ES2215738T3 - Derivados de benzodiazepina como receptor de glutamato metabotropico. - Google Patents

Derivados de benzodiazepina como receptor de glutamato metabotropico.

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ES2215738T3
ES2215738T3 ES00971302T ES00971302T ES2215738T3 ES 2215738 T3 ES2215738 T3 ES 2215738T3 ES 00971302 T ES00971302 T ES 00971302T ES 00971302 T ES00971302 T ES 00971302T ES 2215738 T3 ES2215738 T3 ES 2215738T3
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Vincent Mutel
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Abstract

Compuestos de fórmula general I en donde X es un enlace sencillo o un grupo etinodiílo, en donde, en caso de que X sea un enlace sencillo, R1 es hidrógeno; halógeno; nitro; alquilo C1-C7; halo-alquilo C1-C7; alcoxicarbonilo; cicloalquilo C3-C5, opcionalmente sustituido con oxígeno; benzoílo, opcionalmente sustituido con alquilo C1-C7, halo-alquilo C1-C7, o halógeno; fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, alquilo C1- C7, halo-alquilo C1-C7, cicloalquilo C3-C5, ó alcoxilo C1-C7, halo-alcoxilo C1-C7, ó ciano; estirenilo; feniletilo; naftilo; bifenilo; benzofuranilo; ó anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituido con oxo, benziloxi, benzoílo, metanosulfonilo, bencenosulfonilo, o acetilo; en caso de que X sea un grupo etinodiílo, R1 es hidrógeno; alquilo C1-C7, opcionalmente sustituido con hidroxilo; halo-alquilo C1-C7; cicloalquilo C3-C5, opcionalmente sustituido con hidroxilo, alquilo C1-C7, halo- alquilo C1-C7, alcoxilo C1-C7, halo-alcoxilo C1-C7, o halógeno; cicloalquenilo C1-C7, opcionalmente sustituido con alquilo C1-C7, halo-alquilo C1-C7, alcoxilo C1-C7, halo- alcoxilo C1-C7, halógeno, ó oxo; alquenilo C1-C7; fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C1-C7, halo- alquilo C1-C7, cicloalquilo C1-C5, alcoxilo C1-C7, halo; anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones, , opcionalmente sustituido con alquilo C1-C7, halógeno, oxo, benziloxilo, benzoílo, metanosulfonilo, bencenosulfonilo, acetilo, pivaloílo, tert.bu-toxicarbonilo, ó tert.butilcarbonilo; ó benzofuranilo; R3 es fenilo; piridina; tiofenilo o tiazolilo, que están opcionalmente sustituidos con halógeno, ciano, nitro, azido, hidroxilo, carboxilo, morfolin-4-carbonilo, carbamoílo, tiocarbamoílo, N-hidroxicarbamoílo, trimetilsilil-etinilo, o de alquilo C1-C7, alquinilo C2-C7, alcoxilo C1-C7, halo- alquilo C1-C7, 4-alquilo C1-C7-piperazin-1-carbonilo, aminoalquilcarbonilo C1-C7, que están opcionalmente sustituidos por amino, aminoalquilo C1-C7, acilamino, oxo, hidroxilo;alcoxilo C1-C7, tioalquilo C1-C7, o carboxilo que está opcionalmente esterificado ó amidado; ó un heterociclo aromático de 5 eslabones que está opcionalmente sustituido por amino, aminoalquilo C1-C7, acilamino, oxo, hidroxilo, alcoxilo C1-C7, tioalquilo C1-C7, carboxilo que está opcionalmente esterificado con alquilo C1-C7 o amidado con alquilamino C1-C7 que está eventualmente sustituido por hidroxilo, ó alquilo C1-C7 que está opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxilo, amino, aminoalquilo C1-C7, acilamino, ó amidino, que está opcionalmente sustituido por alquilo C1-C7, -C(NRR'')=NR" (donde R, R'' y R" son hidrógeno o alquilo C1-C7), hidroxilo, alcoxilo C1-C7, tioalquilo C1-C7, aciloxilo, sulfinilalquilo C1-C7, sulfonilalquilo C1-C7, alcoxilo C1-C7 sulfanilalquilo C1-C7, sulfanilalquilo C1-C7, cicloalquilsulfinilo C3-C5, cicloalquilsulfonilo C3-C5, hidroxiimino, ó alcoximino C1-C7, que está opcionalmente esterificado ó amidado, alquenilo C1-C7, oxo, ciano, carbamoíloxilo, ó sulfamoíloque está opcionalmente sustituido por alquilo C1-C7, con la condición de que, si X es un enlace sencillo y R3 es piridinilo, R1 no es hidrógeno, o metilo; y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables

Description

Derivados de benzodiazepina como receptor de glutamato metabotrópico.
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general I
1
en donde
X es un enlace sencillo o un grupo etinodiílo, en donde,
en caso de que X sea un enlace sencillo,
R^{1} es hidrógeno; halógeno; nitro; alquilo inferior; halo-alquilo inferior; alcoxicarbonilo; cicloalquilo inferior, opcionalmente sustituido con oxígeno; benzoílo, opcionalmente sustituido con alquilo inferior, halo-alquilo inferior, o halógeno; fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, cicloalquilo inferior, ó alcoxilo inferior, halo-alcoxilo inferior, ó ciano; estirenilo; feniletilo; naftilo; bifenilo; benzofuranilo; ó anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituido con oxo, benziloxi, benzoílo, metanosulfonilo, bencenosulfonilo, o acetilo;
en caso de que X sea un grupo etinodiílo,
R^{1} es hidrógeno; alquilo inferior, opcionalmente sustituido con hidroxilo; halo-alquilo inferior; cicloalquilo inferior, opcionalmente sustituido con hidroxilo, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior, halo-alcoxilo inferior, o halógeno; cicloalquenilo inferior, opcionalmente sustituido con alquilo inferior, halo-alquilo inferior, alcoxilo inferior, halo-alcoxilo inferior, halógeno, ó oxo; alquenilo inferior; fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo inferior, halo-alquilo inferior, cicloalquilo inferior, alcoxilo inferior, halo; anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones,, opcionalmente sustituido con alquilo inferior, halógeno, oxo, benziloxilo, benzoílo, metanosulfonilo, bencenosulfonilo, acetilo, pivaloílo, tert.butoxicarbonilo, ó tert.butilcarbonilo; ó benzofuranilo;
R^{3} es fenilo; piridina; tiofenilo o tiazolilo, que están opcionalmente sustituidos con halógeno, ciano, nitro, azido, hidroxilo, carboxilo, morfolin-4-carbonilo, carbamoílo, tiocarbamoílo, N-hidroxicarbamoílo, trimetilsilil-etinilo, o de alquilo inferior, alquinilo inferior, alcoxilo inferior, halo-alquilo inferior, 4-alquilo inferior-piperazin-1-carbonilo, aminoalquilcarbonilo inferior, que están opcionalmente sustituidos por amino, aminoalquilo inferior, acilamino, oxo, hidroxilo; alcoxilo inferior, tioalquilo inferior, o carboxilo que está opcionalmente esterificado ó amidado; ó un heterociclo aromático de 5 eslabones que está opcionalmente sustituido por amino, aminoalquilo inferior, acilamino, oxo, hidroxilo, alcoxilo inferior, tioalquilo inferior, carboxilo que está opcionalmente esterificado con alquilo inferior o amidado con alquilamino inferior que está eventualmente sustituido por hidroxilo, ó alquilo inferior que está opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxilo, amino, aminoalquilo inferior, acilamino, ó amidino, que está opcionalmente sustituido por alquilo inferior, -C(NRR')=NR'' (donde R, R' y R'' son hidrógeno o alquilo inferior), hidroxilo, alcoxilo inferior, tioalquilo inferior, aciloxilo, sulfinilalquilo inferior, sulfonilalquilo inferior, alcoxilo inferior sulfanilalquilo inferior, sulfanilalquilo inferior, cicloalquilsulfinilo, cicloalquilsulfonilo, hidroxiimino, ó alcoximino inferior, que está opcionalmente esterificado ó amidado, alquenilo inferior, oxo, ciano, carbamoíloxilo, ó sulfamoílo que está opcionalmente sustituido por alquilo inferior,
con la condición de que, si X es un enlace sencillo y R^{3} es piridinilo, R^{1} no es hidrógeno, o metilo;
y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
En Tetrahedron Letters 1964 (33-34), 2239-44) se describe un procedimiento para la preparación de dos compuestos específicos, similares a los descritos en el presente caso, en donde X es un enlace simple, R^{3} es piridinilo y R^{1} es hidrógeno o metilo vía una condensación de éster de ácido nicotinoilacético con o-diaminas aromáticas. Además, la WO 97 05109 describe compuestos que difieren de compuestos de la presente patente por la presencia de un anillo de benzodiacepina. En adición, la WO 9926927 define una clase muy amplia de compuestos que abarcan también los presentes compuestos de fórmula I. Sin embargo, este documento no describe subclases preferidas ni compuestos específicos que contengan la fracción de benzodiacepinona.
Se ha encontrado que, sorprendentemente, los compuestos de fórmula general I son antagonistas del receptor de glutamato metabotrópico. Los compuestos de fórmula I se distinguen por sus valiosas propiedades terapéuticas.
En el sistema nervioso central (SNC) la transmisión de estímulos tiene lugar a través de la interacción de un neurotransmisor, que es enviado desde una neurona, con un neuroreceptor.
El ácido L-glutámico, el neurotransmisor más común en el SNC, desempeña un papel crítico en un gran número de procesos fisiológicos. Los receptores de estímulos dependientes de glutamato se dividen en dos grupos principales. El primer grupo principal forma canales iónicos controlados por ligando. Los receptores de glutamato metabotrópicos (mGluR) forman el segundo grupo principal y, además, pertenecen a la familia de los receptores acoplados a proteína G.
Actualmente, se conocen ocho miembros diferentes de estos mGluR y, de éstos, siete tienen subtipos. Sobre la base de parámetros estructurales, las diferentes influencias sobre la síntesis de metabolitos secundarios, y su diferente afinidad por compuestos químicos de bajo peso molecular, estos ocho receptores pueden subdividirse en tres subgrupos: mGluR1 y mGluR5 pertenecen al grupo I, mGluR2 y mGluR3 pertenecen al grupo II y mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8 pertenecen al grupo III.
Los ligandos de los receptores de glutamato metabotrópicos pertenecientes al grupo I pueden utilizarse para el tratamiento y la prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos como la psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos y déficits de memoria.
Otras indicaciones tratables en este contexto son la restricción de la función cerebral ocasionada por operaciones de bypass o trasplantes, riego sanguíneo al cerebro insuficiente, lesiones de médula espinal, lesiones en la cabeza, hipoxia causada por gestación, parada cardíaca e hipoglucemia. Otras indicaciones tratables son el dolor crónico y agudo, corea de Huntington, esclerosis amiotrófica lateral (EAL), demencia causada por SIDA, lesiones oculares, retinopatía, parkinsonismo idiopático o parkinsonismo causado por medicamentos así como estados que conduzcan a funciones de deficiencia de glutamato, como p.e. espasmos musculares, convulsiones, migraña, incontinencia urinaria, adicción a la nicotina, adicción a opiáceos, ansiedad, vómitos, disquinesia y depresiones.
Son objeto de la presente invención los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables per se y como sustancias farmacéuticamente activas, su fabricación, los medicamentos basados en uno o más compuestos según la invención y su producción, así como el uso de los compuestos según la invención en el control y prevención de enfermedades del tipo mencionado antes, y, respectivamente, para la producción de los correspondientes medicamentos.
Los compuestos de fórmula I preferentes son aquellos en que R^{3} es fenilo sustituido en posición meta por ciano; halógeno; ó imidazolilo, el cual está opcionalmente sustituido por alquilo inferior; ó 1,3-tiazolilo el cual está opcionalmente sustituido por hidroxi-alquilo inferior, carboxilo, o -CO-NH-(CH_{2})_{2}OH; 1,3-oxazolilo; 1,2,3-triazolilo; 1,2,4-triazolilo el cual está opcionalmente sustituido con alquilo inferior; tetrazolilo; o isoxazolilo, que está opcionalmente sustituido por alquilo inferior;
Los siguientes son ejemplos de estos compuestos:
3-(4-Oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-benzonitrilo;
4-(3-Cloro-fenil)-8-feniletinil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4] diazepin-2-ona;
4-(3-Imidazol-1-il-fenil)-8-feniletinil-1,3-dihidro-benzo [b][1,4]diazepin-2-ona;
3-[7-(4-Fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4] diazepin-2-il]-benzonitrilo;
8-(4-Fluoro-feniletinil)-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
8-(4-Fluoro-feniletinil)-4-(3-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
8-(4-Fluoro-fenil)-4-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
8-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
8-(4-Fluoro-2-hidroxi-fenil)-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
8-(4-Fluoro-feniletinil)-4-(3-tetrazol-1-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
8-(2-Fluoro-fenil)-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
8-(4-Fluoro-fenil)-4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
8-(2,4-Difluoro-fenil)-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
8-(2,3-Difluoro-fenil)-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
8-(2-Fluoro-fenil)-4-[3-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
Ácido 2-{3-[7-(2-Fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b][1,4]diazepin-2-il]-fenil}tiazol-4-carboxílico;
Ácido 2-{3-[7-(4-Fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b][1,4]diazepin-2-il]-fenil}-4-metil-tiazol-5-carboxílico (2-hidroxietil)-amida; y
4-[3-(4,5-Dimetil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]-8-(4-fluoro-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
Los compuestos de fórmula I, en que R^{3} es tiofenilo, preferentemente tiofen-2-ilo, opcionalmente sustituido con halógeno, ciano; ó piridinilo, preferentemente piridin-4-ilo, opcionalmente sustituida, preferentemente in la posición 2, con halógeno, ó ciano; son también preferentes.
Los siguientes son ejemplos de tales compuestos:
8-(4-Fluoro-feniletinil)-4-(2-imidazol-1-il-piridin-4-il)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
2-[7-(4-Fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-benzo[b][1,4] diazepin-2-il]-tiofeno-3-carbonitrilo;
4-(4-Oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4] diazepin-2-il)-piridin-2-carbonitrilo; y
4-[7-(2,4-Difluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b] [1,4]diazepin-2-il]-piridin-2-carbonitrilo.
Todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención están también incluidos aquí.
El término "alquilo inferior" usado en la presente descripción designa residuos hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada de 1-7 átomos de carbono, preferentemente de 1-4 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo y similares.
El término "alquinilo inferior" usado en la presente descripción designa residuos hidrocarbonados insaturados de cadena lineal o ramificada de 2-7 átomos de carbono, preferentemente de 2-4 átomos de carbono, tales como etinilo, n-propinilo, y similares.
El término "cicloalquilo inferior" usado en la presente descripción designa residuos hidrocarbonados cíclicos saturados de 3-5 átomos de carbono, preferentemente de 3 átomos de carbono, como el ciclopropilo.
El término "alcoxilo inferior" designa un residuo alquilo inferior, en el sentido de la anterior definición, unido vía un átomo de oxígeno.
El término "halógeno" abarca fluor, cloro, bromo y yodo.
La expresión "anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones" abarca tiofeno, furano, tiazol, piridina, piridina parcialmente hidratada, por ejemplo 2-piridona, piridina parcialmente hidrogenada, por ejemplo tetrahidropiridina, heterociclos aromáticos de 5 eslabones que contengan hasta 4 heteroátomos seleccionados entre O, S, N, abarcando imidazol-1-ilo, imidazol-2-ilo, imidazol-4-ilo; pirazol-1-ilo, pirazol-3-ilo, pirazol-4-ilo; 1,3-tiazol-2-ilo, 1,3-tiazol-4-ilo, 1,3-tiazol-5-ilo; 1,3-oxazol-2-ilo, 1,3-oxazol-4-ilo, 1,3-oxazol-5-ilo, 1,2-oxazol-3-ilo, 1,2-oxazol-4-ilo, 1,2-oxazol-5-ilo; 1,2,3-triazol-1-ilo, 1,2,3-triazol-4-ilo, 1,2,4-triazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,2,4-triazol-2-ilo; 1,2,4-oxadiazol-2-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3-ilo, 1,2,4-oxadia zol-5-ilo, 1,2,3-oxadiazol-4-ilo, 1,2,3-oxadiazol-5-ilo; 1,2,4-tiadiazol-2-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3-ilo, 1,2,4-tiadiazol-5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4-ilo, 1,2,3-tiadiazol-5-ilo; tetrazol-1-ilo, tetrazol-2-ilo, tetrazol-5-ilo;
Los compuestos de fórmula general I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden fabricarse de acuerdo con los siguientes métodos:
Esquema A
2
Los compuestos de fórmula general I, en que R^{1}, R^{3} y X son como se ha descrito anteriormente, pueden prepararse según el Esquema A mediante, por ejemplo, la rotura del grupo protector BOC en compuestos de fórmula general II, y la ciclación simultánea del compuesto desprotegido. El paso de desprotección-ciclación puede llevarse a cabo tratando los compuestos de fórmula general II con un ácido de bronsted, como por ejemplo ácido trifluoroacético (TFA), en un disolvente inerte, como por ejemplo diclorometano (DCM). La reacción se lleva a cabo preferentemente a temperaturas entre 0ºC y 50ºC. Puede ser ventajoso utilizar también anisol ó 1,3-dimetoxibenceno como secuestrante de carbocationes en la mezcla de reacción. Cualquier otro grupo protector de aminas, como p.e. Fmoc ó benciloxicarbonilo (Z), puede ser utilizado alternativamente en lugar del grupo BOC.
Esquema B
3
Los compuestos de fórmula general II, en que R^{1}, R^{3} y X son como se ha descrito anteriormente, pueden prepararse según el Esquema B mediante, por ejemplo, la reacción de un compuesto de fórmula general III con una dioxinona (fórmula general IV) en un disolvente inerte como por ejemplo tolueno o xileno a temperaturas elevadas, preferentemente entre 80ºC y 160ºC.
Alternativamente, los compuestos de fórmula general II pueden prepararse también por ejemplo por reacción de un compuesto de fórmula general III con un \beta-cetoéster (fórmula general IVa) en que R^{3} es como se ha descrito anteriormente, utilizando las mismas condiciones descritas para la reacción con las dioxinonas.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema C
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De acuerdo con el esquema C, los compuestos de fórmula general III, en que R^{1} es como se ha descrito anteriormente para los compuestos en que X es un enlace sencillo, pueden prepararse por diferentes rutas a partir del compuesto yodado IX, dependiendo de la naturaleza de R^{1}. Como se muestra en el esquema C, los pasos claves son las reacciones de acoplamiento de tipo Suzuki y Stille en presencia o ausencia de monóxido de carbono. Las condiciones exactas para los compuestos respectivos pueden encontrarse en la parte experimental.
Esquema D
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5 
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De acuerdo con el esquema D, el intermedio clave, el yoduro IX, puede prepararse a partir de la 2-nitroanilina, disponible comercialmente, mediante una secuencia estándar de yodación-protección.
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Esquema E
6
De acuerdo con el esquema E, los compuestos de fórmula general IIIa en que R^{1} es como se ha descrito anteriormente para los compuestos en que X es un grupo etinodiílo, pueden prepararse por diferentes rutas a partir del compuesto yodado IX, dependiendo de la naturaleza de R^{1}. Tal como se muestra en el Esquema E, la transformación puede llevarse a cabo por ejemplo
a) uniendo directamente el sustituyente R^{1}-alquinodiílo vía un acoplamiento de tipo Sonogashira seguido de la reducción del grupo nitro ó
b) mediante dos acoplamientos de tipo Sonogashira por etapas, en el que se acopla primero trimetilsililacetileno al yoduro IX para proporcionar, tras la desprotección con hidróxido sódico en metanol, el intermedio XII, que puede transformarse a continuación vía un segundo acoplamiento de tipo Sonogashira con el reactivo apropiado R^{1}-I, R^{1}-Br, ó R^{1}-OSO_{2}CF_{3} y la reducción del grupo nitro en los compuestos deseados.
Las condiciones exactas para los compuestos respectivos pueden encontrarse en la parte experimental.
Esquema F
7
De acuerdo con el Esquema F, los bloques de síntesis dioxinonas y \beta-cetoésteres de fórmula general IV y IVa pueden prepararse por métodos conocidos por las personas con experiencia en el campo, a partir de los correspondientes derivados de ácido carboxílico R^{3}-COR, es decir, ácidos libres, ésteres metílicos o etílicos y cloruros de ácido. Las condiciones exactas para los compuestos respectivos pueden encontrarse en la parte experimental.
Otra ruta sintética para preparar compuestos de fórmula general Ic, en donde R^{1} y X tienen el significado descrito anteriormente y R^{3} es una fenil-carboxamida de fórmula general C(O)NR^{4}R^{5}, en que R^{4} y R^{5} son hidrógeno, alquilo inferior ó R^{4} y R^{5} forman conjuntamente un residuo morfolino o una N-metil piperazina, se resume en el esquema G:
Esquema G
8
Las condiciones exactas para los compuestos respectivos pueden encontrarse en la parte experimental.
Otra manera adicional de preparar compuestos de la fórmula general I es la reacción de 4-aril-8-yodo-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-onas (Fórmula general Id, Esquema sintético H) con alquinos de fórmula general R^{1}-C=C-, en donde R^{1} tiene el significado descrito anteriormente, en un acoplamiento de Sonogashira.
Esquema H
9
Las condiciones exactas para los compuestos respectivos pueden encontrarse en la parte experimental.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden fabricarse fácilmente según métodos conocidos per se y teniendo en cuenta la naturaleza del compuesto a convertir en una sal. Los ácidos inorgánicos y orgánicos, como por ejemplo, el ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico ó el ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluensulfónico y similares son adecuados para la formación de sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de fórmula I.
Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son antagonistas de los receptores de glutamato metabotrópicos y pueden utilizarse para el tratamiento y la prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, tales como la psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos y déficits de memoria. Otras indicaciones tratables son la restricción de la función cerebral ocasionada por operaciones de bypass o trasplantes, riego sanguíneo al cerebro insuficiente, lesiones de médula espinal, lesiones en la cabeza, hipoxia causada por gestación, parada cardíaca e hipoglucemia. Otras indicaciones tratables son el dolor crónico y agudo, corea de Huntington, EAL, demencia causada por SIDA, lesiones oculares, retinopatía, parkinsonismo idiopático o parkinsonismo causado por medicamentos así como estados que conduzcan a funciones de deficiencia de glutamato, como p.e. espasmos musculares, convulsiones, migraña, incontinencia urinaria, adicción a la nicotina, adicción a opiáceos, ansiedad, vómitos, disquinesia y depresión.
Los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden utilizarse como medicamentos, p.e. en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse oralmente, p.e. en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina duras y blandas, soluciones, emulsiones ó suspensiones. Sin embargo, la administración puede hacerse también por vía rectal, p.e. en forma de supositorios, o por vía parenteral, p.e. de forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden procesarse con vehículos farmacéuticamente inertes, inorgánicos u orgánicos, para la producción de preparaciones farmacéuticas. Como vehículos para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina duras, pueden utilizarse, por ejemplo, lactosa, almidón de maíz o derivados del mismo, talco, ácido esteárico o sus sales y similares. Para las cápsulas de gelatina blandas, son vehículos adecuados, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos y similares; sin embargo, dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa, no se requieren vehículos en el caso de las cápsulas de gelatina blandas. Para la producción de soluciones y jarabes, son vehículos adecuados, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa y similares. Pueden utilizarse adyuvantes, tales como alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares, para las soluciones acuosas inyectables de sales solubles en agua de los compuestos de fórmula I, pero como norma no son necesarios. Son vehículos adecuados para los supositorios, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos y similares.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsificantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener también otras sustancias de valor terapéutico.
Como se ha mencionado anteriormente, los medicamentos que contienen uno o más compuestos de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos y un excipiente terapéuticamente inerte, son también un objeto de la presente invención, así como un proceso para la producción de tales medicamentos que comprende incorporar uno o más compuestos de fórmula I o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos y, si se desea, una o más sustancias de valor terapéutico, en una forma de dosificación galénica junto con uno o más vehículos terapéuticamente inertes.
La dosificación pueden variar entre amplios límites y serán, por supuesto, ajustadas a los requerimientos individuales de cada caso particular. En general, la dosificación efectiva para administración oral o parenteral está entre 0,01-20 mg/kg/día, siendo preferida una dosificación de 0,1-10 mg/kg/día para todas las indicaciones descritas. De acuerdo con esto, la dosis diaria para un ser humano adulto de 70 kg de peso está entre 0,7 1400 mg por día, preferentemente entre 7 y 700 mg por día.
La presente invención se refiere también al uso de compuestos de fórmula I y de sales farmacéuticamente aceptables de los mismos para la producción de medicamentos, especialmente para el control y prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos del tipo antes mencionado.
Los compuestos de la presente invención son antagonistas de receptores mGlu del grupo II, tal como se ha determinado utilizando el ensayo descrito por Cartmell et al. (Br. J. Pharmacol. 1998, 123(3), 497-504).
Los compuestos muestran actividades, medidas en el ensayo que se describe posteriormente, de 50 \muM o menores, típicamente 3 \muM o menores, e idealmente de 0,5 \muM o menores. En la tabla siguiente se describen algunos valores específicos de pKi de compuestos preferidos
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Unión de [^{3}H]-LY354740 a las membranas celulares de células CHO transfectadas con mGlu2 Transfección y cultivo celular
El cDNA que codifica la proteína receptora mGlu2 en pBluescript II se obtuvo del Prof. S. Nakanishi (Kyoto, Japón), y se subclonó en el vector de expresión eucariota pcDNA I-amp de Invitrogen (NV Leek, Holanda). Esta construcción en el vector (pcDlmGR2) se co-transfectó en células CHO con un plásmido psvNeo, que codifica el gen de la resistencia a neomicina, mediante un método del fosfato cálcico modificado descrito por Chen & Okayama (1988). Las células se mantuvieron en medio de Eagle modificado según Dulbecco con L-glutamina reducida (concentración final 2mM) y suero fetal bovino dializado al 10% de Gibco BRL (Basilea, Suiza). Se llevó a cabo una selección en presencia de G-418 (1000 \mug/ml final). Los clones se identificaron mediante transcripción inversa de 5pg de RNA total, seguida de PCR utilizando los cebadores específicos del receptor mGlu2 5'-atcactcrcttgggtttctggcactg-3' y 5'-agcatcactgtaggt-ggcataggagc-3' en 60 mM Tris HCl (pH 10), 15 mM (NH_{4})_{2}SO_{4}, 2 mM MgCl_{2}, 25 unidades/ml Polimerasa de Taq, con 30 ciclos de hibridación a 60ºC durante 1 min., extensión a 72ºC durante 30 s, y 1 min. de desnatruzalización a 95ºC.
Preparación de membrana
Las células, cultivadas como se ha descrito, se recogieron y se lavaron tres veces con PBS frío y se congelaron a -80ºC. El pellet se resuspendió en tampón 20 mM HEPES-NaOH frío conteniendo 10 mM EDTA (pH 7.4), y se homogeneizaron con un politrón (Kinematica, AG, Littau, Suiza) durante 10s a 10000 rpm. Después de centrifugar durante 30 min. a 4ºC, se lavó el pellet una vez con el mismo tampón, y una vez con tampón 20 mM HEPES-NaOH frío conteniendo 0,1 mM EDTA (pH 7.4). El contenido de proteína se determinó utilizando el método de Pierce(Socochim, Lausanne, Suiza) utilizando albúmina de suero bovino como patrón.
Unión con [^{3}H]-LY354740
Después de dejar descongelar, las membranas se resuspendieron en tampón 50 mM Tris-HCl frío conteniendo 2 mM MgCl_{2} y 2 mM CaCl_{2}, (pH 7) (tampón de unión). La concentración final de membranas en los ensayos era de 25 \mug de proteína/ml. Los experimentos de inhibición se llevaron a cabo con membranas incubadas con 10 nM [^{3}H]-LY354740 a temperatura ambiente, durante 1 hora, en presencia de varias concentraciones del compuesto a ensayar. Después de la incubación, las membranas se filtraron sobre filtros de fibra de vidrio Whatmann GF/C y se lavaron 5 veces con tampón de unión frío. Se midió la unión no específica en presencia de 10 \muM DCG IV (TOCRIS No. 0975). Después de transferir los filtros a viales de que contenían 10 ml de fluido de centelleo Ultima-gold (Packard, Ztirich, Suiza), se midió la radioactividad por centelleo líquido en un contador Tri-Carb 2500 TR (Packard, Ztirich, Suiza).
