JP3593031B2 - 神経学的障害に対する複素環式ビニルエーテル - Google Patents
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Description
本発明は、病気の治療又は予防のための、一般式I:
【0002】
【化8】
【0003】
〔式中、
Rは、ハロゲン又は低級アルキルを表し;
nは、0〜3を表し;
R1は、低級アルキル;シクロアルキル;場合によりヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ若しくは低級アルキルにより置換されているベンジル;場合によりアミノ、低級アルキルアミノ若しくはジ−低級アルキルアミノにより置換されているベンゾイル;アセチル又はシクロアルキル−カルボニルを表し;そして
【0004】
【化9】
【0005】
は、N原子を介して結合しており、かつ結合N原子に加えて更に1〜3個のN原子を含有する5員芳香族残基を表す〕で示される複素環式ビニルエーテル、及びこれらの薬学的に許容しうる塩に関する。
【0006】
式Iに該当する幾つかのトリアゾール誘導体は、長い間知られている。これらは、例えば、農芸化学的な病害虫制御のため、好ましくは微生物による攻撃の制御又は予防のための活性物質として使用することについて、ヨーロッパ特許出願第079,856号に記載されている。更にまた、DE3417468及びDE2839388にも記載されている。
【0007】
驚くべきことに、一般式Iの化合物は、代謝共役型グルタミン酸受容体アンタゴニスト及び/又はアゴニストであることが見い出された。
【0008】
中枢神経系(CNS)では、刺激の伝達は、ニューロンにより送り出される神経伝達物質の、神経受容体との相互作用により生じる。
【0009】
CNSにおける最も一般に存在する神経伝達物質であるL−グルタミン酸は、多数の生理学プロセスにおいて決定的に重要な役割を果している。グルタミン酸依存性刺激受容体は、2つの主な群に分類される。第1の主な群は、リガンド制御性イオンチャネルを形成する。代謝共役型グルタミン酸受容体(mGluR)は、第2の主な群に属し、かつ更には、G−タンパク−結合性受容体のファミリーに属している。
【0010】
目下これらmGluRの8つの異なるメンバーが知られており、このうち幾つかにはサブタイプさえ存在する。構造上のパラメーターである、二次代謝物の合成に及ぼす異なる作用、及び低分子量化合物に対する異なる親和性に基づき、これら8つの受容体は、3つのサブグループに細分することができる:
【0011】
mGluR1及びmGluR5は、第I群に属し、mGluR2及びmGluR3は、第II群に属し、そしてmGluR4、mGluR6、mGluR7及びmGluR8は、第III群に属する。
【0012】
第2群に属する代謝共役型グルタミン酸受容体のリガンドは、バイパス手術又は移植により引き起こされる脳機能の制限;脳への不充分な血液供給;脊髄損傷;頭部損傷;妊娠、心停止及び低血糖により引き起こされる低酸素のような、急性及び/又は慢性神経学的障害の治療又は予防のために使用することができる。
【0013】
これに関係する他の治療可能な適応症は、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、AIDSにより引き起こされる痴呆、眼損傷、網膜症、認識障害、特発性パーキンソン症候群又は医薬により引き起こされるパーキンソン症候群、及び例えば、筋痙縮、痙攣、偏頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、精神病、アヘン中毒、不安、嘔吐、慢性疼痛、ジスキネジー、うつ病及び疼痛のような、グルタミン酸欠乏機能に至る症状である。
【0014】
本発明の目的は、式Iの化合物及びこれらの薬学的に許容しうる塩の、医薬の製造のための治療上活性な物質としての使用、更には新規化合物に基づく医薬、式Iの新規な化合物及びこれらの薬学的に許容しうる塩自体、及び前述の種類の病気の制御又は予防のための薬学的に活性な物質としてのこれらである。
【0015】
式Iの新規な化合物は、特にR及びR1が、上記と同義であり、そして
【0016】
【化10】
【0017】
が、N原子を介して結合しており、かつ結合N原子に加えて更に3個のN原子を含有する5員芳香環を表すか、あるいはRが、上記と同義であり、
【0018】
【化11】
【0019】
が、N原子を介して結合しており、かつ結合N原子に加えて更に1〜3個のN原子を含有する5員芳香環を表し、そしてR1が、シクロアルキルを表す化合物である。
【0020】
本説明に使用される「低級アルキル」という用語は、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピルなどのような、1〜7個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子を含む直鎖又は分岐の飽和炭化水素残基を意味する。
【0021】
「シクロアルキル」という用語は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどのような、環に3〜7個の炭素原子を含む環状飽和炭化水素残基を意味する。
【0022】
