JP2002003401A - 脳由来神経栄養因子誘導剤 - Google Patents
脳由来神経栄養因子誘導剤Info
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- JP2002003401A JP2002003401A JP2000192170A JP2000192170A JP2002003401A JP 2002003401 A JP2002003401 A JP 2002003401A JP 2000192170 A JP2000192170 A JP 2000192170A JP 2000192170 A JP2000192170 A JP 2000192170A JP 2002003401 A JP2002003401 A JP 2002003401A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 神経細胞死を原因とするヒト疾患の予防およ
び治療に有用な脳由来神経栄養因子誘導剤を提供する。 【解決手段】 代謝調節型グルタミン酸受容体グループ
２のアゴニストを有効成分として含有することを特徴と
する脳由来神経栄養因子誘導剤。
び治療に有用な脳由来神経栄養因子誘導剤を提供する。 【解決手段】 代謝調節型グルタミン酸受容体グループ
２のアゴニストを有効成分として含有することを特徴と
する脳由来神経栄養因子誘導剤。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】この出願の発明は、脳組織の
変性を原因とする各種ヒト疾患の予防および病態改善に
有効な脳由来神経栄養因子誘導剤に関するものである。
変性を原因とする各種ヒト疾患の予防および病態改善に
有効な脳由来神経栄養因子誘導剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】高齢化社会を迎え、加齢現象としての神
経細胞死を伴う脳組織の変性疾患（例えば、アルツハイ
マー病、パーキンソン病等）は極めて深刻な社会的問題
を含んでおり、神経細胞死を防御する薬剤の一日も早い
開発が待たれている。
経細胞死を伴う脳組織の変性疾患（例えば、アルツハイ
マー病、パーキンソン病等）は極めて深刻な社会的問題
を含んでおり、神経細胞死を防御する薬剤の一日も早い
開発が待たれている。
【０００３】神経細胞死を防御する手段として、脳由来
神経成長因子（brain-derived neurotrophic factor：
ＢＤＮＦ）の活性化が注目されている。例えば、自然に
老化したラット海馬におけるＢＤＮＦの増加は、アルツ
ハイマー病患者や老化促進マウスにおける海馬ＢＤＮＦ
の減少と対照的であり、痴呆等の脳変性疾患の原因は、
ＢＤＮＦの海馬における減少と関連が深いと考えられて
いる。
神経成長因子（brain-derived neurotrophic factor：
ＢＤＮＦ）の活性化が注目されている。例えば、自然に
老化したラット海馬におけるＢＤＮＦの増加は、アルツ
ハイマー病患者や老化促進マウスにおける海馬ＢＤＮＦ
の減少と対照的であり、痴呆等の脳変性疾患の原因は、
ＢＤＮＦの海馬における減少と関連が深いと考えられて
いる。
【０００４】ＢＤＮＦは、神経栄養因子の一つであるニ
ューロトロフィン（神経栄養因子ファミリー）の１種で
あり、哺乳類では他にニューロトロフィン−２および−
４、神経成長因子の４種がある。そして、神経成長因子
をアルツハイマー病患者の脳室内に投与すると、症状が
改善されることが報告されている。しかしながら、ＢＤ
ＮＦは脳室内では拡散しないことから、有効な手段では
ない。また、脳室内投与という方法は、手術が大がかり
になるなどの問題により、臨床的な観点からは平易で一
般的な治療法とはなり得ない。従って、神経栄養因子の
減少により引き起こされる神経細胞死を防御するために
は、ＢＤＮＦ脳室内投与以外の方法が必要である。
ューロトロフィン（神経栄養因子ファミリー）の１種で
あり、哺乳類では他にニューロトロフィン−２および−
４、神経成長因子の４種がある。そして、神経成長因子
をアルツハイマー病患者の脳室内に投与すると、症状が
改善されることが報告されている。しかしながら、ＢＤ
ＮＦは脳室内では拡散しないことから、有効な手段では
ない。また、脳室内投与という方法は、手術が大がかり
になるなどの問題により、臨床的な観点からは平易で一
般的な治療法とはなり得ない。従って、神経栄養因子の
減少により引き起こされる神経細胞死を防御するために
は、ＢＤＮＦ脳室内投与以外の方法が必要である。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】ＢＤＮＦを脳室内に投
与する代わりに、薬物を投与することによって脳内のＢ
ＤＮＦの生合成を活性化する方法が提案されている。し
かしながら、現在のところ、そのための有効な物質は見
出されていない。
与する代わりに、薬物を投与することによって脳内のＢ
ＤＮＦの生合成を活性化する方法が提案されている。し
かしながら、現在のところ、そのための有効な物質は見
出されていない。
【０００６】この出願の発明は、以上のとおりの事情に
鑑みてなされたものであって、脳内におけるＢＤＮＦ生
合成を活性化し、しかも医薬品として使用可能な物質を
有効成分として含有する薬剤を提供することを課題とし
ている。
鑑みてなされたものであって、脳内におけるＢＤＮＦ生
合成を活性化し、しかも医薬品として使用可能な物質を
有効成分として含有する薬剤を提供することを課題とし
ている。
【０００７】
【課題を解決するための手段】この出願の発明者らは、
ＢＤＮＦの高感度酵素免疫測定系を用いて、脳内でのＢ
ＤＮＦ生合成を活性化する物質を探索した結果、代謝調
節型グルタミン酸受容体グループ２（mGluR2）のアゴニ
ストが顕著なＢＤＮＦ誘導作用を有することを見出し、
この発明を完成させた。
ＢＤＮＦの高感度酵素免疫測定系を用いて、脳内でのＢ
ＤＮＦ生合成を活性化する物質を探索した結果、代謝調
節型グルタミン酸受容体グループ２（mGluR2）のアゴニ
ストが顕著なＢＤＮＦ誘導作用を有することを見出し、
この発明を完成させた。
【０００８】すなわち、この出願は、前記の課題を解決
するための発明として、mＧluＲ２のアゴニストを有効
成分として含有することを特徴とする脳由来神経栄養因
子誘導剤を提供する。
するための発明として、mＧluＲ２のアゴニストを有効
成分として含有することを特徴とする脳由来神経栄養因
子誘導剤を提供する。
【０００９】
【発明の実施の形態】mＧluＲ２アゴニストとしては、
(2S,2'R,3'R)-2-(2',3'-ジカルボキシシクロプロピル)
グリシン（ＤＣＧ-IV）、(2S,1'S,2'S)-2-(2-カルボキ
シシクロプロピル)グリシン（Ｌ−ＣＣＧ−Ｉ）、(2R,4
R)-4-アミノピロリジン-2,4-ジカルボキシレート[(2R,4
R)-ＡＰＤＣ]等が知られている。この発明の脳由来神経
栄養因子誘導剤は、これらのmＧluＲ２アゴニスト、ま
たはその誘導体、酸付加塩等を有効成分とすることがで
きる。誘導体は、例えばカルボン酸エステル誘導体、カ
ルボン酸アミド誘導体、アシルアミノ誘導体等である。
酸付加塩は、mＧluＲ２アゴニストに対して薬理学的に
許容される無機塩、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、リ
ン酸、あるいは有機酸、マレイン酸、フマル酸、酒石
酸、クエン酸、シュウ酸、安息香酸等を常法により作用
させて調製した化合物を使用することができる。また、
特開平10-72416号公報に記載されたシクロプロピルグリ
シン誘導体を用いることもできる。
(2S,2'R,3'R)-2-(2',3'-ジカルボキシシクロプロピル)
グリシン（ＤＣＧ-IV）、(2S,1'S,2'S)-2-(2-カルボキ
シシクロプロピル)グリシン（Ｌ−ＣＣＧ−Ｉ）、(2R,4
R)-4-アミノピロリジン-2,4-ジカルボキシレート[(2R,4
R)-ＡＰＤＣ]等が知られている。この発明の脳由来神経
栄養因子誘導剤は、これらのmＧluＲ２アゴニスト、ま
たはその誘導体、酸付加塩等を有効成分とすることがで
きる。誘導体は、例えばカルボン酸エステル誘導体、カ
ルボン酸アミド誘導体、アシルアミノ誘導体等である。
酸付加塩は、mＧluＲ２アゴニストに対して薬理学的に
許容される無機塩、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、リ
ン酸、あるいは有機酸、マレイン酸、フマル酸、酒石
酸、クエン酸、シュウ酸、安息香酸等を常法により作用
させて調製した化合物を使用することができる。また、
特開平10-72416号公報に記載されたシクロプロピルグリ
シン誘導体を用いることもできる。
【００１０】この発明の脳由来神経栄養因子誘導剤は、
有効な量のmＧluＲ２アゴニストを、薬理学的に許容し
うる担体と均一に混合して製造することができる。ＤＣ
Ｇ-IV等のmＧluＲ２アゴニストは、神経保護作用を有す
る薬剤として臨床使用されている化合物であり、市販の
化合物をそのまま使用することができる。mＧluＲ２ア
ゴニストと混合する担体は、投与に対して望ましい製剤
の形態に応じて、広い範囲の形態をとることができる。
製剤形態としては、経口的に、または注射により投与し
うる単位服用形態にあることが望ましい。
有効な量のmＧluＲ２アゴニストを、薬理学的に許容し
うる担体と均一に混合して製造することができる。ＤＣ
Ｇ-IV等のmＧluＲ２アゴニストは、神経保護作用を有す
る薬剤として臨床使用されている化合物であり、市販の
化合物をそのまま使用することができる。mＧluＲ２ア
ゴニストと混合する担体は、投与に対して望ましい製剤
の形態に応じて、広い範囲の形態をとることができる。
製剤形態としては、経口的に、または注射により投与し
うる単位服用形態にあることが望ましい。
【００１１】懸濁剤またはシロップ剤のような経口液体
調製物は、水、シュークロース、祖ルビトール、フラク
トース等の糖類、ポリエチレングリコール等のグリコー
ル類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油等の油類、アルキル
パラヒドロキシベンゾエート等の防腐剤、ストロベリー
・フレーバー、ペッパーミント等のフレーバー類等を使
用して製剤化することができる。
調製物は、水、シュークロース、祖ルビトール、フラク
トース等の糖類、ポリエチレングリコール等のグリコー
ル類、ゴマ油、オリーブ油、大豆油等の油類、アルキル
パラヒドロキシベンゾエート等の防腐剤、ストロベリー
・フレーバー、ペッパーミント等のフレーバー類等を使
用して製剤化することができる。
【００１２】散剤、丸剤、カプセルおよび錠剤は、ラク
トース、グルコース、シュークロース、マンニトール等
の賦形剤、デンプン、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、マ
グネシウムステアレート、タルク等の滑沢剤、ポリビニ
ルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチ
ン等の結合剤、脂肪酸エステル等の表面活性剤、グリセ
リン等の可塑剤等を用いて製剤化することができる。
トース、グルコース、シュークロース、マンニトール等
の賦形剤、デンプン、アルギン酸ソーダ等の崩壊剤、マ
グネシウムステアレート、タルク等の滑沢剤、ポリビニ
ルアルコール、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチ
ン等の結合剤、脂肪酸エステル等の表面活性剤、グリセ
リン等の可塑剤等を用いて製剤化することができる。
【００１３】また、注射用の溶液は、塩溶液、グルコー
ス溶液、または塩水とグルコース溶液の混合物からなる
担体を用いて調製することができる。このような注射液
の投与経路は、例えば、静注等である。
ス溶液、または塩水とグルコース溶液の混合物からなる
担体を用いて調製することができる。このような注射液
の投与経路は、例えば、静注等である。
【００１４】この発明の脳由来神経栄養因子誘導剤は、
投与形態によっても異なるが、例えばＤＣＧ-IVを有効
成分とする注射液の場合には、担体溶液１mlに対して0.
001〜20mg程度、(2R,4R)-ＡＰＤＣを有効成分とする注
射液の場合には、担体溶液１mlに対して0.01から100mg
程度を混合して製剤化することができる。
投与形態によっても異なるが、例えばＤＣＧ-IVを有効
成分とする注射液の場合には、担体溶液１mlに対して0.
001〜20mg程度、(2R,4R)-ＡＰＤＣを有効成分とする注
射液の場合には、担体溶液１mlに対して0.01から100mg
程度を混合して製剤化することができる。
【００１５】以下、mＧluＲ２アゴニストのＢＤＮＦ誘
導活性について試験した結果を示す。 １．脳内ＢＤＮＦ量の測定 ４〜５週齢のSprague Dowleyラット脳室内にＤＣＧ-IV
（1 nmole/rat）または(2R,4R)-ＡＰＤＣ（150 nmoles/
rat）を投与し、８時間後に脳内（海馬、大脳皮質、嗅
内皮質）におけるＢＤＮＦ量を測定した。なお、ＤＣＧ
-IVおよび(2R,4R)-ＡＰＤＣは、それぞれＰＢＳに溶解
して投与した。また、ＢＤＮＦ量の測定は、文献（J. N
eurochem. 69:34-42, 1997）記載の方法により行った。
導活性について試験した結果を示す。 １．脳内ＢＤＮＦ量の測定 ４〜５週齢のSprague Dowleyラット脳室内にＤＣＧ-IV
（1 nmole/rat）または(2R,4R)-ＡＰＤＣ（150 nmoles/
rat）を投与し、８時間後に脳内（海馬、大脳皮質、嗅
内皮質）におけるＢＤＮＦ量を測定した。なお、ＤＣＧ
-IVおよび(2R,4R)-ＡＰＤＣは、それぞれＰＢＳに溶解
して投与した。また、ＢＤＮＦ量の測定は、文献（J. N
eurochem. 69:34-42, 1997）記載の方法により行った。
【００１６】結果は表１に示したとおりである。この表
１は各脳部位におけるＢＤＮＦ量の平均±ＳＤを示した
ものである。ＤＣＧ-IVおよび(2R,4R)-ＡＰＤＣ投与８
時間後の海馬におけるＢＤＮＦ量は、コントロール（Ｐ
ＢＳ単独）に比較して有意（p<0.01）に増加した。
１は各脳部位におけるＢＤＮＦ量の平均±ＳＤを示した
ものである。ＤＣＧ-IVおよび(2R,4R)-ＡＰＤＣ投与８
時間後の海馬におけるＢＤＮＦ量は、コントロール（Ｐ
ＢＳ単独）に比較して有意（p<0.01）に増加した。
【００１７】
【表１】
【００１８】また、図１および図２は、それぞれラット
海馬におけるＢＤＮＦ量に対するＤＣＧ-IVおよびＡＰ
ＤＣの濃度依存性曲線である。図１および図２から明ら
かなように、ＤＣＧ-IVおよび(2R,4R)-ＡＰＤＣは、類
似の濃度依存的ＢＤＮＦ誘導活性を有する。ただし、Ｄ
ＣＧ-IVは(2R,4R)-ＡＰＤＣの約100分の１の濃度でＢＤ
ＮＦ誘導活性を示すことが確認された。 ２．ＤＣＧ-IV投与後のラット海馬におけるＢＤＮＦタ
ンパクの局在 文献（Neurosci. Res. 35:19-29, 1999）記載の免疫組
織化学的方法により、ＤＣＧ-IV投与後のラット海馬に
おけるＢＤＮＦの局在を測定した。
海馬におけるＢＤＮＦ量に対するＤＣＧ-IVおよびＡＰ
ＤＣの濃度依存性曲線である。図１および図２から明ら
かなように、ＤＣＧ-IVおよび(2R,4R)-ＡＰＤＣは、類
似の濃度依存的ＢＤＮＦ誘導活性を有する。ただし、Ｄ
ＣＧ-IVは(2R,4R)-ＡＰＤＣの約100分の１の濃度でＢＤ
ＮＦ誘導活性を示すことが確認された。 ２．ＤＣＧ-IV投与後のラット海馬におけるＢＤＮＦタ
ンパクの局在 文献（Neurosci. Res. 35:19-29, 1999）記載の免疫組
織化学的方法により、ＤＣＧ-IV投与後のラット海馬に
おけるＢＤＮＦの局在を測定した。
【００１９】結果は図３に示したとおりである。ＤＣＧ
-IVの投与により、ラット海馬の顆粒細胞および顆粒細
胞の苔状線維がシナプスを形成する領域、hilusやＣＡ
３−ＣＡ４領域の放射状層においてＢＤＮＦの免疫反応
が増加した。これらの海馬領域は、アルツハイマー病患
者においてＢＤＮＦが減少していることが知られてい
る。
-IVの投与により、ラット海馬の顆粒細胞および顆粒細
胞の苔状線維がシナプスを形成する領域、hilusやＣＡ
３−ＣＡ４領域の放射状層においてＢＤＮＦの免疫反応
が増加した。これらの海馬領域は、アルツハイマー病患
者においてＢＤＮＦが減少していることが知られてい
る。
【００２０】以上の結果から、mＧluＲ２アゴニスト
は、海馬におけるＢＤＮＦの合成を顕著に活性化するこ
とが確認された。
は、海馬におけるＢＤＮＦの合成を顕著に活性化するこ
とが確認された。
【００２１】
【発明の効果】以上詳しく説明したとおり、この出願の
発明によって、脳由来神経栄養因子誘導剤が提供され
る。この薬剤は、脳内（特に海馬）における神経栄養因
子の合成を活性化することによって神経細胞死を防御す
ることができ、神経細胞死をともなうアルツハイマー病
やパーキンソン病等を有効に予防または治療するために
使用することができる。
発明によって、脳由来神経栄養因子誘導剤が提供され
る。この薬剤は、脳内（特に海馬）における神経栄養因
子の合成を活性化することによって神経細胞死を防御す
ることができ、神経細胞死をともなうアルツハイマー病
やパーキンソン病等を有効に予防または治療するために
使用することができる。
【図１】ラット海馬におけるＢＤＮＦ発現量に対するＤ
ＣＧ-IV濃度依存性曲線である。