Análisis de los datos
Las curvas de inhibición se ajustaron a una ecuación logística de cuatro parámetros, proporcionando los valores de IC50 y los coeficientes de Hill.
Ejemplos
Procedimiento general A (Esquema sintético D)
Preparación de del ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico tert.-butil éster a partir de 4-yodo-2-nitroanilinas
Método a
A una disolución de difosgeno (4,1 mL, 34,1 mmol) en EtOAc (40 mL) a 0ºC, se añadió una disolución de la 4-yodo-2-nitroanilina (45,5 mmol) en EtOAc (200-500 mL), y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 h. El disolvente se eliminó a vacío para dejando un sólido marrón, que se trituró con hexano caliente (200 mL). Se filtró el material sólido y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el 4-yodo-2-nitrofenilisocianato puro en forma de sólido amarillo. Este material se calentó a reflujo en una mezcla de tert.-BuOH en exceso en CH_{2}Cl_{2} durante 2,5 h. La eliminación del disolvente proporcionó un sólido naranja que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con hexano/EtOAc para dar el ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico tert.-butil éster en forma de sólido amarillo.
Método b
A una mezcla de 4-yodo-2-nitroanilina (142 mmol) y carbonato de cesio (55,5 g, 170 mmol) en 2-butanona (740 mL) se añadió gota a gota una disolución de Boc_{2}O (37,8 g, 173 mmol) en 2-butanona (170 mL) y la mezcla resultante se agitó a 52ºC durante 26 h. Se eliminó el disolvente a vacío, y se trató el residuo con una mezcla de H_{2}O (240 mL) y MeOH (240 mL) y se extrajo con hexano (3 x 500 mL). Las fases de hexano combinadas se lavaron con salmuera (200 mL) y todas las fases acuosas se extrajeron de nuevo con hexano (300 mL). Las fases de hexano combinadas se secaron sobre MgSO_{4}, se filtró y se eliminó el disolvente a vacío para dar un sólido naranja, que se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice con hexano/EtOAc para dar el ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico tert.-butil éster en forma de sólido amarillo.
Método c
A una disolución de 4-yodo-2-nitroanilina (550 mmol) y DMAP (1,22 g, 10 mmol) en THF (1000 mL) a 23ºC se añadió gota a gota durante 70 min una disolución de Boc_{2}O (246 g, 1128 mmol) en THF (500 mL) y se prosiguió la agitación a 23ºC durante 75 min. Toda la mezcla se evaporó a sequedad y se secó a alto vacío para dar un sólido marrón oscuro (253,59 g). Este material se disolvió en DCM (1100 mL), se enfrió a 0ºC y se añadió gota a gota TFA (84 mL, 1100 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h, se vertió sobre sol. sat. de NaHCO_{3} enfriada con hielo, se extrajo con DCM, se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación del disolvente a vacío proporcionó un sólido marrón oscuro (199.71 g) que se mezcló con gel de sílice y se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice con hexano/EtOAc para dar el ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico tert.-butil éster en forma de sólido amarillo.
Ejemplo A1 Ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico tert.-butil éster
El isocianato se preparó a partir de 4-yodo-2-nitroanilina (12,0 g, 45,5 mmol; preparada a partir de 2-nitroanilina según Wilson, J. Gerald; Hunt, Frederick C. Aust. J. Chem. 1983, 36, 2317-25; CAS-NO.[20691-72-9]) con difosgeno (4,1 mL, 34,1 mmol) en EtOAc (250 mL), seguido de tratamiento con tert.-BuOH(12 mL) en CH_{2}Cl_{2}(60 mL) de acuerdo con el procedimiento general A (método a). Se obtuvo en forma de sólido amarillo (8,23 g, 82%)
MS (EI) 390 (M^{+}); p.f. 92-94ºC.
Ejemplo A2 Ácido (4-Isopropil-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de 4-isopropil-2-nitroanilina (CAS-No. [63649-64-9] ) por reacción con Boc_{2}O y cantidad catalítica de DMAP en THF, seguido de tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general A (método c). Obtenido como un aceite amarillo (14,1 g).
MS (EI) 280 (M^{+}).
Ejemplo A3 Ácido (4-Ciclopropil-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de 4-ciclopropil-2-nitro-fenilamina preparada a partir de nitración de N-(4ciclopropil-fenil)-acetamida (CAS-No. [63649-64-9] con 65% HNO_{3} en Ac_{2}O y subsiguiente saponificación con 6N NaOH en dioxano en reflujo) por reacción con Boc_{2}O y cantidad catalítica de DMAP en THF, seguido de tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general A (método c). Obtenido como un líquido naranja (2,33 g).
MS (EI) 278 (M^{+}).
Procedimiento general B (Esquema de síntesis C)
Preparación de terc-butil ésteres del ácido (4-aril-2-nitro-fenil)-carbámico mediante acoplamiento de Suzuki directo de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster con ácidos arilbóricos
Una mezcla del ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (3,0 mmol), el ácido arilbórico (4,5 mmol) y PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (2 mol%) se sometió a reflujo en 1,4-dioxano (25 ml) y solución 2M de Na_{2}CO_{3} (7,5 ml) [o alternativamente con solución 1M de NaHCO_{3} (7,5 ml), LiCl (6,0 mmol) y (Ph_{3}P)_{4}Pd (3 mol%) en DME (30 ml); también posible con Et_{3}N (9,0 mmol), Pd(OAc), (3 mol%), PPh_{3} (6 mol%) en DMF (10 ml) a 100ºC] hasta que se produjo la conversión completa del yoduro. La mezcla se transfirió a un embudo de decantación, se añadieron H_{2}O (25 ml) y el producto se extrajo con éter o EtOAc (3 x 30 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina (50 ml) y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación del solvente dejó un residuo marrón, el cual se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con ciclohexano/éter o ciclohexano/EtOAc para rendir el compuesto del título.
Ejemplo B1 Ácido (4'-Metoxi-3-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo A1) y ácido 4-metoxifenilbórico de conformidad con el procedimiento general B. Obtenido como un sólido amarillo (637 mg).
MS (ISN) 343 [(M-H)^{-}]; p.f. 107-109ºC.
Ejemplo B2 Ácido (2-Nitro-4-tiofen-3-il-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo A1) y ácido 3-tiofenobórico de conformidad con el procedimiento general B. Obtenido como un sólido amarillo (326 mg).
MS (ISN) 319 [(M-H)^{-}].
Ejemplo B3 Ácido (4-Furan-2-il-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo A1) y ácido furan-2-bórico de conformidad con el procedimiento general B. Obtenido como un sólido color naranja (282 mg).
MS (EI) 304 (M+); p.f. 169-172ºC.
Ejemplo B4 Ácido (4'-Etil-3-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo A1) y ácido 4-etilbenceno bórico de conformidad con el procedimiento general B. Obtenido como un sólido color naranja (689 mg).
MS (EI) 343 [(M+H)^{+}]; p.f. 94-99ºC.
Ejemplo B5 Ácido (3-Nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo A1) (994 mg, 2,73 mmol) y ácido fenil bórico (576 mg, 3,00 mmol) de conformidad con el procedimiento general B. Obtenido como un sólido amarillo brillante (800 mg).
MS (EI) 314 (M^{+}); p.f. 119-121ºC.
Ejemplo B6 Ácido (4-Furan-3-il-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo A1) y ácido furan-3-bórico de conformidad con el procedimiento general B. Obtenido como un sólido color naranja (855 mg).
MS (ISP) 322 [(M^{+}NH_{4})^{+}] y 327 [(M^{+}Na)^{+}]; p.f. 105-110ºC.
Ejemplo B7 Ácido (4-Naftalen-1-il-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo A1) y ácido 1-naftilbórico de conformidad con el procedimiento general B. Obtenido como una espuma amarilla (1,0 g)
MS (ISN) 363 [(M-H)^{-}]; p.f. 60-66ºC.
Ejemplo B8 Ácido (3'-Metoxi-3-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo A1) y ácido 3-metoxifenilbórico de conformidad con el procedimiento general B. Obtenido como un sólido color naranja (818 mg).
MS (ISP) 345 [(M+H)^{+}], 362 [(M^{+}NH_{4})^{+}] y 367 [(M^{+}Na)^{+}]; p.f. 104-107ºC.
Ejemplo B9 Ácido (3-Nitro-4'-trifluorometoxi-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo A1) y ácido 4-(trifluorometoxi)benceno bórico de conformidad con el procedimiento general B. Obtenido como un sólido color naranja (569 mg).
MS (ISN) 397 [(M-H)^{-}]; p.f. 145-147ºC.
Ejemplo B10 Ácido (2'-Fluoro-3-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo A1) y ácido 2-fluorobenceno bórico de conformidad con el procedimiento general B. Obtenido como un sólido amarillo (1,48 g).
MS (ISN) 331 [(M-H)^{-}]; p.f. 131-133ºC.
Ejemplo B11 Ácido (3'-Fluoro-3-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo A1) y ácido 3-fluorobenceno bórico de conformidad con el procedimiento general B. Obtenido como un sólido amarillo (3,87 g).
MS (ISN) 331 [(M-H)^{-}]; p.f. 93-96ºC.
Ejemplo B12 Ácido (4'-Fluoro-3-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo A1) y ácido 4-fluorobenceno bórico de conformidad con el procedimiento general B. Obtenido como un sólido amarillo (1,08 g).
MS (ISN) 331 [(M-H)^{-}]; p.f. 155-167ºC.
Ejemplo B13 Ácido (4'-Fluoro-2'-metil-3-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo A1) y ácido 4-fluoro-2-metilbencenobórico [CAS-no. 139911-29-8; preparado a partir de 2-bromo 5-fluorotolueno por reacción con n-BuLi a -78ºC seguido de tratamiento con B(OMe)_{3} y subsiguiente hidrólisis] de conformidad con el procedimiento general B. Obtenido como un sólido amarillo (1,71 g).
MS (EI) 346 (M^{+}).
Ejemplo B14 Ácido (4'-Fluoro-2'-metoximetoxi-3-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo A1) y ácido 4-fluoro-2-metoximetoxibenceno bórico [preparado a partir de 1-bromo-4-fluoro-2(metoximetoxi)benceno (CAS-no. 162269-78-5) por reacción con n-BuLi a -78ºC seguido de tratamiento con B(OMe)_{3} y subsiguiente hidrólisis] de conformidad con el procedimiento general B. Obtenido como un sólido amarillo (0,96 g).
MS (EI) 392 (M^{+}).
Ejemplo B15 Ácido (2',4'-Difluoro-3-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo A1) y ácido 2,4-difluorobenceno bórico de conformidad con el procedimiento general B. Obtenido como un sólido amarillo (3,26 g).
MS (ISN) 349 [(M-H)^{-}].
Ejemplo B16 Ácido (2'-Fluoro-6'-metoxi-3-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo A1) y ácido 2-fluoro-6-metoxibenceno bórico de conformidad con el procedimiento general B. Obtenido como un sólido amarillo (0,95 g).
MS (ISN) 361 [(M-H)^{-}]; p.f. 65-68ºC.
Ejemplo B17 Ácido (2',5'-Difluoro-3-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo A1) y ácido 2,5-difluorobenceno bórico de conformidad con el procedimiento general B. Obtenido como un sólido amarillo (2,85 g).
MS (ISN) 349 [(M-H)^{-}]; p.f. 104ºC.
Ejemplo B18 Ácido (4-Benzofuran-2-il-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo A1) y ácido benzo[b]-furan-2-bórico de conformidad con el procedimiento general B. Obtenido como un sólido color naranja (711 mg).
MS (EI) 354 (M^{+}); p.f. 175-177ºC.
Ejemplo B19 Ácido (2',3'-Difluoro-3-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo A1) (3,64 g, 10 mmol) y ácido 2,3-difluorobenceno bórico (2,35 g, 14,9 mmol) de conformidad con el procedimiento general B. Obtenido como un sólido amarillo (3,22 g).
MS (ISN) 349 [(M-H)^{-}]; p.f. 93ºC.
Procedimiento general C (Esquema de síntesis C)
Preparación de ácido (4-aril-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil ésteres mediante Acoplamiento de Suzuki de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil ésteres con bis(pinacolato)diboro y subsiguiente reacción con haluros de arilo
Una mezcla del ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (2,0 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,2 mmol), KOAc (6 0 mmol) y PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (3 mol%) en 1,4dioxano (25 ml) se agitó a 100ºC hasta que se comprobó mediante cromatografía en capa fina la conversión completa del yoduro [cf. Tetr. Lett. 1997, 38, 3841-3844]. Después de la adición del haluro de arilo (4,0 mmol), Pda2(PPh_{3})_{2} (3 mol%) y solución 2M de Na_{2}CO_{3} (7,5 ml) la mezcla se agitó a 100ºC hasta que se comprobó mediante cromatografía en capa fina la conversión completa del éster bórico intermediario. La mezcla se transfirió a un embudo de decantación, se añadió H_{2}O (30 ml) y el producto se extrajo con éter o EtOAc (3 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina (100 ml) y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación del solvente dejó un residuo marrón, el cual se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con ciclohexano/éter o ciclohexano/EtOAc para rendir el compuesto del título.
Ejemplo C1 Ácido (2'-Metoxi-3-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo A1), bis-(pina-colato)diboro y 2-yodoanisol de conformidad con el procedimiento general C. Obtenido como un sólido amarillo (735 mg).
MS (EI) 344 (M^{+})
Ejemplo C2 Ácido (4'-Cloro-3-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo A1), bis(pinacolato)-diboro y 1-cloro-4-yodobenceno de conformidad con el procedimiento general C. Obtenido como un sólido amarillo (779 mg).
MS (ISN) 347 [(M-H)^{-}]; p.f. 150-155ºC (dec.).
Ejemplo C3 Ácido (2-Nitro-4-tiofen-2-il-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo A1), bis(pinacolato)-diboro y 2-yodotiofeno de conformidad con el procedimiento general C. Obtenido como un sólido amarillo (91 mg).
MS (ISN) 319 [(M-H)^{-}].
Ejemplo C4 Ácido (4'-Metil-3-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo A1), bis(pinacolato)-diboro y 4-yodotolueno de conformidad con el procedimiento general C. Obtenido como un sólido color naranja (542 mg).
MS (ISP) 346 [(M^{+}NH_{4})^{+}] y 367 [(M^{+}Na)^{+}]; p.f. 105-108ºC.
Ejemplo C5 Ácido (2-Nitro-4-piridin-2-il-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo A1), bis(pinacolato)-diboro y 2-bromopiridina de conformidad con el procedimiento general C. Obtenido como un sólido amarillo (407 mg).
MS (ISP) 316 [(M+H)^{+}].
Ejemplo C6 Ácido (3'-Metil-3-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo A1), bis(pinacolato)-diboro y 3-yodotolueno de conformidad con el procedimiento general C. Obtenido como un sólido amarillo (524 mg).
MS (ISP) 346 (M^{+}) y 674 [(2M^{+}NH_{4})^{+}]; p.f. 83-85ºC.
Ejemplo C7 Ácido (3',4'-Dicloro-3-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo A1), bis(pinacolato)-diboro y 3,4-dicloro-yodobenceno de conformidad con el procedimiento general C. Obtenido como un sólido amarillo (540 mg).
MS (EI) 382 (M^{+}).
Ejemplo C8 Ácido (2'-Cloro-3-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo A1), bis(pinacolato)-diboro y 1-cloro-2-yodobenceno de conformidad con el procedimiento general C. Obtenido como un aceite amarillo (886 mg).
MS (ISN) 347 [(M-H)^{-}].
Ejemplo C9 Ácido (2'-Metil-3-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo A1), bis(pinacolato)-diboro y 2-yodotolueno de conformidad con el procedimiento general C. Obtenido como un aceite amarillo (755 mg).
MS (ISN) 327 [(M-H)+-].
Ejemplo C10 Ácido (2-Nitro-4-piridin-3-il-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo A1), bis(pinacolato)-diboro y 3-bromopiridina de conformidad con el procedimiento general C. Obtenido como un sólido amarillo (587 mg).
MS (ISP) 316 [(M+H)^{+}]; p.f. 107-109ºC.
Ejemplo C11 Ácido (2-Nitro-4-piridin-4-il-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo A1), bis(pinacolato)-diboro y 4-bromopiridina de conformidad con el procedimiento general C. Obtenido como un sólido amarillo (379 mg).
MS (ISP) 316 [(M+H)^{+}].
Ejemplo C12 Ácido (3''-Nitro-[1,1';4',1'']terfenil-4''-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo A1), bis(pinacolato)-diboro y 4-bromobifenil de conformidad con el procedimiento general C. Obtenido como un sólido amarillo (1,29 g).
MS (EI) 390 (M^{+}).
Ejemplo C13 Ácido (4'-Ciano-3-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo A1), bis(pinacolato)-diboro y 4-bromobenzonitrilo de conformidad con el procedimiento general C. Obtenido como un sólido amarillo (1,38 g).
MS (ISN) 338 [(M-H)^{-}].
\newpage
Procedimiento general D (Esquema de síntesis C)
Preparación de ácido (4-aroil-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil ésteres mediante Acoplamiento de Suzuki carbonilativo de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil ésteres con ácidos aril bóricos
Una mezcla del ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (1,0 mmol), ácido aril bórico (1,1 mmol), K_{2}CO_{3} (3,0 mmol) y PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (3 mol%) en anisol (6 ml) se agitó a 80ºC bajo atmósfera de CO hasta que se comprobó mediante cromatografía en capa fina la conversión completa del yoduro [cf. Tetr. Lett. 1993,34, 7595-7598]. La mezcla se transfirió a un embudo de decantación, se añadió H_{2}O (30 ml) y el producto se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina (50 ml) y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación del solvente dejó un residuo amarillo, el cual se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con hexano/EtOAc para rendir el compuesto del título.
Ejemplo D1 Ácido (4-Benzoil-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo A1) (364 mg, 1,0 mmol) y ácido fenilbórico (134 mg, 1,1 mmol) de conformidad con el procedimiento general D. Obtenido como un sólido amarillo (242 mg).
MS (EI) 342 (M^{+}).
Ejemplo D2 Ácido (2-Nitro-4-tributilestannanilo-fenil)-carbámico terc-butil éster
Una solución de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo A1) (3,64 g, 10 mmol) hexabutildiestannano (7,5 ml, 15 mmol) y (Ph_{3}P)_{4}Pd (116 mg, 0,1 mmol) en tolueno (20 ml) se calentó hasta 60ºC durante 5 días [cf. Bull. Cem. Soc. Jpn. 1983, 56,38553856]. La mezcla de reacción se diluyó con tolueno (150 ml), se lavó con solución de KF acuoso (2 x 50 ml), solución salina y se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación del solvente al vacío dejó un aceite marrón, el cual se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con hexano/éter 49:1 para rendir el ácido (2-nitro-4-tributilestannanilo-fenil)-carbámico terc-butil éster como un líquido amarillo (3,8 g, 72%).
MS (EI) 467, 469, 471 [todo (M-butil)^{+}].
Procedimiento general E (Esquema de síntesis C)
Preparación de ácido (4-aril-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil ésteres o ácido (4-{alquenil-, cicloalquenil-o héterocicloalquenil}-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil ésteres mediante acoplamiento de Stille de ácido (2-nitro-4-tributilestannanilo-fenil)-carbámico terc-butil éster con haluros de arilo o triflatos de vinilo o acoplamiento de Stille de ácido (4-yodo-2-nitrofenil)-carbámico terc-butil éster con trialquilarilestannanos
Una mezcla de ácido (2-nitro-4-tributilestannanilo-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo D2) (525 mg, 1,0 mmol), haluro de arilo o triflato de vinilo (0,95-6,0 mmol), LiCl anhidro (126 mg, 3,0 mmol) y Pd(PPh_{3})_{4} (5 mol%) en DME (3 ml) se agitó a 100ºC bajo atmósfera de argon hasta que se comprobó mediante cromatografía en capa fina la consunción completa del estannano. La reacción se enfrió a 23ºC, se agitó con solución sat. acuosa de KF (5 ml) durante 45 min. se filtró a través de celite, se lavó con éter y el filtrado se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación del solvente al vacío dejó un aceite marrón, el cual se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con hexano/EtOAc para rendir el compuesto del título.
Ejemplo E1 Ácido 4-(4-terc-Butoxicarbonilamino-3-nitro-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (2-nitro-4-tributilestannanilo-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo D2) (3,18 g, 6,06 mmol) y ácido 4-trifluorometilsulfoniloxi-3,6-dihidro-2H-piridina-l-carboxílico terc-butil éster (1,99 g, 6,0 mmol) [preparado a partir de Boc-4-piperidona mediante tratamiento con LDA en THF a -78ºC seguido por reacción con N-fenilbis(trifluorometanosulfonimida) de conformidad con Wustrow et al. Sintesis 1991, 1993] de conformidad con el procedimiento general E. Obtenido como un sólido color naranja (1,304 g, 52%).
MS (ISP) 420 [(M+H)^{+}], 442 [(M^{+}Na)^{+}] y 458 [(M^{+}K)^{+}]; p.f. 85-87ºC.
Ejemplo E2 Ácido (2-Nitro-4-tiazol-2-il-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (2-nitro-4-tributilestannanilo-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo D2) (1,0 g, 1,9 mmol) y 2-bromotiazol (0,56 ml, 6,27 mmol) de conformidad con el procedimiento general E. Obtenido como un sólido amarillo (160 mg).
MS (EI) 321 (M^{+}).
Ejemplo E3 Ácido [4-(6-Benziloxi-piridin-3-il)-2-nitro-fenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo A1) (728 mg, 2,0 mmol) y 2-(fenilmetoxi)-5-(trimetilestannil)-piridina (766 mg, 2,2 mmol) [CAS-No. [188881-22-3], WO 9709311] de conformidad con el procedimiento general E. Obtenido como un sólido amarillo (876 mg).
MS (ISP) 422 [(M+H)^{+}]; p.f. 119-122ºC.
Procedimiento general F (Esquema de síntesis E)
Preparación de ácido (4-alquinil-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil ésteres mediante acoplamiento de Sonogashira de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil ésteres con compuestos acetilénicos; también acoplamiento de Sonogashira de ácido (4-etinil-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil ésteres con haluros de arilo; y acoplamiento de Sonogashira de 8-yodo-4-aril-1,3-dibidrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-onas con compuestos acetilénicos
Una mezcla del haluro (3,0-4,5 mmol), compuestos acetilénicos (3,0-4,5 mmol), Et_{3}N (13,5 mmol), PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (5 mol%) y PPh_{3} (2,5 mol%) en THF (12 ml) [con muy poco material insoluble puede añadirse DMF (hasta 12 ml)] se agitó durante 20 min a 23ºC mientras se purgaba con Argon. Se añadieron CuI (1,2 mol%) y la agitación se continuó a 60ºC bajo atmósfera de argon hasta que se comprobó mediante cromatografía en capa fina la conversión completa del componente menor [cf. J. Org. Cem. 1998, 63, 8551]. La mezcla se transfirió a un embudo de decantación, se añadieron 5% ácido cítrico (50 ml) y el producto se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución sat. de NaHCO_{3} (50 ml) y solución salina (50 ml), seguido de secado sobre MgSO_{4}. La eliminación del solvente dejó un residuo amarillo, el cual se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con hexano/EtOAc y/o se trituró con hexano o acuoso EtOH para rendir el compuesto del título.
Ejemplo F1 Ácido (2-Nitro-4-trimetilsilaniletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo A1) (3,64 g, 10 mmol) y trimetilsililacetileno (4,2 ml,30 mmol) de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un aceite verde (3,6 g).
MS (EI) 334 (M+).
Ejemplo F2 Ácido (4-Etinil-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster
A una solución de ácido (2-nitro-4-trimetilsilaniletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo F1) (3,54 g, 10,6 mmol) en MeOH (10 ml) y THF (20 ml) a 0ºC se añadió NaOH 1N (13 ml) y la agitación se continuó a 23ºC durante 30 min. Se vertieron sobre 5% ácido cítrico frío, se extrajeron con EtOAc (300 ml), se lavaron con solución sat. NaHCO_{3} y solución salina, se secaron sobre MgSO_{4}. La eliminación del solvente al vacío dejó a un aceite marrón oscuro, el cual se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con hexano/EtOAc 19:1. Obtenido como un sólido amarillo (2,4 g).
MS (EI) 262 (M^{+}); p.f. 102ºC.
Ejemplo F3 Ácido (2-Nitro-4-feniletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo A1) (5,64 g, 15 mmol) y fenilacetileno (2,47 ml, 22,5 mmol) de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un sólido amarillo (4,96 g).
MS (EI) 338 (Mi); p.f. 146-148ºC
Ejemplo F4 Ácido (2-Nitro-4-p-toliletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo A1) (728 mg, 2,0 mmol) y 4-tolilacetileno (349 mg, 3,0 mmol) de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un sólido amarillo (632 mg).
MS (EI) 352 (M^{+}); p.f. 164-165ºC.
Ejemplo F5 [4-(2-Cloro-feniletinil)-2-nitro-fenil]-carbámico ácido terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo A1) (1,82 g, 5,0 mmol) y 2-clorofenilacetileno (1,02 g, 7,5 mmol) de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un sólido amarillo (1,8 g).
MS (ISN) 371 [(M-H)^{-}] y 373 [(M^{+}2-H)^{-}]; p.f. 152-155ºC.
Ejemplo F6 [4-(4-Cloro-feniletinil)-2-nitro-fenil]-carbámico ácido terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo A1) (728 mg, 2,0 mmol) y 4-clorofenilacetileno (416 mg, 3,0 mmol) de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un sólido amarillo (658 mg).
MS (EI) 372 (M^{+}) y 374 [(M^{+}2)^{+}]; p.f. 213-218ºC.
Ejemplo F7 Ácido (2-Nitro-4-tiazol-2-iletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-etinil-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo F2) (262 mg, 1,00 mmol) y 2-bromotiazol (0,14 ml, 1,50 mmol) de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un sólido amarillo (215 mg).
MS (ISN) 344 [(M-H)^{-}]; p.f. 137ºC.
Ejemplo F8 Ácido (2-Nitro-4-piridin-2-iletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-etinil-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo F2) (262 mg, 1,0 mmol) y 2-bromopiridina (0,15 ml, 1,6 mmol) de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un sólido amarillo (293 mg). MS (ISP) 340 [(M+H)^{+}]; p.f. 142-144ºC.
Ejemplo F9 Ácido [4-(4-Fluoro-feniletinil)-2-nitro-fenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-etinil-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo F2) (525 mg, 2,0 mmol) y 1-fluoro-4-yodobenceno (0,35 ml, 3 mmol) de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un sólido amarillo (793 mg).
MS (ISN) 355 [(M-H)^{-}]; p.f. 157-158ºC.
Ejemplo F10 Ácido [4-(2-Fluoro-feniletinil)-2-nitro-fenil]-carbámico terc-butil éster.
Preparado a partir de ácido (4-etinil-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo F2) (525 mg, 2,0 mmol) y 2-fluoro-l-yodobenceno (0,35 ml, 3 mmol) de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un sólido amarillo (759 mg).
MS (ISN) 355 [(M-H)^{-}]; p.f. 140-142ºC.
Ejemplo F11 Ácido [4-(2,4-Difluoro-feniletinil)-2-nitro-fenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-etinil-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo F2) (525 mg, 2,0 mmol) y 2,4-difluoro-1-yodobenceno (0,36 ml, 3 mmol) de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un sólido amarillo (807 mg).
MS (ISN) 373 [(M-H)^{-}]; p.f. 134-136ºC.
Ejemplo F12 Ácido [2-Nitro-4-(4-trifluorometoxi-feniletinil)-fenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-etinil-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo F2) (701 mg, 2,67 mmol) y l-yodo-4-(trifluorometoxi)benceno (1,0 g, 3,47 mmol) de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un sólido amarillo (1,10 g).
MS (ISN) 421 [(M-H)^{-}]; p.f. 129-131ºC.