「低級アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して結合している、前記定義の意味での低級アルキル残基を意味する。
【0023】
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。
【0024】
本発明の範囲において、Rが、塩素を表し、nが、1又は2であり、R1が、低級アルキル、シクロヘキシル又はベンジルを表し、そして
【0025】
【化12】
【0026】
が、N原子を介して結合しており、かつ結合N原子に加えて更に2又は3個のN原子を含有する5員芳香環を表す、一般式Iの化合物は、治療上活性な物質として使用するのに好ましい。
【0027】
以下は、一般式Iの好ましい化合物の例である:
1−〔2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−シクロヘキシルオキシ−ビニル〕−1H−〔1,2,4〕トリアゾール、
1−〔2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−ベンジルオキシ−ビニル〕−1H−テトラゾール、
2−〔2−(4−クロロ−フェニル)−2−ブトキシ−ビニル〕−2H−テトラゾール、
1−〔2−(4−クロロ−フェニル)−2−ブトキシ−ビニル〕−1H−〔1,2,4〕トリアゾール、及び
1−〔2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−2−ブトキシ−ビニル〕−1H−〔1,2,4〕トリアゾール。
【0028】
一般式Iの新規な化合物は、本発明により、式II:
【0029】
【化13】
【0030】
〔式中、R、n及び
【0031】
【化14】
【0032】
は、前記と同義である〕で示される化合物をアルキル化又はアシル化し、かつ所望であれば、得られた式Iの化合物を薬学的に許容しうる塩に変換することにより、製造することができる。
【0033】
所望であれば、式Iの化合物中の官能基は、異なる官能基に変換することができる:詳細には、アミノ基をアルキル化して、低級アルキルアミノ又はジ−低級アルキルアミノ基にすることができるか、あるいはヒドロキシ基をアルキル化することができる。これらの手順は、当業者にはよく知られている。
【0034】
アルキル化又はアシル化において、式IIのアセトフェノン誘導体は、適切なアルキル化剤又はアシル化剤、好ましくは臭化ベンジル、塩化ベンゾイル、塩化アセチル、シクロヘキシルトリフラート、塩化シクロプロピル、臭化イソプロピル、臭化n−ブチル、塩化4−メトキシベンジル、イソプロピルトリフラート、塩化4−ジメチルアミノベンゾイル、塩化ベンジルなどと反応させる。この反応は、既知の方法により、好ましくは水素化ナトリウムの存在下で行われる。3:1比のTHF(テトラヒドロフラン)及びDMPU(1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン)は、溶媒として特に適している。
【0035】
この製造の変法は、実施例1b)に詳細に記載されている。
【0036】
薬学的に利用しうる塩は、塩に変換すべき化合物の性質を考慮して、それ自体既知の方法により容易に製造することができる。例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸又はクエン酸、ギ酸、フマル酸、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸などのような、無機又は有機酸は、式Iの塩基性化合物の薬学的に利用しうる塩の形成に適している。例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどのような、アルカリ金属若しくはアルカリ土類金属を含有する化合物、塩基性アミン又は塩基性アミノ酸は、酸性化合物の薬学的に利用しうる塩の形成に適している。
【0037】
以下のスキーム1は、式III及びIVの既知化合物から出発する、式Iの化合物の製造を概観として図解する。
【0038】
【化15】
【0039】
このスキームにおいて、R、n及び
【0040】
【化16】
【0041】
は、上記と同義であり、Xは、ハロゲン、好ましくは塩素又は臭素を表す。式IVの化合物は、好ましくは一般式IVa、IVb又はIVc:
【0042】
【化17】
【0043】
で示されるトリアゾール、テトラゾール又はイミダゾールであることができる。
【0044】
一般式II、III及びIVの化合物は、既知であるか、又はそれ自体既知の方法により調製することができる。
【0045】
以下の表1は、mGluR親和性試験において治療上活性な物質として使用するための試験化合物の選択を示す(以降を参照のこと):
【0046】
【表1】
【0047】
【表2】
【0048】
A 1−〔2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−イソプロポキシ−ビニル〕−1H−〔1,2,4〕トリアゾール
B 1−〔2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−イソブトキシ−ビニル〕−1H−〔1,2,4〕トリアゾール
