KR100742019B1 - 이미다졸-4-일-에티닐-피리딘 유도체 - Google Patents

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KR100742019B1
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조지 자에스케
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Abstract

본 발명은 완전히 또는 부분적으로 메타보트로픽 글루타메이트 수용체 5에 의해 매개되는 질병, 예를 들면 신경계의 급성, 외상성 및 만성 퇴화 과정(예를 들면 알츠하이머병, 치매, 파킨슨씨병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증), 신경성 질병(예를 들면 정신분열증 및 불안증), 우울증, 통증 및 약물 의존성을 치료 또는 예방하기 위한 4-[1-아릴-이미다졸-4-일에티닐]-2-알킬-피리딘 및 1-헤테로아릴-이미다졸-4-일에티닐]-2-알킬-피리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.

Description

이미다졸-4-일-에티닐-피리딘 유도체{IMIDAZOL-4-YL-ETHYNYL-PYRIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 신규한 이미다졸 유도체, 이의 제조 방법, 약제로서의 이의 용도 및 이를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 제 1 양태에서 신규한 4-[1-아릴 및 1-헤테로아릴-이미다졸-4-일에티닐]-2-알킬-피리딘 유도체 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
보다 구체적으로 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다:
Figure 112005050227353-pct00001
상기 식에서,
R1은 C1-C6알킬이고,
R2는 C1-C6알킬 또는 C3-C12사이클로알킬이고,
R3은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환되거나 할로겐, C1-C6알킬, S-C1-C6알킬, C1-C6알킬-할로겐, C1-C6알콕시, 할로겐-C1-C6알콕시, C3-C12사이클로알킬, C2-C11헤테로사이클로알킬, C1-C6알킬아미노, 다이-C1-C6알킬아미노, C1-C6알콕시아미노, (C1-C6알콕시)C1-C6알킬아미노, C3-C12사이클로알킬아미노, 벤질아미노 및 시아노에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환되고,
R4는 수소, C(O)H 또는 CH2R5이고, 여기서 R5는 수소, OH, C1-C6알킬 또는 C3-C12사이클로알킬이다.
한 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 I*의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
Figure 112005050227353-pct00002
상기 식에서,
R1은 저급 알킬이고,
R2는 저급 알킬이고,
R3은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 이는 비치환되거나, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알킬-할로겐 또는 시아노로 구성된 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있다.
놀랍게도 화학식 I의 화합물이 메타보트로픽 글루타메이트 수용체 5 길항제임을 발견하였다. 화학식 I의 화합물은 귀중한 치료학적 성질을 갖는 점이 특징이다. 이들은 mGluR5 수용체 매개된 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
중추 신경계(CNS)에서, 자극의 전달은 뉴론에 의해 방출되는 신경전달물질의 신경수용체와의 상호작용에 의해 수행된다.
글루타메이트는 뇌에서 주된 흥분성 신경전달물질이고, 다양한 중추신경계(CNS) 작용에서 독특한 역할을 수행한다. 글루타메이트-의존성 자극 수용체는 2가지의 주된 그룹으로 나누어진다. 이오노트로픽 수용체라 불리는 제 1 주 그룹은 리간드-제어되는 이온 채널을 형성한다. 메타보트로픽 글루타메이트 수용체(mGluR)는 제 2 주 그룹에 속하고, 또한 G-단백질 커플링된 수용체의 패밀리에 속한다.
현재 이들 mGluR의 8가지의 서로 다른 일원이 공지되어 있고, 이들 중에서 일부는 심지어 아형을 갖고 있다. 이들의 서열 상동성, 신호 전달 기작 및 작동제 선택성에 따라, 이들 8가지 수용체는 3가지 부분집합으로 나누어질 수 있다.
mGluR1 및 mGluR5는 제 1군에 속하고, mGluR2 및 mGluR3는 제 2군에 속하고, mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8은 제 3군에 속한다.
제 1 군에 속하는 메타보트로픽 글루타메이트 수용체의 리간드는 급성 및/또는 만성 신경 질환, 예를 들면 정신병, 간질, 정신분열증, 알츠하이머병, 인지 장애 및 기억력 결핍, 및 또한 만성 및 급성 통증의 치료 또는 예방을 위해서 사용될 수 있다.
이와 관련하여 다른 치료가능한 증후는 바이패스 수술 또는 이식으로 인한 제한된 뇌 기능, 뇌로의 열악한 혈액 공급, 척수 손상, 두부 손상, 임신으로 인한 저산소증, 심장 마비 및 저혈당증이다. 또한 치료가능한 증후는 허혈증, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), ADIS로 인한 치매, 안구 손상, 망막증, 특발성 파킨슨병 또는 약물에 의한 파킨슨병, 또한 글루타메이트-결핍 기능을 야기하는 상황, 예를 들면 근육 경련, 발작, 편두통, 뇨실금, 약물 남용/의존성, 예를 들면 니코틴 중독, 오피에이트 중독 및 알콜 남용, 불안증, 구토, 운동 장애 및 우울증이다.
전적으로 또는 부분적으로 mGluR5에 의해 매개되는 장애는 예를 들면 신경계의 급성, 외상성 및 만성 퇴화 과정, 예를 들면 알츠하이머병, 치매, 파킨슨병, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증 및 다발성 경화증, 정신병, 예를 들면 정신분열증 및 불안증, 우울증, 통증 및 약물 의존성이다[Expert Opin. Ther. Patents 12:12(2002)].
선택적인 mGluR5 길항제는 불안증 및 통증의 치료에 특히 유용하다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성 물질로서의 상기 언급된 화합물 및 이의 제조 방법이다. 본 발명의 추가의 목적은 본 발명에 따른 화합물에 근거한 약제 및 이의 제조, 또한 mGluR5 수용체 매개되는 질환의 조절 또는 예방, 및 상응하는 약제의 제조에서의 화합물의 용도이다.
본 명세서에서 사용되는 일반적인 용어의 하기 정의는 문제가 되는 용어가 단독으로 또는 조합되어 사용되는가와 무관하게 적용된다. 본원에서 사용되는 용어 "알킬"은 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4의 직쇄 또는 분지된 포화 탄화수소 잔기를 의미하고, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, I-프로필, n-부틸, t-부틸 등이다. 본원에서 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 탄소수 3 내지 12의 환상 포화 탄화수소를 나타낸다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로펜틸을 포함한다.
C1-C6알콕시의 예는 메톡시, 메톡시에틸 및 메톡시에톡시를 포함한다. 할로겐메톡시의 예는 트라이플루오로메톡시를 포함한다.
C2-C11헤테로사이클로알킬의 예는 피롤리디닐, 모폴리닐 및 티오모폴리닐을 포함한다.
C1-C6알킬아미노의 예는 메틸아미노 및 에틸아미노를 포함한다. 다이-C1-C6알킬아미노의 예는 다이메틸아미노를 포함한다. C1-C6알콕시아미노의 예는 메톡시에틸아미노를 포함한다. (C1-C6알콕시)C1-C6알킬아미노의 예는 (메톡시에틸)메틸아미노를 포함한다. 메톡시사이클로알킬아미노의 예는 사이클로프로필아미노를 포함한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
"아릴"은 개별적인 고리로 구성되거나, 또는 하나 이상의 고리가 방향족인 하나 이상의 축합된 고리로 구성된 방향족 카보사이클릭 기이다. 아릴의 예는 페닐을 포함한다. 치환된 아릴의 예는 플루오로페닐, 다이플루오로페닐, 클로로페닐, 다이클로로페닐, 클로로플루오로페닐, 시아노페닐, 메틸페닐, 메톡시페닐, 플루오로메틸페닐, 트라이플루오로메틸페닐 및 트라이플루오로메톡시페닐이다.
용어 "헤테로아릴"은 질소, 산소 또는 황에서 선택된 하나 이상의 헤테로원소를 함유하는 방향족 5- 또는 6-원 고리 또는 하나 이상의 융합된 고리이다. 이런 헤테로아릴 기의 예는 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐 및 인돌릴, 예를 들면 피리딘-4-일, 피리딘-2-일, 피라진-2-일 및 피리미딘-2-일이다. 치환된 헤테로아릴의 예는 메틸피리미디닐, 다이메틸피리미디닐, 트라이플루오로메틸피리미디닐, 메톡시피리미디닐, 메톡시에톡시피리미디닐, 에틸피리미디닐, 플루오로피리미디닐, 클로로피리미디닐, 브로모피리미디닐, 메틸설파닐피리미디닐, 사이클로프로필피리미디닐, 메틸피라지닐, 사이클로프로필피라지닐, 클로로피라지닐, 메톡시피라지닐, 메톡시에톡시피라지닐, 메틸아미노피라지닐, 다이메틸아미노피라지닐, 사이클로프로필아미노피라지닐, 모폴리닐피라지닐, 플루오로피리디닐, 클로로피리디닐, 브로모피리디닐, 요오도피리디닐, 메틸피리디닐, 트라이플루오로메틸피리디닐, 트라이플루오로메틸메틸피리디닐, 사이클로프로필피리디닐, 부틸피리디닐, 메톡시피리디닐, 다이메틸아미노피리디닐, 메틸아미노피리디닐, 에틸아미노피리디닐, 피롤리디닐피리디닐, 모폴리닐피리디닐, 티오모폴리닐피리디닐, (메톡시에틸)메틸아미노피리디닐, 메톡시에틸아미노피리디닐, 벤질아미노피리디닐 및 메틸-1H-인돌릴이다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 무기 또는 유기산으로부터 유래된 임의의 염을 의미한다.
화합물의 "약학적으로 허용가능한 염"은 일반적으로 안전하고, 무독성이며, 생물학적으로나 다르게나 바람직한, 약학적으로 허용가능하고, 모 화합물의 바람직한 약리 활성을 갖고 있는 염을 의미한다.
이들 염은 무기 또는 유기 산으로부터 유래한다. 가능하다면, 화학식 I의 화합물은 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다.
약학적으로 허용가능한 염에 대한 모든 언급은 용매 부가 형태(용매화물) 또는 동일한 산 부가 염의 결정 형태(다형태)를 포함하는 것으로 이해되어야만 한다.
약학적으로 허용가능한 산 부가 염의 예는 무기 산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 이용하여 형성되거나; 또는 유기 산, 예를 들면 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 하이드록시나프트산, 2-하이드록시에탄설폰산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 무콘산, 2-나프탈렌설폰산, 프로피온산, 살리실산, 숙신산, 다이벤조일-L-타르타르산, 타르타르산, p-톨루엔-설폰산, 트라이메틸아세트산, 트라이플루오로아세트산 등을 이용하여 형성된 산 부가 염을 포함한다.
바람직한 화학식 I*의 화합물은 R1 및 R2가 둘 모두 메틸인 것들이다.
R3가 치환된 페닐이고, 치환체가 플루오로, 클로로, 시아노 또는 CF3인 이 군의 화합물이 특히 바람직하다.
