * » · ·· « »»« • 999 9« 99 ·99 99 9999 její soli apod. Vhodné nosiče pro měkké želatinové tobolky jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky, polotuhé a kapalné polyoly apod.; v závislosti na povaze aktivní složky ale obvykle nejsou v případě měkkých želatinových tobolek žádné nosiče potřebné. Vhodné nosiče pro přípravu roztoků a sirupů jsou například voda, polyoly, sacharosa, invertní cukr, glukosa apod. Do vodných injekčních roztoků ve vodě rozpustných solí sloučenin vzorce I lze použit přísady, jako jsou alkoholy, polyoly, glycerol, rostlinné oleje apod., ale zpravidla tyto látky nejsou nezbytné. Vhodné nosiče pro čípky jsou například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polotuhé nebo kapalné polyoly apod.
Dále mohou farmaceutické prostředky obsahovat konzervační látky, solubilizátory, stabilizátory, zvlhčovadla, emulgátory, sladidla, barviva, příchuti, soli pro úpravu osmotického tlaku, pufry, maskovací látky nebo antioxidanty a také další terapeuticky hodnotné sloučeniny.
Jak je uvedeno výše, jsou předmětem předkládaného vynálezu také léčiva obsahující sloučeniny vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli a terapeuticky inertní přísady a způsob přípravy těchto léčiv, který zahrnuje formování jedné nebo několika sloučenin vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí a v případě potřeby jedné nebo několika dalších terapeuticky hodnotných sloučeniny spolu s jedním nebo několika terapeuticky inertními nosiči do lékové dávkové formy.
Dávkování uvedených prostředků se může značně lišit a samozřejmě se upravuje podle jednotlivých požadavků každého jednotlivého případu. Obecně je ale účinná dávka pro perorální nebo parenterální podávání u všech popsaných indikací v rozmezí 0,01 až 20 mg/kg/den, vhodně 0,1 až 10 mg/kg/den. Denní dávka pro dospělého člověka s hmotností 70 kg je proto 0,7 až 1400 mg/den, vhodně 7 až 700 mg/den.
Předkládaný vynález se také týká použití sloučenin vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných pro přípravu léčiv zejména • 0 0«
0 0 0
00
0 0
0 0 •000 ·« ·· ·♦»· 0 0 0
0 000
0 0
0 0 ··· • 0 00 * 0 0 0
0 0
0 0
0 0
0000 pro ovlivňování nebo prevenci výše uvedených akutních a/nebo chronických neurologických poruch.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou antagonisty receptrů skupiny II mGlu, což dokazuje test popsaný Carmetellem a kol. (Br. J. Pharmacol. 1998, 123 (3), 497-504).
Uvedené sloučeniny vykazují podle níže popsaných testů aktivitu při koncentraci 50 μΜ nebo nižší, typicky při koncentraci 3 μΜ nebo nižší a ideálně při koncentraci 0,5 μΜ nebo nižší. Níže uvedená tabulka popisuje některé specifické hodnoty pKi výhodných sloučenin.
Sloučenina mGlu2 (μΜ)
3- (7-jod-4-oxo-4,5-dihydro-3H- benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)-benzonitril 0,017
4- (3-chlorfenyl)-8-fenylethynyl1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on 0,040
4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-8-fenylethynyl1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on 0,006
3- [7-(4-fluorfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3Hbenzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-benzonitril 0,055
8-(4-fluorfenylethynyl)-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on 0,004
8-(4-fluorfenylethynyl)-4-(3-[l,2,4]triazol-l-ylfenyl) -1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-on 0,049
8-(4-fluorfenylethynyl)-4-(2-imidazol-l-ylpyridin4-yl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on 0,004
8-(4-fluorfenyl)-4-[3-(4-methylimidazol-l-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on 0,016
8-(4-fluor-2-methylfenyl)-4-(3-imidazoll-ylfenyl) -1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on 0,050
8-(4-fluor-2-hydroxyfenyl)-4-(3-imidazoll-ylfenyl) -1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on 0, 170
2- [7-(4-fluorfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-lHbenzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-thiofen-3-karbonitril 0,250
8-(4-fluorfenylethynyl)-4-(3-tetrazol-l-ylfenyl)1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on 0,036
4- (4-oxo-7-fenylethynyl-4,5-dihydro-3H- benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)-pyridin-2-karbonitril 0,039
4-[7-(2,4-difluorfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3Hbenzo[b][1,4]-diazepin-2-yl)-pyridin-2-karbonitril 0, 026
8- (2-fluorfenyl)—4—(3— [1,2,3]triazol-l-ylfenyl)1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on 0,008
8-(4-fluorfenyl)-4-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)fenyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on 0,289
8-(2,4-difluorfenyl)-4-(3-[l,2,3]triazol-l-yl- 0, 010
• · 9» • · 4 * * ·· 4 • · 4 4 · · » · • 4*4 4* ·♦*· *· ··
4 4 4 4 4
444 · · * ♦ 4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 ·«· 44 4444
fenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
8-(2-fluorfenyl)-4-(2-imidazol-l-ylthiazol-4-yl)1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on 0,298
8-(2,3-difluorfenyl)-4-(3-[l,2,3]-triazol1-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on 0, 013
8- (2-fluorfenyl)-4-(3-(4-hydroxymethylthiazol2-yl)-fenyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on 0, 016
2-{ 3-[7-(2-fluorfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3Hbenzo[b] [1, 4]diazepin-2-yl]-fenyl}-thiazol4-karboxylová kyselina 0, 016
2-{3-[7-(4-fluorfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3Hbenzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-fenyl}4-methylthiazol-5-karboxylová kyselina 0, 049
(2-hydroxyethyl)-amid 4- [3-(4,5-dimethyl-4H[1,2,4]triazol-3-yl)-fenyl-8-(4-fluorfenyl)1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on 0,108
Vazba [3H]-LY354740 na mGlu2 transfikované CHO buněčné membrány
Transfekce a kultivace buněk
Od prof. S. Nakanishi (Kyoto, Japan) získáná cDNA kódující krysí mGlu2 receptorový protein v pBluescript II se subklonuje do eukaryotického expresního vektoru pcDNA I-amp od firmy Invitrogen (NV Leek, Holandsko). Tato vektorová konstrukce (pcDlmGR2) se kotransfikuje s psvNeo plasmid kódujícím genem pro neomycinovou odolnost do CHO buněk pomocí modifikované metody fosforečnanu vápenatého popsané autory Chenem a Okayamou (1988). Buňky se udržují v modifikovaném médiu Dulbecco Eagle s redukovaným L-glutaminem (konečná koncentrace 2 mM) a 10% dialyzovaným telecím plodovým sérem od firmy Gibco BRL (Basilej, Švývarsko). Pak se provede výběr v přítomnosti G-418 (konečná koncentrace 1000 gg/ml). Klony se idntifikují reverzní transkripcí celkem 5 μg RNA a pak PCR za použití mGlu2 receptorovoého specifického primeru 5 ' -atcactgcttgggtttctggcactg-3' a 5'-agcatcactgtgggtggcataggagc-3' v 60 mM Tris HCl (pH 10), 15 mM (NH4)2SO4, 2 mM MgCl2, 25 jednotek/ml Taq polymerasa s 30 cykly zahřívání na 60 °C po dobu 1 minuty, extence při 72 °C po dobu 30 sekund a denaturace po dobu 1 minuty při 95 °C.
Příprava membrány «««« ·* «0 • ·· 0
00
0 0
0 ·
0·0 0 0 0
0
000 • 0 00 « 0 · 0 ♦ 0 0 • 0
0000
Buňky kultivované výše uvedeným postupem se zpracují a třikrát se promyjí chladným PBS a zmrazí se při -80 °C. Granule se pak suspendují v chladném 20 mM HEPES-NaOH pufru obsahujícím 10 mM EDTA (pH 7,4) a homogenizují se pomocí polytronu (Kinematica, AG, Littau, Švýcarsko) po dobu 10 sekund při 10 000 ot/mín. Po odstředění při 4 °C po dobu 30 minut se granule jednou promyjí stejným pufrem a jednou chladným 20 mM HEPES-NaOH pufrem obsahujícím 0,1 mM EDTA (pH 7,4). Obsah proteinu se stanoví za použití Piercovy metody (Socochim, Lausanne, Švýcarsko) za použití albuminu hovězího sérajako standardu.
Vazba [3H] -LY354740
Po rozehřátí se membrány suspendují v chladném 50 mM Tris-HCl pufru obsahujícím 2 mM MgCl2 a 2 mM CaCl2, (pH 7; vazebný pufr). Finální koncentrace membrán při testu je 25 pg proteinu/ml. Inhibiční pokusy se provádí s membránami inkubovanými s 10 nM [3H]-LY354740 při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny v přítomnosti různých koncentrací testovaných sloučenin. Po inkubaci se membrány filtrují na filtru ze skleněných vláken Whatmann GF/C a pětkrát se promyjí chladným vazebným pufrem. Nespecifická vazba se měří v přítomnosti 10 μΜ DCG IV. Po transferu filtrů do plastových viálek obsahujících 10 ml scintilační tekutiny Ultima-gold (Packard, Curych, Švýcarsko) se měří radioaktivita kapalinovou scintilací přístrojem Tri-Carb 2500 TR (Packard, Curych, Švýcarsko).
Analýza dat
Inhibiční křivky se aproximují čtyřparametrovou logaritmickou rovnicí za získání hodnot IC50 a Hillových koeficientů.
Příklady provedení vynálezu
Obecný postup A (syntetické schéma D):
Příprava t-butylesterů (4-jod-2-nitrofenyl)-karbamových kyselin z 4-jod-2-nitroanilinu ·» 4444
11
4 4 4 · • 44 ·
1 19 1
1111
1111 11 »
• 444 »» 44
4 4 4 • 4 4
4 4 · 4
119
4444
Metoda a
Do roztoku difosgenu (4,1 ml, 34,1 mmol) v EtOAc (40 ml) se při 0 °C přidá roztok 4-jod-2-nitroanilinu (45,5 mmol) v EtOAc (200-500 ml) a směs se 18 hodin zahřívá k varu. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za získání hnědé pevné látky, která se převrství horkým hexanem (200 ml). Pevný materiál se odstraní filtrací a filtrát se zahustí za sníženého tlaku za získáni čistého 4-jod-2-nitrofenylisokyanátu ve formě žluté pevné látky. Tento materiál se 2,5 hodiny.zahřívá k varu ve směsi přebytku t-BuOH v dichlormethanu. Odstraněním rozpouštědla se získá oranžová pevná látka, která se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí hexan/EtOAc za získání t-butylesteru (4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny ve formě žluté pevné látky.
Metoda b
Do směsi 4-jod-2-nitroanilin (142 mmol) a uhličitanu česného (55,5 g, 170 mmol) v 2-butanonu (740 ml) se po kapkách přidá roztok Boc20 (37,8 g, 173 mmol) v 2-butanonu (170 ml) a výsledná směs se míchá 26 hodin při 52 °C. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, ke zbytku se přidá směs H2O (240 ml) a MeOH (240 ml) a extrahuje se hexanem (3 x 500 ml). Spojené hexanové vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (200 ml) a spojené vodné vrstvy se extrahují hexanem (300 ml). Spojené hexanové vrstvy se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtrují a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za získání oranžové pevné látky, která se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí hexan/EtOAc za získání t-butylesteru (4-jod-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny ve formě žluté pevné látky.
Metoda c
Do roztoku 4-jod-2-nitroanilinu (550 mmol) a DMAP (1,22 g, 10 mmol) v THF (1000 ml) se při 23 °C po kapkách během 70 minut přidá roztok Boc2O (246 g, 1128 mmol) v THF (500 ml) a míchání ·» ···· « · • 0 « 0
Ο 00 • 0 0 0 • «0
9·
9 9
9 9 0 0 *9 • 1 » 0 · » • « · 0 • Λ 9
9· 9999 pokračuje při 23 °C dalších 75 minut. Celá směs se odpaří do sucha a zbytek se vysuší ve vysokém vakuu za získání tmavě hnědé pevné látky (253,59 g) . Tento materiál se rozpustí v DCM (1100 ml), roztok se ochladí na 0 °C a po kapkách se přidá TFA (84 ml, 1100 mmol) . Směs se míchá 2 hodiny při 0 °C a pak se nalije do ledového nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se DCM, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Odstranění rozpouštědla ve vakuu poskytne tmavě hnědou pevnou látku (199,71 g), která se zakotví na silikagel a chromatograficky se čistí na silikagelu za eluce směsí hexan/EtOAc za získání t-butylesteru (4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny ve formě žluté pevné látky.
Příklad Al t-Butylester (4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny
Nejdřív se připraví isokyanát: z 4-jod-2-nitroanilinu (12,0 g,
45,5 mmol; připraví se z 2-nitroanilinu podle publikace Wilson J. Gerald; Hunt Frederick C.; Aust. J. Chem. 1983, 36, 2317-25; CAS-NO. [20691-72-9]) reakcí s difosgenem (4,1 ml, 34,1 mmol) v EtOAc (250 ml). Pak následuje reakce s t-BuOH (12 ml) v dichlormethanu (60 ml) obecným postupem A (metoda a). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (8,23 g, 82 %) .
hmotnostní spektrum (El) 390 (M+) ;
teplota tání 92-94 °C.
Příklad A2 t-Butylester (4-isopropyl-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-isopropyl-2-nitroanilinu (CAS-No. [63649-64-9]) reakcí s Boc20 a kat. DMAP v THF a pak reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem A (metoda »* *4 »·»* ·* *4
4444 444 4944
4· 4 4 44« 4 4 4
44··· 4 444 4 4
44 *4 4 444 • 944 44 44 444 44 4444
c). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žlutého oleje (14,1 g).
hmotnostní spektrum (El) 280 (M+) .
Příklad A3 t-Butylester (4-cyklopropyl-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-cyklopropyl2-nitrofenylaminu, který se připraví nitrací N-(4-cyklopropylfenyl) -acetamidu (CAS-No. [63649-64-91 s 65% HN03 v Ac2O a následná hydrolýza 6N NaOH ve vroucím dioxanu) , reakcí s BOC2O a kat. DMAP v THF a pak reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem A (metoda c) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové kapaliny (2,33 g).
hmotnostní spektrum (El) 278 (M+) .
Obecný postup B (syntetické schéma C)
Příprava t-butylesteru (4-aryl-2-nitrofenyI)-karbamové kyseliny přímou Suzukiho reakcí t-butylesteru (4-jod-2~nitrofenyl)karbamové s arylboronovými kyselinami
Směs t-butylesteru (4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (3,0 mmol), arylboronové kyseliny (4,5 mmol) a PdCl2(PPh3)2 (2 molární %) se zahřívá k varu v 1,4-dioxanu (25 ml) a 2M roztoku Na2CO3 (7,5 ml) [nebo alternativně s 1M roztokem NaHCO3 (7,5 ml), LiCI (6,0 mmol) a (Ph3P)4Pd (3 molární %) v DME (30 ml); nebo s Et3N (9,0 mmol), Pd(OAc)2 (3 molární %), PPh3 (6 molárních %) v DMF (10 ml) při 100 °C] dokudu tenkovrstvá chromatograf ie neprokáže úplnou konverzi jodidu. Směs se převede do dělicí nálevky, přidá se H2O (25 ml) a produkt se extrahuje etherem nebo EtOAc (3 x 30 ml) . Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml) a vysuší se síranem sodným. Odstranění rozpouštědlo poskytne hnědý zbytek, který se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí ·9 ·· ···· ·· ·· «··· · · · · · · · • · · ··· · · · >9····· · · · · · ····· · · · · ···· ·· ·· ··· ·· ···· cyklohexan/ether nebo cyklohexan/EtOAc za získání sloučeniny uvedené v názvu sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad Bl t-Butylester (4'-methoxy-3-nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-jod2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad AI) a 4-methoxyfenylboronové kyseliny obecným postupem B. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (637 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 343 [(M-H)”];
teplota tání 107-109 °C.
Příklad B2 t-Butylester (2-nitro-4-thiofen-3-ylfenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-jod2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad AI) a 3-thiofenboronové kyseliny obecným postupem B. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (326 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 319 [(M-H)“].
Příklad B3 t-Butylester (4-Furan-2-yl-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-jod2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad AI) a furan-2-boronové kyseliny obecným postupem B. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové pevné látky (282 mg).
hmotnostní spektrum (El) 304 (M+) ;
teplota tání 169-172 °C.
• · · · • · • · · · • · ·· · ·
Příklad B4 t-Butylester (4'-ethyl-3-nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-jod2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Al) a 4-ethylbenzenboronové kyseliny obecným postupem B. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové pevné látky (689 mg).
hmotnostní spektrum (El) 343 [(M+H)+];
teplota tání 94-99 °C.
Příklad B5 t-Butylester (3-nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-jod2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Al; 994 mg, 2,73 mmol) a fenylboronové kyseliny (576 mg, 3,00 mmol) obecným postupem B. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (800 mg).
hmotnostní spektrum (El) 314 (M+) ;
teplota tání 119-121 °C.
Příklad B6 t-Butylester (4-furan-3-yl-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-jod2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Al) a furan-3-boronové kyseliny obecným postupem B. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové pevné látky (855 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 322 [(M+NH4)+] a 327 [(M+Na)+];
teplota tání 105-110 °C.
Příklad B7 t-Butylester (4-naftalen-l-yl-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny ·· ·· ·· ϊ*·· . .. .
···· ··· Iii , .. · · ··· · · · • · .·· · · · · ·.· •i·· *··* *··* ··· ·· ····
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-jod2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Al) a 1-naftylboronové kyseliny obecným postupem B. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pěny (1,0 g).
hmotnostní spektrum (ISN) 363 [(M-H)“];
teplota tání 60-66 °C.
Příklad B8 t-Butylester (3'-methoxy-3-nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-jod2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Al) a 3-methoxyfenylboronové kyseliny obecným postupem B. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové pevné látky (818 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 345 [(M+H)+], 362 [(M+NH4)+] a 367 [(M+Na)+]; teplota tání 104-107 °C.
Příklad B9 t-Butylester (3-nitro-4'-trifluormethoxybifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-jod2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Al) a 4-(trifluormethoxy)benzenboronové kyseliny obecným postupem B. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové pevné látky (569 mg) .
hmotnostní spektrum (ISN) 397 [(M-H)];
teplota tání 145-147 °C.
Příklad BIO t-Butylester (2 '-fluor-3-nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
·· ·· • φ φ · φ φ · • · · • · φ φφ φφφφ
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-jod2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Al) a 2-fluorbenzenboronové kyseliny obecným postupem B. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (1,48 g).
hmotnostní spektrum (ISN) 331 [(M-H)'];
teplota tání 131-133 °C.
Příklad Bil t-Butylester (3'-fluor-3-nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-jod2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Al) a 3-fluorbenzenboronové kyseliny obecným postupem B. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (3,87 g).
hmotnostní spektrum (ISN) 331 [(M-H)'];
teplota tání 93-96 °C.
Příklad B12 t-Butylester (4'-fluor-3-nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-jod2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Al) a 4-fluorbenzenboronové kyseliny obecným postupem B. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (1,08 g).
hmotnostní spektrum (ISN) 331 [(M-H)'];
teplota tání 155-167 °C.
Příklad B13 t-Butylester (4'-fluor-2'-methyl-3-nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-jod2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Al) a 4-fluor2-methylbenzenboronové kyseliny [CAS-no. 139911-29-8; která se
• 4 připraví z 2-brom-5-fluortoluenu reakcí s n-BuLi při -78 °C a pak reakcí s B(OMe)3 a následnou hydrolýzou] obecným postupem B. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (1,71 g).
hmotnostní spektrum (El) 346 (M+) .
Příklad B14 t-Butylester (4'-fluor-2'-methoxymethoxy-3-nitrobifenyl-4-yl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-jod2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Al) a 4-fluor2-methoxymethoxybenzenboronové kyseliny [připraví se z 1-brom4-fluor-2-(methoxymethoxy)benzenu (CAS-no. 162269-78-5) reakcí s n-BuLi při -78 °C a pak reakcí s B(OMe)3 a následnou následnou hydrolýzou) obecným postupem B. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (0,96 g).
hmotnostní spektrum (El) 392 (M+) .
Příklad B15 t-Butylester (2',4'-difluor-3-nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-jod2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Al) a 2,4-difluorbenzenboronové kyseliny obecným postupem B. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté' pevné látky (3,26 g).
hmotnostní spektrum (ISN) 349 [(M-H)']·
Příklad B16 t-Butylester (2'-fluor-6'-methoxy-3-nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny • · φφφ φ • φ • φφφ ·· φφ • φ φ φ φ φ ·
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-jod2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Al) a 2-fluor-6-methoxybenzenboronové kyseliny obecným postupem B. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (0,95 g).
hmotnostní spektrum (ISN) 361 [(M-H)'];
teplota tání 65-68 °C.
Příklad B17 t-Butylester (2', 5'-difluor-3-nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-jod2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Al) a 2,5-difluorbenzenboronové kyseliny obecným postupem B. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (2,85 g).
hmotnostní spektrum (ISN) 349 [(M-H)];
teplota tání 104 °C.
Příklad B18 t-Butylester (4-benzofuran-2-yl-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-jod2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Al) a benzo[b]furan2-boronové kyseliny obecným postupem B. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové pevné látky (711 mg).
hmotnostní spektrum (El) 354 (M+) ;
teplota tání 175-177 °C.
Příklad B19 t-Butylester (2',3'-difluor-3-nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny ·· • 0 • ·· • 0
0 0 0
0 0
0 0 00 0000
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-jod2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad AI; 3,64 g, 10 mmol) a 2,3-difluorbenzenboronové kyseliny (2,35 g, 14,9 mmol) obecným postupem B. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (3,22 g).
hmotnostní spektrum (ISN) 349 [(M-H)];
teplota tání 93 °C.
Obecný postup C (syntetické schéma C)
Příprava t-butylesterů (4-aryl-2-nitrofenyl)-karbamových kyselin Suzukiho reakcí t-butylesteru (4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny s bis(pinakolato)diborem a následnou reakcí s arylhalogenidy
Směs t-butylesteru (4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (2,0 mmol), bis(pinakolato)diborem (2,2 mmol), KOAc (6,0 mmol) a PCl2(PPh3)2 (3 molární %) v 1,4-dioxanu (25 ml) se míchá při 100 °C, dokud tenkovrstvá chromatografie neprokáže úplnou konverzi jodidu [srovnej Tetr. Lett. 1997, 38, 3841-3844]. Po přidání arylhalogenidu (4,0 mmol), PdCl2(PPh3)2 (3 molární %) a 2M roztoku Na2CO3 (7,5 ml) se směs míchá při 100 °C, dokud tenkovrstvá chromatografie neprokáže úplnou konverzi esteru boronové kyseliny (meziproduktu). Směs se převede do dělicí nálevky, přidá se H2O(30 ml) a produkt se extrahuje etherem nebo EtOAc (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (100 ml) a vysuší se Na2SO4. Odstranění rozpouštědla poskytne hnědý zbytek, který se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí cyklohexan/ether nebo cyklohexan/EtOAc za získání sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad Cl t-Butylester (2'-methoxy-3-nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny ·· ♦«·· • « 1 • ··
I · · · · » · « » · « • · · · · ·« ····
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-jod2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny, (příklad Al), bis (pinakolato)diboru a 2-jodanisolu obecným postupem C. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (735 mg).
hmotnostní spektrum (El) 344 (M+)
Příklad C2 t-Butylester (4z-chlor-3-nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-jod2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Al) , bis(pinakolato)diboru a l-chlor-4-jodbenzenu obecným postupem C. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (779 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 347 [(M-H)];
teplota tání 150-155 °C (rozklad)
Příklad C3 t-Butylester (2-nitro-4-thiofen-2-ylfenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-jod2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Al) , bis(pinakolato)diboru a 2-jodthiofenu obecným postupem C. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (91 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 319 [(M-H)“].
Příklad C4 t-Butylester (4'-methyl-3-nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-jod2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Al), bis(pinakolato)diboru a 4-jodtoluenu obecným postupem C. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové pevné látky (542 mg).
♦ 0
0 0
0 0 0 0
00 0 hmotnostní spektrum (ISP) teplota tání 105-108 °C.
346 [(M+NH4)+) a 367 [ (M+Na)+] ;
Příklad C5 t-Butylester (2-nitro-4-pyridin-2-ylfenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-jod2-nitrofenyl)-karbamové (příklad Al) , bis(pinakolato)diboru a 2-brompyridinu obecným postupem C. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (407 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 316 [(M+H)+],
Příklad C6 t-Butylester (3'-methyl-3-nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-jod2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Al), bis(pinakolato)diboru a 3-jodtoluenu obecným postupem C. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (524 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 346 (M+) a 674 [(2M+NH4)+);
teplota tání 83-85 °C
Příklad C7 t-Butylester (3', 4'-dichlor-3-nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-jod2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Al), bis(pinakolato)diboru a 3,4-dichlorjodbenzenu obecným postupem C. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (540 mg) .
hmotnostní spektrum (El) 382 (M+) »· ·«·· • 4 · · 4 ·
4 • 4 ♦
44
4 4 4 « · 4 ♦ ♦ 4444
Příklad C9 t-Butylester (2'-chlor-3-nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-jod2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Al), bis(pinakolato)diboru a l-chlor-2-jodbenzenu obecným postupem C. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žlutého oleje (886 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 347 [(M-H)]
Příklad C9 t-Butylester (2'-methyl-3-nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-jod2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Al), bis(pinakolato)diboru a 2-jodtoluenu obecným postupem C. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žlutého oleje (755 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 327 [(M-H)+]
Příklad CIO t-Butylester (2-nitro-4-pyridin-3-ylfenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-jod2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Al), bis(pinakolato)diboru a 3-brompyridinu obecným postupem C. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (587 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 316 [(M+H)+);
teplota tání 107-109 °C.
Příklad Cil t-Butylester (2-nitro-4-pyridin-4-ylfenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-jod2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Al), bis(pinakolato)4 ♦ 4 ·«♦·
4444
4 4
4 444
4 4
4 · • 4 444 diboru a 4-brompyridinu obecným postupem C. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (379 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 316 [(M+H)+],
Příklad C12 t-Butylester (3''-nitro-[1,1';4',1'']terfenyl-4' '-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-jod2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Al), bis(pinakolato)diboru a 4-brombifenylu obecným postupem C. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (1,29 g).
hmotnostní spektrum (El) 390 (M+) .
Příklad C13 t-Butylester (4'-kyano-3-nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-jod2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Al), bis(pinakolato)diboru a 4-brombenzonitrilu obecným postupem C. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (1,38 g).
hmotnostní spektrum (ISN) 338 [(M-H)-].
Obecný postup D (syntetické schéma C)
Příprava t-butylesterů (4-aroyl-2-nitrofenyl)-karbamových kyselin karbonylační Suzukiho reakcí t-butylesteru (4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny s arylboronovými kyselinami
Směs t-butylesteru (4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (1,0 mmol), arylboronové kyseliny (1,1 mmol), K2CO3 (3,0 mmol) a PCl2(PPh3)2 (3 molární %) v anisolu (6 ml) se míchá při 80 °C v atmosféře CO, dokud tenkovrstvá chromatografie neprokáže úplnou konverzi jodidu [srovnej Tetr. Lett. 1993, 34,
7595-7598]. Směs se převede do dělicí nálevky, přidá se H2O (30 ·· ·· ♦ · » «
99
9 9
9 9
9999 ··
···· ml) a produkt se extrahuje EtOAc (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml) a vysuší se síranem sodným. Odstranění rozpouštědla poskytne žlutý zbytek, který se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí hexan/EtOAc za získání sloučeniny uvedené v názvu .
Příklad Dl t-Butylester (4-benzoyl-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-jod2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Al; 364 mg, 1,0 mmol) a fenylboronové kyseliny (134 mg, 1,1 mmol) obecným postupem D. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (242 mg).
hmotnostní spektrum (El) 342 (M+) .
Příklad D2 t-Butylester (2-nitro-4-tributylstannanylfenyl)-karbamové kyseliny
Roztok t-butylesteru (4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Al; 3,64 g, 10 mmol), hexabutyldistannanu (7,5 ml, 15 mmol) a (Ph3P)4Pd (116 mg, 0,1 mmol) v toluenu (20 ml) se zahřívá 5 dnů na 60 °C [srovnej Bul. Chem. Soc. Jpn. 1983, 56, 3853-3856]. Reakční směs se zředí toluenem (150 ml), promyje se vodným roztokem KF (2 x 50 ml), nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Odstranění rozpouštědla ve vakuu poskytne a hnědý olej, který se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí hexan/ether 49:1 za získání t-butylesteru (2-nitro-4-tributylstannanylfenyl)-karbamové kyseliny ve formě žluté kapaliny (3,8 g, 72 %).
hmotnostní spektrum (El) 467, 469, 471 [vše (M-butyl)+].
♦ ·
« 9 9 9 99
0 0
9· ·«
9 ·000
Obecný postup E (syntetické schéma C)
Příprava t-butylesterů (4-aryl-2-nitrofenyl)-karbamových kyselin nebo t-butylesterů (4-{alkenyl-, cykloalkenyl- nebo heterocykloalkenyl}-2-nitrofenyl)-karbamových kyselin Stilleho reakcí t-butylesteru (2-nitro-4-tributylstannanylfenyl)-karbamové kyseliny s arylhalogenidy nebo vinyltrifláty, nebo Stilleho reakcí t-butylesteru (4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny s trialkylarylstannanes.