ＣＧ-IV濃度依存性曲線である。
【図２】ラット海馬におけるＢＤＮＦ発現量に対するＡ
ＰＤＣ濃度依存性曲線である。
ＰＤＣ濃度依存性曲線である。
【図３】ＤＣＧ-IV投与後のラット海馬におけるＢＤＮ
Ｆタンパク局在を免疫組織化学的に調べた結果を示すラ
ット脳切片図である。
Ｆタンパク局在を免疫組織化学的に調べた結果を示すラ
ット脳切片図である。
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成１２年７月３日（２０００．７．３）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】発明の名称
【補正方法】変更
【補正内容】
【発明の名称】 脳由来神経栄養因子誘導剤
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） // Ｃ０７Ｄ 207/16 Ｃ０７Ｄ 207/16
Claims (1)
- 【請求項１】 代謝調節型グルタミン酸受容体グループ
２のアゴニストを有効成分として含有することを特徴と
する脳由来神経栄養因子誘導剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000192170A JP2002003401A (ja) | 2000-06-27 | 2000-06-27 | 脳由来神経栄養因子誘導剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000192170A JP2002003401A (ja) | 2000-06-27 | 2000-06-27 | 脳由来神経栄養因子誘導剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002003401A true JP2002003401A (ja) | 2002-01-09 |
Family
ID=18691340
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000192170A Pending JP2002003401A (ja) | 2000-06-27 | 2000-06-27 | 脳由来神経栄養因子誘導剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2002003401A (ja) |
Cited By (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US8691813B2 (en) | 2008-11-28 | 2014-04-08 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors |
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| US9067891B2 (en) | 2007-03-07 | 2015-06-30 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,4-disubstituted 3-cyano-pyridone derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2-receptors |
| US9114138B2 (en) | 2007-09-14 | 2015-08-25 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1′,3′-disubstituted-4-phenyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H,1′H-[1,4′] bipyridinyl-2′-ones |
| US9271967B2 (en) | 2010-11-08 | 2016-03-01 | Janssen Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors |
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| US10537573B2 (en) | 2014-01-21 | 2020-01-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use |
| US11369606B2 (en) | 2014-01-21 | 2022-06-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use |
-
2000
- 2000-06-27 JP JP2000192170A patent/JP2002003401A/ja active Pending
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