다음은 치환체가 플루오로 또는 클로로인 화합물의 예이다:
4-[1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에티닐]-2-메틸-피리딘,
4-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에티닐]-2-메틸-피리딘, HCl,
4-[1-(2,4-다이플루오로-페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에티닐]-2-메틸-피리딘 또는
4-[1-(3,4-다이플루오로-페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에티닐]-2-메틸-피리딘.
치환체가 시아노인 화합물의 예는 다음과 같다:
4-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-벤조나이트릴 또는
3-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-벤조나이트릴.
다음은 치환체가 CF3인 화합물의 예이다:
2-메틸-4-[2-메틸-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일에티닐]-피리딘.
R1 및 R2가 둘모두 메틸이고, R3가 피리미디닐인 화합물이 특히 바람직하고, 이의 예는 다음과 같다:
2-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리미딘.
한 양태에서, 본 발명은 R1이 메틸이고, R2, R3 및 R4가 독립적으로 상기 또는 하기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
한 양태에서, 본 발명은 R2가 C1-C6알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 R2가 메틸 또는 아이소프로필인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 R2가 사이클로프로필인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 모든 상기 양태에서, R1, R3 및 R4는 독립적으로 상기 또는 하기 정의된 바와 같다.
한 양태에서, 본 발명은 R3가 비치환된 아릴이거나 또는 할로겐, C1-C6알킬, S-C1-C6알킬, C1-C6알킬-할로겐, C1-C6알콕시, 할로겐-C1-C6알콕시, C3-C12사이클로알킬, C2-C11헤테로사이클로알킬, C1-C6알킬아미노, 다이-C1-C6알킬아미노, C1-C6알콕시아미노, (C1-C6알콕시)C1-C6알킬아미노, C3-C12사이클로알킬아미노, 벤질아미노 및 시아노에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 아릴인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 R3가 페닐이거나, 또는 할로겐, C1-C6알킬, S-C1-C6알킬, C1-C6알킬-할로겐, C1-C6알콕시, 할로겐-C1-C6알콕시, C3-C12사이클로알킬, C2-C11헤테로사이클로알킬, C1-C6알킬아미노, 다이-C1-C6알킬아미노, C1-C6알콕시아미노, (C1-C6알콕시)C1-C6알킬아미노, C3-C12사이클로알킬아미노, 벤질아미노 및 시아노에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 R3가 페닐이거나, 또는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알킬-할로겐, C1-C6알콕시, 할로겐-C1-C6알콕시 및 시아노에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐인 화합물을 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 R3가 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알킬-할로겐, C1-C6알콕시, 할로겐-C1-C6알콕시 및 시아노에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐인 화합물을 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 R3가 플루오로, 클로로, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 트라이플루오로메톡시 및 시아노에서 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐이다. 다른 양태에서, 본 발명은 R3가 플루오로페닐, 다이플루오로페닐, 클로로페닐, 다이클로로페닐, 시아노페닐, 트라이플루오로메틸페닐, 플루오로-메틸페닐, 클로로-플루오로-페닐, 메틸페닐, 메톡시페닐 또는 트라이플루오로메톡시페닐인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 모든 상기 양태에서, R1, R2 및 R4는 독립적으로 상기 또는 하기 정의된 바와 같다.
한 양태에서, 본 발명은 R3이 비치환된 헤테로아릴이거나, 또는 할로겐, C1-C6알킬, S-C1-C6알킬, C1-C6알킬-할로겐, C1-C6알콕시, 할로겐-C1-C6알콕시, C3-C12사이클로알킬, C2-C11헤테로사이클로알킬, C1-C6알킬아미노, 다이-C1-C6알킬아미노, C1-C6알콕시아미노, (C1-C6알콕시)C1-C6알킬아미노, C3-C12사이클로알킬아미노, 벤질아미노 및 시아노에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 헤테로아릴인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 R3이 비치환된 피리미디닐, 비치환된 피라지닐 또는 비치환된 피리디닐인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 R3이 피리미디닐, 피라지닐, 피리디닐 및 인돌릴에서 선택되는 헤테로아릴이고, 여기서, 헤테로아릴은 할로겐, C1-C6알킬, S-C1-C6알킬, C1-C6알킬-할로겐, C1-C6알콕시, 할로겐-C1-C6알콕시, C3-C12사이클로알킬, C2-C11헤테로사이클로알킬, C1-C6알킬아미노, 다이-C1-C6알킬아미노, C1-C6알콕시아미노, (C1-C6알콕시)C1-C6알킬아미노, C3-C12사이클로알킬아미노 및 벤질아미노에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된다. 다른 양태에서, 본 발명은 R3이 할로겐, C1-C6알킬, S-C1-C6알킬, C1-C6알킬-할로겐, C1-C6알콕시 및 C3-C12사이클로알킬에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피리미디닐; 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C12사이클로알킬, C2-C11헤테로사이클로알킬, C1-C6알킬아미노, 다이-C1-C6알킬아미노 및 C3-C12사이클로알킬아미노에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피라지닐; 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알킬-할로겐, C1-C6알콕시, C3-C12사이클로알킬, C2-C11헤테로사이클로알킬, C1-C6알킬아미노, 다이-C1-C6알킬아미노, C1-C6알콕시아미노, (C1-C6알콕시)C1-C6알킬아미노 및 벤질아미노에서 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 피리디닐; 또는 메틸-1H-인돌릴인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 R3가 메틸피리미디닐, 에틸피리미디닐, 다이메틸피리미디닐, 트라이플루오로메틸피리미디닐, 메톡시피리미디닐, 메톡시에톡시피리미디닐, 플루오로피리미디닐, 클로로피리미디닐, 브로모피리미디닐, 메틸설파닐피리미디닐, 사이클로프로필피리미디닐, 메틸피라지닐, 사이클로프로필피라지닐, 메톡시피라지닐, 클로로피라지닐, 메틸아미노피라지닐, 다이메틸아미노피라지닐, 사이클로프로필피라지닐, 메틸피리디닐, 부틸피리디닐, 플루오로피리디닐, 클로로피리디닐, 브로모피리디닐, 요오도피리디닐, 트라이플루오로메틸피리디닐, (트라이플루오로메틸)-메틸피리디닐, 사이클로프로필피리디닐, 메톡시피리디닐, 메톡시에톡시피라지닐, 메틸아미노피리디닐, 에틸아미노피리디닐, 다이메틸아미노피리디닐, 피롤리디닐피리디닐, 모폴리닐피리디닐, 티오모폴리닐피리디닐, (메톡시에틸)메틸아미노피리디닐, 메톡시에틸아미노피리디닐, 벤질아미노피리디닐 또는 메틸-1H-인돌릴인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 모든 상기 양태에서, R1, R2 및 R4는 독립적으로 상기 또는 하기 정의된 바와 같다.
한 양태에서, 본 발명은 R4가 수소, C(O)H 또는 CH3인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 R4가 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다. 모든 상기 양태에서, R1, R2 및 R3는 독립적으로 상기 또는 하기 정의된 바와 같다.
한 양태에서, 본 발명은 R1이 메틸이고, R2가 C1-C6알킬 또는 C3-C12사이클로알킬이고, R3가 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환되거나, 할로겐, C1-C6알킬, S-C1-C6알킬, C1-C6알킬-할로겐, C1-C6알콕시, 할로겐-C1-C6알콕시, C3-C12사이클로알킬, C2-C11헤테로사이클로알킬, C1-C6알킬아미노, 다이-C1-C6알킬아미노, C1-C6알콕시아미노, (C1-C6알콕시)C1-C6알킬아미노, C3-C12사이클로알킬아미노, 벤질아미노 및 시아노에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고, R4가 수소, C(O)H 또는 CH2R5이고, 여기서 R5는 수소, OH, C1-C6알킬 또는 C3-C12사이클로알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 R1이 메틸이고, R2가 메틸, 아이소프로필 또는 사이클로프로필이고, R3가 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환되거나, 할로겐, C1-C6알킬, S-C1-C6알킬, C1-C6알킬-할로겐, C1-C6알콕시, 할로겐-C1-C6알콕시, C3-C12사이클로알킬, C2-C11헤테로사이클로알킬, C1-C6알킬아미노, 다이-C1-C6알킬아미노, C1-C6알콕시아미노, (C1-C6알콕시)C1-C6알킬아미노, C3-C12사이클로알킬아미노, 벤질아미노 및 시아노에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고, R4가 수소, C(O)H 또는 CH2R5이고, 여기서 R5는 수소, OH, C1-C6알킬 또는 C3-C12사이클로알킬인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 R1이 메틸이고, R2가 메틸, 아이소프로필 또는 사이클로프로필이고, R3가 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환되거나, 할로겐, C1-C6알킬, S-C1-C6알킬, C1-C6알킬-할로겐, C1-C6알콕시, 할로겐-C1-C6알콕시, C3-C12사이클로알킬, C2-C11헤테로사이클로알킬, C1-C6알킬아미노, 다이-C1-C6알킬아미노, C1-C6알콕시아미노, (C1-C6알콕시)C1-C6알킬아미노, C3-C12사이클로알킬아미노, 벤질아미노 및 시아노에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고, R4가 수소, C(O)H 또는 메틸인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 R1 및 R2가 메틸이고, R3가 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환되거나, 또는할로겐, C1-C6알킬, S-C1-C6알킬, C1-C6알킬-할로겐, C1-C6알콕시, 할로겐-C1-C6알콕시, C3-C12사이클로알킬, C2-C11헤테로사이클로알킬, C1-C6알킬아미노, 다이-C1-C6알킬아미노, C1-C6알콕시아미노, (C1-C6알콕시)C1-C6알킬아미노, C3-C12사이클로알킬아미노, 벤질아미노 및 시아노에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고, R4가 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 R1이 메틸이고, R2가 메틸, 아이소프로필 또는 사이클로프로필이고, R3가 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 아릴 또는 헤테로아릴은 비치환되거나, 할로겐, C1-C6알킬, S-C1-C6알킬, C1-C6알킬-할로겐, C1-C6알콕시, 할로겐-C1-C6알콕시, C3-C12사이클로알킬, C2-C11헤테로사이클로알킬, C1-C6알킬아미노, 다이-C1-C6알킬아미노, C1-C6알콕시아미노, (C1-C6알콕시)C1-C6알킬아미노, C3-C12사이클로알킬아미노, 벤질아미노 및 시아노에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되고, R4가 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 R1 및 R2가 메틸이고, R3가 비치환된 아릴이거나, 또는 할로겐, C1-C6알킬, S-C1-C6알킬, C1-C6알킬-할로겐, C1-C6알콕시, 할로겐-C1-C6알콕시, C3-C12사이클로알킬, C2-C11헤테로사이클로알킬, C1-C6알킬아미노, 다이-C1-C6알킬아미노, C1-C6알콕시아미노, (C1-C6알콕시)C1-C6알킬아미노, C3-C12사이클로알킬아미노, 벤질아미노 및 시아노에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되는 아릴이고, R4가 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 R1 및 R2가 메틸이고, R3가 페닐이거나, 또는 할로겐, C1-C6알킬, S-C1-C6알킬, C1-C6알킬-할로겐, C1-C6알콕시, 할로겐-C1-C6알콕시, C3-C12사이클로알킬, C2-C11헤테로사이클로알킬, C1-C6알킬아미노, 다이-C1-C6알킬아미노, C1-C6알콕시아미노, (C1-C6알콕시)C1-C6알킬아미노, C3-C12사이클로알킬아미노, 벤질아미노 및 시아노에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되는 페닐이고, R4가 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 R1 및 R2가 메틸이고, R3가 페닐이거나, 또는 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알킬-할로겐, C1-C6알콕시, 할로겐-C1-C6알콕시 및 시아노에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 페닐이고, R4가 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 R1 및 R2가 메틸이고, R3가 페닐이거나, 또는 플루오로, 클로로, 메틸, 트라이플루오로메틸, 메톡시, 트라이플루오로메톡시 및 시아노에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되는 페닐이고, R4가 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 R1 및 R2가 메틸이고, R3가 플루오로페닐, 다이플루오로페닐, 클로로페닐, 다이클로로페닐, 시아노페닐, 트라이플루오로메틸페닐, 플루오로메틸페닐, 클로로플루오로페닐, 메틸페닐, 메톡시페닐 또는 트라이플루오로메톡시페닐이고, R4가 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 R1 및 R2가 메틸이고, R3가 비치환된 헤테로아릴이거나, 또는 할로겐, C1-C6알킬, S-C1-C6알킬, C1-C6알킬-할로겐, C1-C6알콕시, 할로겐-C1-C6알콕시, C3-C12사이클로알킬, C2-C11헤테로사이클로알킬, C1-C6알킬아미노, 다이-C1-C6알킬아미노, C1-C6알콕시아미노, (C1-C6알콕시)C1-C6알킬아미노, C3-C12사이클로알킬아미노, 벤질아미노 및 시아노에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환되는 헤테로아릴이고, R4가 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 R1 및 R2가 메틸이고, R3가 비치환된 피리미디닐, 비치환된 피라지닐 또는 비치환된 피리디닐이고, R4가 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 R1 및 R2가 메틸이고, R3가 피리미디닐, 피라지닐, 피리디닐 및 인돌릴에서 선택된 헤테로아릴이고, 여기서, 헤테로아릴이 할로겐, C1-C6알킬, S-C1-C6알킬, C1-C6알킬-할로겐, C1-C6알콕시, C3-C12사이클로알킬, C2-C11헤테로사이클로알킬, C1-C6알킬아미노, 다이-C1-C6알킬아미노, C1-C6알콕시아미노, (C1-C6알콕시)C1-C6알킬아미노, C3-C12사이클로알킬아미노 및 벤질아미노에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되고, R4가 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 R1 및 R2가 메틸이고, R3이 할로겐, C1-C6알킬, S-C1-C6알킬, C1-C6알킬-할로겐, C1-C6알콕시 및 C3-C12사이클로알킬에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피리미디닐; 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, C3-C12사이클로알킬, C2-C11헤테로사이클로알킬, C1-C6알킬아미노, 다이-C1-C6알킬아미노 및 C3-C12사이클로알킬아미노에서 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피라지닐; 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알킬-할로겐, C1-C6알콕시, C3-C12사이클로알킬, C2-C11헤테로사이클로알킬, C1-C6알킬아미노, 다이-C1-C6알킬아미노, C1-C6알콕시아미노, (C1-C6알콕시)C1-C6알킬아미노 및 벤질아미노에서 선택된 1 또는 2개의 치환체로 치환된 피리디닐; 또는 메틸-1H-인돌릴이고, R4가 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또다른 양태에서, 본 발명은 R1 및 R2가 메틸이고, R3가 메틸피리미디닐, 에틸피리미디닐, 다이메틸피리미디닐, 트라이플루오로메틸피리미디닐, 메톡시피리미디닐, 메톡시에톡시피리미디닐, 플루오로피리미디닐, 클로로피리미디닐, 브로모피리미디닐, 메틸설파닐피리미디닐, 사이클로프로필피리미디닐, 메틸피라지닐,사이클로프로필피라지닐, 메톡시피라지닐, 클로로피라지닐, 메틸아미노피라지닐, 다이메틸아미노피라지닐, 사이클로프로필피라지닐, 메틸피리디닐, 부틸피리디닐, 플루오로피리디닐, 클로로피리디닐, 브로모피리디닐, 요오도피리디닐, 트라이플루오로메틸피리디닐, (트라이플루오로메틸)메틸피리디닐, 사이클로프로필피리디닐, 메트옥시피리디닐, 메톡시에톡시피라지닐, 메틸아미노피리디닐, 에틸아미노피리디닐, 다이메틸아미노피리디닐, 피롤리디닐피리디닐, 모폴리닐피리디닐, 티오모폴리닐피리디닐, (메톡시에틸)메틸아미노피리디닐, 메톡시에틸아미노피리디닐, 벤질아미노피리디닐 또는 메틸-1H-인돌릴이고, R4가 수소인 화학식 I의 화합물을 제공한다.