Směs t-butylesteru (2-nitro-4-tributylstannanylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad D2; 525 mg, 1,0 mmol), arylhalogenidu nebo vinyltriflátu (0,95-6,0 mmol), bezvodého LiCl (126 mg, 3,0 mmol) a Pd(PPh3)4 (5 molárních %) v DME (3 ml) se míchá při 100 °C v atmosféře argonu, dokud tenkovrstvá chromatografie neprokáže úplnou konverzi stannanu. Reakční směs se ochladí na 23 °C, 45 minut se míchá s nasyceným vodným roztokem KF (5 ml), filtruje se přes křemelinu, promyje se etherem a filtrát se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Odstranění rozpouštědla ve vakuu poskytne hnědý olej, který se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí hexan/EtOAc za získání sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad El t-Butylester 4-(4-t-butoxykarbonylamino-3-nitrofenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-l-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-nitro-4-tributylstannanylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad D2; 3,18 g, 6,06 mmol) a t-butylesteru 4-trifluormethylsulfonyloxy-3,6-dihydro-2H-pyridin-l-karboxylové kyseliny (1,99 g, 6,0 mmol) [připraví se z Boc-4-piperidonu reakcí s LDA v THF při -78 °C a pak reakcí s N-fenyl-bis(trifluormethansulfonimidem) podle publikace Wustrow a kol., Synthesis 1991, 1993] obecným postupem E. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové pevné látky (1,304 g, 52 %).
hmotnostní spektrum (ISP) 420 [(M+H)+], 442 [(M+Na)+] a 458 [(M+K)+] ; teplota tání 85-87 °C.
Příklad E2 t-Butylester (2-nitro-4-thiazol-2-ylfenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-nitro-4-tributylstannanylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad D2; 1,0 g, 1,9 mmol) a 2-bromthiazol (0,56 ml, 6,27 mmol) obecným postupem E. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (160 mg).
hmotnostní spektrum (El) 321 (M+) .
Příklad E3 t-Butylester [4-(6-benzyloxypyridin-3-yl)-2-nitrofenyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-jod2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad AI; 728 mg, 2,0 mmol) a 2-(fenylmethoxy)-5-(trimethylstannyl)-pyridinu (766 mg, 2,2 mmol) [CAS-No. [188881-22-3], WO 9709311] obecným postupem E. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (876 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 422 [(M+H)+];
teplota tání 119-122 °C.
Obecný postup F (syntetické schéma E)
Příprava t-butylesteru (4-alkynyl-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny Sonogashirovou reakcí t-butylesteru (4-jod-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny s acetylenickými sloučeninami; Sonogashirova reakce t-butylesteru (4-ethynyl-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny s arylhalogenidy; a Sonogashirova reakce 8-jod-4-aryl1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onů s acetylenickými sloučeninami ·· ·♦ ♦ · ··♦· φφ φ · · ♦ · φ » φ ·
9 999
9 Φ
9· 9
999
99
9 9 ·
9 9
9 9
9 9
999 9
Směs halogenidu (3,0-4,5 mmol), acetylenické sloučeniny (3,0-4,5 mmol), Et3N (13,5 mmol), PdCl2(PPh3)2 (5 molárních %) a PPh3 (2,5 molární %) v THF (12 ml) [u velmi nerozpustných látek s přídavkem DMF (do 12 ml) ] se míchá 20 minut při 23 °C v proudu argonu. Pak se přidá Cul (1,2 molárního %) a míchání pokračuje při 60 °C v atmosféře argonu, dokud tenkovrstvá chromatografie neprokáže úplnou konverzi minoritní složky [srovnej J. Org. Chem. 1998, 63, 8551]. Směs se pak převede do dělicí nálevky, přidá se 5 % citrónové kyseliny (50 ml) a produkt se extrahuje EtOAc (2 x 100 ml). Spojené organická vrstvy se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml) a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Odstranění rozpouštědlo poskytne žlutý zbytek, který se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí hexan/EtOAc a/nebo se převrství hexanem nebo vodným EtOH za získání sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad Fl t-Butylester (2-nitro-4-trimethylsilanylethynylfenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-jod2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Al; 3,64 9, 10 mmol) a trimethylsilylacetylenu (4,2 ml, 30 mmol) obecným postupem F. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě zeleného oleje (3,6 g) .
hmotnostní spektrum (El) 334 (M+) .
Příklad F2 t-Butylester (4-ethynyl-2-nitrofenyl)-karbamové
Do roztoku t-butylesteru (2-nitro-4-trimethylsilanylethynylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad Fl; 3,54 g, 10,6 mmol) v MeOH (10 ml) a THF (20 ml) se při 0 °C přidá IN roztok NaOH (13 ml) a míchání pokračuje 30 minut při 23 °C. Směs se pak na36 ·
• *
4 · β 4 444 • 4 9
9 9
999
44
4 4 ·
4
4 •4 4444 lije do chladné 5% citrónové kyseliny, extrahuje se EtOAc (300 ml), promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Odstranění rozpouštědla ve vakuu poskytne tmavě hnědý olej, který se chromatograficky čistí na silikagelu az eluce směsí hexan/EtOAc 19:1. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (2,4 g).
hmotnostní spektrum (El) 262 (M+) ; teplota tání 102 °C.
Příklad F3 t-Butylester (2-nitro-4-fenylethynylfenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-jod2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Al; 5-64 g, 15 mmol) a fenylacetylenu (2,47 ml, 22,5 mmol) obecným postupem F. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (4,96 g) .
hmotnostní spektrum (El) 338 (M+) ;
teplota tání 146-148 °C.
Příklad F4 t-Butylester (2-nitro-4-p-tolylethynylfenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-jod2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Al; 728 mg, 2,0 mmol) a 4-tolylacetylenu (349 mg, 3,0 mmol) obecným postupem F. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (632 mg) .
hmotnostní spektrum (El) 352 (M+) ;
teplota tání 164-165 °C.
999* ♦ 9
999
9
9 • 99
9 · • ·
9
9 • 99 9
Příklad F5 t-Butylester [4-(2-chlorfenylethynyl)-2-nitrofenyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-jod2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Al; 1,82 g, 5,0 mmol) a 2-chlorfenylacetylenu (1,02 g, 7,5 mmol) obecným postupem F. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (1,8 g).
hmotnostní spektrum (ISN) 371 [(M-H)] a 373 [(M+2-H)];
teplota tání 152-155 °C.
Příklad F6 t-Butylester [4-(4-chlorfenylethynyl)-2-nitrofenyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-jod2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Al; 728 mg, 2,0 mmol) a 4-chlorfenylacetylenu (416 mg, 3,0 mmol) obecným postupem F. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (658 mg).
hmotnostní spektrum (El) 372 (M+) a 374 [(M+2)+];
teplota tání 213-218 °C.
Příklad F7 t-Butylester (2-nitro-4-thiazol-2-ylethynylfenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-ethynyl-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad F2; 262 mg, 1,00 mmol) a 2-bromthiazolu (0,14 ml, 1,50 mmol) obecným postupem F. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (215 mg).
·» 4 44 4 ♦ ♦ •
♦ 4 • 4
4444 • 4 ·
4 4 44
4 4 4
4 4
4» 444 · 4 • « 4 *
4
4444 hmotnostní spektrum (ISN) 344 [(M-H) ];
teplota tání 137 °C.
Příklad F8 t-Butylester (2-nitro-4-pyridin-2-ylethynylfenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-ethynyl-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad F2; 262 mg, 1,0 mmol) a 2-brompyridinu (0,15 ml, 1,6 mmol) obecným postupem F. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (2 93 mg) .
hmotnostní spektrum (ISP) 340 [(M+H)+];
teplota tání 142-144 °C.
Příklad F9 t-Butylester [4-(4-fluorfenylethynyl)-2-nitrofenylkarbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-ethynyl-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad F2; 525 mg, 2,0 mmol) a l-fluor-4-jodbenzenu (0,35 ml, 3 mmol) obecným postupem F. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (793 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 355 [(M-H)];
teplota tání 157-158 °C.
Příklad F10 t-Butylester (4- (2-fluorfenylethynyl)-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-ethynyl-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad F2; 525 mg, 2,0 mmol) a 2-fluor-l-jodbenzenu (0,35 ml, 3 mmol) obecným ♦ Φ ·*»» φ φ · φ φφφφ φφφ φφ φφφφ φφ φφφ φ φ · • φφ φφφ φφφ φφφφ φφ postupem F. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (759 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 355 [(M-H)“];
teplota tání 140-142 °C.
Příklad Fll t-Butylester [4- (2,4-difluorfenylethynyl)-2-nitrofenyl-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-ethynyl-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad F2; 525 mg, 2,0 mmol) a 2,4-difluor-l-jodbenzenu (0,36 ml, 3 mmol) obecným postupem F. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (807 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 373 [(M-H)“];
teplota tání 134-136 °C.
Příklad F12 t-Butylester [2-nitro-4-(4-trifluormethoxyfenylethynyl)-fenylkarbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-ethynyl-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad F2; 701 mg, 2,67 mmol) a l-jod-4-(trifluormethoxy) benzenu (1,0 g, 3,47 mmol) obecným postupem F. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (1,10 g).
hmotnostní spektrum (ISN) 421 [(M-H)“];
teplota tání 129-131 °C.
Obecný postup G (syntetické schéma E)
Příprava t-butylesteru (2-aminofenyl)-karbamové kyseliny redukcí t-butylesteru (2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny; příprava • 4 ·»<♦ ·*
4 · · • 4 4 • 4 4
4 4
444« «4
4 4
4 444
4*4 4
4 4 ♦ 4 444
4* 44
4 4 ♦
4 #
4 4
4 4
4444
4-aryl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu redukcí a následnou cyklizací 3-aryl-N-(2-nitrofenyl)-3-oxopropionamidu
Metoda a: katalytická hydrogenace
Směs nitrosloučeniny (1,0 mmol) v MeOH nebo EtOH a THF (1:1 až 1:9 cca. 20 ml) a 10% palladia na uhlí (20 mg) nebo Raney-Ni (20 mg) se intenzivně míchá při 23 °C v atmosféře vodíku, dokud tenkovrstvá chromatografie neprokáže úplnou konverzi. Katalyzátor se odstraní filtrací, důkladně se promyje MeOH nebo EtOH a THF (1:1) a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za získání sloučeniny uvedené v názvu, která je obecně pro další transformace dostatečně čistá.
Metoda b: redukce pomocí SnCl2.2H2O
Směs nitrosloučeniny (1,0 mmol) a SnCl2.2H2O (5,0 mmol) v EtOH (30 ml) se míchá při 70-80 °C v atmosféře argonu, dokud tenkovrstvá chromatografie neprokáže úplnou konverzi [srovnej Tetr. Lett. 1984, 25, 839] . Reakční směs se upraví na pH 8 přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se EtOAc (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Odstranění rozpouštědla poskytne žlutou pevnou látku, která se v případě potřeby chromatograficky čistí na silikagelu.
Metoda c: redukce pomocí Zn a NH4CI
Do směsi nitrosloučeniny (1,0 mmol) v EtOH/THF/nasyc. roztok NH4CI (1:1:1,30 ml) se přidá zinkový prach (3,0 mmol) a směs se míchá při 70 °C v atmosféře argonu, dokud tenkovrstvá chromatograf ie neprokáže úplnou konverzi. Pak se provede vodné zpracování popsané u metody b.
Metoda d: redukce pomocí Fe a HOAc
Do směsi nitrosloučeniny (1,0 mmol) v THF/H2O (4:1, 10-50 ml) se přidá práškové železo (6,0 mmol) a pak HOAc (10-12 kapek) a »1 »·»· • · • ··· ·> 1 • 4 · « 4 • · • · ♦ *·* 4
4»4 ·« • · 4 » «.
• 4 · • 44
44« směs se míchá při 70 °C v atmosféře argonu, dokud tenkovrstvá chromatografie neprokáže kompletní konverzi. Pak se provede vodné zpracování popsané u metody b.
Příklad G1 t-Butylester (2-amino-4-jodfenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-jod2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Al; 2,18 g, 6,0 mmol) redukcí pomocí SnCl2-2H2O (6,77 g, 30 mmol) obecným postupem G (metoda b). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě hnědéžluté pevné látky (2,0 g) .
hmotnostní spektrum (El) 334 (M+) ;
teplota tání 127-130 °C.
Příklad G2 t-Butylester (2-amíno-4-fenylethynylfenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-nitro-4-fenylethynylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad F3; 403 mg, 1,19 mmol) redukcí pomocí SnCl2.2H2O (1,34 g, 5,96 mmol) obecným postupem G (metoda b). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové pevné látky (237 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 309 [(M+H)+];
teplota tání 177-178 °C.
Příklad G3 t-Butylester (2-amino-4-p-tolylethynylfenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-nitro-4-p-tolylethynylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad F4; 640 mg, 1,82 mmol) redukcí pomocí SnCl2.2H2O (2,0 g, 9,1 mmol) obecným postupem G (metoda b) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě béžové pevné látky (569 mg) .
44
4 4 4
4 ♦
4 4 4
4 4 •4 4444
494* • 4 4 • 4 4 4 4
4 4 *
4 4
4< 444
4* • · · 4
4* • · · • * ♦ ··«· 44 hmotnostní spektrum (ISP) 323 [(M+H)+];
teplota tání 175 °C.
Příklad G4 t-Butylester [2-amino-4-(2-chlorfenylethynyl)-fenylkarbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-(2-chlorfenylethynyl)-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad F5; 1,61 g, 4,3 mmol) redukcí pomocí SnCl2.2H20 (5,3 g,
23,5 mmol) obecným postupem G (metoda b). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle hnědé pevné látky (1,1 g).
hmotnostní spektrum (El) 342 (M+) a 344 [(M+2)+];
teplota tání 120-122 °C.
Příklad G5 t-Butylester (3-amino-4'-methoxybifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4'-methoxy-3-nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad Bl) katalytickou hydrogenací pomocí Raneyova niklu obecným postupem G (metoda a). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky (77 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 315 [(M+H)+] a 337 [(M+Na)+].
Příklad G6 t-Butylester (2-amino-4-thiofen-3-ylfenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-nitro-4-thiofen-3-ylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad B2) katalytickou hydrogenací pomocí Raneyova niklu obecným postupem G (metoda a). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky (278 mg).
»0 00·0
0 0 0 • 00 hmotnostní spektrum (ISP) 291 [(M+H)+],
Příklad G7 t-Butylester (2-amino-4-furan-2-ylfenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-furan-2-yl-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad B3) katalytickou hydrogenací pomocí Raneyova niklu obecným postupem G (metoda a). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě šedého prášku (212 mg).
hmotnostní spektrum (El) 274 (M+) .
Příklad G8 t-Butylester (3-amino-4'-ethylbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4'-ethyl-3-nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad B4) katalytickou hydrogenací pomocí Raneyova niklu obecným postupem G (metoda a). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky (311 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 313 [(M+H)+] a 335 [(M+Na)+].
Příklad G9 t-Butylester (3-aminobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad B5; 100 mg,
0,32 mmol) katalytickou hydrogenací pomocí Pd/C obecným postupem G (metoda a). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky (85 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 285 [ (M+H)+] ;
teplota tání 137 °C.
*· • 8 8
8 8 8
8 9
8888 98
8998
8 8
8 898
8 8
8 ·
888
9
8 8
9 88
9989
Příklad G10 t-Butylester (3-amino-2'-methoxybifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z (2'-methoxy-3-nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad Cl) katalytickou hydrogenací pomocí Raneyova niklu obecným postupem G (metoda a) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky (169 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 315 [(M+H)+].
Příklad Gll t-Butylester (2-amino-4-furan-3-ylfenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-furan-3-yl-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad B6) katalytickou hydrogenací pomocí Raneyova niklu obecným postupem G (metoda a). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle hnědé pevné látky (744 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 275 [(M+H)+] a 297 [(M+Na)+];
teplota tání 158-161 °C (rozklad).
Příklad G12 t-Butylester (3-amino-4 '-chlorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4'-chlor-3-nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad C2) redukcí pomocí Zn/NH4C1 obecným postupem G (metoda c) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě zelené pevné látky (162 mg).
hmotnostní spektrum (El) 318 (M+) .
·· ···· • · ♦ • · · • · · ···· ·· • · ··· • · · • · ·
Příklad G13 t-Butylester [2-amino-4-(4-chlorfenylethynyl)-fenylkarbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-(4-chlorfenylethynyl)-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad F6; 606 mg, 1,63 mmol) redukcí pomocí SnCl2 2H2O (1,83 g, 8,1 mmol) obecným postupem G (metoda b). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě béžové pevné látky (406 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 343 [(M+H)+] a 345 [(M+2+H)+];
teplota tání 170-173 °C.
Příklad G14 t-Butylester (2-amino-4-naftalen-l-ylfenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-naftalen-l-yl-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad B7) katalytickou hydrogenací pomocí Raneyova niklu obecným postupem G (metoda a). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky (226 mg).
hmotnostní spektrum (El) 334 (M+) .
Příklad G15 t-Butylester (2-amino-4-thiazol-2-ylethynylfenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-nitro-4-thiazol-2-ylethynylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad F7; 205 mg, 0,59 mmol) redukcí pomocí SnCl2.2H2O (668 mg,
2,95 mmol) obecným postupem G (metoda b). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (108 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 316 [(M+H)+];
teplota tání 182 °C.
• 0 • · · • ·· • · • · •000 ··
• 0 0 0 · •0 000 ·· ····
Příklad G16 t-Butylester (3-amino-4'-methylbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4'-methyl-3-nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad C4) katalytickou hydrogenací pomocí Pd/C obecným postupem G (metoda a) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky (125 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 299 [(M+H)+), 321 [(M+Na)+] a 337 [ (M+K) +] .
Příklad G17 t-Butylester (2-amino-4-pyridin-2-ylfenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-nitro-4-pyridin-2-ylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad C5) katalytickou hydrogenací pomocí Raneyova niklu obecným postupem G (metoda a) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle hnědé pevné látky (339 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 286 [(M+H)+] a 308 [(M+Na)+).
Příklad G18 t-Butylester (2-amino-4-thiofen-2-ylfenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-nitro-4-thiofen-2-ylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad C3) katalytickou hydrogenací pomocí Pd/C obecným postupem G (metoda a). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě béžového prášku (151 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 291 [(M+H)+).
Příklad G19 t-Butylester (2-amino-4-pyridin-2-ylethynylfenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-nitro-4-pyridin-2-ylethynylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad F8; 262 mg, 0,772 mmol) redukcí pomocí SnCl2.2H2O (871 mg, 3,86 mmol) obecným postupem G (metoda b). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle hnědé pevné látky (130 mg).
hmotnostní spektrum (El) 309 (M+) ;
teplota tání 178 °C.
Příklad G20 t-Butylester (3-amino-3'-methyl-bifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3'-methyl-3-nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad C6) katalytickou hydrogenací pomocí Raneyova niklu obecným postupem G (metoda a). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílého prášku (212 mg).
hmotnostní spektrum (El) 298 (M+) .
Příklad G21 t-Butylester (3-amino-3', 4'-dichlorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3',4'dichlor-3-nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad C7) katalytickou hydrogenací pomocí Raneyova niklu obecným postupem
G (metoda a). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky (485 mg).
•· ·· ·· ···· ·· ·· ···· · · · · · · · ··· · ···· · J β * ····· φ · · · φφφφ ·· ·· ··· ·· ···· hmotnostní spektrum (ISP) 353 (M+) ;
teplota tání 168-171 °C.
Příklad 622 t-Butylester (3-amino-2'-chlorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v. názvu se připraví z t-butylesteru (2'-chlor-3-nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad C8) katalytickou hydrogenaci pomocí Raneyova niklu obecným postupem G (metoda a). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky (180 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 319 [ (M+H)+] , 341 [(M+Na)+] a 357 [ (M+K) +] .
Příklad 623 t-Butylester (3-amino-2'-methylbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2'methyl-3-nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad C9) katalytickou hydrogenaci pomocí Raneyova niklu obecným postupem G (metoda a). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílého prášku (281 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 299 [(M+H)+], 321 [(M+Na)+] a 337 [(M+K)+].
Příklad G24 t-Butylester (2-amino-4-benzoylfenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-benzoyl-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Dl; 280 mg, 0,82 mmol) katalytickou hydrogenaci pomocí Raneyova niklu obecným postupem G (metoda a) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pěny (269 mg) .
• · ··
hmotnostní spektrum (ISP) 313 [(M+H)+].
Příklad G25 t-Butylester (3-amino-3'-methoxybifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3'-methoxy-3-nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad B8) katalytickou hydrogenaci pomocí Raneyova niklu obecným postupem G (metoda a) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky (165 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 315 [(M+H)+].
Příklad G26 t-Butylester (2-amino-4-pyridin-3-ylfenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-nitro-4-pyridin-3-ylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad CIO) katalytickou hydrogenaci pomocí Raneyova niklu obecným postupem G (metoda a). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě šedého prášku (200 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 286 [(M+H)+].
Příklad G27 t-Butylester (3-amino-4'-trifluormethoxybifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-nitro-4'-trifluormethoxybifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad B9) katalytickou hydrogenaci pomocí Raneyova niklu obecným postupem G (metoda a). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky (371 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 369 [(M+H)+] a 391 [(M+Na)+].
Příklad G28 t-Butylester (2-amino-4-pyridin-4-ylfenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-nitro-4-pyridin-4-ylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad Cil) katalytickou hydrogenací pomocí Raneyova niklu obecným postupem G (metoda a) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle šedého prášku (305 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 286 [(M+H)+].
Příklad G29 t-Butylester 4-(3-amino-4-t-butoxykarbonylaminofenyl)3,6-dihydro-2H-pyridin-l-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru 4- (4-t-butoxykarbonylamino-3-nitrofenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-l-karboxylové kyseliny (příklad El; 256 mg, 0,61 mmol) redukcí pomocí Zn/NH4C1 obecným postupem G (metoda c). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové pěny (75 mg).
hmotnostní spektrum (El) 389 (M+)
Příklad G30 t-Butylester [2-amino-4-(6-benzyloxypyridin-3-yl)-fenyl-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [4- (6-benzyloxypyridin-3-yl)-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad E3; 768 mg, 1,82 mmol) redukcí pomocí Zn/NH4C1 obecným postupem G (metoda c) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle hnědé pevné látky (678 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 392 [(M+H)+];
teplota tání 176-177 °C.
·« ·· ·· ··· • 4 4 · · 4 4 • ·· · · 444 ·· 44 • * · 4
4 · •4 4444
Příklad G31 t-Butylester [2-amino-4-(6-oxo-l,6-dihydropyridin-3-yl)-fenylkarbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [2-amino-4-(6-benzyloxypyridin-3-yl)-fenyl)-karbamové kyseliny (příklad G30; 160 mg, 0,409 mmol) katalytickou hydrogenací pomocí Pd/C obecným postupem G (metoda a). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě šedobílé pevné látky (136 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 302 [(M+H)+];
teplota tání 120-124 °C (rozklad).
Příklad G32 t-Butylester (3' '-amino-[1,1';4',1'']terfenyl-4' '-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3' '-nitro-[1,1'; 4',1' ']terfenyl-4' '-yl)-karbamové kyseliny (příklad C12; 160 mg, 0,409 mmol) katalytickou hydrogenací pomocí Pd/C obecným postupem G (metoda a) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě béžové pevné látky (1 75 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 361 [(M+H)+];
teplota tání 206-207 °C.
Příklad G33 t-Butylester [2-amino-4-(4-fluorfenylethynyl)-fenyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [4-(4-fluorfenylethynyl)-2-nitrofenyl]-karbamové kyseliny (příklad F9; 10,0 g, 28,1 mmol) redukcí pomocí SnCl2-2řÍ2O (31,7 g,
140,5 mmol) obecným postupem G (metoda b). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (7,08 g) .
hmotnostní spektrum (ISP) 327 [(M+H)+];
teplota tání 180 °C.
Příklad G34 t-Butylester [2-amino-4-(2-fluorfenylethynyl)-fenylkarbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [4-(2-fluorfenylethynyl)-2-nitrofenyl]-karbamové kyseliny (příklad P10; 713 mg, 2 mmol) redukcí pomocí SnCl2.2H2O (2,26 g, 10 mmol) obecným postupem G (metoda b) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové pevné látky (757 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 327 [ÍM+H)+];
teplota tání 137-139 °C.
Příklad G35 t-Butylester [2-amino-4-(2,4-difluorfenylethynyl)fenyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [4-(2,4-difluorfenylethynyl)-2-nitrofenyl]-karbamové kyseliny (příklad Fll; 750 mg, 2 mmol) redukci pomocí SnCl2.2H2O (2,26 g, 10 mmol) obecným postupem G (metoda b). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě hnědé pevné látky (688 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 345 [(M+H)+];
teplota tání 113-116 °C.
Příklad G36 t-Butylester [2-amino-4-(4-trifluormethoxyfenylethynyl)-fenylkarbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [2-nitro-4-(4-trifluormethoxyfenylethynyl)-fenylkarbamové kyseliny (příklad F12; 1,09 g, 2,58 mmol) redukcí pomocí SnCl2.2H2O «* 9999
9 9 999
999 9
99
9 9 9 9
99 9 • 9 9 9 9 «999 · · 99 9 · 9 (2,91 g, 12,9 mmol) obecným postupem G (metoda b). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle hnědé pevné látky (690 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 393 [(M+H)+];
teplota tání 167-169 °C.
Příklad G37 t-Butylester (3-amino-2'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2'-fluor-3-nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad BIO) katalytickou hydrogenací pomocí Pd/C obecným postupem G (metoda a) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (1,31 g).
hmotnostní spektrum (ISP) 303 [(M+H)+];
teplota tání 100-103 °C.
Příklad G38 t-Butylester (3-amino-3'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3'-fluor-3-nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad Bil) katalytickou hydrogenací pomocí Pd/C obecným postupem G (metoda a). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě hnědé pevné látky (3,40 g).
hmotnostní spektrum (ISP) 303 [(M+H)+];
teplota tání 125-128 °C.
Příklad G39 t-Butylester (3-amino-4'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4'-fluor-3-nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad B12) katalytickou hydrogenací pomocí Raneyova niklu obecným postupem
4444
4«
4 «
44
4 4 4 ♦ 4 4
4444 4 4 4
4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 • 4 4*4 ** 4444
G (metoda a) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (3,40 g).
hmotnostní spektrum (ISP) 303 [(M+H)+].
Příklad G40 t-Butylester (3-amino-4'-kyanobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4'-kyano-3-nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad C13) redukcí pomocí SnCl2.2H2O obecným postupem G (metoda b) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (360 mg) .
hmotnostní spektrum (ISP) 310 [(M+H)+];
teplota tání 195 °C (rozklad).
Příklad G41 t-Butylester (3-amino-3'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4fluor-2'-methyl-3-nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad B13) katalytickou hydrogenací pomocí Pd/C obecným postupem G (metoda a) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (1,51 g).
hmotnostní spektrum (ISP) 317 [(M+H)+];
teplota tání 143 °C.
Příklad G42 t-Butylester (3-amino-4'-fluor-2'-methoxymethoxybifenyl-4-yl) karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4'fluor-2'-methoxymethoxy-3-nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad B14) katalytickou hydrogenací pomocí Pd/C obecným postupem G (metoda a) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle purpurové pěny (577 mg).
·« ·4 44 ··* • 4 4 4 9 * · • ·· 4 44··
4 4 · 4 · • ·· · ·· ·» ·*· hmotnostní spektrum (ISP) 363 [(M+H)+].
Příklad G43 t-Butylester (3-amino-2',4'-difluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2',4'difluor-3-nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad B15) katalytickou hydrogenaci pomocí Pd/C obecným postupem G (metoda a) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (1,77 g).
hmotnostní spektrum (ISP) 321 [(M+H)+];
teplota tání 120 °C (rozklad).
Příklad G44 t-Butylester (3-amino-2'-fluor-6'-methoxybifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2'fluor-6'-methoxy-3-nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad B16) katalytickou hydrogenaci pomocí Pd/C obecným postupem G (metoda a) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle purpurové pěny (577 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 333 [(M+H)+];
teplota tání 165-167 °C.
Příklad G45 t-Butylester (3-amino-2',5'-difluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2',5'difluor-3-nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad B17) katalytickou hydrogenaci pomocí Pd/C obecným postupem G (metoda •« ·· • · * « • ♦· • * ·· · · * ·
4·· ·»
9 9
9 • 99 « · · · · · • 99 ·♦ ··· ·
a) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté medovité látky (2,18 g) .
hmotnostní spektrum (ISN) 319 [(M-H)'].
Příklad G46 t-Butylester (2-amino-4-benzofuran-2-ylfenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-benzofuran-2-yl-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad B18) redukcí pomocí SnCl2.2H2O obecným postupem G (metoda b) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové pevné látky (579 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 323 [(M-H)];
teplota tání 165 °C.
Příklad G47 t-Butylester (2-amino-4-isopropylfenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-isopropyl-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad A2) katalytickou hydrogenací pomocí Pd/C obecným postupem G (metoda a) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky (12,59 g).
hmotnostní spektrum (ISP) 251 [(M+H)+];
teplota tání 100-101 °C.
Příklad G48 t-Butylester (2-amino-4-cyklopropylfenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-cyklopropyl-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad A3) redukcí pomocí SnCl2.2H2O obecným postupem G (metoda b) . Slouφ
«Φ φ φ φφ φ φ · φ φ • φ φφ φφφ· φ φ φ φφφ φφφ· čenina uvedená v názvu se získá ve formě tmavé pevné látky (1,96 g) · hmotnostní spektrum (ISP) 249 [(M+H)+1.
Příklad G49 t-Butylester (3-amino-2', 3'-difluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2',3Zdifluor-3-nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad B19;
3,14 g, 8,96 mmol) katalytickou hydrogenaci pomocí Pd/C obecným postupem G (metoda a) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě zelené pevné látky (2,91 g).
hmotnostní spektrum (ISP) 321 [(M+H)+];
teplota tání 78 °C.
