EA011722B1 - Пиридин-4-илэтинилимидазолы и -пиразолы как антагонисты рецептора mglu5 - Google Patents

Пиридин-4-илэтинилимидазолы и -пиразолы как антагонисты рецептора mglu5 Download PDF

Info

Publication number
EA011722B1
EA011722B1 EA200602154A EA200602154A EA011722B1 EA 011722 B1 EA011722 B1 EA 011722B1 EA 200602154 A EA200602154 A EA 200602154A EA 200602154 A EA200602154 A EA 200602154A EA 011722 B1 EA011722 B1 EA 011722B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
dimethyl
imidazol
chloro
ylethinyl
pyridine
Prior art date
Application number
EA200602154A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200602154A1 (ru
Inventor
Бернд Бюттельманн
Симона-Мария Чеккарелли
Георг Йэшке
Забине Кольчевски
Ричард Хью Филип Портер
Эрик Фиайра
Пол Спурр
Original Assignee
Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/EP2004/005881 external-priority patent/WO2004108701A1/en
Application filed by Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг filed Critical Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг
Priority claimed from PCT/EP2005/005559 external-priority patent/WO2005118568A1/en
Publication of EA200602154A1 publication Critical patent/EA200602154A1/ru
Publication of EA011722B1 publication Critical patent/EA011722B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Abstract

В изобретении описаны производные диазола общей формулы (I)в которой А, Е, R, Rи Rявляются такими, как определено в формуле изобретения и описании, их применение для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения заболеваний, и способы их получения.