Procedimiento general G (Esquema de síntesis E)
Preparación de terc-butil ésteres de ácido (2-amino-fenil)-carbámico mediante reducción de ácido (2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil ésteres; asimismo preparación de 4-aril-1,3-dihidrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-onas mediante reducción y ciclación concomitante de 3-aril-N-(2nitro-fenil)-3-oxo-propionamidas
Método a
Hidrogenación catalítica
Una mezcla del compuesto nitro (1,0 mmol) en MeOH o EtOH y THF (1:1 a 1:9 ca. 20 ml) y 10% paladio sobre carbono (20 mg) o Raney-Ni (20 mg) se agitó vigorosamente a 23ºC under hidrogen atmosfere hasta que la cromatografía en capa fina indicó la conversión completa. Se filtró el catalizador, se lavó completamente con MeOH o EtOH y THF (1:1),
Y el solvente se elimió al vacío para rendir el compuesto del título, el cual se mantuvo en general puro durante las siguientes transformaciones.
Método b
Reducción con SnCl_{2} 2\cdotH_{2}O
Una mezcla del compuesto nitro (1,0 mmol) y SnCl_{2} 2H_{2}O (5,0 mmol) en EtOH (30 ml) se agitó a 70-80ºC bajo atmósfera de argon hasta que la cromatografía en capa fina indicó la conversión completa [cf. Tetr. Lett. 1984, 25, 839]. La mezcla de reacción se llevó a pH 8 mediante adición de solución sat. de NaHCO_{3} y se extrajeron con EtOAc (2 x 100 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con solución salina y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación del solvente dejó un sólido amarillo, el cual -si era necesario- podía ser purificado mediante cromatografía en gel de sílice.
Método c
Reducción con Zn y NH_{4}Cl
A una mezcla del compuesto nitro (1,0 mmol) en solución EtOH/THF/sat. NH_{4}Cl (1:1:1,30 ml) se añadieron polvo de Zinc (3,0 mmol) y la mezcla se agitó a 70ºC bajo atmósfera de argon hasta que la cromatografía en capa fina indicó la conversión completa. Se realizó la purificación acuosa como se describe con mayor detalle en método b.
Método d
Reducción con Fe y HOAc
A una mezcla del compuesto nitro (1,0 mmol) en THF/H_{2}O (4:1, 10-50 ml) se añadieron Fe en polvo (6,0 mmol), seguido de HOAc (10-12 drops) y la mezcla se agitó a 70ºC bajo atmósfera de argon hasta que la cromatografía en capa fina indicó la conversión completa. Se realizó la purificación acuosa como se describe con mayor detalle en método b.
Ejemplo G1 Ácido (2-Amino-4-yodo-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo Al) (2,18 g, 6,0 mmol) mediante reducción con SnCl_{2} 2H_{2}O (6,77 g,30 mmol) de conformidad con el procedimiento general G (método b). Obtenido como un sólido marrón amarillento(2,0 g).
MS (EI) 334 (M^{+}); p.f. 127-130ºC.
Ejemplo G2 Ácido (2-Amino-4-feniletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (2-nitro-4-feniletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo Ph_{3}) (403 mg, 1,19 mmol) mediante reducción con SnCl_{2} 2H_{2}O (1,34 g, 5,96 mmol) de conformidad con el procedimiento general G (método b). Obtenido como un sólido color naranja (237 mg).
MS (ISP) 309 [(M+H)^{+}]; p.f. 177-178ºC.
Ejemplo G3 Ácido (2-Amino-4-p-toliletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (2-nitro-4-p-toliletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo F4) (640 mg, 1,82 mmol) mediante reducción con SnCl_{2} 2H_{2}O (2,0 g, 9,1 mmol) de conformidad con el procedimiento general G (método b). Obtenido como un sólido beige (569 mg).
MS (ISP) 323 [(M+H)^{+}]; p.f. 175ºC.
Ejemplo G4 Ácido [2-Amino-4-(2-cloro-feniletinil)-fenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-(2-cloro-feniletinil)-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo F5) (1,61 g, 4,3 mmol) mediante reducción con SnCl_{2} 2H_{2}O (5,3 g, 23,5 mmol) de conformidad con el procedimiento general G (método b). Obtenido como un sólido amarillo claro (1,1 g).
MS (EI) 342 (M+) y 344 [(M^{+}2)^{+}]; p.f. 120-122ºC
Ejemplo G5 Ácido (3-Amino-4'-metoxi-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4'-metoxi-3-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo B1) mediante hidrogenación catalítica con Níquel Raney de conformidad con el procedimiento general G (método a). Obtenido como un sólido blanco (77 mg).
MS (ISP) 315 [(M+H)^{+}] y 337 [(M^{+}Na)^{+}].
Ejemplo G6 Ácido (2-Amino-4-tiofen-3-il-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (2-nitro-4-tiofen-3-il-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo B2) mediante hidrogenación catalítica con Níquel Raney de conformidad con el procedimiento general G (método a). Obtenido como un sólido blanco (278 mg).
MS (ISP) 291 [(M+H)^{+}].
Ejemplo G7 Ácido (2-Amino-4-furan-2-il-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-furan-2-il-2-nitrofenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo B3) mediante hidrogenación catalítica con Níquel Raney de conformidad con el procedimiento general G (método a). Obtenido como un polvo blanco (212 mg).
MS (EI) 274 (M^{+}).
Ejemplo G8 Ácido (3-Amino-4'-etil-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4'-etil-3-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo B4) mediante hidrogenación catalítica con Níquel Raney de conformidad con el procedimiento general G (método a). Obtenido como un sólido blanco (311 mg).
MS (ISP) 313 [(M+H)^{+}] y 335 [(M^{+}Na)^{+}].
Ejemplo G9 Ácido (3-Amino-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo B5) (100 mg, 0,32 mmol) mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el procedimiento general G (método a). Obtenido como un sólido blanco (85 mg).
MS (ISP) 285 [(M+H)^{+}]; p.f. 137ºC.
Ejemplo G10 Ácido (3-Amino-2'-metoxi-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (2'-metoxi-3-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo C1) mediante hidrogenación catalítica con Níquel Raney de conformidad con el procedimiento general G (método a). Obtenido como un sólido blanco (169 mg).
MS (ISP) 315 [(M+H)^{+}].
Ejemplo G11 Ácido (2-Amino-4-furan-3-il-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-furan-3-il-2-nitrofenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo B6) mediante hidrogenación catalítica con Níquel Raney de conformidad con el procedimiento general G (método a). Obtenido como un sólido amarillo claro. (744 mg).
MS (ISP) 275 [(M+H)^{+}] y 297 [(M^{+}Na)^{+}]; p.f. 158-161ºC (dec.).
Ejemplo G12 Ácido (3-Amino-4'-cloro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4'-cloro-3-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo C2) mediante reducción con Zn/NH_{4}Cl de conformidad con el procedimiento general G (método c). Obtenido como un sólido verde (162 mg).
MS (EI) 318 (M^{+}).
Ejemplo G13 Ácido [2-Amino-4-(4-cloro-feniletinil)-fenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-(4-cloro-feniletinil)-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo F6) (606 mg, 1,63 mmol) mediante reducción con SnCl_{2} 2H_{2}O (1,83 g, 8,1 mmol) de conformidad con el procedimiento general G (método b). Obtenido como un sólido beige (406 mg).
MS (ISP) 343 [(M+H)^{+}] y 345 [(M^{+}2+H)^{+}]; p.f. 170-173ºC.
Ejemplo G14 Ácido (2-Amino-4-naftalen-1-il-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-naftalen-1-il-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo B7) mediante hidrogenación catalítica con Níquel Raney de conformidad con el procedimiento general G (método a). Obtenido como un sólido blanco (226 mg).
MS (EI) 334 (M^{+}).
Ejemplo Gl5 Ácido (2-Amino-4-tiazol-2-iletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (2-nitro-4-tiazol-2-iletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo F7) (205 mg, 0,59 mmol) mediante reducción con SnCl_{2} 2H_{2}O (668 mg, 2,95 mmol) de conformidad con el procedimiento general G (método b). Obtenido como un sólido amarillo (108 mg).
MS (ISP) 316 [(M+H)^{+}]; p.f. 182ºC.
Ejemplo G16 Ácido (3-Amino-4'-metil-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4'-metil-3-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo C4) mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el procedimiento general G (método a). Obtenido como un sólido blanco (125 mg).
MS (ISP) 299 [(M+H)^{+}], 321 [(M^{+}Na)^{+}] y 337 [(M^{+}K)^{+}].
Ejemplo G17 Ácido (2-Amino-4-piridin-2-il-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (2-nitro-4-piridin-2-il-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo C5) mediante hidrogenación catalítica con Níquel Raney de conformidad con el procedimiento general G (método a). Obtenido como un sólido amarillo claro (339 mg).
MS (ISP) 286 [(M+H)^{+}] y 308 [(M^{+}Na)^{+}].
Ejemplo G18 Ácido (2-Amino-4-tiofen-2-il-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (2-nitro-4-tiofen-2-il-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo C3) mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el procedimiento general G (método a). Obtenido como un polvo beige (151 mg).
MS (ISP) 291 [(M+H)^{+}].
Ejemplo G19 Ácido (2-Amino-4-piridin-2-iletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (2-nitro-4-piridin-2-iletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo F8) (262 mg, 0,772 mmol) mediante reducción con SnCl_{2} 2H_{2}O (871 mg, 3,86 mmol) de conformidad con el procedimiento general G (método b). Obtenido como un sólido amarillo claro (130 mg).
MS (EI) 309 (M^{+}); p.f. 178ºC.
Ejemplo G20 Ácido (3-Amino-3'-metil-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3'-metil-3-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo C6) mediante hidrogenación catalítica con Níquel Raney de conformidad con el procedimiento general G (método a). Obtenido como un polvo blanco (212 mg).
MS (EI) 298 (M^{+}).
Ejemplo G21 Ácido (3-Amino-3',4'-dicloro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3',4'-dicloro-3-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo C7) mediante hidrogenación catalítica con Níquel Raney de conformidad con el procedimiento general G (método a). Obtenido como un sólido blanco (485 mg).
MS (ISP) 353 (M+); p.f. 168-171ºC.
Ejemplo G22 Ácido (3-Amino-2'-cloro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (2'-cloro-3-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo C8) mediante hidrogenación catalítica con Níquel Raney de conformidad con el procedimiento general G (método a). Obtenido como un sólido blanco (180 mg).
MS (ISP) 319 [(M+H)^{+}], 341 [(M^{+}Na)^{+}] y 357 [(M^{+}K)^{+}].
Ejemplo G23 Ácido (3-Amino-2'-metil-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (2'-metil-3-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo C9) mediante hidrogenación catalítica con Níquel Raney de conformidad con el procedimiento general G (método a). Obtenido como un polvo blanco (281 mg).
MS (ISP) 299 [(M+H)^{+}], 321 [(M^{+}Na)^{+}] y 337 [(M^{+}K)^{+}].
Ejemplo G24 Ácido (2-Amino-4-benzoil-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-benzoil-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo D1) (280 mg, 0,82 mmol) mediante hidrogenación catalítica con Níquel Raney de conformidad con el procedimiento general G (método a). Obtenido como una espuma amarilla (269 mg).
MS (ISP) 313 [(M+H)^{+}].
Ejemplo G25 Ácido (3-Amino-3'-metoxi-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3'-metoxi-3-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo B8) mediante hidrogenación catalítica con Níquel Raney de conformidad con el procedimiento general G (método a). Obtenido como un sólido blanco (165 mg).
MS (ISP) 315 [(M+H)^{+}].
Ejemplo G26 Ácido (2-Amino-4-piridin-3-il-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (2-nitro-4-piridin-3-il-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo C10) mediante hidrogenación catalítica con Níquel Raney de conformidad con el procedimiento general G (método a). Obtenido como un polvo blanco (200 mg).
MS (ISP) 286 [(M+H)^{+}].
Ejemplo G27 Ácido (3-Amino-4'-trifluorometoxi-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-nitro-4'-trifluorometoxi-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo B9) mediante hidrogenación catalítica con Níquel Raney de conformidad con el procedimiento general G (método a). Obtenido como un sólido blanco (371 mg).
MS (ISP) 369 [(M+H)^{+}] y 391 [(M^{+}Na)^{+}].
Ejemplo G28 Ácido (2-Amino-4-piridin-4-il-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (2-nitro-4-piridin-4-il-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo C11) mediante hidrogenación catalítica con Níquel Raney de conformidad con el procedimiento general G (método a). Obtenido como un polvo gris claro (305 mg).
MS (ISP) 286 [(M+H)^{+}].
Ejemplo G29 Ácido 4-(3-Amino-4-terc-butoxicarbonilamino-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido 4-(4-terc-butoxicarbonilamino-3-nitro-fenil)-3,6-dihidro-2Hpiridina-l-carboxílico terc-butil éster (Ejemplo E1) (256 mg, 0,61 mmol) mediante reducción con Zn/NH_{4}Cl de conformidad con el procedimiento general G (método c). Obtenido como una espuma amarilla (75 mg).
MS (EI) 389 (M^{+}).
Ejemplo G30 Ácido [2-Amino-4-(6-benziloxi-piridin-3-il)-fenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [4-(6-benziloxi-piridin-3-il)-2-nitro-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo E3) (768 mg, 1,82 mmol) mediante reducción con Zn/NH_{4}Cl de conformidad con el procedimiento general G (método c). Obtenido como un sólido amarillo claro (678 mg).
MS (ISP) 392 [(M+H)^{+}]; p.f. 176-177ºC.
Ejemplo G31 Ácido [2-Amino-4-(6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-fenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [2-amino-4-(6-benziloxi-piridin-3-il)-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G30) (160 mg, 0,409 mmol) mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el procedimiento general G (método a). Obtenido como sólido blanco (136 mg).
MS (ISP) 302 [(M+H)^{+}]; p.f. 120-124ºC (dec.).
Ejemplo G32 Ácido (3''-Amino-[1,1';4',1''] terfenil-4''-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3''-nitro-[1,1';4',1'']-terfenil-4''-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo C12)(160 mg, 0,409 mmol) mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el procedimiento general G (método a). Obtenido como un sólido beige (175 mg).
MS (ISP) 361 [(M+H)^{+}] j p.f. 206-207ºC.
Ejemplo G33 Ácido [2-Amino-4-(4-fluoro-feniletinil)-fenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [4-(4-fluoro-feniletinil)-2-nitro-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo F9) (10,0 g, 28,1 mmol) mediante reducción con SnCl_{2} 2H_{2}O (31,7 g, 140 5 mmol) de conformidad con el procedimiento general G (método b). Obtenido como un sólido amarillo (7,08 g).
MS (ISP) 327 [(M+H)^{+}]; p.f. 180ºC.
Ejemplo G34 Ácido [2-Amino-4-(2-fluoro-feniletinil)-fenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [4-(2-fluoro-feniletinil)-2-nitro-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo F10) (713 mg, 2 mmol) mediante reducción con SnCl_{2} 2H_{2}O (2,26 g, 10 mmol) de conformidad con el procedimiento general G (método b). Obtenido como un sólido color naranja (757 mg).
MS (ISP) 327 [(M+H)^{+}]; p.f. 137-139ºC.
Ejemplo G35 Ácido [2-Amino-4-(2,4-difluoro-feniletinil)-fenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [4-(2,4-difluoro-feniletinil)-2-nitro-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo F11) (750 mg, 2 mmol) mediante reducción con SnCl_{2} 2H_{2}O (2,26 g, 10 mmol) de conformidad con el procedimiento general G (método b). Obtenido como un sólido marrón (688 mg).
MS (ISP) 345 [(M+H)^{+}]; p.f. 113-116ºC
Ejemplo G36 Ácido [2-Amino-4-(4-trifluorometoxi-feniletinil)-fenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [2-nitro-4-(4-trifluorometoxi-feniletinil)-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo F12)(1,09 g, 2,58 mmol) mediante reducción con SnCl_{2} 2H_{2}O (2,91 g, 12,9 mmol) de conformidad con el procedimiento general G (método b). Obtenido como un sólido amarillo claro (690 mg).
MS (ISP) 393 [(M+H)^{+}]; p.f. 167-169ºC.
Ejemplo G37 Ácido (3-Amino-2'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (2'-fluoro-3-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo B10) mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el procedimiento general G (método a). Obtenido como un sólido amarillo (1,31 g).
MS (ISP) 303 [(M+H)^{+}]; p.f. 100-103ºC.
Ejemplo G38 Ácido (3-Amino-3'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3'-fluoro-3-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo B11) mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el procedimiento general G (método a). Obtenido como un sólido marrón (3,40 g).
MS (ISP) 303 [(M+H)^{+}]; p.f. 125-128ºC.
Ejemplo G39 Ácido (3-Amino-4'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4'-fluoro-3-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butill éster (Ejemplo B12) mediant hidrogenación catalítica con Níquel Raney de conformidad con el procedimiento general G (método a). Obtenido como un sólido amarillo claro (3,40 g).
MS (ISP) 303 [(M+H)^{+}].
Ejemplo G40 Ácido (3-Amino-4'-ciano-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4'-ciano-3-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo Cl3) mediante reducción con SnCl_{2} 2H_{2}O de conformidad con el procedimiento general G (método b). Obtenido como un sólido amarillo (360 mg).
MS (ISP) 310 [(M+H)^{+}]; p.f. 195ºC (dec.).
Ejemplo G41 Ácido (3-Amino-3'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4'-fluoro-2'-metil-3-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo B13) mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el procedimiento general G (método a). Obtenido como un sólido amarillo claro (1,51 g).
MS (ISP) 317 [(M+H)\sim]; p.f. 143ºC.
Ejemplo G42 Ácido (3-Amino-4'-fluoro-2'-metoximetoxi-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4'-fluoro-2'-metoximetoxi-3-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo B14) mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el procedimiento general G (método a). Obtenido como a una espuma rosa pálido (577 mg).
MS (ISP) 363 [(M+H)^{+}].
Ejemplo G43 (3-Amino-2',4'-difluoro-bifenil-4-il)-carbámico ácido terc-butil éster
Preparado a partir de (2',4'-difluoro-3-nitro-bifenil-4-il)-carbámico ácido terc-butil éster (Ejemplo B15) mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el procedimiento general G (método a). Obtenido como un sólido amarillo claro (1,77 g).
MS (ISP) 321 [(M+H)^{+}]; p.f. 120ºC (dec.).
Ejemplo G44 (3-Amino-2'-fluoro-6'-metoxi-bifenil-4-il)-carbámico ácido terc-butil éster
Preparado a partir de (2'-fluoro-6'-metoxi-3-nitro-bifenil-4-il)-carbámico ácido terc-butil éster (Ejemplo B16) mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el procedimiento general G (método a). Obtenido como a una espuma rosa pálido (577 mg).
MS (ISP) 333 [(M+H)^{+}]; p.f. 165-167ºC
Ejemplo G45 Ácido (3-Amino-2',5'-difluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (2',5'-difluoro-3-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo B17) mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el procedimiento general G (método a). Obtenido como una goma amarillo claro (2,18 g).
MS (ISN) 319 [(M-H)^{-}].
Ejemplo G46 Ácido (2-Amino-4-benzofuran-2-il-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-benzofuran-2-il-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo B18) mediante reducción con SnCl_{2} 2H_{2}O de conformidad con el procedimiento general G (método b). Obtenido como un sólido color naranja (579 mg).
MS (ISN) 323 [(M-H)^{-}]; p.f. 165ºC.
Ejemplo G47 Ácido (2-Amino-4-isopropil-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-isopropil-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo A2) mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el procedimiento general G (método a). Obtenido como un sólido blanco (12,59 g).
MS (ISP) 251 [(M+H)^{+}]; p.f. 100-101ºC.
Ejemplo G48 Ácido (2-Amino-4-ciclopropil-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (4-ciclopropil-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo A3) mediante reducción con SnCl_{2} 2H_{2}O de conformidad con el procedimiento general G (método b). Obtenido como un sólido oscuro (1,96 g).
MS (ISP) 249 [(M+H)^{+}].
Ejemplo G49 Ácido (3-Amino-2',3'-difluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (2',3'-difluoro-3-nitro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo Bl9) (3,14 g, 8,96 mmol) mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el procedimiento general G (método a). Obtenido como un sólido verde (2,91 g).
MS (ISP) 321 [(M+H)^{+}]; p.f. 78ºC.
Procedimiento general H (Esquema de síntesis F)
Método a)
Preparación de etil o terc-butil 3-aril-3-oxo-propionatos
Los etil o terc-butil 3-aril-3-oxo-propionatos se prepararon a partir de cloruros de aril ácido y sales de etil o terc-butil malonato potásico [CAS-no. 6148-64-7 y 7548633-8] con Et_{3}N y MgCl_{2} en C_{3}CN a 0ºC a 23ºC de conformidad con Sintesis 1993, 290. Si el ácido aril carboxílico libre se empleaba en esta reacción, se activaba mediante tratamiento con etil cloroformato y Et_{3}N en THF/C_{3}CN a 0ºC antes de la reacción con la sal de malonato.
Método b)
Preparación de terc-butil 3-aril-3-oxo-propionatos
Los terc-butil 3-aril-3-oxo-propionatos se prepararon alternativamente a partir de metil o etil aril ésteres mediante tratamiento con acetato de terc-butil litio [preparado mediante tratamiento de acetato de terc-butilo con diisopropilamida de litio en THF a -78ºC] en presencia de terc-butoxido de litio de conformidad con Sintesis 1985, 45. Si el producto contenía material residual restante tras la purificación, éste podía eliminarse mediante saponificación selectiva con LiOH en THF/MeOH/H_{2}O a 23ºC.
Método c)
Preparación de ácidos 3-aril-3-oxo-propiónicos
Los ácidos 3-aril-3-oxo-propiónicos se prepararon a partir de cloruros de aril ácido y bis(trimetilsilil)malonato con Et_{3}N y LiBr en C_{3}CN a 0ºC de conformidad con Sint. Commun. 1985, 15, 1039 (método c1) o con n-BuLi en éter a-60ºC a 0ºC de conformidad con Sintesis 1979, 787 (método c2).
Ejemplo H1 Ácido 3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-4-il-fenil)-propiónico etil éster
Preparado a partir de ácido 3-[1,2,4]triazol-4-il-benzoico [preparado por reacción de ácido 3-aminobenzoico con hidrato de hidrazina y trietil ortoformato en ácido acético a 120ºC] mediante activación con etil cloroformato/Et_{3}N y reacción con sal potásica de etil malonato con Et_{3}N y MgCl_{2} en C_{3}CN de conformidad con el procedimiento general H (método a). Obtenido como un sólido blanco (5,74 g).
MS (EI) 259 (M^{+}).
Ejemplo H2 Ácido 3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propiónico etil éster
Preparado a partir de ácido 3-[1,2,3]triazol-1-il-benzoico [preparado mediante reflujo de metil 3-azidobenzoato [CAS-No. 93066-93-4] en trimetilsililacetileno, seguido de saponificación con NaOH acuoso en EtOH a reflujo] mediante activación con etil cloroformato/Et_{3}N y reacción con sal potásica de etil malonato con Et_{3}N y MgCl, en C_{3}CN de conformidad con el procedimiento general H (método a). Obtenido como un sólido amarillo claro (2,22 g).
MS (EI) 259 (M^{+}); p.f. 72-74ºC.
Ejemplo H3 Ácido 3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propiónico tert-butil éster
Preparado a partir de metil-3-cianobenzoato [CAS-No. 13531-48-1] mediante tratamiento con terc-butil acetato de litio de conformidad con el procedimiento general H (método b). Obtenido como un semisólido oleoso marrón claro.
MS (EI) 245 (M+).
Ejemplo H4 Ácido 3-(3-Imidazol-l-il-fenil)-3-oxo-propiónico terc-butil éster
Preparado a partir de metil 3-(1H-imidazol-l-il)benzoato [preparado a partir de ácido 3-(1H-imidazol-lil)benzoico (J. Med. Cem. 1987, 30, 1342; CAS-No. [108035-47-8] mediante reflujo en H_{2}SO_{4} concentrado/MeOH] mediante tratamiento con acetato de terc-butil litio de conformidad con el procedimiento general H (método b). Obtenido como un aceite anaranjado.
MS (ISP) 287 [(M+H)^{+}].
Ejemplo H5 Ácido 3-(2-Imidazol-l-il-piridin-4-il)-3-oxo-propiónico terc-butil éster
Preparado a partir de hidrocloruro de 2-imidazol-1-il-isonicotinoil cloruro [preparado por reacción de terc-butil 2-cloroisonicotinoato con imidazol y NaH en DMF a 80ºC, tratamiento con ácido fórmico a 50ºC y reacción con tionilcloruro en tolueno a 100ºC] y sal potásica de terc-butil malonato con Et_{3}N y MgCl_{2} en C_{3}CN de conformidad con el procedimiento general H (método a). Obtenido como un sólido marrón (10,8 g).
MS (EI) 287 (M^{+}); p.f. 80ºC (dec.).
Ejemplo H6 Ácido 3-Oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-propiónico terc-butil éster
Preparado a partir de metil 3-[1,2,4]triazol-1-il-benzoato [CAS-No. 167626-27-9] mediante tratamiento con acetato de terc-butil litio de conformidad con el procedimiento general H (método b). Obtenido como un líquido naranja (2,41 g).
MS (EI) 287 (M^{+}).
Ejemplo H7 Ácido 3-[3-(4-Metil-imidazol-1-il)-fenil]-3-oxo-propiónico terc-butil éster
Preparado a partir de metil 3-(4-metil-imidazol-1-il)-benzoato [preparado el correspondiente ácido a partir de ácido 3-isotiocianatobenzoico y acetal de 2-aminopropionaldehido dimetilo de conformidad con J. Med. Cem. 1987, 30, 1342, seguido de reflujo en H_{2}SO_{4} concentrado/MeOH] mediante tratamiento con acetato de terc-butil litio de conformidad con el procedimiento general H (método b). Obtenido como un aceite amarillo-marrón (10,69 g).
MS (EI) 300 (M^{+}).
Ejemplo H8 Ácido 3-[3-(2-Metil-imidazol-l-il)-fenil]-3-oxo-propiónico terc-butil éster
Preparado a partir de etil 3-(2-metil-imidazol-1-il)-benzoato [preparado por reacción de hidrocloruro de etil 3- -aminobenzoato con etil acetimidato en EtOH a 0ºC, tratamiento directo con aminoacetaldehido dietil acetal en EtOH a 23ºC, seguido de adición en H_{2}SO_{4} concentrado y reflujo] mediante tratamiento con acetato de terc-butil litio de conformidad con el procedimiento general H (método b). Obtenido como un aceite marrón (9,66 g).
MS (ISN) 299 [(M-H)]
Ejemplo H9 Ácido 3-[3-(2,4-Dimetil-imidazol-l-il)-fenil]-3-oxo-propiónico terc-butil éster
Preparado a partir de etil 3-(2,4-dimetil-imidazol-1-il)-benzoato [preparado por reacción de hidrocloruro de etil 3-aminobenzoato con etil acetimidato en EtOH a 0ºC, tratamiento directo con 2-aminopropionaldehido dimetil acetal en EtOH a 23ºC, seguido de adición en H_{2}SO_{4} concentrado y reflujo] mediante tratamiento con acetato de terc-butil litio de conformidad con el procedimiento general H (método b). Obtenido como un aceite amarillo-marrón (6,00 g).
MS (ISN) 313 [(M-H) ].
Ejemplo H10 Ácido 3-(2-Ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propiónico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido 2-ciano-isonicotínico etil éster [CAS-No. 58481-14-4] mediante tratamiento con acetato de terc-butil litio de conformidad con el procedimiento general H (método b). Obtenido como un sólido amarillo claro (7,70 g).
MS (ISN) 245 [(M-H)^{-}].
Ejemplo H11 Ácido 3-Oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-4-il-fenil)-propiónico terc-butil éster
Preparado a partir de metil 3-[1,2,4]triazol-4-il-benzoato [preparado por reacción de ácido 3aminobenzoico con hidrato de hidrazina y trietil ortoformato en ácido acético a 120ºC, seguido de ésterification con H_{2}SO_{4} concentrado en MeOH a reflujo] mediante tratamiento con acetato de terc-butil litio de conformidad con el procedimiento general H (método b). Obtenido como una goma amarillo claro (870 mg).
MS (ISN) 286 [(M-H)^{-}].
Ejemplo H12 Ácido 3-[3-(2-Metoximetilsulfanil-imidazol-1-il)-fenil]-3-oxo-propiónico terc-butil éster
Preparado a partir de etil 3-(2-metoximetilsulfanil-imidazol-1-il)-benzoato [preparado mediante ésterification de ácido 3-(2-metoximetilsulfanil-imidazol-1-il)-benzoico [CAS-No. 108035-46-7] con H_{2}SO_{4} concentrado en EtOH, seguido de tratamiento con clorometilmetil éter y NaH en THF/DMF] mediante tratamiento con acetato de terc-butil litio de conformidad con el procedimiento general H (método b). Obtenido como un aceite naranja (1,82 g).