C 1−〔2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−ブトキシ−2−ビニル〕−1H−〔1,2,4〕トリアゾール
D 1−〔2−(2,4,6−トリクロロ−フェニル)−2−イソプロポキシ−ビニル〕−1H−〔1,2,4〕トリアゾール
E 1−〔2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−メトキシ−ビニル〕−1H−〔1,2,4〕トリアゾール
F 1−〔2−(4−ブロモ−フェニル)−2−ブトキシ−ビニル〕−1H−〔1,2,4〕トリアゾール
G 1−〔2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2−イソプロポキシ−ビニル〕−1H−〔1,2,4〕トリアゾール
H 1−〔2−(4−フルオロ−フェニル)−2−イソプロポキシ−ビニル〕−1H−〔1,2,4〕トリアゾール
I 1−〔2−(フェニル)−2−イソプロポキシ−ビニル〕−1H−〔1,2,4〕トリアゾール
J 1−〔2−(4−クロロ−フェニル)−2−ブトキシ−ビニル〕−1H−〔1,2,4〕トリアゾール
K 1−〔2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−2−ブトキシ−ビニル〕−1H−〔1,2,4〕トリアゾール
L 1−〔2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−ベンジルオキシ−ビニル〕−1H−〔1,2,4〕トリアゾール
M 安息香酸1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−〔1,2,4〕トリアゾール−1−イル−ビニルエステル
N 酢酸1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−〔1,2,4〕トリアゾール−1−イル−ビニルエステル
O 1−〔2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−シクロヘキシルオキシ−ビニル〕−1H−〔1,2,4〕トリアゾール
P シクロプロパンカルボン酸1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−〔1,2,4〕トリアゾール−1−イル−ビニルエステル
Q 1−〔2−(4−トリル)−2−イソプロポキシ−ビニル〕−1H−〔1,2,4〕トリアゾール
R 1−〔2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−2−ベンジルオキシ−ビニル〕−2H−テトラゾール
S 2−〔2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−ブトキシ−ビニル〕−2H−テトラゾール
T 2−〔2−(4−クロロ−フェニル)−2−ブトキシ−ビニル〕−2H−テトラゾール
U 2−〔2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−イソプロポキシ−ビニル〕−2H−テトラゾール
V 2−〔2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−ビニル〕−2H−テトラゾール
W 安息香酸1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−テトラゾール−1−イル−ビニルエステル
X 1−〔2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−イソプロポキシ−ビニル〕−1H−テトラゾール
Y 4−ジメチルアミノ安息香酸1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−テトラゾール−1−イル−ビニルエステル
Z 1−〔2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−ベンジルオキシ−ビニル〕−1H−テトラゾール
AA 1−〔2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−イソプロポキシ−ビニル〕−1H−イミダゾール
BB 1−〔2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−ブトキシ−ビニル〕−1H−イミダゾール
【0049】
上述のように、式Iの化合物及びこれらの薬学的に許容しうる塩は、代謝共役型グルタミン酸受容体アンタゴニスト及び/又はアゴニストであり、かつ急性及び/又は慢性神経学的障害の治療又は予防のために使用することができる。
【0050】
第II群の代謝共役型グルタミン酸受容体への本発明の式Iの化合物の結合をインビトロで測定した。この調製物は、本明細書に後述の試験法により試験した:
【0051】
GTPγ35S試験を利用して、第II群mGluRに対する化合物の親和性を求めた。ラットmGluR2受容体に接着する膜を使用した。これらを10μM 1S,3R−ACPDにより刺激した。
【0052】
試験される化合物のKi値を示す。Ki値は、下記式:
【0053】
【数1】
【0054】
