KR101057032B1 - Ｍｇｌｕ5 수용체 길항제로서 피리딘-4-일-에틴일-이미다졸및 피라졸 - Google Patents

Ｍｇｌｕ5 수용체 길항제로서 피리딘-4-일-에틴일-이미다졸및 피라졸 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 다이아졸 유도체, 질병을 치료하는 약제의 제조를 위한 그의 용도 및 그의 제조방법에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112008064439660-pat00001
상기 식에서,
A, E, R1 및 R3은 청구의 범위 및 발명의 상세한 설명에 정의된 바와 같다.
다이아졸 유도체, ＭＧＬＵ5 수용체 길항제

Description

ＭＧＬＵ5 수용체 길항제로서 피리딘-4-일-에틴일-이미다졸 및 피라졸 {PYRIDIN-4-YL-ETHYNYL-IMIDAZOLES AND PYRAZOLES AS MGLU5 RECEPTOR ANTAGONISTS}
본 발명은 하기 화학식 I의 다이아졸 유도체 및 그의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112008064439660-pat00002
상기 식에서,
A 및 E중 하나는 N이고, 다른 것은 C이고;
R1은 할로겐 또는 시아노이고;
R2는 저급 알킬이고;
R3은 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시클로알킬, 저급 할로알킬, 저급 할로알콕시, 시아노 및 NR'R"로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기 1개, 2개 또는 3개, 1- 모폴린일, 선택적으로 (CH2)0,1OR로 치환된 1-피롤리딘일, 선택적으로 (CH2)0,1OR로 치환된 피페리딘일, 1,1-다이옥소-티오모폴린일, 또는 선택적으로 저급 알킬 또는 (CH2)0,1-시클로알킬로 치환된 피페라진일로 선택적으로 치환된, 아릴 또는 헤테로아릴이고;
R은 수소, 저급 알킬 또는 (CH2)0,1-시클로알킬이고;
R' 및 R"은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬, (CH2)0,1-시클로알킬 또는 (CH2)nOR이고;
n은 1 또는 2이고;
R4는 CHF2, CF3, C(O)H 또는 CH2R5이되, R5는 수소, OH, C1-C6 알킬 또는 C3-C12 시클로알킬이다.
최근 놀랍게도, 화학식 I의 화합물이 대사성 글루탐산염 수용체 길항제인 것으로 밝혀졌다. 화학식 I의 화합물은 중요한 치료 특성을 갖는 것으로 유명하다. 이들은 mGlu5 수용체 매개 장애를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
중추신경계(CNS)에서 자극 전달은 신경전달물질의 상호작용에 의해 발생되며, 신경전달물질은 감각신경수용체와 함께 뉴런에 의해 전달된다.
글루탐산염은 뇌에서의 주요한 흥분 신경전달물질이며, 각종 중추신경 계(CNS) 기능에서 독특한 역할을 한다. 글루탐산염-의존 자극 수용체는 2개의 주요 군으로 나뉜다. 제 1 주요 군, 즉 이온성 수용체는 리간드-조절되는 이온 통로를 형성한다. 대사성 글루탐산염 수용체(mGluR)는 두 번째 주요 군에 속하며, 또한 G-단백질 커플링된 수용체 족에 속한다.
현재, 상기 mGluR의 8개의 상이한 구성원이 공지되어 있으며, 이중 일부는 아형을 갖는다. 이들의 시퀀스 상동성, 신호전달 기전 및 작용제 선택성에 따라 상기 8개 수용체는 3개의 아군으로 세분될 수 있다.
mGluR1 및 mGluR5는 I군에 속하며, mGluR2 및 mGluR3은 II군에 속하며, mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8은 III군에 속한다.
첫번째 군에 속하는 대사성 글루탐산염 수용체의 리간드는 정신병, 간질, 정신분열병, 알츠하이머 질환, 인지 장애 및 기억력 부족과 같은 급성 및/또는 만성 신경계 장애 뿐만 아니라 만성 및 급성 통증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
이와 관련하여 기타 치료가능한 징후는 우회로 수술 또는 이식에 의해 발생되는 제한된 뇌기능, 불충분한 뇌 혈액공급, 척수 손상, 두부 손상, 임신으로 인한 저산소증, 심장 정지 및 저혈당증이다. 또한, 치료가능한 징후는 허혈, 헌팅톤 무도병, 근위축측삭경화증(ALS), AIDS에 의한 치매, 눈 손상, 망막병증, 특발성 파킨슨증 또는 약물에 의한 파킨슨증 뿐만 아니라 글루탐산염-결핍 기능을 야기하는 증상, 예컨대 근육연축, 경련, 편두통, 요실금, 니코틴중독, 아편습관성 중독, 불안, 구토, 운동이상증 및 우울증이다.
mGluR5에 의해 완전히 또는 부분적으로 매개되는 장애는 예컨대 알츠하이머 질환, 노인 치매, 파키슨 질환, 헌팅통 무도병, 근위축측삭경화증 및 다발경화증과 같은 급성, 외상성 및 만성 퇴행 과정; 정신분열병 및 불안과 같은 정신질환; 우울증, 통증 및 약물 의존증이 있다(문헌[Expert Opin . Ther . Patents(2002), 12, (12)] 참고).
선택적 mGluR5 길항제는 불안 및 통증의 치료에 특히 유용하다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 약학적 활성 물질로서의 전술한 화합물, 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 I의 화합물에 대해 상기에 개략한 바와 같이 일반 절차에 따라 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 급성 및/또는 만성 신경계 장애, 특히 불안 및 만성 또는 급성 통증, 약물이나 질병으로 인한 간손상 또는 간부전 보호와 같은 mGluR5 수용체 매개 장애의 치료 및 예방을 위한 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 약제에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 개략된 바와 같은 mGluR5 수용체 매개 장애를 치료 및 예방하는 약제를 제조하기 위한 본 발명에 따른 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본원의 발명의 상세한 설명에서 사용되는 일반적인 용어의 하기 정의는 상기 용어가 단독으로 사용되는지 또는 다른 용어와 함께 사용되는지에 상관없이 적용된다.
본원의 발명의 상세한 설명에서 사용되는 "저급 알킬"이란 용어는 탄소원자 1 내지 6개, 바람직하게는 탄소원자 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지형 포화 탄화수소 잔기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸 등을 지칭한다.
"저급 알콕시"란 용어는 산소원자에 의해 결합된 상기 정의된 의미를 갖는 저급 알킬 잔기를 지칭한다. "저급 알콕시" 잔기의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시 등을 포함한다.
"할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다.
"저급 할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알콕시기를 지칭한다. 저급 할로알콕시의 예는 하나 이상의 Cl, F, Br 또는 I 원자에 의해 치환된 메톡시 또는 에톡시 뿐만 아니라 이하 본원의 실시예에서 구체적으로 예시된 기를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 저급 할로알콕시는 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메톡시 또는 에톡시이다.
"저급 할로알킬"은 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 상기 정의된 바와 같은 저급 알킬기를 지칭한다. 저급 할로알킬의 예는 하나 이상의 Cl, F, Br 또는 I 원자에 의해 치환된 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 n-헥실 뿐만 아니라 이하 본원 실시예에서 구체적으로 예시된 기를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직한 저급 할로알킬은 다이플루오로- 또는 트라이플루오로-메틸 또는 에틸이다.
"아릴"은 하나의 개별적인 고리, 또는 하나 이상의 고리가 방향족인 하나 이상의 융합된 고리로 이루어진 방향족 탄소고리 기를 나타낸다. 바람직한 아릴기는 페닐이다.
"헤테로아릴"이란 용어는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤 테로원자를 함유하는 방향족 5- 또는 6원 고리를 말한다. 질소로부터 선택된 헤테로아릴기가 바람직하다. 상기 헤테로아릴기의 예는 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일 또는 피리다진일이다.
"시클로알킬"이란 용어는 탄소원자 3 내지 12개, 바람직하게는 3 내지 6개를 함유하는 포화 탄소고리 기를 나타낸다.
"약학적으로 허용되는 염"이란 용어는 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 유도된 임의의 염을 말한다. 상기 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산과 같은 무기산에 의해 형성되거나 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시나프토산, 2-하이드록시에탄설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 메탄설폰산, 무콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 숙신산, 타르타르산, p-톨루엔설폰산 또는 트라이메틸아세트산과 같은 유기산에 의해 형성된 산 부가염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 mGluR 5a 수용체 길항제이다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 하기 화학식 Ia 및 Ib의 화합물이다:
[화학식 Ia]
Figure 112008064439660-pat00003
[화학식 Ib]
Figure 112008064439660-pat00004
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 화학식 I, Ia 또는 Ib의 화합물에서 바람직한 R1은 할로겐이고, 바람직하게는 클로로 또는 시아노이다.
바람직한 R2는 메틸 또는 이소프로필이다.
바람직한 R3은 하나 이상의 클로로, 플루오로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 저급 할로알킬, 저급 할로알콕시 또는 시클로알킬에 의해 치환될 수 있는, 페닐, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일 및 피리다진일로부터 선택된다.
바람직한 R4는 저급 알킬, CHF2 또는 CH2OH이고, 바람직하게는 메틸이다.
바람직한 화합물은 하기 화학식 Ia 및 Ib의 화합물 및 그의 약학적으로 허용 되는 염이다:
화학식 Ia
Figure 112008064439660-pat00005
화학식 Ib
Figure 112008064439660-pat00006
상기 식에서,
R1은 할로겐, 바람직하게는 클로로 또는 시아노이고;
R2는 메틸 또는 이소프로필이고;
R3은 하나 이상의 클로로, 플루오로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 시아노, 저급 할로알킬, 저급 할로알콕시 또는 시클로알킬에 의해 치환될 수 있는, 페닐, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일 및 피리다진일로부터 선택되고;
R4는 CHF2, CH2R5이되, R5는 수소, OH 또는 C1-C6 알킬이고, 바람직하게는 메틸이다.