MS (EI) 362 (M^{+}).
Ejemplo H13 Ácido 3-[3-(2-Metilsulfanil-imidazol-1-il)-fenil]-3-oxo-propiónico terc-butil éster
Preparado a partir de etil 3-(2-metilsulfanil-imidazol-1-il)-benzoato [preparado mediante ésterification de ácido 3-(2-metoximetilsulfanil-imidazol-1-il)-benzoico [CAS-No. 108035-46-7] con H_{2}SO_{4} concentrado en EtOH, seguido de tratamiento metil yoduro y NaH en THF/DMF] mediante tratamiento con acetato de terc-butil litio de conformidad con el procedimiento general H (método b). Obtenido como un aceite marrón claro (4,41 g).
MS (ISP) 333 [(M+H)^{+}].
Ejemplo H14 Ácido 3-[3-(3-Metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propiónico terc-butil éster
Preparado a partir de etil 3-(3-metil-isoxazol-5-il)-benzoato [preparado por reacción de etil 3etinilbenzoato [CAS-No. 178742-95-5] con una mezcla de NCS, acetaldoxima, Et_{3}N y una cantidad catalítica de piridina en CCl_{3} a 50ºC de conformidad con Tetrahedron 1984, 40, 2985-2988] mediante tratamiento con acetato de terc-butil litio de conformidad con el procedimiento general H (método b). Obtenido como un sólido amarillo (2,54 g).
MS (ISP) 302 [(M+H)^{+}]; p.f. 50-56ºC.
Ejemplo H15 Ácido 3-Oxo-3-(3-tetrazol-1-il-fenil)-propiónico etil éster
Preparado a partir de ácido 3-tetrazol-1-il-benzoico [CAS-No. 204196-80-5] mediante activación con etil cloroformato/Et_{3}N y reacción con sal potásica de etil malonato con Et_{3}N y MgCl_{2} en C_{3}CN de conformidad con el procedimiento general H (método a). Obtenido como un sólido amarillo claro (211 mg).
MS (EI) 260 (M^{+}).
Ejemplo H16 Ácido 3-(3-Cloro-tiofen-2-il)-3-oxo-propiónico etil éster
Preparado a partir de 3-cloro-2-tiofenocarbonil cloruro [CAS-No. 86427-02-3] por reacción con sal potásica de etil malonato con Et_{3}N y MgCl_{2} en C_{3}CN de conformidad con el procedimiento general H (método a). Obtenido como un aceite marrón (6,84 g).
MS (EI) 232 (M^{+}) y 234 [(M^{+}2)^{+}].
Ejemplo H17 Ácido 3-(5-Ciano-tiofen-2-il)-3-oxo-propiónico terc-butil éster
Preparado a partir de etil 5-ciano-2-tiofenocarboxilato [CAS-No. 67808-35-9] mediante tratamiento con acetato de terc-butil litio de conformidad con el procedimiento general H (método b). Obtenido como un sólido amarillo (6,66 g).
MS (EI) 251 (M^{+}); p.f. 78ºC.
Ejemplo H18 Ácido 3-(5-Ciano-2-fluoro-fenil)-3-oxo-propiónico etil éster
Preparado a partir de 5-ciano-2-fluoro-benzoil cloruro [preparado a partir del correspondiente ácido [CAS-No. 146328-87-2] mediante tratamiento con SOCl_{2}, cantidad catalítica de DMF en tolueno a 80ºC] por reacción con sal potásica de etil malonato con Et_{3}N y MgCl_{2} en C_{3}CN de conformidad con el procedimiento general H (método a). Obtenido como un sólido amarillo claro (3,85 g).
MS (EI) 235 (M^{+}); p.f. 55-60ºC.
Ejemplo H19 Ácido 3-(2-Imidazol-1-il-tiazol-4-il)-3-oxo-propiónico terc-butil éster
Preparado a partir de etil 2-imidazol-1-il-tiazol-4-carboxilato [CAS-No. 256420-32-3] mediante tratamiento con acetato de terc-butil litio de conformidad con el procedimiento general H (método b). Obtenido como un aceite naranja (12,0 g).
Ejemplo H20 Ácido 3-[2-(4-Metil-imidazol-1-il)-tiazol-4-il]-3-oxo-propiónico terc-butil éster
Preparado a partir de etil 2-(4-metil-imidazol-1-il)-tiazol-4-carboxilato [preparado a partir de etil 2-amino-4-tiazolcarboxilato (CAS-No. [256420-32-3]) mediante la siguiente secuencia sintética: 1.) NaH, 2-isotiocianato-1,1-dimetoxi-propano, DMF, 23ºC; 2.) aq. H_{2}SO_{4}, reflujo; 3.) EtOH, H_{2}SO_{4} concentrado, 23ºC; 4.) 30% H_{2}O_{2}, HOAc, 23ºC] mediante tratamiento con acetato de terc-butil litio de conformidad con el procedimiento general H (método b). Obtenido como un aceite marrón (8,73 g).
MS (EI) 307 (M^{+}).
Ejemplo H21 Ácido 3-[3-(1-Metil-1H-imidazol-2-il)-fenil]-3-oxo-propiónico terc-butil éster
Preparado a partir de etil 3-(1-metil-lH-imidazol-2-il)benzoato [CAS-No. 168422-44-4] mediante tratamiento con acetato de terc-butil litio de conformidad con el procedimiento general H (método b). Obtenido como un líquido amarillo claro (1,26 g).
MS (ISP) 301,3 [(M+H)^{+}].
Procedimiento general J (Esquema de síntesis F)
Preparación de 6-aril-2,2-dimetil-[1,3] dioxin-4-onas
Método a)
Las 6-aril-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-onas se prepararon a partir de ácidos 3-aril-3-oxo-propiónico y una cantidadcatalítica de H_{2}SO_{4} concentrado o ácido trifluoroacético (TFA) en isopropenil acetato a 23ºC, de conformidad con Chem. Farm. Bull. 1983, 31, 1896. Los productos finales se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice con hexano/EtOAc.
Método b)
Las 6-aril-2,2-dimetil-[1,3] dioxin-4-onas se prepararon a partir de terc-butil 3-aril-3oxo-propionatos mediante tratamiento con anhidrido trifluoroacético (TFAA) en una mezcla de TFA y acetona a 23ºC de conformidad con Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2253. Los productos finales se purificaron si era necesario mediante cromatografía en gel de sílice con hexano/EtOAc.
Ejemplo J1 2,2-Dimetil-6-tiofen-2-il-[1,3] dioxin-4-ona
El ácido 3-oxo-3-tiofen-2-il-propiónico se preparó a partir de tiofeno-2-carbonil cloruro (5,3 ml, 50 mmol) y bis(trimetilsilil)malonato (25,6 ml, 100 mmol) con nBuLi (1,6M en hexano, 62,5 ml) en éter a -60ºC a 0ºC de conformidad con el procedimiento general H (método c2). El material crudo (7,88 g) se transformó en el compuesto del título mediante la agitación en isopropenil acetato y TFA de conformidad con el procedimiento general J (método a). Obtenido como un sólido amarillo (4,09 g).
MS (EI) 210 (M^{+}); p.f. 42ºC (dec.).
Ejemplo J2 6-(3-Cloro-tiofen-2-il)-2,2-dimetil-[1,3] dioxin-4-ona
El ácido 3-(3-cloro-tiofen-2-il)-3-oxo-propiónico se preparó a partir de 3-clorotiofeno-2-carbonil cloruro (7,82 g, 43,2 mmol) y bis(trimetilsilil)malonato (11,6 ml, 45,4 mmol) con Et_{3}N (12,65 ml, 90,7 mmol) y LiBr (3,53 g, 47,5 mmol) en C_{3}CN a 0ºC de conformidad con el procedimiento general H (método c1). El material crudo (5,69 g) se transformó en el compuesto del título mediante la agitación en isopropenil acetato y H_{2}SO_{4} concentrado de conformidad con el procedimiento general J (método a). Obtenido como un sólido color naranja (2,3 g).
MS (EI) 244 (M^{+}) y 246 [(M^{+}2)^{+}]; p.f. 88-89ºC (dec.).
Ejemplo J3 6-(3-Ciano-tiofen-2-il)-2,2-dimetil-[1,3] dioxin-4-ona
El ácido 3-(3-ciano-tiofen-2-il)-3-oxo-propiónico se preparó a partir de 3-cianotiofeno-2-carbonil cloruro (24,33 g, 140,6 mmol) y bis(trimetilsilil)malonato (38,0 ml, 147,7 mmol) con Et_{3}N (41 ml, 295,4 mmol) y LiBr (13,5 g, 154,7 mmol) en C_{3}CN a 0ºC de conformidad con el procedimiento general H (método c1). El material crudo (24,8 g) se transformó en el compuesto del título mediante la agitación en isopropenil acetato y H_{2}SO_{4} concentrado de conformidad con el procedimiento general J (método a). Obtenido como un sólido color naranja (5,6 g).
MS (EI) 235 (M^{+}); p.f. 116-120ºC (dec.).
Ejemplo J4 3-(2,2-Dimetil-6-oxo-6H-[1,3] dioxin-4-il)-benzonitrilo
El ácido 3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propiónico se preparó a partir de 3-cianobenzoil cloruro (828 mg, 5 mmol) y bis(trimetilsilil)malonato (2,56 ml, 10 mmol) con n-BuLi (1,6M en hexano, 6,25 ml) en éter a-60ºC a 0ºC de conformidad con el procedimiento general H (método c2). El material crudo (1,04 g) se transformó en el compuesto del título mediante la agitación en isopropenil acetato y TFA de conformidad con el procedimiento general J (método a). Obtenido como un sólido amarillo claro (0,8 g).
MS (EI) 229 (M^{+}); p.f. 138ºC (dec.).
Ejemplo J5 2,2-Dimetil-6-(3-trifluorometil-fenil)-[1,3] dioxin-4-ona
El ácido 3-oxo-3-(3-trifluorometil-fenil)-propiónico se preparó a partir de 3trifluorometilbenzoil cloruro (10 ml, 67,6 mmol) y bis(trimetilsilil)malonato (18,2 ml, 71 mmol) con Et_{3}N (20 ml, 142 mmol) y LiBr (6,46 g, 74,4 mmol) en C_{3}CN a 0ºC de conformidad con el procedimiento general H (método c1). El material crudo (7,0 g de los 15,4 g obtenidos) se transformó en el compuesto del título mediante la agitación en isopropenil acetato y H_{2}SO_{4} concentrado de conformidad con el procedimiento general J (método a). Obtenido como un sólido amarillo claro
(5,3 g).
MS (EI) 272 (M^{+}); p.f. 77-78ºC (dec.).
Ejemplo J6 6-(3-Cloro-fenil)-2,2-dimetil-[1,3] dioxin-4-ona
El ácido 3-(3-cloro-fenil)-3-oxo-propiónico se preparó a partir de 3-clorobenzoil cloruro (11 ml, 85,7 mmol) y bis(trimetilsilil)malonato (23,0 ml, 90,0 mmol) con Et_{3}N (25 ml, 180 mmol) y LiBr (8,19 g, 94,3 mmol) en C_{3}CN a 0ºC de conformidad con el procedimiento general H (método c1). El material crudo (17,1 g) se transformó en el compuesto del título mediante la agitación en isopropenil acetato y H_{2}SO_{4} concentrado de conformidad con el procedimiento general J (método a). Obtenido como un sólido amarillo-marrón (8,0 g).
MS (EI) 238 (M^{+}) y 240 [(M^{+}2)^{+}]; p.f. 87-88ºC (dec.).
Ejemplo J7 6-(3-Yodo-fenil)-2,2-dimetil-[1,3] dioxin-4-ona
El ácido 3-(3-yodo-fenil)-3-oxo-propiónico se preparó a partir de 3-yodobenzoil cloruro (21,0 g, 78,8 mmol) y bis(trimetilsilil)malonato (21,0 ml, 82,8 mmol) con Et_{3}N (23 ml, 165,5 mmol) y LiBr (7,54 g, 86,7 mmol) en C_{3}CN a 0ºC de conformidad con el procedimiento general H (método C1). El material crudo (21,9 g) se transformó en el compuesto del título mediante la agitación en isopropenil acetato y H_{2}SO_{4} concentrado de conformidad con el procedimiento general J (método a). Obtenido como un sólido amarillo (9,6 g).
MS (EI) 330 (M^{+}); p.f. 79-80ºC (dec.).
Ejemplo J8 2,2-Dimetil-6-(3-trifluorometoxi-fenil)-[1,3] dioxin-4-ona
El ácido 3-oxo-3-(3-trifluorometoxi-fenil)-propiónico se preparó a partir de 3trifluorometoxibenzoil cloruro y bis(trimetilsilil)malonato con Et_{3}N y LiBr en C_{3}CN a 0ºC de conformidad con el procedimiento general H (método cl). El material crudo se transformó en el compuesto del título mediante la agitación en isopropenil acetato y H_{2}SO_{4} concentrado de conformidad con el procedimiento general J (método a). Obtenido como un sólido color naranja (2,27 g).
MS (EI) 288 (M^{+}); p.f. 49-54ºC (dec.).
Ejemplo J9 2,2-Dimetil-6-piridin-4-il-[1,3] dioxin-4-ona
Preparado a partir de ácido 3-oxo-3-piridin-4-il-propiónico [preparado a partir de 4-acetilpiridina, metilcarbonato de magnesio y CO2 en DMF a 120ºC de conformidad con Journal de Antibiotics 1978, 31, 1245] mediante tratamiento con acetona, TFA y TFAA de conformidad con el procedimiento general J (método b). Obtenido como un sólido blanco (1,3 g).
MS (EI) 205 (M^{+})
Ejemplo J10 6-(3-Imidazol-1-il-fenil)-2,2-dimetil-[1,3] dioxin-4-ona
El ácido 3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propiónico se preparó a partir de hidrocloruro de 3-(1H-imidazol-1-il)benzoil cloruro [preparado mediante tratamiento de ácido 3-( lH-imidazol-1-il)benzoico (J. Med. Cem. 1987, 30, 1342; CAS-No. [108035-47-8] con SOCl_{2}) y bis(trimetilsilil)-malonato con Et_{3}N y LiBr en C_{3}CN a 0ºC de conformidad con el procedimiento general H (método c1). El material crudo se transformó en el compuesto del título mediante la agitación en isopropenil acetato y H_{2}SO_{4} concentrado de conformidad con el procedimiento general J (método a). Obtenido como un semisólido naranja (617 g).
MS (EI) 270 (M^{+}).
Ejemplo J11 2,2-Dimetil-6-(3-metoxi-fenil)-[1,3]dioxin-4-ona
El ácido 3-(3-metoxi-fenil)-3-oxo-propiónico se preparó a partir de 3-metoxibenzoil cloruro (10,3 g, 60,4 mmol) en bis(trimetilsilil)malonato (16,2 ml, 63,4 mmol) con Et_{3}N (17,7 ml, 127 mmol) y LiBr (5,77 g, 66,4 mmol) en C_{3}CN a 0 ºC de conformidad con el procedimiento general H (método cl). El material crudo (6,38 g) se transformó en el compuesto del título mediante la agitación en isopropenil acetato y H_{2}SO_{4} concentrado de conformidad con el procedimiento general J (método a). Obtenido como un aceite amarillo (640 mg).
MS (ISP) 235 [(M+H)t] y 252 [(M^{+}NH_{4})^{+}].
Ejemplo J12 2,2-Dimetil-6-(3-nitro-fenil)-[1,3] dioxin-4-ona
El ácido 3-(3-nitro-fenil)-3-oxo-propiónico terc-butil éster se preparó a partir de 3-nitrobenzoil cloruro (2,71 g, 14,6 mmol) y sal potásica de terc-butil malonato (6,0 g, 30,0 mmol) con Et_{3}N (4,5 ml, 32,2 mmol) y MgCl_{2} (3,48 g, 36,52 mmol) en C_{3}CN de conformidad con el procedimiento general H (método a). El material crudo (3,88 g) se transformó en el compuesto del título mediante la agitación en TFA/acetona con TFAA de conformidad con el procedimiento general J (método b). Obtenido como un sólido amarillo (2,76 g).
MS (EI) 249 (M+); p.f. 110-117ºC.
Ejemplo J13 2,2-Dimetil-6-(3-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-[1,3]dioxin-4-ona
El ácido 3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-propiónico terc-butil éster se preparó a partir de ácido 3-[1,2,4]-triazol-1-il-benzoico metil éster [CAS-No. 167626-27-9] mediante tratamiento con acetato de terc-butil litio de conformidad con el procedimiento general H (método b). Preparado a partir de (Ejemplo H6) mediante la agitación en TFA/acetona con TFAA de conformidad con el procedimiento general J (método b). Obtenido como un sólido amarillo (539 mg).
MS (EI) 271 (M^{+}).
Ejemplo J14 6-(2-Imidazol-1-il-piridin-4-il)-2,2-dimetil-[1,3] dioxin-4-ona
Preparado a partir de ácido 3-(2-imidazol-1-il-piridin-4-il)-3-oxo-propiónico terc-butil éster (Ejemplo H5) mediante la agitación en TFA/acetona con TFAA de conformidad con el procedimiento general J (método b). Obtenido como un sólido marrón (10,8 g).
MS (EI) 271 (M^{+}); p.f. 151ºC (dec ).
Ejemplo J15 2,2-Dimetil-6-[3-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-[1,3] dioxin-4-ona
Preparado a partir de ácido 3-[3-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-3-oxo-propiónico terc-butil éster (Ejemplo H8) mediante la agitación en TFA/acetona con TFAA de conformidad con el procedimiento general J (método b). Obtenido como un sólido beige (2,13 g).
MS (EI) 284 (M^{+}); p.f. 122ºC.
Ejemplo J16 4-(2,2-Dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-piridina-2-carbonitrilo
Preparado a partir de ácido 3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propiónico terc-butil éster (Ejemplo H10) mediante la agitación en TFA/acetona con TFAA de conformidad con el procedimiento general J (método b). Obtenido como un sólido marrón (3,30 g).
MS (EI) 230 (M^{+}); p.f. 132ºC (dec.).
Procedimiento general K (Esquema de síntesis B)
Preparación de ácido {2-[3-aril-3-oxo-propionilamino]-4-aril-fenil}-carbámico terc-butil éster por reacción de ácido (2-amino-4-aril-fenil)-carbámico terc-butil ésteres con etil o terc-butil 3-aril-3-oxo-propionatos o 6-aril-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-onas; también 3-aril-N-(2-nitro-4-aril-fenil)-3-oxo-propionamidas por reacción de 2-nitro-4-arilfenilaminas con 6-aril-2,2-dimetil- [1,3] dioxin-4-onas
Una mezcla del ácido (2-amino-4-aril-fenil)-carbámico terc-butil éster o 2-nitro-4-arilfenilamina ( 1,0 mmol) y el etil o terc-butil 3-aril-3-oxo-propionato o 6-aril-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona (0,8-1,5 mmol) se sometió a reflujo en tolueno (4-8 ml) hasta que la cromatografía en capa fina indicó el consumo del componente menor. La solución se dejó enfriar a 23ºC, tras lo cual el producto generalmente cristalizaba (en los casos en que la cristalización no se producía, se inducía mediante la adición de hexano, o bien toda la reacción se sometía a cromatografía). El sólido se filtró, se lavó con éter o mezclas de éter/hexano y se secó al vacío para rendir el ácido {2-[3-aril-3-oxo-propionilamino]-4-aril-fenil}-carbámico terc-butil ésteres o 3-aril-N(2-nitro-4-aril-fenil)-3-oxo-propionamidas, las cuales se utilizaron directamente en las siguientes etapas o bien si era necesario se purificaron mediante recristalización o mediante cromatografía en gel de sílice.
Ejemplo K1 Ácido {2-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-yodo-fenil}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (2-amino-4-yodo-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G1) (900 mg, 2,7 mmol)) y ácido 3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propiónico etil éster (880 mg,4,1 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo (1,2 g).
MS (ISP) 506 [(M+H)^{+}] y 528 [(M^{+}Na)^{+}]; p.f. 182-183ºC.
Ejemplo K2 Ácido {2-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-feniletinil-fenil}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (2-amino-4-feniletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G2) (214 mg, 0,7 mmol) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)benzonitrilo (Ejemplo J4) (250 mg, 1,1 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo claro (260 mg).
MS (ISP) 480 [(M+H)^{+}], 497 [(M^{+}NH_{4})^{+}] y 502 [(M^{+}Na)^{+}]; p.f. 168-170ºC (dec.).
Ejemplo K3 Ácido {3-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4'-metoxi-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-amino-4'-metoxi-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G5) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3] dioxin-4-il)-benzonitrilo (Ejemplo J4) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo claro (207 mg).
MS (ISP) 486 [(M+H)^{+}], 508 [(M^{+}Na)^{+}] y 524 [(M^{+}K)^{+}]
Ejemplo K4 Ácido {2-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-tiofen-3-il-fenil}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (2-amino-4-tiofen-3-il-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G6) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo (Ejemplo J4) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido marrón (104 mg) y utilizado en forma cruda en la siguiente etapa (Ejemplo 7).
Ejemplo K5 Ácido {2-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-furan-2-il-fenil}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (2-amino-4-furan-2-il-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G7) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo (Ejemplo J4) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un polvo beige (271 mg).
MS (ISP) 446 [(M+H)^{+}], 468 [(M^{+}Na)^{+}] y 484 [(M^{+}K)^{+}]
Ejemplo K6 Ácido {3-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-amino-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G9) (2;0 mg, 0,88 mmol) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo (Ejemplo J4)(243 mg, 1,06 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido blanco (324 mg).
MS (ISP) 456 [(M+H)^{+}]; p.f. 168ºC (dec.)
Ejemplo K7 Ácido {2-[3-(3-Yodo-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-feniletinil-fenil}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (2-amino-4-feniletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G2) (1,0 g, 3,24 mmol) y 6-(3-yodo-fenil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo J7) (1,78 g, 3,57 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo claro (1,9 g).
MS (ISP) 581 [(M+H)^{+}] y 603 [(M^{+}Na)+]; p.f. 193-195ºC(dec.)
Ejemplo K8 Ácido {3-[3-(3-Azido-fenil)-3-oxo-propionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster
Preparado ácido (3-amino-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G9) (569 mg, 2 mmol) y ácido 3-(3-azido-fenil)-3-oxo-propiónico etil éster (700 mg, 3 mmol; preparado a partir de 3-azido-benzoil cloruro (Bioorg. Cem 1986, 134) utilizando el procedimiento descrito en Sintesis, 1993, 290, método A; MS (EI) 233 (M^{+})) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido color naranja (367 mg).
MS (ISP) 472 [(M+H)^{+}] y 494 [(M^{+}Na)^{+}]
Ejemplo K8 Ácido {3-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2',3'-difluoro-bifenil-4-ill-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-amino-2',3'-difluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G49) (160 mg, 0,5 mmol) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H- [1,3]dioxin-4-il)benzonitrilo (Ejemplo J4) (115 mg, 0,5 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido blanco (53 mg).
MS (ISP) 492 [(M+H)^{+}]; p.f. 118ºC.
Ejemplo K9 Ácido {2-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-furan-3-il-fenil}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (2-amino-4-furan-3-il-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo Gl l) y ácido 3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propiónico etil éster (Pol. J. Chem,1978, 25) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido color naranja (460 mg).
MS (ISP) 446 [(M+H)^{+}], 463 [(M^{+}NH_{4})^{+}] y 468 [(M^{+}Na)^{+}]
Ejemplo K10 Ácido {2-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-naftalen-1-il-fenil}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (2-amino-4-naftalen-1-il-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G14) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo (Ejemplo J4) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como sólido blanco (92 mg) y utilizado en forma cruda en la siguiente etapa (Ejemplo 20).
Ejemplo K11 Ácido {2-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-tiazol-2-iletinil-fenil}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (2-amino-4-tiazol-2-iletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G11) (89 mg, 0,28 mmol) y ácido 3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propiónico etil éster (Pol. J. Chem,1978, 25) (74 mg, 0,34 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo claro (129 mg).
MS (ISP) 487 [(M+H)^{+}]; p.f. 131ºC
Ejemplo K12 Ácido {2-[3-(3-Cloro-tiofen-2-il)-3-oxo-propionilamino]-4-piridin-2-il-fenil}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (2-amino-4-piridin-2-il-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G17) y 6-(3-cloro-tiofen-2-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo J2) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido marrón amorfo (145 mg).
MS (ISP) 472 [(M+H)^{+}] y 494 [(M^{+}Na)t]
Ejemplo K13 Ácido {2-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-piridin-2-il-fenil}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (2-amino-4-piridin-2-il-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G17) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo (Ejemplo J4) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo claro (90 mg).
MS (ISP) 457 [(M+H)^{+}] y 479 [(M^{+}Na)^{+}].
Ejemplo K14 Ácido [3-(3-Oxo-3-tiofen-3-il-propionilamino)-bifenil-4-il]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-amino-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G9) (144 mg,0,51 mmol) y ácido 3-oxo-3-tiofen-3-il-propiónico etil éster (FR 7191887) (151 mg, 0,76 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como una espuma amarilla (181 mg).
MS (ISN) 435 [(M+H)^{+}].
Ejemplo K15 Ácido {3-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-3'-metil-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-amino-3'-metil-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G20) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo (Ejemplo J4) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un aceite naranja viscoso (290 mg).
MS (ISP) 470 [(M+H)^{+}], 492 [(M^{+}Na)^{+}] y 508 [(M^{+}K)\sim].
Ejemplo K16 Ácido {3-[3-(3-Cloro-tiofen-2-il)-3-oxo-propionilamino]-2'-metil-bifenil-4-il}carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-amino-2'-metil-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G23) y 6-(3-cloro-tiofen-2-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo J2) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un aceite marrón viscoso (154 mg).
MS (ISP) 485 [(M+H)^{+}], 507 [(M^{+}Na)^{+}] y 523 [(M^{+}K)^{+}].
Ejemplo K17 Ácido {4-Benzoil-2-[3-(3-cloro-fenil)-3-oxo-propionilamino]-fenil}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (2-amino-4-benzoil-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G24) (205 mg, 0,66 mmol) y 6-(3-cloro-fenil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo J6) (174 mg, 0,73 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como una espuma marrón (232 mg).
MS (ISP) 493 [(M+H)t].
Ejemplo K18 Ácido {4-Benzoil-2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-fenil}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (2-amino-4-benzoil-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G24) (375 mg, 1,20 mmol) y ácido 3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propiónico etil éster (PoZ. J. Cem,1978, 25) (313 mg, 1,444 mmol) de conformidad con e procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo claro (170 mg).
MS (ISP) 484 [(M+H)^{+}], 501 [(M^{+}NH_{4})^{+}] y 506 [(M^{+}Na)^{+}]; p.f. 168ºC (dec.)
Ejemplo K19 [4-Benzoil-2-(3-oxo-3-tiofen-2-il-propionilamino)-fenil]-carbámico ácido terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (2-amino-4-benzoil-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G24) (259 mg, 0,5 mmol) y 2,2-dimetil-6-tiofen-2-il-[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo J1) (135 mg, 0,55 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo claro (60 mg).
MS (ISP) 465 [(M+H)^{+}]
Ejemplo K20 Ácido {3-[3-(3-Cloro-tiofen-2-il)-3-oxo-propionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-amino-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G9) (100 mg, 0,35 mmol) y 6-(3-cloro-tiofen-2-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo J2) (95 mg, 0,39 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido blanco (127 mg).
MS (ISP) 471 [(M+H)t]; p.f. 165ºC.
Ejemplo K21 Ácido {3-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-3'-metoxi-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-amino-3'-metoxi-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G25) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3] dioxin-4-il)-benzonitrilo (Ejemplo J4) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido beige (238 mg).
MS (ISP) 486 [(M+H)^{+}], 508 [(M^{+}Na)^{+}] y 524 [(M^{+}K)^{+}].
Ejemplo K22 Ácido [5-(6-Oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-2-(3-oxo-3-tiofen-2-il-propionilamino)-fenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [2-amino-4-(6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G31) (200 mg, 0,664 mmol) y 2,2-dimetil-6-tiofen-2-il[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo J1) (140 mg, 0,665 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido beige (235 mg).