화학식 I의 화합물의 예는 다음과 같다:
4-[1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에티닐]-2-메틸-피리딘, 4-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-lH-이미다졸-4-일에티닐]-2-메틸-피리딘 하이드로클로라이드, 4-[1-(2,4-다이플루오로-페닐)-2-메틸-lH-이미다졸-4-일에티닐]-2-메틸-피리딘, 4-[1-(3,4-다이플루오로-페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에티닐]-2-메틸-피리딘, 4-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-벤조니트릴, 3-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-벤조니트릴, 2-메틸-4-[2-메틸-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일에티닐]-피리딘, 2-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리미딘, 4-[1-(4-클로로-페닐)-2-메틸-lH-이미다졸-4-일에티닐]-2-메틸-피리딘, 4-[2-사이클로프로필-1-(4-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-일에티닐]-2-메틸-피리딘, 4-[1-(3-플루오로-페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에티닐]-2-메틸-피리딘, 4-[1-(3,5-다이플루오로-페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에티닐]-2-메틸-피리딘, 4-[1-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에티닐]-2-메틸-피리딘, 4-[1-(3-클로로-4-플루오로-페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에티닐]-2-메틸-피리딘, 2-메틸-4-(2-메틸-1-p-톨릴-1H-이미다졸-4-일에티닐)-피리딘, 4-[1-(4-메톡시-페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에티닐]-2-메틸-피리딘, 2-메틸-4-[2-메틸-1-(4-트라이플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-일에티닐]-피리딘, 4,6-다이메틸-2-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리미딘, 4-메틸-2-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리미딘, 2-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-4-트라이플루오로메틸-피리미딘, 4-메톡시-2-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리미딘, 5-에틸-2-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리미딘, 5-플루오로-2-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리미딘, 2-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피라진, 2-메틸-5-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피라진, 2-메틸-6-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피라진, 2-사이클로프로필-6-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피라진, 2-클로로-6-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피라진, 2-메톡시-6-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피라진, 2-클로로-4-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리미딘, 4-클로로-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리미딘, 4-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-2-메틸설파닐-피리미딘, 4-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-2-트라이플루오로메틸-피리미딘, 2-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리딘, 6-플루오로-2-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리딘, 2-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-6-메틸피리딘, 2-[2-아이소프로필-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-6-메틸피리딘, 2-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-6-메틸-4-트라이플루오로-메틸-피리딘, 2-사이클로프로필-6-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리딘, 2-부틸-6-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리딘, 2-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-6-트라이플루오로메틸-피리딘, 2-[2-아이소프로필-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-6-트라이플루오로메틸-피리딘, 2-메톡시-6-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리딘, 2-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-5-메틸-피리딘, 2-[2-아이소프로필-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-5-메틸-피리딘, 5-클로로-2-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리딘, 5-브로모-2-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리딘, 4-요오도-2-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리딘, 2-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-4-메틸-피리딘, 2-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-4-트라이플루오로메틸-피리딘, 2-메톡시-4-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리딘, 2-클로로-5-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리딘, 2-브로모-5-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리딘, 5-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-2-메틸-피리딘, 2-사이클로프로필-5-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리딘, 2-부틸-5-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리딘, 3-플루오로-5-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리딘, 3-클로로-5-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리딘, 다이메틸-{5-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리딘-3-일}-아민, 다이메틸-{6-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리딘-2-일}-아민, 다이메틸-{6-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피라진-2-일}-아민, 에틸-{5-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리딘-3-일}-아민, 메틸-{6-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리딘-2-일}-아민, 메틸-{6-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피라진-2-일}-아민, 사이클로프로필-{6-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피라진-2-일}-아민, 1-{5-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리딘-3-일}-피롤리딘, 1-{6-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리딘-2-일}-피롤리딘, 1-{3-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리딘-5-일}-피페리딘, 4-{6-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리딘-2-일}-모폴린, 4-{6-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피라진-2-일}-모폴린, 4-{6-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리딘-2-일}-티오모폴린, (2-메톡시-에틸)-메틸-{6-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리딘-2-일}-아민, (2-메톡시-에틸)-{6-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리딘-2-일}-아민, 4-사이클로프로필-2-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리딘, 5-사이클로프로필-2-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리딘, 4-플루오로-6-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리미딘, 5-브로모-2-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리미딘, 5-메틸-2-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리미딘, 2-사이클로프로필-4-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리미딘, 4-사이클로프로필-2-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리미딘, 2-(2-메톡시-에톡시)-6-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피라진, 2-(2-메톡시-에톡시)-6-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리딘, 2-메틸-4-[2-메틸-1-(3-트라이플루오로메톡시-페닐)-1H-이미다졸-4-일에티닐]-피리딘, 1-메틸-5-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-1H-인돌, 벤질-{5-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리딘-3-일}-아민, 4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에티닐]-2-메틸-피리딘 및 3-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-5-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-3H-이미다졸-4-카브알데하이드.
한 양태에서, 본 발명은 하기에서 선택되는 화학식 I의 화합물을 제공한다:
4-[1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에티닐]-2-메틸-피리딘, 4-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에티닐]-2-메틸-피리딘 하이드로클로라이드, 4-[1-(2,4-다이플루오로-페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에티닐]-2-메틸-피리딘, 4-[1-(3,4-다이플루오로-페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에티닐]-2-메틸-피리딘, 4-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-벤조니트릴, 3-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-벤조니트릴, 2-메틸-4-[2-메틸-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일에티닐]-피리딘, 2-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리미딘, 2-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-4-트라이플루오로메틸-피리미딘, 4-메톡시-2-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리미딘, 2-사이클로프로필-6-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피라진, 4-클로로-2-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리미딘, 2-사이클로프로필-6-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리딘, 2-메톡시-6-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리딘, 다이메틸-{6-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리딘-2-일}-아민, 1-메틸-5-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-1H-인돌, 4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에티닐]-2-메틸-피리딘 및 3-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-5-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-3H-이미다졸-4-카브알데하이드.
