JP5433582B2 - イミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体およびmGluR2受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用 - Google Patents
イミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体およびmGluR2受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5433582B2 JP5433582B2 JP2010533485A JP2010533485A JP5433582B2 JP 5433582 B2 JP5433582 B2 JP 5433582B2 JP 2010533485 A JP2010533485 A JP 2010533485A JP 2010533485 A JP2010533485 A JP 2010533485A JP 5433582 B2 JP5433582 B2 JP 5433582B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- disorder
- formula
- alkyl
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 C*#CC1=C(*)C=CC(C2)C1=NC=C2c1ccccc1 Chemical compound C*#CC1=C(*)C=CC(C2)C1=NC=C2c1ccccc1 0.000 description 21
- RWHSUWJPBFKQOI-UHFFFAOYSA-N CC(C)(c1c(C2CCNCC2)cccc1)O Chemical compound CC(C)(c1c(C2CCNCC2)cccc1)O RWHSUWJPBFKQOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZOJNWJZAJOPK-UHFFFAOYSA-N CC(C1)C1(CC(C=O)Br)F Chemical compound CC(C1)C1(CC(C=O)Br)F WQZOJNWJZAJOPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXLLXHKGHOQIDQ-UHFFFAOYSA-N ClC[IH]C1CC1 Chemical compound ClC[IH]C1CC1 UXLLXHKGHOQIDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKYMWIFZDZKVHF-UHFFFAOYSA-N FS(CC(CCC1)CCC1c1ccccc1)(F)F Chemical compound FS(CC(CCC1)CCC1c1ccccc1)(F)F PKYMWIFZDZKVHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
- A61P25/10—Antiepileptics; Anticonvulsants for petit-mal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/34—Tobacco-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/36—Opioid-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Description
R1は、C1−6アルキル基;C3−6シクロアルキル基;トリフルオロメチル基;C1−3アルキル基,C1−3アルキルオキシ基,シアノ基,ハロ,トリフルオロメチル基もしくはトリフルオロメトキシ基で置換されたフェニル基、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエトキシ基、C3−7シクロアルキル基、またはフェニル基により置換されたC1−3アルキル基;フェニル基;C1−3アルキル基,C1−3アルキルオキシ基,シアノ基,ハロ,トリフルオロメチル基,およびトリフルオロメトキシ基からなる群から選択される1個または2個の置換基により置換されたフェニル基;あるいは4−テトラヒドロピラニル基であり;
R2は、シアノ基,ハロ,トリフルオロメチル基,C1−3アルキル基またはシクロプロピル基であり;
R3は、式(a)または(b)または(c)または(d)のラジカルであって、
−N=CH−NH− (e),
−CH=CH−NH− (f),または
−O−CH2−CH2−NH− (g)
をともに形成しているフェニル基であり;
R5は、水素,フルオロ,ヒドロキシル基,ヒドロキシC1−3アルキル基,ヒドロキシC1−3アルキルオキシ基,フルオロC1−3アルキル基,フルオロC1−3アルキルオキシ基,モルホリニル基またはシアノ基であり;
Xは、CまたはNであって、Nである場合にR5はN上の電子対を表し;あるいは
R4−X−R5は、式(h)または(i)または(j)のラジカルを表し
qは、1または2であり;
R6は、C1−3アルキル基;C3−6シクロアルキル基;ヒドロキシC2−4アルキル基;(C3−6シクロアルキル)C1−3アルキル基;フェニル基;ピリジニル基;またはハロ,C1−3アルキル基,C1−3アルコキシ基,ヒドロキシC1−3アルキル基,トリフルオロメチル基および(CH2)m−CO2H(式中、m=0,1,または2)からなる群から選択される1個または2個の置換基により置換されたフェニル基またはピリジニル基であり;あるいは
R6は、式(k)の環式ラジカルであって
R8は、水素,C1−3アルキル基,C1−3アルキルオキシ基,もしくはヒドロキシ
C1−3アルキル基であり;
pは、1もしくは2であり;
Zは、O,CH2もしくはCR9(OH)
(式中、R9は水素もしくはC1−3アルキル基である)であり;
またはR8およびR9は、ラジカルである−CH2−CH2−を形成し;
R7は、水素,ハロまたはトリフルオロメチル基であり;
Yは、共有結合,O,NH,S,SO,SO2,C(OH)(CH3),−CH2−O−,−O−CH2−,CHFまたはCF2であり;
あるいはR6−Yは、モルホリニル基,ピロリジニル基,またはヒドロキシル基もしくはヒドロキシC1−3アルキル基で任意に置換されたピペリジニル基であり;
ならびにAは、OまたはNHである。
R1は、C1−6アルキル基;トリフルオロメチル基;ハロ,トリフルオロメチル基もしくはトリフルオロメトキシ基で置換されたフェニル基、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエトキシ基、C3−7シクロアルキル基、またはフェニル基により置換されたC1−3アルキル基;フェニル基;ハロ,トリフルオロメチル基またはトリフルオロメトキシ基で置換されたフェニル基;あるいは4−テトラヒドロピラニル基であり;
R2は、シアノ基,ハロ,トリフルオロメチル基,C1−3アルキル基またはシクロプロピル基であり;
R3は、式(a)または(b)のラジカルであって
−N=CH−NH− (e),
−CH=CH−NH− (f),または
−O−CH2−CH2−NH− (g)
をともに形成しているフェニル基であり;
R5は、水素,フルオロ,ヒドロキシル基,ヒドロキシC1−3アルキル基,ヒドロキシC1−3アルキルオキシ基,フルオロC1−3アルキル基,フルオロC1−3アルキルオキシ基またはシアノ基であり;
Xは、CまたはNであって、Nである場合にR5はN上の電子対を表し;
nは、0または1であり;
R6は、フェニル基;ピリジニル基;またはハロ,C1−3アルキル基,C1−3アルコキシ基,トリフルオロメチル基および(CH2)m−CO2H(式中、m=0,1,または2)からなる群から選択される1個または2個の置換基により置換されたフェニル基またはピリジニル基であり;あるいは
R6は、式(k)の環式ラジカルであって
R8は、水素,C1−3アルキル基,C1−3アルキルオキシ基,
もしくはヒドロキシC1−3アルキル基であり;
pは、1もしくは2であり;
Zは、OもしくはCR9(OH)
(式中、R9は水素もしくはC1−3アルキル基である)であり;
またはR8およびR9は、ラジカルである−CH2−CH2−を形成し;
R7は、水素,ハロまたはトリフルオロメチル基であり;あるいは
Yは、共有結合,O,NH,S,SO,SO2,またはCF2である。
R1は、C1−6アルキル基;トリフルオロメチル基;トリフルオロメチル基もしくはフェニル基で置換されたC1−3アルキル基;またはフェニル基であり;
R2は、シアノ基またはハロであり;
R3は、式(a)または(b)のラジカルであって
R5は、水素またはヒドロキシル基であり;
Xは、CまたはNであって、Nである場合にR5はN上の電子対を表し;
nは、0または1であり;
R6は、C1−3アルキル基からなる群から選択される1個または2個の置換基により置換されたピリジニル基であり;
R7は、水素またはハロであり;あるいは
Yは、Oである。
R1は、メチル基;エチル基;1−プロピル基;トリフルオロメチル基;2,2,2−トリフルオロエチル基;4,4,4−トリフルオロブチル基;フェニルメチル基またはフェニル基であり;
R2は、シアノ基であり;
R3は、式(a)または(b)のラジカルであって
R5は、水素またはヒドロキシル基であり;
Xは、CまたはNであって、Nである場合にR5はN上の電子対を表し;
nは、0または1であり;
R6は、メチル基からなる群から選択される1個または2個の置換基により置換されたピリジニル基であり;
R7は、水素,フルオロまたはクロロであり;あるいは
Yは、Oである。
8−クロロ−7−(4−フルオロ−4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(E50),
2−(2−{1−[8−クロロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−ピペリジン−4−イル}−フェニル)−プロパン−2−オール(E65),
7−{4−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−フェニル]−ピペリジン−1−イル}−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル(E67),
7−(4−フルオロ−4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル(E68),
(シス)−7−[3−クロロ−4−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ)−フェニル]−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル(E95),
(トランス)−7−[3−クロロ−4−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ)−フェニル]−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル(E96),
(トランス)−4−{2−クロロ−4−[8−クロロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−フェニルアミノ}−1−メチル−シクロヘキサノール(E100),
4−{2−クロロ−4−[8−クロロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]フェニルアミノ}−シクロヘキサノール(E101),または
7−(3−クロロ−4−シクロプロピルアミノ−フェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル(E105)である。
本発明による化合物は通常、一連の段階により調製することができ、各段階は当業者に公知である。特に、該化合物は、以下の合成方法に従って調製することができる。
実験手順1
式(I−a)の最終化合物は、反応スキ−ム(1)に従い、式(II)の中間体化合物を式(III)の化合物と反応させることで調製することができ、好適な反応不活性溶媒(例えば、1,4−ジオキサンなど)または不活性溶媒の混合物(例えば、1,4−ジオキサン/DMFなど)中、好適な塩基(例えば、K2CO3など),Pd−錯体触媒(例えば、Pd(PPh3)4など)存在下、温熱条件(例えば、マイクロ波照射下150℃でこの反応混合物を加熱するなど)下で、例えば10分間反応させることで反応を実施する。反応スキーム(1)において、可変記号はすべて式(I)中に定義されており、WはPdを媒介した、アルキルトリフルオロホウ酸塩とのカップリングに好適な基(例えば、ハロなど)である。
式(I−b)の最終化合物は、反応スキーム(2)に従い、式(II)の中間体化合物を式(IV)の化合物と反応させることで調製することができ、好適な反応不活性溶媒(例えば、1,4−ジオキサンなど)または不活性溶媒の混合物(例えば、1,4−ジオキサン/DMFなど)中、好適な塩基(例えば、K3PO4など),Pd−錯体触媒(例えば、
式(I−c)の最終化合物は、反応スキーム(3)に従い、式(II)の中間体化合物を式(IV)の化合物と反応させることで調製することができ、好適な反応不活性溶媒(例えば、1,4−ジオキサンなど)または不活性溶媒の混合物(例えば、1,4−ジオキサン/DMFなど)中、好適な塩基(例えば、水性NaHCO3またはNa2CO3など),Pd−錯体触媒(例えば、Pd(PPh3)4など)存在下、温熱条件(例えば、この反応混合物をマイクロ波照射下150℃で加熱するなど)下で、例えば10分間反応させることで実施する。反応スキーム(3)において、可変記号はすべて式(I)中に定義されており、WはPdを媒介した、ボロン酸またはボロン酸エステルとのカップリングに好適な基(例えば、ハロ,トリフラートまたはピリジニウム部分など)である。R10およびR11は、水素またはアルキル基であっても、例えば二価ラジカルである式−CH2CH2−,−CH2CH2CH2−,もしくは−C(CH3)2C(CH3)2−をともに形成してもよい。
式(I)の最終化合物は、反応スキーム(4)に従い、式(VI)の中間体化合物を式(V−a)の化合物と反応させることで調製することができ、好適な反応不活性溶媒(例えば、1,4−ジオキサンなど)または不活性溶媒の混合物(例えば、1,4−ジオキサン/DMFなど)中、好適な塩基(例えば、水性NaHCO3またはNa2CO3など),Pd−錯体触媒(例えば、Pd(PPh3)4など)存在下、温熱条件(例えば、この反応混合物をマイクロ波照射下150℃で加熱するなど)下で、例えば10分間反応させることで実施する。反応スキーム(4)において、可変記号はすべて式(I)中に定義されており、WはPdを媒介した、ボロン酸またはボロン酸エステルとのカップリングに好適な基(例えば、ハロなど)である。R10およびR11は、水素またはアルキル基であっても、例えば二価ラジカルである式−CH2CH2−,−CH2CH2CH2−,もしくは−C(CH3)2C(CH3)2−をともに形成してもよい。
式(I−d)の最終化合物は、反応スキーム(5)に従い、式(VII)の中間体を式(VIII)の中間体化合物と反応させることで調製することができる。この反応は、好適な反応不活性溶媒(例えば、エタノールなど)中、温熱条件(例えば、この反応混合物をマイクロ波照射下150℃等で加熱するなど)下で50分間反応させることで実施する。反応スキーム(5)において、可変記号はすべて式(I)中に定義されている。
式(I−a)の最終化合物は、当業者に公知の還元的アミノ化条件下で、式(IX)の中間体を式(IV)の中間体と反応させることで調製することができる。これは反応スキーム(6)で示されており、スキーム中、すべての可変記号は式(I)中に定義されている。例えば、この反応は、好適な反応不活性溶媒(例えば、1,2−ジクロロエタンなど)中のトリアセトキシホウ化水素ナトリウム存在下、好適な温度で(通常、室温で)、この反応を完了させるのに要する好適な時間実施することができる。
あるいは、式(I−a)の最終化合物は、当業者に公知のアルキル化条件下で、式(X)の中間体を式(IV)の中間体と反応させることで調製することができる。これは反応スキーム(7)で示されており、スキーム中、すべての可変記号は上記に定義されている。例えば、この反応は、好適な反応不活性溶媒(例えば、DMFなど)中のジイソプロピルエチルアミン存在下、この反応を完了させるのに要する好適な時間、好適な温度(例えば、120℃など)で実施することができる。
式(I−e)の最終化合物は、当業者に公知の還元化条件下、式(XI)の中間体を反応させることで調製することができる。これは反応スキーム(8)で示されており、スキーム中、すべての可変記号は式(I)中に定義されている。例えば、この反応は、触媒(例えば、活性炭上のパラジウムなど)存在下、この反応を確実に完了させるのに要する時間、通常、室温および1気圧の水素で16時間実施することができる。R1aは、トリフルオロメチル基で置換されたC1−4アルキル基またはC1−4アルキル基である。
式(I−f)の最終化合物は、当業者に公知の還元化条件下、式(XII)の中間体を反応させることで調製することができる。これは反応スキーム(9)で示されており、スキーム中、すべての可変記号は式(I)中に定義されている。この反応は、好適な溶媒(例えば、メタノールなど)中の、例えば水素化ホウ素ナトリウム存在下で実施できる。この反応は、好適な温度(通常、室温)で、該反応を完了させるのに要する好適な時間実施することができる。R8およびpは、R6の定義におけるラジカルの式(k)中で定義されている。
あるいは、式(I−f)の最終化合物は、好適な脱保護条件下、式(XIII)の中間体を処理する、技術分野に公知の手順により調製することができる。反応スキーム(10)において、可変記号はすべて式(I)中に定義されており、PGはアルコールの機能に好適な保護基(例えば、トリメチルシリル基およびtert−ブチルジメチルシリル基など)である。
式(I−g)の最終化合物は、反応スキーム(11)に従い、式(XIV)の有機金属化合物を式(XII)の中間体化合物と反応させることによって、技術分野に公知の手順で調製することができる。この反応は、好適な反応不活性溶媒(例えば、THF,ジエチルエーテルまたはジオキサンなど)中で実施することができる。通常、この混合物を、1時間から48時間までの間、0〜100℃の温度で撹拌することができる。反応スキーム(11)において、可変記号はすべて式(I)中に定義されている。
式(I−h)の最終化合物は、技術分野に公知の手順により、式(I−i)の最終化合物を式(XV)の中間体化合物で処理することで調製することができる。この反応は、不活性溶媒(DMFなど)中、アルキル化試薬(ヨードメタンなど)を用いて、塩基(例えば、炭酸カリウムなど)存在下、温熱条件(150℃で10分間のマイクロ波照射など)下で実施することができる。
式(I−j)の最終化合物は、当業者に公知の方法を適用するザントマイヤー型反応を介して、式(XVI)の中間体化合物から、技術分野に公知の手順により調製することができる。反応スキーム(13)において、可変記号はすべて式(I)中に定義されており、ハロ−は、クロロ−,ブロモ−またはヨード−であってもよい。
実験手順14
式(II)の中間体化合物(式中、Wはハロを表し、これによって(II−a)と名づけられた)は、式(XVII)の中間体化合物を好適なハロゲン化剤(例えば、リン(V)酸塩化物など)と反応させることで調製することができ、好適な反応不活性溶媒(例えば、DMFなど)中、適度に高い温度(例えば、110℃など)で、該反応を完了するのに要する好適な時間(例えば、1時間)反応を実施する。反応スキーム(14)において、可変記号はすべて式(I)中に定義されており、ハロ−は、クロロ−,ブロモ−またはヨウド−であってもよい。
式(XVII)の中間体化合物は、反応スキーム(15)に従い、式(XVIII)の中間体を式(VIII)の中間体化合物と反応させることで調製することができる。この反応は、好適な反応不活性溶媒(例えば、エタノールなど)中、温熱条件(例えば、この反応混合物をマイクロ波照射下160℃等で加熱するなど)下で、45分間実施する。反応スキーム(15)において、可変記号はすべて式(I)中に定義されている。
式(XVIII)の中間体化合物は、温熱条件(例えば、反応混合物を、例えば加熱還流など)下で3時間、式(XIX)の中間体化合物をアンモニア源(例えば、水酸化アンモニウムなど)と反応させることで調製することができる。反応スキーム(16)において、R2は式(I)中に定義されている。
式(XIX)の中間体化合物は、反応スキーム(17)に従い、式(XX)の中間体をN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させることで調製することができる。この反応は、好適な反応不活性溶媒(例えば、メタノールなど)中、温熱条件(例えば、この反応混合物を加熱還流するなど)下で2時間実施する。反応スキーム(17)において、R2は式(I)中に定義されている。
式(II)の中間体化合物(式中、R2はシアノ基を表し、これによって(II−b)と名づけられた)は、式(II)の中間体化合物(式中、R2はハロを表し、これによって(II−c)と名づけられた)からシアン化銅で処理することで技術分野に公知の手順により調製することができる。この反応は、好適な反応不活性溶媒(例えば、アセトニトリルなど)中、マイクロ波照射(例えば、この反応混合物を160℃等で加熱するなど)下、30分間実施する。反応スキーム(18)において、可変記号はすべて式(I)中に定義されており、ハロ−は、クロロ−,ブロモ−またはヨウド−であってもよく、Wは式(II)中に定義されているとおりである。
式(II)の中間体化合物(式中、R2はハロを表し、これによって(II−c)と名づけられた)は、反応スキーム(19)に従い、式(XXI)の中間体を式(VIII)の中間体化合物と反応させることで調製することができる。この反応は、好適な反応不活性溶媒(例えば、エタノールなど)中、温熱条件(例えば、この反応混合物をマイクロ波照射下150℃等で加熱するなど)下、50分間実施する。反応スキーム(19)において、可変記号はすべて式(I)中に定義され、Wは式(II)中に定義されている。