MS (ISP) 454 [(M+H)^{+}]
Ejemplo K23 Ácido {4-(6-Benziloxi-piridin-3-il)-2-[3-oxo-3-(3-trifluorometil-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [2-amino-4-(6-benziloxi-piridin-3-il)-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G30) (203 mg, 0,52 mmol) y 2,2-dimetil-6-(3-trifluorometilfenil)-[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo J5) (150 mg, 0,55 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido blanco (213 mg).
MS (ISP) 606 [(M+H)^{+}]; p.f. 190ºC (dec.).
Ejemplo K24 Ácido {3-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4'-trifluorometoxi-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-amino-4'-trifluorometoxi-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G27) y ácido 3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propiónico etil éster (Pol. J. Cem, 1978, 25) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un semisólido marrón (94 mg).
MS (ISP) 540 [(M+H)^{+}], 557 [(M^{+}NH_{4})^{+}] y 562 [(M^{+}Na)^{+}].
Ejemplo K25 Ácido 4-{4-terc-Butoxicarbonilamino-3-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-fenil}-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico terc-butil éster
Preparado a partir de 4 ácido -(3-amino-4-terc-butoxicarbonilamino-fenil)-3,6-dihidro-2Hpiridina-1-carboxílico terc-butil éster (Ejemplo G29) (544 mg, 1,4 mmol) y 3-(2,2dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-benzo-nitrilo (Ejemplo J4) (336 mg, 1,5 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido color naranja (722 mg).
MS (ISP) 561 [(M+H)^{+}]; p.f. 75-79ºC (dec.).
Ejemplo K26 Ácido {4-(6-Benziloxi-piridin-3-il)-2-[3-(3-cloro-tiofen-2-il)-3-oxo-propionilamino]-fenil}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [2-amino-4-(6-benziloxi-piridin-3-il)-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G30) (216 mg, 0,55 mmol) y 6-(3-cloro-tiofen-2-il)-2,2-dimetil[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo J2) (142 mg, 0,58 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido beige (172 mg).
MS (ISP) 578 [(M+H)^{+}]; p.f. 158-159ºC (dec.).
Ejemplo K27 Ácido {2-[3-(3-Imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-feniletinil-fenil}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (2-amino-4-feniletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G2) (154 mg,0,5 mmol) y 6-(3-imidazol-1-il-fenil)-2,2-dimetil[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo J10) (135 mg, 0,5 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un aceite naranja (179 mg).
MS (ISN) 519 [(M-H)].
Ejemplo K28 Ácido {4-Benzofuran-2-il-2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-fenil}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (2-amino-4-benzofuran-2-il-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G46) (324 mg, 1,0 mmol) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)benzonitrilo (Ejemplo J4) (252 mg, 1,1 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo (299 mg).
MS (ISP) 496 [(M+H)^{+}]; p.f. 115ºC.
Ejemplo K29 Ácido {3-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-[1,1'; 4',1''] terfenil-4-il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3''-amino-[1,1';4',1'']-terfenil-4''-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G32)(159mg, 0,44 mmol) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)benzonitrilo (Ejemplo J4) (111 mg, 0,49 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido blanco (156 mg).
MS (ISN) 530 [(M-H)^{-}]; p.f. 214-216ºC.
Ejemplo K30 Ácido [2-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-(4-trifluorometoxi-feniletinil)fenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [2-amino-4-(4-trifluorometoxi-feniletinil)-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G36) (196 mg, 0,5 mmol) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo (Ejemplo J4) (126 mg, 0,55 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido blanco (175 mg).
MS (ISP) 564 [(M+H)t]; p.f. 152-154ºC.
Ejemplo K31 Ácido {2-[3-(3-Nitro-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-feniletinil-fenil}-carbámico tert-butil éster
Preparado a partir de ácido (2-amino-4-feniletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G2) (1,1 g, 4,0 mmol) y 2,2-dimetil-6-(3-nitro-fenil)- [1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo J12) (1,23 g, 4,4 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo claro (989 mg).
MS (ISN) 498 [(M-H)^{-}]; p.f. 177-179ºC.
Ejemplo K32 Ácido {3-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4'-fluoro-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-amino-4'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G39) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo (Ejemplo J4) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo (257 mg).
MS (ISP) 474 [(M+H)^{+}]; p.f. 177-179ºC
Ejemplo K33 Ácido {4-(4-Fluoro-feniletinil)-2-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-fenil}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [2-amino-4-(4-fluoro-feniletinil)-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G33) y 6-(3-imidazol-1-il-fenil)-2,2-dimetil-[1,3] dioxin-4-ona (Ejemplo J10) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un aceite naranja (207 mg).
MS (ISN) 537 [(M-H)^{-}].
Ejemplo K34 Ácido {3-[3-(3-Imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-amino-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G9) (142 mg, 0,5 mmol) y 6-(3-imidazol-1-il-fenil)-2,2-dimetil- [1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo J10) (170 mg, 0,63 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como una espuma amarillo claro (248 mg).
MS (ISN) 495 [(M-H)^{-}].
Ejemplo K35 Ácido {4'-Fluoro-3-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-amino-4'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G39) y 6-(3-imidazol-1-il-fenil)-2,2-dimetil-[1,3] dioxin-4-ona (Ejemplo J. 10) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo claro (489 mg).
MS (ISN) 513 [(M-H)^{-}].
Ejemplo K36 Ácido (3-Amino-4'-metoxi-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-amino-4'-metoxi-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G5) y 6-(3-imidazol-1-il-fenil)-2,2-dimetil-[1,3] dioxin-4-ona (Ejemplo J10) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un líquido amarillo (195 mg).
Ejemplo K37 Ácido {4-(4-Fluoro-feniletinil)-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]-triazol-1-il-fenil)-propionilamino]fenil}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [2-amino-4-(4-fluoro-feniletinil)-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G33) y 2,2-dimetil-6-(3-[1,2,4] triazol-1-il-fenil)- [1,3] dioxin-4-ona (Ejemplo J13) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo (230 mg).
p.f. 131-139ºC.
Ejemplo K38 Ácido {4-(2-Fluoro-feniletinil)-2-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-fenil}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [2-amino-4-(2-fluoro-feniletinil)-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G34) (245 mg, 0,75 mmol) y 6-(3-imidazol-1-il-fenil)-2,2-dimetil[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo J10) (300 mg, 1,1 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como una espuma amarillo-marrón (211 mg).
MS (ISN) 537 [(M-H)^{-}].
Ejemplo K39 Ácido {4'-Fluoro-3-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-bifenil-4-il}carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-amino-4'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G39) y 2,2-dimetil-6-(3-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)- [1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo J13) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como una espuma amarilla (233 mg).
Ejemplo K40 Ácido {4'-Ciano-3-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-amino-4'-ciano-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G40) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3] dioxin-4-il)-benzonitrilo (Ejemplo J4) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido rojo claro (185 mg).
Ejemplo K41 Ácido {4'-Ciano-3-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-bifenil-4-il}carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-amino-4'-ciano-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G40) y 6-(3-imidazol-1-il-fenil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo J10) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo (228 mg).
Ejemplo K42 Ácido {4'-Fluoro-3-[3-(3-nitro-fenil)-3-oxo-propionil-amino]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-amino-4'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G39) y 2,2-dimetil-6-(3-nitro-fenil)-[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo J12) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo claro (1,01 g).
Ejemplo K43 Ácido {4-(4-Fluoro-feniletinil)-2-[3-(2-imidazol-1-il-piridin-4-il)-3-oxopropionilamino]-fenil}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [2-amino-4-(4-fluoro-feniletinil)-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G33) y 6-(2-imidazol-1-il-piridin-4-il)-2,2-dimetil- [1,3]-dioxin-4-ona (Ejemplo J14) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido marrón (284 mg).
MS (ISP) 540 [(M+H)+]; p.f. 169ºC.
Ejemplo K44 Ácido {4'-Fluoro-3-[3-(2-imidazol-1-il-piridin-4-il)-3-oxo-propionilamino]-bifenil-4-il}carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-amino-4'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G39) y 6-(2-imidazol-1-il-piridin-4-il)-2,2-dimetil-[1,3] dioxin-4-ona (Ejemplo J 14) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido marrón (361 mg).
MS (ISP) 516 [(M+H)^{+}]; p.f. 124ºC (dec.).
Ejemplo K45 Ácido [2'-Fluoro-3-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-bifenil-4-il}carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-amino-2'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G37) y 6-(3-imidazol-1-il-fenil)-2,2-dimetil-[1,3] dioxin-4-ona (Ejemplo J10) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido marrón (352 mg).
MS (ISP) 515 [(M+H)^{+}]; p.f. 50-58ºC.
Ejemplo K46 Ácido {4-(6-Benziloxi-piridin-3-il)-2-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-fenil}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [2-amino-4-(6-benziloxi-piridin-3-il)-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G30) (196 mg, 0,5 mmol) y 6-(3-imidazol-1-il-fenil)-2,2-dimetil[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo J10) (229 mg, 0,85 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo (209 mg).
MS (ISN) 602 [(M-H)^{-}]; p.f. 79-83ºC.
Ejemplo K47 Ácido (4'-Fluoro-3-{3-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-amino-4'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G39) (362 mg, 1,2 mmol) y ácido 3-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-fenil]-3-oxo-propiónico terc-butil éster (Ejemplo H7) (300 mg, 1,0 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo claro (392 mg).
MS (ISP) 529 [(M+H)^{+}]; p.f. 124ºC.
Ejemplo K48 Ácido {2'-Fluoro-3-[3-(2-imidazol-1-il-piridin-4-il)-3-oxo-propionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-amino-2'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G37) y 6-(2-imidazol-1-il-piridin-4-il)-2,2-dimetil-[1,3] dioxin-4-ona (Ejemplo J 14) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido color naranja (103 mg).
MS (ISP) 516 [(M+H)^{+}].
Ejemplo K49 Ácido (4-(4-Fluoro-feniletinil)-2-{3-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-fenil]-3-oxopropionilamino}-fenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [2-amino-4-(4-fluoro-feniletinil)-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G33) (392 mg, 1,2 mmol) y ácido 3-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-fenil]-3oxo-propiónico terc-butil éster (Ejemplo H7) (300 mg, 1,0 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo (407 mg).
MS (ISP) 553 [(M+H)^{+}]; p.f. 166ºC.
Ejemplo K50 Ácido {4'-Fluoro-3-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2'-metil-bifenil-4il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-amino-3'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G41) (158 mg, 0,5 mmol) y 6-(3-imidazol-1-il-fenil)--2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-on (Ejemplo J10) (186 mg, 0,69 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un aceite naranja (168 mg).
MS (ISP) 529 [(M+H)^{+}].
Ejemplo K51 Ácido {4'-Fluoro-3-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2'-metoximetoxibifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-amino-4'-cuoro-2'-metoximetoxi-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G42) (181 mg, 0,5 mmol) y 6-(3-imidazol-1-il-fenil)-2,2dimetil- [1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo J10) (135 mg, 0,5 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como una sustancia amorfa amarilla (221 mg).
MS (ISN) 573 [(M-H)^{-}].
Ejemplo K52 Ácido (2'-Fluoro-3-{3-[3-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-bifenil-4il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-amino-2'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G37) (362 mg, 1,2 mmol) y ácido 3-[3-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-3-oxo-propiónico terc-butil éster (Ejemplo H8) (300 mg, 1,0 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como una sustancia amorfa amarilla (312 mg).
MS (ISP) 529 [(M+H)^{+}].
Ejemplo K53 Ácido (4'-Fluoro-3-{3-[3-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-bifenil-4il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-amino-4'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G39) (362 mg, 1,2 mmol) y ácido 3-[3-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-3-oxo-propiónico terc-butil éster (Ejemplo H8) (300 mg, 1,0 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como una sustancia amorfa amarilla (302 mg).
MS (ISP) 529 [(M+H)^{+}].
Ejemplo K54 Ácido {3-[3-(3-Ciano-tiofen-2-il)-3-oxo-propionilamino]-4'-fluoro-bifenil-4-il}carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-amino-4'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G39) (302 mg, 1,0 mmol) y 6-(3-ciano-tiofen-2-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo J3) (250 mg, 1,06 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo claro (251 mg).
MS (ISP) 480 [(M+H)^{+}]; p.f. 156-157ºC.
Ejemplo K55 Ácido {3-[3-(3-Ciano-tiofen-2-il)-3-oxo-propionilamino]-2'-fluoro-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-amino-2'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G37) (302 mg, 1,0 mmol) y 6-(3-ciano-tiofen-2-il)-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo J3) (280 mg, 1,19 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo claro (446 mg).
MS (ISP) 480 [(M+H)^{+}]; p.f. 63-66ºC.
Ejemplo K56 Ácido {4'-Fluoro-3-[3-oxo-3-(3-tetrazol-1-il-fenil)-propionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-amino-4'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G39) y ácido 3-oxo-3-(3-tetrazol-1-il-fenil)-propiónico etil éster (Ejemplo H15) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo claro (159 mg).
MS (ISN) 515 [(M-H)^{-}].
Ejemplo K57 Ácido {3-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2'-fluoro-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-amino-2'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G37) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo (Ejemplo J4) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como una espuma amarillo claro (239 mg).
MS (ISP) 474 [(M+H)^{+}].
Ejemplo K58 Ácido {2'-Fluoro-3-[3-oxo-3-(3-tetrazol-1-il-fenil)-propionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-amino-2'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G37) y ácido 3-oxo-3-(3-tetrazol-1-il-fenil)-propiónico etil éster (Ejemplo H15) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido rojo claro (129 mg).
MS (ISP) 517 [(M+H)^{+}].
Ejemplo K59 Ácido (3-{3-[3-(2,4-Dimetil-imidazol-1-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4'-fluorobifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-amino-4'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G39) (227 mg, 0,75 mmol) y ácido 3-[3-(2,4-dimetil-imidazol-1-il)-fenil]-3-oxopropiónico terc-butil éster (Ejemplo H9) (157 mg, 0,5 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como una sustancia amorfa amarilla (127 mg).
MS (ISP) 543 [(M+H)^{+}].
Ejemplo K60 Ácido (2-{3-[3-(2,4-Dimetil-imidazol-1-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-feniletinilfenil)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (2-amino-4-feniletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G2) (231 mg, 0,75 mmol) y ácido 3-[3-(2,4-dimetil-imidazol-1-il)-fenil]-3-oxo-propiónico terc-butil éster (Ejemplo H9) (157 mg, 0,5 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como una sustancia amorfa amarilla (140 mg).
MS (ISP) 549 [(M+H)^{+}].
Ejemplo K61 Ácido {3-[3-(3-Cloro-tiofen-2-il)-3-oxo-propionilamino]-4'-fluoro-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-amino-4'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G39) (360 mg, 1,2 mmol) y ácido 3-(3-cloro-tiofen-2-il)-3-oxo-propiónico etil éster
(Ejemplo H16) (350 mg, 1,5 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido blanco-amarillo (353 mg).
MS (ISP) 489 [(M+H)^{+}] y 491 [(M^{+}2+H)^{+}]; p.f. 168-169ºC.
Ejemplo K62 Ácido {2'-Fluoro-3-[3-(3-nitro-fenil)-3-oxo-propionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-amino-2'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G37) y 2,2-dimetil-6-(3-nitro-fenil)-[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo J12) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo (113 mg).
MS (ISN) 492 [(M-H)^{-}]; p.f. 167ºC.
Ejemplo K63 Ácido {3-[3-(2-Ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propionilamino]-4'-fluoro-bifenil-4-ill-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-amino-4'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G39) y ácido 3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propiónico terc-butil éster (Ejemplo H10) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido rojo (118 mg).
Ejemplo K64 Ácido {3-[3-(2-Ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propionilamino]-2'-fluoro-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-amino-2'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G37) y ácido 3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propiónico terc-butil éster (Ejemplo H10) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido blanco (151 mg).
p.f. 190ºC (dec.).
Ejemplo K65 Ácido {3-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-3'-fluoro-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-amino-3'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G38) (151 mg, 0,5 mmol) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-benzoni-trilo (Ejemplo J4) (175 mg, 0,76 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido color naranja (141 mg).
MS (ISP) 474 [(M+H)^{+}]; p.f. 148-150ºC.
Ejemplo K66 Ácido {3'-Fluoro-3-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-bifenil-4-il}carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-amino-3'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G38) (151 mg, 0,5 mmol) y 6-(3-imidazol-1-il-fenil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo J10) (135 mg, 0,5 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido color naranja (150 mg).
MS (ISP) 515 [(M+H)^{+}]; p.f. 70-83ºC.
Ejemplo K67 Ácido {2-[3-(2-Ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propionilamino]-4-feniletinil-fenil}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (2-amino-4-feniletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G2) y ácido 3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propiónico terc-butil éster (Ejemplo H10) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido blanco (174 mg).
p.f. 189ºC (dec.).
Ejemplo K68 Ácido {2'-Fluoro-3-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-4-il-fenil)-propionilamino]-bifenil-4-il}carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-amino-2-Buoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G37) (302 mg, 1,0 mmol) y ácido 3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-4-il-fenil)-propiónico terc-butil éster (Ejemplo Hll) (345 mg, 1,2 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como una sustancia amorfa amarilla (207 mg).
MS (ISP) 516 [(M+H)^{+}].
Ejemplo K69 Ácido {3-[3-(5-Ciano-tiofen-2-il)-3-oxo-propionilamino]-2'-fluoro-bifenil-4-il}carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-amino-2'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G37) (302 mg, 1,0 mmol) y ácido 3-(5-ciano-tiofen-2-il)-3-oxo-propiónico terc-butil éster (Ejemplo H17) (276 mg, 1,1 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo (451 mg).
MS (ISP) 480 [(M+H)^{+}]; p.f. 201ºC.
Ejemplo K70 Ácido (3-{3-[3-(2,4-Dimetil-imidazol-1-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-2'-fluorobifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-amino-2'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G37) (333 mg, 1,1 mmol) y ácido 3-[3-(2,4-dimetil-imidazol-1-il)-fenil]-3-oxo-propiónico terc-butil éster (Ejemplo H9) (314 mg, 1,0 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo claro (374 mg).
MS (ISP) 543 [(M+H)^{+}]; p.f. 145ºC.
Ejemplo K71 Ácido (2'-Fluoro-3-{3-[3-(2-metoximetilsulfanil-imidazol-1-il)-fenil]-3-oxopropionilamino}-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-amino-2'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G37) (303 mg, 1,0 mmol) y ácido 3-[3-(2-metoximetilsulfanil-imidazol-1-il)-fenil]-3oxo-propiónico terc-butil éster (Ejemplo H12) (512 mg, 1,41 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo claro (552 mg).
MS (ISN) 589 [(M-H)^{-}]; p.f. 83-86ºC.
Ejemplo K72 Ácido {3-[3-(5-Ciano-2-fluoro-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2'-fluoro-bifenil-4-il}carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-amino-2'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G37) (302 mg, 1,0 mmol) y ácido 3-(5-ciano-2-fluoro-fenil)-3-oxo-propiónico etil éster (Ejemplo H18) (362 mg, 1,5 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo-marrón (352 mg).
MS (ISP) 492 [(M+H)^{+}]; p.f. 170ºC.
Ejemplo K73 Ácido {3-[3-(2-Ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propionilamino]-2',4'-difluoro-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-amino-2',4'-difluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G43) y ácido 3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propiónico terc-butil éster (Ejemplo H10) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo claro (207 mg).
MS (ISN) 491 [(M-H)^{-}]; p.f. 160-161ºC.
Ejemplo K74 Ácido {2-[3-(2-Ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propionilamino]-4-isopropil-fenil}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (2-amino-4-isopropil-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G47) y ácido 3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propiónico terc-butil éster (Ejemplo H10) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo claro (183 mg).
MS (ISN) 421 [(M-H)^{-}]; p.f. 163-165ºC.
Ejemplo K75 Ácido (2'-Fluoro-3-{3-[2-(4-metil-imidazol-1-il)-tiazol-4-il]-3-oxo-propionilamino }-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-amino-2-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G37) (151 mg, 0,5 mmol) y ácido 3-[2-(4-metil-imidazol-1-il)-tiazol-4-il]-3-oxo-propiónico terc-butil éster (Ejemplo H20) (154 mg, 0,5 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como una sustancia amorfa amarilla (157 mg).
MS (ISN) 534 [(M-H)^{-}].
Ejemplo K76 Ácido (4'-Fluoro-3-{3-[2-(4-metil-imidazol-1-il)-tiazol-4-il]-3-oxo-propionilamino}bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-amino-4'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G39) (151 mg, 0,5 mmol) y ácido 3-[2-(4-metil-imidazol-1-il)-tiazol-4-il]-3-oxopropiónico terc-butil éster (Ejemplo H20) (154 mg, 0,5 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como una sustancia amorfa amarilla (225
mg).
MS (ISN) 534 [(M-H)^{-}].
Ejemplo K77 Ácido {2'-Fluoro-3-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-bifenil-4-il}carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-amino-2'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G37) (152 mg, 0,5 mmol) y ácido 3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propiónico etil éster (Ejemplo H2) (200 mg, 0,77 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un aceite amarillo (191 mg).
MS (ISP) 516 [(M+H)^{+}].
Ejemplo K78 Ácido {2-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-ciclopropil-fenil}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (2-amino-4-ciclopropil-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G48) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3] dioxin-4-il)-benzonitrilo (Ejemplo J4) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo claro (92 mg).
MS (EI) 419 (M^{+}).
Ejemplo K79 Ácido {2-[3-(2-Ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propionilamino]-4-ciclopropil-fenil}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (2-amino-4-ciclopropil-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G48) y 4-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3] dioxin-4-il)-piridina-2-carbonitrilo (Ejemplo J16) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo claro (148 mg).
MS (ISP) 421 [(M+H)^{+}].
Ejemplo K80 Ácido {4-Ciclopropil-2-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-fenil}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (2-amino-4-ciclopropil-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G48) y 6-(3-imidazol-1-il-fenil)-2,2-dimetil-[1,3] dioxin-4-ona (Ejemplo J 10) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo claro (79 mg).
MS (ISP) 461 [(M+H)^{+}].
Ejemplo K81 Ácido {4'-Fluoro-3-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-bifenil-4-il}carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-amino-4'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G39) (152 mg, 0,5 mmol) y ácido 3-oxo-3-(3- [1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propiónico etil éster (Ejemplo H2) (200 mg, 0,77 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un aceite amarillo (107 mg).
MS (ISP) 516 [(M+H)^{+}].
Ejemplo K82 Ácido {4-(4-Fluoro-feniletinil)-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3] triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [2-amino-4-(4-fluoro-fenil-etinil)-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G33) (163 mg, 0,5 mmol) y ácido 3-oxo-3-(3- [1,2,3]triazol-1-il-fenil)propiónico etil éster (Ejemplo H2) (181 mg, 0,7 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un aceite amarillo (107 mg).
MS (ISP) 540 [(M+H)^{+}].
Ejemplo K83 Ácido {4'-Fluoro-3-[3-(2-imidazol-1-il-tiazol-4-il)-3-oxo-propionilamino]-bifenil-4-il}carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-amino-4'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G39) (151 mg, 0,5 mmol) y ácido 3-(2-imidazol-1-il-tiazol-4-il)-3-oxo-propiónico terc-butil éster (Ejemplo H19) (235 mg, 0,8 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un aceite naranja (162 mg).
MS (ISP) 522 [(M+H)^{+}].
Ejemplo K84 Ácido (4'-Fluoro-3-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-bifenil-4il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-amino-4'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G39) (151 mg, 0,5 mmol) y ácido 3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propiónico terc-butil éster (Ejemplo H14) (190 mg, 0,63 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido blanco (86 mg).
MS (ISP) 530 [(M+H)^{+}]; p.f. 100-101ºC.
Ejemplo K85 Ácido {3-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2',4'-difluoro-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-amino-2',4'-dilluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G43) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3] dioxin-4-il)-benzonitrilo (Ejemplo J4) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un aceite naranja (95 mg).
MS (ISP) 492 [(M+H)^{+}].
Ejemplo K86 Ácido {2-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-isopropil-fenil}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (2-amino-4-isopropil-fenil)-carbámico tert-butil éster (Ejemplo G47) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3] dioxin-4-il)-benzonitrilo (Ejemplo J4) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido rojo claro (100 mg).
MS (ISP) 422 [(M+H)^{+}]; p.f. 179-180ºC.
Ejemplo K87 Ácido (4'-Fluoro-3-{3-[3-(2-metilsulfanil-imidazol-1-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-amino-4'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G39) y ácido 3-[3-(2-metilsulfanil-imidazol-1-il)-fenil]-3-oxo-propiónico terc-butil éster (Ejemplo H13) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un aceite amarillo claro (181 mg).
MS (ISP) 561 [(M+H)^{+}].
Ejemplo K88 Ácido (4-Isopropil-2-13-[3-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (2-amino-4-isopropil-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G47) y 2,2-dimetil-6-[3-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo J15) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un aceite amarillo (186 mg).
MS (ISP) 477 [(M+H)^{+}].
Ejemplo K89 Ácido (2',4'-Difluoro-3-{3-[3-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-amino-2',4'-difluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G43) y 2,2-dimetil-6-[3-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-[1,3] dioxin-4ona (Ejemplo J15) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un aceite amarillo (145 mg).
MS (ISP) 547 [(M+H)^{+}].
Ejemplo K90 Ácido {2',4'-Difluoro-3-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-bifenil-4il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-amino-2',4'-difluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G43) y ácido 3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propiónico etil éster (Ejemplo H2) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un aceite amarillo claro (164 mg).
MS (ISP) 534 [(M+H)^{+}].
Ejemplo K91 Ácido {2'-Fluoro-3-[3-(2-imidazol-1-il-tiazol-4-il)-3-oxo-propionilamino]-bifenil-4-il}carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-amino-2'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G37) (151 mg, 0,5 mmol) y ácido 3-(2-imidazol-1-il-tiazol-4-il)-3-oxo-propiónico terc-butil éster (Ejemplo H19) (235 mg, 0,8 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido blanco (98 mg).
MS (ISP) 522 [(M+H)^{+}]; p.f. 115-130ºC.
Ejemplo K92 Ácido {3-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2',5'-difluoro-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-amino-2',5'-difluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G45) (160 mg, 0,5 mmol) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)benzonitrilo (Ejemplo J4) (115 mg, 0,5 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como una sustancia blanca amorfa (110 mg).
MS (ISN) 490 [(M-H)^{-}].
Ejemplo K93 Ácido {2',5'-Difluoro-3-[3-oxo-3-(3-[1,2,3] triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-bifenil-4il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-amino-2',5'-difluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G45) (160 mg, 0,5 mmol) y ácido 3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propiónico etil éster (Ejemplo H2) (130 mg, 0,5 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como sustancia blanquecina amorfa (129 mg).
MS (ISN) 532 [(M-H)^{-}].
Ejemplo K94 Ácido (2'-Fluoro-3-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-bifenil-4il)-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-amino-2'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G37) (151 mg, 0,5 mmol) y ácido 3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propiónico terc-butil éster (Ejemplo H14) (190 mg, 0,63 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido blanco (213 mg).
MS (ISN) 528 [(M-H)^{-}]; p.f. 158-160ºC.
Ejemplo K95 Ácido {2',3'-Difluoro-3-[3-oxo-3-(3-[1,2,3] triazol-1-il-fe-nil)-propionilamino]-bifenil-4il}-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido (3-amino-2',3'-difluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G49) (160 mg, 0,5 mmol) y ácido 3-oxo-3-(3- [1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propiónico etil éster (Ejemplo H2) (130 mg, 0,5 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como una sustancia amarilla amorfa (166 mg).
MS (ISP) 534 [(M+H)^{+}].
Ejemplo K96 Ácido [2-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-(2,4-difluoro-feniletinil)-fenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [2-amino-4-(2,4-difluoro-feniletinil)-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G35) (172 mg, 0,5 mmol) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4il)-benzonitrilo (Ejemplo J4) (126 mg, 0,55 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un aceite naranja (198 mg).
MS (ISP) 516 [(M+H)^{+}].
Ejemplo K97 Ácido [2-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-(2-fluoro-feniletinil)-fenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [2-amino-4-(2-fluoro-feniletinil)-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G34) (163 mg, 0,5 mmol) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4il)-benzonitrilo (Ejemplo J4) (126 mg, 0,55 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido marrón (143 mg).