R3이 치환되지 않거나 클로로, 플루오로, CF3 및 저급 알킬로부터 선택된 치환기로 치환된 헤테로아릴인 화학식 Ia의 화합물, 예컨대 하기 화합물이 바람직하 다:
2-[4-(2-클로로-피리딘-4-일에틴일)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-1-일]-5-메틸-피리딘;
2-클로로-5-[4-(2-클로로-피리딘-4-일에틴일)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-1-일]-피리딘;
2-[4-(2-클로로-피리딘-4-일에틴일)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-1-일]-6-메틸-4-트라이플루오로메틸-피리딘;
2-[4-(2-클로로-피리딘-4-일에틴일)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-1-일]-피라진;
2-[4-(2-클로로-피리딘-4-일에틴일)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-1-일]-6-메틸-피리딘;
2-[4-(2-클로로-피리딘-4-일에틴일)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-1-일]-6-(트라이플루오로메틸)-피리딘; 또는
3-[4-(2-클로로-피리딘-4-일에틴일)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-1-일]-5-플루오로-피리딘.
R3이 하나 이상의 클로로, 플루오로, CF3, 저급 알킬, 저급 알콕시, CF3O, 1-모폴린일에 의해 치환된 아릴인 화학식 Ia의 화합물, 예컨대 하기 화합물이 특히 바람직하다:
2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘;
2-클로로-4-[1-(2,4-다이플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피 리딘;
2-클로로-4-[1-(3,5-다이플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘;
2-클로로-4-[1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘;
2-클로로-4-[1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘;
2-클로로-4-(2,5-다이메틸-1-p-톨릴-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘;
2-클로로-4-[1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘;
2-클로로-4-[1-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘;
2-클로로-4-[1-(4-메톡시-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘;
2-클로로-4-[2,5-다이메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘;
2-클로로-4-[2,5-다이메틸-1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘;
2-클로로-4-[2,5-다이메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘;
2-클로로-4-[2,5-다이메틸-1-(3-메틸-4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸- 4-일에틴일]-피리딘;
2-클로로-4-[1-(4-클로로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘;
2-클로로-4-[1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘;
2-클로로-4-[2,5-다이메틸-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘;
2-클로로-4-[1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘;
2-클로로-4-[2,5-다이메틸-1-(2-메틸-4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘;
2-클로로-4-[5-다이플루오로메틸-1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘;
[5-(2-클로로-피리딘-4-일에틴일)-3-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-3H-이미다졸-4-일]-메탄올;
2-클로로-4-[1-(4-메톡시-3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘;
2-클로로-4-[1-(3,5-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘;
2-클로로-4-[1-(4-메톡시-3-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘;
2-클로로-4-[1-(3-메톡시-4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘;
4-{3-[4-(2-클로로-피리딘-4-일에틴일)-2,5-다이메틸-이미다졸-1-일]-5-플루오로-페닐}-모폴린;
2-클로로-4-[1-(4-플루오로-2-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘;
2-클로로-4-[1-(2-플루오로-4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘;
2-클로로-4-[2,5-다이메틸-1-(4-메틸-3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘;
2-클로로-4-[2,5-다이메틸-1-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘;
2-클로로-4-[2,5-다이메틸-1-(3-메틸-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘;
2-클로로-4-[1-(3-메톡시-5-트라이플루오로메틸-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘;
2-클로로-4-[1-(3-메톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘;
2-클로로-4-[1-(3,5-다이클로로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘;
2-클로로-4-[1-(3-클로로-5-메틸-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘;
2-클로로-4-[1-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘;
2-클로로-4-[1-(3-클로로-5-메톡시-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘; 또는
2-클로로-4-[1-(3-플루오로-5-메톡시-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘.
또한, R3이 하나 이상의 플루오로에 의해 치환된 아릴인 화학식 Ib의 화합물이 더욱 바람직하며, 2-클로로-4-[5-(4-플루오로-페닐)-1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-일에틴일]-피리딘이 특히 바람직하다.
본 발명의 화학식 Ia의 화합물이 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다.
한 양태에서, 본 발명의 방법은 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜 화학식 Ia의 화합물을 수득하는 단계, 및 필요에 따라 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시키는 단계를 포함한다:
[화학식 II]
Figure 112008064439660-pat00007
[화학식 III]
Figure 112008064439660-pat00008
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같고, X는 할로겐이다.
상기 방법은 반응식 1 및 일반 절차 1에 더욱 상세히 기재되어 있다.
또 다른 양태에서, 화학식 Ia의 화합물은 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜 화학식 Ia의 화합물을 수득하는 단계, 및 필요에 따라 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시키는 단계를 포함하는 본 발명의 하기 방법에 따라 제조될 수 있다:
[화학식 IV]
Figure 112008064439660-pat00009
[화학식 V]
Figure 112008064439660-pat00010
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같고, X는 할로겐이다.
상기 방법은 반응식 2 및 일반 절차 2에 더욱 상세히 기재되어 있다.
또 다른 양태에서, 화학식 Ia의 화합물은 하기 화학식 Ic의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시켜 화학식 Ia의 화합물을 수득하는 단계, 및 필요에 따라 수득된 화합물을 약학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시키는 단계를 포함하는 본 발명의 하기 방법에 따라 제조될 수 있다:
[화학식 Ic]
Figure 112008064439660-pat00011
[화학식 VI]
R4-X
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같고, X는 할로겐이다.
상기 방법은 반응식 3 및 일반 절차 3에 더욱 상세히 기재되어 있다.
화학식 Ib의 화합물은 하기 화학식 XXVI의 화합물을 하기 화학식 XXVII의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 XXVIII의 화합물을 수득하고, 화학식 XXVIII의 화합물을 화학식 Ib의 화합물로 전환시키는 단계, 및 필요에 따라 수득된 화합물을 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시키는 단계를 포함하는 본 발명의 하기 방법에 따라 제조될 수 있다:
[화학식 XXVI]
Figure 112008064439660-pat00012
[화학식 XXVII]
Figure 112008064439660-pat00013
[화학식 XXVIII]
Figure 112008064439660-pat00014
상기 식에서,
R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
상기 방법은 반응식 4 및 일반 절차 4에 더욱 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 다양한 방법이 하기 일반 절차와 함께 하기 반응식에 보다 상세히 기재되어 있다:
Figure 112008064439660-pat00015
일반 절차 1
반응식 1에서, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
1 단계: 화학식 XI의 화합물
그 제조방법이 본원의 중간체 합성방법 부분에 기재되어 있는(실시예 A 참 고) 화학식 X의 화합물 및 화학식 IX의 화합물을 적절한 용매(예: 아세트산)중에서 실온에서 반응시킨다. 조질 생성물을 단리시키고, 통상적인 방법으로 정제한다.
2 단계: 화학식 XII의 화합물
화학식 XI의 화합물을 적절한 용매(예: 무수 THF)중에 용해시키고 냉각시킨다. 적절한 환원제(예컨대, 리튬 알루미늄 하이드라이드)를 첨가한다.
3 단계: 화학식 XIII의 화합물
화학식 XII의 화합물을 적절한 용매(예: 다이클로로메탄)에 용해시키고, 적절한 환원제(예: 망간(IX) 산화물)를 첨가한다.
4 단계: 화학식 II의 화합물
화학식 XIII의 화합물을 (1-다이아조-2-옥소-프로필)-포스폰산 다이메틸 에스테르와 반응시킨다. 조질 생성물을 단리시키고, 통상적인 방법으로 정제시킨다.
5 단계: 화학식 Ia의 화합물
화학식 II의 화합물을 적절한 촉매(예: 트라이페닐포스핀, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 및 구리(I) 요오다이드)와 함께 화학식 III의 화합물과 반응시킨다. 조질 생성물을 단리하고, 통상적인 방법으로 정제한다.
반응식 1과 일반 절차 1이 본원의 실시예 부분에 추가로 예시되어 있다.
Figure 112008064439660-pat00016
일반 절차 2
반응식 2에서, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
1 단계: 화학식 XVI의 화합물
화학식 XVI의 화합물을 적절한 촉매(예: [Cu(OH)TMEDA]2Cl2(1.13g, 2mmol)와 함께 화학식 XV의 화합물(Z는 바람직하게는 B(OH)2이다)과 반응시킨다.
2 단계: 화학식 XVII의 화합물
화학식 XVI의 화합물을 적절한 할로겐 X(예컨대, 사염화탄소와 함께 물중 요오드산, 아세트산 및 진한 황산중 요오드)와 반응시키고 밤새 교반시킨다. 조질 생성물을 단리하고 통상적인 방법으로 정제한다.
3 단계: 화학식 IV의 화합물
화학식 XVII의 화합물을 X가 할로겐인 화학식 VI의 화합물(예: 요오도메탄)과 반응시킨다. 조질 생성물을 통상적인 방법으로 정제한다.
4 단계: 화학식 Ia의 화합물
1 용액: 그 제조방법이 본원의 중간체 합성방법 부분에 개시되어 있는(실시예 C 참고) 화학식 IV의 화합물 및 화학식 V의 화합물을 불활성 기체(예: 아르곤)하에 혼합한다.
2 용액: 적절한 촉매 혼합물을 불활성 기체(예: THF중 트라이페닐포스핀, 비스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드, 구리(I) 요오다이드 및 트라이에틸 아민)하에 제조한다.
1 용액과 2 용액을 가열(예: 40℃)하에 혼합하고 교반한다. 조질 생성물을 통상적인 방법으로 정제한다.
반응식 2와 일반 절차 2가 본원의 실시예 부분에 추가로 예시되어 있다.
Figure 112008064439660-pat00017
일반 절차 3
반응식 3에서, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 Ic의 화합물을 X가 할로겐인 화학식 VI의 화합물(예: 요오도메탄)과 반응시킨다. 조질 생성물을 통상적인 방법으로 정제한다.
반응식 3 및 일반 절차 3이 본원의 실시예 부분에 추가로 예시되어 있다.
Figure 112008064439660-pat00018
일반 절차 4
반응식 4에서, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
1 단계: 화학식 XX의 화합물
화학식 XVIII의 화합물과 화학식 XIX의 화합물의 용액을 적절한 촉매(예: 톨루엔 130ml중 1-에톡시비닐트라이부틸주석 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐)와 함께 반응시킨다. 조질 생성물을 다음 단계에서 바로 사용한다.
2 단계: 화학식 XXI의 화합물
화학식 XX의 화합물 용액(예: 피리딘중)을 트라이클로로아세틸 클로라이드에 첨가한다. 화학식 XXI의 생성물을 통상적인 후처리(work up)에 의해 수득한다.
3 단계: 화학식 XXIII의 화합물
화학식 XXI의 화합물 용액(예: 에탄올중)을 화학식 XII의 화합물 용액에 첨가한다. 화학식 XXIII의 화합물을 통상적인 후처리에 의해 수득한다.