Obecný postup H (syntetické schéma F)
Metoda a: příprava ethyl- nebo t-butyl-3-aryl-3-oxopropionátů
Ethyl- nebo t-butyl-3-aryl-3-oxopropionáty se připraví z chloridů arylkyseliny a draselné soli ethyl- nebo t-butylmalonátu [CAS-no. 6148-64-7 a 75486-33-81] reakcí s Et3N a MgCl2 v CH3CN při teplotě 0 °C až 23 °C podle publikace Synthesis 1993, 290. Pokud se v této reakci použije volná arylkarboxylová kyselina, aktivuje se před reakcí se solí malonátu reakcí s ethylchlorformiátem a Et3N v THF/CH3CN při teplotě 0 °C.
Metoda b: příprava t-butyl-3-aryl-3-oxopropionátů t-Butyl-3-aryl-3-oxopropionáty se alternativně připraví z methyl- nebo ethylarylesterů reakcí s lithium-t-butylacetátem [který se připraví reakcí t-butylacetátu s lithiumdiisopropylamidem v THF při teplotě -78 °C] v přítomnosti t-butoxidu lithného podle publikace Synthesis 1985, 45. Pokud produkt po zpra-
444· ·· • «4 4 • 44 ♦ 4 4 4
4 4 « 4 4 4 « 4
4 4
4 444
4 4
4 4 • 4 444
4 • 4
4 4
4 ♦ · cování obsahuje zbytek výchozí látky, lze jej odstranit selektivní hydrolýzou pomocí LiOH v THF/MeOH/H2O při teplotě 23 °C.
Metoda c: příprava 3-aryl-3-oxopropionových kyselin
3-Aryl-3-oxopropionové kyseliny se připraví z chloridů arylkyselin a bis(trimethylsilyl)malonátu reakcí s Et3N a LiBr v CH3CN při teplotě 0 °C podle publikace Synth. Commun. 1985, 15, 1039 (metoda cl) nebo reakcí s n-BuLi v etheru při teplotě 60 °C až 0 °C podle publikace Synthesis 1979, 787 (metoda c2).
Příklad H1
Ethylester 3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-4-ylfenyl)-propionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 3-[1,2,4]triazol-4-ylbenzoové kyseliny [která se připraví reakcí 3-aminobenzoové kyseliny s hydrátem hydrazinu a triethylorthoformiátem v octové kyselině při 120 °C] po aktivaci pomocí ethylchlorformiátu/Et3N reakcí s draselnou solí ethylmalonátu a Et3N a MgCl2 v CH3CN obecným postupem H (metoda a) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky (5,74 g).
hmotnostní spektrum (El) 259 (M+) .
Příklad H2
Ethylester 3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-propionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 3-[1,2,3]triazol-l-ylbenzoové kyseliny [která se připraví varem methyl-3-azidobenzoátu [CAS-No. 93066-93-4] v trimethylsilylacetylenu a pak hydrolýzou hydrolýzou vodným NaOH ve vroucím EtOH] po aktivaci ethylchlorformiátem/Et3N a reakcí s draselnou solí ethylmalonátu a Et3N a MgCl2 v CH3CN obecným postupem H (metoda a) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (2,22 g).
000*
9 • 990
0 00 • 000 · • 90 · · 0 0 0
0 0 · • 90 9 9 9
0
9
900
9« 09
0 9 ·
9
9
9999 hmotnostní spektrum (El) 259 (M+) ; teplota tání 72-74 °C.
Příklad H3 t-Butylester 3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z methyl-3-kyanobenzoátu [CAS-No. 13531-48-1] reakcí s t-butylacetátem lithným obecným postupem H (metoda b). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle hnědé olejovité polotuhé látky.
hmotnostní spektrum (El) 245 (M+) .
Příklad H4 t-Butylester 3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z methyl-3-(lH-imidazol1-yl)benzoátu [který se připraví z 3-(lH-imidazol-l-yl)benzoové kyseliny (J. Med. Chem. 1987,30,1342; CAS-NO. 108035-47-8] varem v koncentrované H2SO4/MeOH] reakcí t-butylacetátem lithným obecným postupem H (metoda b) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžovohnědého oleje.
hmotnostní spektrum (ISP) 287 [(M+H)+].
Příklad H5 t-Butylester 3-(2-imidazol-l-ylpyridin-4-yl)-3-oxopropionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z hydrochloridu 2-imidazol-l-ylisonikotinoylchloridu [který se připraví reakcí t-butyl-2-chlorisonikotinoátu s imidazolem a NaH v DMF při teplotě 80 °C reakcí s mravenčí kyselinou při 50 °C a reakcí s thionylchloridem v toluenu při 100 °C] a draselné soli t-butylmalonátua Et3N a MgCl2 v CH3CN obecným postupem H (metoda a) .
99 • 9 9 9 9 9 9
9999 99 9
9 9 9 9 9 » • 9 · · · ·
99 9 99 9 99 9 • · «φ * · · · • ·· ♦ · ·
9 9
99·· · ·
Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě (10,8 g).
hmotnostní spektrum (El) 287 (M+) ;
teplota tání 80 °C (rozklad).
Příklad H6 t-Butylester 3-oxo-3-(3—[1,2,4]triazol-1-ylfenyl)-propionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z methyl3-[1,2,4]triazol-l-ylbenzoátu [CAS-No. 167626-27-9] reakcí s t-butylacetátem lithným obecným postupem H (metoda b) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové kapaliny (2,41 g) .
hmotnostní spektrum (El) 287 (M+) .
Příklad H7 t-Butylester 3-[3-(4-methylimidazol-l-yl)-fenyl-3-oxopropionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z methyl-3-(4-methylimidazol-l-yl)-benzoátu [odpovídající kyselina se připraví z 3-isothiokyanatobenzoové kyseliny a dimethylacetalu 2-aminopropionaldehydu podle publikace J. Med. Chem. 1987, 30, 1342 a následným varem v koncentrované H2SOý/MeOH] reakcí s t-butylacetátem lithným obecným postupem H (metoda b). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žlutohnědého oleje (10,69 g).
hmotnostní spektrum (El) 300 (M+) .
Příklad H8 t-Butylester 3-[3-(2-methylimidazol-l-yl)-fenyl-3-oxopropionové kyseliny hnědé pevné látky
99 9999 99 00 · 0 0 0 0 9 0 ♦ * ·«· 0 0 ·«· 0 · *
000 0 000 0 ·
000 00 0 000 • 000 00 0· 000 *♦ 0000
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z ethyl-3-(2-methylimidazol-l-yl)-benzoátu [který se připraví reakcí ethyl3-amínobenzoátu s hydrochloridem ethylacetimídátu v EtOH při 0 °C, pak přímou reakcí s diethylacetalem aminoacetaldehydu v EtOH při 23 °C a pak přidáním koncentrované H2SO4 a zahříváním k varu] reakcí s t-butylacetátem lithným obecným postupem H (metoda b). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě hnědého olej (9, 66 g) .
hmotnostní spektrum (ISN) 299 [(M-H)].
Příklad H9 t-Butylester 3-[3-(2,4-dimethylimidazol-l-yl)-fenyl-3-oxopropionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z ethyl-3-(2,4-dimethylimidazol-l-yl )-benzoátu [který se připraví reakcí ethyl3~aminobenzoátu s hydrochloridem ethylacetimídátu v EtOH při teplotě 0 °C, pak přímou reakcí s dimethylacetalem 2-aminopropionaldehydu v EtOH při teplotě 23 °C a pak přidáním koncentrované H2SO4 a zahříváním k varu] reakcí s t-butylacetátem lithným obecným postupem H (metoda b). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žlutohnědého oleje (6,00 g).
hmotnostní spektrum (ISN) 313 [(M-H)'].
Příklad H10 t-Butylester 3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z ethylesteru 2-kyanoisonikotinové kyseliny [CAS-No. 58481-14-4] reakcí s t-butylacetátem lithným obecným postupem H (metoda b). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle hnědé pevné látky (7,70 g).
hmotnostní spektrum (ISN) 245 [(M-H)].
·« 444« • 4
4 4 4
► 4
44 • 4 4 4
44
4 4
4444 44
4 4 ♦ 4 44*
Příklad Hll t-Butylester 3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-4-ylfenyl)-propionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z methyl-3-[1,2,4]triazol-4-ylbenzoátu [který se připraví reakcí 3-amínobenzoové kyseliny s hydrátem hydrazinu a triethylorthoformiátem v octové kyselině při 120 °C a následnou esterifikací koncentrovanou H2SO4 ve vroucím MeOH] reakcí s t-butylacetátem lithným obecným postupem H (metoda b) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté medovité látky (870 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 286 [(M-H)].
Příklad H12 t-Butylester 3-[3-(2-methoxymethylsulfanylimidazol-l-yl)-fenyl3-oxopropionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z ethyl-3-(2-methoxymethylsulfanylimidazol-l-yl)-benzoátu [který se připraví esterifikací 3-(2-methoxyethylsulfanylimidazol-l-yl)-benzoové kyseliny [CAS-NO. 108035-46-7] koncentrovanou H2SO4 v EtOH a pak reakcí s chlormethylmethyletherem a NaH v THF/DMF] reakcí s t-butylacetátem lithným obecným postupem H (metoda b) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžového oleje (1,82 g).
hmotnostní spektrum (El) 362 (M+) .
Příklad H13 t-Butylester 3-[3-(2-methylsulfanylimidazol-l-yl)-fenyl]3-oxopropionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z ethyl-3-(2-methylsulfanylimidazol-l-yl) -benzoátu [který se připraví esterifikací 3-(2-methoxymethylsulfanylimidazol-l-yl) -benzoové kyseliny [CAS-No. 108035-4 6-7] koncentrovanou H2SO4 v EtOH a pak reakcí •0 0000
0 0 • «000
0 0 · 0
000
Μ *0 • 0 0 0 0 00 • 00 0 0 0 •000 00
0 I» 000 0 s methyljodidem a NaH v THF/DMF] reakcí s t-butylacetátem lithným obecným postupem H (metoda b). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle hnědého oleje (4,41 g).
hmotnostní spektrum (ISP) 333 [(M+H)+].
Příklad H14 t-Butylester 3-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)-fenyl-3-oxopropionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z ethyl-3-(3-methylisoxazol-5-yl)-benzoátu [který se připraví reakcí ethyl3-ethynylbenzoátu [CAS-No. 178742-95-5] se směsí NCS, acetaldoximu, EtsN a katalytického množství pyridinu v CHCI3 při 50 °C podle publikace Tetrahedron 1984, 40, 2985-2988] reakcí s t-butylacetátem lithným obecným postupem H (metoda b) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (2,54 g).
hmotnostní spektrum (ISP) 302 [(M+H)+];
teplota tání 50-56 °C.
Příklad H15
Ethylester 3-oxo-3-(3-tetrazol-l-ylfenyl)-propionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 3-tetrazol-l-ylbenzoové kyseliny [CAS-No. 204196-80-5] po aktivaci ethylchlorformiátem/Et3N a reakcí s draselnou solí ethylmalonátu a Et3N a MgCl2 v CH3CN obecným postupem H (metoda a). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (211 mg).
hmotnostní spektrum (El) 260 (M+) .
Příklad H16
Ethylester 3-(3-chlorthiofen-2-yl)-3-oxopropionové kyseliny « · * · ··· · 9 » · «9 · » 9.9* · · · • · 9 9 9 « 9 · 9 · · • 9 · *9 9 9 9 9
9999 88 98 *88 88 9989
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 3-chlor-2-thiofenkarbonylchloridu [CAS-No. 86427-02-3] reakcí s draselnou solí ethylmalonátu a Et3N a MgCl2 v CH3CN obecným postupem H (metoda a). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě hnědého oleje (6,84 g).
hmotnostní spektrum (El) 232 (M+) a 234 [(M+2)+],
Příklad H17 t-Butylester 3-(5-kyanothiofen-2-yl)-3-oxopropionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z ethyl-5-kyano-2-thiofenkarboxylátu [CAS-No. 67808-35-9] reakcí s t-butylacetátem lithným obecným postupem H (metoda b). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (6,66 g).
hmotnostní spektrum (El) 251 (M+) ;
teplota tání 78 °C.
Příklad H18
Ethylester 3-(5-kyano-2-fluorfenyl)-3-oxopropionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 5-kyano-2-fluorbenzoylchloridu [který se připraví z odpovídající kyseliny [CASNo. 146328-87-2] reakcí s SOCI2 a katalytickým množstvím DMF v toluenu při 80 °C] reakcí s draselnou solí ethylmalonátu a Et3N a MgCl2 v CH3CN obecným postupem H (metoda a) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (3,85 g).
hmotnostní spektrum (El) 235 (M+) ;
teplota tání 55-60 °C.
Příklad H19 t-Butylester 3-(2-imidazol-l-ylthiazol-4-yl)-3-oxopropionové kyseliny ΐί 4« • 4 4 • «4
4
4 • »4 · 4« •4 4·44 • «44
4 4 4 4
4 4 4 4 • 44 ·
4 4 • 4
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z ethyl-2-imidazol-l-ylthiazol-4-karboxylátu [CAS-No. 256420-32-3] reakcí s t-butylacetátem lithným obecným postupem H (metoda b). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžového oleje (12,0 g).
Příklad H20 t-Butylester 3-[2-(4-methylimidazol-l-yl)-thiazol-4-yl3-oxopropionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z ethyl-2-(4-methylimidazol-l-yl) -thiazol-4-karboxylátu [který se připraví z ethyl-2-amino-4-thiazolkarboxylátu CAS-No. [256420-32-3] následující syntetickou sekvencí: 1. NaH, 2-isothiokyanato1,1-dimethoxypropan, DMF, 23 °C; 2. vodná H2SO4, ref lux; 3.
EtOH, koncentrovaná H2SO4, 23 aC; 4. 30% H2O2, HOAc, 23 °C] reakcí s t-butylacetátem lithným obecným postupem H (metoda b) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě hnědého oleje (8,73 g).
hmotnostní spektrum (El) 307 (M+) .
Příklad H21 t-Butylester 3-[3-(l-methyl-lH-imidazol-2-yl)-fenyl]3-oxopropionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z ethyl-3-(1-methyl-lHimidazol-2-yl)benzoátu [CAS-No. 169422-44-4] reakcí s t-butylacetátem lithným obecným postupem H (metoda b). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté kapaliny (1,26 g).
hmotnostní spektrum (ISP) 301,3 [(M+H)+].
Obecný postup J (syntetické schéma F)
Příprava 6-aryl-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-onů
Metoda a) «4 *4 44 44 «4** • 4 » * 4 4 4
4« 4 4 «44
4
4 4 44 4 4 4 4
4444 44 44 444 44 »«·«
6-Aryl-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on se připraví z 3-aryl3-oxopropionové kyseliny a katalytického množství koncentrované H2SO4 nebo trifluoroctové kyseliny (TFA) v isopropenylacetátu při 23 °C podle publikace Chem. Pharm. Bul. 1983, 31, 1896. Finální produkt se chromatograficky čistí na silikagelu ze eluce směsí hexan/EtOAc.
Metoda b)
6-Aryl-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on se připraví z t-butyl3-aryl-3-oxopropionátu reakcí s trifluoracetanhydridem (TFAA) v směsi TFA a acetonu při 23 °C podle publikace Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2253. Finální produkty se v případě potřeby chromatograf icky čistí na silikagelu ze eluce směsí hexan/EtOAc.
Příklad JI
2,2-Dimethyl-6-thiofen-2-yl-[1,3]dioxin-4-on
3-Oxo-3-thiofen-2-yl-propionová kyselina se připraví z thiofen2-karbonylchloridu (5,3 ml, 50 mmol) a bis(trimethylsilyl)malonátu (25,6 ml, 100 mmol) reakcí s n-BuLi (1,6M roztok v hexanu, 62,5 ml) v etheru při -60 °C až 0 °C obecným postupem H (metoda c2) . Surový materiál (7,88 g) se obecným postupem J (metoda a) převede na sloučeninu uvedenou v názvu mícháním v isopropenylacetátu a TFA. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (4,09 g).
hmotnostní spektrum (El) 210 (M+) ;
teplota tání 42 °C (rozklad).
Příklad J2
6-(3-Chlorthiofen-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on
3-(3-Chlorthiofen-2-yl)-3-oxopropionová kyseliny se připraví z 3-chlorthiofen-2-karbonylchloridu (7,82 g, 43,2 mmol) a bis(trimethylsilyl)malonátu (11,6 ml, 45,4 mmol) reakcí s Et3N (12,65 ml, 90,7 mmol) a LiBr (3,53 g, 47,5 mmol) v CH3CN při
4 4 4 4
4 4 4
4 4
4
4
4
4444 • ·· 44
O °C obecným postupem H (metoda cl). Surový materiál (5,69 g) se převede převede na sloučeninu uvedenou v názvu mícháním v isopropenylacetátu a koncentrované H2SO4 obecným postupem J (metoda a). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové pevné látky (2,3 g).
hmotnostní spektrum (El) 244 (M+) a 246 [(M+2)+];
teplota tání 88-89 °C (rozklad).
Příklad J3
6-(3-Kyanothiofen-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on
3-(3-kyanothiofen-2-yl)-3-oxopropionová kyselina se připraví z 3-kyanothiofen-2-karbonylchloridu (24,33 g, 140,6 mmol) a bis(trimethylsilyl)malonátu (38,0 ml, 147,7 mmol) reakcí s Et3N (41 ml, 295,4 mmol) a LiBr (13,5 g, 154,7 mmol) v CH3CN při 0 °C obecným postupem H (metoda cl). Surový materiál (24,8 g) se převede na sloučeninu uvedenou v názvu mícháním v isopropenylacetátu a koncentrované H2SO4 obecným postupem J (metoda a). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové pevné látky (5,6 g) .
hmotnostní spektrum (El) 235 (M+) ;
teplota tání 116-120 °C (rozklad).
Příklad J4
3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)-benzonitril
3-(3-Kyanofenyl)-3-oxopropionová kyselina se připraví z 3-kyanobenzoylchloridu (828 mg, 5 mmol) a bis(trimethylsilyl)malonátu (2,56 ml, 10 mmol) reakcí s n-BuLi (1,6M roztok v hexanu, 6,25 ml) v etheru při teplotě -60 °C až 0 °C obecným postupem H (metoda c2) . Surový materiál (1,04 g) se převede na sloučeninu uvedenou v názvu mícháním v isopropenylacetátu a TFA obecným postupem J (metoda a) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (0,8 g).
• · • ·
hmotnostní spektrum (El) 229 (M+) ; teplota tání 138 °C (rozklad).
Příklad J5
2,2-Dimethyl-6-(3-trifluormethylfenyl)-[1,3]dioxin-4-on
3-Oxo-3-(3-trifluormethylfenyl)-propionová kyselina se připraví z 3-trifluormethylbenzoylchloridu (10 ml, 67,6 mmol) a bis(trimethylsilyl) malonátu (18-2 ml, 71 mmol) reakcí s Et3N (20 ml, 142 mmol) a LiBr (6,46 g, 74,4 mmol) v CH3CN při teplotě 0 °C obecným postupem H (metoda cl). Surový materiál (7,0 g ze získaných 15,4 g) se převede na sloučeninu uvedenou v názvu mícháním v isopropenylacetátu a koncentrované H2SO4 obecným postupem J (metoda a) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (5,3 g).
hmotnostní spektrum (El) 272 (M+) ;
teplota tání 77-78 °C (rozklad).
Příklad J6
6-(3-Chlorfenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on
3-(3-Chlorfenyl)-3-oxopropionová kyselina se připraví z 3-chlorbenzoylchloridu (11 ml, 85,7 mmol) a bis(trimethylsilyl)malonátu (23,0 ml, 90,0 mmol) reakcí s Et3N (25 ml, 180 mmol) a LiBr (8,19 g, 94,3 mmol) v CH3CN při teplotě 0 °C obecným postupem H (metoda cl). Surový materiál (17,1 g) se převede na sloučeninu uvedenou v názvu mícháním v isopropenylacetátu a koncentrované H2SO4 obecným postupem J (metoda a) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žlutohnědé pevné látky (8,0 g).
hmotnostní spektrum (El) 238 (M+) a 240 [(M+2)+] ;
teplota tání 87-88 °C (rozklad).
Příklad J7
6-(3-Jodfenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on
3-(3-Jodfenyl)-3-oxopropionová kyselina se připraví z 3-jodbenzoylchloridu (21,0 g, 78,8 mmol) a bis(trimethylsilyl)malonátu (21,0 ml, 82,8 mmol) reakcí s Et3N (23 ml, 165,5 mmol) a LiBr (7,54 g, 86,7 mmol) v CH3CN při teplotě 0 °C obecným postupem H (metoda cl). Surový materiál (21,9 g) se převede na sloučeninu uvedenou v názvu mícháním v isopropenyl acetátu a koncentrované H2SO4 obecným postupem J (metoda a). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (9,6 g).
hmotnostní spektrum (El) 330 (M+) ;
teplota tání 79-80 °C (rozklad).
Příklad J8
2.2- Dimethyl-6-(3-trifluormethoxyfenyl)-[1,3]dioxin-4-on
3-Oxo-3-(3-trifluormethoxyfenyl)-propionová kyselina se připraví z 3-trifluormethoxybenzoylchloridu a bis(trimethylsilyl)malonátu reakcí s Et3N a LiBr v CH3CN při teplotě 0 °C obecným postupem H (metoda cl). Surový materiál se převede na sloučeninu uvedenou v názvu mícháním v isopropenylacetátu a koncentrované H2SO4 obecným postupem J (metoda a). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové pevné látky (2,27 g) .
hmotnostní spektrum (El) 288 (M+) ;
teplota tání 49-54 °C (rozklad).
Příklad J9
2.2- Dimethyl-6-pyridin-4-yl-[1,3]dioxin-4-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 3-oxo-3-pyridin-4-ylpropionové kyseliny [která se připraví z 4-acetylpyridinu, methyluhličitanu horečnatého a CO2 v DMF při teplotě 120 °C podle publikace Journal of Antibiotics 1978, 31, 1245] reakcí s ace• «
tonem, TFA a TFAA obecným postupem J (metoda b) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky (1,3 g).
hmotnostní spektrum (El) 205 (M+)
Příklad J10
6-(3-Imidazol-l-ylfenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin4-on
3-(3-Imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionová kyselina se připraví z hydrochloridu 3-(lH-imidazol-l-yl)benzoylchloridu [který se připraví reakcí 3-(lH-imidazol-l-yl) benzoové kyseliny; J. Med. Chem. 1987, 30, 1342; CAS-NO. [108035-47-8] s SOC12] a bis(trimethylsilyl) malonátu reakcí s Et3N a LiBr v CH3CN při teplotě 0 °C obecným postupem H (metoda cl). Surový mstsxiál ss přsvscis na sloučeninu uvedenou v názvu mícháním v isopropenylacetátu a koncentrované H2SO4 obecným postupem J (metoda a). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové polotuhé látky (617 g).
hmotnostní spektrum (El) 270 (M+) .
Příklad Jll
2,2-Dimethyl-6-(3-methoxyfenyl)-[1,3]dioxin-4-on
3-(3-Methoxyfenyl)-3-oxopropionová kyselina se připraví z 3-methoxybenzoylchloridu (10,3 g, 60,4 mmol) a bis(trimethylsilyl) malonátu (16,2 ml, 63,4 mmol) reakcí s Et3N (17,7 ml, 127 mmol) a LiBr (5,77 g, 66,4 mmol) v CH3CN při teplotě 0 °C obecným postupem H (metoda cl). Surový materiál (6,38 g) se převede na sloučeninu uvedenou v názvu mícháním v isopropenylacetátu a koncentrované H2SO4 obecným postupem J (metoda a) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žlutého oleje (640 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 235 [(M+H)+] a 252 [(M+NH4)+] • ·
Příklad J12
2.2- Dimethyl-6-(3-nitrofenyl)-[1,3]dioxin-4-on t-Butylester 3-(3-nitrofenyl)-3-oxopropionové kyseliny se připraví z 3-nitrobenzoylchloridu (2,71 g, 14,6 mmol) a draselné soli t-butylmalonátu (6,0 g, 30,0 mmol) reakcí s Et3N (4,5 ml, 32,2 mmol) a MgCl2 (3,48 g, 36,52 mmol) v CH3CN obecným postupem H (metoda a). Surový materiál (3,88 g) se převede na sloučeninu uvedenou v názvu mícháním v TFA/aceton s TFAA obecným postupem J (metoda b). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (2,76 g).
hmotnostní spektrum (El) 249 (M+) ;
teplota tání 110-117 °C.
Příklad J13
2.2- Dimethyl-6-(3-(1,2,4]triazol-l-ylfenyl)-[1,3]dioxin-4-on t-Butylester 3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-l-ylfenyl)-propionové kyseliny se připraví z methylesteru 3-[1,2,4]triazol-l-ylbenzoové kyseliny [CAS-No. 167626-27-9] reakcí s t-butylacetátem lithným obecným postupem H (metoda b). Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny z příkladu H6 mícháním v TFA/aceton s TFAA obecným postupem J (metoda b). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (539 mg).
hmotnostní spektrum (El) 271 (M+) .
Příklad JI4
6-(2-Imidazol-l-ylpyridín-4-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru 3-(2-imidazol-l-ylpyridin-4-yl)-3-oxopropionové kyseliny (příklad H5) mícháním v TFA/aceton s TFAA obecným postupem J (metoda b). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě hnědé pevné látky (10,8 g) .
• · • · · · • ·· · hmotnostní spektrum (El) 271 (M+) ; teplota tání 151 °C (rozklad).
Příklad J15
2,2-Dimethyl-6-[3-(2-methylimidazol-l-yl)-fenyl]-[1,3]dioxin4-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru
3- [3- (2-methylimidazol-l-yl)-fenyl-3-oxopropionové kyseliny (příklad H8) mícháním v TFA/acetonu s TFAA obecným postupem J (metoda b). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě béžové pevné látky (2,13 g).
hmotnostní spektrum (El) 284 (M+) ;
teplota tání 122 °C.
Příklad JI6
4- (2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)-pyridin-2-karbonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru
3- (2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionové kyseliny (příklad H10) mícháním v TFA/aceton s TFAA obecným postupem J (metoda b) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě hnědé pevné látky (3,30 g) .
hmotnostní spektrum (El) 230 (M+) ;
teplota tání 132 °C (rozklad).
Obecný postup K (syntetické schéma B)
Příprava t-butylesterů [2-[3-aryl-3-oxopropionylamino]-4-arylfenyl}-karbamových kyselin reakcí t-butylesterů (2-amino4- arylfenyl)-karbamových kyselin s ethyl- nebo t-butyl-3-aryl3-oxopropionáty nebo 6-aryl-2,2-dimethyl-[1, 3]dioxin-4-ony;
• ·· a také 3-aryl-N-(2-nitro-4-arylfenyl)-3-oxopropionamidů reakcí
2- nitro-4-arylfenylaminů s 6-aryl-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin4-ony
Směs t-butylesteru (2-amino-4-arylfenyl)-karbamové kyseliny nebo 2-nitro-4-arylfenylaminu (1,0 mmol) a ethyl- nebo t-butyl3- aryl-3-oxopropionátu nebo 6-aryl-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin4- onu (0,8-1,5 mmol) se zahřívá k varu v toluenu (4-8 ml), dokud tenkovrstvá chromatografie neprokáže úplné vymizení minoritní složky. Roztok se nechá ochladnout na 23 °C přičemž produkt obecně krystalizuje (pokud ke krystalizaci nedojde, vyvolá se tato přidáním hexanu nebo se celá reakční směs přímo podrobí chromatografií). Pevná látka se oddělí filtrací, promyje se etherem nebo směsí ether/hexan a vysuší se ve vakuu za získání t-butylesteru {2-[3-aryl-3-oxopropionylamino]-4-arylfenyl}-karbamové kyseliny nebo 3-aryl-N-(2-nitro-4-arylfenyl)-3-oxopropionamidu, který se přímo použije v následujícím kroku nebo se v případě potřeby čistí rekrystalizací nebo chromatograficky na silikagelu.
Příklad K1 t-Butylester {2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-4-jodfenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-amino-4-jodfenyl)-karbamové kyseliny (příklad Gl; 900 mg, 2,7 mmol) a ethylesteru 3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionové kyseliny (880 mg, 4,1 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (1,2 g).
hmotnostní spektrum (ISP) 506 [(M+H)+] a 528 [(M+Na)+];
teplota tání 182-183 °C.
Příklad K2 t-Butylester {2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-4-fenylethynylf enyl } -karbamové kyseliny
t-butylesteru (příklad G2;
• · · · • 4 4 4 • ·· • · · ♦ · · • · 9 4 4 9
Ί4
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z (2-amino-4-fenylethynylfenyl)-karbamové kyseliny
214 mg, 0,7 mmol) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1, 3]dioxin-4-yl)benzonitrilu (příklad J4; 250 mg, 1,1 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (260 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 490 [(M+H)+], 497 [(M+NH4)+] a 502 [(M+Na)+], teplota tání 169-170 °C (rozklad).
Příklad K3 t-Butylester {3-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-4'-methoxybifenyl-4-ylkarbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-4'-methoxybifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G5) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)-benzonitrilu (příklad J4) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle hnědé pevné látky (207 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 486 [(M+H)+], 508 [(M+Na)+] a 524 [ (M+K)+]
Příklad K4 t-Butylester {2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-4 -thiofen-3-ylfenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-amino-4-thiofen-3-ylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad G6) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)-benzonitrilu (příklad J4) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě hnědé pevné látky (104 mg) a ušed surový v next krok (příklad 7).