式(XXI)の中間体化合物は、反応スキーム(20)に従い、式(XXII)の中間体を酸(例えば、トリフルオロ酢酸など)で処理することで調製することができる。この反応は、好適な反応不活性溶媒(例えば、DCMなど)中、室温で、該反応を完了するのに要する時間(例えば、2時間など)実施する。反応スキーム(20)において、可変記号はすべて式(I)中に定義され、ハロ−はクロロ−,ブロモ−またはヨード−であってもよく、Wは式(II)中に定義されている。
式(XXII)の中間体化合物は、反応スキーム(21)に従い、式(XXIII)の中間体化合物を強塩基(例えば、ブチルリチウムなど)で処理し、さらにハロゲン化剤(例えば、ヨウ素など)で処理することで調製することができる。この反応は、好適な反応不活性溶媒(例えば、THFなど)中、低温(例えば、−78℃など)で、該反応を完了するのに要する時間(例えば、2時間など)実施する。反応スキーム(21)において、ハロ−はクロロ−,ブロモ−またはヨード−であってもよく、Wは式(II)中に定義されている。
式(XXIV)の中間体化合物は、反応スキーム(22)に従い、式(XXV)の中間体化合物をジフェニルメタンイミンと反応させることで調製することができ、好適な反応不活性溶媒(例えば、トルエンなど)中、好適な塩基(例えば、ナトリウムtert−ブトキシドなど),金属系触媒、特にパラジウム触媒(パラジウム(II)酢酸塩など),および好適なリガンド(例えば、1,1’−[1,1’−ビナフタレン]−2,2’−ジイルビス[1,1−ジフェニル−ホスフィン](BINAP)など)の存在下、該反応を完了するの要する好適な時間加熱(例えば、シールド管中100℃で16時間など)して反応させることで実施する。反応スキーム(22)において、可変記号はすべて式(I)中に定義されている。
式(XXV)の中間体化合物(式中、R3は式(I)中に定義されたラジカルである式(b)であり、これによって(XXV−a)と名づけられた)は、反応スキーム(23)に従い、式(XXVI)の中間体化合物を式(V)の化合物と反応させることで調製することができ、好適な反応不活性溶媒(例えば、1,4−ジオキサンなど)または不活性溶媒の混合物(例えば、1,4−ジオキサン/DMFなど)中、好適な塩基(例えば、水性NaHCO3またはNa2CO3など),Pd−錯体触媒(例えば、Pd(PPh3)4など)の存在下、温熱条件(例えば、この反応混合物をマイクロ波照射下150℃で加熱するなど)下で、例えば10分間反応を実施する。反応スキーム(23)において、可変記号はすべて式(I)中に定義され、Wは式(II)中に定義されている。R10およびR11は式(V)中に定義されている。
式(XXV)の中間体化合物(式中、R3は、nが0である式(I)中に定義されたラジカルである式(a)であり、これによって(XXV−b)と名づけられた)は、反応スキーム(24)に従い、式(XXVI)の中間体化合物を式(IV)の化合物と反応させることで調製することができ、好適な反応不活性溶媒(例えば、1,4−ジオキサンなど)中、好適な塩基(例えば、K3PO4など),Pd−錯体触媒(例えば、
式(XXV)の中間体化合物(式中、R3は、nが1である式(I)中に定義されたラジカルである式(a)であり、これによって(XXV−c)と名づけられた)は、当業者に公知の還元的アミノ化条件下、式(XXVII)の中間体を式(IV)の中間体と反応させることで調製することができる。これは反応スキーム(25)に示されている。例えば、この反応は、好適な反応不活性溶媒(例えば、1,2−ジクロロエタンなど)中のトリアセトキシホウ化水素ナトリウム存在下、好適な温度で(通常、室温で)、該反応を完了するのに要する好適な時間実施する。反応スキーム(25)において、可変記号はすべて式(I)中に定義されている。
式(XXVII)の中間体化合物は、当業者に公知の条件を用いて、式(XXVI)の中間体を反応させることで調製することができる。これは反応スキーム(26)に示され、該スキーム中、可変記号はすべて上記に定義されている。例えば、この反応は、まず式(XXVI)(式中、W=ハロ)のハロゲン化アリールを、W=金属(該金属はリチウム,マグネシウム,ホウ素または亜鉛であってもよい)のアリール金属誘導体に変換し、続いて適切なカルボニル源(例えば、DMFなど)と反応させることで実施する。これらの反応を成し遂げる反応方法は当業者に周知であり、グリニャール試薬(塩化イソプロピルマグネシウムなど)または強塩基(例えば、BuLiなど)を用いて、好適な反応不活性溶媒(例えば、THF,ジエチルエーテルまたはトルエンなど、好ましくはTHF)中、−78℃から室温までの温度でのハロゲン−金属交換、ならびに、それに続く−78℃から100℃までの温度でのカルボニル源(例えば、DMFなど)を用いた反応を含む。
式(IX)の中間体化合物は、当業者に公知の条件下、式(XXVIII)の中間体を、少なくとも化学量論量の酸化剤と反応させることで調製することができる。この反応は、好適な反応不活性溶媒(例えば、THFなど)中、水存在下で実施する。好ましくは、この反応は、中高温(例えば、室温〜50℃など)で実施する。この反応は、実質的に反応が完了するまで(通常、約0.5〜5時間以内)継続させる。好適な酸化剤は、当該技術分野で周知であり、例えば、過ヨウ素酸ソーダ(NaIO4)などが挙げられる。反応スキーム(27)において、可変記号はすべて式(I)中に定義されている。
式(XXVIII)の中間体化合物は、式(XXIX)の中間体を、少なくとも化学量論量のジメトキシメチル−ジメチル−アミン[C.A.S.4637−24−5]と反応させることで調製することができる。この反応は、反応不活性溶媒(例えば、1,4−ジオキサンなど)中、適度に高い温度(例えば、約100℃〜160℃など)で好ましくは実施される。これは反応スキーム(28)に示され、該スキーム中、可変記号はすべて式(I)中に定義されている。
式(XXIX)の中間体化合物は、反応スキーム(29)に従い、式(XXX)の中間体を式(VIII)の中間体と反応させることで調製することができる。この反応は、好適な反応不活性溶媒(例えば、エタノールなど)中、温熱条件(例えば、該反応混合物をマイクロ波照射下160℃等で加熱するなど)下、45分間実施する。反応スキーム(29)において、可変記号はすべて式(I)中に定義されている。
式(XXX)の中間体化合物は、温熱条件(例えば、反応混合物を3時間加熱還流するなど)下、式(XXXI)の中間体化合物をアンモニア源(例えば、水酸化アンモニウムなど)と反応させることで調製することができる。反応スキーム(30)において、R2は式(I)中に定義されている。
式(XXXI)の中間体化合物は、当業者に公知のクネーフェナーゲル条件下で、式(XXXII)の中間体を式(XXXIII)の中間体と反応させることで調製することができる。これは反応スキーム31に示され、該スキーム中、可変記号はすべて上記に定義されている。
式(XXXIV)の中間体化合物は、当業者に周知の還元条件下、式(IX)の中間体化合物に存在する官能基であるカルボニル基を還元することで調製することができる。これは反応スキーム(32)に示され、該スキーム中、可変記号はすべて式(I)中に定義されている。例えば、この反応は、好適な反応不活性溶媒(例えば、ジクロロエタンなど)中のトリアセトキシホウ化水素ナトリウム存在下、好適な温度で(通常、室温で)、該反応を完了するのに要する好適な時間実施することができる。
式(X)の中間体化合物は、当業者に公知の反応条件下、式(XXXIV)の中間体から、該構造に存在するヒドロキシ基をハロゲンに変換することで調製することができる。これは反応スキーム(33)に示され、該スキーム中の可変記号はすべて上記に定義されており、ハロはクロロ,ブロモまたヨウドである。この反応は、例えば、好適な反応不活性溶媒(例えば、DCMもしくはDMFまたは両者の混合物など)中のハロゲン化試薬(例えば、P(O)Br3など)存在下、好適な温度で(通常、室温で)、該反応を完了するのに要する好適な時間実施することができる。
式(XXXV)の中間体化合物は、反応スキーム(34)に従い、式(XXVI)の中間体(式中、R2はハロゲンであり、Wはヨウ素であり、これによって、(XXVI−a)と名づけられた)を水酸化アンモニウムと反応させることで調製することができる。この反応は、温熱条件(例えば、この反応混合物を130℃等で加熱するなど)下、12時間、密封容器中で実施される。
式(II)の中間体化合物(式中、R1はトリフルオロメチル基であり、Wはハロであり、これによって、(II−d)と名づけられた)は、反応スキーム(35)に従い、式(XXXVI)の中間体を、好適なトリフルオロメチル化剤(例えば、フルオロスルホニル(ジフルオロ)酢酸メチルエステルなど)と反応させることで調製することができる。この反応は、好適な反応不活性溶媒(例えば、N,N−ジメチルホルムアミドなど)中、好適なカップリング剤(例えば、ヨウ化銅など)の存在下、温熱条件(例えば、この反応混合物をマイクロ波照射下160℃等で加熱するなど)下で、45分間実施する。反応スキーム(35)において、可変記号はすべて式(I)中に定義されている。
式(XXXVI)の中間体化合物は、反応スキーム(36)に従い、式(XXXVII)の中間体を、好適なハロゲン化試薬(例えば、N−ヨードスクシンイミドなど)と反応することで調製することができる。この反応は、好適な反応不活性溶媒(例えば、アセトニトリルなど)中、例えば室温で3時間この混合物を撹拌することで実施する。反応スキーム(36)において、可変記号はすべて式(I)中に定義されている。
式(XXXVII)の中間体化合物は、式(XXXVIII)の中間体化合物を、好適なハロゲン化剤(例えばリン(V)酸塩化物など)と反応させることで調製することができ、好適な反応不活性溶媒(例えば、DMFなど)中、適度に高い温度(例えば、110℃など)で、該反応を完了するのに要する好適な時間(例えば、1時間など)反応を実施する。反応スキーム(37)において、可変記号はすべて式(I)中に定義され、ハロ−はクロロ−,ブロモ−またはヨード−であってもよい。
式(XXXVIII)の中間体化合物は、反応スキーム(38)に従い、式(XVIII)の中間体をクロロアセトアルデヒドと反応させることで調製することができる。この反応は、好適な反応不活性溶媒(例えば、エタノールなど)中、温熱条件(例えば、該反応混合物をマイクロ波照射下160℃等で加熱するなど)下で45分間実施する。反応スキーム(38)において、R2は式(I)中に定義されている。
式(XI)の中間体化合物は、実験手順2および3に規定したように式(XXXIX)の中間体化合物を反応させることで調製することができる。すべての可変記号は式(I)中に定義され、ハロ−は、クロロ−,ブロモ−またはヨード−でもあってもよく、R1aはトリフルオロメチル基で置換されたC1−4アルキル基またはC1−4アルキル基である。
式(XXXIX)の中間体化合物は、標準的なウィッティヒ反応条件下、式(XL)の中間体化合物を式(XLI)の中間体と反応させることで調製することができる。この反応は、好適な反応不活性溶媒(例えば、THFなど)中、−78℃から室温までの温度で、式(XLI)のウィッティヒ型試薬(例えば、アルキルトリフェニルホスホニウムハライドからインシチュで調製)および塩基(例えば、リチウムビス(トリメチルシリル)アミドなど)の存在下、該反応を完了するのに要する好適な時間(例えば、1時間など)で実施する。反応スキーム(40)において、可変記号はすべて式(I)中に定義され、ハロ−はクロロ−,ブロモ−またはヨード−であってもよく、R1aはトリフルオロメチル基で置換されたC1−4アルキル基またはC1−4アルキル基である。
式(XL)の中間体化合物は、標準的なヴィルスマイヤー−ハック反応条件(例えば、この反応が完了するのに要する好適な時間(例えば、1時間など)、室温から140℃でDMFおよび塩化ホスホリル(POCl3)を標準的な加熱またはマイクロ波照射を行なうなど)下で、式(XXXVII)の中間体化合物を反応させることで調製することができる。反応スキーム(41)において、R2は式(I)中に定義され、ハロ−はクロロ−,ブロモ−またはヨード−であってもよい。
あるいは、式(XXXIX)の中間体化合物は、式(XLII)の中間体を好適なハロゲン化剤(例えば、リン(V)酸塩化物など)と反応させることで調製することできる。この反応は、マイクロ波照射下、適度に高い温度(例えば、130℃など)で15分間実施する。反応スキーム(42)において、可変記号はすべて式(I)中に定義され、ハロ−は、クロロ−,ブロモ−またはヨード−であってもよく、R1aはトリフルオロメチル基で置換されたC1−4アルキル基またはC1−4アルキル基である。
式(XLII)の中間体化合物は、反応スキーム(43)に従い、式(XXXVIII)の中間体化合物を式(XLIII)のアルデヒドと反応させることで調製することができる。この反応は、酸性媒体(例えば、酢酸媒体など)中、適度に高い温度(例えば、155℃など)で、好適な時間(例えば、1時間など)マイクロ波照射することで実施する。反応スキーム(43)において、可変記号はすべて式(I)中に定義され、R1aはトリフルオロメチル基で置換されたC1−4アルキル基またはC1−4アルキル基である。
式(III)の中間体化合物は、反応スキーム(44)に従い、式(IV)の中間体をカリウム(ブロモメチル)トリフルオロホウ酸塩と反応させることで調製することができる。この反応は、好適な反応不活性溶媒(例えば、アセトニトリルなど)中、温熱条件(例えば、該反応混合物を80℃等で加熱するなど)下で2時間実施する。反応スキーム(44)において、可変記号はすべて式(I)中に定義されている。
式(IV)の中間体化合物は、技術分野に公知の手順を適用する反応スキーム(45)に従い、式(XLIV)の中間体化合物(式中、Qは、誘導体の窒素原子に対する好適な保護基を表し、例えば、tert−ブトキシカルボニル基,エトキシカルボニル基,ベンジルオキシカルボニル基,ベンジル基およびメチル基である)中の窒素原子を脱保護することで調製することができる。例えば、Qがベンジル基を表す場合、この脱保護反応は、好適な反応不活性溶媒(例えば、アルコール(すなわち、メタノール)および1,4シクロヘキサジエンなど)中、好適な触媒(例えば、炭上のパラジウムなど)存在下、適度に高い温度(例えば、100℃など)で、密封容器中で実施することができる。あるいは、Qがアルキルオキシカルボニル基を表す場合、この脱保護反応は、好適な酸(例えば、塩化水素酸など)を用いて、好適な反応不活性溶媒(例えば、1,4−ジオキサンなど)中、適度に高い温度(例えば、還流温度など)で実施することができる。反応スキーム(45)において、可変記号はすべて式(I)中に定義されている。
式(V)の中間体化合物は、パラジウム触媒(例えば、[1,1’−ビス、ジフェニルホスフィノ]フェロセン)ジクロロパラジウム(II)など)存在下、不活性溶媒(例えば、ジクロロメタンなど)中、好適な塩(例えば、酢酸カリウムなど)の存在下、適度に高い温度(例えば、110℃など)で、例えば16時間、技術分野に公知の手順により、式(XLV)の中間体を好適なホウ素源(例えば、ビス(ピナコラト)ジボロンなど)と反応させることで調製することができる。
式(XLV)の中間体化合物は、反応スキーム(47)に従い、技術分野に公知の手順である求核置換によって、式(XLVI)のハロゲン化された中間体を、式(XLVII)の好適な中間体と反応させることで調製することができる。この反応は、不活性溶媒(例えば、DMFなど)中の好適な塩基(例えば、水素化ナトリウムなど)存在下、適度に高い温度(例えば、180℃など)で、標準的な加熱またはマイクロ波照射加熱のいずれかで、該反応を確実に完了するのに要する好適な時間実施する。反応スキーム(47)において、可変記号はすべて式(I)中に定義され、ハロはクロロ,ブロモまたはヨードであってもよく、Uは求核置換反応の好適な脱離基(例えば、ハロゲンまたはニトロなど)である。
加えて、式(XLV)の化合物は、技術分野に公知の手順により、式(XLVIII)の中間のアニリン様化合物から当業者に周知の反応条件に従ったザントマイヤー型反応を介して調製することができる。反応スキーム(48)において、可変記号はすべて式(I)中に定義され、ハロはクロロ,ブロモまたはヨードでもよい。
式(XLVIII)の中間体化合物は、技術分野に公知の手順(接触水素化または還元剤としての塩化スズ(II)二水和物の使用など)によって、式(XLIX)の中間体のニトロ化合物からそのニトロ基をアミノ官能基に還元することで調製することができる。反応スキーム(49)において、可変記号はすべて式(I)中に定義されている。
式(XLIX)の中間体化合物は、反応スキーム(50)に従い、式(L)の中間体を式(LI)の好適な中間体と反応させることで調製することができ、不活性溶媒(例えば、テトラヒドロフランなど)中の好適な塩基(例えば、炭酸セシウムなど)の存在下、好適な温度で、該反応を完了するのに要する好適な時間加熱(標準的な加熱またはマイクロ波照射)して反応を実施する。反応スキーム(50)において、可変記号はすべて式(I)中に定義され、YはOまたはNHである。
式(V)の中間体化合物(式中、R6は式(k)の環式ラジカルであり、これによって、(V−b)と名づけられた)は、反応スキーム(51)に従い、式(XLV)の中間体(式中、R6は式(k)の環式ラジカルであり、これによって、(XLV−a)と名づけられた)を、好適なホウ素源と反応させることで、技術分野に公知の手順により調製することができる。上の反応スキーム(46)において引用したような当該技術分野の公知の技術に従い、この反応を実施する。
加えて、式(V)の化合物(式中、R6は式(k)の環式ラジカル、YはNHであり、これによって、(V−c)と名づけられた)は、反応スキーム(52)に従い、当業者に公知の還元的アミノ化条件下、式(LII)の中間体化合物を式(LIII)の環式ケトン誘導体と反応させることで調製することができ、好適な反応不活性溶媒(例えば、1,2−ジクロロエタンなど)中の還元剤(例えば、トリアセトキシホウ化水素ナトリウムなど)を用いて、好適な温度(通常、室温)で、該反応を完了するのに要する好適な時間反応を実施する。反応スキーム(52)において、可変記号はすべて式(I)中に定義され、R10およびR11は式(V)中に定義されている。
式(XLV)の中間体化合物(式中、R6は式(k)の環式ラジカル、YはNHであり、これによって、(XLV−a)と名づけられた)は、反応スキーム(53)に従い、当業者に公知の還元的アミノ化条件下、式(LIV)のアニリン中間体を式(LIII)の環式ケトン誘導体と反応させることで、技術分野に公知の手順により調製することができ、好適な反応不活性溶媒(例えば、1,2−ジクロロエタンなど)中の還元剤(例えば、トリアセトキシホウ化水素ナトリウムなど)を用いて、好適な温度(通常、室温)で、該反応を完了するのに要する好適な時間反応を実施する。反応スキーム(53)において、可変記号はすべて式(I)中に定義され、R10およびR11は式(V)中に定義されており、ハロ−はクロロ−,ブロモ−またはヨード−であってもよい。
式(XLV)の中間体化合物(式中、R6は式(k)の環式ラジカル、YはOであり、これによって、(XLV−b)と名づけられた)は、反応スキーム(54)に従い、式(LV)のフェノール中間体を式(LVI)の環式アルコールと反応させることで、技術分野に公知の手順により調製することができ、不活性溶媒(例えば、ジクロロメタンなど)中のホスフィン(例えば、トリフェニルホスフィンなど)および光延様カップリングに好適なカップリング剤(例えば、ジ−tert−ブチルアザジカルボン酸など)の存在下、適度に低い温度(例えば、25℃など)で、例えば2時間反応を実施する。反応スキーム(54)において、可変記号はすべて式(I)中に定義され、ハロ−はクロロ−,ブロモ−またはヨード−であってもよい。
式(VIII)の中間体化合物は、不活性溶媒(例えば、1,4−ジオキサンなど)中、適度に低い温度(例えば、0℃など)で、式(XLII)の中間体化合物をハロゲン化剤(例えば、臭素など)と反応させることで調製することができる。反応スキーム(55)において、可変記号はすべて式(I)中に定義されている。
本発明で提供される化合物は、代謝型グルタミン酸受容体の正のアロステリック調節因子であり、特に、該化合物はmGluR2の正のアロステリック調節因子である。本発明の化合物は、グルタミン酸の認識部位、すなわち、オルト立体的リガンド部位に結合するようには見えないが、代わりに該受容体の七回膜貫通領域中のアロステリック部位に結合すると思われる。グルタミン酸またはmGluR2のアゴニストの存在下、本発明の化合物は、mGluR2反応を増強させる。本発明で提供される化合物がグルタミン酸またはmGluR2アゴニストの該受容体反応を増強することができるという事実に基づき、該化合物はmGluR2での効果を有すると期待され、該受容体の反応を増進する。よって、本発明は、医薬として使用する本発明に記載の化合物に関し、さらに本発明は、ヒトを含む哺乳動物の疾患を治療もしくは予防、特に治療するための薬剤の製造における本発明に記載の化合物または本発明に記載の医薬組成物の使用に関する。該治療または予防は、mGluR2のアロステリック調節因子(特に、mGluR2の正のアロステリック調節因子)の神経調節作用によって、影響を受けるかまたは容易となる。
本発明は、薬学的に許容し得る担体または希釈剤および、活性成分として、本発明による化合物(特に、式(I)による化合物,薬学的に許容し得るその塩,その溶媒和物またはその立体化学的な異性体)の治療上の有効量を含む医薬組成物にも関する。
本発明の化合物を調製するいくつかの方法は、以下の実施例において例示されている。特に明記しない限り、すべての出発物質は商業用供給元から得られたものであり、それ以上精製せずに使用した。
2−(1−エトキシ−エチリデン)−マロノニトリル(D1)
2−(3−ジメチルアミノ−1−メトキシ−アリリデン)−マロノニトリル(D2)
2−アミノ−4−メトキシ−ニコチノニトリル(D3)
ブロモ−フェニル−アセトアルデヒド(D4)
7−ヒドロキシ−3−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル(D5)
7−クロロ−3−フェニル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル(D6)
(フェニルピペリジルメチル)トリフルオロホウ酸カリウム(D7)
LCMS:MW(theor):281;[M-]:242;RT(分):2.64。
2−ブロモ−4,4,4−トリフルオロ−ブチルアルデヒド(D8)
1H-NMR (CDCl3): 9.46 (s, 1H); 4.48 (t, J = 6.5 Hz, 1H); 3.26-3.13 (m, 1H); 2.74-2.60 (m, 1H).