4 단계: 화학식 XXIV의 화합물
화학식 XXIII의 화합물의 충분히 교반된 용액(예: 아세토니트릴중)에 요오드 및 세륨 암모늄 니트레이트를 첨가한다. 화학식 XXIV의 화합물을 통상적인 후처리에 의해 수득한다.
5 단계: 화학식 XXV의 화합물
화학식 XXIV의 화합물의 용액(예: 무수 THF중)에 THF중 n-부틸리튬 용액을 첨가한다. 이어서, 화학식 VI의 화합물(X는 할로겐이다)을 첨가한다. 화학식 XXV의 생성물을 통상적인 후처리에 의해 수득한다.
6 단계: 화학식 XXVI의 화합물
N,O-다이메틸하이드록실아민 에틸 에스테르의 현탁액(예: 무수 메틸렌 클로라이드중)에 트라이메틸알루미늄 용액(예: 헵탄중)을 첨가한다. 이어서, 화학식 XXV의 화합물 용액(예: 무수 메틸렌 클로라이드중)을 첨가한다. 화학식 XXVI의 생성물을 통상적인 후처리에 의해 수득한다.
7 단계: 화학식 XXVIII의 화합물
나트륨-비스(트라이메틸실릴)아마이드 용액(예: THF중)을 화학식 XXVII의 화합물(예: 무수 THF중)에 첨가한다. 이어서, 화학식 XXVI의 화합물 용액(예: 무수 THF중)을 첨가한다. 화학식 XXVIII의 생성물을 통상적인 후처리에 의해 수득한다.
8 단계: 화학식 XXIX의 화합물
무수 메틸렌 클로라이드에 클로로메틸렌-다이메틸이미듐 클로라이드를 첨가한다. 이어서, 화학식 XXVIII의 화합물 용액(예: 무수 메틸렌 클로라이드중)을 첨가한다. 화학식 XXVIII의 생성물을 통상적인 후처리에 의해 수득한다.
9 단계: 화학식 Ib의 화합물
칼륨 t-부틸레이트(예: THF 및 물중)에 화학식 XXIX의 화합물 용액(예: THF중)을 첨가한다. 목적하는 화학식 Ib의 생성물을 통상적인 후처리에 의해 수득한다.
반응식 4 및 일반 절차 4는 본원의 실시예 부분에 추가로 예시되어 있다.
Figure 112008064439660-pat00019
일반 절차 5
반응식 5에서, R1, R2, R3 및 R4는 상기 정의된 바와 같다.
1 단계: 화학식 XI의 화합물
그 제조방법이 본원의 중간체 합성부분 부분에 개시되어 있는(실시예 C 참고) 화학식 XXX의 화합물 및 화학식 IX의 화합물을 실온 또는 보다 높은 온도에서 적절한 용매(예: 톨루엔)중에서 반응시킨다. 조질 생성물을 농축시키고, 수소 대기하에 팔라듐 존재하에서 화학식 XXXI의 화합물과 반응시켜서 화학식 XI의 화합물을 생성하고, 이를 단리하고 통상적인 방법으로 정제한다.
2 단계: 화학식 XXXII의 화합물
나트륨-비스(트라이메틸실릴)아마이드 용액(예: THF중)을 화학식 XXVII의 화합물(예: 무수 THF중)에 첨가한다. 이어서, 화학식 XI의 화합물 용액(예: 무수 THF중)을 첨가한다. 화학식 XXXII의 생성물을 통상적인 후처리에 의해 수득한다.
3 단계: 화학식 XXXIII의 화합물
무수 메틸렌 클로라이드에 클로로메틸렌-다이메틸이미듐 클로라이드를 첨가한다. 이어서, 화학식 XXXII의 화합물 용액(예: 무수 메틸렌 클로라이드중)을 첨가한다. 화학식 XXXIII의 생성물을 통상적인 후처리에 의해 수득한다.
4 단계: 화학식 Ib의 화합물
칼륨 t-부틸레이트(예: THF 및 물중)에 화학식 XXXIII의 화합물 용액(예: THF중)을 첨가한다. 목적하는 화학식 Ib의 생성물을 통상적인 후처리에 의해 수득한다.
반응식 5 및 일반 절차 5가 본원의 실시예 부분에 추가로 예시되어 있다.
화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물의 약학적으로 허용되는 염이 그 자체로 공지된 방법에 따라 염으로 전환될 화합물의 특성을 고려하여 쉽게 제조될 수 있다. 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 또는 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기산 또는 유기산이 화학식 I의 염기성 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 형성에 적합하다. 알칼리금속 또는 알칼리토금속, 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등, 염기성 아민 또는 염기성 아미노산을 함유하는 화합물이 산성 화합물의 약학적으로 허용되는 염의 형성에 적합하다.
화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 상기 언급된 바와 같이 대사성 글루탐산염 수용체 길항제이고, 급성 및/또는 만성 신경계 장애, 인지 장애 및 기억력 부족 뿐만 아니라 급성 및 만성 통증과 같은 mGluR5 수용체 매개 장애의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 치료가능한 신경계 장애는 예컨대 간질, 정신분열병, 불안, 또는 알츠하이머 질환, 노인 치매, 헌팅톤 무도병, ALS, 다발경화증, AIDS에 의한 치매, 눈 손상, 망막병증, 특발성 파킨슨증 또는 약물에 의한 파킨슨증과 같은 신경계의 급성, 외상성 또는 만성 퇴행성 과정 뿐만 아니라 근육연축, 경련, 편두통, 요실금, 에탄올 중독, 니코틴 중독, 정신병, 아편습관성 중독, 불안, 구토, 운동이상증 및 우울증과 같은 글루탐산염 결핍 기능을 야기하는 증상이다. 다른 치료가능한 징후는 우회 수술(bypass operations) 또는 이식, 불충분한 뇌 혈액 공급, 척수 손상, 두부 손상, 임신으로 인한 저산소증, 심장 정지 및 저혈당증에 의해 발생되는 제한된 뇌기능이다. 다른 치료가능한 징후는 약물 또는 질병에 의해 유발된 간손상 또는 간부전 보호, 요실금, 비만, 유약-X 증후군 또는 자폐증이다.
또한, mGlu5 수용체 길항제는 약물 또는 질병에 의해 유발된 간손상/간부전으로부터 보호한다고 제시되고 있다.
문헌[Storto, Marianna; Battaglia, Giuseppe; Gradini, Roberto; Bruno, Valeria; Nicoletti, Ferdinando; Vairetti, Mariapia. Mouse hepatocytes lacking mGlu5 metabotropic glutamate receptors are less sensitive to hypoxic damage. European Journal of Pharmacology (2004), 497(1), 25-27], 문헌[Storto, Marianna; Ngomba, Richard Teke; Battaglia, Giuseppe; Freitas, Isabel; Griffini, Patrizia; Richelmi, Plinio; Nicoletti, Ferdinando; Vairetti, Mariapia. Selective blockade of mGlu5 metabotropic glutamate receptors is protective against acetaminophen hepatotoxicity in mice. Journal of Hepatology (2003), 38(2), 179-187] 또는 문헌[Storto, Marianna; De Grazia, Ugo; Knopfel, Thomas; Canonico, Pier Luigi; Copani, Agata; Richelmi, Plinio; Nicoletti, Ferdinando; Vairetti, Mariapia. Selective blockade of mGlu5 metabotropic glutamate receptors protects rat hepatocytes against hypoxic damage. Hepatology (Philadelphia) (2000), 31(3), 649-655]을 참고한다.
화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 특히 진통제로서 유용하다. 치료가능한 종류의 통증은 관절염 및 류마티스양 질환과 같은 염증성 동통, 맥관염, 삼차신경통이나 포진신경통과 같은 신경변병성 동통, 당뇨병 신경병증 통증, 작열통, 통각과민, 중증만성통증, 수술후 통증, 및 암, 협심증, 신상통 또는 담도산통, 월경, 편두통 또는 통풍과 같은 다양한 증상과 관련된 통증을 포함한다.
화합물의 약물학적 활성도를 하기 방법을 사용하여 시험하였다.
결합 실험을 위해, 쉴래거(Schlaeger) 및 크리스텐젠(Christensen)의 문헌[Cytotechnology 15:1-13, (1998)]에 기재된 절차를 이용하여 cDNA 부호화 인간 mGlu 5a 수용체를 EBNA 세포로 일시에 핵내주입하였다. 해동되어 15mM 트리스-HCl, 120mM NaCl, 100mM KCl, 25mM CaCl2, 25mM MgCl2의 pH 7의 결합 완충액에 재현탁하고 최종 분석 농도 20㎍ 단백질/웰로 폴리트로나이즈(polytronise)되는 분석 당일까지 세포막 균등질을 -80℃에서 보관하였다.
12개의 [3H]MPEP 농도(0.04 내지 100nM)를 상기 막에 1시간동안 4℃에서 첨가(전체 부피 200㎕)하여 포화 등온선을 결정하였다. 11개 농도(0.3 내지 10,000nM)을 사용하여 측정한 시험 화합물의 [3H]MPEP의 고정 농도(2nM) 및 IC50 값을 사용하여 경쟁 실험을 실시하였다. 배양은 1시간동안 4℃에서 실시하였다.
배양 마지막에 막을 유니필터(세척 완충액중 0.1% PEI에서 1시간 예비배양된 GF/C 필터가 결합된 96-웰 백색 마이크로플레이트, 미국 코넥티컷주 메리덴 소재의 팩카드 바이오사이언스(Packard BioScience))상에서 필터메이트(Filtermate) 96 하 베스터(팩카드 바이오사이언스)에 의해 여과하고, 차가운 50mM 트리스-HCl, pH 7.4 완충액으로 3회 세척하였다. 비특이적 결합을 10μM MPEP 존재하에 측정하였다. 마이크로신트(microscint) 40(캔베라 팩카드 에스.에이.(Canberra Packard S.A.), 스위스 취리히 소재) 45㎕을 첨가하고 20분동안 진탕한 후에, 필터상의 방사능을 팩카드 탑-카운트(Packard Top-count) 마이크로플레이트 섬광계수기상에서 급냉(quenching) 보정하며 계수(3분)하였다.