〔式中、IC50値は、1S,3R−ACPDの効果の50%が拮抗される、試験される化合物の濃度(μM)である。〔L〕は、1S,3R−ACPDの濃度であり、そしてEC50値は、約50%の刺激をもたらす1S,3R−ACPDの濃度(nM)である〕により定義される。
【0055】
【表3】
【0056】
式Iの化合物及び薬学的に許容しうるその塩は、例えば、医薬製剤の形で医薬として使用することができる。本医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤型で、経口投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤型で直腸内に、又は注射用液剤の剤型で非経口的に行うことができる。
【0057】
式Iの化合物及び薬学的に許容しうるその塩は、医薬製剤の製造のために薬学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。乳糖、トウモロコシデンプン又はその誘導体、タルク、ステアリン酸又はその塩などは、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬ゼラチンカプセル剤のための担体として使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適切な担体は、例えば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである;しかし活性物質の性質に応じて、軟ゼラチンカプセル剤の場合には一般には担体を必要としない。例えば、水、ポリオール、ショ糖、転化糖、グルコースなどは、液剤及びシロップ剤の製造のための適切な担体である。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油などのような補助剤は、式Iの化合物の水溶性塩の水性注射用液剤に使用することができるが、概して必要ではない。坐剤のための適切な担体は、例えば、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
【0058】
更には、本医薬製剤は、保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色料、香味料、浸透圧を変化させる塩、緩衝化剤、マスキング剤又は抗酸化剤を含有してよい。これらはまた、更に他の治療上有用な物質を含有することができる。
【0059】
前述のように、式Iの化合物又は薬学的に許容しうるその塩及び治療上不活性な賦形剤を含有する医薬もまた、本発明の目的であり、更にはこのような医薬の製造法も本発明の目的であり、この方法は、1つ以上の式Iの化合物又は薬学的に許容しうるその塩、及び所望であれば1つ以上の他の治療上有用な物質を、1つ以上の治療上不活性な担体と一緒に製剤化することを特徴とする。
【0060】
用量は、広い範囲内で変化してよく、当然ながら各特定症例における個々の要件に適合させる。一般に、経口又は非経口投与のための有効用量は、0.01〜20mg/kg/日の間であり、前述の全ての適応症には0.1〜10mg/kg/日の用量が好ましい。したがって体重70kgの成人では1日用量は、0.7〜1,400mg/日の間であり、好ましくは7〜700mg/日の間である。
【0061】
以下の実施例は、具体的な新規化合物の製造法を更に詳細に説明するものである。
【0062】
実施例1
1−〔2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−ベンジルオキシ−ビニル〕−1H−〔1,2,4〕トリアゾール
a) 2,2′,4′−トリクロロアセトフェノン10g(44.8mmol)を室温でジメチルホルムアミド50ml中のトリアゾール9.3g(134mmol)の溶液に少量ずつ加えて、80℃で16時間撹拌した。反応混合物を、2N水酸化ナトリウム溶液100mlに加えて、各回酢酸エチル100mlで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/メタノール、100:5)により精製した。1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−〔1,2,4〕トリアゾール−1−イル−エタノン2.8g(25%)を黄褐色の固体として得た。
【0063】
b) テトラヒドロフラン12ml及び1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン4ml中の1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−〔1,2,4〕トリアゾール−1−イル−エタノン670mg(2.62mmol)を、テトラヒドロフラン15ml及び1,3−ジメチル−3,4,5,6−テトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン(DMPU)5ml中の水素化ナトリウム(鉱物油中55%)171mg(3.92mmol)の懸濁液に加えて、室温で3時間撹拌した。次に、臭化ベンジル396mg(5.24mmol)を加えて、〔この混合物を〕室温で更に16時間撹拌した。テトラヒドロフランを真空下で除去して、残渣を水50mlに加えて、各回ジエチルエーテル50mlで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して、ジエチルエーテルを真空下で除去した。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(ジエチルエーテル/ペンタン、1:4)により精製した。C−アルキル化生成物を含む混合画分に加えて、純粋な1−〔2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−ベンジルオキシ−ビニル〕−1H−〔1,2,4〕トリアゾール65mg(7%)を無色の油状物として得た。〔M+H〕+=345.347。