MS (ISN) 496 [(M-H)^{-}]; p.f. 216-217ºC.
Ejemplo K98 Ácido [2-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-(4-fluoro-feniletinil)-fenil]-carbámico terc-butil éster
Preparado a partir de ácido [2-amino-4-(4-fluoro-feniletinil)-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G33) (245 mg, 0,75 mmol) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4il)-benzonitrilo (Ejemplo J4) (190 mg, 0,825 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un aceite amarillo (318 mg).
MS (ISN) 496 [(M-H)^{-}].
Procedimiento general M (Esquema de síntesis B)
Preparación de 4,8-diaril-1,3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-onas, 4-aril-8-aroil-1,3dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-onas o 4-aril-8-ariletinil-1,3-dihidrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-onas
Una suspensión del ácido {2-[3-aril-3-oxo-propionilamino]-4-aril-fenil}-carbámico terc-butil éster o ácido {2-[3-aril-3-oxo-propionilamino]-4-ariletinil-fenil}-carbámico terc-butil éster (1,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) [anisol o 1,3-dimetoxibenceno (5 a 20 mmol) puede añadirse si es necesario] se trató con TFA (0,5-5,0 ml) a 0ºC y la agitación se continuó a 23ºC hasta que se comprobó mediante cromatografía en capa fina la completa consunción del material de partida. El solvente se eliminó al vacío, el residuo se trató con un poco de éter, tras lo cual cristalizó. El sólido se agitó con solución sat. NaHCO_{3}, se filtró, se lavó con H_{2}O y éter o mezclas de éter/hexano y se secó para rendir el compuesto del título, el cual si era necesario podía purificarse mediante crisalización a partir de THF/CH_{2}Cl_{2}/éter/hexano.
Ejemplo 1 3-(7-Yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il)-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido 2-{3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-yodo-fenil}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K1) (1,15 g, 2,3 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (880 mg).
MS (EI) 387 (M^{+}); p.f. 198-200ºC (dec.)
Ejemplo 2 3-(4-Oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il)-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido {2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-feniletinil-fenil}carbámico terc-butil éster (Ejemplo K2) (230 mg, 0,48 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (135 mg).
MS (EI) 361 (M^{+}); p.f. 245ºC (dec.)
Ejemplo 3 3-(4-Oxo-7-p-toliletinil-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il)-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido (2-amino-4-p-toliletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G3) (161 mg, 0,5 mmol) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)benzo-nitrilo (Ejemplo J4) (183 mg, 0,6 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo claro (228 mg). Este material se desprotegió y se cicló mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (86 mg).
MS (EI) 375 (M+); p.f. 236-239ºC (dec.).
Ejemplo 4 3-[7-(2-Cloro-feniletinil)-4-oxo-4,5-diLidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il]-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido [2-amino-4-(2-cloro-feniletinil)-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G4) (172 mg, 0,5 mmol) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)benzonitrilo (Ejemplo J4) (230 mg, 0,7; mmol, 75% puro) de conformidad con el procedimiento general K. Obtenido como un sólido amarillo (321 mg). Este material se desprotegió y se cicló mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (148 mg).
MS (EI) 395 (M^{+}) y 397 [(M^{+}2)^{+}]; p.f. 239-240ºC (dec.).
Ejemplo 5 4-(3-Cloro-fenil)-8-feniletinil-1,3-dihidro-benzo[b] [1,4] diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido (2-amino-4-feniletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G2) y 6-(3-cloro-fenil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo J6) de conformidad con el procedimiento general K. Este material se desprotegió y se cicló mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido color naranja (155 mg).
MS (EI): 370 (M^{+})
Ejemplo 6 3-[7-(4-Metoxi-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il]-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido {3-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4'-metoxi-bifenil-4il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K3) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un polvo amarillo claro (122 mg).
MS (ISP) 368 [(M+H)^{+}]; p.f. 236-237ºC (dec.).
Ejemplo 7 3-(4-Oxo-7-tiofen-3-il-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il)-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido {2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-tiofen-3-il-fenil}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K4) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido beige (54 mg).
MS (EI) 343 (M^{+}); p.f. 238-243ºC (dec.).
Ejemplo 8 3-(7-Furan-2-il-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il)-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido {2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-furan-2-il-fenil}carbámico terc-butil éster (Ejemplo K5) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un polvo marrón (73 mg).
MS (EI) 327 (M^{+}); p.f. 205-210ºC (dec.).
Ejemplo 9 3-[7-(4-Etil-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il]-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido (3-amino-4'-etil-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G8) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo (Ejemplo J4) de conformidad con el procedimiento general K. El material obtenido se desprotegió y se cicló mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido beige (67 mg).
MS (EI) 365 (M^{+}); p.f. 225-229ºC (dec.).
Ejemplo 10 3-(4-Oxo-7-fenil-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il)-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido {3-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K6) (268 mg, 0,59 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido blanco (188 mg).
MS (EI) 337 (M^{+}); p.f. 238-240ºC (dec.).
Ejemplo 11 4-(3-Yodo-fenil)-8-feniletinil-1,3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido {2-[3-(3-yodo-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-feniletinil-fenil}carbámico terc-butil éster (Ejemplo K7) (871 mg, 1,5 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (542 mg).
MS (EI) 462 (M^{+}); p.f. 227-229ºC (dec.).
Ejemplo 12 8-Feniletinil-4-piridin-4-il-1,3-dihidro-benzo[b] [1,4] diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido (2-amino-4-feniletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G2) y 2,2-dimetil-6-piridin-4-il-[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo J9) de conformidad con el procedimiento general K. El material obtenido se desprotegió y se cicló mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido marrón (50 mg).
MS (EI) 337 (M^{+}); p.f. 198-200ºC (dec.).
Ejemplo 13 3-[7-(2-Metoxi-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il]-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido (3-amino-2'-metoxi-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G10) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo (Ejemplo J4) de conformidad con el procedimiento general K. El material obtenido se desprotegió y se cicló mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como polvo verde claro (30 mg).
MS (EI) 367 (M^{+})
Ejemplo 14 3-(7-Furan-3-il-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il)-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido {2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-furan-3-il-fenil}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K9) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2}: de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un polvo amarillo claro (73 mg).
MS (EI) 327 (M^{+}); p.f. 228-233ºC (dec.).
Ejemplo 15 3-[7-(4-Cloro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il]-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido (3-amino-4'-cloro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G12) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo (Ejemplo J4) de conformidad con el procedimiento general K. El material obtenido se desprotegió y se cicló mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un polvo amarillo (79 mg).
MS (EI) 371 (M^{+}); p.f. 244-250ºC (dec.).
Ejemplo 16 3-[7-(4-Cloro-feniletinil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il]-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido [2-amino-4-(4-cloro-feniletinil)-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G13) (187 mg, 0,5 mmol) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H- [1,3]dioxin-4il)-benzonitrilo (Ejemplo J4) (184 mg, 0,6 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. El material obtenido (234 mg) se desprotegió y se cicló mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un polvo amarillo claro (93 mg).
MS (EI) 395 (M^{+}) y 397 [(M^{+}2)^{+}]; p.f. 237-240ºC (dec.).
Ejemplo 17 8-Fenil-4-tiofen-2-il-1,3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido (3-amino-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G9) (69 mg, 0,243 mmol) y 2,2-dimetil-6-tiofen-2-il- [1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo J1) (54 mg, 0,257 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. El material obtenido se desprotegió y se cicló mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido marrón (46 mg).
MS (ISP) 319 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 18 8-Feniletinil-4-(3-trifluorometil-fenil)-1,3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido (2-amino-4-feniletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G2) y 2,2-dimetil-6-(3-triDuorometoxi-fenil)-[1,3] dioxin-4-ona (Ejemplo J8) de conformidad con el procedimiento general K. El material obtenido se desprotegió y se cicló mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (157 mg).
MS (EI) 404 (M^{+}).
Ejemplo 19 4-(3-Cloro-fenil)-8-fenil-1,3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido (3-amino-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G9) (284 mg, 1,0 mmol) y 6-(3-Cloro-fenil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo J6) (358 mg, 1,2 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. El material obtenido (339 mg) se desprotegió y se cicló mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (188 mg).
MS (EI) 346 (M^{+}) y 348 [(M^{+}2)^{+}]; p.f. 208ºC (dec.).
Ejemplo 20 3-(7-Naftalen-1-il-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il)-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido {2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-naftalen-1-ilfenil}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K10) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un polvo amarillo claro (41 mg).
MS (ISP) 388 [(M+H)^{+}]; p.f. 240-245ºC (dec.)
Ejemplo 21 3-(4-Oxo-7-tiazol-2-iletinil-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il)-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido {2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-tiazol-2-iletinilfenil}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K11) (119 mg, 0,24 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (36 mg).
MS (EI) 368 (M^{+}); p.f. 230ºC (dec.).
Ejemplo 22 3-(4-Oxo-7-p-tolil-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il)-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido (3-amino-4'-metil-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G 16) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3] dioxin-4-il)-benzonitrilo (Ejemplo J4) de conformidad con el procedimiento general K. El material obtenido se desprotegió y se cicló mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido blanco (76 mg).
MS (ISP) 352 [(M+H)^{+}]; p.f. 242-245ºC (dec.).
Ejemplo 23 4-(3-Cloro-tiofen-2-il)-8-piridin-2-il-1,3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido {2-[3-(3-cloro-tiofen-2-il)-3-oxo-propionilamino]-4-piridin-2-ilfenil}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K12) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un polvo marrón claro (51 mg).
MS (EI) 353 (M^{+}); p.f. 220-225ºC (dec.).
Ejemplo 24 3-(4-Oxo-7-tiofen-2-il-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il)-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido (2-amino-4-tiofen-2-il-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G 18) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3] dioxin-4-il)-benzonitrilo (Ejemplo J4) de conformidad con el procedimiento general K. El material obtenido se desprotegió y se cicló mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (108 mg).
MS (EI) 343 (M^{+}); p.f. >250ºC (dec.).
Ejemplo 25 8-Yodo-4-tiofen-2-il-1,3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido (2-amino-4-yodo-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G1) y 2,2-dimetil-6-tiofen-2-il-[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo J1) de conformidad con el procedimiento general K. El material obtenido se desprotegió y se cicló mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (30 mg).
MS (EI) 368 (M^{+}); p.f. >260ºC.
Ejemplo 26 3-(4-Oxo-7-piridin-2-iletinil-4,5-diLidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il)-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido (2-amino-4-piridin-2-iletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo Gl9) (124 mg, 0,4 mmol) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)benzonitrilo (Ejemplo J4) (147 mg, 0,48 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. El material obtenido (199 mg) se desprotegió y se cicló mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (124 mg).
MS (EI) 362 (M^{+}); p.f. 229-231ºC (dec.).
Ejemplo 27 4-(3-Metoxi-fenil)-8-feniletinil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4] diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido (2-amino-4-feniletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G2) y 2,2-dimetil-6-(3-metoxi-fenil)-[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo J11) de conformidad con el procedimiento general K. El material obtenido se desprotegió y se cicló mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (131 mg).
MS (EI) 366 (M^{+}).
Ejemplo 28 3-(4-Oxo-7-piridin-2-il-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il)-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido {2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-piridin-2-il-fenil}carbámico terc-butil éster (Ejemplo K13) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un polvo marrón (29 mg).
MS (EI) 338 (M^{+}); p.f. 243-244ºC (dec.).
Ejemplo 29 8-Fenil-4-tiofen-3-il-1,3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido [3-(3-oxo-3-tiofen-3-il-propionilamino)-bifenil-4-il]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K14) (110 mg, 0,25 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (53 mg).
MS (EI) 318 (M+); p.f. 233ºC (dec.).
Ejemplo 30 3-(4-Oxo-7-m-tolil-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il)-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido {3-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-3'-metil-bifenil-4-il}carbámico terc-butil éster (Ejemplo K15) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un polvo amarillo claro (145 mg).
MS (ISP) 352 [(M+H)t]; p.f. 248-251ºC (dec.).
Ejemplo 31 3-[7-(3,4-Dicloro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b][1,4] diazepin-2-il]-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido (3-amino-3',4'-dicloro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G21) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3] dioxin-4-il)-benzonitrilo (Ejemplo J4) de conformidad con el procedimiento general K. El material obtenido se desprotegió y se cicló mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (150 mg).
MS (EI) 405 (M^{+}); p.f. 252-255ºC (dec.).
Ejemplo 32 8-Fenil-4-(3-trifluorometil-fenil)-1,3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido (3-amino-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G9) (284 mg, 1,0 mmol) y 2,2-dimetil-6-(3-trifluorometil-fenil)-[1,3] dioxin-4-ona (Ejemplo J5) (408 mg, 1,2 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. El material obtenido (392 mg) se desprotegió y se cicló mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (238 mg).
MS (EI) 380 (M+); p.f. 210ºC (dec.).
Ejemplo 33 3-[7-(2-Cloro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il]-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido (3-amino-2'-cloro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G22) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo (Ejemplo J4) de conformidad con el procedimiento general K. El material obtenido se desprotegió y se cicló mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un polvo blanco (43 mg).
MS (ISP) 372 [(M+H)^{+}]; p.f. 240-244ºC (dec.).
Ejemplo 34 4-(3-Cloro-tiofen-2-il)-8-o-tolil-1\sim3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido {3-[3-(3-cloro-tiofen-2-il)-3-oxo-propionilamino]-2'-metilbifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K16) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un polvo amarillo claro (60 mg).
MS (ISP) 366 (M^{+}) y 368 [(M^{+}2)^{+}]; p.f. 247-248ºC (dec.).
Ejemplo 35 8-Benzoil-4-(3-cloro-fenil)-1,3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido {4-benzoil-2-[3-(3-cloro-fenil)-3-oxo-propionilamino]-fenil}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K17) (193 mg, 0,39 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (93 mg).
MS (EI) 374 (M^{+}) y 376 [(M^{+}2)^{+}]; p.f. 199-202ºC (dec.).
Ejemplo 36 3-(7-Benzoil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il)-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido {4-benzoil-2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-fenil}carbámico terc-butil éster (Ejemplo K18) (263 mg, 0,54 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido color naranja (77 mg).
MS (EI) 365 (M^{+}); p.f. 207ºC (dec.).
Ejemplo 37 8-Benzoil-4-tiofen-2-il-1,3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido [4-benzoil-2-(3-oxo-3-tiofen-2-il-propionilamino)-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo Kl9) (54 mg, 0,12 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl, de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (8 mg).
MS (EI) 346 (M^{+}).
Ejemplo 38 4-(3-Cloro-tiofen-2-il)-8-fenil-1,3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido {3-[3-(3-cloro-tiofen-2-il)-3-oxo-propionilamino]-bifenil-4-il}carbámico terc-butil éster (Ejemplo K20) (100 mg, 0,21 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (93 mg).
MS (EI) 352 (M^{+}) y 354 [(M^{+}2)^{+}]; p.f. 228ºC (dec.).
Ejemplo 39 3-[7-(3-Metoxi-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il]-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido {3-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-3'-metoxi-bifenil-4il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K21) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un polvo amarillo claro (118 mg).
MS (ISP) 368 [(M+H)^{+}]; p.f. 240-243ºC (dec.).
Ejemplo 40 3-(4-Oxo-7-piridin-3-il-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il)-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido (2-amino-4-piridin-3-il-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G26) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo (Ejemplo J4) de conformidad con el procedimiento general K. El material obtenido se desprotegió y se cicló mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un polvo beige (161 mg).
MS (EI) 338 (M^{+}); p.f. 210-214ºC (dec.).
Ejemplo 41 8-(6-Oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-4-tiofen-2-il-1,3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin2-ona
Preparado a partir de ácido [5-(6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-2-(3-oxo-3-tiofen-2-ilpropionilamino)-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K22) (127 mg, 0,28 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl, de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (57 mg).
MS (ISP) 336 [(M+H)^{+}]; p.f. >250ºC.
Ejemplo 42 8-(6-Benziloxi-piridin-3-il)-4-(3-trifluorometil-fenil)-1,3-dihidrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido {4-(6-benziloxi-piridin-3-il)-2-[3-oxo-3-(3-trifluorometil-fenil)propionilamino]-fenil}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K 23) (198 mg, 0,33 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (49 mg).
MS (ISP) 488 [(M+H)^{+}]; p.f. 195ºC (dec.).
Ejemplo 43 3-[4-Oxo-7-(4-trifluorometoxi-fenil)-4,5-dihidro-3H-benzo[b] [1,4]diazepin-2-il]benzonitrilo
Preparado a partir de ácido {3-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4'-trifluorometoxibifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K24) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un polvo amarillo claro (23 mg).
MS (EI) 421 (M^{+}); p.f. 237-241ºC (dec.).
Ejemplo 44 3-(4-Oxo-7-piridin-4-il-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il)-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido (2-amino-4-piridin-4-il-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G28) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo (Ejemplo J4) de conformidad con el procedimiento general K. El material obtenido se desprotegió y se cicló mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como a sólido rojo pardo (25 mg).
MS (EI) 338 (M^{+}); p.f. >200ºC (dec.).
Ejemplo 45 3-[7-(1-Bencenosulfonil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il]-benzonitrilo
Preparado a partir de 3-[4-oxo-7-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il]-benzonitrilo [preparado a partir de ácido 4-{4-terc-butoxicarbonilamino 3-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-fenil}-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico terc-butil éster (Ejemplo K25) (690 mg, 1,23 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido marrón (309 mg)] (56 mg, 0,164 mmol) y bencenosulfonil cloruro (0,164 mmol) en THF (2 ml) a 23ºC. Obtenido como un sólido marrón (40 mg).
MS (ISP) 483 [(M+H)^{+}]; p.f. 92-95ºC (dec.).
Ejemplo 46 3-[7-(1-Metanosulfonil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3h-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il]-benzonitrilo
Preparado a partir de 3-[4-oxo-7-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-4,5-dihidro-3h-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il]-benzonitrilo [preparado a partir de ácido 4- {4-terc-butoxicarbonilamino-3-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-fenil}-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico terc-butil éster (Ejemplo K25) (690 mg, 1,23 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido marrón (309 mg)] (60 mg, 0,175 mmol), metanosulfonil cloruro (0,014 ml, 0,175 mmol) y Et_{3}N (0,025 ml, 0,175 mmol) en THF (3 ml) a 23ºC. Obtenido como un sólido color naranja (35 mg).
MS (ISP) 421 [(M+H)^{+}]; p.f. 211-213ºC (dec.).
Ejemplo 47 3-[7-(1-Acetil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-4-oxo-4,5-dihidro-3h-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il]-benzonitrilo
Preparado a partir de 3-[4-oxo-7-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-il)-4,5-dihidro-3h-benzo[b] [1,4] diazepin-2-il]-benzonitrilo [preparado a partir de 4-{4-terc-butoxi-carbonilamino-3-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-fenil}-3,6-dihidro-2H-piridina-1carboxílico ácido terc-butil éster (Ejemplo K25) (690 mg, 1,23 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido marrón (309 mg)] (54 mg, 0,158 mmol) y Ac\simO (0,017 ml, 0,173 mmol) en THF (3 ml) a 23ºC. Obtenido como un sólido color naranja (65 mg).
MS (EI) 384 (M^{+}); p.f. 220-222ºC (dec.).
Ejemplo 48 8-(6-Benziloxi-piridin-3-il)-4-(3-cloro-tiofen-2-il)-1,3-dihidrobenzo [b] [1,4] diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido {4-(6-benziloxi-piridin-3-il)-2-[3-(3-cloro-tiofen-2-il)-3-oxopropionilamino]-fenil}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K26) (172 mg, 0,3 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (38 mg).
MS (ISP) 460 [(M+H)^{+}]; p.f. 213-215ºC (dec.).
Ejemplo 49 3-[7-(4-Metoxi-feniletinil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il]-benzonitrilo
Preparado a partir de 3-(7-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il)-benzonitrilo (Ejemplo 1) (290 mg, 0,75 mmol) y 4-metoxi-fenilacetileno (350 mg, 1,57 mmol) de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un sólido amarillo claro (172 mg).
MS (EI) 391 (M^{+}); p.f. 234-235ºC (dec.).
Ejemplo 50 3-(4-Oxo-7-tiofen-2-iletinil-4,5-dihidro-3H-benzo [b ] [1,4] diazepin-2-il)-benzonitrilo
Preparado a partir de 3-(7-yodo-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il)-benzonitrilo (Ejemplo 50) (185 mg, 0,48 mmol) y 2-etiniltiofeno (78 mg, 0,72 mmol) [preparado a partir de 2-tiofenocarboxaldehido de conformidad con J. Org. Cem. 1982, 47, 2201-2204] de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un sólido amarillo claro (146 mg).
MS (EI) 367 (M^{+}); p.f. 235-238ºC (dec.).
Ejemplo 51 3-[7-(2,3-Difluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il]-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido {3-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2',3'-dinuoro-bifenil-4il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K8) (35 mg, 0,07 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido gris (23 mg).
MS (ISP) 374 [(M+H)^{+}]; p.f. 240ºC.
Ejemplo 52 4-(3-Imidazol-1-il-fenil)-8-feniletinil-1,3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido {2-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-feniletinilfenil}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K27) (170 mg, 0,33 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido marrón (64 mg).
MS (EI) 402 (M^{+}); p.f. 193-196ºC.
Ejemplo 53 3-(7-Benzofuran-2-il-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il)-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido {4-benzofuran-2-il-2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-fenil}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K28) (255 mg, 0,51 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (260 mg).
MS (EI) 377 (M^{+}); p.f. >250ºC.
Ejemplo 54 3-(7-Bifenil-4-il-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il)-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido {3-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]- [1,1'; 4',1'']terfenil-4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K29) (135 mg, 0,25 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (100 mg).
MS (EI) 413 (M^{+}); p.f. 251-253ºC.
Ejemplo 55 3-[4-Oxo-7-(4-trifluorometoxi-feniletinil)-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin2-il]-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido [2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-(4-trifluorometoxifeniletinil)-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K30) (170 mg, 0,3 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido beige (112 mg).
MS (EI) 445 (M^{+}); p.f. 239-241ºC.
Ejemplo 56 4-(3-Nitro-fenil)-8-feniletinil-1,3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido {2-[3-(3-nitro-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-feniletinil-fenil}carbámico terc-butil éster (Ejemplo K31) (970 mg, 1,94 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (631 mg).
MS (EI) 381 (M^{+}); p.f. 228-229ºC.
Ejemplo 57 3-[7-(4-Fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dibidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il]-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido {3-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4'-fluoro-bifenil-4-il}carbámico terc-butil éster (Ejemplo K32) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido color naranja (141 mg).
MS (EI) 355 (M^{+}).
Ejemplo 58 8-(4-Fluoro-feniletinil)-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-1,3-dihidro benzo[b] [1,4]diazopin-2-ona
Preparado a partir de ácido {4-(4-fluoro-feniletinil)-2-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxopropionilamino]-fenil}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K33) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido beige (89 mg).
MS (EI) 420 (M^{+}); p.f. 216-218ºC.
Ejemplo 59 4-(3-Imidazol-1-il-fenil)-8-fenil-1,3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido {3-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-bifenil-4-il}carbámico terc-butil éster (Ejemplo K34) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (125 mg).
MS (EI) 378 (M^{+}); p.f. 201-205ºC.
Ejemplo 60 8-(4-Fluoro-fenil)-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido {4'-fluoro-3-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K35) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido color naranja (261 mg).
MS (EI) 396 (M^{+}).
Ejemplo 61 4-(3-Imidazol-1-il-fenil)-8-(4-metoxi-fenil)-1,3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido (3-amino-4'-metoxi-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K36) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (100 mg).
MS (EI) 408 (M^{+}); p.f. 207-208ºC.
Ejemplo 62 8-(4-Fluoro-feniletinil)-4-(3-[1,2,4] triazol-1-il-fenil)-1,3-dihidrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido {4-(4-fluoro-feniletinil)-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,4] triazol-1-il-fenil)propionilamino]-fenil}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K37) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (156 mg).
MS (EI) 421 (M+); p.f. 217-218ºC.
Ejemplo 63 8-(2-Fluoro-feniletinil)-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-1,3-dihidrobenzo [b] [1,4] diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido {4-(2-fluoro-feniletinil)-2-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxopropionilamino]-fenil}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K38) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (99 mg).
MS (EI) 420 (M^{+}); p.f. 201-203ºC.
Ejemplo 64 8-(4-Fluoro-fenil)-4-(3-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido {4'-fluoro-3-[3-oxo-3-(3-[1,2,4] triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K39) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (115 mg).
MS (EI) 397 (M^{+}); p.f. 241-245ºC.
Ejemplo 65 3-[7-(4-Ciano-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b] [1,4] diazepin-2-il]-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido {4'-ciano-3-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-bifenil-4-il}carbámico terc-butil éster (Ejemplo K40) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (102 mg).
MS (EI) 362 (M^{+}); p.f. 240ºC (dec.).
Ejemplo 66 4-[2-(3-Imidazol-1-il-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-7-il]-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido {4'-ciano-3-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico tert-butil éster (Ejemplo K41) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (128 mg).
MS (EI) 403 (M^{+}); p.f. 209-213ºC (dec.).
Ejemplo 67 8-(4-Fluoro-fenil)-4-(3-nitro-fenil)-1,3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido {4'-fluoro-3-[3-(3-nitro-fenil)-3-oxo-propionilamino]-bifenil-4-il}carbámico terc-butil éster (Ejemplo K42) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (719 mg).
MS (ISP) 376 [(M+H)t]; p.f. 220-226ºC (dec.).
Ejemplo 68 8-(4-Fluoro-feniletinil)-4-(2-imidazol-1-il-piridin-4-il)-1,3-dihidrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido {4-(4-fluoro-feniletinil)-2-[3-(2-imidazol-1-il-piridin-4-il)-3-oxopropionilamino]-fenil}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K43) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (189 mg).
MS (ISP) 422 [(M+H)^{+}]; p.f. 206ºC (dec.).
Ejemplo 69 8-(4-Fluoro-fenil)-4-(2-imidazol-1-il-piridin-4-il)-1,3-dihidrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido {4'-fluoro-3-[3-(2-imidazol-1-il-piridin-4-il)-3-oxo-propionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K43) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (209 mg).
MS (ISP) 398 [(M+H)^{+}]; p.f. 213ºC (dec.).
Ejemplo 70 4-(3-Amino-fenil)-8-(4-fluoro-fenil)-1,3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona
Preparado a partir de 8-(4-fluoro-fenil)-4-(3-nitro-fenil)-1,3-dihidrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ona (Ejemplo 67) mediante hidrogenación catalítica con Níquel Raney de conformidad con el procedimiento general G (método a). Obtenido como un sólido amarillo claro (16 mg).
MS (ISP) 346 [(M+H)^{+}]; p.f. 210-217ºC (dec.).
Ejemplo 71 8-(2-Fluoro-fenil)-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido {2'-fluoro-3-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K45) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (176 mg).
MS (ISP) 397 [(M+H)^{+}]; p.f. 179-182ºC.
Ejemplo 72 N-{3-[7-(4-Fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il]-fenil}-acetamida
Preparado a partir de 4-(3-amino-fenil)-8-(4-fluoro-fenil)-1,3-dihidrobenzo[b] [1,4] diazepin-2-ona (Ejemplo 70) mediante tratamiento con Ac_{2}O en HOAc a 80ºC. Obtenido como un sólido amarillo claro (9 mg).
MS (EI) 387 (M^{+}).
Ejemplo 73
N-{3-[7-(4-Fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il]-fenil}-metanosulfonamida
Preparado a partir de 4-(3-amino-fenil)-8-(4-fluoro-fenil)-1,3-dihidrobenzo [b] [1,4] diazepin-2-ona (Ejemplo 70) mediante tratamiento con metanosulfonil cloruro y Et_{3}N en THF a 23ºC. Obtenido como un sólido amarillo claro (24 mg).
MS (ISP) 424 [(M+H)t]; p.f. 232-235ºC.
Ejemplo 74 8-(6-Benziloxi-piridin-3-il)-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-1,3-dihidrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido {4-(6-benziloxi-piridin-3-il)-2-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxopropionilamino]-fenil}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K46) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (75 mg).
MS (ISP) 486 [(M+H)^{+}]; p.f. 225-231ºC.