작용기 분석을 위해, 포터(Porter) 등의 문헌[Br. J. Pharmacol. 128:13-20(1999)]에 의해 전술한 바와 같이 HEK-293 세포중 재조합 인간 mGlu 5a 수용체에 대하여 [Ca2+]i 측정을 실시하였다. 플루오(Fluo) 4-AM(플루카(FLUKA)에서 입수, 0.2μM 최종 농도)을 사용하여 세포를 염료 로딩(loading)하였다. [Ca2+]i 측정은 형광 이미지 플레이트 판독기(FLIPR, 몰레큘러 디바이시즈 코포레이션(Molecular Devices Corporation), 미국 캘리포니아주 라졸라 소재)를 사용하여 실시하였다. 길항제 평가는 시험 화합물에 의한 5분 예비배양후에 작용제를 준최대 첨가하여 실시하였다.
IC50 값을 제공하는 4개 변수의 로지스틱 방정식, 및 힐(Hill) 계수에 의해 반복적인 비선형 곡선 작성 소프트웨어(엑스셀 피트(Xcel fit))를 사용하여 억제(길항제) 곡선을 작성하였다.
결합 실험을 위해, 시험한 화합물의 Ki 값이 제공된다. Ki 값은 식 Ki=IC50/[1+L/Kd]에 의해 정의되고, 이때 IC50 값은 경쟁하는 방사리간드([3H]MPEP)의 50% 억제를 일으키는 시험 화합물의 농도이다. L은 결합 실험에서 사용된 방사리간드의 농도이며, 방사리간드의 Kd 값은 준비된 막 각각의 배치(batch)에서 실험적으로 결정된다.
본 발명의 화합물은 mGluR 5a 수용체 길항제이다. 상기 전술한 분석에서 측정될 때 화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물의 활성은 하기 표에 제공된 바와 같이 Ki<250nM 범위이다.
Figure 112008064439660-pat00020
화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 예컨대 약학 제제 형태의 약제로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 예컨대 좌제 형태로 직장내 투여되거나 예컨대 주사 용액 형태로 비경구 투여될 수도 있다.
화학식 I, Ia 및 Ib의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은 약학 제제 를 제조하기 위한 약학적으로 불활성, 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등이 그 자체로 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당제 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적합한 담체는 예컨대 식물성 유지, 왁스, 지방, 반고형 및 액체 폴리올 등이지만, 활성 물질의 특징에 따라 연질 젤라틴 캡슐의 경우에 일반적으로 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽 제조를 위한 적합한 담체는 예컨대, 물, 폴리올, 수크로즈, 전화당, 글루코즈 등이다. 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 유지 등과 같은 보조제가 화학식 I의 화합물의 수용성 염의 주사 수용액에 사용될 수 있으나, 일반적으로 필요하지 않다. 좌제에 적합한 담체는 예컨대 천연 오일, 경화유, 왁스, 지방, 반고형 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 용매화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압 조절용 염, 완충제, 맛가리움제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 다른 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수도 있다.
전술한 바와 같이 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 치료적으로 불활성인 부형제를 함유하는 약제가, 또한 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염, 및 필요에 따라 하나 이상의 치료적으로 유용한 기타 물질을 하나 이상의 치료적으로 불활성인 담체와 함께 생약 투여 형태로 되도록 하는 것을 포함하는 상기 약제의 제조방법과 함께 본 발명의 목적이다.
투여량은 넓은 한도내에서 변할 수 있으며, 각각의 구체적인 경우에서 개별적인 요구에 적합하게 된다. 일반적으로 경구 또는 비경구 투여를 위한 유효 투여 량은 0.01 내지 20mg/kg/일이며, 0.1 내지 10mg/kg/일이 전술한 징후 전부에 대해 바람직하다. 70kg 몸무게를 갖는 성인 인간에 대한 일일 투여량은 0.7 내지 1400mg/일이며, 바람직하게는 7 내지 700mg/일이다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 설명하기 위해 제공된다.
실시예 1
2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘(일반 절차 3에 따라 제조됨)
일반 절차 1 또는 일반 절차 3에 따라 표제 화합물을 제조할 수 있다. 일반 절차 3에 따른 표제 화합물의 제조는 이하 실시예 1에 기재되어 있고, 일반 절차 1에 따른 표제 화합물은 실시예 3에 기재되어 있다.
상기 화합물을 전술한 일반 절차 3에 따라 제조하였다.
2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘(200mg, 0.607mmol)을 THF 10ml에 용해시키고, -75℃까지 냉각시켰다. 리튬다이이소프로필아마이드(0.45ml, 0.91mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15분동안 -75℃에서 교반하였다.
요오도메탄(0.05ml, 0.85mmol)을 첨가하고, 교반을 -75℃에서 2시간동안 계속하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 - 용액으로 급냉시키고 물 및 에틸 아세테이 트로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔(헵탄/에틸 아세테이트 90:10 -> 20:80 구배)상에서의 플래시 크로마토그래피 및 에틸 아세테이트로부터의 재결정에 의해 정제하였다. 목적하는 화합물을 백색 고형물(40mg, 19%)로서 수득하였다, MS: m/e=326.5(M+H+).
실시예 2
2- 클로로 -4-[1-(2,4- 다이플루오로 - 페닐 )-2,5- 다이메틸 -1H- 이미다졸 -4- 일에틴일 ]-피리딘
상기 화합물을 전술한 일반 절차 1에 따라 제조하였다.
1 단계: 1-(2,4-다이플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르
(Z)-2-아세틸아미노-3-다이메틸아미노-부트-2-에노산 에틸 에스테르(5.5g, 26mmol)(실시예 A) 및 2,4-다이플루오로아닐린(3.3g, 26mmol)을 아세트산(45ml)중에서 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 진공하에 증발시켜서 암갈색 고형물 [(Z)-2-아세틸아미노-3-(2,4-다이플루오로-페닐아미노)-부트-2-에노산 에틸 에스테르][MS: m/e=299.2(M+H+)] 10.3g을 수득하고, 이를 밤새 145℃에서 황산암모늄 미세분말(0.17g, 1mmol)과 함께 헥사메틸다이실라제인(64ml, 306mmol)중에서 환류시켰다. 반응 혼합물을 서서히 0 내지 5℃로 냉각시켰다. 침전된 고형물을 여과하고, n-헥산으로 세척하여서 목적하는 화합물을 연한 갈색 결 정질 고형물(1.76g, 25%)을 수득하였다, MS: m/e=281.1(M+H+).
2 단계: 1-(2,4-다이플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
1-(2,4-다이플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르(0.5g, 2mmol)를 무수 THF 15ml중에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 리튬 알루미늄 하이드라이드(2.0ml, THF중 1M, 2mmol)를 적가하고, 45분동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 76㎕, 15% 수산화나트륨 76㎕ 및 물 230㎕로 급냉하였다. 황산나트륨을 첨가하고, 10분동안 교반하고 여과하고 건조될 때까지 증발하여서 백색 고형물의 목적 화합물(0.39g, 92%)을 수득하였다, MS: m/e=239.2(M+H+).
3 단계: 1-(2,4-다이플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-카브알데하이드
[1-(2,4-다이플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일]-메탄올(0.38g, 1.6mmol)을 다이클로로메탄 35ml에 용해시켰다. 망간(IV) 산화물(1.38g, 16mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 2시간동안 교반하였다. 현탁액을 디칼라이트 스피드 플러스 패드(dicalite speed plus pad)에 여과시키고 다이클로로메탄으로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 목적하는 화합물을 황색 오일(0.325g, 86%)로 수득하였다, M: m/e=237.1(M+H+).
4 단계: 1-(2,4-다이플루오로-페닐)-4-에틴일-2,5-다이메틸-1H-이미다졸
(1-다이아조-2-옥소-프로필)-포스폰산 다이메틸 에스테르(0.37g, 2mmol)를 메탄올 20ml에 용해시켰다. 탄산칼륨(0.38g, 3mmol)을 첨가하였다. 메탄올 5ml중 1-(2,4-다이플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-카브알데하이드(0.32g, 1mmol) 용액을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발하였다. 잔류물을 물 15ml에 넣고, 에틸 아세테이트(각 15ml)로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 90:10 -> 50:50 구배)로 정제하고, 목적하는 화합물을 연한 황색 고형물(0.165g, 52%)로 수득하였다, M: m/e=233.1(M+).
5 단계: 2-클로로-4-[1-(2,4-다이플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘
2-클로로-4-요오도-피리딘(0.21g, 1mmol)을 무수 THF 10ml 및 트라이에틸 아민 0.29ml에 용해시켰다. 용액으로부터 산소를 제거하기 위하여, 상기 혼합물을 아르곤으로 수차례 명기(evacuation)시키고 다시 채웠다. 트라이페닐포스핀(5mg, 0.03당량) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(24mg, 0.05당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 10분동안 교반하였다. 1-(2,4-다이플루오로-페닐)-4-에틴일-2,5-다이메틸-1H-이미다졸(0.16g, 1mmol) 및 구리(I) 요오다이드(3mg, 0.02당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발하였다. 잔류물을 물 10ml에 넣고, 에틸 아세테이트(각각 10ml)로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 황산마그네슘으로 건조시키고 여과시킨후 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔(n-헵탄/에틸 아세테이트 1:1)상에서 크로마토그래피하여 정제하고, 다이에틸 에테르로부터 재결정하였다. 목적하는 생성물을 백 색 고형물(0.1g, 42%)로 수득하였다, M: m/e=344.0(M+).
실시예 3
2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘(일반 절차 1에 따라 제조됨)
표제 화합물[MS: m/e=326.2(M+H+)]을 (Z)-2-아세틸아미노-3-다이메틸아미노-부트-2-에노산 에틸 에스테르 및 4-플루오로아닐린으로부터 실시예 2의 일반적인 방법(절차 1)에 따라 제조하였다.
실시예 4
2-클로로-4-[1-(3,5-다이플루오로-페닐)-2,5-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘
표제 화합물[MS: m/e=344.0(M+H+)]을 (Z)-2-아세틸아미노-3-다이메틸아미노-부트-2-에노산 에틸 에스테르 및 3,5-다이플루오로아닐린으로부터 실시예 2의 일반적인 방법(일반 절차 1)에 따라 제조하였다.