〔説明9〕
7−ヒドロキシ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル(D9)
7−クロロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル(D10)
2−4−ジブロモ−ニコチノニトリル(D11)
2−アミノ−4−ブロモ−ニコチノニトリル(D12)
7−ブロモ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル(D13)
4−(4−ブロモ−3−フルオロ−フェノキシ)−2−メチル−ピリジンN−オキシド(D14)
2−フルオロ−4−(2−メチル−ピリジン−4−イルオキシ)−ボロン酸(D15)
2,3−ジクロロ−4−ヨード−ピリジン(D16)
3−クロロ−4−ヨード−ピリジン−2−イルアミン(D17)
2−ブロモ−ペンタナール(D18)
8−クロロ−7−ヨード−3−プロピル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(D19)
8−クロロ−7−ヨード−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(D20)
7−ヒドロキシ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル(D21)
7−クロロ−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル(D22)
7−クロロ−3−ヨード−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル(D23)
7−クロロ−3−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル(D24)
7−ヒドロキシ−3−(4,4,4−トリフルオロ−ブテ[but]−1−エニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル(D25)
7−クロロ−3−(4,4,4−トリフルオロ−ブテ−1−エニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル(D26)
7−(4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−3−(4,4,4−トリフルオロ−ブテ−1−エニル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル(D27)
4−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−フェニル]−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(D28)
2−(2−ピペリジン−4−イル−フェニル)−プロパン−2−オール(D29)
(4−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−シクロプロピル−アミン(D30)
[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−シクロプロピル−アミン(D31)
[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシル]−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−アミン(D32)
(4−ブロモ−2−クロロ−フェニル)−(1,4−ジオキサ−スピロ[4.5]デカ−8−イル)−アミン(D33)
4−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−シクロヘキサノン(D34)
4−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニルアミノ]−シクロヘキサノン(D35)
7−[3−クロロ−4−(4−オキソ−シクロヘキシルアミノ)−フェニル]−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−イミダゾ[1,2a]ピリジン−8−カルボニトリル(D36)
4−(4−ブロモ−2−クロロ−フェニルアミノ)−シクロヘキサノール(D37)
M.P.>300℃。
M.P.>300℃。
(トランス)−4−[2−クロロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニルアミノ]シクロヘキサノール(D38)
2,3−ジクロロ−4−(4’−フルオロ−4’−フェニル)−ピペリジニル−ピリジン(D39)
2−アミノ−3−クロロ−4−(4’−フルオロ−4’−フェニル)−ピペリジニル−ピリジン(D40)
2,3−ジクロロ−ピリジン−4−カルバルデヒド(D41)
〔説明42〕
2−[4−(2,3−ジクロロ−ピリジン−4−イルメチル)−ピペラジン−1−イル]−ピリミジン
3−クロロ−4−(4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−イルメチル)−ピリジン−2−イルアミン(D43)
2,3−ジクロロ−4−[3’H−スピロ[2’−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジニルメチル]−ピリジン(D44)
2−アミノ−3−クロロ−4−[3’H−スピロ[2’−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジニルメチル]−ピリジン(D45)
7−{4−[4−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ)−シクロヘキシルアミノ]−フェニル}−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル(D46)
2−クロロ−3−ニトロ−4(4’−フェニルピペリジン)ピリジン(D47)
2−アミノ−3−ニトロ−4(4’−フェニルピペリジン)ピリジン(D48)
8−ニトロ−7−(4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(D49)
7−(4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−イルアミン(D50)
4−(2−ベンジルオキシ−3−フルオロ−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(D51)
4−(3−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(D52)
2−フルオロ−6−ピペリジン−4−イル−フェノール(53)
7−[4−(3−フルオロ−2−ヒドロキシ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル(D54)
3−フェニル−7−(4−フェニル−ピペリジン−1−イルメチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル(E1)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d ppm 1.74 - 1.83 (m, 2 H), 1.83 - 1.90 (m, 2 H), 2.32 (td, J=11.6, 2.6 Hz, 2 H), 2.55 (tt, J=11.9, 3.8 Hz, 1 H), 2.99 (br. d, J=11.3 Hz, 2 H), 3.86 (s, 2 H), 7.18 - 7.22 (m, 2 H), 7.22 - 7.25 (m, 2 H), 7.28 - 7.34 (m, 2 H), 7.44 - 7.51 (m, 1 H), 7.51 - 7.58 (m, 4 H), 7.78 (s, 1 H), 8.43 (d, J=7.2 Hz, 1 H).
〔実施例2〕
7−(4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−イル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル(E2)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d ppm 3.67 (q, J=10.1 Hz, 2 H), 3.71 - 3.76 (m, 4 H), 4.02 - 4.10 (m, 4 H), 6.57 (t, J=4.6 Hz, 1 H), 6.65 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.94 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=4.9 Hz, 1 H).
〔実施例3〕
7−(4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル(E3)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.87 - 2.00 (m, 2 H), 2.00 - 2.09 (m, 2 H), 2.74 - 2.87 (m, 1 H), 3.31 (td, J=12.6, 2.3 Hz, 1 H), 3.66 (q, J=9.8 Hz, 2 H), 4.22 (br. d, J=13.2 Hz, 2 H), 6.65 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.21 - 7.28 (m, 3 H), 7.30 - 7.38 (m, 2 H), 7.51 (s, 1 H), 7.89 (d, J=7.6 Hz, 1 H).
〔実施例4〕
7−[2−フルオロ−4−(2−メチル−ピリジン−4−イルオキシ)−フェニル]−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル(E4)
1H NMR (400 MHz, CDCL3) d ppm 2.57 (s, 3 H), 3.82 (q, J=9.7 Hz, 2 H), 6.81 (dd, J=5.8, 2.3 Hz, 1 H), 6.85 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.00 (dd, J=10.9, 2.3 Hz, 1 H), 7.05 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=7.2, 1.6 Hz, 1 H), 7.63 (t, J=8.3 Hz, 1 H), 7.84 (s, 1 H), 8.26 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.46 (d, J=5.8 Hz, 1 H).
〔実施例21〕
1−(8−クロロ−3−プロピル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル)−4−フェニル−ピペリジン−4−オール(E21)
1H NMR (500 MHz, CDCL3) d ppm 1.04 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.87 (br. s., 1 H), 1.73 - 1.82 (m, 2 H), 1.88 - 1.94 (m, 2 H), 2.39 (td, J=13.3, 4.9 Hz, 2 H), 2.77 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 3.33 (td, J=11.8, 2.0 Hz, 2 H), 3.36 - 3.43 (m, 2 H), 6.81 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.28 - 7.32 (m, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.40 (t, J=7.7 Hz, 2 H), 7.56 - 7.61 (m, J=8.1, 1.2 Hz, 2 H), 7.79 (d, J=7.5 Hz, 1 H).
〔実施例28〕
7−(4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−3−(4,4,4−トリフルオロ−ブチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル(E28)
1H NMR (500 MHz, CDCL3) d ppm 1.94 (qd, J=12.1, 3.8 Hz, 2 H), 1.98 - 2.07 (m, 4 H), 2.15 - 2.27 (m, 2 H), 2.79 (tt, J=12.1, 3.8 Hz, 1 H), 2.88 (t, J=7.5 Hz, 2 H), 3.29 (td, J=12.7, 2.3 Hz, 2 H), 4.18 (br.d, J=13.0 Hz, 2 H), 6.61 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.21 - 7.26 (m, 3 H), 7.29 (s, 1 H), 7.31 - 7.36 (m, 2 H), 7.79 (d, J=7.8 Hz, 1 H).
〔実施例29〕
7−(4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−3−トリフルオロメチル−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル(E29)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.85 - 2.00 (m, 2 H), 2.02 - 2.12 (m, 2 H), 2.84 (tt, J=12.0, 3.8 Hz, 1 H), 3.36 (td, J=12.7, 2.3 Hz, 2 H), 4.29 (dt, J=13.2, 2.0 Hz, 2 H), 6.72 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.21 - 7.28 (m, 3 H), 7.30 - 7.38 (m, 2 H), 7.82 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 8.03 (d, J=7.9 Hz, 1 H).
〔実施例36〕
8−クロロ−7−(4−ピリミジン−2−イル−ピペラジン−1−イルメチル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン(E36)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d ppm 2.56 - 2.63 (m, 4 H), 3.74 (q, J=10.1 Hz, 2 H), 3.78 (s, 2 H), 3.82 - 3.88 (m, 4 H), 6.49 (t, J=4.9 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.94 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 8.31 (d, J=4.6 Hz, 2 H).
〔実施例50〕
8−クロロ−7−(4−フルオロ−4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(E50)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d ppm 2.15 (br. t, J=11.8 Hz, 2 H), 2.33 (td, J=13.6, 4.9 Hz, 1 H), 2.42 (td, J=13.6, 4.9 Hz, 1 H), 3.31 (br. t, J=11.8 Hz, 2 H), 3.44 - 3.52 (m, 2 H), 3.71 (q, J=9.8 Hz, 2 H), 6.87 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.31 - 7.36 (m, 1 H), 7.39 - 7.45 (m, 2 H), 7.46 - 7.50 (m, 2 H), 7.60 (s, 1 H), 7.91 (d, J=7.2 Hz, 1 H).
〔実施例51〕
8−クロロ−7−(4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン(E51)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.93 - 2.09 (m, 4 H), 2.69 (tt, J=11.3, 4.6 Hz, 1 H), 2.95 (td, J=11.6, 2.9 Hz, 2 H), 3.66 (br. d, J=11.6 Hz, 2 H), 3.70 (q, J=9.8 Hz, 2 H), 6.82 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.20 - 7.26 (m, 1 H), 7.28 - 7.32 (m, 2 H), 7.32 - 7.38 (m, 2 H), 7.59 (s, 1 H), 7.88 (d, J=7.5 Hz, 1 H).
〔実施例61〕
7−[4−(3−フルオロ−2−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−1−イル]−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル(E61)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.82 - 2.04 (m, 4 H), 3.24 (tt, J=11.7, 4.1 Hz, 1 H), 3.34 (td, J=12.9, 2.8 Hz, 2 H), 3.66 (q, J=9.9 Hz, 2 H), 3.96 (d, J=1.8 Hz, 3 H), 4.21 (br. d, J=12.9 Hz, 2 H), 6.65 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.93 - 7.05 (m, 3 H), 7.51 (s, 1 H), 7.90 (d, J=7.6 Hz, 1 H).
〔実施例65〕
2−(2−{1−[8−クロロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−ピペリジン−4−イル}−フェニル)−プロパン−2−オール(E65)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d ppm 1.72 (s, 6 H), 1.81 (s, 1 H), 1.91 (br. d, J=11.8 Hz, 2 H), 2.08 (qd, J=12.7, 3.5 Hz, 2 H), 2.92 - 3.02 (m, 2 H), 3.64 (d, J=11.6 Hz, 2 H), 3.70 (q, J=9.8 Hz, 2 H), 3.81 (tt, J=11.8, 3.8 Hz, 1 H), 6.82 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.13 - 7.22 (m, 1 H), 7.30 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H), 7.88 (d, J=7.5 Hz, 1 H).
〔実施例67〕
7−{4−[2−(1−ヒドロキシ−1−メチル−エチル)−フェニル]−ピペリジン−1−イル}−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル(E67)
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.57 (s, 6 H), 1.76 - 1.92 (m, 4 H), 3.20 - 3.29 (m, 2 H), 3.91 - 4.00 (m, 1 H), 4.14 (q, J=11.0 Hz, 2 H), 4.20 (br. d, J=13.6 Hz, 2 H), 5.07 (s, 1 H), 7.00 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.11 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 7.19 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 7.31 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.39 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 8.51 (d, J=7.8 Hz, 1 H).
〔実施例68〕
7−(4−フルオロ−4−フェニル−ピペリジン−1−イル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル(E68)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d ppm 2.14 - 2.24 (m, 2 H), 2.29 (td, J=13.9, 4.6 Hz, 1 H), 2.36 (td, J=13.9, 4.9 Hz, 1 H), 3.63 (td, J=13.0, 2.6 Hz, 2 H), 3.67 (q, J=9.8 Hz, 2 H), 4.03 (ddd, J=12.7, 2.3 Hz, 2 H), 6.69 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.31 - 7.36 (m, 1 H), 7.37 - 7.45 (m, 4 H), 7.54 (s, 1 H), 7.94 (d, J=7.8 Hz, 1 H).
〔実施例91〕
7−[4−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ)−フェニル]−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル(E91,トランス)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.19 - 1.35 (m, 2 H), 1.38 - 1.55 (m, 3 H), 1.99 - 2.12 (m, 2 H), 2.13 - 2.24 (m, 2 H), 3.27 - 3.44 (m, 1 H), 3.67 - 3.75 (m, 1 H), 3.76 (q, J=9.8 Hz, 2 H), 3.90 (br. s., 1 H), 6.69 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.07 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.58 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.72 (s, 1 H), 8.13 (d, J=7.4 Hz, 1 H).
〔実施例95および実施例96〕
7−[3−クロロ−4−(4−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ)−フェニル]−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル(E95−シス)(E96,トランス)
E95,シス
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.37 (br. s., 1 H), 1.70 - 1.92 (m, 8 H), 3.48 - 3.57 (m, 1 H), 3.77 (q, J=9.9 Hz, 2 H), 3.98 (br. s., 1 H), 4.69 (br. d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 7.05 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.60 (dd, J=9.3, 2.1 Hz, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 8.15 (d, J=7.2 Hz, 1 H).
E96,トランス
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.26 (br. s., 1 H), 1.30 - 1.42 (m, 2 H), 1.42 - 1.54 (m, 2 H), 2.03 - 2.13 (m, 2 H), 2.20 (br. d, J=12.0 Hz, 2 H), 3.35 - 3.47 (m, 1 H), 3.70 - 3.80 (m, 1 H), 3.77 (q, J=9.7 Hz, 2 H), 4.51 (br. d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.79 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.04 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.59 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.75 (s, 1 H), 8.16 (d, J=7.2 Hz, 1 H).