Ejemplo 75 4-(3-Imidazol-1-il-fenil)-8-(6-oxo-1,6-dihidro-piridin-3-il)-1\sim3-dihidrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de 8-(6-benziloxi-piridin-3-il)-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-1,3-dihidrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ona (Ejemplo 74) mediante hidrogenación catalítica con Níquel Raney de conformidad con el procedimiento general G (método a). Obtenido como un sólido amarillo claro (17 mg).
MS (ISP) 396 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 76 8-(4-Fluoro-fenil)-4-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidrobenzo[b] [1,4] diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido (4'-fluoro-3-{3-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-fenil]-3-oxopropionilamino}-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K47) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (196 mg).
MS (EI) 410 (M+); p.f. 215ºC.
Ejemplo 77 8-(2-Fluoro-fenil)-4-(2-imidazol-1-il-piridin-4-il)-1,3-dihidrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido {2'-fluoro-3-[3-(2-imidazol-1-il-piridin-4-il)-3-oxo-propionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K48) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (32 mg).
MS (EI) 397 (M^{+}).
Ejemplo 78 8-(4-Fluoro-feniletinil)-4-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido (4-(4-fluoro-feniletinil)-2-13-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-fenil]-3oxo-propionilamino}-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K49) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (122 mg).
MS (EI) 434 (M^{+}); p.f. 210ºC.
Ejemplo 79 8-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-1,3-dihidrobenzo [b] [1,4] diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido {4'-fluoro-3-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2'metil-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K50) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido beige (82 mg).
MS (EI) 410 (M^{+}); p.f. 170-172ºC.
Ejemplo 80 8-(4-Fluoro-2-hidroxi-fenil)-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-1,3-dihidrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido {4'-fluoro-3-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2'metoximetoxi-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K51) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (13 mg).
MS (ISP) 413 [(M+H)^{+}]; p.f. 220ºC.
Ejemplo 81 8-(2-Fluoro-fenil)-4-[3-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido (2'-fluoro-3-{3-L3-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-3-oxopropionilamino}-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K52) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (174 mg).
MS (ISP) 411 [(M+H)^{+}]; p.f. 187 C
Ejemplo 82 8-(4-Fluoro-fenil)-4-[3-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido (4'-fluoro-3-{3-[3-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-3-oxopropionilamino}-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K53) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (178 mg).
MS (ISP) 411 [(M+H)^{+}]; p.f. 227ºC.
Ejemplo 83 2-[7-(4-Fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il]-tiofeno-3carbonitrilo
Preparado a partir de ácido {3-[3-(3-ciano-tiofen-2-il)-3-oxo-propionilamino]-4'-fluorobifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K54) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido color naranja (209 mg).
MS (EI) 361 (M^{+}); p.f. 239-240ºC.
Ejemplo 84 2-[7-(2-Fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il]-tiofeno-3carbonitrilo
Preparado a partir de ácido {3-[3-(3-ciano-tiofen-2-il)-3-oxo-propionilamino]-2'-fluorobifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K55) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (258 mg).
MS (EI) 361 (M^{+}); p.f. 238-240ºC.
Ejemplo 85 8-(4-Fluoro-fenil)-4-(3-tetrazol-1-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido {4'-fluoro-3-[3-oxo-3-(3-tetrazol-1-il-fenil)-propionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K56) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (54 mg).
MS (EI) 398 (M^{+}).
Ejemplo 86 3-[7-(2-Fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il]-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido {3-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2'-fluoro-bifenil-4-il}carbámico terc-butil éster (Ejemplo K57) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (128 mg).
MS (EI) 355 (M^{+}).
Ejemplo 87 8-(4-Fluoro-feniletinil)-4-(3-tetrazol-1-il-fenil)-1,3-dihidrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido [2-amino-4-(4-fluoro-feniletinil)-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G33) y ácido 3-oxo-3-(3-tetrazol-1-il-fenil)-propiónico etil éster (Ejemplo H15) de conformidad con el procedimiento general K. El material obtenido se desprotegió y se cicló mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un polvo beige (5,5 mg).
MS (EI) 422 (M^{+}).
Ejemplo 88 8-(2-Fluoro-fenil)-4-(3-tetrazol-1-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido {2'-fluoro-3-[3-oxo-3-(3-tetrazol-1-il-fenil)-propionilamino]-bifenil4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K58) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (31 mg).
MS (EI) 398 (M^{+}); p.f. 179-180ºC.
Ejemplo 89 4-[3-(2,4-Dimetil-imidazol-1-il)-fenil]-8-(4-fluoro-fenil)-1,3-dihidrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido (3-{3-[3-(2,4-dimetil-imidazol-1-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4'fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K59) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (54 mg).
MS (EI) 424 (M^{+}); p.f. 188ºC.
Ejemplo 90 4-[3-(2,4-Dimetil-imidazol-1-il)-fenil]-8-feniletinil-1,3-dihidrobenzo [b] [1,4] diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido (2-{3-[3-(2,4-dimetil-imidazol-1-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4feniletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K60) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (57 mg).
MS (EI) 430 (M^{+}); p.f. 134ºC (dec.).
Ejemplo 91 4-(3-Cloro-tiofen-2-il)-8-(4-fluoro-fenil)-1,3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido {3-[3-(3-cloro-tiofen-2-il)-3-oxo-propionilamino]-4'-fluorobifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K61) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (232 mg).
MS (EI) 370 (M^{+}); p.f. 255-256ºC.
Ejemplo 92 3-[7-(2-Fluoro-6-metoxi-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b] [1,4] diazepin-2-il]-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido (3-amino-2'-fluoro-6'-metoxi-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G44) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo (Ejemplo J4) de conformidad con el procedimiento general K. El material obtenido se desprotegió y se cicló mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido blanco (47 mg).
MS (EI) 385 (M^{+}).
Ejemplo 93 8-(2-Fluoro-fenil)-4-(3-nitro-fenil)-1,3-dihidro-benzo [b] [1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido {2'-fluoro-3-[3-(3-nitro-fenil)-3-oxo-propionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K62) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (62 mg).
MS (EI) 375 (M^{+}).
Ejemplo 94 4-[7-(4-Fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b] [1,4]diazepin-2-il]-piridina-2carbonitrilo
Preparado a partir de ácido {3-[3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propionilamino]-4'-fluoro-bifenil4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K63) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido color naranja (23 mg).
MS (EI) 356 (M^{+}).
Ejemplo 95 4-[7-(2-Fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il]-piridina-2-carbonitrilo
Preparado a partir de ácido {3-[3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propionilamino]-2'-fluoro-bifenil4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K64) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido verde (40 mg).
MS (EI) 356 (M^{+}).
Ejemplo 96 3-[7-(3-Fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il]-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido {3-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-3'-fluoro-bifenil-4-ill-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K65) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (57 mg).
MS (EI) 355 (M^{+}); p.f. 232-235ºC.
Ejemplo 97 8-(3-Fluoro-fenil)-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo [b][1,4] diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido {3'-fluoro-3-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K66) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (69 mg).
MS (EI) 396 (M^{+}); p.f. 200-201ºC.
Ejemplo 98 4-(4-Oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il)-piridina-2-carbonitrilo
Preparado a partir de ácido {2-[3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propionilamino]-4-feniletinilfenil}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K67) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (10 mg).
MS (EI) 362 (M^{+}).
Ejemplo 99 8-(2-Fluoro-fenil)-4-(3-[1,2,4]triazol-4-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido {2'-fluoro-3-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-4-il-fenil)-propionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K68) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (79 mg).
MS (EI) 397 (M^{+}); p.f. 198ºC.
Ejemplo 100 5-[7-(2-Fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]-diazepin-2-il]-tiofeno-2-carbonitrilo
Preparado a partir de ácido {3-[3-(5-ciano-tiofen-2-il)-3-oxo-propionilamino]-2'-fluorobifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K69) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (263 mg).
MS (EI) 361 (M^{+}); mp>250ºC.
Ejemplo 101 4-[3-(2,4-Dimetil-imidazol-1-il)-fenil]-8-(2-fluoro-fenil)-1,3-dihidrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido (3-{3-[3-(2,4-dimetil-imidazol-1-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-2'fluoro-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K70) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (92 mg).
MS (EI) 424 (M^{+}); p.f. 92ºC.
Ejemplo 102 8-(2-Fluoro-fenil)-4-[3-(2-metoximetilsulfanil-imidazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido (2'-fluoro-3-{3-[3-(2-metoxi-metilsulfanil-imidazol-1-il)-fenil]-3-oxo-propionil-amino}-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K71) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (100 mg).
MS (EI) 472 (M^{+}); p.f. 189-190ºC.
Ejemplo 103 4-Fluoro-3-[7-(2-fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il]-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido {3-[3-(5-ciano-2-fluoro-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2'-fluorobifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K72) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (92 mg).
MS (EI) 373 (M^{+}); p.f. 239ºC.
Ejemplo 104 4-[7-(2,4-Difluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il]-piridina2-carbonitrilo
Preparado a partir de ácido {3-[3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propionilamino]-2',4'-difluorobifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K73) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (24 mg).
MS (ISP) 375 [(M+H)^{+}]; p.f. 250-253ºC.
Ejemplo 105 4-(7-Isopropil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il)-piridina-2carbonitrilo
Preparado a partir de ácido {2-[3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propionilamino]-4-isopropil-fenil}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K74) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (33 mg).
MS (ISP) 305 [(M+H)^{+}]; p.f. 173-178ºC.
Ejemplo 106 8-(2-Fluoro-fenil)-4-[2-(4-metil-imidazol-1-il)-tiazzol-4-il]-1,3-dihidrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido (2'-fluoro-3-{3-[2-(4-metil-imidazol-1-il)-tiazol-4-il]-3-oxopropionilamino}-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K75) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (75 mg).
MS (ISP) 418 [(M+H)^{+}]; p.f. 229ºC
Ejemplo 107 8-(4-Fluoro-fenil)-4-[2-(4-metil-imidazol-1-il)-tiazol-4-il]-1,3-dihidrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido (4'-fluoro-3-{3-[2-(4-metil-imidazol-1-il)-tiazol-4-il]-3-oxopropionilaminol-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K76) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (101 mg).
MS (ISP) 418 [(M+H)^{+}]; p.f. 229ºC.
Ejemplo 108 3-(4-Oxo-7-fenetil-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il)-benzonitrilo
Preparado a partir de 3-(4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il)benzonitrilo (Ejemplo 2) mediante hidrogenación catalítica con Pd/C de conformidad con el procedimiento general G (método a). Obtenido como un sólido amarillo claro (156 mg).
MS (EI) 365 (M^{+}); p.f. 212-214ºC.
Ejemplo 109 3-(4-Oxo-7-stiril-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il)-benzonitrilo
Preparado a partir de 3-(4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b] [1,4]diazepin-2-il)benzonitrilo (Ejemplo 2) mediante hidrogenación catalítica con catalizador Lindlar en presencia de 10 eq. de ciclohexeno de conformidad con el procedimiento general G (método a). Obtenido como un sólido amarillo claro (159 mg).
MS (EI) 363 (M^{+}); p.f. 185-188ºC.
Ejemplo 110 8-(2-Fluoro-fenil)-4-(3-[1,2,3] triazol-1-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido {2'-fluoro-3-[3-oxo-3-(3-[1,2,3] triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K77) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (100 mg).
MS (EI) 397 (M^{+}); p.f. 209-212ºC.
Ejemplo 111 3-(7-Ciclopropil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4]diazepin-2-il)-benzonitrilo
Preparado a partir de éster {2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-ciclopropil-fenil}-carbámico ácido terc-butil (Ejemplo K78) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (44 mg).
MS (ISP) 302 [(M+H)^{+}]; p.f. 204-209ºC.
Ejemplo 112 4-(7-Ciclopropil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il)-piridina-2carbonitrilo
Preparado a partir de ácido {2-[3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propionilamino]-4-ciclopropilfenil}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K79) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (88 mg).
MS (ISP) 303 [(M+H)^{+}]; p.f. 227-230ºC.
Ejemplo 113 8-Ciclopropil-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b] [1,4] diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido {4-ciclopropil-2-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-fenil}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K80) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (41 mg).
MS (ISP) 303 [(M+H)^{+}]; p.f. 198-200ºC.
Ejemplo 114 8-(4-Fluoro-fenil)-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin2-ona
Preparado a partir de ácido {2'-fluoro-3-[3-oxo-3-(3-[1,2,3] triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K81) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (29 mg).
MS (EI) 397 (M^{+}); p.f. 218-220ºC.
Ejemplo 115 8-(4-Fluoro-feniletinil)-4-(3-[1,2,3] triazol-1-il-fenil)-1,3-dihidrobenzo [b] [1,4] diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido {4-(4-fluoro-feniletinil)-2-[3-oxo-3-(3- [1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K82) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (\sim3 mg).
MS (EI) 421 (M+);mp246-248ºC.
Ejemplo 116 8-(4-Fluoro-fenil)-4-(2-imidazol-1-il-tiazol-4-il)-1,3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin2-ona
Preparado a partir de ácido {4'-fluoro-3-[3-(2-imidazol-1-il-tiazol-4-il)-3-oxo-propionilamino]bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K83) mediante trata-miento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (64 mg).
MS (ISP) 404 [(M+H)^{+}]; p.f. 214ºC.
Ejemplo 117 8-(4-Fluoro-fenil)-4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-1,3-dihidrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido (4'-fluoro-3-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxopropionilamino}-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K84) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (33 mg).
MS (EI) 411 (M^{+}); p.f. >250ºC.
Ejemplo 118 3-[7-(2,4-Difluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il]-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido {3-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2',4'-difluoro-bifenil-4il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K85) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (37 mg).
MS (ISP) 374 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 119 3-(7-Isopropil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il)-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido {2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-isopropil-fenil}carbámico terc-butil éster (Ejemplo K86) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido blanco (25 mg).
MS (ISP) 304 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 120 8-(4-Fluoro-fenil)-4-[3-(2-metilsulfanil-imidazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido (4'-fluoro-3-{3-[3-(2-metil-sulfanil-imidazol-1-il)-fenil]-3-oxopropionilamino}-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K87) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (104 mg).
MS (ISP) 443 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 121 8-Isopropil-4-[3-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-1,3-dibidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido (4-isopropil-2-{3-[3-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-3-oxopropionilamino}-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K88) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (94 mg).
MS (ISP) 359 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 122 8-(2,4-Difluoro-fenil)-4-[3-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido (2',4'-difluoro-3-{3-[3-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-3-oxopropionilamino}-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K89) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (71 mg).
MS (ISP) 429 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 123 8-(2,4-Difluoro-fenil)-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-1,3-dihidrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido {2',4'-difluoro-3-[3-oxo-3-(3-[1,2,3] triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K90) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (78 mg).
MS (ISP) 416 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 124 8-(2-Fluoro-fenil)-4-(2-imidazol-1-il-tiazol-4-il)-1,3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin2-ona
Preparado a partir de ácido {2'-fluoro-3-[3-(2-imidazol-1-il-tiazol-4-il)-3-oxo-propionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K91) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (46 mg).
MS (ISP) 404 [(M+H)^{+}]; p.f. 194-197ºC.
Ejemplo 125 3-[7-(2,5-Difluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b]-[1,4] diazepin-2-il]-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido {3-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2',5'-difluoro-bifenil-4il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K92) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (49 mg).
MS (EI) 373 (M+); p.f. 247ºC.
Ejemplo 126 8-(2,5-Difluoro-fenil)-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-1,3-dihidrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido {2',5'-difluoro-3-[3-oxo-3-(3-[1,2,3] triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K93) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (67 mg).
MS (EI) 415 (M+); p.f. 231ºC.
Ejemplo 127 8-(2-Fluoro-fenil)-4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-1,3-dihidrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido (2'-fluoro-3-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxopropionilamino}-bifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K94) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (100 mg).
MS (EI) 411 (M+); p.f. 222-224ºC.
Ejemplo 128 7-Metil-4-[3-(1-metil-lH-imidazol-2-il)-fenil]-8-feniletinil-1,3-dihidrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido (2-amino-4-feniletinil-fenil)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G2) (620 mg, 2,0 mmol) y ácido 3-[3-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-fenil]-3-oxopropiónico terc-butil éster (Ejemplo H21) (1,26 g, 4,2 mmol) de conformidad con el procedimiento general K. El material obtenido se desprotegió y se cicló mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (81 mg).
MS (ISP) 417,2 [(M+H)^{+}]; p.f. 202-205ºC.
Ejemplo 129 8-(2,3-Difluoro-fenil)-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-1,3-dibidrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de ácido {2',3'-difluoro-3-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K95) (118 mg, 0,22 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (74 mg).
p.f. 230ºC.
Ejemplo 130 3-[7-(2,4-Difluoro-feniletinil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il]-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido [2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-(2,4-difluorofeniletinil)-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K96) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (87 mg).
MS (EI) 397 (M^{+}); p.f. 240-246ºC.
Ejemplo 131 3-[7-(2-Fluoro-feniletinil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il]-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido [2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-(2-fluorofeniletinil)-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K97) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (82 mg).
MS (EI) 379 (M^{+}); p.f. 213-214ºC.
Ejemplo 132 8-Feniletinil-4-(3-trimetilsilaniletinil-fenil)-1,3-dihidrobenzo [b] [1,4] diazepin-2-ona
Preparado a partir de 4-(3-yodofenil)-8-feniletinil-1,3-dihidro-benzo[b] [1,4] diazepin-2-ona (Ejemplo 11) (231 mg, 0,5 mmol) y trimetilsililacetileno (0,4 ml, 1,0 mmol) de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un sólido amarillo claro (102 mg).
MS (EI) 432 (M^{+}); p.f. 169-171ºC (dec.).
Ejemplo 133 4-(3-Etinil-fenil)-8-feniletinil-1,3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona
Preparado a partir de 8-feniletinil-4-(3-trimetilsilanil-etinil-fenil)-1,3-dihidrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ona (Ejemplo 132) (63 mg, 0,146 mmol) mediante tratamiento con 1N NaOH (3 gotas ) en MeOH (3 ml) y THF (0,5 ml) a 23ºC durante 2 h. Obtenido como un sólido marrón (31 mg).
MS (ISP) 361 [(M+H)^{+}]; p.f. >250ºC (dec.).
Ejemplo 134 3-[7-(3-Hidroxi-3-metil-but-1-inil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b] [1,4]diazepin-2il]-benzonitrilo
Preparado a partir de 4-(3-yodofenil)-8-feniletinil-1,3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona (Ejemplo 11) (194 mg, 0,5 mmol) y 2-metil-3-butin-2-ol (105 mg, 1,25 mmol) de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un sólido amarillo (147 mg).
MS (EI) 343 (M^{+}); p.f. 243ºC.
Ejemplo 135 3-[7-(1-Hidroxi-ciclohexiletinil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il]-benzonitrilo
Preparado a partir de 4-(3-yodofenil)-8-feniletinil-1,3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona (Ejemplo 11) (308 mg, 0,80 mmol) y 1-etinil-1-ciclohexanol (248 mg, 2,00 mmol) de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un sólido beige (262 mg).
MS (ISP) 384 [(M+H)t]; p.f. 196ºC.
Ejemplo 136 3-(7-Ciclohex-1-eniletinil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il)-benzonitrilo
Preparado a partir de 3-[7-(1-hidroxi-ciclohexiletinil)-4-oxo-4,5-dihidro-3h-benzo[b] [1,4]diazepin-2-il]-benzonitrilo (Ejemplo 135) (50 mg,0,13 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (22 mg).
MS (EI) 365 (M^{+}); p.f. 228ºC.
Ejemplo 137 3-[7-(3-Metil-but-3-en-1-inil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il]-benzonitrilo
Preparado a partir de 3-[7-(3-hidroxi-3-metil-but-1-inil)-4-oxo-4,5-dihidro-3h-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-benzo-nitrilo (Ejemplo 134) (50 mg,0,15 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido arenoso (33 mg).
MS (ISP) 326 [(M+H)^{+}]; p.f. 231ºC.
Ejemplo 138 3-[7-(3,6-Dihidro-2H-piran-4-iletinil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin2-il]-benzonitrilo
Preparado a partir de 3-[7-(4-hidroxi-tetrahidro-piran-4-iletinil)-4-oxo-4,5-dihidro-3h-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-benzonitrilo [preparado a partir de 4-(3-yodofenil)-8-feniletinil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (Ejemplo 11) (387 mg, 1,0 mmol) y 4-etinil-tetrahidro-piran-4-ol [CAS-No. 57385-16-7] (315 mg, 2,5 mmol) de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un sólido amarillo (296 mg)] (50 mg, 0,13 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (16 mg).
MS (EI) 367 (M^{+}); p.f. 238ºC.
Ejemplo 139 4-[2-(3-Ciano-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-7-iletinil]-3,6dihidro-2H-piridina-l-carboxílico ácido terc-butil éster
Preparado a partir de 4-(3-yodofenil)-8-feniletinil-1,3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona (Ejemplo 11) (1,16 g, 3,0 mmol) y ácido 4-etinil-3,6-dihidro-2H-piridina-l-carboxílico terc-butil éster [CAS-No. 177984-28-0] (0,93 g, 4,5 mmol) de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un sólido amarillo (620 mg).
MS (ISP) 467 [(M+H)^{+}]; p.f. 239ºC.
Ejemplo 140 3-[4-Oxo-7-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-iletinil)-4,5-dihidro-3h-benzo[b] [1,4] diazepin-2-il]-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido 4-[2-(3-ciano-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-7iletinil]-3,6-dihidro-2H-piridina-l-carboxílico terc-butil éster (Ejemplo 139) (573 mg, 1,13 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido blanco (434 mg).
MS (ISP) 367 [(M+H)^{+}]; p.f. 184ºC.
Ejemplo 141 3-[7-(1-Acetil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-iletinil)-4-oxo-4,5-dihidro-3h-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-benzonitrilo
Preparado a partir de 3-[4-oxo-7-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-iletinil)-4,5-dihidro-3h-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il]-benzonitrilo (Ejemplo 140) (55 mg, 0,15 mmol) mediante tratamiento con Ac_{2}O (0,017 ml, 0,165 mmol) en THF (3 ml) a 23ºC durante 1 h. Obtenido como un sólido arenoso (59 mg).
MS (ISP) 409 [(M+H)^{+}]; p.f. 203ºC.
Ejemplo 142 3-[7-(1-Metanosulfonil-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-iletinil)-4-oxo-4,5-dihidro-3h-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il]-benzonitrilo
Preparado a partir de 3-[4-oxo-7-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-iletinil)-4,5-dihidro-3h-benzo[b][l,4]diazepin-2-il]-benzonitrilo (Ejemplo 140) (55 mg, 0,15 mmol) mediante tratamiento con metanosulfonil cloruro (0,012 ml, 0,15 mmol) y Et_{3}N (0,021 ml, 0,15 mmol) en THF (3 ml) a 23ºC durante 23 h. Obtenido como un sólido amarillo (38 mg).
MS (EI) 444 (M^{+}); p.f. 235ºC.
Ejemplo 143 3-{7-[1-(2,2-Dimetil-propionil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-iletinil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il}-benzonitrilo
Preparado a partir de 3-[4-oxo-7-(1,2,3,6-tetrahidro-piridin-4-iletinil)-4,5-dihidro-3h-benzo[b] [1,4]diazepin-2-il]-benzonitrilo (Ejemplo 140) (55 mg, 0,15 mmmol) mediant tratamiento con pivaloil cloruro (0,02 ml, 0,165 mmol) y Et_{3}N (0,021 ml, 0,15 mmol) en THF (3 ml) a 23ºC durante 19 h. Obtenido como un sólido arenoso (26 mg).
MS (ISP) 451 [(M+H)^{+}]; p.f. 219ºC.
Ejemplo 144 3-[4-Oxo-7-(3-oxo-ciclohex-1-eniletinil)-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il]-benzonitrilo
Preparado a partir de 4-(3-yodofenil)-8-feniletinil-1,3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona (Ejemplo 11) (500 mg, 1,29 mmol) y 3-etinil-ciclohex-2-enona [CAS-No. 124267-26-1] (310 mg, 2,58 mmol) de conformidad con el procedimiento general F. Obtenido como un sólido amarillo (346 mg).
MS (EI) 379 (M^{+}); p.f. 110ºC.
Ejemplo 145 3-[7-(4-Fluoro-feniletinil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b] [1,4] diazepin-2-il]-benzonitrilo
Preparado a partir de ácido [2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-(4-fluorofeniletinil)-fenil]-carbámico terc-butil éster (Ejemplo K98) (307 mg, 0,62 mmol) mediante tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de conformidad con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido quebradizo (146 mg).
MS (EI) 379 (M^{+}); p.f. 245-246ºC.
Los siguientes ejemplos se refieren a la carbonilación catalizada por paladio de 4-(3yodofenil)-8-feniletinil-1,3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona en presencia de aminas secundarias, que producen directamente las correspondientes amidas tal y como se muestra en el esquema de síntesis H.
Procedimiento general N
Preparación de 4-[3-(Amino-4-carbonil)-fenil]-8-fenil-etinil-1,3-dihidrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-onas mediante aminación carbonilativa catalizada por paladio de 4-(3yodofenil)-8-feniletinil-1,3-dihidro-benzo[b] [1,4] diazepin-2-ona
Una solución de 4-(3-yodofenil)-8-feniletinil-1,3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona (Ejemplo 11) (1,0 mmol), la amina secundaria (5,0 mmol), PPh_{3} (6 mol%) o dppp (3 mol%), Pd(OAc)_{2} (3 mol%) y Et_{3}N (2,0 mmol) en DMF (4 ml) se agitó a 23ºC bajo atmósfera de CO hasta que se comprobó mediante cromatografía en capa fina el consumo completo del yoduro. Tras la dilución con EtOAc, lavado con solución sat. de NaHCO_{3} y solución salina, las fases orgánicas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación del solvente dejó un aceite marrón, el cual se purificó mediante cromatografía en gel de sílice con hexano/EtOAc para rendir el compuesto del título.
Ejemplo 146 4-[3-(Morfolina-4-carbonil)-fenil]-8-feniletinil-1,3-dihidro-benzo[b] [1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de 4-(3-yodofenil)-8-feniletinil-1,3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona (Ejemplo 11) (471 mg, 1,02 mmol) y morfolina (0,44 ml, 5,09 mmol) de conformidad con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo claro (324 mg).
MS (ISP) 450 [(M+H)^{+}]; p.f. 142-145ºC (dec.).
Ejemplo 147 4-[3-(4-Metil-piperacina-1-carbonil)-fenil]-8-feniletinil-1,3-dihidrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de 4-(3-yodofenil)-8-feniletinil-1,3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona (Ejemplo 11) (231 mg, 0,5 mmol) y N-metilpiperacina (0,28 ml, 2,5 mmol) de conformidad con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo claro (65 mg).
MS (ISP) 463 [(M+H)^{+}]; p.f. 168-172ºC (dec.).
Ejemplo 148 3-(4-Oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il)-benzamida
Preparado a partir de 4-(3-yodofenil)-8-feniletinil-1,3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona (Ejemplo 11) (231 mg, 0,5 mmol) y hexametildisilazano (0,52 ml,2,5 mmol) de conformidad con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (104 mg).
MS (EI) 379 (M^{+}); p.f. >250ºC (dec.).
Ejemplo 149 3-[7-(4-Fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il]-tiobenzamida
Preparación de 4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il]-tiobenzamidas (de conformidad con Pen-Iuan Lin et al. Sintesis 1992, 1219]: a una solución de hexametildisiltiano (1,45 g, 8,0 mmol) en 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (8 ml) se añadió a 23ºC metóxido sódico (0,31 g, 6,8 mmol). La mezcla se agitó durante 5 min. y la solución azul formada de este modo se añadió a una solución de 3-[7-(4-fluoro-fenil)-4oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b] [1,4]diazepin-2-il]-benzonitrilo (Ejemplo 57) (1,42 g,4 mmol) en 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (12 ml). La mezcla se agitó durante 3 h a 23ºC y a continuación se vertió sobre agua (100 ml). La agitación se continuó durante 0,5 h y el precipitado se aisló mediante filtración y se trituró con acetato de etilo (50 ml) para rendir el compuesto del título como un sólido amarillo claro (1,38 g).
MS (ISN) 387,9 [(M-H) ]; p.f. 267-270ºC (dec.).