실시예 5
2-클로로-4-[1-(4-플루오로-2-메틸-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘
표제 화합물[MS: m/e=340.0(M+H+)]을 (Z)-2-아세틸아미노-3-다이메틸아미노-부트-2-에노산 에틸 에스테르 및 4-플루오로-2-메틸아닐린으로부터 실시예 2의 일반적인 방법(일반 절차 1)에 따라 제조하였다.
실시예 6
2-클로로-4-[1-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘
표제 화합물[MS: m/e=340.0(M+H+)]을 (Z)-2-아세틸아미노-3-다이메틸아미노-부트-2-에노산 에틸 에스테르 및 4-플루오로-3-메틸아닐린으로부터 실시예 2의 일반적인 방법(절차 1)에 따라 제조하였다.
실시예 7
2-클로로-4-(2,5-다이메틸-1-p-톨릴-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘
상기 정의된 바와 같이 일반 절차 3에 따라 표제 화합물을 제조하였다. 2-클로로-4-(2-메틸-1-p-톨릴-1H-이미다졸-4-일에틴일)-피리딘(220mg, 0.71mmol)을 THF 5ml에 용해시키고, -75℃로 냉각시켰다.
리튬다이이소프로필아마이드(0.61ml, 1.22mmol)를 첨가하고, 혼합물을 15분동안 -75℃에서 교반하였다. 요오도메탄(0.08ml, 1.14mmol)을 첨가하고, -75℃에서 2시간동안 교반을 지속하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 - 용액으로 급냉시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔상에서의 플래시 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 90:10 -> 0:100 구배) 및 다이클로로메탄과 다이이소프로필에테르로부터의 재결정에 의해 정제하였다. 목적하는 화합물을 연한 황색 고형물(30mg, 13%)로서 수득하였다, MS: m/e=322.3(M+H+).
실시예 8
2-클로로-4-[1-(3-클로로-4-메틸-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘
표제 화합물[MS: m/e=356.1(M+H+)]을 (Z)-2-아세틸아미노-3-다이메틸아미노-부트-2-에노산 에틸 에스테르 및 3-클로로-4-메틸아닐린으로부터 실시예 2의 일반적인 방법(절차 1)에 따라 제조하였다.
실시예 9
2-클로로-4-[1-(3-플루오로-4-메톡시-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘
표제 화합물[MS: m/e=356.1(M+H+)]을 (Z)-2-아세틸아미노-3-다이메틸아미노-부트-2-에노산 에틸 에스테르 및 2-플루오로-p-아니시딘으로부터 실시예 2의 일반적인 방법(절차 1)에 따라 제조하였다.
실시예 10
2-클로로-4-[1-(4-메톡시-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘
표제 화합물[MS: m/e=338.1(M+H+)]을 (Z)-2-아세틸아미노-3-다이메틸아미노-부트-2-에노산 에틸 에스테르 및 p-아니시딘으로부터 실시예 2의 일반적인 방법(절차 1)에 따라 제조하였다.
실시예 11
2-클로로-4-[2,5-다이메틸-1-(4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘
표제 화합물[MS: m/e=392.1(M+H+)]을 (Z)-2-아세틸아미노-3-다이메틸아미노-부트-2-에노산 에틸 에스테르 및 4-(트라이플루오로메톡시)아닐린으로부터 실시예 2의 일반적인 방법(절차 1)에 따라 제조하였다.
실시예 12
2-클로로-4-[2,5-다이메틸-1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘
표제 화합물[MS: m/e=392.1(M+H+)]을 (Z)-2-아세틸아미노-3-다이메틸아미노-부트-2-에노산 에틸 에스테르 및 3-(트라이플루오로메톡시)아닐린으로부터 실시예 2의 일반적인 방법(절차 1)에 따라 제조하였다.
실시예 13
2-클로로-4-[2,5-다이메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘
상기 정의된 바와 같이 일반 절차 2에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
1 단계: 2-메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸
2-메틸이미다졸(1.0g, 12mmol)을 THF 35ml에 용해시켰다. 4-(트라이플루오로메틸)페닐붕소산(2.66g, 14mmol) 및 [Cu(OH)TMEDA]2Cl2(1.13g, 2mmol)를 첨가하였 다. 산소를 반응 혼합물에 30분동안 발포시키고, 실온에서 밤새동안 교반을 지속하였다. 반응 혼합물을 디칼라이트 스피드 플러스 패드를 통해 여과시키고, THF 80ml로 세척하고 증발시켰다. 조질 생성물을 에틸 아세테이트로 실리카겔상 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 화합물을 연한 황색 고형물(1.6g, 58%)로 수득하였다, M: m/e=227.2(M+H+).
2 단계: 4,5-다이요오도-2-메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸
2-메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸(1.6g, 7.1mmol), 요오드(2.15g, 8.5mmol), 요오드산(0.75g, 4.2mmol), 아세트산 25ml, 물중 30% 황산 2.5ml 및 사염화탄소 4ml의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 5% NaHSO3 - 용액으로 탈색시키고, 수산화나트륨에 의해 pH 9로 염기화시켰다. 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트 50ml로 2회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 조질 생성물을 소량의 에틸 아세테이트 및 시클로헥산으로 재결정시켰다. 목적하는 생성물을 연한 황색 고형물(1.05g, 31%)로 수득하였다, M: m/e=479.0(M+).
3 단계: 4-요오도-2,5-다이메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸
4,5-다이요오도-2-메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸(1.0g, 2.1mmol)을 THF 15ml에 용해시키고 -75℃로 냉각시켰다. n-부틸리튬(헥산중 1.6M)(1.60ml, 2.5mmol)을 첨가하고 혼합물을 -75℃에서 60분동안 교반하였다. 요 오도메탄(0.19ml, 3.0mmol)을 첨가하고 -75℃에서 30분동안 교반을 지속한 후에 무수 빙욕없이 1시간동안 교반을 지속하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 - 용액으로 급냉시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔상에서의 플래시 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 100:0 -> 60:40 구배) 및 소량의 에틸 아세테이트 및 시클로헥산으로부터의 재결정에 의해 정제하였다. 목적하는 화합물을 백색 고형물(197mg, 26%)로 수득하였다, MS: m/e=367.0(M+H+).
4 단계: 2-클로로-4-[2,5-다이메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘
1 용액: 2-클로로-4-트라이메틸실란일에틴일-피리딘(144mg, 0.69mmol)(실시예 B) 및 4-요오도-2,5-다이메틸-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸(180mg, 0.49mmol)을 무수 THF 3ml에 용해시켰다. 용액으로부터 산소를 제거하기 위하여 상기 혼합물을 명기시키고, 아르곤으로 수차례 다시 채웠다.
2 용액: 트라이페닐포스핀(4mg, <0.1mmol), 비스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드(21mg, <0.1mmol) 구리(I) 요오다이드(3mg, <0.1mmol) 및 트라이에틸 아민(0.1ml, 0.71mmol)을 무수 THF 4ml에 용해시켰다. 용액으로부터 산소를 제거하기 위하여 상기 혼합물을 명기시키고, 아르곤으로 수차례 다시 채웠다.
2 용액을 40℃로 가열하고, 1 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(THF중 1M, 0.7ml, 0.7mmol)을 적가하 였다. 이어서, 반응물을 2시간동안 60℃에서 교반하였다. 잔류물을 물 15ml에 넣고, 에틸 아세테이트로 2회 추출(각각 15ml)하였다. 유기 추출물을 합하여 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 1:1)로 정제하고, 소량의 에틸 아세테이트 및 시클로헥산으로부터 재결정하였다. 목적하는 생성물을 백색 고형물로 수득하였다(95mg, 51%), MS: m/e=376.3(M+H+).
실시예 14
2-클로로-4-[2,5-다이메틸-1-(3-메틸-4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘
표제 화합물[MS: m/e=406.2(M+H+)]을 2-메틸이미다졸 및 3-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)페닐붕소산(4-브로모-2-메틸-1-트라이플루오로메톡시 벤젠으로부터 제조됨)으로부터 실시예 13의 일반적인 방법(절차 2)에 따라 제조하였다.
실시예 15
2-[4-(2-클로로-피리딘-4-일에틴일)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-1-일]-5-메틸-피리딘
1 단계: 5-메틸-2-(2-메틸-이미다졸-1-일)-피리딘
2-메틸이미다졸(2.0g, 24mmol) 및 2-플루오로-5-메틸피리딘(5.41g, 49mmol)을 다이메틸 포름아마이드 40ml에 용해시켰다. 탄산세슘(23.8g, 73mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물 100ml에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출(각각 150ml)하였다. 유기 추출물을 합하여 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 목적하는 화합물을 갈색 오일(4.0g, 95%)로서 수득하였다, MS: m/e=174.1(M+H+).
2 단계: 2-[4-(2-클로로-피리딘-4-일에틴일)-2,5-다이메틸-이미다졸-1-일]-5-메틸-피리딘
표제 화합물[MS: m/e=323.3(M+H+)]을 5-메틸-2-(2-메틸-이미다졸-1-일)-피리딘으로부터 실시예 13의 2, 3 및 4 단계의 일반적인 방법(절차 2)에 따라 제조하였다.
실시예 16
2-클로로-5-[4-(2-클로로-피리딘-4-일에틴일)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-1-일]-피리딘
표제 화합물[MS: m/e=344.1(M+H+)]을 (Z)-2-아세틸아미노-3-다이메틸아미노-부트-2-에노산 에틸 에스테르 및 5-아미노-2-클로로피리딘으로부터 실시예 2의 일반적인 방법(절차 1)에 따라 제조하였다.
실시예 17
2-[4-(2-클로로-피리딘-4-일에틴일)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-1-일]-6-메틸-4-트라이플루오로메틸-피리딘
표제 화합물[MS: m/e=391.1(M+H+)]을 2-메틸이미다졸 및 2-클로로-6-메틸-4- (트라이플루오로메틸)-피리딘으로부터 실시예 15의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 18
2-[4-(2-클로로-피리딘-4-일에틴일)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-1-일]-피라진
표제 화합물[MS: m/e=310.2(M+H+)]을 5-요오도-2,4-다이메틸-1H-이미다졸(중간체 합성방법, 실시예 C 참고) 및 2-클로로피라진으로부터 실시예 15의 1 단계 및 실시예 12의 4 단계의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 19
2-클로로-4-[1-(4-클로로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘
표제 화합물[MS: m/e=342.1(M+H+)]을 2-메틸이미다졸 및 4-클로로페닐붕소산으로부터 실시예 13의 일반적인 방법(2 절차)에 따라 제조하였다.