본 발명은 또한 (a) 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키거나, (b) 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시키거나, (c) 하기 화학식 VI의 화합물을 하기 화학식 VII의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다:
화학식 I
Figure 112005050227353-pct00003
Figure 112005050227353-pct00004
R3-Z
Figure 112005050227353-pct00005
Figure 112005050227353-pct00006
Figure 112005050227353-pct00007
Figure 112005050227353-pct00008
상기 식에서,
R1은 C1-C6알킬이고,
R2는 C1-C6알킬 또는 C3-C12사이클로알킬이고,
R3은 비치환된 아릴; 할로겐, C1-C6알킬, S-C1-C6알킬, C1-C6알킬-할로겐, C1-C6알콕시, 할로겐-C1-C6알콕시, C3-C12사이클로알킬, C2-C11헤테로사이클로알킬, C1-C6알킬아미노, 다이-C1-C6알킬아미노, C1-C6알콕시아미노, (C1-C6알콕시)C1-C6알킬아미노, C3-C12사이클로알킬아미노, 벤질아미노 및 시아노에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환되는 아릴; 비치환되는 헤테로아릴; 또는 할로겐, C1-C6알킬, S-C1-C6알킬, C1-C6알킬-할로겐, C1-C6알콕시, 할로겐-C1-C6알콕시, C3-C12사이클로알킬, C2-C11헤테로사이클로알킬, C1-C6알킬아미노, 다이-C1-C6알킬아미노, C1-C6알콕시아미노, (C1-C6알콕시)C1-C6알킬아미노, C3-C12사이클로알킬아미노, 벤질아미노 및 시아노에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환되는 헤테로아릴이고,
R4는 수소, C(O)H 또는 CH2R5이고, 여기서 R5는 수소, OH, C1-C6알킬 또는 C3-C12사이클로알킬이고,
Z는 할로겐 또는 B(OH)2이고,
X는 할로겐이고,
hal은 할로겐이고,
Y는 트라이메틸실릴 또는 수소이다.
(a)에 개시된 바와 같은 반응은 다이클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매중에서 방향족 보론산 및 구리 촉매를 이용하여 화학식 II의 화합물을 아릴화시키거나[예를 들면 콜만(Colmann) 등의 문헌[Org. Lett. 2:1233(2000)], 또는 화학식 II의 화합물 및 Z가 할로겐인 화학식 III의 화합물을 다이메틸포름아미드와 같은 용매중의 염기, 예를 들면 탄산칼륨 또는 탄산 세슘과 함께 가열하거나, 또는 부치왈드(Buchwald) 조건에 따른 Pd 촉매화(실시예 8 참조: 부치왈드 등의 문헌[Tetrahedron Lett. 40: 2657(1999)])와 같은 표준 공정에 따라 수행될 수 있다. (b)에 개시된 바와 같은 반응은 테트라하이드로푸란 또는 다이메틸포름아미드와 같은 용매중에서 예를 들면 CuI, (Ph3P)2PdCl2, Et3N의 존재 하에서의 화학식 IV의 화합물과 화학식 V의 화합물의 소노가시라 커플링에 의해 수행될 수 있다[소노가시라(Sonogashira) 등의 문헌[Synthesis 777(1977)]. 한 양태에서, 화학식 V의 화합물에서 X는 브롬 또는 요오드이다. 상기 (c)에 개시된 바와 같은 반응은 예를 들면 테트라하이드로푸란 또는 다이메틸포름아미드와 같은 용매중에서 CuI, (Ph3P)2PdCl2, Et3N의 존재 하에서 수행될 수 있다.
염 형태는 당 분야의 숙련된 이들에게 공지된 표준 공정에 의해 제조된다.
화학식 II, IV, VI 및 VII의 화합물은 신규하고, 또한 본 발명의 한 양태이다.
화학식 III 및 V의 화합물은 상업적으로 이용가능하거나, 이들 제제는 당 분야의 숙련된 이들에게 공지되어 있다.
화학식 II의 화합물은 하기 화학식 VIII의 화합물을 화학식 VII의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다:
Figure 112005050227353-pct00009
Figure 112005050227353-pct00010
상기 식에서,
R2 및 R4는 상기 정의된 바와 같고,
hal은 할로겐이다.
화학식 VIII의 화합물은 클리프(Cliff) 및 피네(Pyne)의 문헌[Synthesis 681-682(1994)]에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 오히라(Ohira)의 문헌[Synth. Comm. 19:561-564)1989)]에 개시된 바와 같이 하기 화학식 IX의 화합물을 다이메틸(1-다이아조-2-옥소프로필)포스포네이트와 반응시켜 제조될 수 있다.
화학식 VI의 화합물은 상기 개시된 바와 같이 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 X의 화합물과 반응시켜 제조될 수 있다:
R3-B(OH)2
상기 식에서,
R3는 상기 정의된 바와 같다.
산소 대기하에서 다이클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매중에서 방향족 보론산(화학식 X의 화합물) 및 구리 촉매를 이용하여 화학식 VIII의 화합물을 아릴화시켜 반응을 수행할 수 있다(콜만(Colmann) 등의 문헌[Org. Lett. 2:1233(2000)]참고).
화학식 VII의 화합물은 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 XI의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다:
Figure 112005050227353-pct00011
테트라하이드로푸란 또는 다이메틸포름아미드와 같은 용매중에서 CuI, (Ph3P)2PdCl2, Et3N의 존재 하에서의 소노가시라 커플링에 의해 반응을 수행할 수 있다(소노가시라 등의 문헌[Synthesis 777(1977)]).
화학식 IX의 화합물은 당 분야의 숙련된 이들에게 공지된 방법에 따라 화학식 XII 화합물을 산화시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112005050227353-pct00012
화학식 XII의 화합물은 당 분야의 숙련된 이들에게 공지된 방법에 따라 하기 화학식 XIII의 화합물을 탈보호함으로써 제조될 수 있다:
Figure 112005050227353-pct00013
화학식 XIII의 화합물은 당 분야의 숙련된 이들에게 공지된 방법에 따라 화학식 XIV의 화합물을 하기 화학식 XVa의 알킬화제를 이용하여 알킬화시킴으로써 제조될 수 있다:
R2-hal
화학식 XVa의 출발 화합물은 상업적으로 이용가능하다.
화학식 XIV의 화합물은 당분야의 숙련된 이들에게 공지된 방법에 따라 하기 화학식 XV의 화합물을 tert-부틸 다이메틸 실릴 클로라이드로 처리함으로써 제조될 수 있다:
Figure 112005050227353-pct00015
화학식 XV의 화합물은 당 분야의 숙련된 이들에게 공지된 방법에 따라 화학식 XVI의 화합물을 환원제로 처리함으로써 제조될 수 있다:
Figure 112005050227353-pct00016
화학식 XVI의 화합물은 당 분야의 숙련된 이들에게 공지된 방법에 따라 하기 화학식 XVII의 화합물을 가수분해함으로써 제조될 수 있다:
Figure 112005050227353-pct00017
화학식 XVII의 화합물은 당 분야의 숙련된 이들에게 공지된 방법에 따라 하 기 화학식 XVIII의 화합물을 예를 들면 트라이에틸 오르토포르메이트, 에틸니트로 아세테이트, 빙초산 및 철 분말로 처리함으로써 제조될 수 있다:
R3-NH2
화학식 XVIII의 화합물은 시판된다.
화학식 I*의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 2가지 일반적인 방법에 의해 제조될 수 있고, 비록 이 방법이 하기에서 R1이 메틸이고, R2가 메틸인 화합물에 대해서 개략적으로 설명되어 있지만, 이 방법은 화학식 I*의 모든 화합물에 적용된다:
Figure 112005050227353-pct00018
Figure 112005050227353-pct00019
본 발명은 또한 R1이 메틸이고 R2가 메틸인 화학식 I*의 화합물(R3 및 R1은 각각 반응식 2에서 Ar 및 Ar'로 표기된다)에 대해 상기의 개략적인 일반적인 방법에 따라 화학식 I*의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 mGluR5 수용체 매개되는 질병, 예를 들면 급성 및/또는 만성 신경 장애, 특히 불안증 및 만성 또는 급성 통증을 치료하고 예방하기 위한, 하나 이상의 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기의 개략적인 mGluR5 수용체 매개되는 질병을 치료하고 예방하기 위한 약제의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 염으로 전환되는 화합물의 성질을 고려하여 당 분야에 공지된 방법에 따라 쉽게 제조될 수 있다. 무기 또는 유기 산, 예를 들면 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 또는 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등은 화학식 I의 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 형성에 적합하다. 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속, 예를 들면 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속을 함유하는 화합물이 산성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 형성에 적합하다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염(이후: 약학 화합물)은, 상기에 이미 언급된 바와 같이 메타보트로픽 글루타메이트 수용체 길항제이고, mGluR5 수용체 매개되는 질병, 예를 들면 급성 및/또는 만성 신경 장애, 인지 장애 및 기억력 결핍, 및 또한 급성 및 만성 통증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 치료가능한 신경 질병은 예를 들면 간질, 정신분열증, 불안증, 신경계의 급성, 외상성 또는 만성 퇴화 과정, 예를 들면 알츠하이머병, 치매, 헌팅톤 무도병, ALS, 다발성 경화증, AIDS로 인한 치매, 안구 손상, 망막증, 특발성 파킨슨병 또는 약물에 의한 파킨슨병, 및 글루타메이트-결핍 기능을 이끌어내는 질환, 예를 들면 근육 경련, 발작, 편두통, 뇨실금, 니코틴 중독, 정신병, 오피에이트 중독, 불안증, 구 토, 운동 장애 및 우울증이다. 다른 치료가능한 증후는 바이패스 수술 또는 이식으로 인한 제한된 뇌 기능, 뇌로의 불충분한 혈액 공급, 척수 손상, 두부 손상, 임신으로 인한 저산소증, 심장 마비 및 저혈당증이다.
약학 화합물은 특히 진통제로서 유용하다. 치료가능한 통증의 종류는 염증성 통증, 예를 들면 관절염 및 류마티즘성 질병, 맥관염, 신경 통증, 예를 들면 3차 신경통 또는 헤르페스성 신경통, 당뇨성 신경 장애 통증, 작열통, 통각과민, 심한 만성 통증, 수술후 통증, 및 암, 후두염, 신장 산통, 담즙 산통, 생리, 편두통 및 통풍과 같은 다양한 질환과 연관된 통증을 포함한다.
약학 화합물의 약리 활성을 하기 방법을 이용하여 시험하였다:
결합 시험을 위해서는, 인간 mGlu5a 수용체를 코딩하는 cDNA를 슈라에거(Schlaeger)와 크리스텐센(Christensen)의 문헌[Cytotechnology 15:1-13(1998)]에 개시된 방법을 이용하여 EBNA 세포에 일시적으로 형질감염시켰다. 세포막 균질화물을 분석일까지 -80℃에서 저장하고, 분석일에 해동시키고, pH 7.4의 15mM의 트리스-HCl, 120mM의 NaCl, 100mM의 KCl, 25mM의 CaCl2, 25mM의 MgCl2 결합 완충액중에서 웰당 20㎍의 단백질의 최종 분석 농도가 되도록 재현탁 및 폴리트론처리하였다.