φφ ·φφ · • * φφφφ
φφφ φφ φφφφ
Příklad Κ5 t-Butylester {2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino] -4-furan2- ylfenyl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-amino-4-furan-2-ylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad G7) a
3- (2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)-benzonitrilu (příklad J4) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě béžového prášku (271 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 446 [(M+H)+], 468 [(M+Na)+] a 484 [ (M+K)+]
Příklad K6 t-Butylester {3- [3- (3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino] -bifenyl4- yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-aminobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G9; 250 mg,
0,88 mmol) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)-benzonitrilu (příklad J4; 243 mg, 1,06 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky (324 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 456 [(M+H)+];
teplota tání 168 °C (rozklad)
Příklad K7 t-Butylester {2-[3-(3-jodfenyl)-3-oxopropionylamino]-4-fenylethynylfenyl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-amino-4-fenylethynylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad G2 ; 1,0 g, 3,24 mmol) a 6-(3-jod-fenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin4-onu (příklad J7; 1,78 g, 3,57 mmol) obecným postupem K. Slou4 4
4* 44
4 4
4 4
4 Μ>· • ·
4··
4 «
4 4
4 4 •4 4444 cenina uvedená . v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (1,9 g).
hmotnostní spektrum (ISP) 581 [(M+H)+] a 603 [(M+Na)+];
teplota tání 193-195 °C (rozklad)
Příklad K8 t-Butylester {3- [3- (3-azidofenyl)-3-oxopropionylamino]-bifenyl4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-aminobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G9; 569 mg, mmol) a ethylesteru 3-(3-azidofenyl)-3-oxopropionové kyseliny (700 mg, 3 mmol, který se připraví z 3-azidobenzoylchloridu (Bioorg. Chem 1986, 134) podle publikace Synthesis 1993, 290, metoda A; hmotnostní spektrum (El) 233 (M+) ) obecným postupem
K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové pevné látky (367 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 472 [(M+H)+] a 494 [(M+Na)+]
Příklad K8 t-Butylester {3-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-2',3 ' difluorbifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-2',3'-difluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G49; 160 mg, 0,5 mmol) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin4-yl)-benzonitrilu (příklad J4; 115 mg, 0,5 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky (53 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 492 [(M+H)+];
teplota tání 118 °C.
• 9 9 ·· 9 • ♦
0 99 * · • · «· 09··
Příklad Κ9 t-Butylester {2- [3- (3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-4-furan3- ylfenyl}-karbarmové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-amino-4-furan-3-ylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad Gll) a ethylesteru 3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionové kyseliny (Pol. J. Chem. 1978, 25) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové pevné látky (460 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 446 [(M+H)+], 463 [(M+NH4)+] a 468 [ (M+Na)+]
Příklad K10 t-Butylester {2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]4- naftalen-l-ylfenyl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-amino-4-nafthalen-l-ylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad
G14) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)-benzonitrilu (příklad J4) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě šedobílé pevné látky (92 mg) a surový produkt se použije v následujícím kroku (příklad 20).
Příklad Kil t-Butylester {2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino)-4-thiazol-2-ylethynylfenyl}-karbamové. kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-amino-4-thiazol-2-ylethynylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad Gll; 89 mg, 0,28 mmol) a ethylesteru 3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionové kyseliny (Pol. J. Chem. 1978, 25; 74 mg, 0,34 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (129 mg).
•
··
9 9 9 ·00*
99 ♦ 0 · · 0 « ·
• 0 00 hmotnostní spektrum (ISP) 487 [(M+H)+];
teplota tání 131 °C
Příklad K12 t-Butylester {2-[3-(3-chlorthiofen-2-yl)-3-oxopropionylamino]4-pyridin-2-ylfenyl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-amino-4-pyridin-2-ylfenyl.)-karbamové kyseliny (příklad G17) a 6-(3-chlorthiofen-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-onu (příklad J2) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě amorfní hnědé pevné látky (145 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 472 [(M+H)+] a 494 [(M+Na)+]
Příklad K13 t-Butylester {2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]4-pyridin-2-ylfenyl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-amino-4-pyridin-2-ylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad G17) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)-benzonitrilu (příklad J4) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle hnědé pevné látky (90 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 457 [(M+H)+] a 479 [(M+Na)+],
Příklad K14 t-Butylester [3-(3-oxo-3-thiofen-3-ylpropionylamino)-bifenyl4-yl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-aminobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G9; 144 mg,
0,51 mmol) a ethylesteru 3-oxo-3-thiofen-3-ylpropionové kyseliny (FR 7191887; 151 mg, 0,76 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pěny (181 mg).
• 9 ·*·· • · • 9 99 ·
hmotnostní spektrum (ISN) 435 [(M+H)+].
Příklad K15 t-Butylester {3-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-3'-methylbifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-3'-methylbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G20) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)-benzonitrilu (příklad J4) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě viskózního oranžového oleje (290 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 470 [(M+H)+], 492 [(M+Na)+] a 508 [ (M+K) +] .
Příklad K16 t-Butylester {3-[3-(3-chlorthiofen-2-yl)-3-oxopropionylamino]2'-methylbifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-2'-methylbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G23) a 6-(3-chlorthiofen-2-yl)-2,2-dimethyl-[1, 3]dioxin-4-onu (příklad J2) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě viskózního hnědého oleje (154 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 485 [ (M+H)+] , 507 [(M+Na)+] a 523 [ (M+K) +] .
Příklad K17 t-Butylester {4-benzoyl-2-[3-(3-chlorfenyl)-3-oxopropionylamino] -fenyl } -karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-amino-4-benzoylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad G24; 205 mg, 0,66 mmol) a 6-(3-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin• ΦΦΦ ·· φφ φφφφ φ · φ φφφ φ φ φ φ φφ φ «φ φφ φφ φ φ · « ·
4-onu (příklad J6; 174 mg, 0,73 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě hnědé pěny (232 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 493 [(M+H)+].
Příklad K18 t-Butylester {4-benzoyl-2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino] -fenyl } -karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-amino-4-benzoylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad G24; 375 mg, 1,20 mmol) a ethylesteru 3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionové kyseliny (Pol. J. Chem., 1978, 25; 313 mg, 1,44 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (170 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 484 [(M+H)+], 501 [(M+NH4)+] a 506 [(M+Na)+]; teplota tání 168 °C (rozklad)
Příklad K19 t-Butylester [4-benzoyl-2-(3-oxo-3-thiofen-2-yl-propionylamino)-fenyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-amino-4-benzovlfenyl)-karbamové kyseliny (příklad G24; 259 mg, 0,5 mmol) a 2,2-dimethyl-6-thiofen-2-yl-[1,3]dioxin-4-onu (příklad JI; 135 mg, 0,55 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (60 mg) .
hmotnostní spektrum (ISP) 465 [(M+H)+]
Příklad K20 t-Butylester {3-[3-(3-chlorthiofen-2-yl)-3-oxopropionylamino]bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
44
4 4 4
4 4
4 4
4 4
4444 r 444 4 4 4 • 4 44 • 4 4· • 4 · 4
44 · *
4 · • •4 4 *·
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-aminobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G9; 100 mg,
0,35 mmol) a 6-(3-chlorthiofen-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin4-onu (příklad J2; 95 mg, 0,39 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky (127 mg) .
hmotnostní spektrum (ISP) 471 [(M+H)+];
teplota tání 165 °C.
Příklad K21 t-Butylester {3-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-3'-methoxybifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-3'-methoxybifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G25) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)-benzonitrilu (příklad J4) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě béžové pevné látky (238 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 486 [(M+H)+], 508 [(M+Na)+] a 524 [ (M+K)+] .
Příklad K22 t-Butylester [5-(6-oxo-l,6-dihydropyridin-3-yl')-2-(3-oxo3-thiofen-2-yl-propionylamino)-fenyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [2-amino-4-(6-oxo-l,6-dihydropyridin-3-yl)-fenyl]-karbamové kyseliny (příklad G31; 200 mg, 0,664 mmol) a 2,2-dimethyl6-thiofen-2-yl-l,3]dioxin-4-on (příklad JI; 140 mg, 0,665 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě béžové pevné látky (235 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 454 [(M+H)+]
00 • «0 0
00 0 0 0 ·
0 · •000 0·
0*00 • 0 0
0 00·
0 ·
0 0
000
00 0 0 0 0 «0 «
0 0 0 0 0
00··
Příklad K23 t-Butylester {4-(6-benzyloxypyridin-3-yl)-2-[3-oxo-3-(3-trifluormethylfenyl) -propionylamino]-fenyl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [2-amino-4-(6-benzyloxypyridin-3-yl)-fenyl]-karbamové kyseliny (příklad G30; 203 mg, 0,52 mmol) a 2,2-dimethyl-6-(3-trifluormethylfenyl )-[1,3]dioxin-4-onu (příklad J5; 150 mg, 0,55 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě šedobílé pevné látky (213 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 606 [(M+H)+];
teplota tání 190 °C (rozklad).
Příklad K24 t-Butylester {3-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-4'-trifluormethoxybifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-4'-trifluormethoxybifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G27) a ethylesteru 3-(3-kyanofenyl)-3-oxoprop^onové kyseliny (Pol. J. Chem 1978, 25) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě hnědé polotuhé látky (94 mg) .
hmotnostní spektrum (ISP) 540 [(M+H)+], 557 [(M+NH4)+] a 562 [(M+Na)+].
Příklad K25 t-Butylester 4-{4-t-butoxykarbonylamino-3-[3-(3-kyanofenyl)3- oxopropionylamino]-fenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin1-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru
4- (3-amino-4-t-butoxykarbonylaminofenyl)-3, 6-dihydro-2Hpyridin-l-karboxylové kyseliny (příklad G29; 544 mg, 1,4 mmol) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)-benzonitrilu (pří83
· · · nu *· • 4 ···· • · • *44
klad J4; 336 mg, 1,5 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové pevné látky (722 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 561 [(M+H)+];
teplota tání 75-79 °C (rozklad).
Příklad K26 t-Butylester {4-(6-benzyloxypyridin-3-yl)-2-[3-(3-chlorthiofen2-yl)-3-oxopropionylamino]-fenyl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [2-amino-4-(6-benzyloxypyridin-3-yl)-fenyl]-karbamové kyseliny (příklad G30; 216 mg, 0,55 mmol) a 6-(3-chlorthiofen-2-yl)2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-onu (příklad J2; 142 mg, 0,58 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě béžové pevné látky (172 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 578 [(M+H)+];
teplota tání 158-159 °C (rozklad).
Příklad K27 t-Butylester {2-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino]4-fenylethynylfenyl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-amino-4-fenylethynylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad G2; 154 mg, 0,5 mmol) a 6-(3-imidazol-l-ylfenyl)-2,2-dimethyl[1,3]dioxin-4-on (příklad J10; 135 mg, 0,5 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžového oleje (179 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 519 [(M-H)”].
Příklad K28 t-Butylester {4-benzofuran-2-yl-2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino] -fenyl}-karbamové kyseliny . .· »♦ · ··· ««*« ·« ·♦ ·«« ·♦ ····
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-amino-4-benzofaran-2-ylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad G46; 324 mg, 1,0 mmol) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin4-yl)-benzonitrilu (příklad J4; 252 mg, 1,1 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (299 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 496 [(M+H)+];
teplota tání 115 °C.
Příklad K29 t-Butylester {3-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino][1,1'; 4 ', 1' ' ]terfenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3''amino-[1,14',1'']terfenyl-4''-yl)-karbamové kyseliny (příklad G32; 159 mg, 0,44 mmol) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin4-yl)-benzonitril (příklad J4; 111 mg, 0,49 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě šedobílé pevné látky (156 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 530 [(M-H)”];
teplota tání 214-216 °C.
Příklad K30 t-Butylester [2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino)4-(4-trifluormethoxyfenylethynyl)-fenyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [2-amino-4-(4-trifluormethoxyfenylethynyl)-fenyl]-karbamové kyseliny (příklad G36; 196 mg, 0,5 mmol) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo6H-[1,3]dioxin-4-yl)-benzonitrilu (příklad J4; 126 mg, 0,55 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě šedobílé pevné látky (175 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 564 [(M+H)+];
teplota tání 152-154 °C.
• 4 4«
4 4 · • 44 • · 4 4
4 4 «444 4« «4 «444
4 «
4 44«
4 «
4 4 · ·· • 4 44
4 4 · • 4 ·
4 4 4
4 4 >4 4444
Příklad K31 t-Butylester {2- [3-(3-nitrofenyl)-3-oxopropionylamino]-4-fenylethynylfenyl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-amino-4-fenylethynylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad G2; 1,1 g, 4,0 mmol) a 2,2-dimethyl-6-(3-nitrofenyl)-[1,3]dioxin4-onu (příklad J12; 1,23 g, 4,4 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (989 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 498 [(M-H)-];
teplota tání 177-179 °C.
Příklad K32 t-Butylester {3-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]4'-fluorbifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-4'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G39) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)-benzonitrilu (příklad J4) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (257 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 474 [(M+H)+];
teplota tání 177-179 °C
Příklad K33 t-Butylester {4-(4-fluorfenylethynyl)-2-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino]-fenyl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [2-amino-4-(4-fluorfenylethynyl)-fenyl)-karbamové kyseliny (příklad G33) a 6-(3-imidazol-l-ylfenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-onu (příklad J10) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžového oleje (207 mg).
*4 • »4 4
44
4 4
4 4 •444 44 *4 4444 · ·
4 444
4 4 4
4 · ·· 4 44 • 4 44
4 4 4
4 4
4 4 4
4 4
4444 hmotnostní spektrum (ISN) 537 [(M-H)-].
Příklad K34 t-Butylester {3-[3-(3-imidazol-í-ylfenyl)-3-oxopropionylamino]bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-aminobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G9; 142 mg,
0,5 mmol) a 6-(3-imidazol-l-ylfenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin4-onu (příklad J10; 170 mg, 0,63 mmol) obecným postupem K.
Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pěny (248 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 495 [(M-H)'].
Příklad K35 t-Butylester {4'-fluor-3-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino]-bifenyl-4-yl-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-4z-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G39) a
6-(3-imidazol-l-ylfenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-onu (příklad J10) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (489 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 513 [(M-H)].
Příklad K36 t-Butylester (3-amino-4'-methoxybifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-4'-methoxybifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (přiklad G5) a 6-(3-imidazol-l-ylfenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-ónu (příklad J10) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté kapaliny (195 mg).
«4
4 4 4
44
4 4
4 ·
4444 44 • 4 ·««·
4 4 * · 44
4 • 4
444 • 4 44
4 4 4
4 >
• 44
4 4
4« 4444
Příklad K37 t-Butylester {4-(4-fluorfenylethynyl)-2-[3-oxo-3-(3- [1,2,4]triazol-l-ylfenyl)-propionylamino]-fenyl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [2-amino-4-(4-fluorfenylethynyl)-fenyl]-karbamové kyseliny (příklad G33) a 2,2-dimethyl-6-(3-[1,2,4]triazol-l-ylfenyl)[1,3]dioxin-4-onu (příklad J13) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (230 mg).
teplota tání 131-139 °C.
Příklad K38 t-Butylester {4-(2-fluorfenylethynyl)-2-[3-(3-imidazol1-ylfenyl)-3-oxopropionylamino]-fenyl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [2-amino-4-(2-fluorfenylethynyl)-fenyl]-karbamové kyseliny (příklad G34; 245 mg, 0,75 mmol) a 6-(3-imidazol-l-ylfenyl)-2,2-dimethyl-[1, 3] dioxin-4-onu (příklad J10; 300 mg, 1,1 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žlutéhnědé pěny (211 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 537 [(M-H)“].
Příklad K39 t-Butylester {4'-fluor-3-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-l-ylfenyl)propionylamino]-bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-4'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G39) a
2,2-dimethy1-6-(3-[1,2,4]triazol-l-ylfenyl)-[1,3]dioxin-4-onu (příklad J13) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové pěny (233 mg).
«· ·· ···· ·· «· • 444 4 4 · 4 4*4 ·4 44·4· 44 4
444 4 444 4 ·
444 44 4 44· • 444 44 4· <·4 *· 4444
Příklad Κ40 t-Butylester {4'-kyano-3-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino] -bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-4'-kyanobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G40) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)-benzonitrilu (příklad J4) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle červené pevné látky (185 mg).
Příklad K41 t-Butylester {4'-kyano-3-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino] -bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-4'-kyanobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G40) a 6-(3-imidazol-l-ylfenyl)-2,2-dimethyl-[1, 3]dioxin-4-on (příklad J10) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (228 mg).
Příklad K42 t-Butylester {4'-fluor-3-[3-(3-nitrofenyl)-3-oxopropionylamino] -bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-4'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G39) a 2,2-dimethyl-6-(3-nitrofenyl)-[1,3]dioxin-4-onu (příklad J12) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (1,01 g). .
Příklad K43 t-Butylester {4-(4-fluorfenylethynyl)-2-[3-(2-imidazol-l-ylpyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]-fenyl}-karbamové kyseliny »· • » · ·· ·« ···· • · «· r* · 9 9 • ·» · 9 999 ··· · · · · · · ···· ·· »4 ·♦· ·· ····
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [2-amino-4-(4-fluorfenylethynyl)-fenyl]-karbamové kyseliny (příklad G33) a 6-(2-imidazol-l-yl-pyridin-4-yl)-2,2-dimethyl[1,3]dioxin-4-onu (příklad J14) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě hnědé pevné látky (284 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 540 [(M+H)+];
teplota tání 169 °C.
Příklad K44 t-Butylester {4'-fluor-3-[3-(2-imidazol-l-yl-pyridin-4-yl)3- oxopropionylamino]-bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-4'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G39) a 6-(2-imidazol-l-ylpyridin-4-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin4- onu (příklad J14) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě hnědé pevné látky (361 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 516 [(M+H)+];
teplota tání 124 °C (rozklad).
Příklad K45 t-Butylester {2'-fluor-3-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino]-bifenyl- 4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-2'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G37) a 6-(3-imidazol-l-ylfenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-onu (příklad J10) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě hnědé pevné látky (352 mg) .
hmotnostní spektrum (ISP) 515 [(M+H)+];
teplota tání 50-58 °C.
·* ·· ···· ·· ·· • · · · · · · · ·* · ·· · · ··· · · · • · ··· · ··· · · ··· ·· · ··· ···· ·· ·♦ ··· ·· 4···
Příklad K46 t-Butylester {4-(6-benzyloxypyridin-3-yl)-2-[3-(3-imidazol1-ylfenyl)-3-oxo}-propionylamino]-fenylJ-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [2-amino-4-(6-benzyloxypyridin-3-yl)-fenyl]-karbamové kyseliny (příklad G30; 196 mg, 0,5 mmol) a 6-(3-imidazol-l-ylfenyl)2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-onu (příklad J10; 229 mg, 0,85 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (209 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 602 [(M-H)];
teplota tání 79-83 °C.
Příklad K47 t-Butylester (4'-fluor-3-{3-[3-(4-methylimidazol-l-yl)-fenyl3-oxopropionylamino]-bifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-4'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G39; 362 mg, 1,2 mmol) a t-butylesteru 3-[3-(4-methylimidazol-l-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny (příklad H7; 300 mg, 1,0 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (392 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 529 [(M+H)+];
teplota tání 124 °C.
Příklad K48 t-Butylester {2'-fluor-3 - [3- (2-imidazol-l-ylpyridin-4-yl)3-oxopropionylamino]-bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-2'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G37) a 6-(2-imidazol-l-ylpyridin-4-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin·· ·· ·· ···· ·· ·· ···· · · · ·«·· • · · ····· · · * ······ · · · · · • · · · · · · · · ···· ·· ·· ··· ·· ····
4-onu (příklad J14) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové pevné látky (103 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 516 [(M+H)+].
Příklad K49 t-Butylester (4-(4-fluorfenylethynyl)-2-{3-[3-(4-methylimidazol-l-yl) -fenyl]-3-oxopropionylamino}-fenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [2-amino-4-(4-fluorfenylethynyl)-fenyl]-karbamové kyseliny (příklad G33; 392 mg, 1,2 mmol) a 3-[3-(4-methylimidazol-l-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny (příklad H7; 300 mg, 1,0 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (407 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 553 [(M+H)+];
teplota tání 166 °C.
Příklad K50 t-Butylester {4'-fluor-3-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino]-2'-methylbifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-3'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G41; 158 mg, 0,5 mmol) a 6-(3-imidazol-l-ylfenyl)-2,2-dimethyl[1,3]dioxin-4-onu (příklad J10; 186 mg, 0,69 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžového oleje (168 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 529 [(M+H)+].
Příklad K51 t-Butylester {4'-fluor-3-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino]-2'-methoxymethoxybifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny • · φφφ φ φ φφφφ φ φ
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-4'-fluor-2'-methoxymethoxybifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G42; 181 mg, 0,5 mmol) a 6-(3-imidazol1-ylfenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-onu (příklad J10; 135 mg, 0,5 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté amorfní látky (221 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 573 [(M-H)-].
Příklad K52 t-Butylester (2'-fluor-3-{3-[3-(2-methylimidazol-l-yl)-fenyl3-oxopropionylamino}-bifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-2'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G37; 362 mg, 1,2 mmol) a t-butylesteru 3-[3-(2-methylimidazol-l-yl)fenyl-3-oxopropionové kyseliny (příklad H8; 300 mg, 1,0 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté amorfní látky (312 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 529 [,(M+H)+].
Příklad K53 t-Butylester (4'-fluor-3-{3-[3-(2-methylimidazol-l-yl)-fenyl3-oxopropionylamino]-bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-4'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G39; 362 mg, 1,2 mmol) a t-butylesteru 3-[3-(2-methylimidazol-l-yl)fenyl-3-oxopropionové kyseliny (příklad H8; 300 mg, 1,0 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté amorfní látky (302 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 529 [(M+H)+].
Příklad K54 t-Butylester {3-[3-(3-kyanothiofen-2-yl)-3-oxopropionylamino]4'-fluorbifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-4'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G39; 302 mg, 1,0 mmol) a 6-(3-kyanothiofen-2-yl)-2,2-dimethyl[1,3]dioxin-4-onu (příklad J3; 250 mg, 1,06 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (251 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 480 [(M+H)+];
teplota tání 156-157 °C.
Příklad K55 t-Butylester {3-[3-(3-kyanothiofen-2-yl)-3-oxopropionylamino]2'-fluorbifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-2'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G37; 302 mg, 1,0 mmol) a 6-(3-kyanothiofen-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-onu (příklad J3; 280 mg, 1,19 mmol) obecným postupem
K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (446 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 480 [(M+H)+];
teplota tání 63-66 °C.
Příklad K56 t-Butylester {4'-fluor-3-[3-oxo-3-(3-tetrazol-l-ylfenyl)propionylamino]-bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-4'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G39) a ethylesteru 3-oxo-3-(3-tetrazol-l-ylfenyl)-propionové kyselí• 9 ·· 90 0000 ·· ·· • · · · 9 9 9 · 9 · ·
09 · · ··· 0 0 · ·· 0 0 0 · · · · · 9
9 9 99 9 99· • 999 90 99 999 99 0990 ny (příklad H15) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (159 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 515 [(M-H)].
Příklad K57 t-Butylester {3-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]2'-fluorbifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-2'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G37) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)-benzonitrilu (příklad J4) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pěny (239 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 474 [(M+H)+].
Příklad K58 t-Butylester {2'-fluor-3-[3-oxo-3-(3-tetrazol-l-ylfenyl)propionylamino]-bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-2'-fluor-bifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G37) a ethylesteru 3-oxo-3-(3-tetrazol-l-ylfenyl)-propionové kyseliny (příklad H15) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle červené pevné látky (129 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 517 [(M+H)+].
Příklad K59 t-Butylester (3—{3—[3-(2,4-dimethylimidazol-l-yl)-fenyl3-oxopropionylamíno}-4'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-4'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G39; 227 mg, 0,75 mmol) a t-butylesteru 3-[3-(2,4-dimethylimidazoll-yl) -fenyl] -3-oxopropionové kyseliny (příklad H9; 157 mg, 0,5 «« ·· · · ···· ·· ·· • · · · · « · · ♦ · ♦ • · · · · · · · · · · • · ··· · ··· · · ···<· · · · · ···· ·· ·· ··· ·· ···· mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté amorfní látky (127 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 543 [(M+H)+] .
Příklad K60 t-Butylester (2 —{3 —[3-(2,4-dimethylimidazol-l-yl)-fenyl-3-oxopropionylamino)-4-fenylethynylfenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-amino-4-fenylethynylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad G2; 231 mg, 0,75 mmol) a t-butylesteru 3-[3-(2,4-dimethylimidazol-l-yl)fenyl-3-oxopropionové kyseliny (příklad H9; 157 mg, 0,5 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté amorfní látky (140 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 549 [(M+H)+].
Příklad K61 t-Butylester {3-[3-(3-chlorthiofen-2-yl)-3-oxopropionylamino]4'-fluorbifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-4'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G39; 360 mg, 1,2 mmol) a ethylesteru 3-(3-chlorthiofen-2-yl)-3-oxopropionové kyseliny (příklad H16; 350 mg, 1,5 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žlutobílé pevné látky (353 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 489 [(M+H)+] a 491 [(M+2+H)+]; teplota tání 168-169 °C.
Příklad K62 t-Butylester {2z-fluor-3-[3-(3-nitrofenyl)-3-oxopropionylamino] -bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-2'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G37) a
2,2-dimethyl-6-(3-nitrofenyl)-[1,3]dioxin-4-onu (příklad J12) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (113 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 492 [(M-H)“];
teplota tání 167 °C.
Příklad K63 t-Butylester {3-[3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]4'-fluorbifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-4'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G39) a t-butylesteru 3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionové kyseliny (příklad H10) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě červené pevné látky (118 mg).
Příklad K64 t-Butylester {3-[3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]2'-fluorbifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-2'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G37) a t-butylesteru 3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionové kyseliny (příklad H10) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky (151 mg).
teplota, tání 190 °C (rozklad).
Příklad K65 t-Butylester {3-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]3'-fluorbifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny · ·· ·· ···· ·· ··
9 9 9 9 9 9 · ♦ 0 ·
000 0 000· 0 0 « »00 · ·00 0 0
00 00 0 00«
000» 00 00 0·0 ·· 0000
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-3'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G38; 151 mg, 0,5 mmol) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)-benzonitrilu (příklad J4; 175 mg, 0,76 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové pevné látky (141 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 474 [(M+H)+];
teplota tání 148-150 °C.
Příklad K66 t-Butylester {3'-fluor-3-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino] -bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-3'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G38; 151 mg, 0,5 mmol) a 6-(3-imidazol-l-ylfenyl)-2,2-dimethyl[1,3]dioxin-4-onu (příklad J10; 135 mg, 0,5 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové pevné látky (150 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 515 [(M+H)+];
teplota tání 70-83 °C.
Příklad K67 t-Butylester {2-[3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]4-fenylethynylfenyl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-amino-4-fenylethynylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad G2) a 3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionové kyseliny (příklad H10) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky (174 mg).
teplota tání 189 °C (rozklad).
• · · · · · ··♦· ·· ·· φφφφ Φ·« · · φ · •φφ φφφφφ · · · ···«·· · · · · ·
Příklad Κ68 t-Butylester {2'-fluor-3-[3-οχο-3-(3-[1,2,4]triazol-4-ylfenyl)propionylamino]-bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-2'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G37; 302 mg, 1,0 mmol) a t-butylesteru 3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol4-ylfenyl)-propionové kyseliny (příklad Hll; 345 mg, 1,2 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté amorfní látky (207 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 516 [(M+H)+].
Příklad K69 t-Butylester {3-[3-(5-kyanothiofen-2-yl)-3-oxopropionylamino]2'-fluorbifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-2'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G37; 302 mg, 1,0 mmol) a t-butylesteru 3-(5-kyanothiofen-2-yl)-3-oxopropionové kyseliny (příklad H17; 276 mg, 1,1 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (451 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 480 [(M+H)+];
teplota tání 201 °C.
Příklad K70 t-Butylester (3—{3—[3— (2,4-dimethylimidazol-l-yl)-fenyl)-3-oxopropionylamino}-2'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-2'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G37; 333 mg, 1,1 mmol) a t-butylesteru 3-[3-(2,4-dimethylimidazoll-yl) -fenyl-3-oxopropionové kyseliny (příklad H9; 314 mg, 1,0 ··«· ·»· · ♦ · ♦ • 99 9 9 999 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 9 99 99 999 «· ···· mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (374 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 543 [(M+H)+];
teplota tání 145 °C.
Příklad K71 t-Butylester (2'-fluor-3-{3-[3-(2-methoxymethylsulfanylimidazol-l-yl)-fenyl]-3-oxopropionylamino]-bifenyl-4-yl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-2'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G37; 303 mg, 1,0 mmol) a t-butylesteru 3-[3-(2-methoxymethvlsulfanylimidazol-l-yl)-fenyl-3-oxopropionové kyseliny (příklad H 12; 512 mu, 1,41 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (552 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 589 [(M-H)-];
teplota tání 83-86 °C.
Příklad K72 t-Butylester {3-[3-(5-kyano-2-fluorfenyl)-3-oxopropionylamino]2'-fluorbifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-2'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G37; 302 mg, 1,0 mmol) a ethylesteru 3-(5-kyano-2-fluorfenyl)-3-oxopropionové kyseliny (příklad H18; 362 mg, 1,5 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žlutohnědé pevné látky (352 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 492 [(M+H)'];
teplota tání 170 °C.
• * 9 9 • 9 9 • ·*
999· • · • ·*·
100
Příklad K73 t-Butylester {3-[3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]2', 4'-difluorbifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-2',4'-difluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G43) a t-butylesteru 3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionové kyseliny (příklad H10) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle hnědé pevné látky (207 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 491 [(M-H)];
teplota tání 160-161 °C.
Příklad K74 t-Butylester {2-[3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]4-isopropylfenyl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-amino-4-isopropylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad G47) a t-butylesteru 3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionové kyseliny (příklad H10) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světlehnědé pevné látky (183 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 421 [(M-H)];
teplota tání 163-165 °C.