실시예 20
2-클로로-4-[1-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘
표제 화합물[MS: m/e=360.1(M+H+)]을 (Z)-2-아세틸아미노-3-다이메틸아미노-부트-2-에노산 에틸 에스테르 및 3-클로로-2-플루오로아닐린으로부터 실시예 2의 일반적인 방법(절차 1)에 따라 제조하였다.
실시예 21
2-클로로-4-[2,5-다이메틸-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일에틴 일]-피리딘
표제 화합물[MS: m/e=376.3(M+H+)]을 2-메틸이미다졸 및 3-(트라이플루오로메틸)페닐붕소산으로부터 실시예 13의 일반적인 방법(절차 2)에 따라 제조하였다.
실시예 22
2-클로로-4-[1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘
표제 화합물[MS: m/e=360.0(M+H+)]을 (Z)-2-아세틸아미노-3-다이메틸아미노-부트-2-에노산 에틸 에스테르 및 3-클로로-4-플루오로아닐린으로부터 실시예 2의 일반적인 방법(절차 2)에 따라 제조하였다.
실시예 23
2-[4-(2-클로로-피리딘-4-일에틴일)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-1-일]-6-메틸-피리딘
표제 화합물[MS: m/e=323.3(M+H+)]을 2-메틸이미다졸 및 2-클로로-6-메틸-피리딘으로부터 실시예 15의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 24
2-[4-(2- 클로로 -피리딘-4- 일에틴일 )-2,5- 다이메틸 -1H- 이미다졸 -1-일]-6-( 트라이플루오로메틸)-피리딘
표제 화합물[MS: m/e=377.1(M+H+)]을 2-메틸이미다졸 및 2-클로로-6-트라이 플루오로메틸피리딘으로부터 실시예 15의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
실시예 25
2-클로로-4-[2,5-다이메틸-1-(2-메틸-4-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘
(Z)-2-아세틸아미노-3-다이메틸아미노-부트-2-에노산 에틸 에스테르 및 2-메틸-4-(트라이플루오로메톡시)아닐린으로부터 실시예 2의 일반적인 방법(절차 1)에 따라 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 26
2-클로로-4-[5-(4-플루오로-페닐)-1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-일에틴일]-피리딘
표제 화합물을 일반 절차 4 및 반응식 4의 일반적인 방법에 따라 제조하였다.
1 단계: 1-(1-에톡시-비닐)-4-플루오로-벤젠
톨루엔 130ml중 4-플루오로-요오도벤젠 10.0g, 1-에톡시비닐트라이부틸주석 21.1g 및 테트라키스(트라이페닐포스핀) 팔라듐 2.6g의 용액을 밤새 아르곤 대기하에 환류하였다. 암갈색 용액을 필터 보조제상에서 여과하고 진공에서 농축하였다. 조질 암갈색 오일(7.49g)을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
2 단계: 1,1,1-트라이클로로-4-에톡시-4-(4-플루오로-페닐)-부트-3-엔-2-온
피리딘 3.6ml중 1-(1-에톡시-비닐)-4-플루오로벤젠 7.49g 용액을 0℃에서 트라이클로로아세틸 클로라이드 8.19g에 첨가하였다. 현탁액을 무수 메틸렌 클로라이드 15ml로 희석하고 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 암갈색 현탁액을 진공에 서 농축하고 헵탄과 에틸 아세테이트 9:1 혼합물을 용리액으로 하여 실리카겔 컬럼상에서 여과하였다. 농축후에, 헵탄과 에틸 아세테이트 19:1의 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피로 재정제한 적갈색 오일 28g을 수득하였다. 수득된 갈색 오일(10.15g)을 다음 단계에서 바로 사용하였다.
3 단계: 5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르
에탄올 50ml중 1,1,1-트라이클로로-4-에톡시-4-(4-플루오로-페닐)-부트-3-엔-2-온 10.15g 용액을 에탄올 250ml중 메틸하이드라진 2.1ml 및 9N HCl/EtOH 4.7ml의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 환류하에 교반하였다. 황색 용액을 냉각하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 200ml에 넣었다. 유기상을 1N HCl 용액 및 물로 연속하여 세척하였다. 황산마그네슘상에서 건조하고 농축한 후에 조질 생성물(8.56g)을 헵탄과 에틸 아세테이트 2:1 혼합물을 용리액으로 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하였다. 용매를 증발시키고, 목적하는 화합물을 황색 오일(2.79g, 35%)로서 수득하고, 이를 정치하여 고화시켰다, MS: m/e=249.1([M+1+]).
4 단계: 5-(4-플루오로-페닐)-4-요오도-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르
아세토니트릴 100ml중 5-(4-플루오로-페닐)-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르 2.79g의 충분히 교반된 용액에 요오드 1.71g 및 세륨 암모늄 니트레이트 3.70g을 첨가하였다. 혼합물을 3시간동안 50℃에서 교반하였다. 이어서, 적색 용액을 냉각시키고 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 200ml에 넣었다. 유기상을 5% 나트륨 바이설파이트 용액 및 염수로 연속하여 세척하였다. 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축시킨 후에, 충분히 순수하여 다음 단계에서 바로 사용되는 베이지색 고형물 4.06g(96%)을 수득하였다, M: m/e=375.3([M+1]+).
5 단계: 5-(4-플루오로-페닐)-1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르
무수 THF 80ml중 5-(4-플루오로-페닐)-4-요오도-1-메틸-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르 4.06g의 -78℃ 용액에 THF중 1.6M n-부틸리튬 용액 8.13ml를 -70℃ 미만의 온도를 유지시키면서 적가하였다. 용액을 15분동안 -75℃에서 교반하고, 메틸 요오다이드 1.4ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분동안 -75℃에서 교반하고, 실온으로 가온하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 및 염수로 후처리하였다. 유기 추출물을 합하여 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 조질 생성물(3.15g)을 실리카겔상에서 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 2:1)로 정제하였다. 목적하는 생성물을 황색 오일(1.00g, 35%)로 수득하고, 이는 정치시켜 고화하였다, M: m/e=263.1([M+1]+).
6 단계: 5-(4-플루오로-페닐)-1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-카복실산 메톡시메틸-아마이드
무수 메틸렌 클로라이드 10ml중 N,O-다이메틸하이드록실아민 에틸 에스테르 0.54g의 0℃ 냉각된 현탁액에 헵탄중 트라이메틸알루미늄 2M 용액 2.8ml를 적가하였다. 상기 용액을 30분동안 실온에서 교반한 다음 0℃로 냉각하였다. 이어서, 무수 메틸렌 클로라이드 4ml중 5-(4-플루오로-페닐)-1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-카복실산 에틸 에스테르 0.65g 용액을 0℃에서 적가하였다. 용액을 실온까지 가온하고, 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고, 물 20ml를 적가하였다. 수성상의 pH를 1N 수산화나트륨 용액에 의해 7 내지 8로 조정하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 및 물로 후처리하였다. 유기 추출물을 합하여 황산마그네슘상에서 건조시키고, 여과시키고 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 7:3)로 정제하였다. 목적하는 생성물을 무색 오일로서 수득하였다(0.52g, 68%), MS: m/e=278.0([M+1]+).
7 단계: 2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1-[5-(4-플루오로-페닐)-1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-일]-에탄온
-65℃까지 냉각된 무수 THF 10ml에 THF중 나트륨-비스(트라이메틸실릴)아마이드 2M 용액 1.35ml를 첨가하였다. 이어서, 무수 THF 1ml중 2-클로로-4-메틸 피리딘 0.32g 용액을 -70℃로 온도를 유지하면서 30분동안 적가하였다. 이어서, 무수 THF 5ml중 5-(4-플루오로-페닐)-1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-카복실산 메톡시메틸-아마이드 0.50g 용액을 -65℃ 미만의 온도를 유지하면서 10분동안 적가하였다. 용액을 -60℃에서 2시간동안 교반한 후에 0℃까지 가온하고 이 온도에서 20분동안 교반하였다. 이어서, 아세트산 0.31ml를 -50℃에서 적가하고, 용액을 실온까지 가온하고 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 넣었다. 유기상을 포화 바이카본에이트 용액 및 염수로 세척하고, 황산마 그네슘상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 조질 생성물(0.67g, 황색 오일)을 실리카겔상에서 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 4:1)로 정제하였다. 목적하는 생성물을 백색 고형물(0.27, 70%)로 수득하였다, MS: m/e=344.0([M+1]+).
8 단계: 3-클로로-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-일]-프로펜알
0℃로 냉각된 무수 메틸렌 클로라이드 15ml에 클로로메틸렌-다이메틸이미듐 클로라이드 0.34ml를 첨가하였다. 이어서, 무수 메틸렌 클로라이드 6ml중 2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1-[5-(4-플루오로-페닐)-1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-일]-에탄온 0.35g 용액을 0℃에서 5분동안 첨가하였다. 황색 현탁액을 2.5시간동안 0℃에서 교반하고 메틸렌 클로라이드 20ml로 희석하였다. 유기상을 포화 바이카본에이트 용액 및 물로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 증발하였다. 조질 생성물(0.42g, 연한 황색 고형물)을 다음 단계에서 바로 사용하였다, MS: m/e=389.1(M+).
9 단계: 2-클로로-4-[5-(4-플루오로-페닐)-1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-일에틴일]-피리딘
0℃로 냉각된 THF 11ml에 칼륨 t-부틸레이트 0.26g 및 물 20㎕를 첨가하였다.
이어서, THF 7ml중 3-클로로-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-[5-(4-플루오로-페닐)-1,4-다이메틸-1H-피라졸-3-일]-프로펜알 0.40g 용액을 0℃에서 첨가하였다. 5 ℃에서 1시간동안 교반한 후에 5% 바이카본에이트 용액 10ml를 첨가하고, 수성상을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 합하여 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조하고 여과하고 증발시켰다. 조질 생성물(0.28g, 황색 오일)을 실리카겔상에서 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 4:1)로 정제하였다. 목적하는 생성물을 백색 고형물(0.275g, 82%)로 수득하였다, MS: m/e=326.0(M+).
실시예 27
2- 클로로 -4-[5- 다이플루오로메틸 -1-(4- 플루오로 - 페닐 )-2- 메틸 -1H- 이미다졸 -4- 일에틴일]-피리딘
상기 화합물을 전술된 바와 같은 일반 절차 3에 따라 제조하였다.