Description

Настоящее изобретение относится к производным диазола общей формулы
в которой один из А и Е обозначает N и другой обозначает С;
В1 обозначает галоген или цианогруппу;
В2 обозначает низш. алкил;
В3 обозначает арил или гетероарил, который необязательно замещен с помощью 1, 2 или 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, низш.алкил, низш.алкоксигруппу, циклоалкил, низш.галогеналкил, низш.галогеналкоксигруппу, цианогруппу, ΝΒ'Β или с помощью 1-морфолинила, или с помощью 1-пирролидинила, необязательно замещенного с помощью (СН2)0,1ОВ, или с помощью пиперидинила, необязательно замещенного с помощью (СН2)0,1ОВ, или с помощью 1,1диоксотиоморфолинила или с помощью пиперазинила, необязательно замещенного низш.алкилом или (СН2)0,1-циклоалкилом;
В обозначает водород, низш. алкил или (СН2)0,1-циклоалкил;
В',В независимо друг от друга обозначают водород, низш. алкил или, (СН2)0,1-циклоалкил или (СН2)ПОВ;
η равно 1 или 2;
В4 обозначает СНР2, СР3 или С(О)Н, СН2В5, где В5 обозначает водород, ОН, С1-С6-алкил или С3-С!2циклоалкил;
а также к их фармацевтически приемлемым солям.
Согласно изобретению неожиданно было установлено, что соединения общей формулы I являются антагонистами метаботропного глутаматного рецептора. Соединения формулы I отличаются тем, что они обладают ценными терапевтическими характеристиками. Их можно применять при лечении или предупреждении нарушений, опосредуемых рецептором тО1иВ5.
В центральной нервной системе (ЦНС) передача сигнала происходит путем взаимодействия нейротрансмиттера, который посылается нейроном, с нейрорецептором.
Глутамат является главным возбуждающим нейротрансмиттером в головном мозге и играет особую роль в различных функциях центральной нервной системы (ЦНС). Зависящие от глутамата рецепторы сигналов разделяются на две основных группы. Первая основная группа, называемая ионотропными рецепторами, образует управляемые лигандами ионные каналы.
Метаботропные глутаматные рецепторы (тО1иВ) относятся ко второй основной группе и, кроме того, относятся к группе рецепторов, связанных с О-белком.
В настоящее время известны 8 разных представителей этих тО1иВ и для некоторых из них даже существуют подтипы. В соответствии с их гомологией последовательностей, механизмами трансдукции сигналов и селективностью по отношению к агонистам эти 8 рецепторов можно разделить на 3 подгруппы: тО1иВ1 и тО1иВ5 относятся к группе I, тО1иВ2 и тО1иВ3 относятся к группе II и тО1иВ4, тО1иВ6, тО1иВ7 и тО1иВ8 относятся к группе III.
Лиганды метаботропных глутаматных рецепторов, относящихся к первой группе, можно применять для лечения или предупреждения острых и/или хронических неврологических нарушений таких как психоз, эпилепсия, шизофрения, болезнь Альцгеймера, нарушения познавательной способности и нарушения памяти, а также хроническая и острая боль.
Другими нарушениями, при которых в данном контексте показано лечение, являются ограниченная функция мозга, вызванная операциями шунтирования или трансплантатами, плохое кровоснабжение головного мозга, травмы спинного мозга, черепно-мозговые травмы, гипоксия, вызванная беременностью, остановка сердца и гипогликемия. Другими нарушениями, при которых показано лечение, являются ишемия, хорея Гентингтона, боковой амиотрофический склероз (БАС), вызванное СПИД слабоумие, травмы глаз, ретинопатия, идиопатический паркинсонизм и паркинсонизм, вызванный лекарственными средствами, а также патологические состояния, которые приводят к проявлениям дефицита глутамата, такие как, например, мышечные спазмы, судороги, мигрень, недержание мочи, никотиновая зависимость, опиатная зависимость, тревога, рвота, дискинезия и депрессии.
Нарушениями, которые полностью или частично опосредуются с помощью тО1иВ5, являются, например, острые, травматические и хронические дегенеративные процессы в нервной системе, такие как болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона, боковой амиотрофический склероз и рассеянный склероз, психические заболевания, такие как шизофрения и тревога, депрессия, боль и наркотическая зависимость (Ехрей Ορίη. ТНсг. Ра1еп15 (2002), 12, (12)).
Селективные антагонисты тО1иВ5 являются особенно подходящими для лечения тревоги и боли.
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I и их фармацевтически приемлемым
- 1 011722 солям, к указанным выше соединениям, как фармацевтически активным веществам, и к их получению.
Настоящее изобретение также относится к способу получения соединения общей формулы I по общим методикам, описанным выше для соединений формулы I.
Кроме того, настоящее изобретение также относится к лекарственным средствам, содержащим одно или большее количество соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемых инертных наполнителей, предназначенным для лечения и предупреждения нарушений, опосредуемых рецептором шС1иК5, таких как острые и/или хронические неврологические нарушения, в особенности тревога и хроническая или острая боль, защиты от поражения печени или печеночной недостаточности, вызванных лекарственным средством или заболеванием.
Настоящее изобретение также относится к применению соединения, предлагаемого в настоящем изобретении, а также его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения и предупреждения нарушений, опосредуемых рецептором шС1иК.5, указанных выше.
Приведенные ниже определения общих терминов, использующихся в настоящем описании, применимы независимо от того, используются ли эти термины по отдельности или в комбинации.
Термин низш.алкил, использующийся в настоящем описании, означает обладающие линейной или разветвленной цепью углеродные остатки, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 4 атомов углерода, такие как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил и т.п.
Термин низш.алкоксигруппа означает низш. алкильный остаток в значении предыдущего определения, присоединенный через атом кислорода. Примеры низш.алкоксигрупп включают метокси-, этокси-, изопропоксигруппу и т. п.
Термин галоген означает фтор, хлор, бром или йод.
Низш.галогеналкоксигруппа означает низш.алкоксигруппу, определенную выше, которая замещена одним или большим количеством атомов галогенов. Примеры низш. галогеналкоксигрупп включают, но не ограничиваются только ими, метокси- и этоксигруппы, замещенные одним или большим количеством атомов С1, Р, Вг или I, а также группы, специально указанные в примерах, приведенных ниже в настоящем изобретении. Предпочтительными низш. галогеналкоксигруппами являются дифтор- и трифторметокси- и -этоксигруппы.
Низш. галогеналкил означает низш. алкильную группу, определенную выше, которая замещена одним или большим количеством атомов галогенов. Примеры низш. галогеналкильных групп включают, но не ограничиваются только ими, метил, этил, пропил, изопропил, втор-бутил, трет-бутил, пентил или н-гексил, замещенные одним или большим количеством атомов С1, Р, Вг или I, а также группы, специально указанные в примерах, приведенных ниже в настоящем изобретении. Предпочтительными низш. галогеналкилами являются дифтор- и трифторметил и -этил.
Арил означает ароматическую карбоциклическую группу, состоящую из одного отдельного кольца или двух или большего количества сконденсированных колец, в которой по меньшей мере одно кольцо по своей природе является ароматическим. Предпочтительной арильной группой является фенил.
Термин гетероарил означает ароматические 5- или 6-членное кольцо, содержащее один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу. Предпочтительными являются гетероарильные группы, содержащие атом азота. Примерами таких гетероарильных групп являются пиридинил, пиразинил, пиримидинил и пиридазинил.
Термин циклоалкил означает насыщенную карбоциклическую группу, содержащую 3-12 атомов углерода, предпочтительно - 3-6 атомов углерода.
Термин фармацевтически приемлемая соль означает любую соль, полученную из неорганической или органической кислоты или основания. Такие соли включают молекулярные соли, образованные с неорганическими кислотами, такими как хлористо-водородная кислота, бромисто-водородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота; или образованные с органическими кислотами, такими как уксусная кислота, бензолсульфоновая кислота, бензойная кислота, камфорсульфоновая кислота, лимонная кислота, этансульфоновая кислота, фумаровая кислота, глюкогептоновая кислота, глюконовая кислота, глутаминовая кислота, гликолевая кислота, гидроксинафтойная кислота, 2гидроксиэтансульфоновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, малоновая кислота, миндальная кислота, метансульфоновая кислота, муконовая кислота, 2-нафталинсульфоновая кислота, пропионовая кислота, салициловая кислота, янтарная кислота, виннокаменная кислота, п-толуолсульфоновая кислота или триметилуксусная кислота.
Предпочтительными соединениями формулы I являются такие соединения формул !а и !Ь:
(1а) (1Ь)
- 2 011722 в которой К1, К2, К3 и К4 являются такими, как определено выше в настоящем изобретении.
В соединениях формул 1,1а или 1Ь, предлагаемых в настоящем изобретении, предпочтительный К1 обозначает галоген и предпочтительно - хлор или цианогруппу.
Предпочтительный К2 обозначает метил или изопропил.
Предпочтительный К3 выбран из группы, включающей фенил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил и пиридазинил, которые могут быть замещены одним или большим количеством атомов хлора, фтора, низш. алкилов, низш. алкоксигрупп, цианогрупп, низш. галогеналкилов, низш. галогеналкоксигрупп или циклоалкилов.
Предпочтительный К4 обозначает низш. алкил, СНР2 или СН2ОН и предпочтительно метил.
Предпочтительными соединениями являются такие соединения формул 1а и 1Ь, в которой
(1а) (1Ь)
К1 обозначает галоген и предпочтительно хлор или цианогруппу;
К2 обозначает метил или изопропил;
К3 выбран из группы, включающей фенил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил и пиридазинил, которые могут быть замещены одним или большим количеством атомов хлора, фтора, низш.алкилов, низш.алкоксигрупп, цианогрупп, низш. галогеналкилов, низш. галогеналкоксигрупп или циклоалкилов; и
К4 обозначает СНР2, СН2К5, где К5 обозначает водород, ОН или С1-С6-алкил и предпочтительно, если К4 обозначает метил; и их фармацевтически приемлемые соли.
Предпочтительными являются такие соединения формулы 1а, в которой К3 обозначает незамещенный или замещенный гетероарил, в котором заместители выбраны из группы, включающей хлор, фтор, СР3 и низш. алкил, например, следующие соединения:
2-[4-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-1-ил]-5-метилпиридин;
2-хлор-5-[4-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-1-ил]пиридин;
2-[4-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-1-ил]-6-метил-4-трифторметилпиридин;
2-[4-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-1-ил]пиразин;
2-[4-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-1-ил]-6-метилпиридин;
2- [4-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-1-ил]-6-(трифторметил)пиридин; и
3- [4-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-1-ил]-5-фторпиридин.
Особенно предпочтительными также являются такие соединения формулы 1а, в которой К3 обозначает арил, замещенный одним или большим количеством атомов хлора, фтора, СР3 и низш. алкилов, низш. алкоксигрупп, СР3О, 1-морфолинилов, например, следующие соединения:
2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин;
2-хлор-4-[1-(2,4-дифторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин;
2-хлор-4-[1-(3,5-дифторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин;
2-хлор-4-[1-(4-фтор-2-метилфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин;
2-хлор-4-[1-(4-фтор-3-метилфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин;
2-хлор-4-(2,5-диметил-1-п-толил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридин;
2-хлор-4-[1-(3-хлор-4-метилфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин;
2-хлор-4-[1-(3-фтор-4-метоксифенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин;
2-хлор-4-[1-(4-метоксифенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин;
2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(4-трифторметоксифенил)-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин;
2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(3-трифторметоксифенил)-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин;
2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(4-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(3-метил-4-трифторметоксифенил)-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин;
2-хлор-4-[1-(4-хлорфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин;
2-хлор-4-[1-(3-хлор-2-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин;
2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин;
2-хлор-4-[1-(3-хлор-4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(2-метил-4-трифторметоксифенил)-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин;
2-хлор-4-[5-дифторметил-1-(4-фторфенил)-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; [5-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)-3-(4-фторфенил)-2-метил-3Н-имидазол-4-ил]метанол;
2-хлор-4-[1-(4-метокси-3-трифторметилфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[1-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин;
2-хлор-4-[1-(4-метокси-3-трифторметоксифенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин;
2-хлор-4-[1-(3-метокси-4-трифторметоксифенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин;
- 3 011722
4-{3-[4-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)-2,5-диметилимидазол-1-ил]-5-фторфенил}морфолин;
2-хлор-4-[1-(4-фтор-2-трифторметоксифенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин;
2-хлор-4-[1-(2-фтор-4-трифторметоксифенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин;
2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(4-метил-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин;
2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(3-метил-4-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин;
2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(3-метил-5-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[1-(3-метокси-5-трифторметилфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[1-(3-метокси-4-трифторметилфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин;
2-хлор-4-[1-(3,5-дихлорфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[1-(3-хлор-5-метилфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин;
2-хлор-4-[1-(3-фтор-5-метилфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[1-(3-хлор-5-метоксифенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин и 2-хлор-4-[1-(3-фтор-5-метоксифенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин.