Ejemplo 150 3-[7-(2-Fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il]-tiobenzamida
3-[7-(2-Fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il]-benzonitrilo (Ejemplo 86) (0,53 g) se sometió de un modo análogo al procedimiento descrito en el Ejemplo 149 para rendir, tras trituración del producto crudo con acetato de etilo, el compuesto del título como sólido amarillo claro (0,46 g).
MS (ISN) 387,9 [(M-H)^{-}]; p.f. 232-234ºC (dec.).
Ejemplo 151 Ácido 4-[7-(4-Fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il]-piridina-2carbotioico amida
(Ejemplo 94) (0,36 g) se sometió de un modo análogo al procedimiento descrito en el Ejemplo 149 para rendir, tras trituración del producto crudo con acetona, el compuesto del título como sólido amarillo claro (0,33 g).
MS (ISN) 388,9 [(M-H)^{-}]; p.f. 280-283ºC (dec.).
Ejemplo 152 8-(4-Fluoro-fenil)-4-[3-(4-metil-tiazol-2-il)-fenil]-1,3-dihidrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ona
A una suspensión de 3-[7-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b] [1,4]diazepin2-il]-tiobenzamida (Ejemplo 149) (97 mg, (0,25 mmol) en etanol (5 ml) se añadió cloroacetona (0,1 ml, 1,25 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo. Después de 1 h y después de 5 h de calentamiento, se añadió más cloroacetona (2 veces 0,1 ml, 1,25 mmol). Después de 20 h la mezcla se enfrió a 0ºC y se agitó durante 0,5 h, y el compuesto del título se aisló mediante filtración como sólido amarillo claro (61 mg).
MS (ISP) 428,4 [(M+H)^{+}]; p.f. 259-261ºC (dec.).
Ejemplo 153 Ácido 2-{3-[7-(4-Fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il]-fenil}-tiazol-4-carboxílico etil éster
Una mezcla de 3-[7-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b] [1,4] diazepin-2-il]-tiobenzamida (Ejemplo 149) (39 mg, 0,1 mmol) y etil bromopiruvato (29 mg, 0,15 mmol) en etanol (0,5 ml) se calentó a reflujo durante 7 h. La solución se enfrió a 0ºC, se agitó durante 0,5 h, y el compuesto del título se aisló mediante filtración como sólido amarillo claro (29 mg).
MS (ISN) 484,2 [(M-H)^{-}]; p.f. 236-238ºC (dec.).
Ejemplo 154 Ácido 2-{3-[7-(2-Fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b] [1,4] diazepin-2-il]-fenil}tiazol-4-carboxílico etil éster
3-[7-(2-Fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il]-tiobenzamida (Ejemplo 150) (0,24 g) se sometió del modo análogo al procedimiento descrito en el Ejemplo 153. La mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se trituró con acetato de etilo para rendir el compuesto del título como sólido amarillo claro (0,29
g).
MS (ISP) 503,4 [(M^{+}NH_{4})^{+}]; p.f. 172-175ºC.
Ejemplo 155 Ácido 2-{4-[7-(4-Fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il]-piridin-2il}-tiazol-4-carboxílico etil éster
El ácido 4-[7-(4-Fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il]-piridina-2carbotioico amida (Ejemplo 151) (160 mg) se sometió del modo análogo al procedimiento descrito en el Ejemplo 153. La solución de reacción enfriada se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución de NaHCO_{3} y con solución salina, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice empleando acetato de etilotexano (2:1) como eluyente, y el producto purificado se trituró con diclorometano/dietil éter para rendir el compuesto del título como sólido amarillo claro (40 mg).
MS (ISN) 485,1 [(M-H)^{-}]; p.f. 238-240ºC (dec.).
Ejemplo 156 8-(4-Fluoro-fenil)-4-[3-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-fenil]-1,3-dihidrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ona
A una solución de ácido 2-{3-[7-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b] [1,4] diazepin2-il]-fenil}-tiazol-4-carboxílico etil éster (Ejemplo 153) (110 mg, 0,23 mmol) en THF (7 ml) se añadieron una solución 3,5 M de dihidruro de sodio bis(2-metoxietoxi)aluminato en tolueno (0,66 ml, 2,3 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 23ºC durante 15 min. y seguidamente se vertió sobre acético ácido helado 10% aq. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó sucesivamente con H_{2}O, solución sat. de Na_{2}CO_{3} y solución salina, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. El residuo se trituró con acetato de etilo para rendir el compuesto del título como sólido amarillo claro (48 mg).
MS (ISN) 442,1 [(M-H)^{-}]; p.f. 235-239ºC (dec.).
Ejemplo 157 8-(2-Fluoro-fenil)-4-[3-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-fenil]-1,3-dihidrobenzo [b] [1,4] diazepin-2-ona
El ácido 2-{3-[7-(2-Fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b ] [1,4] diazepin-2-il]-fenil}-tiazol-4-carboxílico etil éster (Ejemplo 154) (97 mg) se sometió del modo análogo al procedimiento descrito en el Ejemplo 156 para rendir el compuesto del título como sólido amarillo claro (30 mg).
MS (ISN) 442,1 [(M-H)^{-}]; p.f. 238-244ºC (dec.).
Ejemplo 158 8-(4-Fluoro-fenil)-4-[2-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-piridin-4-il]-1,3-dihidrobenzo [b] [1,4] diazepin-2-ona
El ácido 2-{4-[7-(4-Fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il]-piridin-2il}-tiazol-4-carboxílico etil éster (Ejemplo 155) (84 mg) se sometió del modo análogo al procedimiento descrito en el Ejemplo 156. El producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice empleando acetato de etilo/hexano (2:1) y acetato de etilo como eluyente, y el producto purificado se cristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para rendir el compuesto del título como sólido amarillo claro (16 mg).
MS (ISP) 445,2 [(M+H)^{+}]; p.f. 225-229ºC.
Ejemplo 159 Ácido 2-{3-[7-(4-Fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il]-fenil}-tiazol-4-carboxílico
A una solución de ácido 2-{3-[7-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b] [1,4]diazepin2-il]-fenil}-tiazol-4-carboxílico etil éster (Ejemplo 153) (49 mg,0,1 mmol) en una mezcla de MeOH (1 ml) y DMSO (1,5 ml) se añadieron 2N KOH (1 ml, 2 mmol). La mezcla se agitó a 23ºC durante 0,5 h y seguidamente se repartió entre acetato de etilo y H_{2}O. El pH de la fase acuosa se ajustó a 3 mediante la adición de 3N HCl y seguidamente se agitó en el baño de hielo durante 0,5 h. El precipitado se recogió mediante filtración, se trituró con EtOH/Et2O (1/1) y se secó, para rendir el compuesto del título como sólido amarillo claro (25 mg).
MS (ISN) 456,4 [(M-H)^{-}]; p.f. 286-290ºC (dec.).
Ejemplo 160 Ácido 2-{3-[7-(2-Fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il]-fenil}-tiazol-4-carboxílico
Ácido 2-{3-[7-(2-Fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il]-fenil}-tiazol-4-carboxílico etil éster (Ejemplo 154) (97 mg) se sometió del modo análogo al procedimiento descrito en el Ejemplo 159 para rendir el compuesto del título como sólido amarillo claro (60 mg).
MS (ISN) 456,2 [(M-H)^{-}]; p.f. 261-263ºC (dec.).
Ejemplo 161 Ácido 2-{3-[7-(4-Fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo-[b][1,4]diazepin-2-il]-fenil}tiazol-4-carboxílico (2-hidroxi-etil)-amida
Una solución de ácido 2-{3-[7-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2il]-fenil}-tiazol-4-carboxílico etil éster (Ejemplo 153) (49 mg, 0,1 mmol) en 2-amino-etanol se calentó hasta 40ºC durante 40 min. La solución enfriada se repartió entre acetato de etilo y H_{2}O y las fases orgánicas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron al vacío. El residuo se trituró con acetato de etilo para rendir el compuesto del título como sólido amarillo claro (21 mg).
MS (ISP) 518,3 [(M^{+}NH_{4})^{+}]; p.f. 238-245ºC (dec.).
Ejemplo 162 Ácido 2-{3-[7-(4-Fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-fenil}-4metil-tiazol-5-carboxílico (2-hidroxi-etil)-amida
Una mezcla 3-[7-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il]-tiobenzamida (Ejemplo 149) (78 mg, 0,2 mmol) y etil 4-cloro-3-oxo-butanoato (164 mg, 1,0 mmol) en etanol (4 ml) se calentó a reflujo durante 24 h. La solución se enfrió a 0ºC y se agitó durante 0,5 h. Los cristales se aislaron mediante filtración y subsiguientemente se suspendieron en 2-amino-etanol (4 ml). La mezcla se agitó a 70ºC durante 4 h, se enfrió a 23ºC, y se repartió entre acetato de etilo y H_{2}O. Las fases orgánicas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron al vacío y el residuo se trituró con acetato de etilo para rendir el compuesto del título como sólido amarillo claro (37 mg).
MS (ISP) 515,3 [(M+H)^{+}]; p.f. 248-251ºC (dec.).
Ejemplo 163 Ácido 3-[7-(4-Fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il]-benzoico
A una suspensión de 3-[7-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro 3H-benzo[b] [l74]diazepin-2-il]-benzonitrilo (Ejemplo 57) (355 mg, 1 mmol) en EtOH (2 ml) se añadieron 2N KOH (5 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 3 h, seguidamente se enfrió a 23ºC y se repartió entre acetato de etilo y H_{2}O. El pH de la fase acuosa se ajustó a 3 mediante la adición de HCl 3N, formándose un precipitado. La mezcla se agitó en el baño de hielo durante 0,5 h.
El sólido cristalizado se recogió mediante filtración, se trituró con acetato de etilo y se secó, para rendir el compuesto del título como sólido amarillo claro (218 mg).
MS (ISN) 373,3 [(M-H)^{-}]; p.f. 290-296ºC (dec.).*
Ejemplo 164 Ácido 4-[7-(4-Fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il]-piridina-2carboxílico
4-[7-(4-Fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il]-piridina-2carbonitrilo (Ejemplo 94) (356 mg) se sometió del modo análogo al procedimiento descrito en el Ejemplo 163. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y H_{2}O, y el pH de la fase acuosa se ajustó a 3 mediante la adición de 3N HCl, formándose seguidamente un precipitado. La mezcla se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con solución salina, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y se evaporó al vacío. El residuo se trituró con EtOH para rendir el compuesto del título como un sólido amarillo (190 mg).
MS (ISN) 374,2 [(M-H)^{-}]; p.f. 211-213ºC (dec.).
Ejemplo 165 8-(4-Fluoro-fenil)-4-[3-(5-metil-[1,3,4] oxadiazol-2-il)-fenil]-1,3-dihidrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ona
Una mezcla de hidrazida de ácido 3-[7-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il]-benzoico (Material de partida 8a-2) (58 mg, 0,15 mmol) e hidrocloruro de etil acetimidato (74 mg, 0,6 mmol) en piridina (0,6 ml) se calentó hasta 100ºC durante 2 h. La mezcla se enfrió a 23ºC, se diluyó con H_{2}O (30 ml) y se agitó durante 20 min. El precipitado se recogió mediante filtración, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en silica gel empleando acetato de etilo/hexano (2:1) como eluyente. El producto purificado se cristalizó a partir de Et2O/hexano para rendir el compuesto del título como sólido amarillo claro (28 mg).
MS (ISP) 430,3 [(M^{+}NH_{4})^{+}]; p.f. 254-256ºC (dec.).
Material de partida 8a-1
Ácido 3-[7-(3-Fluorometil-fenil)-8-metil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2il]-benzoico alil éster
A una solución de ácido 3-[7-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b] [1,4]diazepin-2il]-benzoico (Ejemplo 163) (749 mg, 2 mmol) y 1,1,3,3,- tetrametilguanidina (230 mg, 2 mmol) en DMSO (24 ml) se añadieron bromuro de alilo (242 mg, 2 mmol) y la mezcla se agitó a 23ºC durante 2,5 h. Se añadió H_{2}O0 (100 ml) y la agitación se continuó durante 20 min. El precipitado se recogió mediante filtración y se trituró con acetato de etilo/Et20 (1:1) para rendir el compuesto del título como sólido amarillo claro (705 mg).
MS (ISP) 415,2 [(M+H)^{+}]; p.f. 226-228ºC.
Material de partida 8a-2
Hidrazida del ácido 3-[7-(4-Fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il]-benzoico
A una suspensión de ácido 3-[7-(3-fluorometil-fenil)-8-metil-4-oxo-4,5-dihidro-3H benzo[b] [1,4]diazepin-2-il]-benzoico alil éster (Starting material 8a-1) (207 mg, 0,5 mmol) en MeOH (3,5 ml) se añadió hidrazina hidrato (0,25 ml, 5 mmol). La mezcla se agitó a 60ºC durante 15 h, seguidamente se enfrió a 23ºC y se diluyó con H_{2}O (35 ml). El precipitado se recogió mediante filtración y se secó, y el producto crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice empleando acetato de etilo/hexano (1:1) como eluyente. El producto purificado se cristalizó a partir de Et2O/hexano para rendir el compuesto del título como sólido amarillo claro (64 mg).
MS (ISN) 387,0 [(M-H)^{-}]; p.f. 256-258ºC (dec.).
Ejemplo 166 4-[3-(4,5-Dimetil-4H-[1,2,4] triazol-3-il)-fenil]-8-(4-fluoro-fenil)-1,3-dihidrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ona
Una mezcla de hidrazida del ácido 3-[7-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il]-benzoico (Material de partida 8a-2) (234 mg, 0,6 mmol) y hidrocloruro de etil acetimidato (185 mg, 1,5 mmol) en EtOH (12 ml) se calentó a reflujo durante 0,5 h. La mezcla se enfrió y se repartió entre acetato de etilo y H_{2}O, las fases orgánicas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporaron al vacío para rendir un residuo amorfo (261 mg). Una muestra de este material (92 mg) se disolvió en una solución 33% (3 ml) de metilamino en EtOH. Después se agitó durante 0,5 h a 23ºC, la mezcla de reacción se evaporó al vacío y el residuo se calentó en 1,4-dioxano (5 ml) a 100ºC durante 2 h. El solvente se evaporó al vacío y el producto crudo se cromatografió sobre gel de sílice empleando acetato de etilo y acetato de etilo/metanol (4:1) como eluyente. El producto purificado se trituró con acetato de etilo para rendir el compuesto del título como sólido amarillo claro (26 mg).
MS (ISP) 426,4 (M+H)+; p.f. 238-240ºC (dec.).
Ejemplo 167 3-[7-(4-Fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b] [1,4] diazepin-2-il]-N-hidroxibenzamidina
A una suspensión agitada de 3-[7-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3h-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-benzonitrilo (Ejemplo 57) (355 mg,1 mmol) en EtOH (60 ml) se añadieron a 23ºC durante 6 h una solución al 50% de hidroxilamino acuoso (3,48 ml, 60 mmol) en 6 porciones. La mezcla se enfrió en el baño de hielo, se diluyó con H_{2}O (100 ml) y se agitó durante 1 h. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua y Et2O, y se trituró con acetato de etilo para rendir el compuesto del título como sólido amarillo claro (336 mg).
MS (ISP) 389,2 [(M+H)^{+}]; p.f. 257-259ºC (dec.).
Ejemplo 168 8-(4-Fluoro-fenil)-4-{3-[5-(3-hidroxi-propil)-[1,2,4] oxadiazol-3-il]-fenil}-1,3dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona
A una suspensión agitada de 3-[7-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3h-benzo[b][l,4]diazepin-2-il]-N-hidroxi-benzamidina (Ejemplo 167) (78 mg, 0,2 mmol) en EtOH (3 ml) se añadieron a 23ºC hidruro de sodio (dispersión en aceite 55%, 32 mg, 0,8 mmol) y la mezcla se agitó a 23ºC durante 5 min. Se añadió butirolactona (103 mg, 1,2 mmol) y la mezcla se calentó hasta 70ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se enfrió a 23ºC y se repartió entre acetato de etilo y H_{2}O. Las fases orgánicas se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se evaporaron al vacío, y el residuo se cristalizó a partir de diclorometano para rendir el compuesto del título como sólido amarillo claro (60 mg).
MS (ISP) 457,3 [(M+H)^{+}]; p.f. 220-222ºC.
Ejemplo 169 8-(4-Fluoro-fenil)-4-[3-(3-metil-[1,2,4] oxadiazol-5-il)-fenil]-1,3-dihidrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ona
A una solución de ácido 3-[7-(4-fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b] [1,4] diazepin-2il]-benzoico (Ejemplo 163) (262 mg, 0,7 mmol) y 1-hidroxibenzotriazol (130 mg, 0,84 mmol) en CH_{3}CN/DMF (7 ml/10 ml), enfriada a 0ºC, se añadieron EDC (161 mg, 0,84 mmol) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 1 h. Se añadió N-hidroxi-acetamidina (62 mg, 0,84 mmol) y la agitación se continuó durante 4 h a 23ºC. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo y H_{2}O y la fase orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. El residuo se calentó en tolueno (30 ml) durante 20 h a reflujo. La mezcla se enfrió, se evaporó al vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice empleando acetato de etilo/hexano (2:1) como eluyente. El producto purificado se trituró con acetato de etilo para rendir el compuesto del título como sólido amarillo claro (49 mg).
MS (ISN) 411,2 [(M-H)^{-}]; p.f. 266-268ºC.
Ejemplo 170 8-(4-Fluoro-fenil)-4-(2-hidroxi-fenil)-1,3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona
Una mezcla de ácido 4'-fluoro-bifenil-3,4-diamino (preparado a partir de (3-amino-4'-fluorobifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G39) mediante tratamiento con TFA) (121 mg, 0,6 mmol) y 4-hidroxicumarina (97 mmol, 0,6 mmol) en xileno (8 ml) se calentó hasta 130ºC durante 6 h. Se formó un precipitado amarillo después de aproximadamente una hora.
La mezcla se enfrió a 23ºC, se diluyó con acetato de etilo (8 ml) y hexano (8 ml) y la agitación se continuó durante 15 min. El precipitado se recogió mediante filtración y se trituró con acetato de etilo/hexano (1:1) para rendir el compuesto del título como una mezcla con la 7-(4-fluorofenil)-4-(2-hidroxi-fenil)-1,3-dihidro-benzo [b] [1,4] diazepin-2-ona isomérica como sólido amarillo (117 mg).
MS (ISP) 347,3 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 171 4-(3-Cloro-2,4-dihidroxi-fenil)-8-(4-fluoro-fenil)-1,3-dihidrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ona
Utilizando 4'-fluoro-bifenil-3,4-diamino (preparado a partir de ácido (3-amino-4'-fluorobifenil-4-il)-carbámico terc-butil éster (Ejemplo G39) mediante tratamiento con TFA) (121 mg, 0,6 mmol) y 8-cloro-4,8-dihidroxicumarina (128 mmol, 0,6 mmol) de un modo análogo al procedimiento descrito en Ejemplo 170, el compuesto del título se obtuvo como una mezcla con la 4-(3-cloro-2,4-dihidroxi-fenil)-7-(4-fluorofenil)-1,3-dihidro-benzo[b] [1,4]diazepin-2-ona isomérica como sólido amarillo claro (103 mg).
MS (ISN) 395,1 [(M-H)^{-}].
Ejemplo I
Se producen de modo convencional comprimidos con la siguiente composición:
Mg/comprimido
Ingrediente activo 100
Lactosa en polvo 95
Almidón de maíz blanco 35
Polivinilpirrolidona 8
Carboximetilalmidón sódico 10
Estearato magnésico 2
Peso del comprimido 250
Ejemplo II
Se producen de modo convencional comprimidos con la siguiente composición:
Mg/comprimido
Ingrediente activo 200
Lactosa en polvo 100
Almidón de maíz blanco 64
Polivinilpirrolidona 12
Carboximetilalmidón sódico 20
Estearato magnésico 4
Peso del comprimido 400
Ejemplo III
Se producen cápsulas con la siguiente composición:
Mg/cápsula
Ingrediente activo 50
Lactosa cristalina 60
Celulosa microcristalina 34
Talco 5
Estearato magnésico 1
Peso del contenido de la cápsula 150
Una vez obtenido el tamaño de partícula adecuado para el ingrediente activo, se mezclan homogéneamente la lactosa cristalina y la celulosa microcristalina, se tamizan y seguidamente se añaden talco y estearato magnésico y se mezclan. La mezcla final se rellena en cápsulas de gelatina dura de tamaño adecuado.

Claims (10)

1. Compuestos de fórmula general I
13
en donde
X es un enlace sencillo o un grupo etinodiílo, en donde,
en caso de que X sea un enlace sencillo,
R^{1} es hidrógeno; halógeno; nitro; alquilo C_{1}-C_{7}; halo-alquilo C_{1}-C_{7}; alcoxicarbonilo; cicloalquilo C_{3}-C_{5}, opcionalmente sustituido con oxígeno; benzoílo, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{7}, halo-alquilo C_{1}-C_{7}, o halógeno; fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{7}, halo-alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo C_{3}-C_{5}, ó alcoxilo C_{1}-C_{7}, halo-alcoxilo C_{1}-C_{7}, ó ciano; estirenilo; feniletilo; naftilo; bifenilo; benzofuranilo; ó anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituido con oxo, benziloxi, benzoílo, metanosulfonilo, bencenosulfonilo, o acetilo;
en caso de que X sea un grupo etinodiílo,
R^{1} es hidrógeno; alquilo C_{1}-C_{7}, opcionalmente sustituido con hidroxilo; halo-alquilo C_{1}-C_{7}; cicloalquilo C_{3}-C_{5}, opcionalmente sustituido con hidroxilo, alquilo C_{1}-C_{7}, halo-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxilo C_{1}-C_{7}, halo-alcoxilo C_{1}-C_{7}, o halógeno; cicloalquenilo C_{1}-C_{7}, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{7}, halo-alquilo C_{1}-C_{7}, alcoxilo C_{1}-C_{7}, halo-alcoxilo C_{1}-C_{7}, halógeno, ó oxo; alquenilo C_{1}-C_{7}; fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, halo-alquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilo C_{1}-C_{5}, alcoxilo C_{1}-C_{7}, halo; anillo heterocíclico de 5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{7}, halógeno, oxo, benziloxilo, benzoílo, metanosulfonilo, bencenosulfonilo, acetilo, pivaloílo, tert.bu-toxicarbonilo, ó tert.butilcarbonilo; ó benzofuranilo;
R^{3} es fenilo; piridina; tiofenilo o tiazolilo, que están opcionalmente sustituidos con halógeno, ciano, nitro, azido, hidroxilo, carboxilo, morfolin-4-carbonilo, carbamoílo, tiocarbamoílo, N-hidroxicarbamoílo, trimetilsilil-etinilo, o de alquilo C_{1}-C_{7}, alquinilo C_{2}-C_{7}, alcoxilo C_{1}-C_{7}, halo-alquilo C_{1}-C_{7}, 4-alquilo C_{1}-C_{7}-piperazin-1-carbonilo, aminoalquilcarbonilo C_{1}-C_{7}, que están opcionalmente sustituidos por amino, aminoalquilo C_{1}-C_{7}, acilamino, oxo, hidroxilo; alcoxilo C_{1}-C_{7}, tioalquilo C_{1}-C_{7}, o carboxilo que está opcionalmente esterificado ó amidado; ó un heterociclo aromático de 5 eslabones que está opcionalmente sustituido por amino, aminoalquilo C_{1}-C_{7}, acilamino, oxo, hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{7}, tioalquilo C_{1}-C_{7}, carboxilo que está opcionalmente esterificado con alquilo C_{1}-C_{7} o amidado con alquilamino C_{1}-C_{7}que está eventualmente sustituido por hidroxilo, ó alquilo C_{1}-C_{7}que está opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxilo, amino, aminoalquilo C_{1}-C_{7}, acilamino, ó amidino, que está opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{7},
-C(NRR')=NR'' (donde R, R' y R'' son hidrógeno o alquilo C_{1}-C_{7}), hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{7}, tioalquilo C_{1}-C_{7}, aciloxilo, sulfinilalquilo C_{1}-C_{7}, sulfonilalquilo C_{1}-C_{7}, alcoxilo C_{1}-C_{7}sulfanilalquilo C_{1}-C_{7}, sulfanilalquilo C_{1}-C_{7}, cicloalquilsulfinilo C_{3}-C_{5}, cicloalquilsulfonilo C_{3}-C_{5}, hidroxiimino, ó alcoximino C_{1}-C_{7}, que está opcionalmente esterificado ó amidado, alquenilo C_{1}-C_{7}, oxo, ciano, carbamoíloxilo, ó sulfamoílo que está opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{7},
con la condición de que, si X es un enlace sencillo y R^{3} es piridinilo, R^{1} no es hidrógeno, o metilo;
y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
2. Compuestos de conformidad con la fórmula I preferentes en los que R^{3} es fenilo sustituido en posición meta por ciano; halógeno; ó imidazolilo, el cual está opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{7}; ó 1,3-tiazolilo el cual está opcionalmente sustituido por hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7}, carboxilo, o -CO-NH-(CH_{2})_{2}OH; 1,3-oxazolilo; 1,2,3-triazolilo; 1,2,4-triazolilo el cual está opcionalmente sustituido con alquilo C_{1}-C_{7}; tetrazolilo; o isoxazolilo, que está opcionalmente sustituido por alquilo C_{1}-C_{7}.
3. Los siguientes compuestos de conformidad con la reivindicación 2:
3-(4-Oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]-diazepin-2-il)-benzonitrilo;
4-(3-Cloro-fenil)-8-feniletinil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4] diazepin-2-ona;
4-(3-Imidazol-1-il-fenil)-8-feniletinil-1,3-dihidro-benzo [b][1,4]diazepin-2-ona;
3-[7-(4-Fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4] diazepin-2-il]-benzonitrilo;
8-(4-Fluoro-feniletinil)-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
8-(4-Fluoro-feniletinil)-4-(3-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
8-(4-Fluoro-fenil)-4-[3-(4-metil-imidazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
8-(4-Fluoro-2-metil-fenil)-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
8-(4-Fluoro-2-hidroxi-fenil)-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
8-(4-Fluoro-feniletinil)-4-(3-tetrazol-1-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
8-(2-Fluoro-fenil)-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
8-(4-Fluoro-fenil)-4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
8-(2,4-Difluoro-fenil)-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
8-(2,3-Difluoro-fenil)-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
8-(2-Fluoro-fenil)-4-[3-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
Ácido 2-{3-[7-(2-Fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b][1,4]diazepin-2-il]-fenil}tiazol-4-carboxílico;
Ácido 2-{3-[7-(4-Fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo [b][1,4]diazepin-2-il]-fenil}-4-metil-tiazol-5-carboxílico (2-hidroxietil)-amida; y
4-[3-(4,5-Dimetil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-fenil]-8-(4-fluoro-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona.
4. Compuestos de fórmula I, en que R^{3} es tiofenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, ciano; ó piridinilo, opcionalmente sustituido con halógeno, ó ciano.
5. Los siguientes compuestos de confirmidad con la reivindicación 4:
8-(4-Fluoro-feniletinil)-4-(2-imidazol-1-il-piridin-4-il)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona;
2-[7-(4-Fluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-1H-benzo[b][1,4] diazepin-2-il]-tiofeno-3-carbonitrilo;
4-(4-Oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4] diazepin-2-il)-piridin-2-carbonitrilo; y
4-[7-(2,4-Difluoro-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b] [1,4]diazepin-2-il]-piridin-2-carbonitrilo.
6. Un medicamento que contiene uno o más compuestos de cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 5 y excipientes farmacéuticamente aceptables.
7. Un medicamento de conformidad con la reivindicación 7 para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, incluyendo psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos y déficits de memoria.
8. Un proceso para la preparación de compuestos de fórmula I tal y como se define en la reivindicación 1, comprendiendo dicho proceso hacer reaccionar un compuesto de fórmula III:
14
en donde Y es un grupo Boc
con un compuesto de fórmula IV o IVa
15
en el que R es etilo o butilo, a un compuesto de fórmula II
16
que subsiguientemente es sometido a desprotección del grupo amino y a ciclación, para obtener un compuesto de fórmula I de la reivindicación 1.
9. El uso de uno o más compuestos de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 5 y/o una o más de sus sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables para la fabricación de medicamentos para el tratamiento o prevención de enfermedades.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9 para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, incluyendo psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos y déficits de memoria.
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