1 단계: 5-(2-클로로-피리딘-4-일에틴일)-3-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-3H-이미다졸-4-카브알데하이드
2-클로로-4-[1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘(2.0g, 6.42mmol)을 THF 50ml에 용해시키고, -70℃로 냉각시켰다. 리튬다이이소프로필아마이드 2M/THF(4.8ml, 9.6mmol)를 첨가하고 혼합물을 15분동안 -70℃에서 교반하였다. 다이메틸포름아마이드(0.69ml, 9.0mmol)를 첨가하고 -70℃에서 3시간동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 - 용액으로 급냉시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 황산나트륨으로 건조시키고 여과시키고 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 1:2)로 정제하였다. 목적하는 화합물을 황색 고형물(220mg, 10%)로 수득하였다, MS: m/e=340.0(M+H+).
2 단계: 2-클로로-4-[5-다이플루오로메틸-1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘
무수 메틸렌 클로라이드 3ml중 5-(2-클로로-피리딘-4-일에틴일)-3-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-3H-이미다졸-4-카브알데하이드 100mg(0.29mmol) 용액에 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드(DAST) 125mg(0.775mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3일동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 - 용액으로 급냉시키고, 물 및 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 1:1)로 정제하였다. 목적하는 화합물을 연한 황색 고형물(47mg, 44%)로 수득하였다, MS: m/e=362.1(M+H+).
실시예 28
[5-(2-클로로-피리딘-4-일에틴일)-3-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-3H-이미다졸-4-일]-메탄올
메탄올 5ml중 5-(2-클로로-피리딘-4-일에틴일)-3-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-3H-이미다졸-4-카브알데하이드(실시예 26) 100mg(0.29mmol) 용액에 0℃에서 나트륨 보로하이드라이드 11mg(0.29mmol)을 첨가하고, 혼합물을 1시간동안 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 - 용액으로 급냉시키고 증발시켰다. 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 황산나트륨으로 건조시키고 여과시키고 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔상에서 플래시 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 1:1)로 정제하였다. 목적하는 화합물을 백색 고형물(40mg, 40%)로 수득하였다, MS: m/e=342.1(M+H+).
실시예 29
2-클로로-4-[1-(4-메톡시-3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘
상기 화합물을 전술한 일반 절차 5에 따라 제조하였다.
1 단계: 1-(4-메톡시-3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르
에틸 2-하이드록시이미노-3-옥소부탄오에이트(1.67g, 10.5mmol)(실시예 C), 3-트라이플루오로메틸-4-메톡시아닐린(2.0g, 10.5mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설폰에이트(0.13g, 0.52mmol)를 톨루엔(15ml)중에서 75℃로 4시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에 40℃에서 증발하였다. 잔류물을 트라이에틸 오르토아세테이트(14.3ml, 78mmol)에 용해시키고, p-톨루엔설폰산 일수화물(0.1g, 0.52mmol) 및 챠콜상 팔라듐(0.6g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간동안 수소 대기하에 교반하였다. 짙은색 현탁액을 여과하고 증발 건조시켰다. 조질 생성물을 0℃에서 TBME 및 n-헵탄으로부터 재결정하였다. 목적하는 생성물을 연한 갈색 고형물(1.28g, 36%)로 수득하였다, MS: m/e=343.1(M+H+).
2 단계: 2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1-[1-(4-메톡시-3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일]-에탄온
1-(4-메톡시-3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스테르(0.8g, 2.3mmol) 및 2-클로로-4-메틸피리딘(0.36g, 2.8mmol)을 톨루엔 10ml에 용해시켰다. 이 용액을 톨루엔 15ml중 칼륨 비스(트라이메틸실릴)아마이드(1.17g, 5.84mmol)의 차가운(0℃) 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 90분동안 0℃에서 교반하고, 아세트산 0.4ml를 첨가하고, 혼합물을 물, 포화 NaHCO3 - 용액 및 염수로 추출하였다. 수성층을 톨루엔(100ml)으로 세척하였다. 유기 추출물을 합하여 황산나트륨에 의해 건조시키고 여과시켰다. 용매를 증발시키고 조질 생성물[(0.8g, 81%), MS: m/e=424.5(M+H+)]을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
3 단계: 3-클로로-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-[1-(4-메톡시-3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일]-프로펜알
다이클로로메탄 8ml중 2-(2-클로로-피리딘-4-일)-1-[1-(4-메톡시-3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일]-에탄온(0.8g, 1.9mmol) 용액을 다이클로로메탄 4ml중 클로로메틸렌다이메틸이미늄 클로라이드(0.6g, 4.7mmol)의 차가운(0℃) 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응물을 물 10ml로 희석하고, 포화 NaHCO3 - 용액에 의해 pH 8로 염기성으로 만들었 다. 층을 분리하고, 수성층을 다이클로로메탄 100ml로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고, 합하여 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 용매를 증발시키고, 조질 생성물[(0.9g, 100%), MS: m/e=470.3(M+H+)]을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
4 단계: 2-클로로-4-[1-(4-메톡시-3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘
THF 8ml중 3-클로로-2-(2-클로로-피리딘-4-일)-3-[1-(4-메톡시-3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일]-프로펜알(0.9g, 1.9mmol) 용액을 THF 4ml 및 물(0.04ml, 2.1mmol)중 칼륨 t-부톡사이드(0.47g, 4.2mmol)의 차가운(0℃) 현탁액에 적가하였다. 연한 갈색 반응 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트, 포화 NaHCO3 - 용액, 물 및 염수로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔상에서 크로마토그래피(n-헵탄/에틸 아세테이트 90:10 -> 0:100)로 정제하여서 목적하는 생성물을 백색 고형물(0.15g, 19%)로 수득하였다, MS: m/e=406.2(M+H+).
실시예 30
2-클로로-4-[1-(3,5-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘
표제 화합물[MS: m/e=373.9(M+H+)]을 에틸 2-하이드록시이미노-3-옥소부탄오에이트(실시예 C) 및 3,5-다이플루오로-4-메톡시아닐린(실시예 D)으로부터 실시예 29의 일반적인 방법(일반 절차 5)에 의해 제조하였다.
실시예 31
2-클로로-4-[1-(4-메톡시-3-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘
표제 화합물[MS: m/e=421.9(M+H+)]을 에틸 2-하이드록시이미노-3-옥소부탄오에이트(실시예 C) 및 4-메톡시-3-트라이플루오로메톡시아닐린(실시예 E)으로부터 실시예 29의 일반적인 방법(일반 절차 5)에 의해 제조하였다.
실시예 32
2-클로로-4-[1-(3-메톡시-4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘
표제 화합물[MS: m/e=421.9(M+H+)]을 에틸 2-하이드록시이미노-3-옥소부탄오에이트(실시예 C) 및 3-메톡시-4-트라이플루오로메톡시아닐린(실시예 F)으로부터 실시예 29의 일반적인 방법(일반 절차 5)에 의해 제조하였다.
실시예 33
3-[4-(2-클로로-피리딘-4-일에틴일)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-1-일]-5-플루오로-피리딘
표제 화합물[MS: m/e=327.0(M+H+)]을 2-메틸이미다졸 및 3,5-다이플루오로피리딘으로부터 실시예 15의 일반적인 방법에 의해 제조하였다.
실시예 34
4-{3-[4-(2-클로로-피리딘-4-일에틴일)-2,5-다이메틸-이미다졸-1-일]-5-플루오로-페닐}-모폴린
DMSO 1ml중 2-클로로-4-[1-(3,5-다이플루오로-페닐)-2,5-메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘(0.08g, 0.23mmol)(실시예 4), 모폴린(0.041g, 0.46mmol) 및 탄산칼륨(0.13g, 0.92mmol)의 혼합물을 100℃에서 60시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 에틸 아세테이트 및 물로 2회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 합하고 황산나트륨상에서 건조하였다. 용매를 증발하고, 조질 생성물을 실리카겔상 크로마토그래피(n-헵탄/에틸 아세테이트 90:10 -> 30:70)로 정제하고 다이이소프로필에테르로부터 재결정하여서 목적하는 생성물을 백색 고형물(8.0mg, 8%)로 수득하였다, MS: m/e=411.2(M+H+).
실시예 35
2- 클로로 -4-[1-(4- 플루오로 -2- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-2,5- 다이메틸 -1H- 이미다졸-4-일에틴일]-피리딘
표제 화합물[MS: m/e=410.0(M+H+)]을 (Z)-2-아세틸아미노-3-다이메틸아미노-부트-2-에노산 에틸 에스테르 및 4-플루오로-2-트라이플루오로메톡시아닐린(실시예 G)으로부터 실시예 2의 일반적인 방법(절차 1)에 따라 제조하였다.
실시예 36
2-클로로-4-[1-(2-플루오로-4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘
표제 화합물[MS: m/e=410.1(M+H+)]을 (Z)-2-아세틸아미노-3-다이메틸아미노-부트-2-에노산 에틸 에스테르 및 2-플루오로-4-트라이플루오로메톡시아닐린(실시예 H)으로부터 실시예 2의 일반적인 방법(절차 1)에 의해 제조하였다.
실시예 37
하기 예는 일반 절차 1 또는 일반 절차 5에 따라 제조할 수도 있다:
2-클로로-4-[2,5-다이메틸-1-(4-메틸-3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘;
2-클로로-4-[2,5-다이메틸-1-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘;
2-클로로-4-[2,5-다이메틸-1-(3-메틸-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘;
2-클로로-4-[1-(3-메톡시-5-트라이플루오로메틸-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘;
2-클로로-4-[1-(3-메톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘;
2-클로로-4-[1-(3,5-다이클로로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리 딘;
2-클로로-4-[1-(3-클로로-5-메틸-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘;
2-클로로-4-[1-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘;
2-클로로-4-[1-(3-클로로-5-메톡시-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘; 및
2-클로로-4-[1-(3-플루오로-5-메톡시-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘.
중간체의 합성방법
실시예 A
(Z)-2-아세틸아미노-3-다이메틸아미노-부트-2-에노산 에틸 에스테르
화학식 X의 화합물의 본 실시예에서 R2 및 R4는 둘다 메틸이다. 그러나, 당업자는 하기 실시예의 방법을 사용하여 R2 및 R4가 메틸이 아닌 다른 화학식 X의 화합물을 제조할 수 있음을 이해한다.