Еще более предпочтительными также являются такие соединения формулы 1Ь, в которой К3 обозначает арил, замещенный одним или большим количеством фторов, в особенности следующее соединение: 2-хлор-4-[5-(4-фторфенил)-1,4-диметил-1Н-пиразол-3-илэтинил]пиридин.
Соединения формулы 1а, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить по различным методикам.
В варианте осуществления способ, предлагаемый в настоящем изобретении, включает следующие стадии реакции соединения формулы II
в которой К1, К2, К3 и К4 являются такими, как определено выше, и X обозначает галоген, и, при желании, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые молекулярные соли с кислотами. Этот способ более подробно описан на схеме 1 и в общей методике 1.
В другом варианте осуществления соединения формулы 1а можно получить в соответствии со следующим способом, предлагаемым в настоящем изобретении, который включает стадию реакции соединения формулы IV
с соединением формулы V
для получения соединения формулы к;
в которой К1, К2, К3 и К4 являются такими, как определено выше, и X обозначает галоген, и, при желании, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые молекулярные соли с кислотами. Этот способ более подробно описан на схеме 2 и в общей методике 2.
В еще одном варианте осуществления соединения формулы к можно получить в соответствии со следующим способом, предлагаемым в настоящем изобретении, который включает стадию реакции соединения формулы к
с соединением формулы VI для получения соединения формулы 1а;
в которой К1, К2, К3 и К4 являются такими, как определено выше, и X обозначает галоген, и, при желании, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые молекулярные соли с кислотами. Этот способ более подробно описан на схеме 3 и в общей методике 3.
- 4 011722
Соединения формулы 1Ь можно получить в соответствии со следующим способом, предлагаемым в настоящем изобретении, который включает стадию реакции соединения формулы XXVI
с соединением формулы XXVII
для получения соединения формулы XXVIII
XXVIII и превращение соединения формулы XXVIII в соединение формулы Ш;
в которой К1, К2, К3 и К4 являются такими, как определено выше, и, при желании, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые молекулярные соли с кислотами. Этот способ более подробно описан на схеме 4 и в общей методике 4.
Различные способы, предлагаемые в настоящем изобретении, более подробно описаны на приведенных ниже схемах и в последующих общих методиках:
Схема 1
Общая методика 1
На схеме 1, К1, К2, К3 и К4 являются такими, как определено выше в настоящем изобретении.
- 5 011722
Стадия 1: соединение формулы XI
Соединение формулы X, получение которого описано в настоящем изобретении в разделе, посвященном синтезу промежуточных продуктов (см. пример А), и соединение IX вводят в реакцию при комнатной температуре в подходящем растворителе (например, уксусной кислоте). Неочищенный продукт выделяют и очищают по обычным методикам.
Стадия 2: соединение формулы XII
Соединение формулы XI растворяют в подходящем растворителе (например, сухом ТГФ (тетрагидрофуран)) и охлаждают. Прибавляют подходящий восстановительный реагент (например, алюмогидрид лития).
Стадия 3: соединение формулы XIII
Соединение формулы XII растворяют в подходящем растворителе (например, дихлорметане) и прибавляют соответствующий окислительный реагент (например, оксид марганцаСУ)).
Стадия 4: соединение формулы II
Соединение XIII вводят в реакцию с диметиловым эфиром (1-диазо-2-оксопропил)фосфоновой кислоты. Неочищенный продукт выделяют и очищают по обычным методикам.
Стадия 5: соединение формулы Γι
Соединение формулы II вводят в реакцию с соединением формулы III с использованием подходящих катализаторов (например, трифенилфосфина, бис(трифенилфосфин)палладий(П)хлорида и йодида меди (I)). Неочищенный продукт выделяют и очищают по обычным методикам.
Схема 1 и общая методика 1 дополнительно проиллюстрированы в примерах, приведенных в этом разделе.
Общая методика 2
На схеме 2, К1, К2, К3 и К4 являются такими, как определено выше в настоящем изобретении. Стадия 1: соединение формулы XVI
Соединение формулы XIV вводят в реакцию с соединением формулы XV (Ζ предпочтительно обозначает В(ОН)2) с использованием подходящего катализатора (например, [Си(ОН)ТМЭДА]2С12 (ТМЭДАтетраметилэтилендиамин) (1,13 г, 2 ммоль)).
Стадия 2: соединение формулы XVII
Соединение формулы XVI вводят в реакцию с подходящим галогеном X (например, йодом в йодноватой кислоте, уксусной кислоте и концентрированной серной кислотой в воде с тетрахлоридом углерода) и перемешивают в течение ночи. Неочищенный продукт выделяют и очищают по обычным методи кам.
Стадия 3: соединение формулы IV
Соединение формулы XVII вводят в реакцию с соединением формулы VI, в которой X обозначает галоген (например, йодметаном). Неочищенный продукт очищают по обычным методикам.
Стадия 4: соединение формулы Г1
Раствор 1: соединение формулы IV, получение которого описано в настоящем изобретении в разделе, посвященном синтезу промежуточных продуктов (см. пример С) и соединение формулы V перемешивают в атмосфере инертного газа (например, аргона).
- 6 011722
Раствор 2: Соответствующую смесь катализаторов готовят в атмосфере инертного газа (например, трифенилфосфин, бис(трифенилфосфин)-палладий(11)хлорид, йодид меди (I) и триэтиламин в ТГФ).
Растворы 1 и 2 смешивают при нагревании (например, 40°С) и перемешивают. Неочищенный продукт очищают по обычным методикам.
Схема 2 и общая методика 2 дополнительно проиллюстрированы в примерах, приведенных в этом разделе.
На схеме 3, Я1, Я2, Я3 и Я4 являются такими, как определено выше в настоящем изобретении.
Соединение формулы 1с вводят в реакцию с соединением формулы VI, в которой X обозначает галоген (например, йодметаном). Неочищенный продукт очищают по обычным методикам.
Схема 3 и общая методика 3 дополнительно проиллюстрированы в примерах, приведенных в этом разделе.
На схеме 4, Я1, Я2, Я3 и Я4 являются такими, как определено выше в настоящем изобретении.
Стадия 1: соединение формулы XX
Раствор соединения формулы XVIII и соединения формулы XIX вводят в реакцию с использованием подходящего катализатора (например, 1-этоксивинилтрибутилолова и тетракис(трифенилфосфин)палладия в 130 мл толуола). Неочищенный продукт без обработки используют на следующей стадии.
Стадия 2: соединение формулы XXI
Раствор соединения формулы XX (например, в пиридине) прибавляют к трихлорацетилхлориду. Продукт формулы XXI получают с помощью обычной обработки.
Стадия 3: соединение формулы XXIII
Раствор соединения формулы XXI (например, в этаноле) прибавляют к раствору соединения формулы XII. Соединение формулы XXIII получают с помощью обычной обработки.
Стадия 4: соединение формулы XXIV
При энергичном перемешивании к раствору соединения формулы XXIII (например, в ацетонитриле) прибавляют йод и нитрат аммония-церия. Соединение формулы XXIV получают с помощью обычной обработки.
Стадия 5: соединение формулы XXV
К раствору соединения формулы XXIV (например, в сухом ТГФ) прибавляют раствор н-булиллития
- 7 011722 в ТГФ. Затем прибавляют соединение формулы VI (X обозначает галоген). Продукт формулы XXV получают с помощью обычной обработки.
Стадия 6: соединение формулы XXVI
К суспензии этилового эфира Ы,О-диметилгидроксиламина (например, в сухом метиленхлориде) прибавляют раствор триметилалюминия (например, в гептане). Затем прибавляют раствор соединения формулы XXV (например, в сухом метиленхлориде). Продукт формулы XXVI получают с помощью обычной обработки.
Стадия 7: соединение формулы XXVIII
Раствор бис(триметилсилил)амида натрия (например, в ТГФ) прибавляют к соединению формулы XXVII (например, в сухом ТГФ). Затем прибавляют раствор соединения формулы XXVI (например, в сухом ТГФ). Продукт формулы XXVIII получают с помощью обычной обработки.
Стадия 8: соединение формулы XXIX
К сухому метиленхлориду прибавляют хлорметилендиметилимидийхлорид. Затем прибавляют раствор соединения формулы XXVIII (например, в сухом метиленхлориде). Продукт формулы XXVIII получают с помощью обычной обработки.
Стадия 9: соединение формулы Ш
К трет-бутилату калия (например, в ТГФ и воде) прибавляют раствор соединения формулы XXIX (например, в ТГФ). Искомый продукт формулы Ш получают с помощью обычной обработки.
Схема 4 и общая методика 4 дополнительно проиллюстрированы в примерах, приведенных в этом разделе.
Общая методика 5
На схеме 5, К1, К2, К3 и К4 являются такими, как определено выше в настоящем изобретении.
Стадия 1: соединение формулы XI
Соединение формулы XXX, получение которого описано в настоящем изобретении в разделе, посвященном синтезу промежуточных продуктов (см. пример С), и соединение IX вводят в реакцию при комнатной температуре или более высокой температуре в подходящем растворителе (например, в толуоле). Неочищенный продукт концентрируют и вводят в реакцию с соединением формулы XXXI в атмосфере водорода в присутствии палладия и получают соединение формулы XI, которое выделяют и очищают по обычным методикам.
Стадия 2: соединение формулы XXXII
Раствор бис(триметилсилил)амида натрия (например, в ТГФ) прибавляют к соединению формулы XXVII (например, в сухом ТГФ). Затем прибавляют раствор соединения формулы XI (например, в сухом ТГФ). Продукт формулы XXXII получают с помощью обычной обработки.
Стадия 3: соединение формулы XXXIII
К сухому метиленхлориду прибавляют хлорметилендиметилимидийхлорид. Затем прибавляют раствор соединения формулы XXXII (например, в сухом метиленхлориде). Продукт формулы XXXIII получают с помощью обычной обработки.
Стадия 4: соединение формулы Ш
К трет-бутилату калия (например, в ТГФ и воде) прибавляют раствор соединения формулы XXXIII (например, в ТГФ). Искомый продукт формулы !Ь получают с помощью обычной обработки.
- 8 011722
Схема 5 и общая методика 5 дополнительно проиллюстрированы в примерах, приведенных в этом разделе.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формул I, 1а и 1Ь можно получить по методикам, которые сами по себе известны, и с учетом природы соединения, превращаемого в соль. Для получения фармацевтически приемлемых солей свободных оснований соединений формулы I пригодны неорганические или органические кислоты, такие как, например, хлористо-водородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота или лимонная кислота, муравьиная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, уксусная кислота, янтарная кислота, виннокаменная кислота, метансульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота и т. п. Соединения, которые содержат щелочные металлы или щелочно-земельные металлы, например, натрий, калий, кальций, магний и т. п., основные амины или основные аминокислоты пригодны для образования фармацевтически приемлемых солей кислотных соединений.
Соединения формул I, 1а и 1Ь и их фармацевтически приемлемые соли, как уже отмечено выше, являются антагонистами метаботропного глутаматного рецептора и их можно применять для лечения или предупреждения нарушений, опосредуемых рецептором шС1иЯ5, таких как острые и/или хронические неврологические нарушения, нарушения познавательной способности и нарушения памяти, а также хроническая и острая боль. Неврологическими нарушениям, которые можно лечить, являются, например, эпилепсия, шизофрения, тревога, острые, травматические или хронические дегенеративные процессы в нервной системе, такие как болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие, болезнь Паркинсона, хорея Гентингтона, БАС, рассеянный склероз, вызванное СПИД слабоумие, травмы глаз, ретинопатия, идиопатический паркинсонизм и паркинсонизм, вызванный лекарственными средствами, а также патологические состояния, которые приводят к проявлениям дефицита глутамата, такие как, например, мышечные спазмы, судороги, мигрень, недержание мочи, зависимость от этанола, никотиновая зависимость, психозы, опиатная зависимость, тревога, рвота, дискинезия и депрессия. Другими нарушениями, при которых показано лечение, являются ограниченная функция мозга, вызванная операциями шунтирования или трансплантатами, плохое кровоснабжение головного мозга, травмы спинного мозга, черепно-мозговые травмы, гипоксия, вызванная беременностью, остановка сердца и гипогликемия. Другими показаниями для лечения являются необходимость защиты от поражения печени или печеночной недостаточности, вызванных лекарственным средством или заболеванием, недержание мочи, ожирение, синдром ломкой Х-хромосомы или аутизм.
Кроме того, предполагается, что антагонисты рецептора шС1и5 обеспечивают защиту от поражения печени или печеночной недостаточности, вызванных лекарственным средством или заболеванием.
δίοπο. Мапаппа; Вайадйа, Сшкерре; Сгабшц КоЬейо; Вгипо, Уа1епа; ΝίοοΙοΙΙί. Регбшапбо; Уайет, Мапар1а. Мойке йера!осу!е8 1аскшд шС1и5 те!аЬо!гор1с д1и!ата!е гесерЮгк аге 1екк кепкфуе Ιο Нурохю батаде. Еигореап 1оигпа1 οί Рйагтасо1оду (2004), 497(1), 25-27.
8!ог!о, Мапаппа; ^ошЬа, Шсйагб Теке; ВайадБа, Сшкерре; Ргейак, 1каЬе1; Сгййш, ΡηΐΓίζίη; В1сйе1ш1, РНшо; №со1ей1, Регбшапбо; Уайе!й, Мапар1а. 8е1есйуе Ь1оскабе οί шС1и5 те!аЬо!гор1с д1и!ата!е гесерЮгк 18 рго!есйуе адашк! асе!атшорйеп йера!о!охюйу ш шке. 1оигпа1 οί Нера1о1оду (2003), 38(2), 179-187.
81ойо, Мапаппа; Эе СпАа, Идо; Κпοрίе1, Тйошак; Сапошсо, Р1ег Ьшдц Сораш, Ада!а; В1сйе1ш1, РНшо; №со1ей1, Регбшапбо; Уайе!й, Мапар1а. 8е1есйуе Ь1оскабе οί шС1и5 те!аЬо!гор1с д1и!ата!е гесерЮгк рго!ес!к га! йера!осу!е8 адашк! йурохю батаде. Нера!о1оду (РЫ1абе1рЫа) (2000), 31(3), 649-655.
Соединения формулы I, 1а и 1Ь и их фармацевтически приемлемые соли являются особенно подходящими для применения в качестве анальгетиков. Типы боли, которые можно лечить, включают воспалительную боль, такую как при артрите и ревматоидном артрите, васкулите, невропатическую боль, такую как при невралгии тройничного нерва или при невралгии при опоясывающем лишае, боль при диабетической невропатии, каузалгии, гипералгезии, тяжелая хроническая боль, послеоперационная боль и боль, сопутствующая различным патологическим состояниям, таким как рак, стенокардия, почечная или желчная колика, менструации, мигрень и подагра.
Фармакологическую активность соединений исследовали по следующей методике:
Для экспериментов по связыванию кДНК, кодирующую рецептор тС1и5а человека, временно трансфицировали в клетки ΕΒΝΑ по методике, описанной в публикации 8сН1аедег апб С’НпкЮпкеп [Су!о!есйпо1оду 15:1-13 (1998)]. Гомогенаты клеточных мембран хранили при -80°С до дня проведения анализа, когда их оттаивали и повторно суспендировали и политронизировали в связывающем буфере, содержащем 15 мМ Тпк-НС1 [Тпк = трис(гидроксиметиламинометан)], 120 мМ №С1, 100 мМ КС1, 25 мМ СаС12, 25 мМ МдС12, при рН 7,4 до предназначенной для проведения анализа конечной концентрации, равной 20 мкг белка/клетка.