포화 등온선은 4℃에서 1시간동안 이들 막(200㎕의 총 부피)에 12가지 농도의 [3H]MPEP(0.04 내지 100nM)를 첨가하여 측정되었다. 고정 농도의 [3H]MPEP(2nM)를 이용하여 경쟁성 시험을 수행하였고, 시험 화합물의 IC50값을 11가지의 농도(0.3 내지 10,000nM)를 이용하여 평가하였다. 4℃에서 1시간동안 항온처리하였다.
항온처리 끝에, 막을 필터메이트(Filtermate) 96 수확기(팩카드 바이오사이언스(Packard BioScience))를 이용하여 유니필터(세척 완충액중의 0.1% PEI중에서 1시간동안 미리 항온처리한 결합된 GF/C 필터가 있는 96웰 백색 마이크로플레이트; 코넥티컷주 메리덴 소재의 팩카드 바이오사이언스)상으로 여과시키고, 찬 50mM 트리스-HCl, pH 7.4 완충액으로 3회 세척하였다. 10μM MPEP의 존재하에서 비-특이적 결합을 측정하였다. 필터상의 방사활성을 패카드 탑-카운트 마이크로플레이트 신틸레이션 계수기에서 측정(3분)하였고, 45㎕의 마이크로신트(microscint) 40(스위스 쮜리히 소재의 칸베라 패카드 에스.에이(Canberra Packard S.A.))를 첨가하고 20분간 교반한 후 급냉 보정하였다.
기능 분석을 위해서, HEK-293 세포의 재조합 인간 mGlu 5a 수용체상에서 포터(Porter) 등의 문헌[Br. J. Pharmacol. 128:13-20(1999)]에 의해 이전에 개시된 바와 같이 [Ca2+]i 측정을 수행하였다. 세포를 플루오(Fluo) 4-AM(플루카(Fluka)에 의해 수득, 0.2μM의 최종 농도)를 이용하여 염색 부하하였다. 형광계 영상 플레이트 판독기(FLIPR, 미국 캘리포니아주 라 졸라 소재의 몰레큘라 디바이시즈 코포레이션(Molecular Devices Corporation))을 이용하여 [Ca2+]i 측정을 수행하였다. 시험 화합물과 함께 5분간 미리 항온처리한 후, 최대량 이하의 작동제를 첨가함으로써 길항제를 평가하였다.
억제(길항제) 곡선을 4개의 변수 논리식을 이용하여 맞추어 IC50값을 제공하고, 반복적인 비-선형 곡선 부합 소프트웨어(Xcel fit)를 이용하여 힐 계수를 얻었 다.
결합 실험을 위해, 시험된 화합물의 Ki값이 주어진다. Ki값은 하기 수학식 1에 의해 정의된다:
Figure 112005050227353-pct00020
상기 식에서,
IC50값은 경쟁성 방사성 리간드([3H]MPEP)를 50% 억제시키는 시험 화합물의 농도이고,
L은 결합 시험에 사용된 방사성 리간드의 농도이고,
방사성 리간드의 Kd값은 제조된 각각의 배치의 막에 대해 실험적으로 측정된다.
약학 화합물은 mGluR 5a 수용체 길항제이다. 상기 개시된 분석법에서 측정된 바와 같은 약학 화합물의 활성은 150mM 미만의 Ki의 범위이다.
활성 자료
Figure 112005050227353-pct00021
특히 불안증 치료제로서의 활성은 예를 들면 보겔 충돌 음용(Vogel conflict drinking) 시험에 개시된 바와 같은 표준 시험 방법에 따라 입증될 수 있다(예를 들면 밀리안(Millian)의 리뷰[Progress in Neurobiology 70:83-244(2003)]을 참고할 수 있다).
보겔 충돌 음용 시험은 불안증 치료제의 선별 방법으로써 널리 사용되어온 방법이다. 이 방법에서는, 물을 마시는 것이 전기 쇼크에 의해 억제되는 상황하에서 목마른 쥐가 물을 마시는 것을 측정한다. 이 시험을 우리는 연속 3일동안 23시간동안 래트가 물을 마시는 것을 제한하는 것으로 변형시켰다. 처음 물을 제한한 후 하루동안은 우리에서 1시간동안 자유롭게 물을 마시도록 허용하였다. 이틀째에는 오퍼런트(operant) 상자에서 15분동안 급수용 스파우트를 핥도록 허용하였고, 그 이후에는 1시간동안 우리에서 자유롭게 마시도록 허용하였다. 3일째 시험일에는 10분동안 급수용 스파우트를 핥게 하였지만, 이제는 핥을 때 1초당 0.5초동안 0.5mA의 전기 자극을 받았다(스파우트 앞쪽의 적외선 빔의 차단에 의해 계산됨). 전기 자극으로 인해 동물이 물을 마시는데 소비하는 시간이 억제되었고, 약학 화합물을 이용한 처리로 인해 정상적인 물 마시는 시간이 부분적으로 또는 완전히 회복되었다.
약학 화합물은 예를 들면 약학 제제의 형태의 약제로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 예를 들면 정제, 피복된 정제, 드라제, 경질 젤라틴 캡슐, 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 좌제의 형태로 직장으로, 또는 주사용 용액의 형태로 비경구 투여될 수도 있다.
약학 화합물은 약학 제제를 제조하기 위해 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을 예를 들면 정제, 피복된 정제, 드라제 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용으로 적합한 담체는 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고형 및 액체 폴리올 등이지만, 활성 성분의 성질에 따라, 일반적으로는 연질 젤라틴 캡슐의 경우 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는 예를 들면 물, 폴리올, 슈크로즈, 전환당, 글루코즈 등이다. 아쥬방트, 예를 들면 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등을 화학식 I의 화합물의 수용성 염의 수성 주사 용액을 위해 사용할 수 있지만, 통상적으로는 필요하지 않다. 좌제에 적합한 담체는 예를 들면 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 방부제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압 조절용 염, 완충액, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 다른 치료학적으로 귀중한 물질을 함유할 수 있다.
이전에 언급한 바와 같이, 약학 화합물 및 치료학적 불활성 부형제를 함유하는 약제, 및 하나 이상의 약학 화합물 및 경우에 따라 하나 이상의 다른 치료학적으로 귀중한 물질을 하나 이상의 치료학적 불활성 담체와 함께 생약 투여 형태가 되게 함을 포함하는 이런 약제의 제조 방법 또한 본 발명의 목적이다.
투여량은 넓은 한계 내에서 매우 다양할 수 있고, 물론, 각각의 특별한 경우의 개별적인 필요성에 부합될 것이다. 일반적으로 경구 또는 비경구 투여에 효과 적인 투여량은 0.01 내지 20mg/kg/일이고, 0.1 내지 10mg/kg/일의 투여량이 개시된 모든 증후에 바람직하다. 70kg 체중의 성인의 경우 1일 투여량은 하루에 0.7 내지 1400mg, 바람직하게는 하루에 7 내지 700mg이다.
본 발명을 더욱 설명하기 위해 하기 실시예를 제공한다.
출발 화합물의 제조
실시예 II-1: 2-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에티닐)-피리딘(II-1)
방법 A1:
단계 1: 2-메틸-1-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-카브알데하이드 및 2-메틸-3-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-이미다졸-4-카브알데하이드
125ml의 무수 DMF중의 2-메틸-1H-이미다졸-4-카브알데하이드(5.0g, 45mmol)의 용액을 무수 DMF중의 수소화나트륨(1.98g, 45mmol)의 현탁액에 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 50ml의 무수 THF중의 2-(트라이메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드(7.97g, 45mmol)의 용액을 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤동안 실온에서 교반하였다. 물(100ml)을 조심스럽게 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 150ml의 물에 취하고, 에틸 아세테이트(각각 150ml)로 3회 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 황산 나트륨을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 다음 단계를 위해 추가로 정제하지 않고 조질 생성 물(2가지 이성질체의 혼합물, 12.5g)을 이용하였다. MS:m/e=241.2(M+H+).
단계 2: 4-에티닐-2-메틸-1-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸 및 5-에티닐-2-메틸-1-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸
(1-다이아조-2-옥소-프로필)-포스폰산 다이메틸 에스터(10.4g, 54mmol)를 150ml의 메탄올에 용해시켰다. 탄산칼륨(12.6g, 90mmol)을 첨가하였다. 150mmol의 메탄올중의 조질 2-메틸-1-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-카브알데하이드 및 2-메틸-3-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-이미다졸-4-카브알데하이드(45mmol)의 용액을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 150ml의 물에 취하고, 에틸 아세테이트로 3회(각각 150ml) 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔(사이클로헥산/에틸 아세테이트 1:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제하고, 바람직한 화합물을 2가지 이성질체(8.36g, 78%)의 혼합물로서 수득하였다. MS:m/e=237.0(M+H+).
단계 3: 2-메틸-4-[2-메틸-1-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일-에티닐]-피리딘 및 2-메틸-4-[2-메틸-3-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-이미다졸-4-일에티닐]-피리딘
4-브로모-2-메틸-피리딘(1.92g, 11.2mmol)을 50ml의 무수 THF에 용해시키고, 트라이에틸아민(3.9ml, 30mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 배기시키고, 아르곤으로 수회 다시 채워서 용액으로부터 산소를 제거하였다. 트라이페닐포스핀(73mg, 0.28mmol) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(327mg, 0.47mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20분동안 교반하였다. 요오드화구리(I)(53mg, 0.28mmol) 및 4-에티닐-2-메틸-1-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸과 5-에티닐-2-메틸-1-(2-트라이메틸-실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸(2.2g, 9.3mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 50ml의 물에 취하고, 에틸 아세테이트로 3회(각각 70ml) 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 80:20 -> 0:100 농도 구배)하여 정제하고, 바람직한 화합물을 2가지 이성질체의 혼합물로서 수득하였다(2.86g, 94%). MS:m/e=327.2(M+).
단계 4: 2-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에티닐)-피리딘
2-메틸-4-[2-메틸-1-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-이미다졸-4-일에티닐]-피리딘 및 2-메틸-4-[2-메틸-3-(2-트라이메틸실라닐-에톡시메틸)-3H-이미다졸-4-일에티닐]-피리딘(2.85g, 8.7mmol)을 HCl로 포화된 50ml의 EtOH에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 50ml의 물에 취하고 수산화나트륨을 첨가하여 pH 7로 조절하였다. 에틸 아세테이트로 수성 상을 3회 추출하였다(각각 70ml). 조합된 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올 100:5 -> 85:15 농도구배)하여 정제 하고, 바람직한 화합물을 회백색 거품으로 수득하였다(1.19g, 69%). MS:m/e = 198.2(M+H+).