1 단계: 4-[1-다이메틸아미노-에트-(Z)-일리덴]-2-메틸-4H-옥사졸-5-온
N-아세틸글리신(10.0g, 85.4mmol) 및 포스포옥시클로라이드(19.6ml, 213.5mmol)를 혼합하고, 5℃로 냉각하였다. N',N-다이메틸아세트아마이드(19.7ml, 213.5mmol)를 30분동안 5 내지 10℃에서 서서히 적가하였다(발열반응이다). 반응 혼합물을 45℃에서 2시간동안 교반한 다음 실온으로 냉각하였다. 다이클로로메탄(35ml)을 첨가하고 혼합물을 빙수 200ml에 부었다. pH를 수산화암모늄으로 pH 8로 조정하고 혼합물을 다이클로로메탄 50ml로 2회 추출하였다. 유기 추출물을 물 30ml로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시키고 여과하고 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔상 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트)로 정제하고 목적하는 화합물을 연한 갈색 고형물(7.40g, 51%)로 수득하였다, MS: m/e=169.2(M+H+).
2 단계: (Z)-2-아세틸아미노-3-다이메틸아미노-부트-2-에노산 에틸 에스테르
4-[1-다이메틸아미노-에트-(Z)-일리덴]-2-메틸-4H-옥사졸-5-온(7.4g, 44.0mmol)을 에탄올(50ml)에 용해시키고, 수소화나트륨(0.10g, 4.4mmol)을 실온에서 첨가하였다. 짙은색 용액을 1시간동안 환류하였다. 용매를 증발하고, 조질 생성물[MS: m/e=215.5(M+H+)]을 다음 단계에서 추가의 정제없이 사용하였다.
실시예 B
5-요오도-2,4-다이메틸-1H-이미다졸
화학식 XIX의 화합물의 본 실시예에서 R2는 메틸이고, R4는 메틸이며, X는 클로로이다. 그러나, 당업자는 R2 및 R4가 메틸이 아니고 X가 클로로가 아닌 화학식 XIX의 다른 화합물을 하기 실시예에서 사용된 방법을 사용하여 제조할 수 있음을 이해한다.
2,4-다이메틸이미다졸(5.0g, 52mmol)을 아세토니트릴 100ml에 현탁시키고, N-요오도숙신이마이드(14.0g, 62.4mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 16시간동안 교반한 후에 증발시키고 포화 NaHSO3 - 용액으로 탈색시켰다. 물을 첨가하고, 에틸 아세테이트 100ml로 2회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카겔상 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 9:1)로 정제하였다. 목적하는 생성물을 연한 갈색 고형물로 수득하였다(5.10g, 44%), MS: m/e=223.0(M+H+).
실시예 C
에틸 2-하이드록시이미노-3-옥소부탄오에이트
문헌[Robinson, Stanislawski & Mulholland, The Journal of Organic Chemistry, Volume 66, Number 12, 4148-4152(2001)]에 따라 에틸 아세토아세테이트로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 D
3,5-다이플루오로-4-메톡시아닐린
문헌[Qiu, Stevenson, O'Beirne and Silverman, J.Med. Chem. 1999, 42, 329-332]에 따라 2,6-다이플루오로페놀로부터 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 E
4-메톡시-3-트라이플루오로메톡시아닐린
표제 화합물을 특허 WO 제2004007444호에 따라 제조할 수 있다.
실시예 F
3-메톡시-4-트라이플루오로메톡시아닐린
표제 화합물을 특허 WO 제9613492호에 따라 제조할 수 있다.
실시예 G
4-플루오로-2-트라이플루오로메톡시아닐린
표제 화합물을 특허 EP 제318704호에 따라 제조할 수 있다.
실시예 H
2-플루오로-4-트라이플루오로메톡시아닐린
표제 화합물을 특허 EP 제318704호에 따라 제조할 수 있다.
약학 조성물의 제조방법
실시예 I
하기 조성물의 정제를 통상적인 방식으로 제조한다:
Figure 112008064439660-pat00021
실시예 II
하기 조성물의 정제를 통상적인 방식으로 제조한다:
Figure 112008064439660-pat00022
실시예 III
하기 조성물의 캡슐을 제조한다:
Figure 112008064439660-pat00023
적합한 입자 크기, 결정질 락토즈 및 미정질 셀룰로즈를 갖는 활성 성분을 서로 균일하게 혼합하고, 체로 거르고 그 이후에 활석 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합한다. 최종 혼합물을 적합한 크기의 경질 젤라틴 캡슐내로 충전시킨다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 Ia
    Figure 712011001329513-pat00027
    상기 식에서,
    R1은 할로겐이고;
    R2는 C1-C6 알킬이고;
    R3은 페닐, 피리딘일 또는 피라진일이되, 이들은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬, C1-C6 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기, 또는 1-모폴린일에 의해 선택적으로 치환되고;
    R4는 CHF2 또는 CH2R5이되, 이때 R5는 수소 또는 OH이다.
  2. 삭제
  3. 하기 화학식 Ib의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염:
    화학식 Ib
    Figure 112010061305549-pat00026
    상기 식에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1은 클로로이고; R2는 메틸이고; R3은 하나 이상의 클로로, 플루오로, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알킬 또는 C1-C6 할로알콕시에 의해 치환될 수 있는, 페닐, 피리딘일 또는 피라진일로부터 선택되고; R4는 CHF2 또는 CH2R5이되, 이때 R5는 수소 또는 OH인 화학식 Ia의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R3이 치환되지 않거나 클로로, 플루오로, CF3 및 C1-C6 알킬로부터 선택된 치환기로 치환된 피리딘일 또는 피라진일인 화학식 Ia의 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서,
    3-[4-(2-클로로-피리딘-4-일에틴일)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-1-일]-5-플루오로-피리딘인 화학식 Ia의 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    R3이 하나 이상의 클로로, 플루오로, CF3, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, CF3O 또는 1-모폴린일에 의해 치환된 페닐인 화학식 Ia의 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    [5-(2-클로로-피리딘-4-일에틴일)-3-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-3H-이미다졸-4-일]-메탄올;
    2-클로로-4-[1-(4-메톡시-3-트라이플루오로메틸-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘;
    2-클로로-4-[1-(3,5-다이플루오로-4-메톡시-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘;
    2-클로로-4-[1-(4-메톡시-3-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘;
    2-클로로-4-[1-(3-메톡시-4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸 -4-일에틴일]-피리딘;
    4-{3-[4-(2-클로로-피리딘-4-일에틴일)-2,5-다이메틸-이미다졸-1-일]-5-플루오로-페닐}-모폴린;
    2-클로로-4-[1-(4-플루오로-2-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘;
    2-클로로-4-[1-(2-플루오로-4-트라이플루오로메톡시-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘;
    2-클로로-4-[2,5-다이메틸-1-(4-메틸-3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘;
    2-클로로-4-[2,5-다이메틸-1-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘;
    2-클로로-4-[2,5-다이메틸-1-(3-메틸-5-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘;
    2-클로로-4-[1-(3-메톡시-5-트라이플루오로메틸-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘;
    2-클로로-4-[1-(3-메톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘;
    2-클로로-4-[1-(3,5-다이클로로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘;
    2-클로로-4-[1-(3-클로로-5-메틸-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피 리딘;
    2-클로로-4-[1-(3-플루오로-5-메틸-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘;
    2-클로로-4-[1-(3-클로로-5-메톡시-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘; 및
    2-클로로-4-[1-(3-플루오로-5-메톡시-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에틴일]-피리딘으로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 Ia의 화합물.
  9. 제 3 항에 있어서,
    R3이 하나 이상의 플루오로로 치환된 페닐인 화학식 Ib의 화합물.
  10. 제 1 항 또는 제 3 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는, 급성 또는 만성 신경계 장애; 인지 장애; 기억력 부족; 급성 또는 만성 통증; 간질; 정신분열병; 불안; 신경계의 급성, 외상성 또는 만성 퇴행성 과정; 알츠하이머 질환; 노인 치매; 헌팅톤 무도병; 근위축측삭경화증(ALS); 다발경화증; AIDS에 의한 치매; 눈 손상; 망막병증; 특발성 파킨슨증(idiopathic parkinsonism); 약물에 의한 파킨슨증; 근육연축; 경련; 편두통; 요실금; 에탄올 중독; 니코틴 중독; 정신병; 아편 중독; 불안; 구토; 운동이상증; 우울증; 우회 수술 또는 이식에 의해 발생되는 제한된 뇌기능; 불충분한 뇌 혈액 공급; 척수 손상; 두부 손상; 임신으로 인한 저산소증; 심장 정지; 저혈당증; 약물 또는 질병에 의해 유발된 간손상 또는 간부전; 비만; 유약-X 증후군; 및 자폐증으로 이루어진 군으로부터 선택된 mGlu5 수용체 매개 장애를 치료 또는 예방하기 위한 약제.
  11. 제 10 항에 있어서,
    불안을 치료 또는 예방하거나, 만성 또는 급성 통증, 약물 또는 질병에 의해 유발된 간손상 또는 간부전, 요실금, 비만, 유약-X 증후군 또는 자폐증을 치료하기 위한 약제.
  12. 제 1 항 또는 제 3 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    급성 또는 만성 신경계 장애; 인지 장애; 기억력 부족; 급성 또는 만성 통증; 간질; 정신분열병; 불안; 신경계의 급성, 외상성 또는 만성 퇴행성 과정; 알츠하이머 질환; 노인 치매; 헌팅톤 무도병; 근위축측삭경화증(ALS); 다발경화증; AIDS에 의한 치매; 눈 손상; 망막병증; 특발성 파킨슨증(idiopathic parkinsonism); 약물에 의한 파킨슨증; 근육연축; 경련; 편두통; 요실금; 에탄올 중독; 니코틴 중독; 정신병; 아편 중독; 불안; 구토; 운동이상증; 우울증; 우회 수술 또는 이식에 의해 발생되는 제한된 뇌기능; 불충분한 뇌 혈액 공급; 척수 손상; 두부 손상; 임신으로 인한 저산소증; 심장 정지; 저혈당증; 약물 또는 질병에 의해 유발된 간손상 또는 간부전; 비만; 유약-X 증후군; 또는 자폐증의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
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