Изотермы насыщения получали путем прибавления [3Н]МФЭП (2-метил-6-(фенилэтинил)пиридин) в двенадцати концентрациях (0,04-100 нМ) к этим мембранам (при полном объеме, равном 200 мкл) и обработки в течение 1 ч при 4°С. Эксперименты по конкурентному связыванию проводили при постоянной концентрации [3Н]МФЭП (2 нМ) и значения Κ'50 для исследуемых соединений рассчитывали при использовании 11 концентраций (0,3-10000 нМ). Инкубацию проводили в течение 1 ч при 4°С.
После завершения инкубации мембраны фильтровали через фильтр фирмы Цшййег (96-луночный
- 9 011722 белый микропланшет со связанным СЕ/С фильтром, предварительно инкубированный в течение 1 ч в 0,1% полиэтиленимине в промывочном буфере, Раскатб В1о8с1епсе, Мепбеп, СТ) и использовали устройство для сбора клеток ЕШегта1е 96 (Раскагб В1о8с1епсе) и 3 раза промывали холодным буфером 50 мМ Тт15-НС1, рН 7,4. Неспецифическое связывание исследовали в присутствии 10 мкМ МФЭП. Радиоактивность фильтра измеряли (3 мин) с помощью сцинтилляционного счетчика для микропланшетов Раскагб Тор-соип! с поправкой на тушение после прибавления 45 мкл тктоксш! 40 (СапЬетга Раскагб 8.А., ΖιιγΚΙι. 8\\йхег1апб) и встряхивания в течение 20 мин.
Для функциональных анализов измерения [Са2+]1 проводили по методике, описанной ранее в публикации Ройет е! а1. [Вг. 1. Рйаттасо1. 128:13-20 (1999)] с использованием рекомбинантных рецепторов человека тС1и5а в клетках НЕК-293. Клетки окрашивали посредством Е1ио 4-АМ (приобретали у фирмы ЕЬиКА, конечная концентрация 0,2 мкМ). Измерения [Са2+]1 проводили с использованием флуориметрического визуализирующего устройства считывания планшетов (ЕЫРК, Мо1еси1аг Эеу1се5 Со грога! юп, Ьа 1о11а, СА, И8А). Исследования антагонистов проводили после предварительной инкубации в течение 5 мин с исследуемыми соединениями с последующим прибавлением субмаксимального количества агониста.
Зависимости для ингибирования (антагонистами) аппроксимировали с помощью четырехпараметрического логистического уравнения и значения 1С50 и коэффициента Хилла получали с помощью программного обеспечения для нелинейной аппроксимации зависимости (аппроксимация Хсе1).
Приведены значения К1 для исследуемых соединений, полученные в экспериментах по связыванию. Значение К1 определяется следующей формулой:
К1 = Юю/П+Ь/Ка], в которой значения 1С50 являются такими концентрациями исследуемых соединений, которые приводят к составляющему 50 % ингибированию конкурентного радиолиганда ([3Н]МФЭП). Ь обозначает использованную в экспериментах по связыванию концентрацию радиолиганда и значение Ка для радиолиганда для каждой партии приготовленных мембран определяли эмпирически.
Соединения, предлагаемые в настоящем изобретении, являются антагонистами рецептора тС1иК5а. Активность соединений формул 1,1а и 1Ь, определенная с помощью описанных выше исследований, данные для которой приведены в представленной ниже таблице, находится в диапазоне К1 < 250 нМ.
Пример Κί (нМ)
1 39
2 40
Пример ΚΪ (нМ)
13 14
26 6
27 42
28 211
Соединения формул I, 1а и 1Ь и их фармацевтически приемлемые соли можно применять в качестве лекарственных средств, например, в виде фармацевтических препаратов. Фармацевтические препараты можно вводить перорально, например, в виде таблеток, таблеток с покрытием, драже, капсул из мягкого и твердого желатина, растворов, эмульсий или суспензий. Кроме того, введение также можно выполнить ректально, например, в виде суппозиториев, или парентерально, например, в виде растворов для инъекций.
Соединения формулы 1,1а и 1Ь и их фармацевтически приемлемые соли можно обработать с помощью фармацевтически инертных неорганических или органических носителей, предназначенных для изготовления фармацевтических препаратов. Лактозу, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновую кислоту или ее соли и т.п. можно использовать, например, в качестве таких носителей для таблеток, таблеток с покрытием, драже и капсул из твердого желатина. Для капсул из мягкого желатина подходящими носителями являются, например, растительные масла, воска, жиры, полужидкие и жидкие полиолы и т.п.; однако в зависимости от природы активного вещества в случае капсул из мягкого желатина носитель обычно не требуется. Носителями, подходящими для приготовления растворов и сиропов, являются, например, вода, полиолы, сахароза, инвертный сахар, глюкоза и т.п. Для водных растворов для инъекций растворимых в воде солей соединений формулы I можно использовать вспомогательные вещества, такие как спирты, полиолы, глицерин, растительные масла и т.п., но, как правило, они не являются необходимыми. Носителями, подходящими для суппозиториев, являются, например, натуральные или отвержденные масла, воска, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т. п.
Кроме того, фармацевтические препараты могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, вкусовые агенты, соли для изменения осмотического давления, буферы, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать другие терапевтически полезные вещества.
- 10 011722
Как отмечено выше, лекарственные средства, содержащие соединение формулы I или их фармацевтически приемлемые соли и терапевтически инертный наполнитель, также являются объектом настоящего изобретения, как и способ получения таких лекарственных средств, который состоит во включении одного или большего количества соединений формулы I или их фармацевтически приемлемых солей и, при необходимости, одного или большего количества других терапевтически полезных веществ в галенову дозированную форму совместно с одним или большим количеством терапевтически инертных носителей.
Дозировка будет меняться в широких пределах и, разумеется, будет подбираться в каждом конкретном случае в соответствии с индивидуальными требованиями. Обычно доза, эффективная при пероральном или парентеральном введении, составляет 0,01-20 мг/кг/сутки и доза, составляющая 0,1-10 мг/кг/сутки, предпочтительна для всех описанных показаний. В соответствии с этим суточная доза для взрослого человека массой 70 кг находится в диапазоне 0,7-1400 мг/сутки, предпочтительно - от 7 до 700 мг/сутки.
Приведенные ниже примеры представлены для дополнительного разъяснения настоящего изобретения:
Пример 1. 2-Хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридин (получают по общей методике 3)
Искомое соединение можно получить по общей методике 1 или общей методике 3. Получение искомого соединения по общей методике 3 описано ниже в настоящем изобретении в примере 1 и получение искомого соединения по общей методике 1 описано в примере 3.
Это соединение получали по общей методике 3, описанной ниже в настоящем изобретении.
2-Хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил]-пиридин (200 мг, 0,607 ммоль) растворяли в 10 мл ТГФ и охлаждали до -75°С. Прибавляли диизопропиламид лития (0,45 мл, 0,91 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 мин при -75°С, прибавляли йодметан (0,05 мл, 0,85 ммоль) и перемешивание продолжали при -75°С в течение 2 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором NаΗСΟз и экстрагировали водой и этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (градиентный режим гептан/этилацетат 90:10 20:80) и с помощью перекристаллизации из этилацетата. Искомое соединение получали в виде белого твердого вещества (40 мг, 19%), МС (массспектрометрия): т/е = 326,5 (М+Н+).
Пример 2. 2-Хлор-4-[1-(2,4-дифторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин
Это соединение получали по общей методике 1, описанной ниже в настоящем изобретении.
Стадия 1: 1-(2,4-Дифторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты этиловый эфир
Этиловый эфир (2)-2-ацетиламино-3-диметиламинобут-2-еноевой кислоты (5,5 г, 26 ммоль) (пример А) и 2,4-дифторанилин (3,3 г, 26 ммоль) перемешивали при комнатной температуре в уксусной кислоте (45 мл) в течение 2 ч. Реакционную смесь выпаривали в вакууме при 40°С и получали 10,3 г темнокоричневого твердого вещества [этиловый эфир (2)-2-ацетиламино-3-(2, 4-дифторфениламино)-бут-2еноевой кислоты] [МС: т/е = 299,2 (М+Н+)], которое кипятили с обратным холодильником в течение ночи при 145°С с тонкоизмельченным сульфатом аммония (0,17 г, 1 ммоль) в гексаметилдисилазане (64 мл, 306 ммоль). Реакционную смесь медленно охлаждали до 0-5°С. Осадившееся твердое вещество отфильтровывали и промывали н-гексаном и получали искомое соединение в виде светло-коричневого кристаллического твердого вещества (1,76 г, 25%), МС: т/е = 281,1 (М+Н+).
Стадия 2: [1-(2,4-Дифторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил]метанол
Этиловый эфир 1-(2,4-дифторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (0,5 г, 2 ммоль) растворяли в 15 мл сухого ТГФ и охлаждали до 0°С. По каплям прибавляли алюмогидрид лития (2,0 мл, 1М в ТГФ, 2 ммоль) и перемешивали в течение 45 мин при 0°С. Реакцию останавливали с помощью 76 мкл воды, 76 мкл 15% гидроксида натрия и 230 мкл воды. Прибавляли сульфат натрия, перемешивали в течение 10 мин, фильтровали и выпаривали досуха и получали искомое соединение в виде белого твердого вещества (0,39 г, 92%), МС: т/е = 239,2 (М+Н+).
Стадия 3: 1-(2,4-Дифторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-карбальдегид [1-(2,4-Дифторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил]метанол (0,38 г, 1,6 ммоль) растворяли в 35 мл дихлорметана. Прибавляли оксид марганца(1У) (1,38 г, 16 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Суспензию фильтровали через слой дикалита крееб р1и§ и промывали дихлорметаном. Растворители выпаривали и искомое соединение получали в виде желтого масла (0,325 г, 86%), МС: т/е = 237,1 (М+Н+).
Стадия 4: 1-(2,4-Дифторфенил)-4-этинил-2,5-диметил-1Н-имидазол
Диметиловый эфир (1-диазо-2-оксопропил)фосфоновой кислоты (0,37 г, 2 ммоль) растворяли в 20 мл метанол. Прибавляли карбонат калия (0,38 г, 3 ммоль). По каплям при комнатной температуре прибавляли раствор 1-(2,4-дифторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-карбальдегида (0,32 г, 1 ммоль) в 5 мл метанола. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали. Остаток растворяли в 15 мл воды и трижды экстрагировали этилацетатом (порциями по 15 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали.
- 11 011722
Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (градиентный режим гептан/этилацетат 90:10 50:50) и искомое соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества (0,165 г, 52%), МС:т/е = 233,1 (М+).
Стадия 5: 2-Хлор-4-[1-(2,4-дифторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин
2-Хлор-4-йодпиридин (0,21 г, 1 ммоль) растворяли в 10 мл сухого ТГФ и 0,29 мл триэтиламина. Эту смесь несколько раз откачивали и заполняли аргоном для удаления кислорода из раствора. Прибавляли трифенилфосфин (5 мг, 0,03 экв.) и бис(трифенилфосфин)палладий(11)хлорид (24 мг, 0,05 экв.) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Прибавляли 1-(2,4-дифторфенил)-4этинил-2,5-диметил-1Н-имидазол (0,16 г, 1 ммоль) и йодид меди (I) (3 мг, 0,02 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель выпаривали. Остаток растворяли в 10 мл воды и трижды экстрагировали этилацетатом (порциями по 10 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (н-гептан/этилацетат 1:1) и перекристаллизовывали из диэтилового эфира. Искомый продукт получали в виде белого твердого вещества (0,1 г, 42%), МС: т/е = 344,0 (М+).
Пример 3. 2-Хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин (получают по общей методике 1)
Искомое соединение, МС: т/е = 326,2 (М+Н+), получали по общей методике примера 2 (методика 1) из этилового эфира (2)-2-ацетиламино-3-диметиламинобут-2-еноевой кислоты и 4-фторанилина.
Пример 4. 2-Хлор-4-[1-(3,5-дифторфенил)-2,5-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин
Искомое соединение, МС: т/е = 344,0 (М+Н+), получали по общей методике примера 2 (методика 1) из этилового эфира (2)-2-ацетиламино-3-диметиламинобут-2-еноевой кислоты и 3,5-дифторанилина.
Пример 5. 2-Хлор-4-[1-(4-фтор-2-метилфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин
Искомое соединение, МС: т/е = 340,0 (М+Н+), получали по общей методике примера 2 (методика 1) из этилового эфира (2)-2-ацетиламино-3-диметиламинобут-2-еноевой кислоты и 4-фтор-2метиланилина.
Пример 6. 2-Хлор-4-[1-(4-фтор-3-метилфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин
Искомое соединение, МС: т/е = 340,0 (М+Н+), получали по общей методике примера 2 (методика 1) из этилового эфира (2)-2-ацетиламино-3-диметиламинобут-2-еноевой кислоты и 4-фтор-3метиланилина.
Пример 7. 2-Хлор-4-(2,5-диметил-1 -п-толил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридин
Это соединение получали по общей методике 3, описанной ниже в настоящем изобретении. 2-Хлор4-(2-метил-1-п-толил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридин (220 мг, 0,71 ммоль) растворяли в 5 мл ТГФ и охлаждали до -75°С. Прибавляли диизопропиламид лития (0,61 мл, 1,22 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 мин при -75°С. Прибавляли йодметан (0,08 мл, 1,14 ммоль) и перемешивание продолжали при -75°С в течение 2 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором ИаНСО3 и экстрагировали водой и этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (градиентный режим гептан/этилацетат 90:10 0:100) и с помощью перекристаллизации из дихлорметана и диизопропилового эфира. Искомое соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества (30 мг, 13%), МС: т/е = 322,3 (М+Н+).
Пример 8.
2-Хлор-4-[1 -(3 -хлор-4-метилфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин
Искомое соединение, МС: т/е = 356,1 (М+Н+), получали по общей методике примера 2 (методика 1) из этилового эфира (2)-2-ацетиламино-3-диметиламинобут-2-еноевой кислоты и 3-хлор-4метиланилина.
Пример 9. 2-Хлор-4-[1-(3-фтор-4-метоксифенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин
Искомое соединение, МС: т/е = 356,1 (М+Н+), получали по общей методике примера 2 (методика 1) из этилового эфира (2)-2-ацетиламино-3-диметиламинобут-2-еноевой кислоты и 2-фтор-п-анизидина.
Пример 10. 2-Хлор-4-[1-(4-метоксифенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин
Искомое соединение, МС: т/е = 338,1 (М+Н+), получали по общей методике примера 2 (методика 1) из этилового эфира (2)-2-ацетиламино-3-диметиламинобут-2-еноевой кислоты и п-анизидина.
Пример 11. 2-Хлор-4-[2,5-диметил-1-(4-трифторметоксифенил)-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин
Искомое соединение, МС: т/е = 392,1 (М+Н+), получали по общей методике примера 2 (методика 1) из этилового эфира (2)-2-ацетиламино-3-диметиламинобут-2-еноевой кислоты и 4-(трифторметокси)анилина.