방법 A2:
단계 1: 4-요오도-2-메틸-피리딘
4-클로로피콜린(10g, 78mmol), 요오드화나트륨(17.8g, 118mmol) 및 요오드화수소산(57%, 26ml, 196mmol)을 140℃에서 7일동안 밀봉된 클래스 튜브(class tube)에서 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 수산화나트륨을 첨가하여 중화시켰다. 이 혼합물을 다이클로로메탄으로 3회 추출하였다(각각 300ml). 조합된 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과시키고, 증발시켰다. 바람직한 생성물은 회백색 고형물(14.7g, 85%)으로 수득되었고, 다음 단계를 위해 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 2: 2-메틸-4-트라이메틸실라닐에티닐-피리딘
4-요오도-2-메틸-피리딘(9.5g, 41.8mmol)을 150ml의 무수 THF 및 18ml의 트라이에틸아민에 용해시켰다. 이 혼합물을 배기시키고, 아르곤으로 수회 다시 채워서 용액으로부터 산소를 제거하였다. 트라이페닐포스핀(341mg, 1.25mmol) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(1.47g, 2.09mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 요오드화구리(I)(248mg, 1.3mmol) 및 트라이메틸실릴아세틸렌(6.39g, 6.50mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 500ml의 물에 취하고, 에틸 아세테이트로 3회(각각 500ml) 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 100:0 -> 0:100 농도 구배)하여 정제하고, 바람직한 화합물을 담갈색 액체로서 수득하였다(8.18g, 99%).
단계 3: 2-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에티닐)-피리딘
용액 1: 2-메틸-4-트라이메틸실라닐에티닐-피리딘(12g, 74mmol) 및 5-요오도-2-메틸-1H-이미다졸(13.24g, 64mmol, 합성: 클리프(Cliff) 및 피네(Pine)의 문헌[Synthesis 681-682(1994)])을 75ml의 무수 THF 및 20ml의 무수 DMF에 용해시켰다. 이 혼합물을 배기시키고, 아르곤으로 수회 다시 채워서 용액으로부터 산소를 제거하였다.
용액 2: 트라이페닐포스핀(223mg, 0.85mmol), 비스(트라이페닐포스핀)-팔라듐(II) 클로라이드(1.79g, 2.55mmol), 요오드화구리(I)(81mg, 0.43mmol) 및 트라이에틸아민(8.87ml, 64mmol)을 75ml의 THF에 용해시켰다. 이 혼합물을 배기시키고, 아르곤으로 수회 다시 채워서 용액으로부터 산소를 제거하였다. 용액 2를 40℃까지 가열하고, 용액 1을 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃까지 가열하고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(THF중 1M, 55ml, 55mmol)을 45분동안 적가하였다. 그런 다음 반응물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 200ml의 물에 취하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다(각각 200ml). 조합된 유기 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올 95:5)하여 정제하고, 메틸렌 클로라이드와 에틸 아세테이트의 혼합물로부터 재결정화하였다. 담갈색 고형물로서 바람직한 생성물(7.44g, 59%)을 수득하였다.
2-메틸-4-트라이메틸실라닐에티닐-피리딘 및 5-요오도-2-아이소프로필-1H-이미다졸로부터 실시예 II-1, 방법 A2 단계 3에 개시된 방법과 유사하게 4-(2-아이소프로필-1H-이미다졸-4-일에티닐)-2-메틸-피리딘(II-2)[MS:m/e=226.4(M+H+)]을 제조하였다.
실시예 III-1: 2-클로로-5-메틸-피라진(III-1)
2-하이드록시-5-메틸피라진(0.984g, 8.94mmol)을 1.5시간동안 15ml의 포스포록시클로라이드중에서 환류하였다. 반응 혼합물을 얼음에 천천히 붓고, 탄산 나트륨을 첨가하여 pH 6으로 조절하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 6회(각각 50ml) 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 다음 단계를 위해 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 III-2: 4-클로로-2-트라이플루오로메틸-피리미딘(III-2)
이 화합물을 이노우에(Inoue) 등의 문헌[J. Org. Chem. 26:4504(1961)]에 따라 제조하였다.
실시예 III-3: 2-브로모-6-플루오로-피리딘(III-3)
이 화합물은 제 WO 92/11,241 호에 따라 제조된다.
실시예 IV-1: 4-에티닐-1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-1H-이미다졸(IV-1)
단계 1: 1-(4-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스터
4-플루오로아닐린(20.0g, 175mmol)을 트라이에틸 오르토포르메이트(35.4g, 233mmol), 에틸니트로 아세테이트(28.5g, 210mmol) 및 4ml의 빙초산과 함께 실온에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 기계적으로 교반하면서 환류하였다. 더 많은 트라이에틸 오르토포르메이트(200ml) 및 빙초산(200ml)을 첨가하였다. 철 분말(100g, 1.79몰)을 8시간동안 3 부분으로 나누어 첨가하고, 이동안 반응 혼합물을 환류시켰다. 에틸 아세테이트(700ml)를 첨가하고, 추가로 2시간동안 계속 환류하였다. 반응 혼합물을 디칼라이트 스피드 플러스(dicalite speed plus) 패드를 통해 여과하고 500ml의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 조질 생성물을 다음 단계를 위해 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
단계 2: 1-(4-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산
조질의 1-(4-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산 에틸 에스터(175mmol)를 450ml의 다이옥산 및 450ml의 2N 수산화나트륨 용액에 용해시켰다. 반응 혼합물을 2시간동안 환류시켰다. 차콜(1g, 노리트(Norit) SA II)을 첨가하고, 추가로 20분동안 계속 환류하였다. 혼합물을 뜨겁게 여과하고, 50ml의 2N 수산화나트륨 용액으로 세척하였다. 여액을 550ml의 2N HCl로 처리하고 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 고형물을 여과하고 50℃ 및 15mbar에서 건조시켰다. 원하는 화합물을 회백색 고형물(28g, 78%)로서 수득하였다. MS: m/e=205.1(M-H).
단계 3: [1-(4-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
1-(4-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-카복실산(18g, 87mmol)을 90ml의 무수 THF에 용해시켰다. 보란 테트라하이드로푸란 복합체(174ml, THF중의 1M, 174mol)를 적가하였다. 반응물을 2시간동안 환류시키고, 하룻밤동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 100ml의 메탄올을 적가하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 100ml의 2N HCl에 취하고 2시간동안 환류하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 120ml의 2N 수산화나트륨 용액을 적가하였다. 고형 물질을 여과하고, 50℃ 및 15mbar에서 건조시켰다. 바람직한 화합물을 백색 고형물(13g, 78%)로서 수득하였다. MS:m/e=193.2(M+H)+.
단계 4: 4-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-1-(4-플루오로-페닐)-1H-이미다졸
[1-(4-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-일]-메탄올(13g, 67.5mmol)을 65ml의 DMF에 용해시켰다. 이미다졸(11g, 162mmol) 및 ter-부틸다이메틸 클로로실란(12.2g, 81mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 하룻밤동안 교반하고 500ml의 물에 부었다. 수성 상을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다(각각 200ml). 조합된 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드/메탄올 98:2)하여 정제하고, 바람직한 화합물을 담갈색 오일(20g. 96%)로서 수득하였다. MS:m/e=291.2(M-CH3), m/e=249.1(M-ter 부틸).
단계 5: 4-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-1H-이미다졸
4-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-1-(4-플루오로-페닐)-1H-이미다졸(1 8.2g, 59.2mmol)을 600ml의 무수 THF에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. n-부틸 리튬(55.5ml, 헥산중의 1.6M, 88.8mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -25℃로 가온시키고, -25℃에서 10분동안 둔 후, -78℃로 다시 냉각시켰다. 요오도메탄(7.4ml, 11.9mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온시키고, 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 300ml의 물에 취하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다(각각 200ml). 조합된 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고(사이클로헥산/에틸 아세테이트 50:50 -> 20:80 농도 구배), 바람직한 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다(14.7g, 77%). MS:m/e=321.1(M+H+).
단계 6: [1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일]-메탄올
4-(tert-부틸-다이메틸-실라닐옥시메틸)-1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-1H-이미다졸(14.7g, 45.7mmol)을 200ml의 THF에 용해시켰다. 테트라부틸 암모늄플루오라이드(91ml, THF중의 1M, 91mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 200ml의 물에 취하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다(각각 200ml). 조합된 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 150ml의 에틸 아세테이트에 현탁시키고, 여과하고, 건조시켰다. 바람직한 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(7.16g, 76%), MS:m/e=207.1(M+H+).
단계 7: 1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카브알데하이드
[1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일]-메탄올(7.16g, 34.7mmol)을 2.3L의 메틸렌 클로라이드중에 용해시켰다. 산화망간(IV)(26.8g, 278mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3일동안 교반하였다. 현탁액을 디칼라이트 스피드 플러스 패드를 통해 여과시키고, 1L 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 용매를 증발시키고, 바람직한 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(5.87g, 83%). MS:m/e=205.1(M+H+).
단계 8: 4-에티닐-1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-1H-이미다졸
100ml의 메탄올중에 (1-다이아조-2-옥소-프로필)-포스폰산 다이메틸 에스터(6.51g, 33.9mmol)를 용해시켰다. 탄산 칼륨(7.81g, 56.5mmol)을 첨가하였다. 100mmol의 메탄올중의 1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카브알데하이드(5.77g, 45mmol)의 용액을 실온에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 150ml의 물에서 취하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다(각각 150ml). 조합된 유기 추출물을 황산 나트륨을 이용하여 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피하여 정제하고(헵탄/에틸 아세테이트 100:0 -> 0:100 농도 구배), 바람직한 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(3.81g, 67%). MS:m/e=200.1(M+).
3,4-다이클로로아닐린으로부터 실시예 IV-1의 방법에 따라 1-(3,4-다이클로로-페닐)-4-에티닐-2-메틸-1H-이미다졸(IV-2)[MS m/e=252.1(M+)]를 제조하였다.
실시예 V-1: 2-사이클로프로필-1-(4-플루오로-페닐)-4-요오도-1H-이미다졸(V-1)
단계 1: 2-사이클로프로필-4,5-다이요오도-1H-이미다졸
2-사이클로프로필-1H-이미다졸(2500mg, 23.12mmol)을 46ml의 2N NaOH에 현탁하였다. 45ml의 다이클로로메탄중의 요오드(11.74g, 46.23mmol)의 용액을 현탁액에 15분이내에 적가하였다. 2층 혼합물을 하룻밤동안 실온에서 격렬하게 교반하였다. 수성 층을 분리시키고, 아세트산으로 중화시키고, 용액이 무색이 될 때까지 포화 Na2S2O3 용액을 첨가하였다. 현탁액을 10분간 교반하고, 여과하고, 고형물을 감압(<10mbar)하에서 건조시켰다. 바람직한 화합물을 담갈색 고형물(3.51g, 42%)으로 수득하였다.
단계 2: 2-사이클로프로필-4-요오도-1H-이미다졸
Na2SO3(10.42g, 82.65mmol)을 40ml의 물 및 20ml의 에탄올중에 현탁시켰다. 2-사이클로프로필-4,5-다이요오도-1H-이미다졸(3500mg, 9.72mmol)을 첨가하고, 혼합물을 16시간동안 환류 교반하였다. 반응 혼합물을 20ml로 농축시킨 후, 여과하였다. 고형물을 감압(<10mbar)하에서 50℃에서 5시간동안 건조시켜 담갈색 고형물(1.50g, 66%)을 수득하였다. MS: m/e=235.1(M+H+).