〔実施例98および実施例100〕
4−{2−クロロ−4−[8−クロロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]−フェニルアミノ}−1−メチル−シクロヘキサノール(E100,トランス)および(E98,シス)
E98(シス)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.27 (br. s., 1 H), 1.33 (s, 3 H), 1.49 - 1.67 (m, 4 H), 1.71 - 1.81 (m, 2 H), 2.05 - 2.15 (m, 2 H), 3.51 - 3.60 (m, 1 H), 3.75 (q, J=9.9 Hz, 2 H), 4.50 (br. d, J=7.4 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.95 (d, J=6.9 Hz, 1 H).
E100(トランス)
M.P.205.1℃
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.14 (br. s., 1 H), 1.30 (s, 3 H), 1.51 - 1.64 (m, 2 H), 1.62 - 1.73 (m, 2 H), 1.73 - 1.81 (m, 2 H), 1.93 - 2.03 (m, 2 H), 3.29 - 3.40 (m, 1 H), 3.75 (q, J=9.9 Hz, 2 H), 4.45 (br. d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.95 (d, J=6.9 Hz, 1 H).
〔実施例101〕
4−{2−クロロ−4−[8−クロロ−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−イル]フェニルアミノ}−シクロヘキサノール(E101)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d ppm 1.31 - 1.40 (m, 2 H), 1.43 - 1.53 (m, 2 H), 1.47 (s, 1 H), 2.08 (br. d, J=10.4 Hz, 2 H), 2.21 (br. d, J=11.6 Hz, 2 H), 3.33 - 3.43 (m, 1 H), 3.71 - 3.78 (m, 1 H), 3.75 (q, J=9.8 Hz, 2 H), 4.37 (br. d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.76 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=6.9 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 7.96 (d, J=7.2 Hz, 1 H).
〔実施例105〕
7−(3−クロロ−4−シクロプロピルアミノ−フェニル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−イミダゾ[1,2−a]ピリジン−8−カルボニトリル(E105)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) d ppm 0.61 - 0.67 (m, 2 H), 0.84 - 0.90 (m, 2 H), 2.50 - 2.58 (m, 1 H), 3.78 (q, J=9.9 Hz, 2 H), 5.03 (br. s., 1 H), 7.06 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.21 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.60 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 7.63 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 8.16 (d, J=7.4 Hz, 1 H).
〔実施例123〕
8−クロロ−7−(4−スピロ−[3−(2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン)]ピペリジン−1−イルメチル)−3−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン(E123)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) d ppm 1.78 (br. d, J=11.8 Hz, 2 H), 1.99 (td, J=13.0, 4.6 Hz, 2 H), 2.57 - 2.67 (m, 2 H), 2.83 (br. d, J=11.3 Hz, 2 H), 3.73 (q, J=9.9 Hz, 2 H), 3.81 (s, 2 H), 5.08 (s, 2 H), 7.13 - 7.18 (m, 1 H), 7.19 - 7.24 (m, 2 H), 7.24 - 7.31 (m, 2 H), 7.66 (s, 1 H), 7.93 (d, J=6.9 Hz, 1 H).
表1:式(I)に従い調製した化合物。
ウォーターズ社MS計測器(TOF,ZQ,SQD,Platform)の基本手順
HPLC測定は、下記方法のそれぞれに規定されている脱気剤,オートサンプラー[autosampler],カラムオーブン[column oven],ダイオードアレイ検出器(DAD)およびカラムを有するポンプ(四成分系または二成分系)を含む、アジレント・テクノロジー社のHP1100を用いて実施した。カラムからのフローを分割し、MS分光計に流入させた。MS検出器を、エレクトロスプレーイオン化供給源またはESCI二重イオン化供給源(大気圧化学イオン化と併用したエレクトロスプレー)から構成した。窒素を噴霧ガスとして用いた。供給源の温度を140℃に維持した。データ取得は、MassLynx−Openlynxソフトウェアにより実施した。
HPLC測定は、下記方法のそれぞれに規定されている脱気剤,オートサンプラー,カラムオーブン,ダイオードアレイ検出器(DAD)およびカラムを有する二成分系ポンプを含む、アジレント・テクノロジー社のHP1100を用いて実施した。カラムからのフローを分割し、MS分光計に流入させた。MS検出器をESCI二重イオン化供給源(大気圧化学イオン化と併用したエレクトロスプレー)から構成した。窒素を噴霧ガスとして用いた。供給源の温度を100℃に維持した。データ取得は、Chemsation−Agilent Data Browserソフトウェアにより実施した。
UPLC測定は、下記方法のそれぞれに規定されているサンプラーオーガナイザー[sampler organizer],脱気剤を有する二成分系ポンプ,4個のカラムのオーブン,ダイオードアレイ検出器(DAD)およびカラムを含むウォーターズ社のAcquityシステムを用いて実施した。カラムからのフローを分割せずに、MS分光計に流入させた。MS検出器をESCI二重イオン化供給源(大気圧化学イオン化と併用したエレクトロスプレー)から構成した。窒素を噴霧ガスとして用いた。供給源の温度を140℃に維持した。データ取得は、MassLynx−Openlynxソフトウェアにより実施した。
基本手順に加えて:逆相HPLCを、流速1ml/分,60℃として、アジレント社のXDB−C18カートリッジ(1.8μm,2.1×30mm)で実施した。用いた勾配条件:6.5分までに90%A(0.5g/l酢酸アンモニウム溶液),5%B(アセトニトリル),5%C(メタノール)から50%Bおよび50%Cに、7分で100%Bに、そして7.5〜9.0分で初期条件に平衡化した。注入量を2μlとした。高解像度マススペクトル(飛行時間,TOF)は、0.1秒間の滞留時間を用いて0.5秒間で100から750までスキャンすることによって陽イオン化モードのみから得られた。キャピラリー・ニードル電圧[capillary needle voltage]は2.5kVであり、コーン電圧は20Vであった。ロイシン−エンケファリンをロック・マス較正[lock mass calibration]に用いる標準物質とした。
基本手順に加えて:逆相HPLCを、流速0.8ml/分,60℃として、アジレント社のXDB−C18カートリッジ(1.8μm,2.1×30mm)で実施した。用いた勾配条件:6.0分までに90%A(0.5g/l酢酸アンモニウム溶液),10%B(アセトニトリル/メタノールが1/1の混合物)から100%Bに、6.5分までその状態を保ち、そして7.0〜9.0分で初期条件に平衡化した。注入量を2μlとした。低解像度マススペクトル(四重極,SQD)は、陽イオン化モードで0.08秒間のインターチャネル遅延を用いて0.1秒間で100から1000までスキャンすることによって得られた。キャピラリー・ニードル電圧は3kVであった。コーン電圧は、陽イオン化モードで20Vおよび50Vであり、陰イオン化モードで30Vであった。
基本手順に加えて:逆相UPLCを、MS検出器に流入させることなく、流速0.8ml/分,60℃として、ウォーターズ社のBEH−C18カラム(1.7μm,2.1×50mm)で実施した。用いた勾配条件:6.3分までに90%A(0.5g/l酢酸アンモニウム溶液),10%B(アセトニトリル/メタノールが1/1の混合物)から20%A,80%Bに、6.85分までに100%Bに、7.50分までその状態を保ち、そして7.75〜9.0分で初期条件に平衡化した。注入量を0.5μlとした。低解像度マススペクトル(四重極,SQD)は、0.08秒間のインターチャネル遅延を用いて0.1秒間で100から1000までスキャンすることによって得られた。キャピラリー・ニードル電圧は3kVであった。コーン電圧は、陽イオン化モードで20Vであり、陰イオン化モードで30Vであった。
基本手順に加えて:逆相UPLCを、MS検出器に流入させることなく、流速0.8ml/分,60℃として、ウォーターズ社のBEH−C18カラム(1.7μm,2.1×50mm)で実施した。用いた勾配条件:4.9分までに95%A(0.5g/l酢酸アンモニウム溶液+5%アセトニトリル),5%B(アセトニトリル/メタノールが1/1の混合物)から20%Aおよび80%Bに、5.3分までに100%Bに、5.8分までその状態を保ち、そして6.0〜7.0分で初期条件に平衡化した。注入量を0.5μlとした。低解像度マススペクトル(四重極,SQD)は、0.08秒間のインターチャネル遅延を用いて0.1秒間で100から1000までスキャンすることによって得られた。キャピラリー・ニードル電圧は3kVであった。コーン電圧は、陽イオン化モードで20Vであり、陰イオン化モードで30Vであった。
SFC分離後、純度/濃度検証(CLND)のためのBeerseにおいて、この方法を用いた。その後、本発明者らは、S6009S6001法を用いたToledoにおいて純度を確認した。
基本手順に加えて:逆相UPLCを、MS検出器に流入させることなく、流速0.8ml/分,60℃として、ウォーターズ社のHSS−T3カラム(1.8μm,2.1×50mm)で実施した。用いた勾配条件:6.3分までに95%A(0.5g/l酢酸アンモニウム溶液+5%アセトニトリル),5%B(アセトニトリル/メタノールが1/1の混合物)から20%Aおよび80%Bに、6.85分までに100%Bに、7.50分までその状態を保ち、そして7.75〜9.0分で初期条件に平衡化した。注入量を0.5μlとした。低解像度マススペクトル(四重極,SQD)は、0.08秒間のインターチャネル遅延を用いて0.1秒間で100から1000までスキャンすることによって得られた。キャピラリー・ニードル電圧は3kVであった。コーン電圧は、陽イオン化モードで20Vであり、陰イオン化モードで30Vであった。
基本手順に加えて:逆相HPLCを、MS検出器に流入させることなく、流速1.0ml/分,60℃として、ウォーターズ社のXBridge−C18カラム(2.5μm,2.1×30mm)で実施した。用いた勾配条件:6.5分までに95%A(0.5g/l酢酸アンモニウム溶液+5%アセトニトリル),5%B(アセトニトリル/メタノールが1/1の混合物)から100%Bに、7.0分までその状態を保ち、そして7.3〜9.0分で初期条件に平衡化した。注入量を2μlとした。低解像度マススペクトル(四重極,SQD)は、0.08秒間のインターチャネル遅延を用いて0.1秒間で100から1000までスキャンすることによって得られた。キャピラリー・ニードル電圧は3kVであった。コーン電圧は、陽イオン化モードで20Vであり、陰イオン化モードで30Vであった。
基本手順に加えて:逆相HPLCを、流速1.0ml/分,60℃として、ウォーターズ社のSunfire−C18カラム(2.5μm,2.1×30mm)で実施した。用いた勾配条件:6.5分までに95%A(0.5g/l酢酸アンモニウム溶液+5%のアセトニトリル),2.5%B(アセトニトリル),2.5%C(メタノール)から50%Bおよび50%Cに、7.0分までその状態を保ち、そして7.3〜9.0分で初期条件に平衡化した。注入量を2μlとした。高解像度マススペクトル(飛行時間,TOF)は、0.3秒間の滞留時間を用いて0.5秒間で100から750までスキャンすることによって得られた。キャピラリー・ニードル電圧は、陽イオン化モードで2.5kVであり、陰イオン化モードで2.9kVであった。コーン電圧は陽イオン化モードおよび陰イオン化モードともに20Vであった。ロイシン−エンケファリンをロック・マス較正に用いる標準物質とした。
基本手順に加えて:逆相HPLCを、MS検出器に流入させることなく、流速1.0ml/分,60℃として、ウォーターズ社のSunfire−C18カラム(2.5μm,2.1×30mm)で実施した。用いた勾配条件:6.5分で95%A(0.5g/l酢酸アンモニウム溶液+5%アセトニトリル),5%B(アセトニトリル/メタノールが1/1の混合物)から100%Bに、7.0分までその状態を保ち、そして7.3〜9.0分で初期条件に平衡化した。注入量を2μlとした。低解像度マススペクトル(四重極,SQD)は、0.08秒間のインターチャネル遅延を用いて0.1秒間で100から1000までスキャンすることによって得られた。キャピラリー・ニードル電圧は3kVであった。コーン電圧は、陽イオン化モードで20Vであり、陰イオン化モードで30Vであった。
基本手順に加えて:逆相HPLCを、MS検出器に流入させることなく、流速1.0ml/分,60℃として、ウォーターズ社のSunfire−C18カラム(2.5μm,2.1×30mm)で実施した。用いた勾配条件:5.0分までに95%A(0.5g/l酢酸アンモニウム溶液+5%アセトニトリル),5%B(アセトニトリル/メタノールが1/1の混合物)から100%Bに、5.15分までその状態を保ち、そして5.30〜7.0分で初期条件に平衡化した。注入量を2μlとした。低解像度マススペクトル(SQD検出器,四重極)は、陽イオン化モードで0.08秒間のインターチャネル遅延を用いて0.1秒間で100から1000までスキャンすることによって得られた。キャピラリー・ニードル電圧は3kVであった。コーン電圧は、陽イオン化モードで20Vおよび50Vであり、陰イオン化モードで30Vであった。
基本手順に加えて:逆相HPLCを、流速0.8ml/分,60℃として、アジレント社のXDB−C18カートリッジ(1.8μm,2.1×30mm)で実施した。用いた勾配条件:6.0分までに90%A(1g/l重炭酸アンモニウム溶液),5%B(アセトニトリル),5%C(メタノール)から50%Bおよび50%Cに、6.5分で100%Bに、そして7.0〜9.0分で初期条件に平衡化した。注入量を2μlとした。高解像度マススペクトル(飛行時間,TOF)は、0.1秒間の滞留時間を用いて0.5秒間で100から750までスキャンすることによって陽イオン化モードのみから得られた。キャピラリー・ニードル電圧は、陽イオン化モードで2.5kVであり、コーン電圧は20Vであった。ロイシン−エンケファリンをロック・マス較正に用いる標準物質とした。
基本手順に加えて:逆相HPLCを、MS検出器に流入させることなく、流速1.0ml/分,60℃として、アジレント社のEclipse Plus−C18カラム(3.5μm,2.1×30mm)で実施した。用いた勾配条件:5.0分までに95%A(0.5g/l酢酸アンモニウム溶液+5%アセトニトリル),5%B(アセトニトリル/メタノールが1/1の混合物)から100%Bに、5.15分までその状態を保ち、そして5.30〜7.0分で初期条件に平衡化した。注入量を2μlとした。低解像度マススペクトル(四重極,SQD)は、0.08秒間のインターチャネル遅延を用いて0.1秒間で100から1000までスキャンすることによって得られた。キャピラリー・ニードル電圧は3kVであった。コーン電圧は、陽イオン化モードで20Vであり、陰イオン化モードで30Vであった。
基本手順に加えて:逆相HPLCを、流速1.0ml/分,60℃として、ウォーターズ社のSunfire−C18カラム(2.5μm,2.1×30mm)で実施した。用いた勾配条件:5.0分までに95%A(0.5g/l酢酸アンモニウム溶液+5%アセトニトリル),2.5%B(アセトニトリル),2.5%C(メタノール)から50%Bおよび50%Cに、5.15分までその状態を保ち、そして5.3〜7.0分で初期条件に平衡化した。注入量を2μlとした。高解像度マススペクトル(飛行時間,TOF)は、0.3秒間の滞留時間を用いて0.5秒間で100から750までスキャンすることによって得られた。キャピラリー・ニードル電圧は、陽イオン化モードで2.5kVであり、陰イオン化モードで2.9kVであった。コーン電圧は陽イオン化モードおよび陰イオン化モードでともに20Vであった。ロイシン−エンケファリンをロック・マス較正に用いる標準物質とした。
基本手順に加えて:逆相HPLCを、流速1.0ml/分,60℃として、ウォーターズ社のSunfire−C18カラム(2.5μm,2.1×30mm)で実施した。用いた勾配条件:3.5分までに90%A(0.5g/l酢酸アンモニウム溶液),10%B(アセトニトリル/メタノールが1/1の混合物)、0.20分その状態を保ち、それから100%Bに、3.65分までその状態を保ち、そして3.8〜5.0分で初期条件に平衡化した。注入量を2μlとした。低解像度マススペクトル(Quadrupole,MSD)は、0.99秒間,0.30の刻み幅および0.10分間のピーク幅で、100から1000までスキャンすることによってエレクトロスプレーモードで得られた。キャピラリー・ニードル電圧は1.0kVであり、フラグメンター電圧[fragmentor voltage]は陽イオン化モードおよび陰イオン化モードでともに70Vであった。
基本手順に加えて:逆相UPLCを、MS検出器に流入させることなく、流速0.8ml/分,60℃として、ウォーターズ社のBEH−C18カラム(1.7μm,2.1×50mm)で実施した。用いた勾配条件:3.5分までに90%A(0.5g/l酢酸アンモニウム溶液),10%B(アセトニトリル/メタノールが1/1の混合物)、0.2分その状態を保ち、それから20%A,80%Bに、3.8分までに100%Bに、4.15分までその状態を保ち、そして4.3〜5.0分で初期条件に平衡化した。注入量を0.5μlとした。低解像度マススペクトル(四重極,SQD)は、0.08秒間のインターチャネル遅延を用いて0.1秒間で100から1000までスキャンすることによって得られた。キャピラリー・ニードル電圧は3kVであった。コーン電圧は、陽イオン化モードで20Vであり、陰イオン化モードで30Vであった。
基本手順に加えて:逆相HPLCを、流速0.8ml/分,60℃として、アジレント社のXDB−C18カートリッジ(1.8μm,2.1×30mm)で実施した。用いた勾配条件:90%A(0.5g/l酢酸アンモニウム溶液),10%B(アセトニトリル/メタノールが1/1の混合物)、0.2分その状態を保ち、3.0分までに100%Bに、3.15分までその状態を保ち、そして3.3〜5.0分で初期条件に平衡化した。注入量を2μlとした。低解像度マススペクトル(四重極,SQD)は、陽イオン化モードで0.08秒間のインターチャネル遅延を用いて0.1秒間で100から1000までスキャンすることによって得られた。キャピラリー・ニードル電圧は3kVであった。コーン電圧は、陽イオン化モードで20Vおよび50Vであり、陰イオン化モードで30Vであった。
基本手順に加えて:逆相HPLCを、流速1ml/分,60℃として、アジレント社のXDB−C18カートリッジ(1.8μm,2.1×30mm)で実施した。用いた勾配条件:90%A(1g/l酢酸アンモニウム溶液),5%B(アセトニトリル),5%C(メタノール)、0.2分までその状態を保ち、3.5分までに50%Bおよび50%Cに、3.65分までその状態を保ち、そして3.8〜5.0分で初期条件に平衡化した。注入量を2μlとした。高解像度マススペクトル(飛行時間,TOF)は、0.3秒間の滞留時間を用いて0.5秒間で100から750までスキャンすることによって得られた。キャピラリー・ニードル電圧は、陽イオン化モードで2.5kVであり、陰イオン化モードで2.9kVであった。コーン電圧は陽イオン化モードおよび陰イオン化モードでともに20Vであった。ロイシン−エンケファリンをロック・マス較正に用いる標準物質とした。
基本手順に加えて:逆相HPLCを、MS検出器に流入させることなく流速1.0ml/分,60℃として、アジレント社のEclipse Plus−C18カラム(3.5μm,2.1×30mm)で実施した。用いた勾配条件:95%A(0.5g/l酢酸アンモニウム溶液+5%アセトニトリル),5%B(アセトニトリル/メタノールが1/1の混合物)、0.2分その状態を保ち、3.0分までに100%Bに、3.15分までその状態を保ち、そして3.3〜5.0分で初期条件に平衡化した。注入量を2μlとした。低解像度マススペクトル(Quadrupole,MSD)は、0.99秒間,0.30の刻み幅および0.10分間のピーク幅で100から1000までスキャンすることによって得られた。キャピラリー・ニードル電圧は1.0kVであり、フラグメンター電圧は、陽イオン化モードおよび陰イオン化モードでともに70Vであった。
基本手順に加えて:逆相HPLCを、流速1ml/分,60℃として、アジレント社のXDB−C18カートリッジ(1.8μm,2.1×30mm)で実施した。用いた勾配条件:6.5分までに90%A(1g/l酢酸アンモニウム溶液),5%B(アセトニトリル),5%C(メタノール)から50%Bおよび50%Cに、7分で100%Bに、そして7.5〜9.0分で初期条件に平衡化した。注入量を2μlとした。高解像度マススペクトル(飛行時間,TOF)は、0.3秒間の滞留時間を用いて0.5秒間で100から750までスキャンすることによって得られた。キャピラリー・ニードル電圧は、陽イオン化モードで2.5kVであり、陰イオン化モードで2.9kVであった。コーン電圧は陽イオン化モードおよび陰イオン化モードでともに20Vであった。ロイシン−エンケファリンをロック・マス較正に用いる標準物質とした。
基本手順に加えて:逆相UPLCを、MS検出器に流入させることなく、流速0.8ml/分,60℃として、ウォーターズ社のBEH−C18カラム(1.7μm,2.1×50mm)で実施した。用いた勾配条件:95%A(0.5g/l酢酸アンモニウム溶液+5%アセトニトリル),5%B(アセトニトリル/メタノールが1/1の混合物)、0.2分その状態を保ち、3.5分までに20%A,80%Bに、3.8分までに100%Bに、4.15分までその状態を保ち、そして4.3〜5.0分で初期条件に平衡化した。注入量を0.5μlとした。低解像度マススペクトル(四重極,SQD)は、0.08秒間のインターチャネル遅延を用いて0.1秒間で100から1000までスキャンすることによって得られた。キャピラリー・ニードル電圧は3kVであった。コーン電圧は、陽イオン化モードで20Vであり、陰イオン化モードで30Vであった。
基本手順に加えて:逆相HPLCを、流速1.0ml/分,60℃として、アジレント社のXDB−C18カートリッジ(1.8μm,2.1×30mm)で実施した。用いた勾配条件:90%A(0.5g/l酢酸アンモニウム溶液),10%B(アセトニトリル/メタノールが1/1の混合物)、0.2分その状態を保ち、3.5分までに100%Bに、3.65分までその状態を保ち、そして3.8〜5.0分で初期条件に平衡化した。注入量を2μlとした。低解像度マススペクトル(シングル四重極[single quadrupole],ZQ検出器)は、0.1秒間の滞留時間を用いて0.5秒間で100から1000までスキャンすることによって得られた。キャピラリー・ニードル電圧は3kVであった。コーン電圧は、陽イオン化モードで20Vおよび50Vであり、陰イオン化モードで20Vであった。
基本手順に加えて:逆相HPLCを、流速1.0ml/分,60℃として、アジレント社のXDB−C18カートリッジ(1.8μm,2.1×30mm)で実施した。用いた勾配条件:90%A(0.5g/l酢酸アンモニウム溶液),10%B(アセトニトリル/メタノールが1/1の混合物)、0.2分その状態を保ち、3.5分までに100%Bに、3.65分までその状態を保ち、そして3.8〜5.0分で初期条件に平衡化した。注入量を2μlとした。低解像度マススペクトル(シングル四重極,MSD検出器)は、エレクトロスプレーモードで、0.99秒間,0.30の刻み幅および0.10分間のピーク幅で100から1000までスキャンすることによって得られた。キャピラリー・ニードル電圧は1.0kVであり、フラグメンター電圧は、陽イオン化モードおよび陰イオン化モードでともに70Vであった。
基本手順に加えて:逆相HPLCを、流速1.0ml/分,60℃として、アジレント社のXDB−C18カートリッジ(1.8μm,2.1×30mm)で実施した。用いた勾配条件:90%A(0.5g/l酢酸アンモニウム溶液),5%B(アセトニトリル),5%C(メタノール)、0.2分その状態を保ち、3.5分までに50%B,50%Cに、3.65分までその状態を保ち、そして3.8〜5.0分で初期条件に平衡化した。注入量を2μlとした。低解像度マススペクトル(シングル四重極,Platform検出器)は、0.3秒間の滞留時間を用いて1.5秒間で100から750までスキャンすることによって得られた。キャピラリー・ニードル電圧は3kVであった。コーン電圧は、陽イオン化モードで30Vおよび70Vであり、陰イオン化モードで30Vであった。
基本手順に加えて:逆相HPLCを、流速0.8ml/分,60℃として、アジレント社のXDB−C18カートリッジ(1.8μm,2.1×30mm)で実施した。用いた勾配条件:90%A(0.5g/l酢酸アンモニウム溶液),10%B(アセトニトリル/メタノールが1/1の混合物)、0.2分その状態を保ち、3.0分までに100%Bに、3.15分までその状態を保ち、そして3.3〜5.0分で初期条件に平衡化した。注入量を2μlとした。低解像度マススペクトル(シングル四重極,MSD検出器)は、エレクトロスプレーモードで、0.99秒間,0.30の刻み幅および0.10分間のピーク幅で100から1000までスキャンすることによって得られた。キャピラリー・ニードル電圧は1.0kVであり、フラグメンター電圧は、陽イオン化モードおよび陰イオン化モードでともに70Vであった。
本発明で提供される化合物は、mGluR2の正のアロステリック調節因子である。これら化合物は、グルタミン酸の結合部位以外のアロステリック部位に結合することによって、グルタミン酸反応を強化すると考えられる。式(I)の化合物が存在すると、グルタミン酸濃度に対するmGluR2の反応が強まる。式(I)の化合物は、該受容体の機能を強化することができるため、実質的にmGluR2における効果を有すると期待される。下記の[35S]GTPγS結合アッセイ法を用いたmGluR2で試験された正のアロステリック調節因子の挙動、およびこの挙動が該化合物(特に、式(I)の化合物)の同定に好適であることが、表3に示されている。