Příklad K75 t-Butylester (2'-fluor-3-{3-[2-(4-methylimidazol-l-yl)-thiazol4-yl]-3-oxopropionylamino}-bifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-2z-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G37; 151 mg, 0,5 mmol) a t-butylesteru 3-[2-(4-methylimidazol-l-yl)thiazol-4-yl]-3-oxopropionové kyseliny (příklad H20; 154 mg,
0,5 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté amorfní látky (157 mg).
• 0 0 · «0 0
00 • 0 · * • ♦ · · · · ·· ·00· 0 0 0 • 0 000 • 0 · ♦ · ♦ · 0 ·· ·· * * · * • 0 ♦ ··· 0 • » 0 0··
101 hmotnostní spektrum (ISN) 534 [(M-H) ].
Příklad K76 t-Butylester (4'-fluor-3-{3-[2-(4-methylimidazol-l-yl)-thiazol4-yl]-3-oxopropionylamino)-bifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-4'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G39; 151 mg, 0,5 mmol) a t-butylesteru 3-[2-(4-methylimidazol-l-yl)thiazol-4-yl]-3-oxopropionové kyseliny (příklad H20; 154 mg,
0,5 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté amorfní látky (215 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 534 [(M-H)-].
Příklad K77 t-Butylester {2'-fluor-3-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)propionylamino]-bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-2'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G37; 152 mg, 0,5 mmol) a ethylesteru 3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazoll-ylfenyl) -propionové kyseliny (příklad H2; 2Ό0 mg, 0,77 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žlutého oleje (191 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 516 [ (M+H)+] .
Příklad K78 t-Butylester {2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-4-cyklopropylfenyl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-amino-4-cyklopropylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad G48) a 3- (2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)-benzonitrilu (pří• · 9 9··
9* 99 ·♦ 99*· • 999 99« ·
99 9 9 99« 9 • 999 ·9 9 · 999
102 klad J4) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle hnědé pevné látky (92 mg).
hmotnostní spektrum (El) 419 (M+) .
Příklad K79 t-Butylester {2-[3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]4-cyklopropylfenyl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-amino-4-cyklopropylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad G48) a 4-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)-pyridin-2-karbonitrilu (příklad J16) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle hnědé pevné látky (148 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 421 [(M+H)+].
Příklad K80 t-Butylester {4-cyklopropyl-2-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino] -fenyl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-amino-4-cyklopropylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad G48) a
6-(3-imidazol-l-ylfenyl)-2,2-dimethyl-[1, 3]dioxin-4-onu (příklad J10) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (79 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 461 [(M+H)+].
Příklad K81 t-Butylester {4'-fluor-3-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)propionylamino]-bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-4'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G39;
152 mg, 0,5 mmol) a ethylesteru 3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazoll-ylf enyl ) -propionové kyseliny (příklad H2; 200 mg, 0,77 mmol) «4 4« ·· ···· *· ··
4··· 4 4 · 44··
4« 4 · 444 4 4 4
44 44 4 4 ·· • 444 44 44 · 4 · 4 · 44 44
103 obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žlutého oleje (107 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 516 [(M+H)+].
Příklad K82 t-Butylester (4-(4-fluorfenylethynyl)-2-[3-oxo~3-(3-[l,2,3]triazol-l-ylfenyl)-propionylamino]-fenyl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [2-amino-4-(4-fluorfenylethynyl)-fenyl]-karbamové kyseliny (příklad G33; 163 mg, 0,5 mmol) a ethylesteru 3-oxo3-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-propionové kyseliny (příklad H2; 181 mg, 0,7 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žlutého oleje (107 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 540 [(M+H)+],
Příklad K83 t-Butylester {4'-fluor-3-[3-(2-imidazol-l-ylthiazol-4-yl)3- oxopropionylamino]-bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-4'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G39; 151 mg, 0,5 mmol) a t-butylesteru 3-(2-imidazol-l-yl-thiazol4- yl)-3-oxopropionové kyseliny (příklad H19; 235 m-, 0,8 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžového oleje (162 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 522 [(M+H)+].
Příklad K84 t-Butylester (4'-fluor-3-{3-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)-fenyl]3-oxopropionylamino}-bifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-4'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G39;
• 4 44 44 4<4· ·· 44 •444 44« 4 4»·
444 4 4 444 4 4 4
44 44 4 444 • 444 44 44 ··· 44 4444
104
151 mg, 0,5 mmol) a t-butylesteru 3-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)fenyl-3-oxopropionové kyseliny (příklad H14; 190 m-, 0,63 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě šedobílé pevné látky (86 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 530 [(M+H)+];
teplota tání 100-101 °C.
Příklad K85 t-Butylester {3-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-2 ',4 ' difluorbifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-2',4'-difluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad
G43) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)-benzonitrilu (příklad J4) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžového oleje (95 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 492 [(M+H)+].
Příklad K86 t-Butylester {2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-4-isopropylfenyl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-amino-4-isopropylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad G47) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)-benzonitrilu (příklad J4) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle červené pevné látky (100 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 422 [(M+H)+] ;
teplota tání 179-180 °C.
Příklad K87 t-Butylester (4'-fluor-3-{3-[3-(2-methylsulfanylimidazol-l-yl)fenyl]-3-oxopropionylamino}-bifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
105
44 44 «·»· ·♦ ·· • 4 4 4 4 ♦ · «4··
44 4 4 444 44 4
44 44 4 4 *4 • 444 44 44 444 4« 44··
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-4'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G39) a t-butylesteru 3-[3-(2-methylsulfanylimidazol-l-yl)-fenyl]3- oxopropionové kyseliny (příklad H13) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žlutého oleje (181 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 561 [(M+H)+],
Příklad K88 t-Butylester (4-isopropyl-2-{3-[3-(2-methylimidazol-l-yl)-fenyl] -3-oxopropionylamino]-fenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-amino-4-isopropylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad G47) a 2,2-dimethyl-6-[3-(2-methylimidazol-l-yl)-fenyl]-[1,3]dioxin4- onu (příklad J15) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žlutého oleje (186 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 477 [(M+H)+].
Příklad K89 t-Butylester (2', 4'-difluor-3-{3-[3-(2-methylimidazol-l-yl)-fenyl] -3-oxopropionylamino]-bifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-2',4'-difluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G43) a 2,2-dimethyl-6-[3-(2-methylimidazol-l-yl)-fenyl]-[1,3]dioxin-4-onu (příklad J15) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žlutého oleje (145 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 547 [(M+H)+].
Příklad K90 t-Butylester {2 , 4'-difluor-3-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-propionylamino]-bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
0» 0*0«
0000 000 «00«
00 00000 00 0 «0 000 0 000 0 0 0 00 00 0 000 • 000 «« 0« ·«· «« 00««
106
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-24'-difluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G43) a ethylesteru 3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-propionové kyseliny (příklad H2) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žlutého oleje (164 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 534 [(M+H)+].
Příklad K91 t-Butylester {2'-fluor-3-[3-(2-imidazol-l-ylthiazol-4-yl)3-oxopropionylamino]-bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-2'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G37; 151 mg, 0,5 mmol) a t-butylesteru 3-(2-imidazol-l-ylthiazol-4-yl)3- oxopropionové kyseliny (příklad H19; 235 mg, 0,8 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky (98 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 522 [(M+H)+] ;
teplota tání 115-130 °C.
Příklad K92 t-Butylester {3-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-2',5'difluorbifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-2', 5'-difluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G45; 160 mg, 0,5 mmol) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin4- yl)-benzonitrilu (příklad J4; 115 mg, 0,5 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě amorfní bílé látky (110 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 490 [(M-H)”].
·· ·· ·» 4«%4 <4 ·· • 444 444 4444
444 4 4444 4 4 ·
444 4 444 4 4
44 44 4 4<4
4444 44 44 4*4 f« 4444
107
Příklad K93 t-Butylester {2', 5'-difluor-3-[3-ΟΧΟ-3-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-propionylamino]-bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-2', 5'-difluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G45; 160 mg, 0,5 mmol) a ethylesteru 3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl) -propionové kyseliny (příklad H2; 130 mg, 0,5 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě amorfní šedobílé látky (129 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 532 [(M-H)].
Příklad K94 t-Butylester (2'-fluor-3-{3-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)-fenyl3-oxopropionylamino]-bifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-2'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G37; 151 mg, 0,5 mmol) a t-butylesteru 3-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny (příklad H 14; 190 mg, 0,63 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky (213 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 528 [(M-H)'];
teplota tání 158-160 °C.
Příklad K95 t-Butylester {2',3'-difluor-3-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-propionylamino]-bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-2',3'-difluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G49; 160 mg, 0,5 mmol) a ethylesteru 3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-propionové kyseliny (příklad H2; 130 mg, 0,5
1
4· 91 11 1919
9 1 9 « 9 1
11 9 1 991
119 11 11
1119 1 1
9119 11 91 911 «· • » • 1
1
1111
108 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě amorfní žluté látky (166 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 534 [(M+H)+].
Příklad K96 t-Butylester [2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]4-(2,4-difluorfenylethynyl)-fenyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [2-amino-4-(2,4-difluorfenylethynyl)-fenyl]-karbamové kyseliny (příklad G35; 172 mg, 0,5 mmol) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)-benzonítrilu (příklad J4; 126 mg, 0,55 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžového oleje (198 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 516 [(M+H)+].
Příklad K97 t-Butylester [2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]4-(2-fluorfenylethynyl)-fenyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [2-amino-4-(2-fluorfenylethynyl)-fenyl]-karbamové kyseliny (příklad G34; 163 mg, 0,5 mmol) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin4-yl)-benzonítrilu (příklad J4; 126 mg, 0,55 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě hnědé pevné látky (143 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 496 [(M-H)];
teplota tání 216-217 °C.
Příklad K98 t-Butylester [2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]4- (4-fluorfenylethynyl)-fenyl]-karbamové kyseliny
9· 99 ♦ · ·» • 9 · · · β ·· 9
0* • · • ♦ ··
9 9 9 0 9 0 9 0
0000 99 99 990 ·· ····
109
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [2-amino-4-(4-fluorfenylethynyl)-fenyl]-karbamové kyseliny (příklad G33; 245 mg, 0,75 mmol) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H[1,3]dioxin-4-yl)-benzonitrilu (příklad J4; 190 mg, 0,825 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žlutého oleje (318 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 496 [(M-H)“].
Obecný postup M (syntetické schéma B)
Příprava 4,8-diaryl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onů, 4-aryl-8-aroyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onů nebo 4-aryl-8-arylethynyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4] diazepin-2-onů
Suspenze t-butylesteru {2-[3-aryl-3-oxopropionylamino]-4-arylfenyl}-karbamové kyseliny nebo t-butylesteru {2-[3-aryl3-oxopropionylamino]-4-arylethynylfenyl}-karbamové kyseliny (1,0 mmol) v CH2C12 (5 ml) [v případě potřeby lze přidat anisol nebo 1,3-dimethoxybenzen (5 až 25 mmol)] se nechá reagovat s TFA (0,5-5,0 ml) při teplotě 0 °C a míchání pokračuje při 23 °C, dokud tenkovrstvá chromatografie neprokáže úplné vymizení výchozí látky. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a ke zbytku se přidá malé množství etheru, což způsobí krystalizaci. Pevná látka se pak míchá s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a pak se oddělí filtrací, promyje se vodou a etherem nebo směsí ether/hexan a vysuší se za získání sloučeniny uvedené v názvu, která se v případě potřeby čistí krystalizaci ze směsi THF/CH2Cl2/ether/hexan.
Příklad 1
3-(7-j od-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-4-jodfenyl}-karbamové kyseliny (příklad Kl; 1,15 g, 2,3 mmol) reakcí s TFA v CH2C12
4« ·· 9·44 ·♦ 44
4 4 4 44· 444«
444 44449 44 4
444 44 4 «44
4444 44 44 444 44 4444
110 obecným postupem Μ. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (880 mg).
hmotnostní spektrum (El) 387 (M+) ;
teplota tání 198-200 °C (rozklad)
Příklad 2
3-(4-Oxo-7-fenylethynyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [1,4]diazepin2- yl)-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-4-fenylethynylfenylkarbamové kyseliny (příklad K2; 230 mg, 0,48 mmol) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M a získá se ve formě světle žluté pevné látky (135 mg).
hmotnostní spektrum (El) 361 (M+) ;
teplota tání 245 °C (rozklad)
Příklad 3
3- (4-Oxo-7-p-tolylethynyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [1,4]diazepin2-yl)-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-amino-4-p-tolylethynylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad G3; 161 mg, 0,5 mmol) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (příklad J4; 183 mg, 0,6 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (228 mg) . Tato látka ser odehrání a cyklizuje reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (86 mg) .
hmotnostní spektrum (El) 375 (M+) ;
teplota tání 236-239 °C (rozklad).
• 4 »* 44 4444 ·· »«’ » 4 » 4 « 4 4 4444
40 4 4 44« « · 4 • 4 444 4 444 · 4
4 4 « 4 · « · 4 • •44 44 44 444 44 ·4*4
111
Příklad 4
3- [7-(2-Chlorfenylethynyl)-4-οχο-4,5-dihydro-3H-benzo [b] [1,4]diazepin-2-ylbenzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [2-amino-4-(2-chlorfenylethynyl)-fenyl]-karbamové kyseliny (příklad G4; 172 mg, 0,5 mmol) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H[1,3]dioxin-4-yl)-benzonitrilu (příklad 14; 230 mg, 0,75 mmol, čistota 75 %) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (321 mg) . Tento materiál se odehrání a cyklizuje reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (148 mg).
hmotnostní spektrum (El) 395 (M+) a 397 [(M+2)+];
teplota tání 239-240 °C (rozklad).
Příklad 5
4- (3-Chlorfenyl)-8-fenylethynyl-l,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-amino-4-fenylethynylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad G2) a
6-(3-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-onu (příklad J6) obecným postupem K. Získaný materiál se odehrání a cyklizuje reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové pevné látky (155 mg).
hmotnostní spektrum (El): 370 (M+)
Příklad 6
3-[7-(4-Methoxyfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl-benzonitril
ΦΦ φφ φφ φφφφ • φ φ · φ · φ φ φφ · · φφφ φφ ··· · φφ • ΦΦΦΦ φ φφφφ φφ Φ· φφφ φ
φ φ
φ φφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ
112
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {3-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-4'-methoxybifenyl4-yl)-karbamové kyseliny (příklad K3) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žlutého prášku (122 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 368 [(M+H)+];
teplota tání 236-237 °C (rozklad).
Příklad 7
3-(4-Oxo-7-thiofen-3-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin2- yl)-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-4-thiofen-3-ylfenyl}karbamové kyseliny (příklad K4) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě béžové pevné látky (54 mg).
hmotnostní spektrum (El) 343 (M+) ;
teplota tání 238-243 °C (rozklad) .
Příklad 8
3- (7-Furan-2-yl-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin2-yl)-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-4-furan-2-ylfenyl}karbamové kyseliny (příklad K5) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě hnědé prášku (73 mg).
hmotnostní spektrum (El) 327 (M+) ;
teplota tání 205-210 °C (rozklad).
• · ·
113
Příklad 9
3-[7-(4-Ethylfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin2- yl]-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-4'-ethylbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G8) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)-benzonitrilu (příklad J4) obecným postupem K. Získaný materiál se odehrání a cyklizuje reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě béžové pevné látky (67 mg).
hmotnostní spektrum (El) 365 (M+) ;
teplota tání 225-229 °C (rozklad).
Příklad 10
3- (4-Oxo-7-fenyl-4, 5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {3-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-bifenyl-4-yl}karbamové kyseliny (příklad K6; 268 mg, 0,59 mmol) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky (188 mg).
hmotnostní spektrum (El) 337 (M+) ;
teplota tání 238-240 °C (rozklad).
Příklad 11
4- (3-jodfenyl)-8-fenylethynyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [2- [3-(3-jodfenyl)-3-oxopropionylamino]-4-fenylethynylfenyl}karbamové kyseliny (příklad K7; 871 mg, 1,5 mmol) reakcí s TFA
114 v dichlormethanu obecným postupem M. se získá ve formě světle žluté pevné hmotnostní spektrum (El) 462 (M+) ;
teplota tání 227-229 °C (rozklad).
Příklad 12
8-Fenylethynyl-4-pyridin-4-yl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4] diazepin2- on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-amino-4-fenylethynylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad G2) a
2,2-dimethyl-6-pyridin-4-yl-[1,3]dioxin-4-onu (příklad J9) obecným postupem K. Získaný materiál se odehrání a cyklizuje reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě hnědé pevné látky (50 mg) .
hmotnostní spektrum (El) 337 (M+) ;
teplota tání 198-200 °C (rozklad).
Příklad 13
3- [7-(2-Methoxyfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [1,4]diazepin-2-yl]-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-2'-methoxybifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G10) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)-benzonitrilu (příklad J4) obecným postupem K. Získaný materiál se odehrání a cyklizuje reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle zeleného prášku (30 mg).
hmotnostní spektrum (El) 367 (M+)
Sloučenina uvedená v názvu látky (542 mg).
115
Příklad 14
3-(7-Furan-3-yl-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin2- yl)-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {2- [3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-4-furan-3-ylfenyl}karbamové kyseliny (příklad K9) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žlutého prášku (73 mg).
hmotnostní spektrum (El) 327 (M+) ;
teplota tání 228-233 °C (rozklad).
Příklad 15
3- [7-(4-Chlorfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [1,4]diazepin2- yl]-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-4'-chlorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G12) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)-benzonitrilu (příklad 14) obecným postupem K. Získaný materiál se odehrání a cyklizuje reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žlutého prášku (79 mg).
hmotnostní spektrum (El) 371 (M+) ;
teplota tání 244-250 °C (rozklad).
Příklad 16
3- [7-(4-Chlorfenylethynyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [1,4]diazepin-2-yl)-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [2-amino-4-(4-chlorfenylethynyl)-fenyl]-karbamové kyseliny (příklad G13; 187 mg, 0,5 mmol) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H[1,3]dioxin-4-yl)-benzonitrilu (příklad J4; 184 mg, 0,6 mmol)
00 • 0 · « • ·· • · « • · <
• · 0 · 0 · • · »« 0000
116 obecným postupem K. Získaný materiál (234 mg) se odehrání a cyklizuje reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žlutého prášku (93 mg).
hmotnostní spektrum (El) 395 (M+) a 397 [ (M+2)+] ;
teplota tání 237-240 °C (rozklad).
Příklad 17
8-Fenyl-4-thiofen-2-yl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-aminobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G9; 69 mg,
0,243 mmol) a 2,2-dimethyl-6-thiofen-2-yl-[1,3]dioxin-4-onu (příklad Jl; 54 mg, 0,257 mmol) obecným postupem K. Získaný materiál se odehrání a cyklizuje reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě hnědé pevné látky (46 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 319 [(M+H)+].
Příklad 18
8-Fenyl'ethynyl-4- (3-trifluormethylfenyl) -1, 3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-amino-4-fenylethynylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad G2) a
2,2-dimethyl-6-(3-trifluormethoxyfenyl)-[1,3]dioxin-4-onu (příklad J8) obecným postupem K. Získaný materiál se odehrání a cyklizuje reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (157 mg).
hmotnostní spektrum (El) 404 (M+) .
• · ··
I · · « • ·♦
117
Přiklad 19
4-(3-Chlorfenyl)-8-fenyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-aminobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G9; 284 mg,
1,0 mmol) a 6-(3-chlorfenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]díoxin-4-onu (příklad J6; 358 mg, 1,2 mmol) obecným postupem K. Získaný materiál (339 mg) se odehrání a cyklizuje reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (188 mg).
hmotnostní spektrum (El) 346 (M+) a 348 [(M+2)+];
teplota tání 208 °C (rozklad).
Příklad 20
3-(7-Naftalen-l-yl-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin2- yl)-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-4-naftalen-l-ylfenyl}-karbamové kyseliny (příklad K10) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žlutého prášku (41 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 388 [(M+H)+];
teplota tání 240-245 °C (rozklad)
Příklad 21
3- (4-Oxo-7-thiazol-2-ylethynyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [1,4] diazepin-2-yl)-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-4-thiazol-2-ylethynylfenyl}-karbamové kyseliny (příklad Kil; 119 mg, 0,24 mmol) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (36 mg).
* ♦ 4 • ··
I · · * » 9 99· · 4 » 9 9 9 9 · » · · 9 « • · 999 9 9
118 hmotnostní spektrum (El) 368 (M+) ;
teplota tání 230 °C (rozklad).
Příklad 22
3- (4-Oxo-7-p-tolyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-4'-methylbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G16) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)-benzonitrilu (příklad J4) obecným postupem K. Získaný materiál se odehrání a cyklizuje reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky (76 mg) .
hmotnostní spektrum (ISP) 352 [(M+H)+];
teplota tání 242-245 °C (rozklad).
Příklad 23
4- (3-Chlor-thiofen-2-yl)-8-pyridin-2-yl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {2-[3-(3-chlorthiofen-2-yl)-3-oxopropionylamino]-4-pyridin2- ylfenyl}-karbamové kyseliny (příklad K12) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle hnědého prášku (51 mg).
hmotnostní spektrum (El) 353 (M+) ;
teplota tání 220-225 °C (rozklad).
Příklad 24
3- (4-Oxo-7-thiofen-2-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [1,4] diazepin2-yl)-benzonitril
119
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-amino-4-thiofen-2-ylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad G18) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)-benzonitrilu (příklad J4) obecným postupem K. Získaný materiál se odehrání a cyklizuje reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (108 mg).
hmotnostní spektrum (El) 343 (M+) ;
teplota tání >250 °C (rozklad).
Příklad 25
8-Jod-4-thiofen-2-yl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-amino-4-jodfenyl)-karbamové kyseliny (příklad Gl) a 2,2-dimethyl6-thiofen-2-yl-[1,3]dioxin-4-onu (příklad JI) obecným postupem
K. Získaný materiál se odehrání a cyklizuje reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (30 mg).
hmotnostní spektrum (El) 368 (M+) ;
teplota tání >260 °C.
Příklad 26
3-(4-Oxo-7-pyridin-2-ylethynyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-amino-4-pyridin-2-ylethynylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad G19; 124 mg, 0,4 mmol) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3] dioxin-4-yl)-benzonitrilu (příklad J4; 147 mg, 0,48 mmol) obecným postupem K. Získaný materiál (199 mg) se odehrání a cyklizuje reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (124 mg) .
9999
• 9 • · « •9 9999
120 hmotnostní spektrum (El) 362 (M+) ; teplota tání 229-231 °C (rozklad).
Příklad 27
4-(3-Methoxyfenyl)-8-fenylethynyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-amino-4-fenylethynylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad G2) a
2,2-dimethyl-6-(3-methoxyfenyl)-[1,3]dioxin-4-onu (příklad Jll) obecným postupem K. Získaný materiál se odehrání a cyklizuje reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (131 mg) .
hmotnostní spektrum (El) 366 (M+) .
Příklad 28
3- (4-Oxo-7-pyridin-2-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [1,4]diazepin2-yl)-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-4-pyridin-2-ylfenyl}karbamové kyseliny (příklad K13) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě hnědého prášku (29 mg).
hmotnostní spektrum (El) 338 (M+) ;
teplota tání 243-244 °C (rozklad).
Příklad 29
8-Fenyl-4-thiofen-3-yl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [3- (3-oxo-3-thiofen-3-ylpropionylamino)-bifenyl-4-yl]-karbamové kyseliny (příklad K14; 110 mg, 0,25 mmol) reakcí s TFA » <
4 ♦ · 444· ♦ 4
121 v dichlormethanu obecným postupem M. se získá ve formě světle žluté pevné
Sloučenina uvedená v názvu látky (53 mg).
hmotnostní spektrum (El) 318 (M+) ; teplota tání 233 °C (rozklad).
Příklad 30
3- (4-Oxo-7-m-tolyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {3-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-3'-methylbifenyl4- yl}-karbamové kyseliny (příklad K15) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žlutého prášku (145 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 352 [(M+H)+];
teplota tání 248-251 °C (rozklad).
Příklad 31
3-[7-(3,4-Dichlorfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-3', 4'-dichlorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G21) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)-benzonitril (příklad J4) obecným postupem K. Získaný materiál se odehrání a cyklizuje reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (150 mg).
hmotnostní spektrum (El) 405 (M+);
teplota tání 252-255 °C (rozklad).
• 4 4 4
44
4 · • 4 4 • 4· · 4 4 • · 4 4 4 · · 4
4 4 44
4 ·
122
Příklad 32
8-Fenyl-4-(3-trifluormethylfenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-aminobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G9; 284 mg,
1,0 mmol) a 2,2-dimethyl-6-(3-trifluormethylfenyl)-[1,3]dioxin4-onu (příklad J5; 408 mg, 1,2 mmol) obecným postupem K. Získaný materiál (392 mg) se odehrání a cyklizuje reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (238 mg).
hmotnostní spektrum (El) 380 (M+) ;
teplota tání 2Í0 °C (rozklad).
Příklad 33
3- [7-(2-Chlorfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin2-yl]-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-2'-chlorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G22) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)-benzonitrilu (příklad J4) obecným postupem K. Získaný materiál se odehrání a cyklizuje reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílého prášku (43 mg) .
hmotnostní spektrum (ISP) 372 [(M+H)+];
teplota tání 240-244 °C (rozklad).
Příklad 34
4- (3-Chlorthiofen-2-yl)-8-o-tolyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {3-[3-(3-chlorthiofen-2-yl)-3-oxopropionylamíno]-2'-methylbife»· «* 44 • · 4 4
4 4
4 4 • 4 · ••44 ·· ♦· »·»· • 4 ·
4 444
4 4
4 4
4 4 4
4 4 · ·
4 4
4* 4444
123 nyl-4-yl}-karbamové kyseliny (příklad K16) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žlutého prášku (60 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 366 (M+) a 368 [(M+2)+]; teplota tání 247-248 °C (rozklad).
Příklad 35
8-Benzoyl-4-(3-chlorfenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {4-benzoyl-2-[3-(3-chlorfenyl)-3-oxopropionylamino]-fenyl}-karbamové kyseliny (příklad K17; 193 mg, 0,39 mmol) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (93 mg).
hmotnostní spektrum (El) 374 (M+) a 376 [(M+2)+];
teplota tání 199-202 °C (rozklad)
Příklad 36
3-(7-Benzoyl-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {4-benzoyl-2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-fenyl}karbamové kyseliny (příklad K18; 263 mg, 0,54 mmol) reakcí s
TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové pevné látky (77 mg).
hmotnostní spektrum (El) 365 (M+) ;
teplota tání 207 °C (rozklad).
Příklad 37
8-Benzoyl-4-thiofen-2-yl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on *· 44-4-4 • 4 4 444
4» 44 ♦ · 4 * 4 ·
4*4 «44
4· 4 4 4 4
124
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [4-benzoyl-2-(3-oxo-3-thiofen-2-ylpropionylamino)-fenyl]karbamové kyseliny (příklad K19; 54 mg, 0,12 mmol) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (8 mg).
hmotnostní spektrum (El) 346 (M+) .
Příklad 38
4-(3-Chlorthiofen-2-yl)-8-fenyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]— diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {3- [3-(3-chlorthiofen-2-yl)-3-oxopropionylamino]-bifenyl-4-yl}karbamové kyseliny (příklad K20; 100 mg, 0,21 mmol) reakcí s
TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (93 mg).
hmotnostní spektrum (El) 352 (M+) a 354 [(M+2)+];
teplota tání 228 °C (rozklad).
Příklad 39
3- [7-(3-Methoxyfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [1,4]diazepin-2-yl]-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {3-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-3'-methoxybifenyl4- yl)-karbamové kyseliny (příklad K21) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žlutého prášku (118 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 368 [(M+H)+];
teplota tání 240-243 °C (rozklad).
9· ·· ► * 0 1 • 0«
000 «9 ♦ 0 * « · * «·9 · 09
125
Příklad 40
3-(4-Oxo-7-pyridin-3-yl-4, 5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin2-yl)-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-amino-4-pyridin-3-ylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad G26) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)-benzonitrilu (příklad J4) obecným postupem K. Získaný materiál se odehrání a cyklizuje reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě béžového prášku (161 mg).
hmotnostní spektrum (El) 338 (M+) ;
teplota tání 210-214 °C (rozklad).
Příklad 41
8-(6-Oxo-l,6-dihydropyridin-3-yl)-4-thiofen-2-yl-l,3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [5-(6-oxo-l,6-dihydropyridin-3-yl)-2-(3-oxo-3-thiofen-2-ylpropionylamino)-fenyl]-karbamové kyseliny (příklad K22; 127 mg, 0,28 mmol) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (57 mg) .
hmotnostní spektrum (ISP) 336 [(M+H)+];
teplota tání >250 °C.
Příklad 42
8-(6-Benzyloxypyridin-3-yl)-4-(3-trifluormethylfenyl)1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {4- (6-benzyloxypyridin-3-yl)-2-[3-oxo-3-(3-trifluormethylfenyl)-propionylamino]-fenyl}-karbamové kyseliny (příklad K23;
• Φ ··♦· φ » · • φ φφφ ♦ φ · · φ φ φ • · φ«φ φφ φ φ φ · φ φ φ φ φφ φφ φ φ «
• φ
φφφφ
126
198 mg, 0,33 mmol) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (49 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 488 [(M+H)+] ;
teplota tání 195 °C (rozklad).
Příklad 43
3-[4-Oxo-7-(4-trifluormethoxyfenyl)-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {3-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-4'-trifluormethoxybifenyl-4-yl·}-karbamové kyseliny (příklad K24) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žlutého prášku (23 mg).
hmotnostní spektrum (El) 421 (M+) ;
teplota tání 237-241 °C (rozklad).