Пример 12. 2-Хлор-4-[2,5-диметил-1-(3-трифторметоксифенил)-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин
Искомое соединение, МС: т/е = 392,1 (М+Н+), получали по общей методике примера 2 (методика 1) из этилового эфира (2)-2-ацетиламино-3-диметиламинобут-2-еноевой кислоты и 3-(трифторметокси)анилина.
Пример 13. 2-Хлор-4 -[2,5 -диметил-1-(4 -трифторметилфенил)-1 Н -имидазол-4 -илэтинил] пиридин Это соединение получали по общей методике 2, описанной ниже в настоящем изобретении.
Стадия 1: 2-Метил-1-(4-трифторметилфенил)-1Н-имидазол
2-Метилимидазол (1,0 г, 12 ммоль) растворяли в 35 мл ТГФ. 4-(трифторметил)фенилбороновой ки- 12 011722 слоты (2,66 г, 14 ммоль) и прибавляли [Си(ОН)ТМЭДА]2С12 (1,13 г, 2 ммоль). Через реакционную смесь в течение 30 мин пропускали кислород и перемешивание продолжали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через слой дикалита креей р1и§, промывали с помощью 80 мл ТГФ и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с использованием этилацетата. Искомое соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества (1,6 г, 58%), МС: т/е = 227,2 (М+Н+).
Стадия 2: 4,5-Дийод-2-метил-1-(4-трифторметилфенил)-1Н-имидазол
Смесь 2-метил-1-(4-трифторметилфенил)-1Н-имидазола (1,6 г, 7,1 ммоль), йода (2,15 г, 8,5 ммоль), йодноватой кислоты (0,75 г, 4,2 ммоль), 25 мл уксусной кислоты, 2,5 мл 30% серной кислоты в воде и 4 мл тетрахлорида углерода перемешивали в течение ночи при 80°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, обесцвечивали 5% раствором ЫаН§О3 и подщелачивали до рН 9 гидроксидом натрия. Прибавляли воду и дважды экстрагировали с помощью 50 мл этилацетата. Органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Неочищенный продукт перекристаллизовывали из небольшого количества этилацетата и циклогексана. Искомый продукт получали в виде светло-желтого твердого вещества (1,05 г, 31%). МС: т/е = 479,0 (М+).
Стадия 3: 4-Йод-2,5-диметил-1-(4-трифторметилфенил)-1Н-имидазол
4,5-Дийод-2-метил-1-(4-трифторметилфенил)-1Н-имидазол (1,0 г, 2,1 ммоль) растворяли в 15 мл ТГФ и охлаждали до -75°С. Прибавляли н-бутиллитий (1,6 М в гексане) (1,60 мл, 2,5 ммоль) и смесь перемешивали в течение 60 мин при -75°С. Прибавляли йодметан (0,19 мл, 3,0 ммоль) и перемешивание продолжали 30 мин при -75°С и затем в течение 1 ч обрабатывали без бани с твердым диоксидом углерода. Реакцию останавливали насыщенным раствором ЫаНСО3 и экстрагировали водой и этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат 100:0 60:40 градиентный режим) и с помощью перекристаллизации из небольшого количества этилацетата и циклогексана. Искомое соединение получали в виде белого твердого вещества (197 мг, 26%), МС: т/е = 367,0 (М+Н+).
Стадия 4: 2 -Хлор-4 -[2,5 -диметил-1-(4-трифторметилфенил)-1Н -имидазол-4-илэтинил] пиридин
Раствор 1: 2-Хлор-4-триметилсиланилэтинилпиридин (144 мг, 0,69 ммоль) (пример В) и 4-йод-2,5диметил-1-(4-трифторметилфенил)-1Н-имидазол (180 мг, 0,49 ммоль) растворяли в 3 мл сухого ТГФ. Эту смесь несколько раз откачивали и заполняли аргоном для удаления кислорода из раствора.
Раствор 2: Трифенилфосфин (4 мг, < 0,1 ммоль), бис(трифенилфосфин)палладий(П)хлорид (21 мг, < 0,1 ммоль), йодид меди (I) (3 мг, < 0,1 ммоль) и триэтиламин (0,1 мл, 0,71 ммоль) растворяли в 4 мл сухого ТГФ. Эту смесь также несколько раз откачивали и заполняли аргоном для удаления кислорода из раствора.
Раствор 2 нагревали до 40°С и по каплям прибавляли раствор 1. Реакционную смесь нагревали до 60°С и по каплям прибавляли раствор тетрабутиламмонийфторида (1М В ТГФ, 0,7 мл, 0,7 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали 2 ч при 60°С. Остаток растворяли в 15 мл воды и дважды экстрагировали этилацетатом (порциями по 15 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат 1:1) и перекристаллизовывали из небольшого количества этилацетата и циклогексана. Искомый продукт получали в виде белого твердого вещества (95 мг, 51%), МС: т/е = 376,3 (М+Н+).
Пример 14. 2-Хлор-4-[2,5-диметил-1-(3-метил-4-трифторметоксифенил)-1Н-имидазол-4илэтинил]пиридин
Искомое соединение, МС: т/е = 406,2 (М+Н+), получали по общей методике примера 13 (методика 2) из 2-метилимидазола и 3-метил-4-(трифторметокси)фенилбороновой кислоты (получена из 4-бром-2метил-1-трифторметоксибензола).
Пример 15. 2-[4-(2-Хлорпиридин-4-илэтинил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-1 -ил]-5-метилпиридин
Стадия 1: 5-Метил-2-(2-метилимидазол-1-ил)пиридин
2-Метилимидазол(2,0 г, 24 ммоль) и 2-фтор-5-метилпиридин (5,41 г, 49 ммоль) растворяли в 40 мл диметилформамида. Прибавляли карбонат цезия (23,8 г, 73 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи. Реакционную смесь выливали в 100 мл воды и трижды экстрагировали этилацетатом (порциями по 150 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Искомое соединение получали в виде коричневого масла (4,0 г, 95%), МС: т/е = 174,1 (М+Н+).
Стадия 2: 2-[4-(2-Хлорпиридин-4-илэтинил)-2,5-диметилимидазол-1-ил]-5-метилпиридин
Искомое соединение, МС: т/е = 323,3 (М+Н+), получали по общей методике примера 13, стадии 2, 3 и 4 (методика 2) из 5-метил-2-(2-метилимидазол-1-ил)-пиридина.
Пример 16. 2-Хлор-5-[4-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-1-ил]пиридин
Искомое соединение, МС: т/е = 344,1 (М+Н+) получали по общей методике примера 2 (методика 1) из этилового эфира (2)-2-ацетиламино-3-диметиламинобут-2-еноевой кислоты и 5-амино-2
- 13 011722 хлорпиридина.
Пример 17. 2-[4-(2 -Хлорпиридин-4-илэтинил)-2,5-диметил-1 Н -имидазол-1 -ил]-6 -метил-4трифторметилпиридин
Искомое соединение, МС: т/е = 391,1 (М+Н+) получали по общей методике примера 15 из 2метилимидазола и 2-хлор-6-метил-4-(трифторметил)пиридина.
Пример 18. 2-[4-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-1-ил]пиразин
Искомое соединение, МС: т/е = 310,2 (М+Н+) получали по общей методике примера 15, стадия 1, и примера 12, стадия 4, из 5-йод-2,4-диметил-1Н-имидазол (см. синтез промежуточных продуктов, пример С) и 2-хлорпиразина.
Пример 19. 2-Хлор-4-[1-(4-хлорфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин
Искомое соединение, МС: т/е = 342,1 (М+Н+) получали по общей методике примера 13 (методика 2) из 2-метилимидазола и 4-хлорфенилбороновой кислоты.
Пример 20. 2-Хлор-4-[1-(3-хлор-2-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин
Искомое соединение, МС: т/е = 360,1 (М+Н+) получали по общей методике примера 2 (методика 1) из этилового эфира ^)-2-ацетиламино-3-диметиламинобут-2-еноевой кислоты и 3-хлор-2-фторанилина.
Пример 21. 2-Хлор-4-[2,5-диметил-1-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин
Искомое соединение, МС: т/е = 376,3 (М+Н+) получали по общей методике примера 13 (методика 2) из 2-метилимидазола и 3-(трифторметил)фенилбороновой кислоты.
Пример 22. 2-Хлор-4-[1-(3-хлор-4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин
Искомое соединение, МС: т/е = 360,0 (М+Н+) получали по общей методике примера 2 (методика 1) из этилового эфира ^)-2-ацетиламино-3-диметиламинобут-2-еноевой кислоты и 3-хлор-4-фторанилина.
Пример 23. 2-[4-(2-Хлорпиридин-4-илэтинил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-1-ил]-6-метилпиридин
Искомое соединение, МС: т/е = 323,3 (М+Н+), получали по общей методике примера 15 из 2метилимидазола и 2-хлор-6-метилпиридина.
Пример 24. 2-[4-(2-Хлорпиридин-4-илэтинил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-1-ил]-6-(трифторметил)пиридин
Искомое соединение, МС: т/е = 377,1 (М+Н+), получали по общей методике примера 15 из 2метилимидазола и 2-хлор-6-трифторметилпиридина.
Пример 25. 2-Хлор-4-[2,5-диметил-1-(2-метил-4-трифторметоксифенил)-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин
Искомое соединение получали по общей методике примера 2 (методика 1) из этилового эфира (Ζ)2-ацетиламино-3-диметиламинобут-2-еноевой кислоты и 2-метил-4-(трифторметокси)анилина.
Пример 26. 2-Хлор-4-[5-(4-фторфенил)-1,4-диметил-1Н-пиразол-3-илэтинил]пиридин
Искомое соединение получали по общей методике, приведенной в общей методике 4 и схеме 4.
Стадия 1: 1-(1-Этоксивинил)-4-фторбензол
Раствор 10,0 г 4-фторйодбензола, 21,1 г 1-этоксивинилтрибутилолова и 2,6 г тетракис(трифенилфосфин)палладия в 130 мл толуола кипятили с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере аргона. Темно-коричневый раствор фильтровали с помощью фильтрующего устройства и концентрировали в вакууме. Неочищенное темно-коричневое масло (7,49 г) без обработки использовали на следующей стадии.
Стадия 2: [1,1,1-Трихлор-4-этокси-4-(4-фторфенил)-бут-3-ен-2-он
Раствор 7,49 г 1-(1-этоксивинил)-4-фторбензола в 3,6 мл пиридина прибавляли при 0°С к 8,19 г трихлорацетилхлорида. Суспензию разбавляли с помощью 15 мл сухого метиленхлорида и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Полученную темно-коричневую суспензию концентрировали в вакууме, фильтровали через колонку с силикагелем с использованием смеси состава 9:1 гептана и этилацетата в качестве элюента. После концентрирования получали 28 г красновато-коричневного масла, которое повторно очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием смеси состава 19:1 гептана и этилацетата в качестве элюента. Полученное коричневое масло (10,15 г) без обработки использовали на следующей стадии.
Стадия 3: Этиловый эфир 5-(4-фторфенил)-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
Раствор 10,15 г 1,1,1-трихлор-4-этокси-4-(4-фторфенил)-бут-3-ен-2-она в 50 мл этанола по каплям прибавляли к раствору 2,1 мл метилгидразина и 4,7 мл 9 н. НС1/Е1ОН в 250 мл этанола. Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 2 ч. Желтому раствору давали охладиться и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 200 мл метиленхлорида. Органическую фазу последовательно промывали 1 н. раствором НС1 и водой. После сушки над сульфатом магния и концентрирования неочищенный продукт (8,56 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле с использованием смеси состава 2:1 гептана и этилацетата в качестве элюента. Растворители выпаривали и искомое соединение получали в виде желтого масла (2,79 г, 35%), которое при выдерживании затвердевало, МС: т/е = 249,1 ([М+1]).
Стадия 4: 5-(4-Фторфенил)-4-йод-1-метил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты этиловый эфир
При энергичном перемешивании к раствору 2,79 г этилового эфира 5-(4-фторфенил)-1-метил-1Нпиразол-3-карбоновой кислоты в 100 мл ацетонитрила прибавляли 1,71 г йода и 3,70 г нитрата аммония
- 14 011722 церия. Смесь перемешивали в течение 3 ч при 50°С. Затем красному раствору давали охладиться и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 200 мл этилацетата. Органическую фазу последовательно промывали 5% раствором бисульфита натрия и рассолом. После сушки над сульфатом магния и концентрирования получали 4,06 г (96%) бежевого твердого вещества, которое являлось достаточно чистым и его без обработки использовали на следующей стадии. МС: т/е = 375,3 ([М+1]+).
Стадия 5: Этиловый эфир 5-(4-фторфенил)-1,4-диметил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
При -78°С к раствору 4,06 г этилового эфира 5-(4-фторфенил)-4-йод-1-метил-1Н-пиразол-3карбоновой кислоты в 80 мл сухого ТГФ по каплям прибавляли 8,13 мл 1,6М раствора н-бутиллития в ТГФ, поддерживая температуру ниже -70°С. Раствор перемешивали в течение 15 мин при -75°С и прибавляли 1,4 мл метилйиодида. Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -75°С и ей давали нагреться до комнатной температуры. Смесь обрабатывали этилацетатом и рассолом. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт (3,15 г) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат 2:1). Искомый продукт получали в виде желтого масла (1,00 г, 35%), которое при выдерживании затвердевало. МС: т/е = 263,1 ([М+1]+).
Стадия 6: Метоксиметиламид 5-(4-фторфенил)-1,4-диметил-1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты
К охлажденной до 0°С суспензии 0,54 г этилового эфира Ν,Ο-диметилгидроксиламина в 10 мл сухого метиленхлорида по каплям прибавляли 2,8 мл 2М раствора триметилалюминия в гептане. Раствор перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре и затем охлаждали до 0°С. Затем при 0°С по каплям прибавляли раствор 0,65 г этилового эфира 5-(4-фторфенил)-1,4-диметил-1Н-пиразол-3карбоновой кислоты в 4 мл сухого метиленхлорида. Раствору давали нагреться до комнатной температуры и его перемешивали в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и по каплям прибавляли 20 мл воды. Значение рН водной фазы доводили до 7-8 1 н. раствором гидроксида натрия. Смесь обрабатывали метиленхлоридом и водой. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат 7:3). Искомый продукт получали в виде бесцветного масла (0,52 г, 68%), МС: т/е = 278,0 ([М+1]+).
Стадия 7: 2-(2-Хлорпиридин-4-ил)-1-[5-(4-фторфенил)-1,4-диметил-1Н-пиразол-3 -ил]-этанон
К 10 мл сухого ТГФ, охлажденного до -65°С, прибавляли 1,35 мл 2М раствора бис(триметилсилил)амида натрия в ТГФ. Затем по каплям прибавляли раствор 0,32 г 2-хлор-4метилпиридина в 1 мл сухого ТГФ, поддерживая температуру равной -70°С в течение 30 мин. Затем в течение 10 мин по каплям прибавляли раствор 0,50 г метоксиметиламида 5-(4-фторфенил)-1,4-диметил1Н-пиразол-3-карбоновой кислоты в 5 мл сухого ТГФ, поддерживая температуру ниже -65°С. Раствор перемешивали в течение 2 ч при -60°С и затем ему давали нагреться до 0°С и перемешивали в течение 20 мин при этой температуре. Затем по каплям прибавляли 0,31 мл уксусной кислоты при -50°С и раствору давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате. Органическую фазу промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт (0,67 г, желтое масло) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат 4:1). Искомый продукт получали в виде белого твердого вещества (0,27 г, 70%), МС: т/е = 344,0 ([М+1]+).
Стадия 8: 3-Хлор-2-(2-хлорпиридин-4-ил)-3-[5-(4-фторфенил)-1,4-диметил-1Н-пиразол-3-ил]пропеналь
К 15 мл сухого метиленхлорида, охлажденного до 0°С, прибавляли 0,34 мл хлорметилендиметилимидийхлорида. Затем при 0°С в течение 5 мин прибавляли раствор 0,35 г 2-(2-хлорпиридин-4-ил)-1-[5-(4фторфенил)-1,4-диметил-1Н-пиразол-3-ил]этанона в 6 мл сухого метиленхлорида. Желтую суспензию перемешивали в течение 2,5 ч при 0°С и разбавляли с помощью 20 мл метиленхлорида. Органическую фазу промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и водой, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт (0,42 г, светло-желтого твердого вещества) без обработки использовали на следующей стадии, МС: т/е = 389,1 (М+).
Стадия 9: 2-хлор-4-[5-(4-фторфенил)-1,4-диметил-1Н-пиразол-3 -илэтинил] пиридин