[35S]GTPγS結合アッセイは、非加水分解性の形態であるGTP,[35S]GTPγS(γ放射性35Sで標識されたグアノシン5’三リン酸)の取り込みを測定するというGタンパク質共役受容体(GPCR)機能の研究で用いる機能性膜ベース[membrane-based]アッセイである。Gタンパク質αサブユニットは、グアノシン5’二リン酸(GDP)のグアノシン三リン酸(GTP)への交換を触媒し、アゴニストによってGPCRが活性化されると[35S]GTPγSが取り込まれ、この交換サイクルを続けることができなくなる(ハーパー(1998年)Current Protocols in Pharmacology 2.6.1〜10,ジョン・ワイリー&サンズ社)。放射性[35S]GTPγSの取り込み量はGタンパク質活性の直接的尺度であるから、アゴニスト活性を測定することができる。mGluR2受容体はGαiタンパク質に選択的に共役する(この方法にでは選択的共役)ことを示すため、この方法は、組換え株化細胞および組織のいずれにおけるmGluR2受容体の受容体活性化の研究にも広く用いられている(シャフハウザーら(2003年),ピンカートンら(2004年),ミュテルら(1998年) Journal of Neurochemistry.71巻:2558〜64頁;シャフハウザーら(1998年)Molecular Pharmacology 53巻:228〜33頁)。これより、出願人らは、ヒトmGluR2受容体をトランスフェクションした、シャフハウザーら((2003年)Molecular Pharmacology 4巻:798〜810頁)のものを改変した細胞から得られた膜を用いた、本発明の化合物の正のアロステリック調節(PAM)特性を検出するための[35S]GTPγS結合アッセイの使用を記載する。
CHO細胞をコンフルエンスになる前まで培養し、PBSで洗浄する前に5mM酪酸により24時間刺激した後、ホモジナイズ用緩衝液(50mMトリス−HCl緩衝液,pH7.4,4℃)中こすりとって回収した。細胞溶解物を、ULTRA−TURRAXホモジナイザを用いて短時間(15秒間)ホモジナイズした。ホモジネートを23500×gで10分間遠心分離し、上清を捨てた。ペレットを、5mMトリス−HCl(pH7.4)中に再懸濁し、再び遠心分離した(30000×g,20分間,4℃)。最終ペレットを、50mMのHEPES(pH7.4)に再懸濁し、使用前に適切なアリコートに分割して−80℃で保存した。タンパク質濃度は、ウシ血清アルブミンを基準としてブラッドフォード法(バイオラッド社,USA)により測定した。
ヒトmGluR2を含む膜における試験化合物のmGluR2の正のアロステリック調節活性の測定は、凍結した膜を用いて実施した。凍結した膜を解凍し、短時間ホモジナイズした後、所定の最小濃度のグルタミン酸(PAMアッセイ)を添加または無添加の、徐々に濃度を増加させた(0.3nM〜50μM)正のアロステリック調節因子を含むアッセイ用緩衝液(50mM HEPES(pH7.4),100mM NaCl,3mM MgCl2,50μM GDP,10μg/ml サポニン)中、96穴プレートでプレインキュベート(15μg/1アッセイ・1穴,30℃で30分間)した。PAMアッセイでは、膜をEC25濃度(すなわち、最大のグルタミン酸反応の25%を与える濃度あって、既報のデータ(ピンら(1999年)Eur.J.Pharmacol.375巻:277〜294頁)に沿った濃度)でグルタミン酸とプレインキュベートした。反応総量を200μlとするために[35S]GTPγS(0.1nM,f.c.)を添加した後、活性化によって[35S]GTPγSを取り込ませるよう、さらにインキュベートした(30℃で30分間)。この反応を、ガラスファイバー濾板(Unifilter 96−well GF/B濾板,パーキン−エルマー社,ダウナーズグローブ,USA)で急速に真空濾過することによって止めた。マイクロプレートは、96穴プレ−トのセルハーベスター(Filtermate,パーキン−エルマー社,USA)を用い、次いで300μlの氷冷洗浄用緩衝液(pH=7.4、Na2PO4・2H2O 10mMおよびNaH2PO4・H2O 10mM)で3回洗浄した。その後、フィルターを風乾し、40μlの液体シンチレーション・カクテル(Microscint−O)を各穴に加え、膜に結合した[35S]GTPγSを96穴シンチレーション・プレートリーダー(Top−Count,パーキン−エルマー社,USA)で測定した。非特異的[35S]GTPγS結合は、冷却した10μMのGTPの存在下で測定する。各曲線は、11種の濃度で、データポイント1つ当り2個のサンプルを用いて少なくとも1回実施して得られたものである。
正のアロステリック調節(PAM)を測定するため添加したグルタミン酸(mGluR2アゴニスト)がEC25存在した場合の、本発明の代表的な化合物の濃度−反応曲線を、Prism GraphPadソフトウェア(グラフ・パッド社,サンディエゴ,USA)を用いて作成した。曲線は、EC50値を決定することができる、4個のパラメータを有するロジスティック方程式(Y=Bottom+(Top−Bottom)/(1+10^(LogEC50−X)*Hill Slope))にフィッティングさせた。EC50は、最大グルタミン酸反応の半分の反応を生じさせる化合物の濃度である。正のアロステリック調節因子がない場合のグルタミン酸反応から、正のアロステリック調節因子が完全に飽和した濃度で存在する場合の最大グルタミン酸反応を差し引くことによってEC50を算出する。よって、最大効果の半分を生じる濃度がEC50として算出される。
これら実施例を通して用いた「活性成分」とは、式(I)の最終化合物,その薬学的に許容し得る塩,溶媒和物およびその立体化学的な異性体に関する。
1.錠剤
活性成分 5〜50mg
ジリン酸カルシウム 20mg
ラクトース 30mg
滑石 10mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
ジャガイモ澱粉 ad200mg(最後に加えて総量を200mgにする。)
この実施例において、活性成分は、本発明の化合物のいずれかと同じ量、特に任意の例示した化合物と同じ量で置換することができる。
各1ミリリットルに、1〜5mgの活性成分1種,50mgのカルボキシメチルセルロースナトリウム,1mgの安息香酸ナトリウム,500mgのソルビトールおよびad1mlの水(最後に水を加えて総量を1mlにする。)が含まれるように、水性懸濁液を経口投与用に調製する。
プロピレングリコールを10体積%で含む水中、1.5重量%の本発明の活性成分を撹拌することによって、非経口組成物を調製する。
活性成分 5〜1000mg
ステアリル・アルコール 3g
ラノリン 5g
白色ワセリン 15g
水 ad100g(最後に加えて総量を100gにする。)
この実施例において、活性成分は、本発明の化合物のいずれかと同じ量、特に任意の例示した化合物と同じ量で置換することができる。
Claims (21)
- 下記式(I)を有する化合物もしくはその立体化学的な異性体または薬学的に許容し得るその塩もしくはその溶媒和物;
R1が、C1-6アルキル基;
C3-6シクロアルキル基;
トリフルオロメチル基;
C1-3アルキル基,C1-3アルキルオキシ基,シアノ基,ハロ,トリフルオロメチル基もしくはトリフルオロメトキシ基で置換されたフェニル基、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエトキシ基、C3-7シクロアルキル基、またはフェニル基により置換されたC1-3アルキル基;
フェニル基;
C1-3アルキル基,C1-3アルキルオキシ基,シアノ基,ハロ,トリフルオロメチル基,およびトリフルオロメトキシ基からなる群から選択される1個または2個の置換基により置換されたフェニル基;あるいは
4−テトラヒドロピラニル基であり;
R2が、シアノ基,ハロ,トリフルオロメチル基,C1-3アルキル基またはシクロプロピル基であり;
R3が、式(a)または(b)または(c)または(d)のラジカルであって、
ヒドロキシC3-6シクロアルキル基;
ピリジニル基;
1個または2個のC1-3アルキル基で置換されたピリジニル基;
ピリミジニル基;
1個または2個のC1-3アルキル基で置換されたピリミジニル基;
フェニル基;
ハロ,C1-3アルキル基,ヒドロキシC1-3アルキル基,モノ−もしくはポリハロC1-3アルキル基,シアノ基,ヒドロキシル基,アミノ基,カルボキシル基,C1-3アルキルオキシC1-3アルキル基,C1-3アルキルオキシ基,モノ−もしくはポリハロC1-3アルキルオキシ基,C1-3アルキルカルボニル基,モノ−およびジ(C1-3アルキル)アミノ基,ならびにモルホリニル基からなる群から選択される1個または2個の置換基により置換されたフェニル基;あるいは
2個の隣接する置換基が二価ラジカルである下記式
−N=CH−NH− (e),
−CH=CH−NH− (f),または
−O−CH2−CH2−NH− (g)
をともに形成しているフェニル基であり;
R5が、水素,フルオロ,ヒドロキシル基,ヒドロキシC1-3アルキル基,ヒドロキシC1-3アルキルオキシ基,フルオロC1-3アルキル基,フルオロC1-3アルキルオキシ基,モルホリニル基またはシアノ基であり;
Xが、CまたはNであって、Nである場合にR5はN上の電子対を表し;あるいは
R4−X−R5が、式(h)または(i)または(j)のラジカルを表し
qが、1または2であり;
R6が、C1-3アルキル基;
C3-6シクロアルキル基;
ヒドロキシC2-4アルキル基;
(C3-6シクロアルキル)C1-3アルキル基;
フェニル基;
ピリジニル基;または
ハロ,C1-3アルキル基,C1-3アルコキシ基,ヒドロキシC1-3アルキル基,トリフルオロメチル基および(CH2)m−CO2H(式中、m=0,1,または2)からなる群から選択される1個または2個の置換基により置換されたフェニル基またはピリジニル基であり;あるいは
R6が、式(k)の環式ラジカルであって
R8が、水素,C1-3アルキル基,C1-3アルキルオキシ基,もしくはヒドロキシ
C1-3アルキル基であり;
pが、1もしくは2であり;
Zが、O,CH2もしくはCR9(OH)(式中、R9は水素もしくはC1-3アルキ
ル基である)であり;または
R8およびR9が、ラジカルである−CH2−CH2−を形成し;
R7が、水素,ハロまたはトリフルオロメチル基であり;
Yが、共有結合,O,NH,S,SO,SO2,C(OH)(CH3),−CH2−O−,−O−CH2−,CHFまたはCF2であり;あるいは
R6−Yが、モルホリニル基,ピロリジニル基,またはヒドロキシル基もしくはヒドロキシC1-3アルキル基で任意に置換されたピペリジニル基であり;ならびに
Aが、OまたはNHである。 - 式(I)を有する請求項1に記載の化合物もしくはその立体化学的な異性体または薬学的に許容し得るその塩もしくはその溶媒和物;
R1が、C1-6アルキル基;
トリフルオロメチル基;
ハロ,トリフルオロメチル基もしくはトリフルオロメトキシ基で置換されたフェニル基、トリフルオロメチル基、2,2,2−トリフルオロエトキシ基、C3-7シクロアルキル基、またはフェニル基により置換されたC1-3アルキル基;
フェニル基;
ハロ,トリフルオロメチル基またはトリフルオロメトキシ基で置換されたフェニル基;あるいは
4−テトラヒドロピラニル基であり;
R2が、シアノ基,ハロ,トリフルオロメチル基,C1-3アルキル基またはシクロプロピル基であり;
R3が、式(a)または(b)のラジカルであって
ピリジニル基;
ピリミジニル基;
1個または2個のC1-3アルキル基で置換されたピリミジニル基;
フェニル基;
ハロ,C1-3アルキル基,ヒドロキシC1-3アルキル基,ポリハロC1-3アルキル基,シアノ基,ヒドロキシル基,アミノ基,カルボキシル基,C1-3アルキルオキシC1-3アルキル基,C1-3アルキルオキシ基,ポリハロC1-3アルキルオキシ基,C1-3アルキルカルボニル基,モノ−およびジ(C1-3アルキル)アミノ基,ならびにモルホリニル基からなる群から選択される1個または2個の置換基により置換されたフェニル基;あるいは
2個の隣接する置換基が二価ラジカルである下記式
−N=CH−NH− (e),
−CH=CH−NH− (f),または
−O−CH2−CH2−NH− (g)
をともに形成しているフェニル基であり;
R5が、水素,フルオロ,ヒドロキシル基,ヒドロキシC1-3アルキル基,ヒドロキシC1-3アルキルオキシ基,フルオロC1-3アルキル基,フルオロC1-3アルキルオキシ基またはシアノ基であり;
Xが、CまたはNであって、Nである場合にR5はN上の電子対を表し;
nが、0または1であり;
R6が、フェニル基;
ピリジニル基;または
ハロ,C1-3アルキル基,C1-3アルコキシ基,トリフルオロメチル基および(CH2)m−CO2H(式中、m=0,1,または2)からなる群から選択される1個または2個の置換基により置換されたフェニル基またはピリジニル基であり;あるいは
R6が、式(k)の環式ラジカルであって
R8が、水素,C1-3アルキル基,C1-3アルキルオキシ基,もしくはヒドロキシ
C1-3アルキル基であり;
pが、1もしくは2であり;
Zが、OもしくはCR9(OH)(式中、R9は水素もしくはC1-3アルキル基
である)であり;または
R8およびR9が、ラジカルである−CH2−CH2−を形成し;
R7が、水素,ハロまたはトリフルオロメチル基であり;
Yが、共有結合,O,NH,S,SO,SO2,またはCF2である。 - 請求項1に記載の化合物もしくはその立体化学的な異性体または薬学的に許容し得るその塩もしくはその溶媒和物であって、
式(I)中、
R1が、C1-6アルキル基;トリフルオロメチル基;トリフルオロメチル基もしくはフェニル基で置換されたC1-3アルキル基;またはフェニル基であり;
R2が、シアノ基またはハロであり;
R3が、式(a)または(b)のラジカルであって
R5が、水素またはヒドロキシル基であり;
Xが、CまたはNであって、Nである場合にR5はN上の電子対を表し;
nが、0または1であり;
R6が、C1-3アルキル基からなる群から選択される1個または2個の置換基により置換されたピリジニル基であり;
R7が、水素またはハロであり;
Yが、Oである。 - 請求項1に記載の化合物または薬学的に許容し得るその塩もしくはその溶媒和物であって、
式(I)中、
R1が、メチル基;エチル基;1−プロピル基;トリフルオロメチル基;2,2,2−トリフルオロエチル基;4,4,4−トリフルオロブチル基;フェニルメチル基またはフェニル基であり;
R2が、シアノ基であり;
R3が、式(a)または(b)のラジカルであって
R5が、水素またはヒドロキシル基であり;
Xが、CまたはNであって、Nである場合にR5はN上の電子対を表し;
nが、0または1であり;
R6が、メチル基からなる群から選択される1個または2個の置換基により置換されたピリジニル基であり;
R7が、水素,フルオロまたはクロロであり;
Yが、Oである。 - 治療上の有効量の請求項1〜4のいずれかに記載の化合物と、薬学的に許容し得る担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
- 薬剤として使用される請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
- ヒトを含む哺乳動物の疾患を治療または予防するための薬剤の製造における、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物または請求項5に記載の医薬組成物の使用であって、
該治療または該予防が、mGluR2の正のアロステリック調節因子の神経調節作用によって影響を受けるかまたは容易となる、該化合物または該医薬組成物の使用。 - 不安障害,精神病性障害,人格障害,物質関連障害,摂食障害,気分障害,片頭痛,てんかんまたは痙攣性疾患,小児期障害,認知障害,神経変性,神経毒性および虚血からなる群から選択される中枢神経系障害[central nervous system disorder]を治療または予防するための薬剤の製造における、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物または請求項5に記載の医薬組成物の使用。
- 上記中枢神経系障害が、広場恐怖,全般性不安障害(GAD),強迫性障害(OCD),パニック障害、心的外傷後ストレス障害(PTSD),社会恐怖症および他の恐怖症からなる群から選択される不安障害である請求項8に記載の使用。
- 上記中枢神経系障害が、統合失調症,妄想性障害,統合失調性感情障害,統合失調症様障害および物質誘発性[substance-induced]精神病性障害からなる群から選択される精神病性障害である請求項8に記載の使用。
- 上記中枢神経系障害が、強迫性人格障害および統合失調性(統合失調症性障害)からなる群から選択される人格障害である請求項8に記載の使用。
- 上記中枢神経系障害が、アルコール乱用,アルコール依存,アルコール離脱,アルコール離脱せん妄,アルコールによる精神病性障害,アンフェタミン依存,アンフェタミン離脱,コカイン依存,コカイン離脱,ニコチン依存,ニコチン離脱,オピオイド依存およびオピオイド離脱からなる群から選択される物質関連障害である請求項8に記載の使用。
- 上記中枢神経系障害が、神経性食欲不振症および神経性過食症からなる群から選択される摂食障害である請求項8に記載の使用。
- 上記中枢神経系障害が、双極性障害(IおよびII),循環病,鬱病,気分変調性障害,大鬱病性障害および物質誘発性気分障害からなる群から選択される気分障害である請求項8に記載の使用。
- 上記中枢神経系障害が、片頭痛である請求項8に記載の使用。
- 上記中枢神経系障害が、全身性非痙攣性のてんかん,全身性痙攣性のてんかん,小発作てんかん重積状態,大発作てんかん重積状態,意識障害の有無にかかわらない部分てんかん,乳児痙攣,持続性部分てんかん[epilepsy partialis continua],および他の種類のてんかんからなる群から選択されるてんかんまたは痙攣性疾患である請求項8に記載の使用。
- 上記小児期障害が、注意欠陥/多動性障害である請求項8に記載の使用。
- 上記中枢神経系障害が、せん妄,物質誘発性の持続的せん妄,認知症,HIV疾病に起因する認知症,ハンチントン舞踏病に起因する認知症,パーキンソン病に起因する認知症,アルツハイマー型の認知症,物質誘発性の持続的認知症および軽度認識障害からなる群から選択される認知障害である請求項8に記載の使用。
- 上記中枢神経系障害が、不安神経症,統合失調症,片頭痛,鬱病,およびてんかんからなる群から選択される請求項8に記載の使用。
- 請求項7〜19のいずれかに記載の疾患を治療または予防するための薬剤の製造における、請求項1〜4のいずれかに記載の化合物とmGluR2のオルト立体的[orthosteric]アゴニストとを組み合わせた使用。
- 不安障害,精神病性障害,人格障害,物質関連障害,摂食障害,気分障害,片頭痛,てんかんまたは痙攣性疾患,小児期障害,認知障害,神経変性,神経毒性および虚血からなる群から選択される中枢神経障害[central nervous disorder]を治療または予防するのに使用される請求項1〜4のいずれかに記載の化合物。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP07120647.8 | 2007-11-14 | ||
EP07120647 | 2007-11-14 | ||
PCT/EP2008/009534 WO2009062676A2 (en) | 2007-11-14 | 2008-11-12 | Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011503128A JP2011503128A (ja) | 2011-01-27 |
JP5433582B2 true JP5433582B2 (ja) | 2014-03-05 |
Family
ID=39494182
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010533485A Expired - Fee Related JP5433582B2 (ja) | 2007-11-14 | 2008-11-12 | イミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体およびmGluR2受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8785486B2 (ja) |
EP (1) | EP2220083B1 (ja) |
JP (1) | JP5433582B2 (ja) |
CN (1) | CN101861316B (ja) |
AR (1) | AR069309A1 (ja) |
AU (1) | AU2008323287B2 (ja) |
CA (1) | CA2704436C (ja) |
CL (1) | CL2008003393A1 (ja) |
ES (1) | ES2637794T3 (ja) |
IL (1) | IL205341A0 (ja) |
MX (1) | MX2010005110A (ja) |
RU (1) | RU2492170C9 (ja) |
TW (1) | TW200927103A (ja) |
WO (1) | WO2009062676A2 (ja) |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0420722D0 (en) | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
AR059898A1 (es) | 2006-03-15 | 2008-05-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2 |
TW200845978A (en) | 2007-03-07 | 2008-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
TW200900065A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
KR20100065191A (ko) | 2007-09-14 | 2010-06-15 | 오르토-맥닐-얀센 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 1,3-이치환된 4-(아릴-x-페닐)-1h-피리딘-2-온 |
TW200927731A (en) | 2007-09-14 | 2009-07-01 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | 1,3-disubstituted-4-phenyl-1H-pyridin-2-ones |
CN101801951B (zh) * | 2007-09-14 | 2013-11-13 | 杨森制药有限公司 | 1’,3’-二取代的-4-苯基-3,4,5,6-四氢-2h,1’h-[1,4’]二吡啶-2’-酮 |
ES2637794T3 (es) | 2007-11-14 | 2017-10-17 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de imidazo[1,2-A]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores MGLUR2 |
RU2510396C2 (ru) | 2008-09-02 | 2014-03-27 | Янссен Фармасьютикалз, Инк. | 3-азабицикло[3.1.0]гексильные производные в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов |
BRPI0920354A2 (pt) | 2008-10-16 | 2017-06-27 | Addex Pharmaceuticals Sa | derivados de indol e benzomorfolina como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos |
AU2009319387B2 (en) | 2008-11-28 | 2012-05-10 | Addex Pharma S.A. | Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
JP5707390B2 (ja) | 2009-05-12 | 2015-04-30 | ジャンセン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン誘導体およびmGluR2受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用 |
MY153913A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
RS53075B (en) * | 2009-05-12 | 2014-04-30 | Janssen Pharmaceuticals Inc. | 1,2,4-TRIAZOLO [4,3-A] PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OR PREVENTION OF NEUROLOGICAL AND PSYCHIATRIC DISORDERS |
JO3002B1 (ar) | 2009-08-28 | 2016-09-05 | Irm Llc | مركبات و تركيبات كمثبطات كيناز بروتين |
EP2501678B1 (en) | 2009-11-17 | 2015-09-23 | Novartis AG | Aryl-pyridine derivatives as aldosterone synthase inhibitors |
EP2649069B1 (en) * | 2010-11-08 | 2015-08-26 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS |
EP2661435B1 (en) * | 2010-11-08 | 2015-08-19 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS |
EP2643320B1 (en) | 2010-11-08 | 2015-03-04 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS |
JP2015006993A (ja) * | 2011-10-28 | 2015-01-15 | 大正製薬株式会社 | イミダゾロン誘導体 |
CN108542906A (zh) | 2011-11-11 | 2018-09-18 | 诺华股份有限公司 | 治疗增生性疾病的方法 |
CN103945831A (zh) | 2011-11-23 | 2014-07-23 | 诺华股份有限公司 | 医药制剂 |
US8765767B2 (en) | 2012-03-16 | 2014-07-01 | Bristol-Myers Squibb Company | Positive allosteric modulators of mGluR2 |
JO3368B1 (ar) | 2013-06-04 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2 |
JO3367B1 (ar) | 2013-09-06 | 2019-03-13 | Janssen Pharmaceutica Nv | مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2 |
EP3046922A1 (en) | 2013-09-19 | 2016-07-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine ether derivatives and their use in neurological and pyschiatric disorders |
DK3431106T3 (da) | 2014-01-21 | 2021-03-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Kombinationer omfattende positive allosteriske modulatorer eller orthosteriske agonister af metabotrop glutamaterg subtype 2-receptor og anvendelse af disse |