Příklad 44
3-(4-Oxo-7-pyridin-4-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin2-yl)-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-amino-4-pyridin-4-ylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad G28) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)-benzonitrilu (příklad J4) obecným postupem K. Získaný materiál se odehrání a cyklizuje reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě červenohnědé pevné látky (25 mg).
hmotnostní spektrum (El) 338 (M+) ;
teplota tání >200 °C (rozklad).
0«
0 « 0
00
0 0 *
0 0 • 0 0 0 00
127
Příklad 45
3-[7-(1-Benzensulfonyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-4-oxo4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 56 mg (0,164 mmol) 3-[4-oxo-7-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-4,5-dihydro-3Hbenzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-benzonitrilu [který se připraví z t-butylesteru 4-{4-t-butoxykarbonylamino-3-[3-(3-kyanofenyl)3-oxopropionylamino]-fenyl}-3, 6-dihydro-2H-pyridin1-karboxylové kyseliny (příklad K25; 690 mg, 1,23 mmol) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M, produkt se získá ve formě hnědé pevné látky (309 mg) ] a benzensulfonylchloridu (0,64 mmol) v THF (2 ml) při 23 °C. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě hnědé pevné látky (40 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 483 [(M+H)+];
teplota tání 92-95 °C (rozklad).
Příklad 46
3-[7-(1-Methansulfonyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-4-oxo4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 60 mg (0,175 mmol) 3-[4-oxo-7-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-4,5-dihydro-3Hbenzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-benzonitrilu [který se připraví z t-butylesteru 4-[4-t-butoxykarbonylamino-3-[3-(3-kyanofenyl)3-oxopropionylamino] -fenyl-3 , 6-dihydro-2H-pyridin-l-karboxylové kyseliny (příklad K25; 690 mg, 1,23 mmol) reakci s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Uvedená sloučenina se získá ve formě hnědé pevné látky (309 mg)], methantsulfonylchloridu (0,014 ml, 0,175 mmol) a Et3N (0, 025 ml, 0,175 mmol) v THF (3 ml) při teplotě 23 °C. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové pevné látky (35 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 421 [(M+H)+];
teplota tání 211-213 °C (rozklad).
128 • * 4 4 · · • · «·· 44 4444
Příklad 47
3-[7-(1-Acetyl-l,2, 3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-4-oxo4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 54 mg (0,158 mmol) 3-[4-oxo-7-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-4,5-dihydro-3Hbenzo[b][1,4]diazepin-2-yl-benzonitrilu [který se připraví z t-butylesteru 4-{4-t-butoxykarbonylamino-3-[3-(3-kyanofenyl)3-oxopropionylamino] -fenyl} -3, 6-dihydro-2H-pyridin-l-karboxylové kyseliny (příklad K25; 690 mg, 1,23 mmol) reakci s TFA v dichlormethanu obecným postupem M, uvedená sloučenina se získá ve formě hnědé pevné látky (309 mg)] a Ac2O (0,017 ml, 0,173 mmol) v THF (3 ml) při teplotě 23 °C. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové pevné látky (65 mg).
hmotnostní spektrum (El) 384 (M+) ;
teplota tání 220-222 °C (rozklad).
Příklad 48
8-(6-Benzyloxypyridin-3-yl)-4-(3-chlorthiofen-2-yl)-1,3-dihydrobenzo [b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {4-(6-benzyloxypyridin-3-yl)-2-[3-(3-chlorthiofen-2-yl)3-oxopropionylamino]-fenyl}-karbamové kyseliny (příklad K26; 172 mg, 0,3 mmol) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (38 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 460 [(M+H)+];
teplota tání 213-215 °C (rozklad).
Příklad 49
3-[7-(4-Methoxyfenyletbynyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-benzonitril
11
1111 ·
11 ·
1 1 · « « 1 1 1 « ·<·4 11 11 ·· ·*♦· ♦ · • ·*·
11 1 11 1 11 * 111 · · • · · · ► ·4 9111
129
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 3-(7-jod-4-oxo4,5-dihydro-3H-benzo[b] [1,4]diazepin-2-yl)-benzonítrilu (příklad 1; 290 mg, 0,75 mmol) a 4-methoxyfenylacetylenu (350 mg, 1,57 mmol) obecným postupem F. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (172 mg).
hmotnostní spektrum (El) 391 (M+);
teplota tání 234-235 °C (rozklad).
Příklad 50
3-(4-Oxo-7-thiofen-2-ylethynyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 3-(7-jod-4-oxo4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)-benzonítrilu (příklad 50; 185 mg, 0,48 mmol) a 2-ethynylthiofenu (78 mg, 0,72 mmol) [který se připraví z 2-thiofenkarboxaldehydu podle publikace J. Org. Chem. 1982, 47, 2201-2204] obecným postupem P.
Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (146 mg).
hmotnostní spektrum (El) 367 (M+) ;
teplota tání 235-238 °C (rozklad).
Příklad 51
3- [7-(2,3-Difluorfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {3-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-2',3'-difluorbifenyl4- yl)-karbamové kyseliny (příklad K8; 35 mg, 0,07 mmol) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě šedé pevné látky (23 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 374 [(M+H)+];
teplota tání 240 °C.
9» »*
9 9 9 • 99
9 9
9<9 9999 99 •9 999·
9 *
9 9 99
9 9 9
9 9
999
99
9 9 9
9 9
9 9 9
9 9 «9 99·9
130
Příklad 52
4-(3-Imidazol-l-ylfenyl)-8-fenylethynyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {2-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino]-4-fenylethynylfenyl } -karbamové kyseliny (příklad K27; 170 mg, 0,33 mmol) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě hnědé pevné látky (64 mg).
hmotnostní spektrum (El) 402 (M+) ;
teplota tání 193-196 °C.
Příklad 53
3-(7-Benzofuran-2-yl-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {4-benzofuran-2-yl-2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]fenyl)-karbamové kyseliny (příklad K28; 255 mg, 0,51 mmol) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (260 mg).
hmotnostní spektrum (El) 377 (M+) ;
teplota tání >250 °C.
Příklad 54
3-(7-Bifenyl-4-yl-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin2-yl)-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {3-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-[1,1';4',1'']terfenyl-4-yl}-karbamové kyseliny (příklad K29; 135 mg, 0,25 mmol) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (100 mg).
• 4 »0 · · · • ··
9 9
9 ·
9999 *· «» ·♦»· • · 999
9 · » · ·· 999
99
9 9 9
9 9
9 9 9
9 9
9999
131 hmotnostní spektrum (El) 413 (M+) ; teplota tání 251-253 °C.
Příklad 55
3-[4-Oxo-7-(4-trifluormethoxyfenylethynyl)-4,5-dihydro-3Hbenzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se . připraví z t-butylesteru [2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-4-(4-trifluormethoxyfenylethynyl) -fenyl] -karbamové kyseliny (příklad K30; 170 mg,
0,3 mmol) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě béžové pevné látky (112 mg).
hmotnostní spektrum (El) 445 (M+) ;
teplota tání 239-241 °C.
Příklad 56
4-(3-Nitrofenyl)-8-fenylethynyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {2-[3-(3-nitrofenyl)-3-oxopropionylamino]-4-fenylethynylfenyl}karbamové kyseliny (příklad K31; 970 mg, 1,94 mmol) reakcí s
TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (631 mg).
hmotnostní spektrum (El) 381 (M+) ;
teplota tání 228-229 °C.
Příklad 57
3-[7-(4-Fluorfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin2-yl]-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {3-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-4'-fluorbifenyl4 « • 9 99
9 9 9
99
9 9
9 ·
9 9 99
4* m· • 4 • 999
9
4
999
99 • 9 9 9
9 9
9·
9 9
9999
132
4-yl]-karbamové kyseliny (příklad K32) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové pevné látky (141 mg).
hmotnostní spektrum (El) 355 (M+) .
Příklad 58
8-(4-Fluorfenylethynyl)-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo [b] [1,4] diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {4-(4-fluorfenylethynyl)-2-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino] -fenyl } -karbamové kyseliny (příklad K33) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě béžové pevné látky (89 mg).
hmotnostní spektrum (El) 420 (M+) ;
teplota tání 216-218 °C.
Příklad 59
4-(3-Imidazol-l-ylfenyl)-8-fenyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {3- [3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino]-bifenyl4-yl}-karbamové kyseliny (příklad K34) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (125 mg).
hmotnostní spektrum (El) 378 (M+) ;
teplota tání 201-205 °C.
Příklad 60
8-(4-Fluorfenyl)-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]díazepin-2-on «
9999
0 0
9 9*9
9 <
• 9 9 • 9 ·*· ·
9
99·9
133
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {4'fluor-3-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino]-bifenyl4-yl}-karbamové kyseliny (příklad K35) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové pevné látky (261 mg).
hmotnostní spektrum (El) 396 (M+) .
Příklad 61 <
4-(3-Imidazol-l-ylfenyl)-8-(4-methoxyfenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-4'-methoxybifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad K36) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (100 mg).
hmotnostní spektrum (El) 408 (M+) ;
teplota tání 207-208 °C.
Příklad 62
8-(4-Fluorfenylethynyl)-4-(3-[1,2,4]triazol-l-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo [b] [1, 4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {4- (4-fluorfenylethynyl)-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-l-ylfenyl)-propionylamino]-fenyl}-karbamové kyseliny (příklad K37) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (156 mg).
hmotnostní spektrum (El) 421 (M+) ;
teplota tání 217-218 °C.
·· • · · « · « · <·«· ·· ·· »te· • 4 • · • · · • ·
44« • 4 ·· • 44 ·
4 ·
Λ 9 • · · ·· 44··
134
Příklad 63
8-(2-Fluorfenylethynyl)-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo [b] [1, 4 ] diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {4-(2-fluorfenylethynyl)-2-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino] -fenyl } -karbamové kyseliny (příklad K38) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (99 mg).
hmotnostní spektrum (El) 420 (M+) ;
teplota tání 201-203 °C.
Příklad 64
8- (4-Fluorfenyl)-4-(3-[l,2,4]triazol-l-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {4' fluor-3-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-l-ylfenyl)-propionylamino]bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny (příklad K39) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (115 mg).
hmotnostní spektrum (El) 397 (M+) ;
teplota tání 241-245 °C.
Příklad 65
3- [7-(4-Kyanofenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [1,4]díazepin2-yl]-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {4'kyano-3-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-bifenyl-4-yl}karbamové kyseliny (příklad K40) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (102 mg).
·· ·· 99 ···· «V ··
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
89 9 9 999 9 9 · «····· ···· 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 999 99 9999
135 hmotnostní spektrum (El) 362 (M+) ;
teplota tání 240 °C (rozklad).
Příklad 66
4-[2-(3-Imidazol-l-ylfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[bl [1,4]diazepin-7-yl]-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {4'kyano-3-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino]-bifenyl4-yl}-karbamové kyseliny (příklad K41) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (128 mg).
hmotnostní spektrum (El) 403 (M+) ;
teplota tání 209-213 °C (rozklad).
Příklad 67
8-(4-Fluorfenyl)-4-(3-nitrofenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4] diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [4Zfluor-3-[3-(3-nitrofenyl)-3-oxopropionylamino]-bifenyl-4-yl}karbamové kyseliny (příklad K42) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (719 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 376 [(M+H)+];
teplota tání 220-226 °C (rozklad).
Příklad 68
8-(4-Fluorfenylethynyl)-4-(2-iraidazol-l-yl-pyridin-4-yl)1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {4-(4-fluorfenylethynyl)-2-[3-(2-imidazol-l-yl-pyridin-4-yl)3-oxopropionylamino]-fenyl}-karbamové kyseliny (příklad K43)
136 reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle hnědé pevné látky (189 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 422 [(M+H)+];
teplota tání 206 °C (rozklad).
Přiklad 69
8- (4-Fluorfenyl)-4-(2-imidazol-l-yl-pyridin-4-yl)-1,3-dihydrobenzo [b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {4Zfluor-3-[3-(2-imidazol-l-yl-pyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny (příklad K43) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle hnědé pevné látky (209 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 398 [(M+H)+];
teplota tání 213 °C (rozklad).
Příklad 70
4- (3-Aminofenyl)-8-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 8-(4-fluorfenyl)4-(3-nitrofenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (příklad 67) katalytickou hydrogenací pomocí Raneyova niklu obecným postupem G (metoda a). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (16 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 346 [(M+H)+];
teplota tání 210-217 °C (rozklad).
Příklad 71
8- (2-Fluorfenyl)-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
137
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {2'fluor-3-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino]-bifenyl4-yl]-karbamové kyseliny (příklad K45) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (176 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 397 [(M+H)+] ;
teplota tání 179-182 °C.
Příklad 72
N-{3-[7-(4-Fluorfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-ylfenyl}-acetamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(3-aminofenyl)8-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (příklad 70) reakcí s Ac2O v HOAc při teplotě 80 °C. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (9 mg).
hmotnostní spektrum (El) 387 (M+) .
Příklad 73
N-{3-[7-(4-Fluorfenyl)-4-oxo-4, 5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-fenyl}-methansulfonamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(3-aminofenyl)8-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on (příklad 70) reakcí s methansulfonylchloridem a Et3N v THF při teplotě 23 °C. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (24 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 424 [(M+H)+];
teplota tání 232-235 °C.
• · · ·
138
Příklad 74
8-(6-Benzyloxypyridin-3-yl)-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {4-(6-benzyloxypyridin-3-yl)-2-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)3- oxopropionylamino]-fenyl]-karbamové kyseliny (příklad K46) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (75 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 486 [(M+H)+];
teplota tání 225-231 °C.
Příklad 75
4- (3-Imidazol-1-ylfenyl)-8-(6-oxo-l,6-dihydropyridin-3-yl)1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 8-(6-benzyloxypyridin-3-yl)-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-1, 3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (příklad 74) katalytickou hydrogenací pomocí Raneyova niklu obecným postupem G (metoda a) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (17 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 396 [(M+H)+].
Příklad 76
8-(4-Fluorfenyl)-4-[3-(4-methylimidazol-l-yl)-fenyl-1,3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4'fluor-3-{3-[3-(4-methylimidazol-l-yl)-fenyl-3-oxopropionylamino }-bifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad K47) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (196 mg).
• · · I ·
• · ··
4444 44
139 hmotnostní spektrum (El) 410 (M+) ; teplota tání 215 °C.
Přiklad 77
8-(2-Fluorfenyl)-4-(2-imidazol-l-yl-pyridin-4-yl)-1.3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {2Zfluor-3-[3-(2-imidazol-l-yl-pyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny (příklad K48) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle hnědé pevné látky (32 mg).
hmotnostní spektrum (El) 397 (M+) .
Příklad 78
8-(4-Fluorfenylethynyl)-4-[3-(4-methylimidazol-l-yl)-fenyl1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-(4-fluorfenylethynyl)-2-{3-[3-(4-methylimidazol-l-yl)-fenyl3-oxopropionylamino)-fenyl)-karbamové kyseliny (příklad K49) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (122 mg).
hmotnostní spektrum (El) 434 (M+);
teplota tání 210 °C.
Příklad 79
8-(4-Fluor-2-methylfenyl)-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {4Zfluor-3-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino]-2'-methylbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad K50) reakcí s TFA • ·
9 99
9 9999
140 v dichlormethanu obecným postupem M. se získá ve formě béžové pevné látky hmotnostní spektrum (El) 410 (M+) ;
teplota tání 170-172 °C.
Příklad 80
8-(4-Fluor-2-hydroxyfenyl)-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {4'fluor-3-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino]-2'-methoxymethoxybifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny (příklad K5 1) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (13 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 413 [(M+H)+];
teplota tání 220 °C.
Příklad 81
8-(2-Fluorfenyl)-4-[3-(2-methylimidazol-l-yl)-fenyl-1,3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2' fluor-3-{3-[3-(2-methylimidazol-l-yl)-fenyl-3-oxopropionylamino}-bifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad K52) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (174 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 411 [(M+H)+];
teplota tání 187 °C.
Příklad 82
8-(4-Fluorfenyl)-4-[3-(2-methylimidazol-l-yl)-fenyl1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu (82 mg).
··· · ·· ·· ► · · * • ··
141
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4'fluor-3-{3-[3-(2-methylimidazol-l-yl)-fenyl-3-oxopropionylamino}-bifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad K53) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (178 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 411 [(M+H)+];
teplota tání 227 °C.
Příklad 83
2-[7-(4-Fluorfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-lH-benzo[b] [1,4]diazepin2-yl]-thiofen-3-karbonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {3-[3-(3-kyanothiofen-2-yl)-3-oxopropionylamino]-4'-fluorbif enyl-4-yl}-karbamové kyseliny (příklad K54) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové pevné látky (209 mg).
hmotnostní spektrum (El) 361 (M+) ;
teplota tání 239-240 °C.
Příklad 84
- [7-(2-Fluorfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-lH-benzo[b] [1,4]diazepin2-yl]-thiofen-3-karbonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {3-[3-(3-kyanothiofen-2-yl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluorbifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny (příklad K55) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (258 mg).
hmotnostní spektrum (El) 361 (M+) ;
teplota tání 238-240 °C.
9 ·
142
Příklad 85
8-(4-Fluorfenyl)-4-(3-tetrazol-l-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo [b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {4'fluor-3-[3-oxo-3-(3-tetrazol-l-ylfenyl)-propionylamino]bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny (příklad K56) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (54 mg).
hmotnostní spektrum (El) 398 (M+) .
Příklad 86
3- [7-(2-Fluorfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin2-yl]-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {3-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluorbifenyl4- yl}-karbamové kyseliny (příklad K57) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (128 mg).
hmotnostní spektrum (El) 355 (M+) .
Příklad 87
8-(4-Fluorfenylethynyl)-4-(3-tetrazol-l-ylfenyl)1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [2-amino-4-(4-fluorfenylethynyl)-fenyl]-karbamové kyseliny (příklad G33) a ethylesteru 3-oxo-3-(3-tetrazol-l-ylfenyl)propionové kyseliny (příklad H15) obecným postupem K. Získaný materiál se odehrání a cyklizuje reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě béžového prášku (5,5 mg).
143 hmotnostní spektrum (El) 422 (M+) .
Příklad 88
8-(2-Fluorfenyl)-4-(3-tetrazol-l-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {2'fluor-3-[3-oxo-3-(3-tetrazol-l-ylfenyl)-propionylamino]bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny (příklad K58) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (31 mg).
hmotnostní spektrum (El) 398 (M+) ;
teplota tání 179-180 °C.
Příklad 89
4-[3-(2,4-Dimethylimidazol-l-yl)-fenyl-8-(4-fluorfenyl)1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3—{3—[3-(2,4-dimethylimidazol-l-yl)-fenyl]-3-oxopropionylamino}-4'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad K59) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (54 mg).
hmotnostní spektrum (El) 424 (M+) ;
teplota tání 188 °C.
Příklad 90
4-[3-(2,4-Dimethylimidazol-l-yl)-fenyl]-8-fenylethynyl1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2—{3—[3-(2,4-dimethylimidazol-l-yl)-fenyl]-3-oxopropionylamino}-4-fenylethynylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad K60)
44·· ·9 ► 44 • · • 44 • * ♦
9 ·
•
949
4 4 ♦
4
9 ····
144 reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (57 mg) .
hmotnostní spektrum (El) 430 (M+) ;
teplota tání 134 °C (rozklad).
Příklad 91
4-(3-Chlorthiofen-2-yl)-8-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {3- [3-(3-chlorthiofen-2-yl)-3-oxopropionylamino]-4'-fluorbifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny (příklad K61) reakcíwith TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (232 mg).
hmotnostní spektrum (El) 370 (M+) ; teplota tání 255-256 °C.
Příklad 92
3-[7-(2-Fluor-6-methoxyfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3Hbenzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3-amino-2'-fluor-6'-methoxybifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G44) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitrilu (příklad J4) obecným postupem K. Získaný materiál se odehrání a cyklizuje reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky (47 mg).
hmotnostní spektrum (El) 385 (M+) .
Příklad 93
8-(2-Fluorfenyl)-4-(3-nitrofenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
145
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {2'fluor-3-[3-(3-nitrofenyl)-3-oxopropionylamino]-bifenyl-4-yl}karbamové kyseliny (příklad K62) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (62 mg).
hmotnostní spektrum (El) 375 (M+) .
Příklad 94
4-[7-(4-Fluorfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1, 4]diazepin2-yl]-pyridin-2-karbonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {3-[3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]-4'-fluorbifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny t-butylester (příklad K63) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové pevné látky (23 mg).
hmotnostní spektrum (El) 356 (M+) .
Příklad 95
4-[7-(2-Fluorfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [1,4]diazepin2- yl]-pyridin-2-karbonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {3-[3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluorbifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny (příklad K64) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě zelené pevné látky (40 mg).
hmotnostní spektrum (El) 356 (M+) .
Příklad 96
3- [7-(3-Fluorfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin2-yl]-benzonitril • · · • 4 444 ·· • 4 4 « • ·· • · <
• · 1
4444 ·· ♦4 4···
146
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {3-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-3'-fluorbifenyl4-yl}-karbamové kyseliny (příklad K65) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (57 mg).
hmotnostní spektrum (El) 355 (M+) ; teplota tání 232-235 °C.
Příklad 97
8-(3-Fluorfenyl)-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z {3z-fluor3-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino]-bifenyl-4-yl}karbamové kyseliny (příklad K66) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (69 mg).
hmotnostní spektrum (El) 396 (M+) ;
teplota tání 200-201 °C.
Příklad 98
4-(4-Oxo-7-fenylethynyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [1, 4]diazepin2-yl)-pyridin-2-karbonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {2-[3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]4-fenylethynylfenyl}-karbamové kyseliny (příklad K67) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (10 mg).
hmotnostní spektrum (El) 362 (M+) .
φφ φφφφ • φ · φ φφφφ φφφ · φ φ · ·· φφφ
ΦΦ Φ· • φ φ · • φφ • · · φφφ • ΦΦΦ ·· φφ ·· > φ φ ’ φφ φφφφ
147
Příklad 99
8-(2-Fluorfenyl)— 4—(3-[1,2,4]triazol-4-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {2' fluor-3-[3-OXO-3-(3-[1,2,4]triazol-4-ylfenyl)-propionylamino]bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny (příklad K68) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (79 mg).
hmotnostní spektrum (El) 397 (M+) ;
teplota tání 198 °C.
Příklad 100
5-[7-(2-Fluorfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin2-yl]-thiofen-2-karbonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {3-[3-(5-kyanothiofen-2-yl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluorbif enyl-4-yl}-karbamové kyseliny (příklad K69) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (263 mg).
hmotnostní spektrum (El) 361 (M+) ;
teplota tání >250 °C.
Příklad 101
4-[3-(2,4-Dimethylimidazol-l-yl)-fenyl)-8-(2-fluorfenyl)1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (3—{3—[3-(2,4-dimethylimidazol-l-yl)-fenyl]-3-oxopropionylamino} -2'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad K70) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (92 mg).
«· ·»»* • · • ··· «· ··
I * · 1 » · ' ♦ » ··►·
148 hmotnostní spektrum (El) 424 (M+) ; teplota tání 92 °C.
Příklad 102
8-(2-Fluorfenyl)-4-[3-(2-methoxymethylsulfanylímidazol-l-yl)fenyl)-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2' fluor-3-{3-[3-(2-methoxymethylsulfanylimidazol-l-yl)-fenyl]3- oxopropionylamino}-bifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad K71) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (100 mg).
hmotnostní spektrum (El) 472 (M+) ;
teplota tání 189-190 °C.
Příklad 103
4- Fluor-3-[7-(2-fluorfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {3-[3-(5-kyano-2-fluorfenyl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluorbifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny (příklad K72) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v nazvu se získá ve formě žluté pevné látky (92 mg).
hmotnostní spektrum (El) 373 (M+) ;
teplota tání 239 °C.
Příklad 104
4-[7-(2,4-Difluorfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[bifl, 4]diazepin-2-yl]-pyridin-2-karbonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {3-[3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]-2', 4'-difluor99 ··» · • 9 ·9 • · · · • 99 • · · • * · «··· ·· • · * • «9*9 • · * • 9 *
9« · ·9
9 9 · 9 9 • 9 • 999
149 bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny (příklad K73) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (24 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 375 [(M+H)+]; teplota tání 250-253 °C.
Příklad 105
4-(7-Isopropyl-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin2-yl)-pyridin-2-karbonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {2-[3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]-4-isopropylfenyl}-karbamové kyseliny (příklad K74) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (33 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 305 [(M+H)+];
teplota tání 173-178 °C.
Příklad 106
8-(2-Fluorfenyl)-4-[2-(4-methylimidazol-l-yl)-thiazol-4-yl1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2Zfluor-3-{3-[2-(4-methylimidazol-l-yl)-thiazol-4-yl]-3-oxopropionylamino } -bifenyl-4-yl ) -karbamové kyseliny (příklad K75) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (75 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 418 [(M+H)+];
teplota tání 229 °C,
Příklad 107
8-(4-Fluorfenyl)-4-[2-(4-methylimidazol-l-yl)-thiazol-4-yl]1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
4« ·« • · · * • · · • 4 · • 4« · ··
4« ·64* • *5 • 44« «4
4 4 • « • 4
4
464·
150
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4'fluor-3-{3-[2-(4-methylimidazol-l-yl)-thiazol-4-yl]-3-oxopropionylamino}-bifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad K76) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (101 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 418 [(M+H)+];
teplota tání 229 °C.
Příklad 108
3-(4-Oxo-7-fenethyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 3-(4-oxo-7-fenylethynyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)-benzonitrilu (příklad 2) katalytickou hydrogenaci pomocí Pd/C obecným postupem G (metoda a). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (156 mg).
hmotnostní spektrum (El) 365 (M+) ;
teplota tání 212-214 °C.
Příklad 109
3- (4-Oxo-7-styryl-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 3-(4-oxo-7-fenylethynyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [1,4]diazepin-2-yl)-benzonitrilu (příklad 2) katalytickou hydrogenaci pomocí Lindlarova katalyzátoru v přítomnosti 10 ekvivalentů cyklohexenu obecným postupem G (metoda a). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (159 mg)..
hmotnostní spektrum (El) 363 (M+) ;
teplota tání 185-188 °C.
•tf *· · » · • 91
1 · · · ···· ··
4444 • * · • · ♦··
1 « • · · • 4 4·· • 4 *· · 9 * • · · 4 · · • · · ·· 1119
151
Přiklad 110
8-(2-Fluorfenyl)—4—(3—[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {2'fluor-3-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-propionylamino]bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny (příklad K77) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (100 mg).
hmotnostní spektrum (El) 397 (M+) ;
teplota tání 209-212 °C.
Příklad 111
3- (7-Cyklopropyl-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin2-yl)-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {2- [3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-4-cyklopropylfenyl}karbamové kyseliny (příklad K78) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (44 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 302 [(M+H)+];
teplota tání 204--2C9 °C.
Příklad 112
4- (7-Cyklopropyl-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin2-yl)-pyridin-2-karbonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {2-[3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]-4-cyklopropylfenyl}-karbamové kyseliny (příklad K79) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle hnědé pevné látky (88 mg).
152 hmotnostní spektrum (ISP) 303 [(M+H)+]; teplota tání 227-230 °C.
Příklad 113
8-Cyklopropyl-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {4-cyklopropyl-2-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino]-fenyl}-karbamové kyseliny (příklad K80) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle hnědé pevné látky (41 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 303 [(M+H)+];
teplota tání 198-200 °C.
Příklad 114
8-(4-Fluorfenyl)-4-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzofb][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {?'fluor-3-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-propionylamino]bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny (příklad K81) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (29 mg).
hmotnostní spektrum (El) 397 (M+) ;
teplota tání 218-220 °C.
Příklad 115
8- (4-Fluorfenylethynyl)-4-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {4-(4-fluorfenylethynyl)-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-propionylamino]-fenyl[-karbamové kyseliny (příklad K82) ·· ·· 99 9999 99 ·· • 999 999 999 9
999 99999 99 *
999 9 999 9 9
999 99 9 999
9999 99 99 999 99 9999
153 reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (33 mg).
hmotnostní spektrum (El) 421 (M+) ;
teplota tání 246-248 °C.
Příklad 116
8-(4-Fluorfenyl)-4-(2-imidazol-l-yl-thiazol-4-yl) 1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {4'fluor-3-[3-(2-imidazol-l-ylthiazol-4-yl)-3-oxopropionylamino]bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny (příklad K83) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle hnědé pevné látky (64 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 404 [(M+H)+];
teplota tání 214 °C.
Příklad 117
8-(4-Fluorfenyl)-4-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)-fenyl]1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4'fluor-3-{3-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)-fenyl]-3-oxopropionylamino } -bif enyl-4-yl) -karbamové kyseliny (příklad K84) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (33 mg) .
hmotnostní spektrum (El) 411 (M+) ;
teplota tání >250 °C.
Příklad 118
3-[7-(2,4-Difluorfenyl)-4-OXO-4,5-dihydro-3Hbenzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-benzonitril
154
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {3-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-2', 4'-difluorbifenyl4-yl}-karbamové kyseliny (příklad K85) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (37 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 374 [(M+H)+]
Příklad 119
3-(7-Isopropyl-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin2-yl)-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {2- [3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-4-isopropylfenyl}karbamové kyseliny (příklad K86) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uveýená v názvu se získá ve formě šedobílé pevné látky (25 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 304 [(M+H)+],
Příklad 120
8-(4-Fluorfenyl)-4-[3-(2-methylsulfanylimidazol-l-yl)-fenyl1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4'fluor-3-{3-[3-(2-methylsulfanylimidazol-l-yl)-fenyl]-3-oxopropionylamino } -bifenyl-4-yl) -karbamové kyseliny (příklad K87) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (104 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 443 [(M+H)+].
Příklad 121
8-Isopropyl-4-[3-(2-methylimidazol-l-yl) -fenyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on • · · 0 · · • 0 • · 0 ·
155
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-isopropyl-2-{3-[3-(2-methylimidazol-l-yl)-fenyl]-3-oxopropionylamino } -fenyl) -karbamové kyseliny (příklad K88) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle hnědé pevné látky (94 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 359 [(M+H)+].