К 11 мл ТГФ, охлажденного до 0°С, прибавляли 0,26 г трет-бутилата калия и 20 мкл воды. Затем при 0°С прибавляли раствор 0,40 г 3-хлор-2-(2-хлорпиридин-4-ил)-3-[5-(4-фторфенил)-1,4-диметил-1Нпиразол-3-ил]пропеналя в 7 мл ТГФ. После перемешивания в течение 1 ч при 5°С прибавляли 10 мл 5% раствора бикарбоната и водную фазу дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы промывали водой и рассолом, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт (0,28 г, желтое масло) очищали с помощью хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат 4:1). Искомый продукт получали в виде белого твердого вещества (0,275 г, 82%), МС: т/е = 326,0 (М+).
Пример 27. 2-Хлор-4-[5-дифторметил-1-(4-фторфенил)-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин Это соединение получали по общей методике 3, описанной ниже в настоящем изобретении.
- 15 011722
Стадия 1: 5-(2-Хлорпиридин-4-илэтинил)-3-(4-фторфенил)-2-метил-3Н-имидазол-4-карбальдегид:
2-Хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин (2,0 г, 6,42 ммоль) растворяли в 50 мл ТГФ и охлаждали до -70°С. Прибавляли диизопропиламид лития 2М/ТГФ (4,8 мл, 9,6 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 мин при -70°С. Прибавляли диметилформамид (0,69 мл, 9,0 ммоль) и перемешивание продолжали при -70°С в течение 3 ч. Реакцию останавливали насыщенным раствором №НСО3 и экстрагировали водой и этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэшхроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат 1:2). Искомое соединение получали в виде желтого твердого вещества (220 мг, 10%), МС: т/е = 340,0 (М+Н+).
Стадия 2: 2-Хлор-4-[5-дифторметил-1-(4-фторфенил)-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин:
К раствору 100 мг (0,29 ммоль) 5-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)-3-(4-фторфенил)-2-метил-3Нимидазол-4-карбальдегида в 3 мл сухого метиленхлорида прибавляли 125 мг (0,775 ммоль) диэтиламинотрифторида серы (ДАТС). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакцию останавливали насыщенным раствором ЫаНСО3 и экстрагировали водой и метиленхлоридом. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат 1:1). Искомое соединение получали в виде светло-желтого твердого вещества (47 мг, 44%), МС: т/е = 362,1 (М+Н+).
Пример 28. [5-(2-Хлорпиридин-4-илэтинил)-3-(4-фторфенил)-2-метил-3Н-имидазол-4-ил]метанол
К раствору 100 мг (0,29 ммоль) 5-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)-3-(4-фторфенил)-2-метил-3Нимидазол-4-карбальдегида (пример 26) в 5 мл метанола при 0°С прибавляли 11 мг (0,29 ммоль) борогидрида натрия и смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Реакцию останавливали насыщенным раствором №НСО3. и выпаривали. Остаток экстрагировали водой и этилацетатом. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат 1:1). Искомое соединение получали в виде белого твердого вещества (40 мг, 40%), МС: т/е = 342,1 (М+Н+).
Пример 29. 2-Хлор-4-[1-(4-метокси-3-трифторметилфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин
Это соединение получали по общей методике 5, описанной ниже в настоящем изобретении.
Стадия 1: Этиловый эфир 1-(4-метокси-3-трифторметилфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4карбоновой кислоты
Этил-2-гидроксимино-3-оксобутаноат (1,67 г, 10,5 ммоль) (пример С), 3-трифторметил-4метоксианилин (2,0 г, 10,5 ммоль) и пиридиний-п-толуолсульфонат (0,13 г, 0,52 ммоль) при 75°С перемешивали в толуоле (15 мл) в течение 4 ч. Реакционную смесь выпаривали в вакууме при 40°С. Остаток растворяли в триэтилортоацетате (14,3 мл, 78 ммоль) и прибавляли моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (0,1 г, 0,52 ммоль) и палладий на угле (0,6 г). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч в атмосфере водорода. Темную суспензию фильтровали и выпаривали досуха. Неочищенный продукт перекристаллизовывали при 0°С из ТМБЭ (трет-бутилметиловый эфир) и н-гептана. Искомый продукт получали в виде светло-коричневого твердого вещества (1,28 г, 36%), МС: т/е = 343,1 (М+Н+).
Стадия 2: 2-(2-Хлорпиридин-4-ил)-1-[1-(4-метокси-3-трифторметилфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-ил]этанон
Этиловый эфир 1-(4-метокси-3-трифторметилфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (0,8 г, 2,3 ммоль) и 2-хлор-4-метилпиридин (0,36 г, 2,8 ммоль) растворяли в 10 мл толуола. Этот раствор по каплям прибавляли к охлажденной (0°С) смеси бис(триметилсилил)амида калия (1,17 г, 5,84 ммоль) в 15 мл толуола. Реакционную смесь перемешивали в течение 90 мин при 0°С. Прибавляли 0,4 мл уксусной кислоты и смесь экстрагировали водой, насыщенным раствором ЫаНСО3 и рассолом. Водный слой промывали толуолом (100 мл). Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия и фильтровали. Растворитель выпаривали и неочищенный продукт [(0,8 г, 81%), [МС: т/е = 424,5 (М+Н+)] использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 3: 3-Хлор-2-(2-хлорпиридин-4-ил)-3-[1-(4-метокси-3-трифторметилфенил)-2,5-диметил-1Нимидазол-4-ил]пропеналь
Раствор 2-(2-хлорпиридин-4-ил)-1-[1-(4-метокси-3-трифторметилфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол4-ил]этанона (0,8 г, 1,9 ммоль) в 8 мл дихлорметана по каплям прибавляли к охлажденной (0°С) суспензии хлорметилендиметилиминийхлорида (0,6 г, 4,7 ммоль) в 4 мл дихлорметана. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли с помощью 10 мл воды и подщелачивали насыщенным раствором ЫаНСО3 до рН 8. Слои разделяли и водный слой экстрагировали с помощью 100 мл дихлорметана. Органические слои промывали водой, объединяли и сушили над сульфатом магния. Растворитель выпаривали и неочищенный продукт [(0,9 г, 100%), МС: т/е = 470,3 (М+Н+)] использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4: 2-Хлор-4-[1-(4-метокси-3 -трифторметилфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил] пиридин
Раствор 3 -хлор-2-(2-хлорпиридин-4-ил)-3-[1 -(4-метокси-3 -трифторметилфенил)-2,5-диметил-1Н
- 16 011722 имидазол-4-ил]-пропеналя (0,9 г, 1,9 ммоль) в 8 мл ТГФ по каплям прибавляли к охлажденной (0°С) суспензии трет-бутоксида калия (0,47 г, 4,2 ммоль) в 4 мл ТГФ и воде (0,04 мл, 2,1 ммоль). Светлокоричневую реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч. Реакционную смесь дважды экстрагировали этилацетатом, насыщенным раствором №НСО3. водой и рассолом. Объединенные органические экстракты сушили над сульфатом натрия, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (н-гептан/этилацетат 90:10 0:100) и получали искомый продукт в виде белого твердого вещества (0,15 г, 19%), МС: т/е = 406,2 (М+Н+).
Пример 30. 2-Хлор-4-[1-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин
Искомое соединение [МС: т/е = 373,9 (М+Н+)], получали по общей методике примера 29 (общая методика 5) из этил-2-гидроксимино-3-оксобутаноата (пример С) и 3,5-дифтор-4-метоксианилина (пример Ό).
Пример 31. 2-Хлор-4-[1-(4-метокси-3-трифторметоксифенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил] пиридин
Искомое соединение [МС: т/е = 421,9 (М+Н+)], получали по общей методике примера 29 (общая методика 5) из этил-2-гидроксимино-3-оксобутаноата (пример С) и 4-метокси-3-трифторметоксианилина (пример Е).
Пример 32. 2-Хлор-4-[1-(3-метокси-4-трифторметоксифенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин
Искомое соединение [МС: т/е = 421,9 (М+Н+)] получали по общей методике примера 29 (общая методика 5) из этил-2-гидроксимино-3-оксобутаноата (пример С) и 3-метокси-4-трифторметоксианилина (пример Г).
Пример 33. 3-[4-(2-Хлорпиридин-4-илэтинил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-1-ил]-5-фторпиридин
Искомое соединение МС: т/е = 327,0 (М+Н+) получали по общей методике примера 15 из 2метилимидазола и 3,5-дифторпиридина.
Пример 34. 4-{3-[4-(2-Хлорпиридин-4-илэтинил)-2,5-диметилимидазол-1-ил]-5-фторфенил}морфолин
Смесь 2-хлор-4-[1-(3,5-дифторфенил)-2,5-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридина (0,08 г, 0,23 ммоль) (пример 4), морфолина (0,041 г, 0,46 ммоль) и карбоната калия (0,13 г, 0,92 ммоль) в 1 мл ДМСО (диметилсульфоксид) перемешивали при 100°С в течение 60 ч. Реакционную смесь охлаждали и дважды экстрагировали этилацетатом и водой. Органические слои промывали рассолом, объединяли и сушили над сульфатом натрия. Растворитель выпаривали и неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (н-гептан/этилацетат 90:10 30:70) и перекристаллизовывали из диизопропилового эфира получали искомый продукт в виде белого твердого вещества (8,0 мг, 8%), МС: т/е = 411,2 (М+Н+).
Пример 35. 2-Хлор-4-[1-(4-фтор-2-трифторметоксифенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин
Искомое соединение МС: т/е = 410,0 (М+Н+) получали по общей методике примера 2 (методика 1) из этилового эфира (2)-2-ацетиламино-3-диметиламинобут-2-еноевой кислоты и 4-фтор-2трифторметоксианилина (пример О).
Пример 36. 2-Хлор-4-[1-(2-фтор-4-трифторметоксифенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин
Искомое соединение, МС: т/е = 410,1 (М+Н+), получали по общей методике примера 2 (методика 1) из этилового эфира (2)-2-ацетиламино-3-диметиламинобут-2-еноевой кислоты и 2-фтор-4трифторметоксианилина (пример Н).
Пример 37.
Указанные ниже соединения также можно получить по общей методике 1 или общей методике 5: 2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(4-метил-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(3-метил-4-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(3-метил-5-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[1-(3-метокси-5-трифторметилфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[1-(3-метокси-4-трифторметилфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[1-(3,5-дихлорфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин;
2-хлор-4-[1-(3-хлор-5-метилфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[1-(3-фтор-5-метилфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин;
2-хлор-4-[1-(3-хлор-5-метоксифенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин и 2-хлор-4-[1-(3-фтор-5-метоксифенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин.
Синтез промежуточных продуктов
Пример А. Этиловый эфир (2)-2-ацетиламино-3-диметиламинобут-2-еноевой кислоты
В этом примере соединения X оба К2 и К4 обозначают метил. Тем не менее, следует понимать, что специалист в данной области техники должен быть способен получить другие соединения формулы X, в
- 17 011722 которой К2 и К4 не обозначают метил, по методике, использованной в приведенном ниже примере.
Стадия 1: 4-[1-Диметиламиноэт-(2)-илиден]-2-метил-4Н-оксазол-5-он
Ν-Ацетилглицин (10,0 г, 85,4 ммоль) и оксихлорид фосфора (19,6 мл, 213,5 ммоль) перемешивали и охлаждали до 5°С. По каплям медленно в течение 30 мин при 5-10°С (экзотермическая реакция!) прибавляли Ν',Ν-диметилацетамид (19,7 мл, 213,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение 2 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Прибавляли дихлорметан (35 мл) и смесь выливали в 200 мл смеси воды со льдом. Значение рН доводили до 8 с помощью гидроксида аммония и смесь дважды экстрагировали с помощью 50 мл дихлорметана. Органические экстракты промывали с помощью 30 мл воды, сушили над сульфатом магния, фильтровали и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на колонке с силикагелем (этилацетат) и искомое соединение получали в виде светло-коричневого твердого вещества (7,40 г, 51%), МС: т/е = 169,2 (М+Н+).
Стадия 2: Этиловый эфир (2)-2-ацетиламино-3-диметиламинобут-2-еноевой кислоты 4-[1-Диметиламиноэт-(2)-илиден]-2-метил-4Н-оксазол-5-он (7,4 г, 44,0 ммоль) растворяли в этаноле (50 мл) и при комнатной температуре прибавляли гидрид натрия (0,10 г, 4,4 ммоль). Темный раствор кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель выпаривали и неочищенный продукт [МС: т/е = 215,5 (М+Н+)] использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример В. 5-Йод-2,4-диметил-1Н-имидазол
В этом примере соединения XIX К2 обозначает метил, К4 обозначает метил и X обозначает хлор. Тем не менее, следует понимать, что специалист в данной области техники должен быть способен получить другие соединения формулы XIX, в которой К2 и К4 не обозначают метил и X не обозначает хлор, по методике, использованной в приведенном ниже примере:
2,4-Диметилимидазол (5,0 г, 52 ммоль) суспендировали в 100 мл ацетонитрила и прибавляли Νйодсукцинимид (14,0 г, 62,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 16 ч, затем выпаривали и обесцвечивали насыщенным раствором №1НЗО3. Прибавляли воду и дважды экстрагировали с помощью 100 мл этилацетата. Органические слои промывали рассолом, сушили над сульфатом натрия и выпаривали. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (дихлорметан/метанол 9:1). Искомый продукт получали в виде светлокоричневого твердого вещества (5,10 г, 44%), МС: т/е = 223,0 (М+Н+).
Пример С. Этил-2-гидроксимино-3-оксобутаноат
Искомое соединение получали из этилацетоацетата в соответствии с публикацией КоЫпвоп, 81аш81а^8к1 & Ми1йо11апй, Тйе 1оигпа1 о£ Огдашс Сйет181гу, Уо1ите 66, ШтЬсг 12, 4148-4152 (2001).
Пример Ό. 3,5-Дифтор-4-метоксианилин
Искомое соединение получали из 2,6-дифторфенола в соответствии с публикацией Οίιι. §1еуепзоп, О'Ве1гпе апй 8йуегтап, 1. Мей. Сйет. 1999, 42, 329-332.
Пример Е. 4-Метокси-3-трифторметоксианилин
Искомое соединение можно получить в соответствии с патентом \УО 2004007444.
Пример Р. 3-Метокси-4-трифторметоксианилин
Искомое соединение можно получить в соответствии с патентом \УО 9613492.
Пример О. 4-Фтор-2-трифторметоксианилин
Искомое соединение можно получить в соответствии с патентом ЕР 318704.
Пример Н. 2-Фтор-4-трифторметоксианилин
Искомое соединение можно получить в соответствии с патентом ЕР 318704.
Приготовление фармацевтических композиций
Пример I.
Таблетки приведенного ниже состава изготавливают обычным образом:
мг/таб летка
Активный ингредиент 100
Порошкообразная лактоза 95
Белый кукурузный крахмал 35
Поливинилпирролидон 8
Иа соль карбоксиметилкрахмала 10
Стеарат магния 2
Масса таблетки 250
- 18 011722
Пример II.
Таблетки приведенного ниже состава изготавливают обычным образом: мг/таблетка
Активный ингредиент Порошкообразная лактоза Белый кукурузный крахмал Поливинилпирролидон № соль карбоксиметилкрахмала Стеарат магния Масса таблетки
Пример III.
Изготавливают капсулы приведенного ниже состава:
Активный ингредиент
Кристаллическая лактоза Микрокристаллическая целлюлоза Тальк
200
100
400 мг/капсула
Стеарат магния 1
Масса препарата, помещаемого в капсулу 150
Активный ингредиент, обладающий частицами подходящего размера, кристаллическую лактозу и микрокристаллическую целлюлозу смешивают друг с другом до однородного состояния, просеивают и затем примешивают тальк и стеарат магния. Готовую смесь помещают в капсулы подходящего размера из твердого желатина.