단계 3: 2-사이클로프로필-1-(4-플루오로-페닐)-4-요오도-1H-이미다졸
2-사이클로프로필-4-요오도-1H-이미다졸(500mg, 2.14mmol)을 20ml의 THF에 용해시켰다. 4-플루오로벤젠 보론산(613mg, 4.38mmol) 및 [Cu(OH)TMEDA]2Cl2(347mg, 0.75mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 통해 60분동안 산소를 폭기시키고 실온에서 하룻밤동안 산소 대기하에서 교반을 지속하였다. 반응 혼합물을 디칼라이트 스피드 플러스 패드를 통해 여과시키고 30ml의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 건조시킨 후에, 조질 생성물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트 90:10 -> 50:50 농도 구배)로 정제하여 백색 화합물로서 바람직한 화합물을 수득하였다(320mg, 46%). MS:m/e=329.1(M+H+).
화학식 I의 화합물의 제조
실시예 1: 4-[1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에티닐]-2-메틸-피리딘(1)
방법 A:
2-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에티닐)-피리딘(II-1)(200mg, 1.01mmol)을 10ml의 다이클로로메탄에 용해시켰다. 분말 분자 체(3Å, 200mg), 4-플루오로-벤젠 보론산(284mg, 2.02mmol) 및 [Cu(OH)TMEDA]2Cl2(47mg, 0.10mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 통해 5분동안 산소를 폭기시키고, 실온에서 하룻밤동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 디칼라이트 스피드 플러스 패드를 통해 여과시키고 50ml의 다이클로로메탄으로 세척하였다. 여액을 50ml의 물로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 -> 100:0 -> 85:15 농도 구배)로 정제하여 2가지 레지오아이소머의 혼합물을 수득하였다. 다이에틸에테르로부터 재결정화하여 바람직한 화합물을 백색 고형물로서 수득하였다(151mg, 51%). 융점: 151 ℃. MS:m/e=292.1(M+H+).
방법 B:
4-요오도-2-메틸-피리딘(656mg, 3.0mmol)을 10ml의 무수 THF 및 10ml의 피페리딘에 용해시켰다. 이 혼합물을 배기시키고, 아르곤으로 수회 다시 채워서 용액으로부터 산소를 제거하였다. 트라이페닐포스핀(20mg, 0.07mmol) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(175mg, 0.10mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 요오드화구리(I)(14mg, 0.07mmol) 및 4-에티닐-1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-1H-이미다졸(IV-1)(500mg, 2.5mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간동안 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔사를 30ml의 물에 취하고, 에틸 아세테이트로 3회(각각 50ml) 추출하였다. 조합된 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 100:0 -> 90:10 농도 구배)하여 정제하고, 다이에틸에테르로부터 재결정화시키고, 바람직한 생성물을 담황색 고체로서 수득하였다(250mg, 34%). 융점=151℃, MS:m/e=292.1(M+H+)
1-(3,4-다이클로로-페닐)-4-에티닐-2-메틸-1H-이미다졸(IV-2) 및 4-요오도-2-메틸-피리딘으로부터 출발하여 실시예 1 방법 B에 개시된 것과 동일하게 4-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에티닐]-2-메틸-피리딘 하이드로클로라이드(2)[MS:m/e = 341.9(M+H+)]를 제조하였다. 추가의 정제를 위해 화합물을 에테르 용액으로부터 HCl 염으로 침전시켰다.
방법 C:
4-요오도-2-메틸-1H-이미다졸(200mg, 1.0mmol), 4-플루오로페닐보론산(215mg, 1.6mmol), 아세트산구리(II)(210mg, 1.2mmol) 및 Et3N(0.16ml, 1.2mmol)을 10ml의 THF에 현탁시키고, 산소를 반응 혼합물을 통해 40분간 폭기시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간동안 교반한 후, 디칼라이트 상에서 여과하였다. 여액을 농축한 후, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 1-(4-플루오로-페닐)-4-요오도-2-메틸-1H-이미다졸(120mg, 0.40mmol, 41%)을 수득하였다.
15ml의 THF중의 1-(4-플루오로-페닐)-4-요오도-2-메틸-1H-이미다졸(5.0g, 17mmol) 및 2-메틸-4-트라이메틸실라닐에티닐-피리딘(3.2g, 17mmol, 소노가시라 반응으로 시판되는 에티닐-트라이메틸-실란과 4-요오도-2-메틸-피리딘으로부터 제조됨)의 용액을 80ml의 THF중의 트라이페닐포스핀(88mg, 0.34mmol), 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II)클로라이드(705mg, 1.0mmol) 및 Et3N(3.5ml, 25mmol)의 혼합물로 이동시켰다. 요오드화구리(I)(32mg, 0.17mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤 대기하에서 40℃까지 가열하고, 테트라부틸암모늄플루오라이드(THF중의 1M, 25.1ml)의 용액을 40분동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 3시간동안 교반한 후 실온에서 48시간동안 교반하였다. 수성 후처리 후에, 실리카 겔상에서의 크로마토그래피로 정제하고, 에틸 아세테이트 및 헥산로부터 결정화하여 바람직한 생성물을 담황색 고형물로서 수득하였다(2.8g, 57%, 융점=151℃, MS:m/e=292.1(M+H+)).
상기 방법 A에 개시된 방법과 유사하게 하기 화합물을 제조하였다:
Figure 112005050227353-pct00022
실시예 2: 2-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리미딘(8)
2-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에티닐)-피리딘(II-1)(87mg, 0.44mmol)을 3ml의 다이메틸 포름아미드에 용해시켰다. 탄산 칼륨(122mg, 0.88mmol) 및 2-클로로-피리미딘(76mg, 0.66mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 하룻밤동안 환류하였다. 반응 혼합물을 60ml의 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다(각각 50ml). 조합된 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 에틸 아세테이트(2ml) 및 다이아이소프로필 에테르(2ml)로 처리하였다. 고형물을 여과하고 소량의 다이아이소프로필 에테르로 세척하였다. 바람직한 화합물은 회백색 고형물이다(49mg, 50%). 융점: 164-165℃. MS:m/e=276.1(M+H+).
하기 화합물을 상기 개시된 방법과 유사하게 제조하였다:
Figure 112005050227353-pct00023
Figure 112005050227353-pct00024
실시예 3: 4-[2-사이클로프로필-1-(4-플루오로-페닐)-1H-이미다졸-4-일에티닐-2-메틸-피리딘(54)
2-사이클로프로필-1-(4-플루오로-페닐)-4-요오도-1H-이미다졸(V-1)(150mg, 0.46mmol) 및 2-메틸-4-트라이메틸실라닐에티닐-피리딘(113mg, 0.59mmol)을 4ml의 무수 THF에 용해시켰다. 이 혼합물을 배기시키고, 아르곤으로 수회 다시 채워서 용액으로부터 산소를 제거하였다. 제 2 반응 용기에서 트라이페닐포스핀(4mg, 0.01mmol) 및 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(16mg, 0.02mmol), 요오드화구리(I)(1mg, 0.01mmol) 및 트라이에틸아민(0.10ml, 0.69mmol)을 2ml의 무수 THF에 용해시켰다. 이 혼합물 또한 배기시키고, 아르곤으로 수회 다시 채워서 용액으로부터 산소를 제거하였다. 이 혼합물을 40℃까지 가열하고, 2-사이클로프로필-1-(4-플루오로-페닐)-4-요오도-1H-이미다졸 및 2-메틸-4-트라이메틸실라닐-에티닐-피리딘 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 60℃까지 가열하고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 용액(THF중의 1M, 0.72ml, 0.69mmol)을 5분동안 적가하였다. 그런 다음 반응물을 40℃에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 20ml의 물에 취하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다(각각 20ml). 조합된 유기 추출물을 황산 마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피(n-헵탄/에틸 아세테이트 1:4)하여 정제하여, 무색 고체로서 바람직한 표제 화합물을 수득하였다(85mg, 59%). MS:m/e=318.1(M+H+).
실시예 4: 화학식 I의 화합물에서부터 출발한 2-메틸-6-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피라진(55)
2-클로로-6-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피라진(27)(300mg, 0.968mmol)을 5ml의 무수 테트라하이드로푸란에 용해시켰다. 다이메틸 아연(1.2ml, 톨루엔중의 2M) 및 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(23mg, 0.02mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 환류하고 50ml의 포화 중탄산 나트륨 용액에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다(각각 50ml). 조합된 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔상에서 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 100:1 -> 90:10 농도구배)하여 정제하여, 담황색 고체로서 바람직한 생성물을 수득하였다(240mg, 85%). MS:m/e=290.1(M+H+).
하기 화합물을 상기 개시된 방법과 유사하게 제조하였다:
Figure 112005050227353-pct00025
실시예 5: 2-부틸-6-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리딘(65)
사이클로프로필아연 클로라이드 용액중의 n-부틸리튬 불순물로 인해 2-사이클로프로필-6-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리딘(57)의 합성에서의 부산물로서 표제 화합물, MS:m/e=331.3(M+H+)이 수득되었다.
실시예 6: 2-부틸-5-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리딘(66)
사이클로프로필아연 클로라이드 용액중의 n-부틸리튬 불순물로 인해 2-사이클로프로필-5-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리딘(59)의 합성에서의 부산물로서 표제 화합물, MS:m/e=331.1(M+H+)이 수득되었다.
실시예 7: 2-메톡시-6-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피라진(67)
100mg(0.32mmol)의 2-클로로-6-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피라진(27)을 4ml의 메탄올중의 5당량의 나트륨 메톡사이드로 처리하여(3시간, 55℃) 표제 화합물, MS:m/e=306.5(M+H+)를 제조하였다. 에틸 아세테이트/물로 추출한 후, 화합물을 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 62mg(0.203mmol, 63%).
6-플루오로-2-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리딘(33)으로부터 상기 개시된 방법과 유사하게 2-메톡시-6-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리딘(68)[MS:m/e=305.4(M+H+)]을 제조하였다.
실시예 8: 2-메톡시-4-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리딘(69)
부치왈드-프로토콜[부치왈드(Buchwald) 등의 문헌[Tetrahedron Lett. 40:2657(1999)]에 따라, 엄밀하게 건조된 슐렌크(Schlenk) 튜브에 아르곤을 채우고, 구리(I) 트라이플루오로메탄설포네이트 벤젠 착체(101mg, 0.2mmol), 페난트롤린(720mg, 4.0mmol), 다이벤질리덴아세톤(47mg, 0.2mmol) 및 탄산 세슘(2.86g, 8.8mmol), 2-메틸-4-(2-메틸-1H-이미다졸-4-일에티닐)-피리딘(II-1)(1.18g, 6.0mmol), o-자일렌(1.6ml) 및 4-요오도-2-메톡시피리딘xHCl(1.1g, 4.0mmol[탈리크(Talik) 및 플라제크(Plazek)의 문헌[Rocz. Chem. 33:1343(1959)])을 채웠다. 혼합물을 110℃에서 24시간동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, CH2Cl2와 포화된 수성 NH4Cl 용액사이에 분배하였다. 유기 상을 농축하고 실리카 겔상에서의 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 100: -> 97:3 농도 구배)에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 갈색 반고형 물질(44mg, 4%)로 수득하였다. 유리 염기를 HCl 염으로 전환시켰다. 융점: 145-147℃(MeOH/Et2O), MS:m/e=305.0(M+H+).