【0064】
実施例2
安息香酸1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−〔1,2,4〕トリアゾール−1−イル−ビニルエステル
実施例1a、bと同様にして、1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−〔1,2,4〕トリアゾール−1−イル−エタノンと塩化ベンゾイルとの反応後に、純粋な安息香酸1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−〔1,2,4〕トリアゾール−1−イル−ビニルエステルを得た。シュウ酸との反応後、融点130℃のC17H11N3O2Cl2・2C2H2O4の組成の塩を得た。
【0065】
実施例3
酢酸1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−〔1,2,4〕トリアゾール−1−イル−ビニルエステル
実施例1a、bと同様にして、1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−〔1,2,4〕トリアゾール−1−イル−エタノンと塩化アセチルとの反応後に、酢酸1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−〔1,2,4〕トリアゾール−1−イル−ビニルエステルを融点127℃の白色の固体として得た。
【0066】
実施例4
1−〔2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−シクロヘキシルオキシ−ビニル〕−1H−〔1,2,4〕トリアゾール
実施例1a、bと同様にして、1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−〔1,2,4〕トリアゾール−1−イル−エタノンとシクロヘキシルトリフラートとの反応後に、1−〔2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1−シクロヘキシルオキシ−ビニル〕−1H−〔1,2,4〕トリアゾールを融点84℃の白色の固体として得た。
【0067】
実施例5
シクロプロパンカルボン酸1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−〔1,2,4〕トリアゾール−1−イル−ビニルエステル
実施例1a、bと同様にして、1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−〔1,2,4〕トリアゾール−1−イル−エタノンと塩化シクロプロピルとの反応後に、シクロプロパンカルボン酸1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−〔1,2,4〕トリアゾール−1−イル−ビニルエステルを融点108℃の白色の固体として得た。
【0068】
実施例6
1−〔2−(4−トリル)−2−イソプロポキシ−ビニル〕−1H−〔1,2,4〕トリアゾール
実施例1a、bと同様にして、1−(4−メチルフェニル)−2−〔1,2,4〕トリアゾール−1−イル−エタノンと臭化イソプロピルとの反応後に、1−〔2−(4−トリル)−2−イソプロポキシ−ビニル〕−1H−〔1,2,4〕トリアゾールを得た。ジオキサン中でHClとの反応後、C14H17N3O・HClの組成の塩を得た。〔M+H〕+=243。
【0069】
実施例7
1−〔2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−2−ベンジルオキシ−ビニル〕−1H−〔1,2,4〕トリアゾール
実施例1a、bと同様にして、1−(2,6−ジクロロフェニル)−2−〔1,2,4〕トリアゾール−1−イル−エタノンと塩化ベンジルとの反応後に、1−〔2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−2−ベンジルオキシ−ビニル〕−1H−〔1,2,4〕トリアゾールを得た。シュウ酸との反応後、>71℃で分解する、C17H13N3OCl2・C2H2O4の組成の塩を得た。
【0070】
実施例8
2−〔2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−ブトキシ−ビニル〕−2H−〔1,2,4〕テトラゾール