Claims (17)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение общей формулы в которой один из А и Е обозначает N и другой обозначает С;
    Я1 обозначает галоген или цианогруппу;
    Я2 обозначает С1-С6алкил;
    Я3 обозначает арил, который представляет собой ароматическую карбоциклическую группу, состоящую из одного отдельного кольца, или двух, или большего количества сконденсированных колец, в которой по меньшей мере одно кольцо является ароматическим, или гетероарил, который необязательно замещен с помощью
    1, 2 или 3 заместителей, выбранных из группы, включающей галоген, С1-С6алкил, С1С6алкоксигруппу, С3-С12циклоалкил, С1-С6галогеналкил, С1-С6галогеналкоксигруппу, цианогруппу, NЯ'Я'', или с помощью 1-морфолинила, или с помощью 1-пирролидинила, необязательно замещенного с помощью (СН2)0,1ОЯ, или с помощью пиперидинила, необязательно замещенного с помощью (СН2)0,1ОЯ, или с помощью 1,1-диоксотиоморфолинила, или с помощью пиперазинила, необязательно замещенного С1-С6алкилом или (СН2)0,1-циклоалкилом, где гетероарил представляет собой ароматическое 5- или 6-членное кольцо, содержащее один или большее количество гетероатомов, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу;
    Я обозначает водород, С1-С6алкил или (СН2)0,1-циклоалкил;
    Я', Я независимо друг от друга обозначают водород, С1-С6алкил, или (СН2)01-циклоалкил, или (СН2)пОЯ;
    η равно 1 или 2;
    Я4 обозначает СНЕ2, СЕ3 или С(О)Н, СН2Я5, где Я5 обозначает водород, ОН, С1-С6алкил или С3С12циклоалкил;
    а также его фармацевтически приемлемые соли.
  2. 2. Соединение по п.1, которое является соединением формулы !а
    - 19 011722 в которой К1, К2, К3 и К4 являются такими, как определено в п.1, а также его фармацевтически приемлемые соли.
  3. 3. Соединение по п.1, которое является соединением формулы !Ь в которой К1, К2, К3 и К4 являются такими, как определено в п.1, а также его фармацевтически приемлемые соли.
  4. 4. Соединение по п.2 или 3, в котором
    К1 обозначает галоген;
    К2 обозначает метил или изопропил;
    К3 выбран из группы, включающей фенил, пиридинил, пиразинил, пиримидинил и пиридазинил, которые могут быть замещены одним или большим количеством атомов хлора, фтора, С1-С6алкилов,С1С6алкоксигрупп, цианогрупп, С1-С6галогеналкилов, С1-С6галогеналкоксигрупп или С3-С12циклоалкилов; и
    К4 обозначает СНЕ2; СН2К5, где К5 обозначает водород, ОН или С1-С6алкил;
    а также его фармацевтически приемлемые соли.
  5. 5. Соединение формулы Γι по п.2, в которой К3 обозначает незамещенный или замещенный гетероарил, в котором заместители выбраны из группы, включающей хлор, фтор, СЕ3 и С1-С6алкил.
  6. 6. Соединение формулы Γι по п.5, которое выбрано из группы, включающей 2-[4-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-1-ил]-5-метилпиридин; 2-хлор-5-[4-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-1-ил]пиридин; 2-[4-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-1-ил]-6-метил-4- трифторметилпиридин;
    2-[4-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-1-ил]пиразин; 2-[4-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-1-ил]-6-метилпиридин;
    2- [4-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-1-ил]-6-(трифторметил)пиридин и
    3- [4-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-1-ил]-5-фторпиридин.
  7. 7. Соединение формулы Γι по п.2, в которой К3 обозначает арил, замещенный одним или большим количеством атомов хлора, фтора, СЕ3, С1-С6алкилов, С1-С6алкоксигрупп, СЕ3О, 1-морфолинилов.
  8. 8. Соединение формулы Γι по п.7, которое выбрано из группы, включающей 2-хлор-4-[1-(4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[1-(2,4-дифторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[1-(3,5-дифторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[1-(4-фтор-2-метилфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[1-(4-фтор-3-метилфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-(2,5-диметил-1 -п-толил-1Н-имидазол-4-илэтинил)пиридин; 2-хлор-4-[1-(3-хлор-4-метилфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[1-(3-фтор-4-метоксифенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[1-(4-метоксифенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(4-трифторметоксифенил)-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(3-трифторметоксифенил)-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(4-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(3-метил-4-трифторметоксифенил)-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[1-(4-хлорфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[1-(3-хлор-2-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[1-(3-хлор-4-фторфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(2-метил-4-трифторметоксифенил)-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[5-дифторметил-1-(4-фторфенил)-2-метил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; [5-(2-хлорпиридин-4-илэтанил)-3-(4-фторфенил)-2-метил-3Н-имидазол-4-ил]метанол; 2-хлор-4-[1-(4-метокси-3-трифторметилфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[1-(3,5-дифтор-4-метоксифенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин;
    - 20 011722
    2-хлор-4-[1-(4-метокси-3-трифторметоксифенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин;
    2-хлор-4-[1-(3-метокси-4-трифторметоксифенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин;
    4-{3-[4-(2-хлорпиридин-4-илэтинил)-2,5-диметилимидазол-1-ил]-5-фторфенил}морфолин;
    2-хлор-4-[1-(4-фтор-2-трифторметоксифенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин;
    2-хлор-4-[1-(2-фтор-4-трифторметоксифенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин;
    2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(4-метил-3-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин;
    2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(3-метил-4-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин;
    2-хлор-4-[2,5-диметил-1-(3-метил-5-трифторметилфенил)-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин;
    2-хлор-4-[1-(3-метокси-5-трифторметилфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин;
    2-хлор-4-[1-(3-метокси-4-трифторметилфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин; 2-хлор-4-[1-(3,5-дихлорфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин;
    2-хлор-4-[1-(3-хлор-5-метилфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин;
    2-хлор-4-[1-(3-фтор-5-метилфенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин;
    2-хлор-4-[1-(3-хлор-5-метоксифенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин и
    2-хлор-4-[1-(3-фтор-5-метоксифенил)-2,5-диметил-1Н-имидазол-4-илэтинил]пиридин.
  9. 9. Соединение формулы 1Ь по п.3, в которой К3 обозначает арил, замещенный одним или большим количеством атомов фтора.
  10. 10. Соединение формулы 1Ь по п.9, которое представляет собой 2-хлор-4-[5-(4-фторфенил)-1,4диметил-1Н-пиразол-3-илэтинил]пиридин.
  11. 11. Способ получения соединения формулы 1а по п.2, включающий реакцию соединения формулы II с соединением формулы III с получением соединения формулы I;;
    в которой К1, К2, К3 и К4 являются такими, как определено в п.1, и X обозначает галоген, и, при желании, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые молекулярные соли с кислотами.
  12. 12. Способ получения соединения формулы I; по п.2, включающий реакцию соединения формулы
    IV в которой К1, К2, К3 и К4 являются такими, как определено в п.1, и X обозначает галоген, и, при желании, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые молекулярные соли с кислотами.
  13. 13. Способ получения соединения формулы I; по п.2, включающий реакцию соединения формулы к с соединением формулы VI
    - 21 011722 с получением соединения формулы 1а; в которой К1, К2, К3 и К4 являются такими, как определено в п.1, и X обозначает галоген, и, при желании, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые молекулярные соли с кислотами.
  14. 14. Способ получения соединения формулы ]Ъ по п.3, включающий реакцию соединения формулы XXVI с соединением формулы XXVII с получением соединения формулы XXVIII и превращение соединения формулы XXVIII в соединение формулы ]Ъ;
    в которой К1, К2, К3 и К4 являются такими, как определено в п.1, и, при желании, превращение полученных соединений в фармацевтически приемлемые молекулярные соли с кислотами.
  15. 15. Соединение по любому из пп.1-10, а также его фармацевтически приемлемая соль, предназначенные для использования при лечении или предупреждении заболеваний.
  16. 16. Применение соединения по любому из пп.1-10, а также его фармацевтически приемлемой соли для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения и предупреждения острых и хронических неврологических нарушений, нарушений познавательной способности, нарушений памяти, острой и хронической боли, острых, травматических или хронических дегенеративных процессов в нервной системе, болезни Альцгеймера, старческого слабоумия, хореи Гентингтона, БАС (бокового амиотрофического склероза), рассеянного склероза, вызванного СПИД слабоумия, травм глаз, ретинопа тии, идиопатического паркинсонизма, паркинсонизма, вызванного лекарственными средствами, мышечных спазм, судорог, мигрени, недержания мочи, зависимости от этанола, никотиновой зависимости, психозов, опиатной зависимости, тревоги, рвоты, дискинезии, депрессии, ограниченной функции мозга, вызванной операциями шунтирования или трансплантатами, плохого кровоснабжения головного мозга, травм спинного мозга, черепно-мозговых травм, гипоксии, вызванной беременностью, остановки сердца и гипогликемии, поражения печени или печеночной недостаточности, вызванных лекарственным средством или заболеванием, лечения недержания мочи, ожирения, синдрома ломкой Х-хромосомы или аутиз ма.
  17. 17. Применение по п.16 для приготовления лекарственных средств, предназначенных для лечения и предупреждения острых и/или хронических неврологических нарушений, в особенности тревоги, или для лечения острой и хронической боли, защиты от поражения печени или печеночной недостаточности, вызванных лекарственным средством или заболеванием, лечения недержания мочи, ожирения, синдрома ломкой Х-хромосомы или аутизма.
EA200602154A 2004-06-01 2005-05-23 Пиридин-4-илэтинилимидазолы и -пиразолы как антагонисты рецептора mglu5 EA011722B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP2004/005881 WO2004108701A1 (en) 2003-06-05 2004-06-01 Imidazole derivatives as glutmate receptor antagonists
EP04021216 2004-09-07
PCT/EP2005/005559 WO2005118568A1 (en) 2004-06-01 2005-05-23 Pyridin-4-yl-ethynyl-imidazoles and pyrazoles as mglu5 receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200602154A1 EA200602154A1 (ru) 2007-06-29
EA011722B1 true EA011722B1 (ru) 2009-04-28