Příklad 122
S-(2,4-Difluorfenyl)-4-[3-(2-methylimidazol-l-yl)-fenyl-1,3-dihydrobenzo [b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2',4'~ difluor-3-{3-[3-(2-methylimidazol-l-yl)-fenyl-3-oxopropionylamino}-bifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad K89) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle hnědé pevné látky (71 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 429 [(M+H)+],
Příklad 123
8-(2,4-Difluorfenyl)-4-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo [b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {2',4'~ difluor-3-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-propionylamino]-bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny (příklad K90) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle hnědé pevné látky (78 mg) .
hmotnostní spektrum (ISP) 416 [(M+H)+j.
Příklad 124
8-(2-Fluorfenyl)-4-(2-imidazol-l-ylthiazol-4-yl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on • ···
156
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {2'fluor-3-[3-(2-imidazol-l-yl-thiazol-4-yl)-3-oxopropionylamino]bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny (příklad K91) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (46 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 404 [(M+H)+];
teplota tání 194-197 °C.
Příklad 125
3- [7-(2,5-Difluorfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {3-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-2',5'-difluorbifenyl4- yl}-karbamové kyseliny (příklad K92) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (49 mg).
hmotnostní spektrum (El) 373 (M+) ;
teplota tání 247 °C.
Příklad 126
- (2,5-Difluorfenyl)-4-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {2',5'difluor-3-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-propionylamino] -bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny (příklad K93) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (67 mg).
hmotnostní spektrum (El) 415 (M+) ;
teplota tání 231 °C.
157
Příklad 127
8-(2-Fluorfenyl)-4-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)-fenyl-1,3-dihydrobenzo [b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2'fluor-3-{3-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)-fenyl-3-oxopropionylamino]-bifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad K94) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (100 mg).
hmotnostní spektrum (El) 411 (M+) ;
teplota tání 222-224 °C.
Příklad 128
7-Methyl-4-[3-(l-methyl-lH-imidazol-2-yl)-fenyl-8-fenylethynyl1.3- dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-amino-4-fenvlethynylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad G2; 620 mg, 2,0 mmol) a t-butylesteru 3-[3-(1-methyl-lH-imidazol2-yl)-fenyl-3-oxopropionové kyseliny (příklad H21; 1,26 g, 4,2 mmol) obecným postupem K. Získaný materiál se odehrání a cyklizuje reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (81 mg) .
hmotnostní spektrum (ISP) 417,2 [(M+H)+] ;
teplota tání 202-205 °C.
Příklad 129
- (2,3-Difluorfenyl)-4-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)1.3- dihydrobenzo[b] 11,4)diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {2',3'difluor-3-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-propionylamino] -bifenyl-4-yl } -karbamové kyseliny (příklad K95; 118 mg,
9 •» 99
9 9 • 99
99
9 9 9 9 9
999 99 · • 9 · 9 · 9 »999 ··· · · 9999
9 99 9
158
0,22 mmol) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (74 mg).
teplota tání 230 °C.
Příklad 130
3-[7-(2,4-Difluorfenylethynyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo [b] [1,4]diazepin-2-yl]-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-4-(2,4-difluorfenylethynyl)-fenyl]-karbamové kyseliny (příklad K96) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (87 mg).
hmotnostní spektrum (El) 397 (M+) ;
teplota tání 240-246 °C.
Příklad 131
3-[7-(2-Fluorfenylethynyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-4-(2-fluorfenylethynyl)-fenyl]-karbamové kyseliny (příklad K97) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (82 mg).
hmotnostní spektrum (El) 37 9 (M+) ;
teplota tání 213-214 °C.
Příklad 132
8-Fenylethynyl-4-(3-trimethylsilanylethynylfenyl)-1,3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-on
99
9 9 9 9
99 9 ·· • 9
9 99
9 9 9
9999 99 ·9
9 9 9
9 9
9 9
9 9
9· 9999
159
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(3-jodfenyl)8-fenylethynyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (příklad 11; 231 mg, 0,5 mmol) a trimethylsilylacetylenu (0,4 ml, 1,0 mmol) obecným postupem F. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle hnědé pevné látky (102 mg).
hmotnostní spektrum (El) 432 (M);
teplota tání 169-171 °C (rozklad) .
Přiklad 133
4-(3-Ethynylfenyl)-8-fenylethynyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 8-fenylethynyl4-(3-trimethylsilanylethynylfenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (příklad 132; 63 mg, 0,146 mmol) reakcí s IN roztokem NaOH (3 kapky) v MeOH (3 ml) a THF (0,5 ml) při teplotě 23 °C ,po dobu 2 hodin. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě hnědé pevné látky (31 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 361 [(M+H)+] ;
teplota tání >250 °C (rozklad).
Příklad 134
3- [7- (3-Hydrcxy-3-methylbut-l-ynyl) -4-oxo-4,5--dihydro-3Hbenzo[b][1,4]diazepin-2-yl-benzorlitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(3-jodfenyl)-8-fenylethynyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (příklad 11; 194 mg, 0,5 mmol) a 2-methyl-3-butyn-2-olu (105 mg, 1,25 mmol) obecným postupem F. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (147 mg).
hmotnostní spektrum (El) 343 (M+) ;
teplota tání 243 °C.
• 4 ·· • 4 · 4 • 44 4
4 4 4 4
4 4 4
44
4 4 4
4 »
4 4
4 4
4444
160
Příklad 135
3-[7-(1-Hydroxycyklohexylethynyl)-4-OXO-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [1,4]diazepin-2-yl]-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(3-jodfenyl)8-fenylethynyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (příklad 11; 308 mg, 0,80 mmol) a 1-ethynyl-l-cyklohexanolu (248 mg,
2,00 mmol) obecným postupem F. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě béžové pevné látky (262 mg) .
hmotnostní spektrum (ISP) 384 [(M+H)+];
teplota tání 196 °C.
Příklad 136
3- (7-Cyklohex-l-enylethynyl-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 3-[7-(1-hydroxycyklohexylethynyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [1,4]diazepin-2-yl]benzonitril (příklad 135; 50 mg, 0,13 mmol) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (22 mg).
hmotnostní spektrum (El) 365 (M+) ;
teplota tání 228 °C.
Příklad 137
3- [7-(3-Methyl-but-3-en-l-ynyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3Hbenzo[b][1,4]diazepin-2-yl-benzonitril Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 3-[7-(3-hydroxy-3-methyl-but-l-ynyl)-4-oxo4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-benzonitril (příklad 134; 50 mg, 0,15 mmol) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě sand pevné látky (33 mg).
4 ·♦ *·
4 4 4
44
4 4
4 4 • 4 4 4 4 4 ·· ···· • 4 4 444
4 4
4« 4444
161 hmotnostní spektrum (ISP) 326 [(M+H)']; teplota tání 231 °C.
Příklad 138
3-[7-(3,6-Dihydro-2H-pyran-4-ylethvnyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3Hbenzo[b][1, 4]diazepin-2-yl]-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 50 mg (0,13 mmol) 3-[7-(4-hydroxytetrahydropyran-4-ylethynyl)-4-oxo-4,5-dihydro3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-benzonitrilu [který se připraví z 4- (3-jodfenyl) -8-fenylethynyl-1,3-dihydrobenzo [b] [1,4 Jdiazepin-2-onu (příklad 11; 387 mg, 1,0 mmol) a 4-ethynyltetrahydropyran-4-ol [CAS-No. 57385-16-7] (315 mg, 2,5 mmol) obecným postupem F, uvedená sloučenina se získá ve formě žluté pevné látky (296 mg)] reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (16 mg).
hmotnostní spektrum (El) 367 (M+) ;
teplota tání 238 °C.
Příklad 139 t-Butylester 4-[2-(3-kyanofenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-7-ylethynyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-l-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(3-jodfenyl)8-fenylethynyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (příklad 11; 1,16 g, 3,0 mmol) a t-butylesteru 4-ethynyl-3,6-dihydro-2Hpyridin-l-karboxylové kyseliny [CAS-No. 177984-28-01 (0,93 g,
4,5 mmol) obecným postupem F. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (620 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 467 [(M+H)+];
teplota tání 239 °C.
4« ·
•
4 4 4
4449 • 4 44
4·
4 4
4 ·
4
444 4
162
Příklad 140
3- [4-Oxo-7-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-ylethynyl)-4,5-dihydro3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru
4- [2-(3-kyanofenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [1, 4]diazepin7-ylethynyl-3,6-dihydro-2H-pyridin-l-karboxylové kyseliny (příklad 139; 573 mg, 1,13 mmol) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě šedobílé pevné látky (434 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 367 [(M+H)+];
teplota tání 184 °C.
Příklad 141
3-[7-(1-Acetyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-ylethynyl)-4-oxo4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 3-[4-oxo7-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-ylethynyl)-4,5-dihydro-3Hbenzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-benzonitril (příklad 140; 55 mg,
0,15 mmol) reakcí s Ac2O (0,017 ml, 0,165 mmol) v THF (3 ml) při teplotě 23 °C po dobu 1 hodiny. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě pískově zbarvené pevné látky (59 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 409 [(M+H)+];
teplota tání 203 °C.
Příklad 142
3- [7-(1-Methanesulfonyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-ylethynyl)4- oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]dlazepin-2-yl-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 3-[4-oxo7- (1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-ylethynyl)-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl-benzonitrilu (příklad 140; 55 mg, 0,15 mmol) reakcí s methansulfonylchloridem (0,012 ml, 0,15 mmol) a
44
4 4 4
44
4 4
4444 44
4444 • ·
444
4 4 4
4444
163
Et3N (0,021 ml, 0,15 mmol) v THF (3 ml) při teplotě 23 °C po dobu 23 h. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (38 mg).
hmotnostní spektrum (El) 444 (M+) ;
teplota tání 235 °C.
Příklad 143
3- {7-[1-(2,2-Dimethylpropionyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin4- ylethynyl-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [1,4]diazepin-2-ylbenzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 3-[4-oxo-7-(1,2,3,6tetrahydropyridin-4-ylethynyl)-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-benzonitrilu (příklad 140; 55 mg, 0,15 mmol) reakcí s pivaloylchloridem (0,02 ml, 0,165 mmol) a Et3N (0,021 ml, 0,15 mmol) v THF (3 mL) při teplotě 23 °C po dobu 19 hodin. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě pískově zbarvené pevné látky (26 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 451 [(M+H)+];
teplota tání 219 °C.
Příklad 144
3-[4-Oxo-7-(2-oxocyklohex-l-enylethvnyl)-4,5-dihydro-3Hbenzo[b][1,4]diazepin-2-yl-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(3-jodfenyl)8-fenylethynyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (příklad 11; 500 mg, 1,29 mmol) a 3-ethynylcyklohex-2-enonu [CAS-No.
124267-26-1] (310 mg, 2,58 mmol) obecným postupem F. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (346 mg) .
hmotnostní spektrum (El) 37 9 (M+) ;
teplota tání 110 °C
00 «
• 0 00 • 0 0 0
00 • 0 0 t · ·
0000 0· •0 0000 0 0 0 0 0 0
0 « 0 0 0 0
0
0000
164
Příklad 145
3-[7-(4-Fluorfenylethynyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1.4] díazepin-2-yl]-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [2- [3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-4-(4-fluorfenylethynyl)-fenyl]-karbamové kyseliny (příklad K98; 307 mg, 0,62 mmol) reakcí s TFA v dichlormethanu obecným postupem M. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě hnědožluté pevné látky (146 mg).
hmotnostní spektrum (El) 379 (M+) ;
teplota tání 245-246 °C.
Následující příklady se týkají palladiem katalyzované karbonylace 4-(3-jodfenyl)-8-fenylethynyl-l,3-dihydrobenzo[b][l,4]diazepin-2-onu v přítomnosti sekundárních aminů, která vede přímo k odpovídajícím amidům, jak uvádí syntetické schéma H.
Obecný postup N
Příprava 4-[3-(amino-4-karbonyl)-fenyl-8-fenylethynyl-l,3-aihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onů Pd katalyzovanou karbonylativní aminací 4-(3-jodfenyl)-8-fenylethynyl-l,3-dihydrobenzo [b][1.4] diazepin-2-onu
Roztok 4-(3-jodfenyl)-g-fenylethynyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (příklad 11; 1,0 mmol), sekundárního aminu (5,0 mmol), PPh3 (6 molárních %) nebo dppp (3 molární %), Pd(OAc)2 (3 molární %) a Et3N (2,0 mmol) v DMF (4 ml) se míchá při 23 °C v atmosféře CO, dokud tenkovrstvá chromatografie neprokáže úplné vymizení jodidu. Směs se zředí EtOAc, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a organická fáze se vysuší síranem sodným. Odstranění rozpouštědla poskytne hnědý olej, který se chromatograficky čistí na silikagelu ze eluce směsí hexan/EtOAc za získání sloučeniny uvedené v názvu.
4» 4444 > 4 4 ft 4 4 4 4
4 «
44
4444
44
4 4 4
4 *
4 4
4 4
4444
165
Příklad 146
4-[3-(Morfolin-4-karbonyl)-fenyl-8-fenylethynyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(3-jodfenyl)-8-fenylethynyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (příklad 11; 471 mg, 1,02 mmol) a morfolinu (0,44 ml, 5,09 mmol) obecným postupem N. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (324 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 450 [(M+H)+];
teplota tání 142-145 °C (rozklad).
Příklad 147
4-[3-(4-Methylpiperazin-l-karbonyl)-fenyl-8-fenylethynyl1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(3-jodfenyl)8-fenylethynyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (příklad 11; 231 mg, 0,5 mmol) a N-methylpiperazinu (0,28 ml, 2,5 mmol) obecným postupem N. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (65 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 463 [(M+H)+];
teplota tání 168-172 °C (rozklad).
Příklad 148
3-(4-Oxo-7-fenylethynyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin2-yl)-benzamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(3-jodfenyl)8-fenylethynyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (příklad 11; 231 mg, 0,5 mmol) a hexamethyldisilazanu (0,52 ml, 2,5 mmol) obecným postupem N. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (104 mg).
• 9 9 9 · ·
9· 9* • · 9 0 9 · • · · · 9 • 999 99 99 • 9 ··
9 9 9 9 • · 9 9 9 9
9 0 9 9 • 9 9 9
099 00 9999
99··
166 hmotnostní spektrum (El) 37 9 (M+) ; teplota tání >250 °C (rozklad).
Příklad 149
3-[7-(4-Fluorfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin2-ylthiobenzamid
Příprava 4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl-thiobenzamidů (podle publikace Pen-Yuan Lín a kol., Synthesis 1992, 1219): do roztoku hex;amethyldisilthianu (1,45 g, 8,0 mmol) v
1,3-dimethyl-2-imidazolidinonu (8 ml) se při 23 °C přidá methoxid sodný (0,31 g, 6,8 mmol) . Směs se míchá 5 minut, vznikne modrý roztok, který se apk přidá do roztoku 3-[7-(4-fluorfenyl) -4-oxo-4,5-aihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-benzonitrilu (příklad 57; 1,42 g, 4 mmol) v 1,3-dimethyl2-imidazolidinonu (12 ml) . Směs se míchá 3 hodiny při 23 °C a pak se nalije do 100 ml vody. Míchání pokračuje 0,5 hodiny, sraženina Se oddělí filtrací a převrství se ethylacetátem (50 ml) za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky (1,38 g).
hmotnostní spektrum (ISN) 387,9 [(M-H)'];
teplota tání 267-270 °C (rozklad).
Příklad 150
3-[7-(2-Fluorfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [1, 4]diazepin2- yl-thiobenzamid
3- [7-(2-Fluorfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin2-yl]-benzonitril (příklad 86; 0,53 g) se nechá reagovat analogickým postupem jako v příkladu 149, po převrstvení surového produktu ethylacetátem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky (0,46 g).
hmotnostní spektrum (ISN) 387,9 [(M-H)“];
teplota tání 232-234 °C (rozklad).
«φ «« ΦΦ ΦΦΦΦ ΦΦ ··
Φ Φ Φ · Φ·· φφφφ
ΦΦΦ ΦΦΦΦΦ ΦΦ Φ
ΦΦΦΦΦΦ ΦΦΦΦ Φ
ΦΦΦΦΦ ΦΦΦΦ
ΦΦΦΦ ΦΦ Φ· ΦΦΦ ΦΦ ΦΦΦΦ
167
Příklad 151
Amid 4-[7-(4-fluorfenyl)-4-οχο-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)-pyridin-2-karbothioové kyseliny
Látka z příkladu 94 (0,36 g) se nechá reagovat analogickým postupem jako v příkladu 149, po převrstvení surového produktu acetonem se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě světle žluté pevné látky (0,33 g).
hmotnostní spektrum (ISN) 388,9 [(M-H)];
teplota tání 280-283 °C (rozklad).
Příklad 152
8-(4-Fluorfenyl)-4-[3-(4-methylthiazol-2-yl)-fenyl]-1,3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-on
Do suspenze 3-[7-(4-fluorfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl-thiobenzamidu (příklad 149; 97 mg, (0,25 mmol) v ethanolu (5 ml) se přidá chloraceton (0,1 ml, 1,25 mmol) a směs se zahřívá k varu. Po 1 a po 5 hodinách se přidá další chloraceton (dvakrát 0,1 ml, 1,25 mmol), po 20 hodinách se směs ochladí na 0 °C a míchá se 0,5 hodiny. Sloučenina uvedená v názvu se izoluje filtrací ve formě světle žluté pevné látky (61 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 428,4 [(M+H)4];
teplota tání 259-261 °C (rozklad).
Příklad 153
Ethylester 2-{3-[7-(4-fluorfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-fenyl}-thiazol-4-karboxylové kyseliny
Směs 3-[7-(4-fluorfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [1,4]diazepin-2-yl)-thiobenzamidu (příklad 149; 39 mg, 0,1 mmol) a ethylbrompyruvátu (29 mg, 0,15 mmol) v ethanolu (0,5 ml) se 7 hodin zahřívá k varu. Roztok se ochladí na 0 °C, míchá se 0,5
9 9 • 9 • 9
999 • 9 • 9
999 • 9
9999
168 hodiny a sloučenina uvedená v názvu se izoluje filtrací ve formě světle žluté pevné látky (29 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 484,2 [(M-H)'];
teplota tání 236-238 °C (rozklad).
Příklad 154
Ethylester 2-{3-[7-(2-fluorfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [1,4]diazepin-2-yl]-fenyl}-thiazol-4-karboxylové kyseliny
3-[7-(2-Fluorfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin2-yl]-thiobenzamid (příklad 150; 0,24 g) se nechá reagovat analogickým postupem jako v příkladu 153. Reakční směs se odpaří ve vakuu a zbytek se převrství ethylacetátem za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky (0,29 g) · hmotnostní spektrum (ISP) 503,4 [(M+NH4)+];
teplota tání 172-175 °C.
Příklad 155
Ethylester 2-{4-[7-(4-fluorfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [l,4]diazepin-2-yl]-pyridin-2-yl}-thiazol-4-karboxylové kyseliny
Amid 4-[7-(4-fluorfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-berizo[b][l,4]diazepin-2-yl]-pyridin-2-karbothioové kyseliny (příklad 151; 160 mg) se nechá reagovat analogickým postupem jako v příkladu 153. Ochlazený reakční roztok se zředí ethylacetátem, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří ve vakuu. Surový produkt se chromatograficky čistí na silikagelu ze eluce směsí ethylacetát/hexan (2:1), produkt čištění se převrství směsí dichlormethan/diethylether za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky (40 mg).
»00 • 0 fc* ♦ ·*» • · • ··* »00 0 0 ·* • · 0 t «
169 hmotnostní spektrum (ISN) 485,1 [(M-H)'];
teplota tání 238-240 °C (rozklad).
Příklad 156
8-(4-Fluorfenyl)-4-[3-(4-hydroxymethylthiazol-2-yl)-fenyl1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Do roztoku ethylesteru 2-{3-[7-(4-fluorfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-fenyl}-thiazol-4-karboxylové kyseliny (příklad 153; 110 mg, 0,23 mmol) v THF (7 ml) se přidá
3,5 M roztok dihydridobis(2-methoxyethoxy)aluminát sodného v toluenu (0,66 ml, 2,3 mmol). Reakční směs se míchá 15 minut při 23 °C a pak se nalije do ledové vodné 10% octové kyseliny. Směs se extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se postupně promyje vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří ve vakuu. Zbytek se převrství ethylacetátem za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky (48 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 442,1 [(M-H)’];
teplota tání 235-239 °C (rozklad) .
Příklad 157
8-(2-Fluorfenyl)-4-[3-(4-hydroxymethylthiazol-2-yl)-fenyl]1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Ethylester 2-{3-[7-(2-fluorfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-fenyl}-thiazol-4-karboxylové kyseliny (příklad 154; 97 mg) se nechá reagovat analogickým postupem jako v příkladu 156, za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky (30 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 442,1 [(M-H)];
teplota tání 238-244 °C (rozklad).
• ff ·· 4· ·· 44 «44» *44 4 4 4 4 • »4 · · ··· 4 4 · *4 4 4 4 « · 4 4 · · ··· 4 · 4 ··· ···» 44 44 444 44 4444
170
Příklad 158
8-(4-Fluorfenyl)-4-[2-(4-hydroxymethylthiazol-2-yl)-pyridin4-yl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Ethylester 2-{4-[7- (4-fluorfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-pyridin-2-yl}-thiazol-4-karboxylové kyseliny (příklad 155; 84 mg) se nechá reagovat analogickým postupem jako v příkladu 156. Surový produkt se chromatograficky čistí na silikagelu ze eluce směsí ethylacetát/hexan (2:1) a ethylacetát a produkt čištění se krystalizuje ze směsi ethylacetát/hexan za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky (16 mg) .
hmotnostní spektrum (ISP) 445,2 [(M+H)+];
teplota tání 225-229 °C.
Příklad 159
2-{3-[7-(4-Fluorfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-fenyl}-thiazol-4-karboxylová kyselina
Do roztoku ethylesteru 2-{3-[7-(4-fluorfenyl)-4-oxo-4,5-cihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-fenyl}-thiazol-4-karboxylové kyseliny (příklad 153; 49 mg, 0,1 mmol) ve směsi MeOH (1 ml) a DMSO (1,5 ml) se přidá 2N roztok KOH (1 ml, 2 mmol). Směs se míchá 0,5 hodiny při 23 °C a pak se extrahuje mezi ethylacetát a vodu. pH vodné fáze se upraví na hodnotu 3 přidáním 3N roztoku HCl a směs se pak míchá 0,5 hodin v ledové lázni. Sraženina se oddělí filtrací, převrství sesměsí EtOH/Et2O (1:1) a vysuší za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky (25 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 456,4 [(M-H)];
teplota tání 286-290 °C (rozklad).
• · · · · • · · • · · · ·
171
Příklad 160
2-(3-[7-(2-Fluorfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-fenyl}-thiazol-4-karboxylová kyselina
Ethylester 2-{3 - [7- (2-fluorfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-fenyl}-thiazol-4-karboxylové kyseliny (příklad 154; 97 mg) se nechá reagovat analogickým postupem jako v příkladu 159 za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky (60 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 456,2 [(M-H)“];
teplota tání 261-263 °C (rozklad).
Příklad 161 (2-Hydroxyethyl)-amid 2-{3-[7-(4-fluorfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-fenyl}-thiazol-4-karboxylové kyseliny
Roztok ethylesteru 2-{3-[7-(4-fluorfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3Hbenzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-fenyl}-thiazol-4-karboxylové kyseliny (příklad 153; 49 mg, 0,1 mmol) v 2-aminoethanolu se 40 minut zahřívá na 40 °C. Ochlazený roztok se extrahuje mezi ethylacetát a vodu a organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Zbytek se převrství ethylacetátem za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky (21 mg) .
hmotnostní spektrum (ISP) 518,3 [(M+NH4)+];
teplota tání 238-245 °C (rozklad).
Příklad 162 (2-Hydroxyethyl)-amid 2-{3-[7-(4-fluorfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-fenyl}-4-methylthiazol5-karboxylové kyseliny • · • t · · · · · ····· · · * • · ····· ·'·· ·· · ··· ···· ·· ·· ·♦· ·· ····
172
Směs 3-[7-(4-fluorfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-yl]-thiobenzamidu (příklad 149; 78 mg, 0,2 mmol) a ethyl-4-chlor-3-oxobutanoátu (164 mg, 1,0 mmol) v ethanolu (4 ml) se 24 hodin zahřívá k varu. Roztok se ochladí na 0 °C a 0,5 hodiny se míchá. Krystaly se izolují filtrací a následně se suspendují v 2-aminoethanolu (4 ml). Směs se 4 hodiny míchá při 70 °C, pak se ochladí na 23 °C a extrahuje se mezi ethylacetát a vodu, organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu a zbytek se převrství ethylacetátem za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky (37 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 515,3 [(M+H)+];
teplota tání 248-251 °C (rozklad).
Příklad 163
3- [7-(4-Fluorfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin2-yl]-benzoová kyselina
Do suspenze 3-[7-(4-fluorfenyl)-4-OXO-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-benzonitrilu (příklad 57; 355 mg, 1 mmol) v EtOH (2 ml) se přidá 5 ml 2N roztoku KOH (5 ml). Směs se 3 hodiny zahřívá k varu, pak se ochladí na 23 °C a extrahuje se mezi ethylacetát a vodu. pH vodné fáze se upraví na 3 přidáním 3N roztoku HCl, čimž vznikne sraženina. Směs e míchá 0,5 hodiny v ledové lázni, krystalická látka se oddělí filtrací, převrství se ethylacetátem a vysuší za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky (218 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 373,3 [(M-H)];
teplota tání 290-296 °C (rozklad).
Příklad 164
4- [7-(4-Fluorfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin2-yl]-pyridin-2-karboxylová kyselina • · · · · · · • ·· · · ··· • · · · · · • · · · · ···· ·· ·· ···
173
4-[7-(4-Fluorfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin2-yl-pyridin-2-karbonitril (příklad 94; 356 mg) se nechá reagovat analogickým postupem jako v příkladu 163. Reakční směs se extrahuje mezi ethylacetát a vodu a pH vodné fáze se upraví na hodnotu 3 přidáním 3N HC1, čímž vznikne sraženina. Směs se extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným Na2SO4 a odpaří se ve vakuu. Zbytek se převrství EtOH za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky (190 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 374,2 [(M-H)'];
teplota tání 211-213 °C (rozklad).
Příklad 165
8-(4-Fluorfenyl)-4-[3-(5-methyl-[1,3,4]oxadiazol-2-yl)-fenyl)1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Směs hydrazidu 3-[7-(4-fluorfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-benzoové kyseliny (výchozí látka 8a-2; 58 mg, 0,15 mmol) a hydrochloridu ethylacetimidátu (74 mg, 0,6 mmol) v pyridinu (0,6 ml) se 2 hodiny zahřívá na 100 °C. Směs se ochladí na 23 °C, zředí se vodou (30 ml) a míchá se 20 minut. Sraženina se oddělí filtrací a surový produkt se chromatograficky čistí na silikagelu ze eluce směsí ethylacetát/hexan (2:1). Produkt čištění se krystalizuje ze směsi Et2O/hexan za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky (28 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 430,3 [(M+NH4)+];
teplota tání 254-256 °C (rozklad).
Výchozí látka 8a-l
Allylester 3-[7-(3-fluormethylfenyl)-8-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-benzoové kyseliny • · ····
174
Do roztoku 3-[7-(4-fluorfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-benzoové kyseliny (příklad 163; 749 mg, mmol) a 1,1,3,3,-tetramethylguanidinu (230 mg, 2 mmol) v DMSO (24 ml) se přidá allylbromid (242 mg, 2 mmol) a směs se 2,5 hodiny míchá při 23 °C. Pak se přidá 100 ml vody a míchání pokračuje ještě 20 minut. Sraženina se oddělí filtrací a převrství se směsí ethylacetátem/Et2O (1:1) za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky (705 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 415,2 [(M+H)+];
teplota tání 226-228 °C.
Výchozí látka 8a-2
Hydrazid 3-[7-(4-fluorfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-benzoové kyseliny
Do suspenze allylesteru 3-[7-(3-fluormethylfenyl)-8-methyl4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-benzoové kyseliny (výchozí látka 8a-l; 207 mg, 0,5 mmol) v MeOH (3,5 ml) se přidá hydrát hydrazinu (0,25 ml, 5 mmol). Směs se míchá 15 hodin při 60 °C, pak se ochladí na 23 °C a zředí se vodou (35 ml). Sraženina se oddělí filtrací a vysuší, a surový produkt se chromatograficky čistí na silikagelu ze eluce směsí ethylacetát/hexan (1:1). Produkt čištění se krystalizuje ze směsí Et2O/hexan za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky (64 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 387,0 [(M-H)];
teplota tání 256-258 °C (rozklad).
Příklad 166
4-[3-(4,5-Dimethyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-fenyl-8-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Směs hydrazidu 3-[7-(4-fluorfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-benzoové kyseliny (výchozí látka 8a-2;
• * · 0 · ·
000 00 0 000 ·0·« 0« «0 ··· ·· *000
175
234 mg, 0,6 mmol) a hydrochloridu ethylacetimidátu (185 mg, 1,5 mmol) v EtOH (12 ml) se 0,5 hodiny zahřívá k varu. Směs se ochladí a extrahuje mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu za získání amorfního zbytku (261 mg). Vzorek této látky (92 mg) se rozpustí v 33% roztoku (3 ml) methylaminu v EtOH a 0,5 hodiny se míchá při 23 °C. Reakční směs se odpaří ve vakuu a zbytek se 2 hodiny zahřívá v 1,4-dioxanu (5 ml) na 100 °C. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a surový produkt se chromatograficky čistí na silikagelu ze eluce směsí ethylacetát a pak ethylacetát/methanol (4:1). Produkt čištění se převrství ethylacetátem za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky (26 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 426,4 (M+H)+;
teplota tání 238-240 °C (rozklad).