a) 塩化メチレン100ml中の2,2′,4′−トリクロロアセトフェノン15.9g(71mmol)の溶液を、氷で冷却しながら、塩化メチレン100ml中のテトラゾール4.98g(71mmol)及びトリエチルアミン14.4g(142mmol)の溶液に滴下によりゆっくり加え、16時間加熱還流した。反応混合物を水100mlに加えて、各回塩化メチレン100mlで3回抽出した。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥して、真空下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン、1:1)により精製した。1−(2,4−ジクロロ)−2−テトラゾール−1−イル−エタノン4.75g(26%)及び1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−テトラゾール−2−イル−エタノン7.80g(43%)を得た。
【0071】
b) 実施例1bと同様にして、1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−テトラゾール−2−イル−エタノンと臭化n−ブチルとの反応後、2−〔2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−ブトキシ−ビニル〕−2H−〔1,2,4〕テトラゾールを無色の油状物として得た。〔M+H〕+=313。
【0072】
実施例9
2−〔2−(4−クロロ−フェニル)−2−ブトキシ−ビニル〕−2H−テトラゾール
実施例7a、bと同様にして、1−(4−クロロフェニル)−2−テトラゾール−2−イル−エタノンと臭化n−ブチルとの反応後に、2−〔2−(4−クロロ−フェニル)−2−ブトキシ−ビニル〕−2H−テトラゾールを無色の油状物として得た。〔M+H〕+=279。
【0073】
実施例10
2−〔2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−イソプロポキシ−ビニル〕−2H−テトラゾール
実施例7a、bと同様にして、1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−テトラゾール−2−イル−エタノンと臭化イソプロピルとの反応後に、2−〔2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−イソプロポキシ−ビニル〕−2H−テトラゾールを無色の油状物として得た。〔M〕+=299。
【0074】
実施例11
2−〔2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−ビニル〕−2H−テトラゾール
実施例7a、bと同様にして、1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−テトラゾール−2−イル−エタノンと塩化4−メトキシベンジルとの反応後に、2−〔2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−(4−メトキシ−ベンジルオキシ)−ビニル〕−2H−テトラゾールを無色の油状物として得た。〔M+H〕+=376。
【0075】
実施例12
安息香酸1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−テトラゾール−1−イル−ビニルエステル
実施例7a、bと同様にして、1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−テトラゾール−1−イル−エタノンと塩化ベンゾイルとの反応後に、安息香酸1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−テトラゾール−1−イル−ビニルエステルを無色の油状物として得た。〔M〕+=360。
【0076】
実施例13
1−〔2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−イソプロポキシ−ビニル〕−1H−テトラゾール
実施例7a、bと同様にして、1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−テトラゾール−1−イル−エタノンとイソプロピルトリフラートとの反応後に、1−〔2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−イソプロポキシ−ビニル〕−1H−テトラゾールを融点82℃の白色の粉末として得た。
【0077】
実施例14
4−ジメチルアミノ−安息香酸1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−テトラゾール−1−イル−ビニルエステル
実施例7a、bと同様にして、1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−テトラゾール−1−イル−エタノンと塩化4−ジメチルアミノ−ベンゾイルとの反応後に、4−ジメチルアミノ−安息香酸1−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−テトラゾール−1−イル−ビニルエステルを融点135℃の無色の結晶として得た。
【0078】
実施例15
1−〔2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−ベンジルオキシ−ビニル〕−1H−テトラゾール