Family

ID=35758209

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200602154A EA011722B1 (ru) 2004-06-01 2005-05-23 Пиридин-4-илэтинилимидазолы и -пиразолы как антагонисты рецептора mglu5

Country Status (19)

Country Link
US (2) US20060030559A1 (ru)
JP (1) JP4690395B2 (ru)
KR (2) KR101057032B1 (ru)
AR (1) AR054072A1 (ru)
BR (1) BRPI0511678A (ru)
CR (1) CR8742A (ru)
CY (1) CY1108232T1 (ru)
DK (1) DK1756086T3 (ru)
EA (1) EA011722B1 (ru)
EC (1) ECSP067039A (ru)
ES (1) ES2307182T3 (ru)
HK (1) HK1105972A1 (ru)
HR (1) HRP20080363T3 (ru)
IL (1) IL179524A (ru)
MA (1) MA28602B1 (ru)
NZ (1) NZ551253A (ru)
PT (1) PT1756086E (ru)
SI (1) SI1756086T1 (ru)
TW (1) TWI297683B (ru)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8329703B2 (en) * 2005-02-15 2012-12-11 Xtl Biopharmaceuticals Ltd. Pyrazole compounds
US8334287B2 (en) * 2009-07-17 2012-12-18 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazoles
US20120039999A1 (en) * 2010-08-11 2012-02-16 Ashish Chatterji Pharmaceutical compositions of metabotropic glutamate 5 receptor (mglu5) antagonists
US20120040008A1 (en) * 2010-08-11 2012-02-16 Ashish Chatterji Pharmaceutical compositions of metabotropic glutamate 5 receptor (mglu5) antagonists
EP3400220B1 (en) * 2016-01-05 2021-03-24 Hua Medicine (Shanghai) Ltd. Pyrazole derivatives
BR112018069868A2 (pt) 2016-03-30 2019-01-29 Sinntaxis AB modulador alostérico negativo do receptor metabotrópico de glutamato 5, usos de um nam, e método de tratamento ou atenuação de dano cerebral maduro
AR123108A1 (es) * 2020-07-30 2022-10-26 Noema Pharma Ag Métodos para el tratamiento de la neuralgia del trigémino

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001016121A1 (en) * 1999-08-31 2001-03-08 Merck & Co., Inc. Heterocyclic compounds and methods of use thereof
WO2002046166A1 (en) * 2000-12-04 2002-06-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenylethenyl or phenylethinyl derivatives as glutamate receptor antagonists
WO2004080998A1 (en) * 2003-03-10 2004-09-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazol-4-yl-ethynyl-pyridine derivatives
WO2005003117A1 (en) * 2003-07-03 2005-01-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazole derivatives iii
WO2005023795A1 (en) * 2003-09-04 2005-03-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazole derivatives

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3033199A (en) * 1959-10-13 1962-05-08 Jacobs Clifford Roy Closure for protective device
US3045022A (en) 1960-04-07 1962-07-17 Reilly Tar & Chem Corp Process of preparing ethynylpyridines
US3303199A (en) 1963-07-15 1967-02-07 Geigy Chem Corp Certain imidazolone derivatives and process for making same
US3341548A (en) * 1964-04-29 1967-09-12 Hoffmann La Roche Nitroimidazoles and their preparation
DE2035905A1 (de) 1970-07-20 1972-02-03 Chemische Fabrik Stockhausen & Cie.,4150Krefeld Imidazolverbindungen und deren Herstellungsverfahren
CA1174673A (en) 1981-02-27 1984-09-18 Walter Hunkeler Imidazodiazepines
EP0079312A3 (de) 1981-11-11 1984-04-25 Ciba-Geigy Ag Heterocyclische Acetylenverbindungen
US4711962A (en) * 1984-10-18 1987-12-08 Stauffer Chemical Company Process for selective preparation of ratios of isomers formed on N-substitution of asymmetric imidazoles
EP0479903B1 (en) 1989-06-30 1996-02-21 E.I. Du Pont De Nemours And Company Substituted imidazoles useful as angiotensin ii blockers
TW544448B (en) 1997-07-11 2003-08-01 Novartis Ag Pyridine derivatives
YU6100A (sh) 1997-08-14 2002-10-18 F.Hoffmann-La Roche Ag. Heterociklični viniletri protiv neuroloških poremećaja
EP1224175B1 (en) 1999-10-15 2004-03-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzodiazepine derivatives as metabotropic glutamate receptor antagonists
IL136553A0 (en) 2000-06-05 2001-06-14 Compugen Ltd SPLICE VARIANT OF mGluR
EP1303495B1 (en) 2000-07-24 2010-05-26 Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. Substituted 5-alkynyl pyrimidines having neurotrophic activity
EP1238586A1 (en) 2001-03-09 2002-09-11 Basf Aktiengesellschaft Herbicidal 2-alkynyl-pyri(mi)dines
US6596731B2 (en) 2001-03-27 2003-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted imidazo[1,2-A] pyridine derivatives
AU2002341921B2 (en) 2001-10-04 2007-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl substituted tetrazole modulators of metabotropic glutamate receptor-5
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
JP2005516950A (ja) 2001-12-19 2005-06-09 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 代謝型グルタミン酸受容体−５のヘテロアリール置換イミダゾールモジュレータ
AU2003285957A1 (en) 2002-10-24 2004-05-13 Merck & Co., Inc. Alkyne derivatives as tracers for metabotropic glutamate receptor binding
ITMI20030151A1 (it) 2003-01-30 2004-07-31 Recordati Ind Chimica E Farma Ceutica S P A Uso di antagonisti selettivi del recettore mglu5 per il trattamento di disfunzioni neuromuscolari del tratto urinario inferiore.
UA80888C2 (en) * 2003-06-05 2007-11-12 Hoffmann La Roche Imidazole derivatives as glutmate receptor antagonists
US7531529B2 (en) 2003-06-05 2009-05-12 Roche Palo Alto Llc Imidazole derivatives
DE102004032567A1 (de) 2004-07-05 2006-03-02 Grünenthal GmbH Substituierte 1-Propiolyl-piperazine

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001016121A1 (en) * 1999-08-31 2001-03-08 Merck & Co., Inc. Heterocyclic compounds and methods of use thereof
WO2002046166A1 (en) * 2000-12-04 2002-06-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenylethenyl or phenylethinyl derivatives as glutamate receptor antagonists
WO2004080998A1 (en) * 2003-03-10 2004-09-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazol-4-yl-ethynyl-pyridine derivatives
WO2005003117A1 (en) * 2003-07-03 2005-01-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazole derivatives iii
WO2005023795A1 (en) * 2003-09-04 2005-03-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Imidazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US20100048569A1 (en) 2010-02-25
DK1756086T3 (da) 2008-08-04
IL179524A0 (en) 2007-05-15
KR101057032B1 (ko) 2011-08-16
HRP20080363T3 (en) 2008-09-30
KR20070021231A (ko) 2007-02-22
EA200602154A1 (ru) 2007-06-29
AR054072A1 (es) 2007-06-06
ES2307182T3 (es) 2008-11-16
MA28602B1 (fr) 2007-05-02
KR20080089523A (ko) 2008-10-06
US8293916B2 (en) 2012-10-23
SI1756086T1 (sl) 2008-08-31
CY1108232T1 (el) 2014-02-12
US20060030559A1 (en) 2006-02-09
HK1105972A1 (en) 2008-02-29
JP2008500979A (ja) 2008-01-17
TWI297683B (en) 2008-06-11
IL179524A (en) 2012-04-30
BRPI0511678A (pt) 2008-01-08
KR100907108B1 (ko) 2009-07-09
CR8742A (es) 2007-08-28
NZ551253A (en) 2010-07-30
ECSP067039A (es) 2006-12-29
JP4690395B2 (ja) 2011-06-01
TW200609222A (en) 2006-03-16
PT1756086E (pt) 2008-08-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2401265B1 (en) Derivatives of 1-pyri(mid)in-2-yl-pyrazole-4-carboxylic acid which are useful for therapy or prophylaxis of cardiovascular diseases
AU2009331179B2 (en) Novel bicyclic heterocyclic compound
EP1756086B1 (en) Pyridin-4-yl-ethynyl-imidazoles and pyrazoles as mglu5 receptor antagonists
EA011722B1 (ru) Пиридин-4-илэтинилимидазолы и -пиразолы как антагонисты рецептора mglu5
JP6500024B2 (ja) Ｌｔａ４ｈ阻害剤としてのヘテロアリールブタン酸誘導体
TW201400486A (zh) 作爲激酶抑制劑之咪唑并［１，２－ｂ］嗒□衍生物
US6194428B1 (en) Use of 5-substituted pyridine and hexahydroquinoline-3 carboxylic acid derivatives for treating diseases of the central nervous system
JP2021535934A (ja) ４−メトキシピロール誘導体の製造方法
JP2002508780A (ja) 新規な化合物
EP1966146B1 (en) 4,5-dihydro- (1h)-pyrazole derivatives as cannabinoid cb1 receptor modulators
KR20180114227A (ko) 피리디닐아미노피리미딘 유도체의 메실레이트 염의 결정질 형태, 그의 제조 방법, 및 그의 용도
AU2002233706C1 (en) Pyridopyrimidine or naphthyridine derivative
EP1636206B1 (en) Imidazole derivatives as glutmate receptor antagonists
JPWO2007063821A1 (ja) 光学活性なジヒドロピリジン誘導体の酸付加塩
RU2345074C2 (ru) Производные имидазола, способ их получения и их применение, лекарственное средство
RU2327697C2 (ru) Гетероарилзамещенные производные имидазола в качестве антагонистов глутаматных рецепторов
RU2360911C2 (ru) Производные имидазола iii
EA025482B1 (ru) Производные арилэтинила
MX2015002399A (es) Derivados de oxazolidinona 3,4-disustituidos y su uso como inhibidores del canal de potasio activado con calcio.
MXPA05006885A (es) Derivado de dihidropiridina opticamente activo.
US6890923B2 (en) Compounds
EP1270559A1 (en) Novel imidazole derivatives with anti-inflammatory activity
EP2814814B1 (en) Imidazolylketone derivatives asd aldosterone synthase inhibitors
JPH11180952A (ja) ２−オキシインドール誘導体
JPH0625250A (ja) チエノ〔３，４−ｄ〕イミダゾール誘導体、その製造法およびそれを含有する循環器官用剤

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ RU