Příklad 167
3-[7-(4-Fluorfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin2- yl]-N-hydroxybenzamidin
Do míchané suspenze 3-[7-(4-fluorfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3Hbenzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-benzonitrilu (příklad 57; 355 mg, mmol) v EtOH (60 ml) se během 6 hodin přidá v 6 podílech při 23 °C 50% vodný roztok hydroxylaminu (3,48 ml, 60 mmol). Směs se ochladí v ledové lázni, zředí se 100 ml vody a 1 hodinu se míchá. Sraženina se oddělí filtrací, promyje se vodou a Et2O a převrství se ethylacetátem za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky (336 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 389,2 [(M+H)+];
teplota tání 257-259 °C (rozklad).
Příklad 168
8-(4-Fluorfenyl)-4-{3-[5-(3-hydroxypropyl)-[1,2,4]oxadiazol3- yl]-fenyl}-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Do míchané suspenze 3-[7-(4-fluorfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3Hbenzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-N-hydroxybenzamidinu (příklad 167; 78 mg, 0,2 mmol) v EtOH (3 ml) se při 23 °C přidá hydrid sodný (55% disperze v oleji, 32 mg, 0,8 mmol) a směs se 5 minut míchá při 23 °C. Pak se přidá butyrolakton (103 mg, 1,2 mmol) a směs se 3 hodiny zahřívá na 70 °C. Reakční směs se ochladí na 23 °C a extrahuje se mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se vysuší síranem sodným, odpaří se ve vakuu a zbytek se krystalizuje z dichlormethanu za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky (60 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 457,3 [(M+H)+];
teplota tání 220-222 °C.
Příklad 169
8-(4-Fluorfenyl)-4-[3-(3-methyl-[1,2,4]oxadiazol-5-yl) -fenyl1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Do roztoku 3-[7-(4-fluorfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-benzoové kyseliny (příklad 163; 262 mg, 0,7 mmol) a 1-hydroxybenzotriazolu (130 mg, 0,84 mmol) v CH3CN/DMF (7 ml/10 ml) chlazeného na 0 °C se přidá EDC (161 mg, 0,84 mmol) a směs se 1 hodinu míchá při 0 °C. Pak se přidá N-hydroxyacetamidin (62 mg, 0,84 mmol) a míchání pokračuje 4 hodiny při 23 °C. Reakční směs se extrahuje mezi ethylacetát a vodu a organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se 20 hodin zahřívá v toluenu (30 ml) k varu. Směs se ochladí, odpaří ve vakuu a zbytek se ehromatograficky čistí na silikagelu ze eluce směsí ethylacetát/hexan (2:1). Produkt čištění se převrství ethylacetátem za získání sloučeniny uvedené v názvu ve formě světle žluté pevné látky (49 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 411,2 [(M-H)];
teplota tání 266-268 °C.
·· ·· ·· ··· · ·· ·· • 999 · 9 · · · 9 · ··· 9 9 9· · · · · ·· · · · · 9 9 9 · ·
9 9 ·· 9 9 9 9
9999 99 9· ··· ·· ····
177
Příklad 170
8-(4-Fluorfenyl)-4-(2-hydroxyfenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepín-2-on
Směs 121 mg (0,6 mmol) 4'-fluorbifenyl-3,4-diaminu (připraví se z t-butylesteru (3-amino-4'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G39) reakcí s TFA) a 4-hydroxykumarinu (97 mmol, 0,6 mmol) v xylenu (8 ml) se 6 hodin zahřívá na 130 °C. Po 1 hodině začně vznikat žlutá sraženina. Směs se ochladí na 23 °C, zředí se ethylacetátem (8 ml) a hexanem (8 ml) a míchání pokračuje ještě 15 minut. Sraženina se pak oddělí filtrací a převrství se směsí ethylacetát/hexan (1:1) za získání sloučeniny uvedené v názvu jako směsi s izomerním 7-(4-fluorfenyl)4-(2-hydroxyfenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onem ve formě žluté pevné látky (117 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 347,3 [(M+H)+].
Příklad 171
4-(3-Chlor-2,4-dihydroxyfenyl)-8-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydrobenzo [b] [1, 4 ] diazepin-2-on
4'-Fluorbifenyl-3,4-diamin (připraví se z t-butylesteru (3-amino-4'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad G39) reakcí s TFA; 121 mg, 0,6 mmol) a 8-chlor-4,8-dihydroxyKumarin (128 mmol, 0,6 mmol) se nechají reagovat analogickým postupem jako v příkladu 170. Sloučenina uvedená v názvu se získá jako směs s izomerním 4-(3-chlor-2,4-dihydroxyfenyl)-7-(4-fluorfenyl) -1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onem ve formě světle žluté pevné látky (103 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 395,1 [(M-H)’]
Příklad I
Konvenčním způsobem se připraví tablety následujícího složení:
·· 44 4444 44 44
4444 444 4 · 4 ·
44 44 444 44 ·
444 4 444 4 4
444 4 · 4 444
4444 4· 44 ·«» ·· 4444
178
aktivní složka mg/tableta 100
prášková laktosa 95
bílý kukuřičný škrob 35
polyvinylpyrrolidon 8
Na karboxymethylškrob 10
stearan hořečnatý 2
hmotnost tablety 250
Příklad II
Konvenčním způsobem se připraví tablety následujícího složení:
mg/tableta aktivní složka 200 prášková laktosa 100 bílý kukuřičný škrob 64 polyvinylpyrrolidon 12
Na karboxymethylškrob 20 stearan hořečnatý_4
hmotnost tablety 400
Příklad III
Připraví se tobolky následujícího
aktivní složka mg/tobolka 50
krystalická laktosa 60
krystalická laktosa 34
mastek 5
stearan hořečnatý 1
hmotnost tablety 150
Aktivní složka s vhodnou velikostí částic, krystalická laktosa a mikrokrystalická celulosa se homogenně smísí, prosejí a pak ·· ··♦· ·« ti
9 9 9
99
9 9
9 9 • 99 9 99
99
9 9 9 9 9
9999 · · *
9 9 9 9 9
9 9 9 9 •99 9· 9999
179 se přimíchá mastek a stearan hořečnatý. Finální směs se plní do tobolek z tvrdé želatiny vhodné velikosti.

Claims (13)

1. Sloučeniny obecného vzorce I
R- (i) kde
X je jednoduchá vazba nebo ethyndiylová skupina,
R1 je atom vodíku; atom halogenu; nitroskupina; nižší alkylová skupina; nižší halogenalkylová skupina; alkoxykarbonylová skupina; nižší cykloalkylové skupina popřípadě substituovaná atomem kyslíku; benzoylová skupina popřípadě substituovaná nižší alkylovou skupinou, nižší halogenalkylovou skupinou nebo atomem halogenu; fenylová skupina popřípadě substituovaná atomem halogenu, hydroxyskupinou, nižší alkylovou skupinou, nižší halogenalkylovou skupinou, nižší cykloalkylovou skupinou nebo nižší alkoxyskupinou, nižší halogenalkoxyskupinou nebo kyanoskupinou; styrenylová skupina; fenylethylová skupina; naftylová skupina; bifenylová skupina; benzofuranylová skupina; nebo 5- nebo 6členný heterocyklický kruh popřípadě substituovaný oxoskupinou, benzyloxyskupinou, benzoylovou skupinou, methansulfonylovou skupinou, benzensulfonylovou skupinou nebo acetylovou skupinou;
v případě, že X je ethyndiylová skupina,
R1 je atom vodíku; nižší alkylová skupina popřípadě substituovaná hydroxyskupinou; nižší halogenalkylová skupina; nižší cykloalkylová skupina popřípadě substituovaná hydroxyskupinou, nižší alkylovou skupinou, nižší halogenalkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší halogenalkoxyskupinou nebo atomem halogenu; nižší cykloalkenylové skupina popřípadě substituovaná • 0 90 09 9000 ·« 90
0000 0 0 0 0 000
0 00 0 0 000 0 · ·
00 000 0 900 0 ·
099 90 9 000 0000 00 00 0*0 99 0000
181 nižší alkylovou skupinou, nižší halogenalkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší halogenalkoxyskupinou, atomem halogenu nebo nebo oxoskupinou; nižší alkenylová skupina; fenylová skupina popřípadě substituovaná atomem halogenu, nižší alkylovou skupinou, nižší halogenalkylovou skupinou, nižší cykloalkylovou skupinou, nižší alkoxyskupinou, atomem halogenu; 5- nebo 6členný heterocyklický kruh popřípadě substituovaný nižší alkylovou skupinou, atomem halogenu, oxoskupinou, benzyloxyskupinou, benzoylovou skupinou, methansulfonylovou skupinou, benzensulfonylovou skupinou, acetylovou skupinou, pivaloylovou skupinou, t-butoxykarbonylovou skupinou nebo t-butylkarbonylovou skupinou; nebo benzofuranylová skupina;
R3 je fenylová skupina; pyridin; thiofenylová skupina nebo thiazolylová skupina, které jsou popřípadě substituované zbytkem ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, azidoskupina, hydroxyskupina, karboxyskupina, morfolin-4-karbonylová skupina, karbamoylová skupina, thiokarbamoylová skupina, N-hydroxykarbamoylová skupina, trimethylsilylethynylová skupina nebo nižší alkylová skupina, nižší alkynylová skupina, nižší alkoxyskupina, nižší halogenalkylová skupina, 4-(nižší alkyl)-piperazin-l-karbonylová skupina, (nižší alkyl)aminokarbonylová skupina, které jsou popřípadě substituované aminoskupinou, (nižší alkyl)aminoskupinou, acylaminoskupinou, oxoskupinou, hydroxyskupinou; nižší alkoxyskupina, (nižší alkyl)thioskupina nebo karboxyskupina, která je popřípadě esterifikována nebo amidována; nebo 5-členný aromatický heterocyklus, který je popřípadě substituovaný aminoskupinou, (nižší alkyl)aminoskupinou, acylaminoskupinou, oxoskupinou, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, (nižší alkyl)thioskupinou, karboxyskupinou, která je popřípadě esterifikována nižší alkylovou skupinou nebo amidována (nižší alkyl)aminoskupinou, která je eventuálně substituovaná hydroxyskupinou nebo nižší alkylovou skupinou, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, hydroxyskupinou, aminoskupinou, (nižší alkyl)aminoskupinou, acylaminoskupinou nebo amidinoskupinou, která je «· 444· • 4
4 444 • 4 ··
44 4« • 4 4 4
4 4 ·
444 4· 4 4 · 4 «444 44 4· ··· ·· 4444
182 popřípadě substituovaná nižší alkylovou skupinou, skupinou —C(NRR')=NR'' (kde R, R' a R'' jsou atomy uhlíku nebo nižší alkylové skupiny), hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, (nižší alkyl)thioskupinu, acyloxyskupinou, nižší alkylsulfinylovou skupinou, nižší alkylsulfonylovou skupinou, (nižší alkoxy)(nižší alkyl)sulfanylovou skupinou, (nižší alk-yl)sulfanylovou skupinou, cykloalkylsulfinylovou skupinou, cykloalkylsulfonylovou skupinou, hydroxyiminoskupinou nebo nižší alkoxyiminoskupinou, která je popřípadě esterifikována nebo amidována, nižší alkenylová skupina, oxoskupina, kyanoskupina, karbamoyloxyskupina nebo sulfamoylová skupina, která je popřípadě substituovaná nižší alkylovou skupinou, s výhradou, že pokud X je jednoduchá vazba a R3 je pyridinylová skupina, R1 není atom vodíku nebo methylová skupina;
a jejich farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli.
2. Sloučeniny podle nároku 1, kde R3 je fenylová skupina substituovaná v metapoloze kyanoskupinou; atomem halogenu nebo imidazolylovou skupinou, která je popřípadě substituovaná nižší alkylovou skuopinou; nebo 1,3-thiazolylovou skupinou, která je popřípadě substituovaná nižší hydroxyalkylovou skupinou, karboxyskupinou nebo skupinou -CO-NH-(CH2) 20H; 1,3-oxazolylovou skupinou; 1,2,3-triazolylovou skupinou; 1,2,4-triazolylovou skupinou, krerá je popřípadě substituovaná nižší alkylovou skupinou; tetrazolylovou skupinou nebo isoxazolylovou skuinou, která je popřípadě substituovaná nižší alkylovou skupinou.
3. Sloučeniny podle nároku 2, kterými jsou:
3- (4-oxo-7-fenylethynyl-4,5dihydro-3H-benzo[b] [1,4]diazepin2- yl)-benzonitril;
4- (3-chlorfenyl)-8-fenylethynyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-8-fenylethynyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
3- [7-(4-fluorfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin2-yl]-benzonitril;
99 99 99 ····
9 9 9 9 · 9 9
9 99 « 9999
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 * 9
9999 99 9 9 999
99 99
9 9 9 9
9 9 »
9 9 9
9 9 9 • 9 9999
183
8-(4-fluorfenylethynyl)-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
8-(4-fluorfenylethynyl)-4-(3-[1,2,4]triazol-l-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-on;
8-(4-fluorfenyl)-4-[3-(4-methylimidazol-l-yl)-fenyl]-1,3-dihydrobenzo [b][1,4]diazepin-2-on;
8-(4-fluor-2-methylfenyl)-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-1,3-dihydro benzo[b][1,4]diazepin-2-on;
8- (4-fluor-2-hydroxyfenyl)-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo [b][1,4]diazepin-2-on;
8-(4-fluorfenylethynyl)-4-(3-tetrazol-l-ylfenyl)-1, 3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-on;
8-(2-fluorfenyl)-4-(3-[l,2,3]triazol-l-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-on;
8-(4-fluorfenyl)-4-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)-fenyl]-1,3-dihydrobenzo [b][1,4]diazepin-2-on;
8-(2,4-difluorfenyl)-4-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo [b][1,4]diazepin-2-on;
8-(2,3-difluorfenyl)-4-(3-[1,2,3]triazol-l-yIfenyl)-1,3-dihydrobenzo [b][1,4]diazepin-2-on;
8-(2-fluorfenyl)-4-[3-(4-hydroxymethylthiazol-2-yl)-fenyl]1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
2-{3-[7-(2-fluorfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-fenyl}-thiazol-4-karboxylové kyselina;
(2-hydroxyethyl)-amid 2-{3-[7-(4-fluorfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro 3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-fenyl}-4-methylthiazol-5-karboxylové kyseliny; a
4 - [3-(4,5-dimethyl-4H-[1,2,4]triazol-3-yl)-fenyl-8-(4-fluorfenyl) -1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on.
4. Sloučeniny vzorce I, kde R3 je thiofenylová skupina popřípa dě substituovaná atomem halogenu, kyanoskupinou; nebo pyridiny lová skupina popřípadě substituovaná atomem halogenu nebo kya noskupinou.
5. Sloučeniny podle nároku 4, kterými jsou:
8-(4-fluorfenylethynyl)-4-(2-imidazol-l~yl-pyridin-4-yl)1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
2-[7-(4-fluorfenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-lH-benzo[b][1,4]diazepin 2-ylthiofen-3-karbonitril;
4-(4-oxo-7-fenylethynyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin2-yl)-pyridin-2-karbonitril; a ·· ···« • « • 4 « ♦ • ·· • * · ··· · Φ· • * ·
99 999 ·« ·· » » · · ♦ « · • 9 9
9 9 9
99 9999
184
4-[7-(2,4-difluorfenyl)-4-οχο-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-pyridin-2-karbonitril.
6. Léčivo vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo několik sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 a farmaceuticky upotřebilných přísad.
7. Léčivo podle nároku 6vyznačující se tím, že je určeno pro léčení nebo prevenci akutních a/nebo chronických neurologických poruch včetně psychózy, schizofrenií, Alzheimerovy choroby, kognitivních poruch a poruch paměti.
8. Způsob přípravy sloučenin vzorce I podle nároku 1 vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny vzorce III (III) se sloučeninou vzorce IV nebo IVa o3>JU^C02R (IVa), kde R je ethylová vzorce II nebo butylová skupina, za vzniku sloučeniny
O O
Rky ΛΧ
ΥΎ” ^^^NHBoo :ii:
u které se následně odehrání aminoskupina a která se cyklizuje za získání sloučeniny vzorce I podle nároku 1.
44 44*4
185 • 4
4 4
4 4
4 4
4 · • 4 4
4 4
4 4 4 • 4 4 4 4
4 4 4 4
4 4 ·
44 4 44
4« 44
4 4 4 4
4 4 4
4 4·
4 4 4
4 4 44 4 4
9. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 připravená způsobem podle nároku 9 nebo ekvivalentním způsobem.
10. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro léčení akutních a/nebo chronických neurologických poruch včetně psychózy, schizofrenie, Alzheimerovy choroby, kognitivních poruch a poruch paměti.
11. Použití jedné nebo několika sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 nebo jejich jedné nebo několika farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí pro přípravu léčiv pro léčení nebo prevenci chorob.
12. Použití podle nároku 11 pro léčení nebo prevenci akutních a/nebo chronických neurologických poruch včetně psychózy, schizofrenie, Alzheimerovy choroby, kognitivních poruch a poruch paměti.
13. Vynález podle přiloženého popisu.
CZ20021663A 1999-10-15 2000-09-29 Nové deriváty benzodiazepinu CZ20021663A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99120519 1999-10-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20021663A3 true CZ20021663A3 (cs) 2002-09-11

Family

ID=8239206

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021663A CZ20021663A3 (cs) 1999-10-15 2000-09-29 Nové deriváty benzodiazepinu

Country Status (36)

Country Link
US (4) US6509328B1 (cs)
EP (1) EP1224175B1 (cs)
JP (1) JP3886805B2 (cs)
KR (1) KR100481386B1 (cs)
CN (1) CN1199954C (cs)
AR (1) AR026028A1 (cs)
AT (1) ATE261945T1 (cs)
AU (1) AU779874B2 (cs)
BR (1) BR0014761A (cs)
CA (1) CA2386980C (cs)
CO (1) CO5251454A1 (cs)
CZ (1) CZ20021663A3 (cs)
DE (1) DE60009116T2 (cs)
DK (1) DK1224175T3 (cs)
ES (1) ES2215738T3 (cs)
GC (1) GC0000207A (cs)
HK (1) HK1051037A1 (cs)
HR (1) HRP20020260B1 (cs)
HU (1) HUP0203294A3 (cs)
IL (2) IL149104A0 (cs)
JO (1) JO2299B1 (cs)
MA (1) MA26832A1 (cs)
MX (1) MXPA02003740A (cs)
MY (1) MY125506A (cs)
NO (1) NO20021691D0 (cs)
NZ (1) NZ518037A (cs)
PE (1) PE20010759A1 (cs)
PL (1) PL357433A1 (cs)
PT (1) PT1224175E (cs)
RU (1) RU2257382C2 (cs)
SI (1) SI1224175T1 (cs)
TR (1) TR200201026T2 (cs)
TW (1) TWI254044B (cs)
WO (1) WO2001029012A2 (cs)
YU (1) YU27902A (cs)
ZA (1) ZA200202654B (cs)

Families Citing this family (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001029012A2 (en) 1999-10-15 2001-04-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzodiazepine derivatives as metabotropic glutamate receptor antagonists
YU79103A (sh) * 2001-04-12 2006-05-25 F. Hoffmann-La Roche Ag. Derivati dihidro-benzo/b/ /1,4/diazepin-2-ona kao antagonisti mglur2 i receptora
DK1379511T3 (da) 2001-04-12 2005-11-07 Hoffmann La Roche Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on-derivater som mGLuR2-antagonister II
US6949542B2 (en) 2002-02-06 2005-09-27 Hoffman-La Roche Inc. Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one derivatives
US7531529B2 (en) * 2003-06-05 2009-05-12 Roche Palo Alto Llc Imidazole derivatives
RU2357734C2 (ru) * 2003-07-25 2009-06-10 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг КОМБИНАЦИЯ АНТАГОНИСТА РЕЦЕПТОРА mGluR2 И ИНГИБИТОРА ФЕРМЕНТА AChE ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ОСТРЫХ И/ИЛИ ХРОНИЧЕСКИХ НЕВРОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
BRPI0511678A (pt) 2004-06-01 2008-01-08 Hoffmann La Roche piridin-4-il-etinil-imidazóis e pirazóis como antagonistas de receptor de mglu5
CA2586931C (en) 2004-11-05 2013-08-06 Paul Spurr Process for preparation of isonicotinic acid derivatives
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
CA2625153A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
CA2633263A1 (en) * 2005-12-16 2007-07-12 Arkema Inc. Low surface energy block co-polymer preparation methods and applications
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
WO2008030651A1 (en) 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US20080188714A1 (en) * 2007-02-07 2008-08-07 Boston Scientific Scimed, Inc. Electromechanical in-situ cleaning of optical elements
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
CA2684760A1 (en) 2007-04-19 2008-10-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one sulfonamide derivatives
AU2008297877C1 (en) * 2007-09-14 2013-11-07 Addex Pharma S.A. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1 H-pyridin-2-ones
EP2200985B1 (en) 2007-09-14 2011-07-13 Ortho-McNeil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3-disubstituted 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin-2-ones
CN101801951B (zh) 2007-09-14 2013-11-13 杨森制药有限公司 1’,3’-二取代的-4-苯基-3,4,5,6-四氢-2h,1’h-[1,4’]二吡啶-2’-酮
CN101861316B (zh) 2007-11-14 2013-08-21 奥梅-杨森制药有限公司 咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
US8193363B2 (en) * 2008-08-29 2012-06-05 Astrazeneca Ab Compounds suitable as precursors to compounds that are useful for imaging amyloid deposits
ES2439291T3 (es) 2008-09-02 2014-01-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 3-azabiciclo[3.1.0]hexilo como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
JP5656848B2 (ja) 2008-10-16 2015-01-21 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体モジュレーターとしてのインドールおよびベンゾモルホリンの誘導体
US8691813B2 (en) 2008-11-28 2014-04-08 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
MX2011011962A (es) 2009-05-12 2012-02-28 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de receptores de glutamato metabotropico (mglur2).
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
ME01573B (me) 2009-05-12 2014-09-20 Addex Pharma Sa DERIVATI 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PIRIDINA I NJIHOVA UPOTREBA U TRETMANU ILI PREVENCIJI NEUROLOŠKIH I PSIHIJATRIJSKIH POREMEĆAJA
CN101891706B (zh) * 2010-04-09 2013-05-29 复旦大学 3,4-二氢苯并[f][1,4]噻氮杂*类化合物或其盐及其药物用途
US8642626B2 (en) 2010-07-29 2014-02-04 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Ethinyl-pyrazole derivative
WO2012020820A1 (ja) 2010-08-11 2012-02-16 大正製薬株式会社 ヘテロアリール－ピラゾール誘導体
JP5852666B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
AU2011328195B2 (en) 2010-11-08 2015-04-02 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
US9271967B2 (en) 2010-11-08 2016-03-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
CN102276592B (zh) * 2011-06-17 2013-10-16 大连理工大学 一种奥氮平有关物质及其制备方法、分析方法
US9193710B2 (en) 2011-08-29 2015-11-24 Sanford-Burnham Medical Research Institute Benzodiazepinones as modulators of metabotropic glutamate receptor functions and neurological uses thereof
CN104010504B (zh) * 2011-11-03 2016-04-06 默沙东公司 作为mGluR2负变构调节剂的喹啉甲酰胺和喹啉甲腈的衍生物、组合物、及其用途
JP2015534993A (ja) 2012-10-23 2015-12-07 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａ 自閉症性障害の処置のためのｍＧｌｕ２／３アンタゴニスト
CN102936223A (zh) * 2012-11-02 2013-02-20 江苏中丹药物研究有限公司 5-碘-2-甲基苯并咪唑的合成方法及纯化方法
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
PL3096790T3 (pl) 2014-01-21 2020-01-31 Janssen Pharmaceutica, N.V. Kombinacje zawierające pozytywne modulatory allosteryczne lub agonistów ortosterycznych metabotropowego receptora glutaminergicznego podtypu 2 i ich zastosowanie
KR20200036063A (ko) 2014-01-21 2020-04-06 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도
EP3134089A2 (en) 2014-04-23 2017-03-01 F. Hoffmann-La Roche AG Mglu2/3 antagonists for the treatment of intellectual disabilities
US9969726B2 (en) 2014-06-10 2018-05-15 Sanford-Burnham Medical Research Institute Metabotropic glutamate receptor negative allosteric modulators (NAMS) and uses thereof
CN108586447B (zh) * 2018-01-19 2021-01-29 中国人民解放军第四军医大学 一种苯二氮杂卓化合物及其制备方法和应用
CN108624674B (zh) * 2018-03-30 2020-11-24 青岛泱深生物医药有限公司 Krt73作为分子靶标在帕金森诊治中的应用

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6032775A (ja) 1983-07-30 1985-02-19 Daikin Ind Ltd 含フッ素ベンゾジアゼピン類
GB8601004D0 (en) 1986-01-16 1986-02-19 Fujisawa Pharmaceutical Co 1,5-benzodiazepine derivatives
GB9018601D0 (en) 1990-08-24 1990-10-10 Fujisawa Pharmaceutical Co Tricyclic compounds
CA2054455A1 (en) 1990-11-23 1992-05-24 John James Delany Substituted-2,3-dihydro-2-oxo-1,5-benzodiazepines and their use as fungicides
EP0652871B1 (en) 1992-07-29 2001-10-17 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Benzodiazepine derivatives
GB9314981D0 (en) 1993-07-20 1993-09-01 Glaxo Spa Chemical compounds
WO1996005818A1 (en) 1994-08-19 1996-02-29 Nps Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds active at metabotropic glutamate receptors useful for treatment of neurological disorders and diseases
WO1997005109A1 (en) * 1995-07-31 1997-02-13 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds, their preparation and use
WO1997009311A1 (de) 1995-09-07 1997-03-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Neue 4-(oxyalkoxyphenyl)-3-oxy-piperidine zur behandlung von herz- und niereninsuffizienz
CN1158264C (zh) * 1997-11-21 2004-07-21 Nps药物有限公司 用于治疗中枢神经系统疾病的代谢性谷氨酸受体拮抗剂
CZ20021653A3 (cs) * 1999-10-15 2002-08-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Nové deriváty benzodiazepinu
WO2001029012A2 (en) 1999-10-15 2001-04-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzodiazepine derivatives as metabotropic glutamate receptor antagonists
DK1379511T3 (da) * 2001-04-12 2005-11-07 Hoffmann La Roche Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on-derivater som mGLuR2-antagonister II
YU79103A (sh) * 2001-04-12 2006-05-25 F. Hoffmann-La Roche Ag. Derivati dihidro-benzo/b/ /1,4/diazepin-2-ona kao antagonisti mglur2 i receptora
US6949542B2 (en) * 2002-02-06 2005-09-27 Hoffman-La Roche Inc. Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE60009116T2 (de) 2005-02-17
IL149104A (en) 2006-12-10
US7151098B2 (en) 2006-12-19
AR026028A1 (es) 2002-12-26
HRP20020260A2 (en) 2004-02-29
TWI254044B (en) 2006-05-01
JP3886805B2 (ja) 2007-02-28
CN1379764A (zh) 2002-11-13
GC0000207A (en) 2006-03-29
DE60009116D1 (de) 2004-04-22
US20030092677A1 (en) 2003-05-15
IL149104A0 (en) 2002-11-10
US6509328B1 (en) 2003-01-21
ZA200202654B (en) 2003-09-23
JP2003512360A (ja) 2003-04-02
HUP0203294A2 (hu) 2003-02-28
BR0014761A (pt) 2002-07-02
CA2386980A1 (en) 2001-04-26
US20060148791A1 (en) 2006-07-06
ES2215738T3 (es) 2004-10-16
PE20010759A1 (es) 2001-07-19
DK1224175T3 (da) 2004-07-12
CO5251454A1 (es) 2003-02-28
JO2299B1 (en) 2005-09-12
US20050234048A1 (en) 2005-10-20
WO2001029012A3 (en) 2001-11-08
HK1051037A1 (en) 2003-07-18
AU779874B2 (en) 2005-02-17
TR200201026T2 (tr) 2002-08-21
EP1224175A2 (en) 2002-07-24
MY125506A (en) 2006-08-30
NZ518037A (en) 2004-04-30
CN1199954C (zh) 2005-05-04
KR20020047237A (ko) 2002-06-21
WO2001029012A2 (en) 2001-04-26
SI1224175T1 (en) 2004-08-31
PL357433A1 (en) 2004-07-26
HRP20020260B1 (en) 2004-12-31
AU1020401A (en) 2001-04-30
NO20021691L (no) 2002-04-10
US7018998B2 (en) 2006-03-28
CA2386980C (en) 2010-03-16
HUP0203294A3 (en) 2003-03-28
US6960578B2 (en) 2005-11-01
MA26832A1 (fr) 2004-12-20
NO20021691D0 (no) 2002-04-10
RU2257382C2 (ru) 2005-07-27
YU27902A (sh) 2004-11-25
KR100481386B1 (ko) 2005-04-08
ATE261945T1 (de) 2004-04-15
EP1224175B1 (en) 2004-03-17
PT1224175E (pt) 2004-07-30
MXPA02003740A (es) 2002-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20021663A3 (cs) Nové deriváty benzodiazepinu
RU2270197C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ДИГИДРОБЕНЗО[b][1,4]ДИАЗЕПИН-2-ОНА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ I mGluR2
JP3857138B2 (ja) ベンゾジアゼピン誘導体
AU2002312788B2 (en) Dihydro-benzo [b] [1, 4] diazepin-2-one derivatives as mGluR2 antagonists II
JP2008524329A (ja) 有糸分裂キネシン阻害剤
RU45093U1 (ru) Пылеуловитель