実施例7a、bと同様にして、1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−テトラゾール−1−イル−エタノンと塩化ベンジルとの反応後に、1−〔2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−ベンジルオキシ−ビニル〕−1H−テトラゾールを融点92℃の無色の結晶として得た。
【0079】
実施例16
1−〔2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−イソプロポキシ−ビニル〕−1H−イミダゾール
a) 実施例1aと同様にして、2,2′,4′−トリクロロアセトフェノンとイミダゾールとの反応後に、1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(1H−イミダゾール)−1−イル−エタノンを得た。
【0080】
b) 実施例1bと同様にして、1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(1H−イミダゾール)−1−イル−エタノンと臭化イソプロピルとの反応後に、1−〔2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−イソプロポキシ−ビニル〕−1H−イミダゾールを得たが、これを融点184〜186℃のC14H14Cl2N2O・HClの組成の塩として単離した。
【0081】
実施例17
1−〔2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−ブトキシ−ビニル〕−1H−イミダゾール
実施例16a、bと同様にして、1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(1H−イミダゾール)−1−イル−エタノンと臭化n−ブチルとの反応後に、1−〔2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−ブトキシ−ビニル〕−1H−イミダゾールを得たが、これを融点205〜207℃のC15H16Cl2N2O・HClの組成の塩として単離した。
【0082】
実施例A
下記組成の錠剤を通常の方法で製造した:
【0083】
実施例B
下記組成の錠剤を従来法で製造した:
【0084】
実施例C
下記組成のカプセル剤を製造した:
【0085】
適切な粒径の活性成分、結晶乳糖及び微結晶セルロースを相互に均質に混合し、篩過し、次にタルク及びステアリン酸マグネシウムを混合した。仕上げた混合物を適切なサイズの硬ゼラチンカプセルに充填した。
Claims (11)
- 一般式I:
Rは、ハロゲン又は低級アルキルを表し;
nは、0〜3を表し;
R1は、低級アルキル;シクロアルキル;場合によりヒドロキシ、ハロゲン、低級アルコキシ若しくは低級アルキルにより置換されているベンジル;場合によりアミノ、低級アルキルアミノ若しくはジ−低級アルキルアミノにより置換されているベンゾイル;アセチル又はシクロアルキル−カルボニルを表し;そして
- 請求項2記載の、
1−〔2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−シクロヘキシルオキシ−ビニル〕−1H−〔1,2,4〕トリアゾール、
1−〔2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−ベンジルオキシ−ビニル〕−1H−テトラゾール、
2−〔2−(4−クロロ−フェニル)−2−ブトキシ−ビニル〕−2H−テトラゾール、
1−〔2−(4−クロロ−フェニル)−2−ブトキシ−ビニル〕−1H−〔1,2,4〕トリアゾール、及び
1−〔2−(2,6−ジクロロ−フェニル)−2−ブトキシ−ビニル〕−1H−〔1,2,4〕トリアゾールの使用。 - 請求項5記載の、1−〔2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−2−シクロヘキシルオキシ−ビニル〕−1H−〔1,2,4〕トリアゾール。
- 治療上活性な物質として使用するための、請求項4〜6のいずれか1項記載の化合物。
- 病気の制御又は予防のための医薬の製造のための、請求項4〜6のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 1つ以上の請求項4又は5記載の化合物及び治療上不活性な賦形剤を含有する医薬。
- バイパス手術又は移植により引き起こされる脳機能の制限;脳への不十分な血液供給;脊髄損傷;頭部損傷;並びに妊娠、心停止及び低血糖により引き起こされる低酸素;から選択される急性及び/又は慢性神経学的障害;アルツハイマー病;ハンチントン舞踏病;筋萎縮性側索硬化症(ALS);AIDSによる引き起こされる痴呆;眼損傷;網膜症;認識障害;特発性パーキンソン症候群又は医薬により引き起こされるパーキンソン症候群;並びに筋萎縮、痙攣、偏頭痛、尿失禁、ニコチン中毒、精神病、アヘン中毒、不安、嘔吐、慢性疼痛、ジスキネジー、うつ病及び疼痛から選択されるグルタ ミン酸欠乏機能に至る症状の制御又は予防のための、請求項10記載の医薬。
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