ES2860298T3 (es) | 2014-01-21 | 2021-10-04 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinaciones que comprenden moduladores alostéricos positivos del receptor glutamatérgico metabotrópico de subtipo 2 y su uso |
JP6827621B2 (ja) * | 2015-09-29 | 2021-02-10 | オンコセラピー・サイエンス株式会社 | Suv39h2を阻害するための二環式化合物およびその使用 |
JP7242548B2 (ja) * | 2017-11-24 | 2023-03-20 | 住友ファーマ株式会社 | 6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジノン誘導体及びその医薬用途 |
CA3102343C (en) * | 2018-06-04 | 2023-08-29 | Ac Immune Sa | Tetrahydrobenzofuro[2,3-c]pyridine and beta-carboline compounds for the treatment, alleviation or prevention of disorders associated with tau aggregates |
JP7266010B2 (ja) * | 2019-05-30 | 2023-04-27 | 住友ファーマ株式会社 | 6,7-ジヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジノン誘導体又はその塩を含有する医薬 |
US20210401849A1 (en) * | 2020-06-30 | 2021-12-30 | University Of Mississippi Medical Center | Methods for treating benzodiazepine misuse/use disorder |
Family Cites Families (265)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE790440A (ja) | 1971-10-23 | 1973-04-24 | Bayer Ag | |
US3906953A (en) | 1974-05-23 | 1975-09-23 | American Optical Corp | Endoscopic surgical laser system |
SU509578A1 (ru) | 1974-09-19 | 1976-04-05 | Стерлитамакский Химический Завод | Способ получени пропилендиаминов |
IE43079B1 (en) * | 1975-03-20 | 1980-12-17 | Ici Ltd | Quinolone derivatives |
GB1502312A (en) | 1975-03-20 | 1978-03-01 | Ici Ltd | Quinolone derivatives |
FR2311776A1 (fr) * | 1975-05-23 | 1976-12-17 | Sogeras | Diamino-2,4 bromo-5 chloro-6 pyrimidines et procede pour leur preparation |
GB1570494A (en) * | 1975-11-28 | 1980-07-02 | Ici Ltd | Thienopyrimidine derivatives and their use as pesticides |
ZA782648B (en) * | 1977-05-23 | 1979-06-27 | Ici Australia Ltd | The prevention,control or eradication of infestations of ixodid ticks |
DE2750288A1 (de) * | 1977-11-10 | 1979-05-17 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 9-(omega-heteroarylamino- alkylamino)-erythromycine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
US4358453A (en) * | 1982-01-08 | 1982-11-09 | Schering Corporation | 1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridines |
US4550166A (en) * | 1984-05-21 | 1985-10-29 | American Cyanamid Company | (Pyridinyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridines |
US5175157A (en) * | 1985-11-27 | 1992-12-29 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Cyclic amine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and methods for preparing them |
US4866074A (en) * | 1987-05-08 | 1989-09-12 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Naphtheridinone- and pyridooxazinone-pyridone compounds, cardiotonic compositions including same, and their uses |
US5260293A (en) * | 1988-01-30 | 1993-11-09 | Merck Sharp & Dohme Limited | Pyrazines, pyrimidines and pyridazines useful in the treatment of senile dementia |
GB8804448D0 (en) | 1988-02-25 | 1988-03-23 | Smithkline Beckman Intercredit | Compounds |
JP2614081B2 (ja) * | 1988-05-27 | 1997-05-28 | 大塚化学株式会社 | 光学活性β−ラクタム誘導体の製造法 |
US5032602A (en) * | 1988-12-14 | 1991-07-16 | Bayer Aktiengesellschaft | Inhibiting HMG-CoA reductase with novel substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones |
US5236917A (en) * | 1989-05-04 | 1993-08-17 | Sterling Winthrop Inc. | Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof |
US5280026A (en) * | 1989-05-30 | 1994-01-18 | Smithkline Beecham Intercredit B.V. | Thienopyrimidines |
AU622330B2 (en) * | 1989-06-23 | 1992-04-02 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides |
US4978663A (en) * | 1989-08-16 | 1990-12-18 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 5-(1-aminocyclohexyl)-2(1H)-pyridinone compounds which have pharmaceutical utility |
GB8926560D0 (en) * | 1989-11-24 | 1990-01-17 | Zambeletti Spa L | Pharmaceuticals |
DE3940480A1 (de) * | 1989-12-07 | 1991-06-13 | Bayer Ag | Chromogene enaminverbindungen, ihre herstellung und verwendung als farbbildner |
FR2657610A1 (fr) | 1990-01-29 | 1991-08-02 | Rhone Poulenc Agrochimie | Triazolopyridines herbicides. |
US5332750A (en) * | 1991-09-04 | 1994-07-26 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | 1,2-dihydro-2-oxopyridines |
DE4131924A1 (de) * | 1991-09-25 | 1993-07-08 | Hoechst Ag | Substituierte 4-alkoxypyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel |
US5204198A (en) * | 1991-10-28 | 1993-04-20 | Eastman Kodak Company | Photoelectrographic elements utilizing nonionic sulfonic acid photogenerators |
DE4221583A1 (de) * | 1991-11-12 | 1993-05-13 | Bayer Ag | Substituierte biphenylpyridone |
JP2878531B2 (ja) * | 1991-12-16 | 1999-04-05 | 富士写真フイルム株式会社 | ハロゲン化銀写真感光材料 |
US5378720A (en) * | 1991-12-19 | 1995-01-03 | Sterling Winthrop Inc. | Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors |
GB9200293D0 (en) * | 1992-01-08 | 1992-02-26 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazine derivatives |
DE4206045A1 (de) * | 1992-02-27 | 1993-09-02 | Bayer Ag | Sulfonylbenzyl substituierte pyridone |
US5922773A (en) * | 1992-12-04 | 1999-07-13 | The Children's Medical Center Corp. | Glaucoma treatment |
AU660132B2 (en) * | 1992-12-21 | 1995-06-08 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted 4-phenyl-pyridones and 4-phenyl-2-alkoxypyridine |
US5814645A (en) * | 1993-03-24 | 1998-09-29 | Bayer Aktiengesellschaft | Arylor hetaryl substituted nitrogen heterocycles and their use as pesticides |
DE4316077A1 (de) * | 1993-05-13 | 1994-11-17 | Bayer Ag | Substituierte Mono- und Bihydridylmethylpyridone |
EP0702671A4 (en) * | 1993-06-09 | 1996-06-19 | Smithkline Beecham Corp | BICYCLIC FIBRINOGEN ANTAGONISTS |
RU2129556C1 (ru) * | 1993-08-19 | 1999-04-27 | Жансен Фармасетика Н.В. | Производное дигидробензопирана, обладающее сосудосуживающим действием, промежуточные соединения, способы получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения |
US5677310A (en) * | 1993-08-19 | 1997-10-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Vasoconstrictive substituted aryloxyalkyl diamines |
US5424435A (en) * | 1993-10-18 | 1995-06-13 | Olin Corporation | 1-hydroxy-6-substituted-2-pyridones |
US5500420A (en) * | 1993-12-20 | 1996-03-19 | Cornell Research Foundation, Inc. | Metabotropic glutamate receptor agonists in the treatment of cerebral ischemia |
US5679683A (en) * | 1994-01-25 | 1997-10-21 | Warner-Lambert Company | Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family |
US5473077A (en) * | 1994-11-14 | 1995-12-05 | Eli Lilly And Company | Pyrrolidinyl di-carboxylic acid derivatives as metabotropic glutamate receptor agonists |
US6017697A (en) * | 1994-11-14 | 2000-01-25 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor protein and related nucleic acid compounds |
US5512576A (en) * | 1994-12-02 | 1996-04-30 | Sterling Winthrop Inc. | 2-substituted 1,2,5,-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof |
DE19507522C2 (de) | 1995-03-03 | 2003-05-28 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydroisochinolinverbindungen und 3,4-Dihydroisochinolinium-Salzen |
TW324008B (en) * | 1995-03-13 | 1998-01-01 | Ishihara Sangyo Kaisha | Pyridone sulfonylurea compound, its production process and weed killer containing such compound |
DE19510965A1 (de) * | 1995-03-24 | 1996-09-26 | Asta Medica Ag | Neue Pyrido/3,2-e/pyrazinone mit antiasthmatischer Wirksamkeit und Verfahren zu deren Herstellung |
US6130217A (en) * | 1995-09-20 | 2000-10-10 | Pfizer Inc | Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents |
AR004010A1 (es) * | 1995-10-11 | 1998-09-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos |
GB9602166D0 (en) | 1996-02-02 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Aminoheterocyclic derivatives |
WO1997028128A1 (en) * | 1996-02-02 | 1997-08-07 | Zeneca Limited | Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents |
GB9602294D0 (en) * | 1996-02-05 | 1996-04-03 | Zeneca Ltd | Heterocyclic compounds |
US5710274A (en) * | 1996-02-28 | 1998-01-20 | Neurogen Corporation | N-aminoalkyldibenzofurancarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands |
US5741798A (en) * | 1996-06-03 | 1998-04-21 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | 2-benzyl-4-sulfonyl-4H-isoquinolin-1,3-diones and their use as antiinflammatory agents |
DE19632423A1 (de) * | 1996-08-12 | 1998-02-19 | Merck Patent Gmbh | Thienopyrimidine |
WO1998006705A1 (en) * | 1996-08-14 | 1998-02-19 | Zeneca Limited | Substituted pyrimidine derivatives and their pharmaceutical use |
DE19638484A1 (de) * | 1996-09-20 | 1998-03-26 | Basf Ag | Hetaroylderivate |
DE19638486A1 (de) | 1996-09-20 | 1998-03-26 | Basf Ag | Hetaroylderivate |
US6284794B1 (en) | 1996-11-05 | 2001-09-04 | Head Explorer Aps | Method for treating tension-type headache with inhibitors of nitric oxide and nitric oxide synthase |
US5855654A (en) * | 1997-01-30 | 1999-01-05 | Rohm And Haas Company | Pyridazinones as marine antifouling agents |
FR2759366B1 (fr) | 1997-02-11 | 1999-04-16 | Centre Nat Rech Scient | Composes constituant notamment des effecteurs de recepteurs du systeme nerveux central sensibles aux amino acides neuroexcitateurs, leur preparation et leurs applications biologiques |
US6262068B1 (en) * | 1997-02-21 | 2001-07-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Lactam derivatives as antiarrhythmic agents |
ES2131463B1 (es) * | 1997-04-08 | 2000-03-01 | Lilly Sa | Derivados de ciclopropilglicina con propiedades farmaceuticas. |
DE19728996A1 (de) | 1997-07-07 | 1999-01-14 | Basf Ag | Triazolverbindungen und deren Verwendung |
WO1999003822A1 (en) * | 1997-07-18 | 1999-01-28 | Georgetown University | Bicyclic metabotropic glutamate receptor ligands |
SI0891978T1 (en) * | 1997-07-18 | 2002-06-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 5H-Thiazolo (3,2-a) pyrimidine derivatives |
CA2297732C (en) * | 1997-08-14 | 2008-04-29 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Heterocyclic vinylethers against neurological disorders |
US6358975B1 (en) * | 1997-08-15 | 2002-03-19 | Johns Hopkins University | Method of using selective parp inhibitors to prevent or treat neurotoxicity |
US20020022636A1 (en) * | 1997-09-03 | 2002-02-21 | Jia-He Li | Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity |
US6121278A (en) * | 1997-09-03 | 2000-09-19 | Guilford Pharmaceuticals, Inc. | Di-n-heterocyclic compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity |
US20020028813A1 (en) * | 1997-09-03 | 2002-03-07 | Paul F. Jackson | Thioalkyl compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity |
US6162804A (en) * | 1997-09-26 | 2000-12-19 | Merck & Co., Inc. | Tyrosine kinase inhibitors |
US6465484B1 (en) | 1997-09-26 | 2002-10-15 | Merck & Co., Inc. | Angiogenesis inhibitors |
DE69829875T2 (de) | 1997-10-14 | 2006-03-09 | Mitsubishi Pharma Corp. | Piperazin-verbindungen und ihre medizinische verwendung |
US6013672A (en) * | 1997-12-18 | 2000-01-11 | Uab Research Foundation | Agonists of metabotropic glutamate receptors and uses thereof |
US6664250B2 (en) | 1998-01-20 | 2003-12-16 | Bristol-Myers Squibb Co. | Lactam derivatives as antiarrhythmic agents |
ES2191412T3 (es) * | 1998-01-28 | 2003-09-01 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | Derivados de aminoacidos que contienen fluor. |
ATE245641T1 (de) | 1998-02-17 | 2003-08-15 | Tularik Inc | Antivirale pyrimidinderivate |
EP1064256B1 (en) * | 1998-03-17 | 2004-08-04 | Pfizer Products Inc. | Bicyclo [2.2.1] heptanes and related compounds |
DE19822198C2 (de) * | 1998-05-16 | 2003-02-13 | Wella Ag | Oxonolfarbstoffe enthaltende Mittel und Verfahren zur Erzeugung von semipermanenten Färbungen auf Haaren |
DE19826671A1 (de) | 1998-06-16 | 1999-12-23 | Hoechst Schering Agrevo Gmbh | 1,3-Oxazolin- und 1,3-Thiazolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel |
ES2140354B1 (es) * | 1998-08-03 | 2000-11-01 | S A L V A T Lab Sa | Imidazo (1,2a) azinas sustituidas como inhibidores selectivos de la cox-2. |
JP2000072751A (ja) | 1998-08-26 | 2000-03-07 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | イソキノリノン誘導体 |
JP2000072731A (ja) | 1998-08-31 | 2000-03-07 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 4−置換−2−アミノビシクロ[3.1.0]ヘキサン−2,6−ジカルボン酸誘導体及び製薬用組成物 |
ATE269293T1 (de) * | 1998-08-31 | 2004-07-15 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 6-fluoro(3.1.0)hexan-derivate |
CH694053A5 (de) * | 1998-09-03 | 2004-06-30 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-bicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-Derivaten. |
US6284759B1 (en) | 1998-09-30 | 2001-09-04 | Neurogen Corporation | 2-piperazinoalkylaminobenzo-azole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands |
PE20001236A1 (es) * | 1998-11-13 | 2000-11-10 | Lilly Co Eli | Moduladores del receptor de aminoacidos excitadores |
US6133271A (en) * | 1998-11-19 | 2000-10-17 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives |
US5948911A (en) * | 1998-11-20 | 1999-09-07 | Cell Pathways, Inc. | Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to thienopyrimidine derivatives |
EP1006112A1 (en) | 1998-12-01 | 2000-06-07 | Cerebrus Pharmaceuticals Limited | 3-Hydroxy-2(1H)-pyridinone or 3-hydroxy-4(1H)-pyridinone derivatives useful as reactive oxygen species (ROS) scavengers |
TW564247B (en) | 1999-04-08 | 2003-12-01 | Akzo Nobel Nv | Bicyclic heteraromatic compound |
US6972296B2 (en) | 1999-05-07 | 2005-12-06 | Encysive Pharmaceuticals Inc. | Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors |
US6723711B2 (en) | 1999-05-07 | 2004-04-20 | Texas Biotechnology Corporation | Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors |
WO2000075101A1 (en) | 1999-06-03 | 2000-12-14 | Lilly, S.A. | Excitatory amino acid receptor modulators |
BR9916746A (pt) | 1999-06-03 | 2005-01-11 | Abbott Lab | Compostos anti-inflamatórios que inibem adesão de célula |
JP4783967B2 (ja) | 1999-07-21 | 2011-09-28 | 大正製薬株式会社 | 含フッ素アミノ酸誘導体を有効成分とする医薬 |
US6660753B2 (en) | 1999-08-19 | 2003-12-09 | Nps Pharmaceuticals, Inc. | Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists |
GB9919778D0 (en) * | 1999-08-21 | 1999-10-27 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
CZ20021663A3 (cs) | 1999-10-15 | 2002-09-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Nové deriváty benzodiazepinu |
BR0014859A (pt) * | 1999-10-15 | 2002-07-16 | Hoffmann La Roche | Derivados de benzodiazepina |
AU2001234420A1 (en) | 2000-02-03 | 2001-08-14 | Eli Lilly And Company | Potentiators of glutamate receptors |
BR0108611A (pt) | 2000-02-25 | 2003-05-06 | Hoffmann La Roche | Moduladores de receptor de adenosina |
GB0007193D0 (en) | 2000-03-25 | 2000-05-17 | Univ Manchester | Treatment of movrmrnt disorders |
US6403588B1 (en) * | 2000-04-27 | 2002-06-11 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazopyridine derivatives |
AU4882101A (en) | 2000-04-28 | 2001-11-12 | Shionogi & Co., Ltd. | Mmp-12 inhibitors |
WO2001083421A1 (fr) | 2000-04-28 | 2001-11-08 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | Procédé de preparation d'acides 2-halobenzoïques |
ATE265419T1 (de) | 2000-05-11 | 2004-05-15 | Kenneth Curry | Spiro(2.4)heptanaminocarbonsäure und ihre derivate |
US20020009713A1 (en) * | 2000-05-11 | 2002-01-24 | Miller Freda D. | Methods for identifying modulators of neuronal growth |
US7081481B2 (en) | 2000-05-31 | 2006-07-25 | Eli Lilly And Company | Excitatory amino acid receptor modulators |
NZ522773A (en) | 2000-06-12 | 2005-06-24 | Eisai Co Ltd | 1,2-dihydropyridine compounds, manufacturing method thereof and use thereof |
EP1297138A2 (en) | 2000-06-27 | 2003-04-02 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Mammal 2p domain mechano-sensitive k+ channel, cloning and applications thereof |
JP2002012533A (ja) | 2000-06-27 | 2002-01-15 | Kao Corp | 染毛剤組成物 |
JP2002003401A (ja) | 2000-06-27 | 2002-01-09 | Japan Science & Technology Corp | 脳由来神経栄養因子誘導剤 |
CA2411059A1 (en) | 2000-06-28 | 2002-12-06 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Novel dicarboxylic acid derivatives |
US20020041880A1 (en) * | 2000-07-05 | 2002-04-11 | Defeo-Jones Deborah | Method of treating cancer |
US6861530B2 (en) | 2000-07-07 | 2005-03-01 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Piperidine derivatives |
WO2002022622A2 (en) | 2000-09-13 | 2002-03-21 | Georgetown University | Synthesis of 2-hydroxymethylglutamic acid and congeners thereof |
JP2002105085A (ja) * | 2000-09-28 | 2002-04-10 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 新規イミダゾチアゾール誘導体 |
DE10058663A1 (de) | 2000-11-25 | 2002-05-29 | Merck Patent Gmbh | Verwendung von Thienopyrimidinen |
JP2002308882A (ja) | 2001-02-08 | 2002-10-23 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | チエノピリミジン誘導体 |
WO2002064096A2 (en) | 2001-02-16 | 2002-08-22 | Tularik Inc. | Methods of using pyrimidine-based antiviral agents |
ATE497603T1 (de) | 2001-03-02 | 2011-02-15 | Gpc Biotech Ag | Drei-hybrid-assaysystem |
US6596731B2 (en) * | 2001-03-27 | 2003-07-22 | Hoffmann-La Roche Inc. | Substituted imidazo[1,2-A] pyridine derivatives |
NZ528315A (en) | 2001-04-12 | 2005-04-29 | F | Dihydro-benzo [b] [1, 4] diazepin-2-one derivatives as MGLUR2 antagonists II |
CN1268626C (zh) | 2001-04-12 | 2006-08-09 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 用作mGluR2拮抗剂I的二氢-苯并[b][1,4]二氮杂䓬-2-酮衍生物 |
RU2003135424A (ru) | 2001-05-14 | 2005-05-20 | Бристол-Маерс Сквибб Фарма Компани (Us) | Замещенные пиразиноны, пиридины и пиримидины в качестве лигандов кортикотропин высвобождающего фактора |
HUP0402352A2 (hu) | 2001-06-19 | 2005-02-28 | Bristol-Myers Squibb Co. | Foszfodiészteráz (PDE) 7 inhibitorként alkalmazható pirimidinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
JP2003012653A (ja) | 2001-06-28 | 2003-01-15 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | キナゾリン誘導体 |
US7427623B2 (en) | 2001-09-11 | 2008-09-23 | Smithkline Beecham Corporation | 4-Amino-2,3-disubstituted thieno[2,3-d]pyrimidines and pharmacetical compositions thereof |
AU2002359923B2 (en) | 2001-12-27 | 2007-12-20 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 6-fluorobicyclo[3.1.0]hexane derivatives |
EP1465862A1 (en) | 2002-01-17 | 2004-10-13 | SmithKline Beecham Corporation | Cycloalkyl ketoamides derivatives useful as cathepsin k inhibitors |
US20050113283A1 (en) | 2002-01-18 | 2005-05-26 | David Solow-Cordero | Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor |
US6949542B2 (en) | 2002-02-06 | 2005-09-27 | Hoffman-La Roche Inc. | Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one derivatives |
US20040116489A1 (en) | 2002-02-12 | 2004-06-17 | Massey Steven Marc | Synthetic excitatory amino acids |
GEP20063937B (en) | 2002-02-14 | 2006-10-10 | Pharmacia Corp | Substituted pyridinones as modulators of p38 map kinase |
US6833380B2 (en) | 2002-03-07 | 2004-12-21 | Warner-Lambert Company, Llc | Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation |
US7517517B2 (en) * | 2002-03-29 | 2009-04-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Radiolabelled quinoline and quinolinone derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor ligands |
US6864261B2 (en) | 2002-05-02 | 2005-03-08 | Euro-Celtique S.A. | Therapeutic agents useful for treating pain |
MY141867A (en) | 2002-06-20 | 2010-07-16 | Vertex Pharma | Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors |
JP2005538975A (ja) | 2002-07-03 | 2005-12-22 | アステックス テクノロジー リミテッド | p38MAPキナーゼ阻害薬としての3−(ヘテロ)アリールメトキシピリジン類およびそれらの類縁体 |
US7262194B2 (en) | 2002-07-26 | 2007-08-28 | Euro-Celtique S.A. | Therapeutic agents useful for treating pain |
US20040138238A1 (en) | 2002-08-08 | 2004-07-15 | Dhanoa Dale S. | Substituted aminopyrimidine compounds as neurokinin antagonists |
GB0218630D0 (en) | 2002-08-10 | 2002-09-18 | Tanabe Seiyaku Co | Novel compounds |
GB0218800D0 (en) | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Celltech R&D Ltd | Chemical compounds |
AU2003255845A1 (en) | 2002-08-22 | 2004-03-11 | Piramed Limited | Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents |
WO2004019863A2 (en) | 2002-08-28 | 2004-03-11 | Intermune, Inc. | Combination therapy for treatment of fibrotic disorders |
MY139563A (en) | 2002-09-04 | 2009-10-30 | Bristol Myers Squibb Co | Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues |
BR0314192A (pt) | 2002-09-10 | 2005-07-26 | Novartis Ag | Antagonistas de receptores de mglu para tratamento de distúrbios associados com receptores de mglu incluindo vìcio e depressão |
WO2004024936A2 (en) | 2002-09-11 | 2004-03-25 | Merck & Co., Inc. | Mutant forms of glutamate receptors mglur2 and mglur3 |
EP1543006A1 (en) | 2002-09-19 | 2005-06-22 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
WO2004085437A1 (en) | 2002-09-19 | 2004-10-07 | Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
AR044743A1 (es) | 2002-09-26 | 2005-10-05 | Nihon Nohyaku Co Ltd | Herbicida, metodo de emplearlo, derivados de tienopirimidina sustituida,compuestos intermediarios, y procedimientos que se utilizan para producirlos, |
US7067658B2 (en) | 2002-09-30 | 2006-06-27 | Bristol-Myers Squibb Company | Pyridino and pyrimidino pyrazinones |
US7998163B2 (en) | 2002-10-03 | 2011-08-16 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Expandable retrieval device |
DE60326259D1 (de) | 2002-10-23 | 2009-04-02 | Daiichi Pure Chemicals Co Ltd | Neue fructosylpeptidoxidase und deren nutzung |
US20040138204A1 (en) | 2002-10-30 | 2004-07-15 | Harrington James Frederick | Compositions and methods for pain reduction |
BR0315897A (pt) | 2002-11-01 | 2008-05-13 | Abbott Lab | agentes antiinfecciosos |
US7902203B2 (en) | 2002-11-01 | 2011-03-08 | Abbott Laboratories, Inc. | Anti-infective agents |
US6930117B2 (en) | 2002-11-09 | 2005-08-16 | The Procter & Gamble Company | N-alkyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones |
EP2316831B1 (en) | 2002-11-21 | 2013-03-06 | Novartis AG | 2-(morpholin-4-yl)pyrimidines as phosphotidylinositol (PI) 3-kinase inhibitors and their use in the treatment of cancer |
WO2004054979A1 (ja) | 2002-12-18 | 2004-07-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Jnk阻害剤 |
CN1802353A (zh) | 2002-12-30 | 2006-07-12 | 细胞基因公司 | 氟烷氧基取代的1,3-二氢-异吲哚化合物及其药物用途 |
DK1599468T3 (da) | 2003-01-14 | 2008-02-04 | Arena Pharm Inc | 1,2,3-trisubstituerede aryl- og heteroarylderivater som modulatorer af metabolisme og forebyggelse og behandling af forstyrrelser forbundet dermed såsom diabetes og hyperglykæmi |
ITMI20030151A1 (it) | 2003-01-30 | 2004-07-31 | Recordati Ind Chimica E Farma Ceutica S P A | Uso di antagonisti selettivi del recettore mglu5 per il trattamento di disfunzioni neuromuscolari del tratto urinario inferiore. |
CN100480248C (zh) | 2003-02-04 | 2009-04-22 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 用作γ-分泌酶抑制剂的丙二酰胺衍生物 |
DE10306250A1 (de) | 2003-02-14 | 2004-09-09 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
CN1751038A (zh) | 2003-02-24 | 2006-03-22 | 艾尼纳制药公司 | 作为葡萄糖代谢调节剂的经取代芳基和杂芳基衍生物及葡萄糖代谢失调的预防和治疗 |
CN100395237C (zh) | 2003-03-03 | 2008-06-18 | 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 | 用作5-ht6调节剂的2,5-取代的四氢异喹啉 |
ITFI20030058A1 (it) | 2003-03-06 | 2004-09-07 | Univ Firenze | Formulazioni farmaceutiche contenenti tiazolidinedioni |
DE10311065A1 (de) | 2003-03-13 | 2004-09-23 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Pyrimidin-2-on-Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung |
WO2004092123A2 (en) | 2003-04-10 | 2004-10-28 | Microbia, Inc. | Inhibitors of fungal invasion |
JP2004339080A (ja) | 2003-05-13 | 2004-12-02 | Tokyo Institute Of Technology | ピラゾ−ル誘導体を含有する高血圧治療剤 |
AU2004247013B2 (en) | 2003-05-14 | 2010-07-08 | Neurogenetic Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and uses thereof in modulating amyloid beta |
JP2007504283A (ja) | 2003-05-20 | 2007-03-01 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | β−アミロイド斑に作用物質を結合させる方法 |
GB0315950D0 (en) | 2003-06-11 | 2003-08-13 | Xention Discovery Ltd | Compounds |
WO2005002585A1 (en) | 2003-07-02 | 2005-01-13 | Warner-Lambert Company Llc | Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor |
AU2004257748B2 (en) | 2003-07-14 | 2008-10-30 | Decode Genetics Ehf. | Method of diagnosis and treatment for asthma based on haplotype association |
AU2004265189B2 (en) * | 2003-08-15 | 2010-03-04 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Imidazopyridine derivatives |
KR101139314B1 (ko) | 2003-08-29 | 2012-04-26 | 베르날리스(캠브리지)리미티드 | 피리미도티오펜 화합물 |
GB0320300D0 (en) | 2003-08-29 | 2003-10-01 | Cancer Rec Tech Ltd | Pyrimidothiophene compounds |
GB0322016D0 (en) | 2003-09-19 | 2003-10-22 | Merck Sharp & Dohme | New compounds |
US20070197549A1 (en) | 2004-02-18 | 2007-08-23 | Astrazeneca Ab | Tetrazole compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists |
DE102004009039A1 (de) | 2004-02-23 | 2005-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
US7306631B2 (en) | 2004-03-30 | 2007-12-11 | The Procter & Gamble Company | Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof |
MXPA06011799A (es) | 2004-04-12 | 2006-12-15 | Sankyo Co | Derivados de tienopiridina. |
US7459562B2 (en) * | 2004-04-23 | 2008-12-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors |
GB0413605D0 (en) | 2004-06-17 | 2004-07-21 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel compounds |