실시예 9: 다이메틸-{5-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리딘-3-일}-아민(70)
3-플루오로-5-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리딘(100mg, 0.34mmol)(48)을 5ml의 다이메틸 포름아미드에 용해시켰다. 탄산 칼륨(189mg, 1.38mmol) 및 다이메틸아민 하이드로클로라이드(42mg, 0.52mmol)를 첨가하 고, 반응 혼합물을 하룻밤동안 환류하였다. 반응 혼합물을 60ml의 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다(각각 50ml). 조합된 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔상에서 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄/메탄올 100:0 -> 90:10 농도구배)하여 정제하고, 바람직한 화합물을 회백색 고형물로서 수득하였다(22mg, 20%), MS: m/e=318.2(M+H+).
하기 화합물을 상기 개시된 바와 같은 방법과 유사하게 제조하였다:
Figure 112005050227353-pct00026
실시예 10: 2-(2-메톡시-에톡시)-6-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피라진(86)
100mg(0.32mmol)의 2-클로로-6-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피라진(27)을 5ml의 THF중의 3당량의 2-메톡시에탄올 및 3당량의 수소화나트륨으로 (1시간, 50℃) 처리함으로써 표제 화합물, MS:m/e=350.4(M+H+)을 제조 하였다. 메틸렌 클로라이드/물로 추출한 후에 화합물을 크로마토그래피로 정제하였다. 수율: 45mg(0.13mmol, 40%).
6-플루오로-2-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리딘(33)으로부터 상기 개시된 방법과 유사하게 2-(2-메톡시-에톡시)-6-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리딘(87)[MS:m/e=349.3(M+H+)]을 제조하였다.
실시예 11: 4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에티닐]-2-메틸-피리딘(88)
다이아이소프로필아민(0.260mg, 2.6mmol)을 5ml의 무수 테트라하이드로푸란에 용해시키고, n-부틸리늄(1.6ml, 헥산중의 1.6M, 2.6mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 10분간 유지시켰다. 5ml의 무수 테트라하이드로푸란중의 4-[1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에티닐]-2-메틸-피리딘(1)(500mg, 1.72mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 이 온도에서 45분간 계속 교반하였다. 요오드화메틸(410mg, 2.9mmol)을 -78℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 가온시켰다. 500ml의 물을 첨가하여 반응 혼합물을 급냉시키고, 다이에틸에테르로 3회 추출하였다(각각 100ml). 조합된 유기 추출물을 황산 나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조질 생성물을 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(메틸렌클로라이드/메탄올 9:1)시켜 정제하고, 바람직한 화합물을 백색 고형물(325mg, 62%)로서 수득하였다. MS:m/e=306.4(M+H+).
4-[1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에티닐]-2-메틸-피리딘(1) 및 N,N-다이메틸-포름아미드로부터 상기 방법과 유사하게 3-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-5-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-3H-이미다졸-4-카브알데하이드(89)[MS:m/e=320.4(M+)]를 제조하였다.
약학 조성물의 제조
실시예 I: 정제
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조한다:
Figure 112005050227353-pct00027
실시예 II: 정제
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조한다:
Figure 112005050227353-pct00028
실시예 III: 캡슐
하기 조성의 캡슐을 제조한다:
Figure 112005050227353-pct00029
적당한 입자 크기를 갖는 활성 성분, 결정성 락토즈 및 미세결정성 셀룰로즈를 서로 균질하게 혼합하고, 체질한 후, 활석 및 마그네슘 스테아레이트를 혼합한다. 최종 혼합물을 적합한 크기의 경질 젤라틴 캡슐에 충진한다.

Claims (18)

  1. 삭제
  2. 하기 화학식 I의 화합물:
    화학식 I
    Figure 112006068609290-pct00030
    상기 식에서,
    R1은 C1-C6알킬이고,
    R2는 C1-C6알킬 또는 C3-C12사이클로알킬이고,
    R3은 페닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디닐 또는 인돌릴이고, 여기서 페닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디닐 또는 인돌릴은 비치환되거나, 할로겐, C1-C6알킬, S-C1-C6알킬, C1-C6알킬-할로겐, C1-C6알콕시, 할로겐-C1-C6알콕시, C3-C12사이클로알킬, C2-C11헤테로사이클로알킬, C1-C6알킬아미노, 다이-C1-C6알킬아미노, C1-C6알콕시아미노, (C1-C6알콕시)C1-C6알킬아미노, C3-C12사이클로알킬아미노, 벤질아미노 및 시아노에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환되고,
    R4는 수소, C(O)H 또는 CH2R5이고, 여기서 R5는 수소이다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    하기 화학식 I*을 갖는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I*
    Figure 112006068609290-pct00031
    상기 식에서,
    R1은 C1-C6 알킬이고,
    R2는 C1-C6 알킬이고,
    R3은 페닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리디닐 또는 인돌릴이고, 이들은 비치환되거나, 또는 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알킬-할로겐 및 시아노로 구성된 군에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환될 수 있다.
  4. 제 2 항에 있어서,
    R1이 메틸인 화학식 I의 화합물.
  5. 제 2 항에 있어서,
    R2가 C1-C6알킬인 화학식 I의 화합물.
  6. 제 2 항에 있어서,
    R3가 비치환된 페닐이거나, 또는 할로겐, C1-C6알킬, S-C1-C6알킬, C1-C6알킬-할로겐, C1-C6알콕시, 할로겐-C1-C6알콕시, C3-C12사이클로알킬, C2-C11헤테로사이클로알킬, C1-C6알킬아미노, 다이-C1-C6알킬아미노, C1-C6알콕시아미노, (C1-C6알콕시)C1-C6알킬아미노, C3-C12사이클로알킬아미노, 벤질아미노 및 시아노에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환되는 페닐인 화학식 I의 화합물.
  7. 제 2 항에 있어서,
    R3가 비치환된 피리미디닐, 피라지닐, 피리디닐 또는 인돌릴이거나, 또는 할로겐, C1-C6알킬, S-C1-C6알킬, C1-C6알킬-할로겐, C1-C6알콕시, 할로겐-C1-C6알콕시, C3-C12사이클로알킬, C2-C11헤테로사이클로알킬, C1-C6알킬아미노, 다이-C1-C6알킬아미노, C1-C6알콕시아미노, (C1-C6알콕시)C1-C6알킬아미노, C3-C12사이클로알킬아미노, 벤질아미노 및 시아노에서 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환되는 피리미디닐, 피라지닐, 피리디닐 또는 인돌릴인 화학식 I의 화합물.
  8. 삭제
  9. 제 2 항에 있어서,
    4-[1-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에티닐]-2-메틸-피리딘,
    4-[1-(3,4-다이클로로-페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에티닐]-2-메틸-피리딘, 하이드로클로라이드,
    4-[1-(2,4-다이플루오로-페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에티닐]-2-메틸-피리딘,
    4-[1-(3,4-다이플루오로-페닐)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일에티닐]-2-메틸-피리딘,
    4-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-벤조나이트릴,
    3-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-벤조나이트릴,
    2-메틸-4-[2-메틸-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-1H-이미다졸-4-일에티닐]-피리딘,
    2-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리미딘,
    2-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-4-트라이플루오로메틸-피리미딘,
    4-메톡시-2-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리미딘,
    2-사이클로프로필-6-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피라진,
    4-클로로-2-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리미딘,
    2-사이클로프로필-6-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리딘,
    2-메톡시-6-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리딘,
    다이메틸-{6-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-피리딘-2-일}-아민,
    1-메틸-5-[2-메틸-4-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-이미다졸-1-일]-1H-인돌,
    4-[1-(4-플루오로-페닐)-2,5-다이메틸-1H-이미다졸-4-일에티닐]-2-메틸-피리딘 및
    3-(4-플루오로-페닐)-2-메틸-5-(2-메틸-피리딘-4-일에티닐)-3H-이미다졸-4-카브알데하이드에서 선택되는 화합물.
  10. 삭제
  11. 하기 화학식 II의 화합물을 다이메틸포름아미드를 포함하는 군에서 선택된 용매 중에서 탄산 칼륨 또는 탄산 세슘을 포함하는 군에서 선택된 염기를 사용하거나, 또는 부치왈드(Buchwald) 조건에 따른 Pd 촉매화에 따라 하기 화학식 III의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 I
    Figure 112006068609290-pct00032
    화학식 II
    Figure 112006068609290-pct00033
    화학식 III
    R3-Z
    상기 식에서,
    R1 내지 R4는 제 2 항에 정의된 바와 같고,
    Z는 할로겐이다.
  12. 제 2 항 내지 제 7 항 및 제 9 항중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료학적으로 불활성인 담체를 포함하는, 불안증 치료제로서 유용한 약학 조성물.
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 다이클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란을 포함하는 군에서 선택된 용매 중에서 구리 촉매를 이용하여 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 I
    Figure 112006068609290-pct00034
    화학식 II
    Figure 112006068609290-pct00035
    화학식 III
    R3-Z
    상기 식에서,
    R1 내지 R4는 제 2 항에 정의된 바와 같고,
    Z는 B(OH)2이다.
  17. 하기 화학식 IV의 화합물을 테트라하이드로푸란 및 다이메틸포름아미드를 포함하는 군에서 선택된 용매중에서 CuI, (Ph3P)2PdCl2 및 Et3N을 포함하는 군에서 선택되는 촉매의 존재 하에서 하기 화학식 V의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 I
    Figure 112006068609290-pct00036
    화학식 IV
    Figure 112006068609290-pct00037
    화학식 V
    Figure 112006068609290-pct00038
    상기 식에서,
    R1 내지 R4는 제 2 항에 정의된 바와 같고,
    X는 할로겐이다.
  18. 하기 화학식 VI의 화합물을 테트라하이드로푸란 및 다이메틸포름아미드를 포함하는 군에서 선택된 용매중에서 CuI, (Ph3P)2PdCl2, Et3N 및 n-Bu4F를 포함하는 군에서 선택되는 촉매의 존재 하에서 하기 화학식 VIIa의 화합물과 반응시킴을 포함하는, 하기 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 I
    Figure 112006068609290-pct00039
    화학식 VI
    Figure 112006068609290-pct00040
    Figure 112006068609290-pct00041
    상기 식에서,
    R1 내지 R4는 제 2 항에 정의된 바와 같고,
    hal은 할로겐이다.
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