US8063004B2 (en) | 2004-07-22 | 2011-11-22 | Malcera, L.L.C. | Chemical composition of matter for the liquefaction and dissolution of asphaltene and paraffin sludges into petroleum crude oils and refined products at ambient temperatures and method of use |
EA200700368A1 (ru) | 2004-08-02 | 2007-08-31 | Шварц Фарма Аг | Карбоксамиды индолизина и их аза- и диазапроизводных |
EP1778093B1 (en) | 2004-08-11 | 2013-04-03 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Ultrasonic diagnosis of ischemic cardiodisease |
TW200613272A (en) | 2004-08-13 | 2006-05-01 | Astrazeneca Ab | Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators |
WO2006018727A2 (en) | 2004-08-18 | 2006-02-23 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Triazolopyridine compounds useful for the treatment of inflammation |
DE102004044884A1 (de) * | 2004-09-14 | 2006-05-24 | Grünenthal GmbH | Substituierte bizyklische Imidazo-3-yl-amin-Verbindungen |
GB0420722D0 (en) | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
GB0420719D0 (en) | 2004-09-17 | 2004-10-20 | Addex Pharmaceuticals Sa | Novel allosteric modulators |
US7434262B2 (en) | 2004-12-08 | 2008-10-07 | At&T Intellectual Property I, L.P. | Methods and systems that selectively resurrect blocked communications between devices |
DE102004061288A1 (de) | 2004-12-14 | 2006-06-29 | Schering Ag | 3-Amino-Pyrazolo[3,4b]pyridine als Inhibitoren von Proteintyrosinkinasen, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
US7456289B2 (en) | 2004-12-31 | 2008-11-25 | National Health Research Institutes | Anti-tumor compounds |
RU2412943C2 (ru) * | 2005-03-23 | 2011-02-27 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | ПРОИЗВОДНЫЕ АЦЕТИЛЕНИЛ-ПИРАЗОЛО-ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ mGluR2 |
US7572807B2 (en) | 2005-06-09 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
US7579360B2 (en) | 2005-06-09 | 2009-08-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
CA2616020A1 (en) * | 2005-08-05 | 2007-02-15 | Astrazeneca Ab | Tricyclic benzimidazoles and their use as metabotropic glutamate receptor modulators |
WO2007027669A1 (en) | 2005-08-29 | 2007-03-08 | Cps Biofuels, Inc. | Improved biodiesel fuel, additives, and lubbricants |
CA2622082A1 (en) | 2005-09-17 | 2007-03-22 | Speedel Experimenta Ag | 5-amino-4-hydroxy-7- (imidazo [1,2-a] pyridin-6- ylmethyl)-8-methyl-nonamide derivatives and related compounds as renin inhibitors for the treatment of hypertension |
EP1764099A3 (en) | 2005-09-17 | 2007-05-09 | Speedel Experimenta AG | Diaminoalcohol derivatives for the treatment of Alzheimer, malaria, HIV |
ATE463495T1 (de) | 2005-09-27 | 2010-04-15 | Hoffmann La Roche | Oxadiazolylpyrazolopyrimidine als mglur2- antagonisten |
DE602006021645D1 (de) | 2005-11-15 | 2011-06-09 | Array Biopharma Inc | Verfahren und Zwischenverbindungen zur Herstellung von N4-Phenyl-Quinazolin-4-Amin Derivaten |
EP1993539A4 (en) | 2006-03-02 | 2010-05-19 | Glaxosmithkline Llc | THIAZOLONE AS A PI3 KINASE INHIBITOR |
AR059898A1 (es) * | 2006-03-15 | 2008-05-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2 |
GB0606774D0 (en) | 2006-04-03 | 2006-05-10 | Novartis Ag | Organic compounds |
GB0608263D0 (en) | 2006-04-26 | 2006-06-07 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
WO2007135527A2 (en) | 2006-05-23 | 2007-11-29 | Pfizer Products Inc. | Benzimidazolyl compounds |
WO2007135529A2 (en) | 2006-05-23 | 2007-11-29 | Pfizer Products Inc. | Azabenzimidazolyl compounds as mglur2 potentiators |
ES2384400T3 (es) | 2006-06-19 | 2012-07-04 | Toray Industries, Inc. | Agente terapéutico o profiláctico para la esclerosis múltiple |
US20100035756A1 (en) | 2006-07-12 | 2010-02-11 | Syngenta Limited | Triazolophyridine derivatives as herbicides |
US8217177B2 (en) | 2006-07-14 | 2012-07-10 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
PE20080403A1 (es) | 2006-07-14 | 2008-04-25 | Amgen Inc | Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso |
US8198448B2 (en) | 2006-07-14 | 2012-06-12 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
WO2008012622A2 (en) | 2006-07-25 | 2008-01-31 | Pfizer Products Inc. | Azabenzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor |
WO2008045393A2 (en) | 2006-10-11 | 2008-04-17 | Amgen Inc. | Imidazo- and triazolo-pyridine compounds and methods of use therof |
WO2008057855A2 (en) | 2006-11-01 | 2008-05-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic compounds as modulators of glucocorticoid receptor, ap-i, and/or np-kappa-b activity |
TW200831085A (en) | 2006-12-13 | 2008-08-01 | Merck & Co Inc | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
JP5442448B2 (ja) | 2006-12-22 | 2014-03-12 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | Fgfrインヒビターとしての二環式ヘテロ環式化合物 |
JP5442449B2 (ja) | 2006-12-22 | 2014-03-12 | アステックス、セラピューティックス、リミテッド | 新規化合物 |
ES2320955B1 (es) | 2007-03-02 | 2010-03-16 | Laboratorios Almirall S.A. | Nuevos derivados de 3-((1,2,4)triazolo(4,3-a)piridin-7-il)benzamida. |
CN101679327A (zh) | 2007-03-07 | 2010-03-24 | 詹森药业有限公司 | 用作雌激素相关受体-α调节剂的取代的苯氧基氨基噻唑酮 |
TW200845978A (en) | 2007-03-07 | 2008-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
GB0704407D0 (en) | 2007-03-07 | 2007-04-18 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
TW200900065A (en) * | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives |
DK2132188T3 (da) | 2007-03-07 | 2012-02-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Substituerede phenoxy-N-alkylerede thiazolidindioner som østrogenrelaterede receptor-alfa-modulatorer |
US7846953B2 (en) | 2007-03-07 | 2010-12-07 | Janssen Pharmaceutica, Nv | Substituted phenoxy thiazolidinediones as estrogen related receptor-α modulators |
TW200900391A (en) | 2007-03-07 | 2009-01-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-cyano-4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-pyridin-2-one derivatives |
WO2008124085A2 (en) | 2007-04-03 | 2008-10-16 | Exelixis, Inc. | Methods of using combinations of mek and jak-2 inhibitors |
TWI417100B (zh) * | 2007-06-07 | 2013-12-01 | Astrazeneca Ab | 二唑衍生物及其作為代謝型麩胺酸受體增效劑-842之用途 |
KR20100065191A (ko) | 2007-09-14 | 2010-06-15 | 오르토-맥닐-얀센 파마슈티칼스 인코포레이티드 | 1,3-이치환된 4-(아릴-x-페닐)-1h-피리딘-2-온 |
CN101801951B (zh) | 2007-09-14 | 2013-11-13 | 杨森制药有限公司 | 1’,3’-二取代的-4-苯基-3,4,5,6-四氢-2h,1’h-[1,4’]二吡啶-2’-酮 |
TW200927731A (en) | 2007-09-14 | 2009-07-01 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | 1,3-disubstituted-4-phenyl-1H-pyridin-2-ones |
US8119658B2 (en) | 2007-10-01 | 2012-02-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors |
ES2637794T3 (es) | 2007-11-14 | 2017-10-17 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Derivados de imidazo[1,2-A]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores MGLUR2 |
EP2244576A4 (en) * | 2008-01-24 | 2011-06-08 | Merck Sharp & Dohme | 1,3-OXAZOLIDIN-2-ONE 3,5-SUBSTITUTED DERIVATIVES |
DE102008001056A1 (de) | 2008-04-08 | 2009-10-15 | Robert Bosch Gmbh | Umlenkeinrichtung für einen Strahl einer elektromagnetischen Welle |
UY32049A (es) | 2008-08-14 | 2010-03-26 | Takeda Pharmaceutical | Inhibidores de cmet |
WO2010022081A1 (en) | 2008-08-19 | 2010-02-25 | Array Biopharma Inc. | Triazolopyridine compounds as pim kinase inhibitors |
TWI496779B (zh) | 2008-08-19 | 2015-08-21 | Array Biopharma Inc | 作為pim激酶抑制劑之三唑吡啶化合物 |
RU2510396C2 (ru) | 2008-09-02 | 2014-03-27 | Янссен Фармасьютикалз, Инк. | 3-азабицикло[3.1.0]гексильные производные в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов |
BRPI0920354A2 (pt) | 2008-10-16 | 2017-06-27 | Addex Pharmaceuticals Sa | derivados de indol e benzomorfolina como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos |
AU2009319387B2 (en) | 2008-11-28 | 2012-05-10 | Addex Pharma S.A. | Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
AT507619B1 (de) | 2008-12-05 | 2011-11-15 | Oesterreichisches Forschungs Und Pruefzentrum Arsenal Ges M B H | Verfahren zur approximation des zeitlichen verlaufs von verkehrsdaten |
CA2744946A1 (en) | 2009-02-04 | 2010-08-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Cyclic inhibitors of 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase 1 |
EP2417135A1 (en) | 2009-04-07 | 2012-02-15 | Schering Corporation | Substituted triazolopyridines and analogs thereof |
MY153913A (en) | 2009-05-12 | 2015-04-15 | Janssen Pharmaceuticals Inc | 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors |
JP5707390B2 (ja) | 2009-05-12 | 2015-04-30 | ジャンセン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン誘導体およびmGluR2受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用 |
RS53075B (en) | 2009-05-12 | 2014-04-30 | Janssen Pharmaceuticals Inc. | 1,2,4-TRIAZOLO [4,3-A] PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OR PREVENTION OF NEUROLOGICAL AND PSYCHIATRIC DISORDERS |
CN102002040A (zh) | 2009-09-01 | 2011-04-06 | 上海药明康德新药开发有限公司 | 一种三唑并吡啶环化合物的合成方法 |
JP5204071B2 (ja) | 2009-09-25 | 2013-06-05 | パナソニック株式会社 | 電気かみそり |
US8664214B2 (en) * | 2010-03-30 | 2014-03-04 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors I |
US8314120B2 (en) * | 2010-03-30 | 2012-11-20 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors |
CN101893589B (zh) * | 2010-06-29 | 2012-10-17 | 中国人民解放军第三0二医院 | 一种无菌检查方法及其使用的全封闭集菌安瓿培养器 |
US8785481B2 (en) * | 2010-09-29 | 2014-07-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ether benzotriazole derivatives |
EP2661435B1 (en) | 2010-11-08 | 2015-08-19 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS |
EP2649069B1 (en) | 2010-11-08 | 2015-08-26 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS |
CA2815120A1 (en) | 2010-11-08 | 2012-05-18 | Jose Ignacio Andres-Gil | Radiolabelled mglur2 pet ligands |
EP2643320B1 (en) | 2010-11-08 | 2015-03-04 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS |
-
2008
- 2008-11-12 ES ES08850488.1T patent/ES2637794T3/es active Active
- 2008-11-12 US US12/742,638 patent/US8785486B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-11-12 CN CN2008801162114A patent/CN101861316B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-11-12 MX MX2010005110A patent/MX2010005110A/es active IP Right Grant
- 2008-11-12 JP JP2010533485A patent/JP5433582B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-11-12 RU RU2010120528/04A patent/RU2492170C9/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-11-12 WO PCT/EP2008/009534 patent/WO2009062676A2/en active Application Filing
- 2008-11-12 EP EP08850488.1A patent/EP2220083B1/en active Active
- 2008-11-12 AU AU2008323287A patent/AU2008323287B2/en not_active Ceased
- 2008-11-12 CA CA2704436A patent/CA2704436C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-11-13 AR ARP080104955A patent/AR069309A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-11-14 CL CL2008003393A patent/CL2008003393A1/es unknown
- 2008-11-14 TW TW097144257A patent/TW200927103A/zh unknown
-
2010
- 2010-04-26 IL IL205341A patent/IL205341A0/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2009062676A3 (en) | 2009-09-03 |
MX2010005110A (es) | 2010-09-09 |
WO2009062676A2 (en) | 2009-05-22 |
AR069309A1 (es) | 2010-01-13 |
EP2220083A2 (en) | 2010-08-25 |
RU2010120528A (ru) | 2011-12-20 |
US8785486B2 (en) | 2014-07-22 |
CL2008003393A1 (es) | 2009-03-06 |
CN101861316B (zh) | 2013-08-21 |
US20110009441A1 (en) | 2011-01-13 |
CA2704436A1 (en) | 2009-05-22 |
EP2220083B1 (en) | 2017-07-19 |
AU2008323287B2 (en) | 2011-07-14 |
CN101861316A (zh) | 2010-10-13 |
RU2492170C9 (ru) | 2013-12-27 |
CA2704436C (en) | 2016-01-05 |
AU2008323287A1 (en) | 2009-05-22 |
IL205341A0 (en) | 2010-12-30 |
JP2011503128A (ja) | 2011-01-27 |
RU2492170C2 (ru) | 2013-09-10 |
TW200927103A (en) | 2009-07-01 |
ES2637794T3 (es) | 2017-10-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5433582B2 (ja) | イミダゾ[1,2−a]ピリジン誘導体およびmGluR2受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用 | |
US11071729B2 (en) | 1′,3′-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H,1′H-[1,4′]bipyridinyl-2′-ones | |
JP5433579B2 (ja) | 1,3−二置換−4−フェニル−1h−ピリジン−2−オン | |
EP2346505B1 (en) | Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors | |
JP5690277B2 (ja) | 代謝型グルタミン酸受容体の調節因子としてのインドールおよびベンゾオキサジン誘導体 | |
JP5366269B2 (ja) | 1,3−二置換4−(アリル−x−フェニル)−1h−ピリジン−2−オン | |
KR20120039532A (ko) | 7?아릴?1,2,4?트리아졸로[4,3?a]피리딘 유도체 및 mGluR2 수용체의 양성 알로스테릭 조절자로서의 그의 용도 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20111019 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130716 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20130718 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20131015 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20131112 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20131209 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Ref document number: 5433582 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |