KR910004572B1 - 경구용 당뇨병 치료제 제형의 제조방법 - Google Patents

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Description

경구용 당뇨병 치료제 제형의 제조방법

제 1 도는 단식한 건강한 지원자의 글루코스 농도 비교를 나타낸다.

제 2 도는 글리퀴돈의 혈장 농도를 나타낸다.

제 3 도는 글루코스 내성 시험후 글루코스 농도를 나타낸다.

제 4 도는 아침식사후 글루코스 농도를 나타낸다.

제 5 도는 다른 생성물과 비교한 아침 식사후 글루코스 농도를 나타낸다.

제 6 도는 다른 생성물과 비교한 아침 식사후 글루코스 농도를 나타낸다.

제 7 도는 단식한 건강한 지원자의 글루코스 농도 비교를 나타낸다.

제 8 도는 글리퀴돈의 혈장 농도를 나타낸다.

제 9 도는 단식한 건강한 지원자의 글루코스 농도 비교를 나타낸다.

제 10 도는 단식한 건강한 지원자의 글루코스 농도 비교를 나타낸다.

본 발명은 경구용 당뇨병 치료제를 위한 신규한 생약성 체형 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

경구용 당뇨병 치료제는 활성 물질로서 글리퀴돈과 같은 설포닐 우레아 또는 치환된 페닐 카복실산을 함유한다. 다른 바람직한 설포닐 우레아로는 글리벤클아미드, 글리보누라이드, 글리속세피드, 글리피지드 및 글리클아지드를 들 수 있다. 글리퀴돈은 혈당 강하 작용을 갖는 1-시클로드로-7-메톡시-4,4-디메틸-1,3-디옥소-2(1H)-이소퀴놀릴)에틸]페닐]설포닐]우레아이다. 그러나, 사용될 수 있는 다른 당뇨병 치료제 물질로는 일반식(I)의 4-[2-(아로일아미노)에틸]벤조산 및 또한 일반식(II)의 치환된 4-(아르알킬아미노카보닐에틸)-벤조산도 있다.

상기 식에서 R₁은 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 원자이고, R₂는 탄소수 1 내지 3의 알콜시 그룹, 바람직하게는 메톡시 그룹, 또는 피페리딘-1-일 또는 옥타메틸렌아미노 그룹이며, R₃는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹, 바람직하게는 n-프로필 그룹, 또는 페닐 그룹이고, R₄는 피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일 또는 헥사메틸렌아미노 그룹이며, R₅는 수소 또는 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 또는 불소 원자, 또는 메틸 또는 메톡시 그룹이다.

그러나, 이들 활성 물질들의 혼합물도 또한 사용될 수 있다.

미분된 글리퀴돈은 그 외에도 옥수수 전분, 락토오즈 및 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 시중에서 쉽게 구입할 수 있는 제제에 함유되어 있다. 글리퀴돈을 함유하는 제제는 신장 기능에 장애가 있을 경우 금지되지 않는다는 큰 장점을 갖고 있으며 믿을만한 당뇨병 치료제로서 충분하다는 것이 이미 증명되었다.

통상적으로, 소화액에 난용성이고 상기에 언급한 물질들을 포함하는 물질들의 경구 투여에 있어서, 다음의 문제들이 발생한다 : 대부분의 경우에 있어서, 이 활성 물질들은 단지 부분적으로만 재흡수될 수 있고, 개인간 및 개인에 있어서 활성 물질의 혈액농도의 변동이 크게 일어날 수 있다. 그러나, 경구용 당뇨병 치료제에 있어서, 작용의 개시 및 작용의 지속도 또한 매우 중요한데, 이것은 이 작용을 음식 흡수로 유도되는 혈당농도에 일치시켜야 하기 때문이다. 지금까지 이용가능했던 당뇨병 치료제의 제형에 있어서 실상은 이와 다른데, 그것은 이 치료제가 물질의 효과와 음식 흡수에 따른 생리적 인슐린 요구량을 시간에 따라 서로 확실하게 일치시킬 수 없었기 때문이다. 이 물질의 작용은 때로 너무 늦게 일어나곤 한다 : 자주 이 물질의 최대 효과는 음식 흡수후 약물 없이도 혈액 글루코스 농도가 이미 떨어질 때만 달성되곤 한다. 다음에 이 물질의 작용은 혈액 글루코스 농도가 그의 초기 농도로 되돌아왔을 경우에도 지속된다[참조 : Berger, Pelzer and Froesch, Diabetische Enteropathie, Hypoglykamien, Verlag Hans Hyber, Bern-Stuttgart-Wien 1974].

식사전 적절한 시간에 설포닐우레아를 투여하여, 설포닐우레아의 혈당강하 작용시기를 음식흡수로 기인된 혈당증가 시기와 일치시키려는 시도도 또한 행해져 왔다. 그러나, 식사 30분전에 활성 화합물을 투여할 경우, 이 작용이 충분히 증진되지 않는다는 것이 밝혀졌는데[참조 : Sartor et al., Eur. J. Clin. Pharmacolog. 21, 403 내지 408(1982)], 이것은 부분적이긴 하지만 상기에 언급한 작용의 지속이 좀더 길기 때문이다. 또한, 약물투여와 음식흡수 사이의 특정한 시간차는 진료소에서만 확실하게 조정될 수 있다.

소화액에 난용성인 물질들의 경우에 있어서, 생약성 제제가 발달함에 따라 그 자체로 난용성인 활성 물질의 용해속도를 최적화시킴으로써 이들 문제를 해결하려는 시도가 행해져 왔다. 이는 예를들면 활성 물질의 표면적을 증가시킴으로써 수행되었다. 따라서, 습윤제 존재하에, 3 내지 10㎡/g의 입자 표면적을 갖는 활성 물질(또한 혈당 강하 물질)이 존재하는 제제 형태가 독일연방공화국 특허 제2, 348, 334호에 기술되어 있다.

그러나, 이러한 목적을 위해서 또한 용해된 형태의 활성 물질을 가능한한 넓은 표면적을 갖도록 기질 또는 담체에 적용한 다음 용매를 제거하여 수행할 것도 또한 제안되었다[참조 : H. Rupprecht, Acta Pharm. Technol. 26/1. pages 13ff, (1980)].

또한, 염형성제를 가하여 용해속도를 증진시키려는 시도도 행해졌다[참조 : 독일연방공화국 공개공보 제31 24 090. 9호]. 그러나, 용해도 및 용해속도를 증진시키기 위해 고체 분산액도 또한 생성시킨다. 이들은 활성 물질 및 하나 이상의 수용성 담체(가능하게는, 계면활성제와 혼합된)를 함유한다. 이들 분산액을 제조하기 위해서, 균일한 용해물을 활성 물질 또는 가능하게는 이의 염 및 담체로부터 제조한다[참조 : 독일연방공화국 공개공보 제23 55 743호]. 또다른 방법에서는, 활성 물질 및 담체를 통상적인 용매에 용해시킨 다음 용매를 제거한다. 사용된 수용성 담체는 특히 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리에틸렌 글리콜이다[참조 : H. R. Merkle, Acta Pharm, Technol. 27/4, pages 193ff.(1981) 및 W. L. Chiou, S. Riegelmann, J. Pharm. Sci. 60/9, 1281ff.(1971)].

문헌에 기술된 다음의 방법이 상기에 언급된 화합물을 함유하는 제제를 제조하기 위해서 사용될 경우, 활성 물질(예를 들면, 글리퀴돈)의 더 우수한 용해 속도는 실질적으로 수득되지 않는다 : 염형성 자체로 용해 속도가 증가되지 않으며 [참조 : 표 6, 실시예 1(c)], 활성 물질(예를 들면, 글리퀴돈)을 담체에만 적용하는 것도 목적하는 결과를 달성하지는 않는다. 하기에 보다 상세하게 기술될 상응 시험에서, 용해속도가 측정되고, 글리퀴돈의 경우에 있어서는 그 자체로 공지된 글리퀴돈-함유 제제에 의해 나타난 용해속도보다 더 크지 않다는 것이 밝혀졌다.

본 발명에 의해서, 놀랍게도, 상기에 언급된 화합물(특히 글리퀴돈)을 함유하고, 이 활성 물질들을 매우 급속하고 완전히 방출시키는 제형 형태는 (a) 염기성 보조제에 의해 산성적으로 반응하는 활성 물질, (b) 염기성 또는 산성 보조제에 의해 양성적으로 반응하는 활성 물질, (c) 산성 보조제에 의해 염기성적으로 반응하는 활성 물질을 하나 이상의 용해 물질 존재하에 용액으로 전환시키고, 이 용액을 수불용성 담체에 적용하고 건조시켜 생성시킬 수 있으며, 그후 이 생성물을 가능하게는 보조제를 가하여 추가 가공함으로써 약제학적인 제형을 생성시킬 수 있다는 것이 밝혀졌다. 그러나, 본 발명은 또한 이렇게 수득된 제형 형태에도 관한 것이다. 그러나 어떠한 경우에도, 염기성 또는 산성 부형제에 대한 활성 물질의 몰비는 과량의 염기성 또는 산성 부형제가 존재하도록 선택해야 한다.

충분한 염기성 또는 산성 부형제를 활성 물질에 가하여 생체내에서 급속하고 완전한 용해를 확보하는 것이 중요하다. 이것은 오직 염기성 또는 산성 부형제에 대한 활성 물질의 몰비가 1 : 1 미만일 때에만 가능하다.

2.5중량부의 글리퀴돈을 예를들면 50중량부의 물에 용해시키기 위해, 0.7중량부의 에틸렌디아민×1H₂O, 3.0중량부의 N-메틸-글루카민 또는 3.5중량부의 디에탄올아민이 필요하다. 활성 물질을 급속하고 완전하게 용해시키는데 절대적으로 필요한 몰비를 비교할 경우, 다음의 조성이 수득된다 : 글리퀴돈(분자량 527, 6) : 에틸렌디아민×1H₂O(분자량 78.1)=1 : 1.89 ; 글리퀴돈 : N-메틸글루카민(분자량 195.21)=1:3.24:글리퀴돈디에탄올아민(분자량 105.14)=1 : 7.03 ; 글리퀴돈 : L-리신(분자량 146.2)=1 : 4.33.

이러한 발견은 당해 염기성 부형제와 글리퀴돈의 단순한 염 형성만으로는 설명되어 질 수 없다 : 과량의 염기가 추가의 안정화 효과를 갖는 것으로 보인다. 동일한 현상을 다른 활성 물질에 대해서도 또한 적용할 수 있다. 이러한 효과는 당해 기술분야의 전문가조차도 예측하지 못했었다.

적절한 염기성 부형제에는 적어도 사용된 용량 범위 내에서 생리적으로 무해한 수많은 무기 또는 유기 염기가 포함되는데, 예를들면 수산화나트륨 용액, 수산화칼륨 용액, 암모니아, 3급-나트륨 포스페이트, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민 또는 L-리신을 들 수 있다. 염기성 부형제 또는 부형제의 혼합물에 대한 활성 물질의 몰비는 바람직하게는 1 : 1.1 내지 1 : 10이지만, 몇몇 경우에 있어서는 더 과량의 염기가 또한 바람직할 수 있다.

적절한 산성 부형제로는 황산 또는 인산을 들 수 있다 : 산은 과량으로 존재해야 한다.

본 발명에 따른 제형을 사용할 경우 확실하게 수득되는 것과 같은 매우 진한 용액을 안정화시키기 위해서, 다른 용해 물질 및/또는 유화 물질을 가할 필요가 있다. 이러한 물질들의 예로서 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 4000 또는 6000, 폴리에톡시화된 소르비탄 모노-올리에이트, 소르비톨, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 중합체, 글리세롤 폴리에틴렌 글리콜옥시 스테아레이트 및 폴리옥시에틸렌 지방 알코올 에테르를 들 수 있다. 용해 물질의 특성 및 또한 사용된 비율 둘다가 활성 물질의 용해속도를 결정하는데 있어 중요하다. 용해 물질 총량에 대한 활성 물질, 예를들면 글리퀴돈의 바람직한 비는 1 : 0.5 내지 1 : 10이다.

활성 물질, 염기성 또는 산성 부형제 및 용해 물질 및/또는 유화 물질의 용액을 주로 물 또는 다른 극성 용매(예 : 에탄올, 이소프로판올과 같은 저급 알코올, 아세톤과 같은 케톤 또는 이들 물질들과 몰의 혼합물)를 사용하여 제조한다.

이렇게 제조된 용액을 수불용성 담체에 적용한다. 이러한 목적에 적절한 담체 물질들은 바람직하게는 표면적을 넓히는 것으로서, 예를들면 고도로 분산된 이산화실리콘, 아비셀(avicel^(R))(미세결정성 셀룰로우즈), 염기성 산화 알루미늄, 마그네슘-알루미늄-트리실리케이트, 교차 결합된 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 카복시메틸 전분, 인산삼칼슘, 인산수소칼슘 및 이들의 혼합물을 들수 있다. 통상적으로 담체에 대한 활성 물질의 비는 1 : 1 내지 1 : 12 중량부가 충분하다. 특히 적절한 담체는 물 또는 몇몇 다른 적절한 용매에 용해하지 않는 것들이다 ; 이들 담체들은 활성 물질들의 혼합 및 중간 생성물의 추가 가공 둘다에 있어서 처리를 보다 쉽게 한다.

활성 물질을 혼합시키기 위한 독일연방공화국 공개공보 제23 55 743호에 공지된 용해 방법 대신에 본 발명에 따른 용액의 방법을 사용하면, 특히 유리한 폴리비닐피롤리돈과 같은 비융합성 용해 물질도 글리퀴돈 또는 다른 활성 물질들과 함께 분자 분산으로 담체상에 분호시킬 수 있다. 그러나, 이외에도 수불용성 담체는 생약성 공정에 대해 특히 매우 유리하다.

상기에 기술된 문제에 대한 해결은 하기의 이유에서 볼 때 놀랄만한 것이다 :

문헌에 기술되어 있고 하기에 기록되어 있는, 소화액에 난용성인 물질의 혼합 방법은 글리퀴돈을 함유하는 제형 형태의 생성에 적용될 경우, 활성 물질의 용해 속도를 현저하게 중가시키지 못하는데, 예를들면 이 방법은 글리퀴돈을 함유하고 시중에서 쉽게 구입할 수 있는 제제의 용해 속도도 증진시키지 못한다. 용해 속도는 pH 7.0, 37℃ 및 100rpm에서 900ml의 Mcllvaine-완충액 중 USP XX Paddle법으로 5분 및 30분 후에 측정된다. 각각의 측정에 있어서, 40.0mg의 활성 물질에 상응하는 다량의 제제를 사용하였고 각각의 측정을 2회 반복하고 수득된 결과로부터 평균을 계산하였다.

글리퀴돈의 표면적의 증가에 따른 용해 속도를 측정하기 위하여, 30중량부의 활성 물질을 150중량부의 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 이 용액을 210중량부의 정제 담체에 적용한다. 건조시킨 후에, 처리된 정제 담체를 압착하여 정제로 만들고 이들 정제로부터 글리퀴돈의 용해 속도를 측정하였다 : 5분 후 5%의 활성 물질이 용해되고, 30분 후 7%의 활성 물질이 용해되었다. 부형제 없이 미분된 글리퀴돈의 경우에 있어서는, 5분 후 및 30분 후에 0%가 용해된다. 미분된 글리퀴돈을 압착하여 실시예 1(b)와 같은 정제로 만들 경우, 5분 후 5.8%의 활성 물질이 용해되고 30분 후 7.2%의 활성 물질이 용해된다.

글리퀴돈 염을 생성시켜도 용해 속도가 더 증진되지 않는다. 글리퀴돈을 가열 및 교반시키면서 에틸렌디아민의 수용액에 용해시킨 다음 실시예 1(c)에 기술된 바와같이 추가 가공한다. 이 생성물도 또한 5분 및 30분 후에 단지 4%의 활성 물질만이 용해된다.

글리퀴돈-함유 분산액을 사용해도 용해 속도가 증진되지 않는다. 독일연방공화국 공개공보 제23 55 743호에 기술된 방법과 유사하게, 1.47중량부의 글리퀴돈을 79.1중량부의 폴리글리콜 4000 및 5.0중량부의 글리옥시에틸렌-40-스테아레이트로 구성된 용해물에 용해시킨 다음 14.43중량부의 중탄산 칼륨을 그 안에 분산시킨다. 고화된 용해물을 1.0mm메쉬 크기의 스크린으로 거른다. 용해 속도를 측정하면 5분 후 10%의 활성 물질 및 30분 후 7%의 활성 물질이 용해되었다.

독일연방공화국 공개공보 제23 55 743호에 기술된 방법으로 글리퀴돈 염을 사용하면 더 우수한 용해 속도가 수득되는지의 여부를 조사하기 위해 또한 일련의 시험들을 수행하였다. 다시, 79.1 중량부의 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 5.0중량부의 폴리옥시에틸렌-40-스테아레이트로 구성된 용해물을 사용하는데, 여기서 당해 글리퀴돈 염의 포화용액이 제조된다. 다음에 14.43 중량부의 탄산수소칼륨을 이 용액에 분산시켰다. 이 고화된 용해물을 1.0mm메쉬 크기의 스크린으로 거른다.

[표]

(PEG4000=폴리에틸린 글리콜 4000)

이들 결과로부터, 삼킬 수 있는 분할 정제중에 30mg의 글리퀴돈에 필요한 양의 용해물을 함유시킬 수 없다는 것을 쉽게 알 수 있다. 따라서, 독일 연방공화국 공개공보 제23 55 743호에 따른 방법은 글리퀴돈염 및 상기에 언급한 다른 활성 물질의 염에 대해서도 부적절하다.

상기에 기술된 시험으로부터 알 수 있는 바와같이, 이러한 목적에 적절한 것으로서 기술된 공직된 방법을 사용하면, 글리퀴돈에서 나타난 것처럼, 활성 물질을 급속하고 완전하게 용해시킬 수 있다.

상기에 언급한 혈당 강하적으로 활성인 물질을 상기에 기술된 방법으로 제형화할 경우, 활성 물질의 작용이 본 약물에 대한 환자의 생리적 요구량에 일치되는 약제학적 조성물이 수득된다. 이들 특정 약제학적 생성물은 활성 물질이 급속하고 완전하게 재흡수되도록 한다. 급속한 재흡수는 약물 투여의 음식흡수 사이에 경과해야 하는 시간을 단축시켜서 음식 흡수로 기인된 혈당 증가에 설포닐 우레아의 혈당 강하 작용을 일치시킨다. 급속하고 완전한 재흡수는 개인 및 개인간에 있어서 혈액 글루코스 농도의 변동을 감소시키고, 위장관의 상태 또는 흡수된 음식의 특성 또는 양에 대한 재흡수의 의존도를 최소화시키며 따라서 올바른 신진대사 패턴 및 그 결과로 올바로 인슐린 분비를 하도록 만든다. 현재 공지된 형태에 관련된 상기 기술된 단점은 본 발명에 따른 방법을 사용하여 방지할 수 있다.

본 발명의 중요한 부분은 실시예에 기술된 시험에서 수득된 결과에 관한 논의에서 이후에 좀더 상세하게 연구될 것이다. 이 시험은 주로 설포닐 우레아 글리퀴돈으로 수행된다.

다음의 실시예 1은 글리퀴돈, 염기성 부형제 및 담체(이때 이 담체는 표면적을 증가시킨다)를 함유하는 제제 형태를 기술하고 있고, 본 발명에 따른 글리퀴돈 제제의 용해 속도는 그 자체로 공지된 글리퀴돈 제제의 용해 속도와 비교하여 현저하게 증가되었음을 나타낸다.

실시예 1(a)와 비교하여 용해 물질의 첨가로 달성된 개선점이, 표 1에 기술된 실시예 2 내지 9의 결과에 의해 예시되어 있다.

표 2는 동량의 각기 다른 담체를 이용할 경우 용해 속도를 나타낸다. 염기로서 에틸렌디아민 및 용해제로서 콜리돈 25(Kollidon 25^(R))에 대한 글리퀴돈의 중량비가 일정하게 유지되기 때문에, 용해 속도에 대한 담체물질의 영향을 알아낼 수 있다.

용해 속도에 대한 특정량의 용해 부형제의 영향은 표 3에 콜리돈 25의 예를 사용하여 나타나 있다. 표 3은 또한 담체(고도로 분산된 이산화실리콘, 참조 : 표 1)의 증가와 대조적으로 용해 물질의 증가는 용해 속도를 저하시키지 않고 증가시킨다는 것을 나타낸다.

마지막으로 표 4는 그 다음의 실시예에 의해서 용해 속도에 대한 특정량의 수불용성 담체의 영향을 요약한다. 이 표가 나타내는 것처럼, 과량의 담체를 사용하지 않는 것이 유리하다.

표 5는 에틸렌디아민 대신에 다른 염기성의 독성학적으로 무해한 부형제를 또한 사용할 수 있다는 것을 나타낸다.

약제학적 제제를 제조할 경우, 최적화는 시험관내 방법을 사용하여 수행된다. 활성 물질의 방출 및 용해는 용해 시험을 사용하여 측정된다. 생체내에서 얻는 조건에 상당하는 조건을 만들어내기 위해서, 이들 시험은 통상적으로 pH 1.2의 산성 매질 중에서 수행된다. 만일 본 발명에 따른 제형을 이러한 pH에서 사용할 경우, 방출 속도를 측정할 수 없게 된다. 그러므로 시험관내 용해 시험은 pH 7(또는 그 이상)에서 수행해야 한다. 이것은 활성 물질의 용해도가 pH 7이하에서는 더 이상 충분하지 않기 때문이다. 그러므로 장관의 산성 범위 중 생체내에서 활성 물질은 단지 약간만 방출될 것으로 예측된다. 그러므로 장관 상부의 부위에서조차 활성 물질이 급속하고 완전하게 재흡수되는 것은 당해 기술의 전문가에게도 놀라운 일이다. 또한 생체내 상황과 시험관내의 용해 속도의 측정 사이의 차이에도 불구하고, 시험관내 및 생체에서의 결과가 상당히 일치되는 것도 놀라운 일이다. 표 6에 모은 이들 결과를 제 6 도 및 제 7 도에 나타낸 상응하는 인체 혈당 감소 곡선과 비교할 경우, 이를 실시예 1(c), 17 및 22에 나타낸다.

이들 관찰이 의거하고 있는 실시예를 이제 정확한 숫자상의 자료와 함께 하기에 나타낸다.

실시예에서 : 아비셀은 미세결정성 셀룰로우즈이고, 콜리돈 25는 폴리-N-비닐피롤리돈(-2)이며, 트윈 80(Tween 80^(R))은 폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 모노올리에이트이고, 플루로닉 F68(Pluronic F68^(R))은 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 중합체이며, 크레모퍼 RH40(Cremophor RH40^(R))은 글리세롤 폴리에틸렌 글리콜옥시 스테아레이트이고, 에어로실(Aerosil^(R))은 X-선 무정형 이산화실리콘이며, 마시겔(Masigel^(R))은 이마그네슘-알루미늄-트리실리케이트이고, 익스플로탑(Explotab^(R))은 나트륨 카복시메틸 전분이며, 콜리돈 CL(Kollidon CL^(R))은 교차 결합된 불용성 폴리비닐피롤리돈이고, 엠버라이트(Amberlite) IRP88은 메트아크릴산과 디비닐벤젠과의 중합체의 칼륨염(비닐 벤젠과의 메트아크릴산 중합체, 칼륨염)이다.

[실시예 1]

a) 글리퀴돈-함유 분말의 조성 :

5중량부의 글리퀴돈 (1)

1.9중량부의 에틸렌디아민×1H₂O (2)

20중량부의 아비셀 (3)

[제조실시예]

염기성 부형제(2)를 70℃에서 교반시키면서 100중량부의 물에 용해시킨다. 활성 물질(1)를 가한다 ; 활성물질이 완전히 용해될 때까지 이 혼합물을 교반시킨다. 담체(3)을 이 용액에 현탁시킨다. 이 현탁액을 교반 시키면서 진공하에 건조까지 농축시키고 생성물을 1mm메쉬 스크린으로 거른다.

실측 용해 속도 : 5분 후 31%의 글리퀴돈이 용해된다. 30분 후 53%의 글리퀴돈이 용해된다.

b) 다음 조성의 공지된 글리퀴돈-함유 제제와 비교 :

미분된 글리퀴돈 30중량부

옥수수 전분 75중량부

락토오즈 132중량부

마그네슘 스테아레이트 3 중량부

실측 용해 속도 : 5분 후 5.8% : 30분 후 7.2%

c)담체 없는 글리퀴돈-함유 분말과 비교 :

5중량부의 글리퀴돈 (1)

1.9중량부의 에틸렌디아민×1H₂O (2)

[제조실시예]

염기성 부형제(2)를 70℃에서 교반시키면서 100중량부의 물에 용해시킨다. 활성 물질(1)를 가한다 ; 활성 물질이 충분히 용해될 때가지 교반시킨다. 이 용액을 진공하에 회전 증발기 중에서 건조시키고 고체 생성물을 1.00mm메쉬 스크린을 통해 거른다.

실측 용해 속도 : 5분 후 4% : 30분 후 4%

[실시예 2 내지 9]

하기 표 1에 기술된 실시예 2 내지 9는, 다른 용해 물질 및 다른 양의 동일한 담체를 사용할 경우, 용해 속도에 영향을 미치는 가능성(용해된 글리퀴돈의 퍼센트로)을 나타낸다. 여러 가지 조성물을 다음과 같이 제조한다 :

염기성 부형제를 교반시키면서 70℃에서 물에 용해시키고, 글리퀴돈을 가한다. 활성 물질이 용해될 때까지 이 혼합물을 70℃ 내지 80℃에서 교반시킨다. 다음에 나머지 성분들을 교반시키면서 가하고 현탁액을 진공하에 증발시켜 농축시킨다. 이렇게 생성된 생성물은 1mm메쉬 스크린으로 거른다.

[실시예 10 내지 14]

표 2는 실시예 10 내지 14 및 또한 실시예 2를 나타낸다. 이들은 동량의 다른 담체, 동량의 동일한 염기성 부형제, 글리퀴돈 및 동일한 용해 부형제를 함유하는 제형의 예이다. 표 2는 용해 속도에 대한 특정 담체 부형제의 효과를 나타낸다. 개별적인 조성물들은 표 1에 기술된 것처럼 제조한다.

[표 1]

[표 2]

실시예 2 및 10 내지 14는 다음 조성을 갖는다 :

5mg의 글리퀴돈, 1.9mg의 에틸렌디아민×H₂O, 30mg의 콜리돈 25

[실시예 15 및 16]

다음의 표 3은 실시예 15 및 16, 그리고 비교를 위해 실시예 2를 나타낸다. 이들은 동량의 글리퀴돈, 에틸렌디아민, 에어로실을 갖지마 콜리돈 25의 양은 다른 예이다. 활성 물질의 용해 속도에 대한 특정량의 용해 부형제의 효과가 나타나 있다. 개별적인 조성물들은 표 1을 참조하여 제조한다.

[표 3]

실시예 2,15 및 16은 통상적으로 다음의 조성을 갖는다 ;

5mg의 글리퀴돈, 1.9mg의 에틸렌디아민×H₂O, 60mg의 에어로실

[실시예 17]

실시예 2,8,9 및 10과 함께 실시예 17은 용해 속도에 대한 특정량의 담체의 효과를 나타낸다 ; 이 값은 다음의 표 4에 나타나 있다. 이들 조성물은 또한 표 1과 유사하게 제조된다. 표 4는 담체 양이 증가하면 용해 속도가 감소됨을 나타낸다.

[표 4]

실시예 2,8,9,10 및 11은 통상적으로 다음의 조성을 갖는다.

5mg의 글리퀴돈, 1.9중량부의 에틸렌디아민×H₂O

[실시예 18 내지 20]

용해 속도에 대한 다른 염기성 물질의 효과가 표 4에 실시예 18 내지 20에 의해 나타나 있다. 조성물은 표 1에 따라 제조한다.

[표 5]

실시예 18 내지 20은 통상적으로 다음의 조성을 갖는다 ;

5mg의 글리퀴돈, 27.5mg의 콜리돈 25

[실시예 21 및 22]

실시예 21의 제형은 표 1에 기술한 바와같이 제조한다. 실시예 22의 제형은 활성 물질 및 용해 물질을 에탄올 중에 함께 용해시켜서 제조한다 ; 이 용액을 증발 건조시키고 생성물을 1mm메쉬 크기의 스크린을 통해 거른다.

표 6에서 알 수 있는 바와같이, 염기성 부형제 단독으로는 유용한 용해 속도를 내지 못하고[참조 : 실시예 1(c)] 또한 용해 물질만으로도(염기성 부형제 또는 담체없이) 유용한 용해 속도를 내지 못한다[참조 : 실시예 22]. 그러나 담체를 가한 경우[참조 : 실시예 1(a)]. 30분 후 반 이상의 활성 물질이 용액으로 된다. 용해제를 또한 가할 경우[참조 : 실시예 17], 단시간내에 우수한 값이 수득된다. 이는, 수불용성 담체 존재하에, 염기성 부형제 및 용해제와 글리퀴돈의 혼합물이 활성 물질을 급속하고 완전하게 용해시킨다는 점에서 가장 좋은 결과를 제공함을 나타낸다.

[표 6]

본 발명에 따른 조성물이 우수한 용해속도를 갖는다는 것은 염형성만으로는 설명될 수 없으며, 시험관내 및 부분적으로는 생체내에서 시험한 다음의 정제의 예에 의해 예시된다[참조 : 제 8 도 및 제 9 도]

[실시예 23]

a) 정제 1개는

38.32mg의 글리퀴돈-L-리신(염)(=30mg의 글리퀴돈 염기)

130.0mg의 익스플로탑

130.0mg의 아비셀

1.69mg의 마그네슘 스테아레이트

300.0mg을 함유한다.

중량이 300mg이고 직경이 10mm인 둥글고 양면이 볼록한 정제를 익스플로탑, 아비셀 및 마그네슘 스테아레이트의 혼합물로부터 압착하여 만들고 하이드록시프로필메틸 셀룰로우즈로 코팅(coating)하여 향미를 은폐한다.

용해 속도 : 5분 후 0% : 30분 후 11%

b) 활성 물질의 과립/정제

30.0mg의 글리퀴돈

9.0mg의 L-리신

24.0mg의 콜리돈

48.0mg의 익스플로탑

공정은 실시예 2 내지 9와 유사하게 수행한다.

다음을 각각의 정제에 가한다 :

94.0mg의 익스플로탑

94.0mg의 미세결정성 셀룰로우즈

1.0mg의 마그네슘 스테아레이트

300.0mg

익스플로탑, 셀룰로우즈 및 마그네슘 스테아레이트를 가한다. 중량이 300mg이고 직경이 10mm인 둥글고 양면이 볼록한 정제를 이 혼합물로부터 압착하여 만들고 하이드록시프로필메틸셀룰로우즈로 코팅하여 향미를 은폐한다.

용해 속도 : 5분 후 46.3% : 30분 후 51.2%

c) 활성 물질의 과립/정제

30.0mg의 글리퀴돈

36.0mg의 L-리신

20.0mg의 콜리돈 25

24.0mg의 플루로닉 F68

48.0mg의 아비셀

공정은 실시예 2 내지 9와 유사하게 수행한다. 다음을 각 정제에 가한다.

70.0mg의 아비셀

70.0mg의 익스플로탑

2.0mg의 마그네슘 스테아레이트

300.0mg

중량이 300mg이고 직경이 10mm인 둥글고 양면이 볼록한 정제를 이 혼합물로부터 압착하여 만들고 하이드록시프로필메틸셀룰로우즈로 코팅하여 향미를 은폐한다.

용해 속도 : 5분 후 100%

염형성제 리신이 상기의 조성물에서 뺘져있고, 글리퀴돈은 물 중 콜리돈 25 및 플루로닉 F68의 용액에 용해되고 이어서 수득된 활성 물질의 과립이 같은 방법으로 처리되어 필름-제피정으로 될 경우, 이들 정제는 다음의 용해 속도를 나타낸다 : 5분 후 7.4% : 30분 후 8.3%

[실시예 24]

필름-제피정

a) 활성 물질의 과립/정제

30.0mg의 글리퀴돈

1.6mg의 NaOH

20.0mg의 N-메틸 글루카민

20.0mg의 콜리돈 25

24.0mg의 플루로닉 F68

48.0mg의 아비셀

공정은 실시예 2 내지 9와 유사하게 수행한다.

다음을 각 정제당 과립화된 활성 물질에 가한다 :

77.0mg의 익스플로탑

77.0mg의 아비셀

2.4mg의 마그네슘 스테아레이트

300.0mg

이 혼합물을 압착하여 중량이 300mg이고 직경이 10mm인 둥글고 양면이 볼록한 정제를 형성한다. 이들을 하이드록시프로필메틸셀룰로우즈로 코팅하여 향미를 은폐한다.

용해 속도 : 5분 후 97.6%

b) 활성 물질의 과립/정제

30.0mg의 글리퀴돈

36.0mg의 N-메틸글루카민

20.0mg의 콜리돈 25

24.0mg의 플루로닉 F68

48.0mg의 아비셀

공정은 실시예 2 내지 9와 유사하게 수행한다.

다음을 각 정제의 활성 물질의 과립에 가한다 :

70.0mg의 익스플로탑

70.0mg의 아비셀

2.0mg의 마그네슘 스테아레이트

300.0mg

이 혼합물을 압착하여 중량이 300mg이고 직경이 10mm인 둥글고 양면이 볼록한 정제를 형성한다. 이들을 하이드록시프로필메틸렌셀룰로우즈로 코팅하여 향미를 은폐한다.

용해 속도 : 5분 후 91.9% : 30분 후 87.9%

[실시예 25]

필름-제피정

활성물질의 과립/정제

30.0mg의 글리퀴돈

20.0mg의 L-리신

1.6mg의 NaOH

20.0mg의 콜리돈 25

24.0mg의 플루로닉 F68

48.0mg의 아비셀

활성 물질의 과립은 실시예 2 내지 9와 유사하게 제조한다.

다음을 각 정제의 활성 물질의 과립에 가한다.

77.5mg의 익스플로탑

77.5mg의 아비셀

1.4mg의 마그네슘 스테아레이트

300.0mg

이 혼합물을 압착하여 중량이 300mg이고 직경이 10mm인 둥글고 양면이 볼록한 정제를 형성한다. 이들을 하이드록시프로필메틸셀룰로우즈로 코팅하여 향미를 은폐한다.

용해 속도 : 5분 후 92.6%

[실시예 26]

필름-제피정

정제 1개는

30mg의 4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노-카보닐메틸]-벤조산

134mg의 엠버라이트 IRP88

134mg의 아비셀

2mg의 마그네슘 스테아레이트

300mg을 함유한다.

이 정제 성분들을 함께 혼합하고 압착하여 중량이 300mg이고 직경이 10mm인 둥글고 양면이 볼록한 정제를 형성한 다음 하이드록시프로필메틸셀룰로우즈로 코팅하여 향미를 은폐한다.

용해 속도 : 5분 후 25.6% : 30분 후 36.3%

[실시예 27]

필름-제피정

활성 물질의 과립/정제

30mg의 4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노-카보닐메틸]-벤조산

36mg의 L-리신

20mg의 콜리돈 25

24mg의 플루로닉 F68

48mg의 아비셀

공정은 실시예 2 내지 9와 유사하게 수행한다.

다음을 각 정제에 대해 이렇게 제조된 과립에 가한다 :

70.5mg의 아비셀

70.5mg의 엠버라이트 IRP88

1.0mg의 마그네슘 스테아레이트

300.0mg

중량이 300mg이고 직경이 10mm인 둥글고 양면이 볼록한 정제를 이 혼합물로부터 압착하여 만들고, 하이드록시프로필메틸셀룰로우즈로 코팅하여 향미를 은폐한다.

용해 속도 : 5분 후 46.8% : 30분 후 94.5%

[실시예 28]

필름-제피정

정제 1개는

30mg의 4-[N-(α-페닐-2-피페리디노-벤질)-아비노-카르보닐메틸]-벤조산

134mg의 엠버라이트 IRP88

134mg의 아비셀

2mg의 마그네슘 스테아레이트

300mg을 함유한다.

정제 성분들을 함께 혼합하고 압착하여 중량이 300mg이고 직경이 10mm인 둥글고 양면이 볼록한 정제를 형성하고 하이드록시프로필메틸셀룰로우즈로 코팅하여 향미를 은폐한다.

용해 속도 : 5분 후 15.8% ; 30분 후 20.9%

[실시예 29]

필름-제피정

활성 물질의 과립/정제

30mg의 4-[N-(α-페닐-2-피페리디노-벤질)-아미노-카보닐메틸]-벤조산

30mg의 L-리신

20mg의 콜리돈 25

24mg의 플루로닉 F68

48mg의 아비셀

공정은 실시예 2 내지 9와 유사하게 수행한다.

다음을 각 정제에 대해 이렇게 제조된 과립에 가한다 :

73.5mg의 아비셀

73.5mg의 엠버라이트 IRP88

1.0mg의 마그네슘 스테아레이트

300.0mg

중량이 300mg이고 직경이 10mm인 둥글고 양면이 볼록한 정제를 이 혼합물로부터 압착하여 만들고 하이드록시프로필메틸셀룰로우즈로 코팅하여 향미를 은폐한다.

용해 속도 : 5분 후 53.6% ; 30분 후 98.2%

[실시예 30]

필름-제피정

정제 1개는

30mg의 4-[2-(5-클로로-2-옥타메틸렌아미노벤조일아미노)-에틸]-벤조산

134mg의 앰버라이트 IRP88

134mg의 아비셀

2mg의 마그네슘 스테아레이트

300mg을 함유한다.

이 정제 성분들을 함께 혼합하고 압착하여 중량이 300mg이고 직경이 10mm인 둥글고 양면이 볼록한 정제를 형성한 다음 하이드록시프로필메틸셀룰로우즈로 코팅하여 향미를 은폐한다.

용해 속도 : 5분 후 18.4% : 30분 후 27.2%

[실시예 31]

필름-제피정

활성 물질의 과립/정제

30mg의 4-[2-(5-클로로-2-옥타메틸렌아미노벤조일아미노)에틸]-벤조산

36mg의 L-리신

20mg의 콜리돈 25

24mg의 플루로닉 F68

48mg의 아비셀

공정은 실시예 2 내지 9와 유사하게 수행한다.

다음을 각 정제에 대해 이렇게 제조된 과립에 가한다 :

70.5mg의 아비셀

70.5mg의 엠버라이트 IRP88

1.0mg의 마그네슘 스테아레이트

300.0mg

중량이 300mg이고 직경이 10mm인 둥글고 양면이 볼록한 정제를 이 혼합물로부터 압착하여 만들고 하이드록시프로필메틸셀룰로우즈로 코팅하여 향미를 은폐한다.

용해 속도 : 5분 후 98.2% : 30분 후 98.7%

다음은 약제학적 제형의 제조의 몇몇의 다른 실시예이다.

[실시예 32]

캡슐제

15mg의 글리퀴돈에 상응하는 실시예 9의 다량의 과립을 상응하는 양의 옥수수 전분 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합한 다음 사이즈 2의 경질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다.

[실시예 33]

캡슐제

15mg의 글리퀴돈에 상응하는 실시예 13의 다량의 과립을 상응하는 양의 옥수수 전분 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 사이즈 1의 경질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다.

[실시예 34]

필름-제피정

30mg의 글리퀴돈에 상응하는 실시예 14의 다량의 과립을 아비셀 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고 압착하여 정제 타정기로 직경이 16×8mm이고 중량이 700mg인 타원형 모양으로 만든다. 이 정제를 14mg의 무수 물질에 상응하는 하이드록시프로필메틸셀룰로우즈 향미-은폐 코팅제로 코팅용기에서 코팅시킨다.

[실시예 35]

필름-제피정

30mg의 글리퀴돈에 상응하는 실시예 17의 다량의 과립을 락토오즈, 옥수수 전분 및 에어로실의 보조 과립과 혼합하고, 마그네슘 스테아레이트를 가한 후에, 이 혼합물을 압착하여 타정기로 직경이 11mm이고 중량이 400mg인 둥글고 양면이 볼록한 정제를 만든다. 이 정제들을 8mg의 무수 물질에 상응하는 하이드록시프로필메틸셀룰로우즈 향미-은폐 코팅제로 코팅용기에서 코팅시킨다.

[실시예 36]

3.5mg의 글리벤클아미드, 4.2mg의 N-메틸글루카민, 19.25mg의 콜리돈 25 및 14.0mg의 아비셀을 표 1에 기술된 바와같이 처리한다. 특정 요구량에 따라, 42mg의 글리벤클아미드에 상응하는 다량의 이 제제를 사용한다.

실측 용해 속도 : 5분 후 97.9±6.3% 글리벤클아미드 : 30분 후 93.6±5% 글리벤클아미드.

대조용으로, 상응하는 시판중이 제품 유글루콘 N은 용해 속도 시험에서 다음 결과를 나타낸다(정제 12개/900ml) : 5분 후 16.8±1.9% 글리벤클아미드 : 30분 후 13.8±1.4% 글리벤클아미드.

42mg의 글리벤클아미드 대신 단지 21mg의 글리벤클아미드를 사용할 경우, 다음 용해속도가 수득된다 :

a) 상기의 제제에서 : 5분 후 95.6±4.4% 글리벤클아미드 : 30분 후 98.8±0.7%글리벤클아미드.

b) 유글루콘에서 (=정제 6개/900ml) : 5분 후 29.4±2.3% 글리벤클아미드 : 30분 후 27.3±1.4% 글리벤클 아미드.

본 발명에 따른 글리벤클아미드의 제제는 42mg의 글리벤클아미드/900mg의 액체로 수행된 대조에서 현저하게 나타난 것처럼, 용해 속도에 있어서 시중에서 구입할 수 있는 유글루콘 N보다 훨씬 우수하다.

[실시예 37]

정제 1개는

30.0mg의 4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-1-부틸)-아미노카보닐메틸)-벤조산

24.0mg의 플루로닉 F68

20,0mg의 콜리돈 25

7,5mg의 H₂SO₄

81.5mg을 함유한다.

[제조실시예]

활성 물질을 에탄올과 1N 황산의 혼합물에 용해시킨다. 다음에 플루로닉 F68 및 콜리돈 25를 이 용액에 용해시킨다. 이 용액을 증발 농축시키고 잔류물을 1mm메쉬 크기와 스크린으로 거르고 다음의 나머지 정제 성분과 혼합한다 :

108.5mg의 엠버라이트 IRP88

108.5mg의 아비셀

1.5mg의 마그네슘 스테아레이트

중량이 300mg인 둥글고 양면이 볼록한 정제를 이 혼합물로부터 압착하여 만들고 다음에 하이드록시프로필메틸셀룰로우즈로 코팅하여 향미를 은폐한다.

다음에 주어지는 인체 시험의 결과 및 해설은 본 발명에 따라 제조된 약제학적 제형이 상기에 언급된 장점을 갖는다는 것을 나타낸다.

제 1 도는 실시예 1(b)에 따른 제제(시판용 글리퀴돈 제제), 본 발명에 따른 제제 및 글리벤클아미드를 함유하는 제제(상표명 유글루콘 N 또는 세미-유글루콘 N) 투여후 혈당농도의 경로를 나타낸다. 독일연방 공화국 공개공보 제2 348 334호에 기술된 인체 시험 및 문헌상의 유글루콘 N에 대한 자료에 의거하여, 본 제제는 상기의 특허 명세서의 방법과 유사하게 제조된다고 간주할 수 있다. 본 발명에 의해서 본 발명에 따른 제제를 사용할 경우, 다른 두 제제의 경우보다 작용의 개시가 더 빨리 일어나고, 더 빨리 완결되는 것이 밝혀졌다(공지된 매우 유효한 글리벤클아미드에 있어서는, 투여후 약 1.5시간까지 최대 작용이 나타나지 않고 그후 4시간 이상 지날 때까지 작용이 끝나지 않는다).

제 2 도는 실시예 1(b)에 따른 제제(시판용 글리퀴돈 제제) 및 본 발명에 따른 제제 투여후 글리퀴돈 혈장농도의 경로를 나타낸다. 재흡수가 빠를수록 작용 개시가 더 빨라진다는 것은 확실히 명백하다.

제 3 도는 글루코스, 디사카라이드 및 올리고사카라이드(덱스트로 OGT (Dextro OGT^(R)))의 혼합물 형태로 50g의 탄수화물을 섭취시킨 건강한 지원자에게 크로스-오버 시험으로 위약 및 본 발명에 따른 제제 투여후 혈당 농도의 경로를 나타낸다. 제 4 도는 표준 아침식사를 들었을 경우 혈당 농도의 경로를 나타낸다. 표준 아침식사는 각기 10g의 설탕을 넣은 2잔의 홍차, 각기 5g의 버터 및 7g의 꿀을 바른 2개의 반롤빵으로 되어 있다. 제 3 도 및 제 4 도는 탄수화물을 흡수한 후에 혈당 농도의 증가가 거의 완전히 수평이 되는 것을 나타낸다. 이는 작용의 개시 및 작용의 경로가 음식 흡수에 의한 탄수화물 농도의 경로에 최적적으로 따르는 것을 나타낸다.

제 5 도는 실시예 17(본 발명에 따른 제제) 및 실시예 1(b) (시판용 글리퀴돈 제제)에 따른 제제, 및 글리벤클아미드(유글루콘 N 및 세미-유글루콘)을 함유하는 2개의 제제 투여후에 표준 아침식사를 함에 따른 혈당농도의 경로를 나타내는데, 아침 식사는 약물투여 15분 후에 든다. 본 발명에 의해서 이 제제들 중의 하나가 용량이 더 많으면 혈당 농도 증가를 감소시키고 이어서 몇 분 후 혈당 농도를 급속히 저하시킨다는 것이 밝혀졌다. 이는 용량을 증가시킴에 의해서도 목적하는 효과는 위험없이 달성될 수 없음을 의미한다. 시판용 제제와 비교하여, 본 발명에 따른 제제에 있어서, 아침식사후 혈당 농도의 증가는 혈액 농도를 과도하게 저하시키지 않고 거의 완전하게 흡수될 수 있다.

제 6 도는 위약 및 본 발명에 따른 제제 투여후 유형 2의 당뇨병 환자에서의 혈당 농도의 경로를 나타내는데, 아침식사는 약물 투여 10분 후에 든다. 이들 곡선에서 알 수 있는 것처럼, 본 발명에 따른 제제의 투여로 건강한 신진대사를 하는 사람의 생리적 조건으로 혈당(그의 농도 및 지속의 견지에서)의 상승이 조절된다[참조 : 제 4도의 위약 곡선].

제 7 도는 이미 상술한 것처럼, 생체내에서의 결과와 시험관내에서의 결과 사이의 일치를 나타낸다.

그러나, 말초의 인슐린 농도의 측정도 또한 본 발명에 따른 제제의 효과의 유리한 경로를 예시한다.

글루코스 또는 아침식사를 섭취하는 동안, 말초의 인슐린 농도를 측정하여 분비된 인슐린의 양을 계산한다. 본 발명에 따른 제제는 글루코스가 그 자체에 하는 것보다 대체적으로 더 많은 인슐린이 분비되도록 하지 않는다. 증가한 면적의 계산은 본 발명에 따른 제제로 처리된 그룹이 일찍 자극되는 것을 명백하게 나타낸다. 0 내지 42분 동안에, 위약 그룹과 비교하여 2배양의 인슐린이 분비된다(표 7). 42 내지 300분의 단계에 있어서, 그 차이는 작고 어떤 경우에도 현저한 차이를 나타내지 않는다. 따라서, 혈당에 대한 강력한 효과는 초기 인슐린 분비작용에서의 증가로 설명될 수 있다. 인슐린 분비의 고도로 지속적인 자극은 치료학적으로 바람직하지 않게 과도하게 길지는 않다.

[표 7]

혈장 인슐린 곡선하의 증가 면적 평균±SEM(μE분/ml)

7명의 당뇨병 환자의 인슐린 분비에 대한 효과[이때, 2명은 규정식만으로 안정화시키고 2명은 유글루콘 또는 세미-유글루콘 N(글리벤클아미드를 함유하는 제제)을 사용하고 3명은 글리퀴돈을 함유하는 본 발명에 따른 제제를 투여한다]는 크로스-오버 시험으로 시험된 표준 약물(표 8)에 비교하여 본 발명에 따른 신규한 제제의 우월성을 나타낸다. 기본적인 인슐린 분비에 관련하여, 이 신규의 제제는 상응하는 표준 약물보다 인슐린 분비의 초기 단계(0 내지 40분)에 현저하게 더 많이 자극함을 나타낸다. 다음 단계(40 내지 300분)에서는, 인슐린 농도가 감소하는 경향을 나타낸다. 이것은 치료의 목적에 따라서 오직 초기의 인슐린 분비 작용이 건강한 신진대사를 갖는 사람 뿐아니라 목적하는 유형 2의 당뇨병 환자에게 자극을 준다는 것을 나타낸다.

[표 8]

표준 아침식사를 하는 동안 7명의 유형 2 당뇨병 환자의 혈장 인슐린 곡선하의 증가면적 평균±SEM(기본면적의 퍼센트)

상기에 언급된 발견은 다음의 의학적인 목적 : 즉 a) 음식 흡수후, 비-생리적인 혈당 증가를 방지하고, b) 음식 흡수 몇시간후 혈당의 대량 강하를 방지하고, c) 음식 흡수 동안에 인슐린을 빨리 짧게 분비하는 것이 본 발명에 따른 글리퀴돈-함유 제제로 달성됨을 나타낸다.

제 8 도는 염기성 부형제로서 L-리신을 함유하는 2개의 제제 투여후, 글리퀴돈의 혈장 농도의 경로를 나타낸다. 실시예 23b와 유사한 조성물은 단지 비교적 낮은 혈장 농도를 초래하는 반면, 실시예 23c에 따른 제제를 투여하면 우수한 결과가 수득됨이 명백하다. 이는 생체내에서 이 활성 물질이 적절하게 방출되기 위해서 극히 과량의 염기성 부형제가 필요하다는, 즉 실제 효과는 단지 염형성 때문만이 아니라는 것을 입증한다.

제 9 도는 상기에 언급한 당뇨병 환자에 대한 최적의 약제학적 제형에 관한 요구량이 다양한 조성물(실시예 23c, 24b, 25)로 달성될 수 있다는 것을 나타낸다. 그러나, 부형제의 양은 각각의 개별적인 경우에 있어서 개별적으로 최적화시켜야 한다.

활성 물질인 글리벤클아미드(이때, 이 글리벤클아미드는 그의 시판용 형태 유글루콘 N으로 혈당 곡선에 대해 이상적인 윤곽을 갖지 않는다)로 더 빨리 작용시키는 것이 가능한지를 발견하기 위한 실험을 또한 수행한다. 이러한 목적을 위해서, 시판용 형태 및 실시예 36과 유사한 조성물을 8명 및 6명의 건강한 지원자에서 비교한다.

제 10 도는 각기 다른 날에 두 형태 모두를 흡수한 시험대상에서의 혈당 패턴을 나타낸다. 작용개시를 더 빠르게 하고 작용의 지속을 더 짧게 하는 것은 글리벤클아미드에서 또한 달성될 수 있다는 것은 명백하다.

사용된 측정방법을 하기에 기술한다.

[혈액 글루코스의 측정]

혈당을 정맥 전혈에서 측정한다. 50㎕의 혈액을 500㎕의 0.32M 과염소산을 이용하여 단백질로부터 유리시킨다. 원심분리후에, 자동 기질을 사용하여 헥소키나아제 법으로 상등액의 글루코스를 측정한다.

[혈장 인슐린의 측정]

활성 목탄법을 사용하여 방사 면역 분석 시험을 하여 정맥 혈장으로부터 인슐린을 측정한다.

600㎕의 전혈을 50㎕의 트라실을-EDTA-헤파린 혼합물(5앰플의 트라실올/바이엘, 1.2g의 EDTA+에틸렌디아민 테트라아세테이트, 150mg의 헤파린, 75ml의 생리적 식염수 용액)과 혼합한 다음 이 혼합물을 원심분리시키고 상등액의 면역반응성 인슐린을 측정한다. 100㎕의 혈장을 소렌센(Soerensen)에 따른 인산염 완충액 중에 100㎕의¹²⁵I-피그인슐린(Nove)와 함께 용해시키고, 250㎕의 항-피그 인슐린-기니아 피그 혈청 M 8309(Novo)를 23시간 동안 4℃에서 배양한다. 다음 활석 목탄(Norit/Serva) 및 덱스트란 T70(Pharmacia제품)을 사용하여 유리 인슐린을 결합된 인슐린으로부터 분리하고 다음에 여과시키고 감마 계수기로 측정한다.

[혈장 농도의 측정]

혈장 농도를 HPLC로 측정한다. 측정은 컬럼 스위치가 달린 반자동 HPLC 기계로 수행한다[참조 : Journ. of Chromatography, 222(1981), 13 내지 22]. 이 측정은 외부 표준을 사용하여 수행한다. 분석 컬럼에서 5μ의 역상 물질(하이퍼실 ODS(Hypersil ODS^(R))을 사용한다 ; 코라실 C18(Corasil C18^(R))을 37 내지 50μ의 양으로 예비 컬럼에 사용한다. 사용된 이동상은 메탄올, 물 및 피페리딘(600 : 500 : 1)의 혼합물이다. 이 물질을 형광분석법(여기 파장 318nm, 방출 파장 412nm)으로 측정한다.

[인체 시험]

헤파린 처리된 일회용 주사기로 긴 카테테르를 통해 혈액 샘플을 채취한다. 어떠한 약물도 사용하지 않고 혈당 농도 및 인슐린 농도의 경로를 측정하는 15분의 예비 기간 후에, 생약성 제제를 70ml의 물과 적절한 용량으로 과립 또는 정제형태로 투여한다.

Claims (7)

1. 극성용매 중 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에톡시화 소르비탄 모노올리에이트, 소르비톨, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시 프로필렌 중합체, 폴리옥시에틸렌 지방 알코올 에테르, 글리세롤 폴리에틸렌 글리콜옥시 스테아레이트 및 이의 혼합물 중에서 선택된 하나 이상의 용해 물질 또는 유화 물질의 존재하에 (a) 산성적으로 반응하는 활성 물질을 수산화나트륨, 수산화 칼륨, 암모니아, 3급-인산나트륨, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, L-리신 및 N-메틸글루카민 중에서 선택된 염기성 부형제로 용해시키거나, (b) 양성적으로 반응하는 활성 물질을 상기 염기성 부형제와 황산 및 인산 중에서 선택된 산성 부형제로 용해시키거나, (c) 염기성적으로 반응하는 활성물질을 상기 산성부형제로 용해시키고(이때, 염기성 또는 산성 부형제에 대한 활성 물질의 몰비는 1 : 1 미만이고, 총 용해 물질 또는 유화 물질에 대한 활성 물질의 비는 1 : 0.5 내지 1 : 10중량부이다). 생성된 용액을 고도로 분산된 이산화실리콘, 미세결정성 셀룰로우즈, 염기성 산화 알루미늄, 마그네슘-알루미늄-트리실리케이트, 교차 결합된 폴리비닐피롤리돈, 나트륨 카복시메틸전분, 인산삼칼슘, 인산수소칼슘 및 이의 혼합물 중에서 선택된 하나 이상의 수불용성 담체 표면에 적용시키며(이때 총 수불용성 담체에 대한 활성 물질의 비는 1 : 1 내지 1 : 12중량부이다), 이렇게 처리된 수불용성 담체를 건조시킴을 특징으로 하여, 당뇨병 치료 활성 물질을 함유하는 경구용 당뇨병 치료를 약제학적 제형을 제조하는 방법.
2. 제 1 항에 있어서, 경구용 당뇨병 치료 활성 설포닐 우레아를 사용함을 특징으로 하는 방법.
3. 제 2 항에 있어서, 글리퀴돈을 활성 물질로서 사용함을 특징으로 하는 방법.
4. 제 1 항에 있어서, 사용된 경구용 당뇨병 치료 활성 물질이 a) 일반식(I)의 4-[2-(아로일아미노)에틸]-벤조산 또는 b) 일반식(II)의 치환된 4-(아르알킬아미노카보닐메틸)-벤조산, 또는 이들 물질의 혼합물임을 특징으로 하는 방법.

   

   

   상기 식에서, R₁은 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 원자이고, R₂는 탄소수 1 내지 3의 알콕시 그룹, 바람직하게는 메톡시 그룹, 또는 피페리딘-1-일 또는 옥타메틸렌아미노 그룹이며, R₃는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹, 바람직하게는 n-프로필 그룹, 또는 페닐 그룹이고, R₄는 피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일 또는 헥사메틸렌아미노 그룹이며, R₅는 수소 또는 할로겐 원자 또는 메틸 또는 메톡시 그룹이다.
5. 제 1 항에 있어서, 폴리비닐피롤리돈, 폴리옥시에틸렌 폴리옥시프로필렌 중합체 또는 이의 혼합물을 용해 물질로서 사용함을 특징으로 하는 방법.
6. 제 1 항에 있어서, 산이 황산임을 특징으로 하는 방법.
7. 제 1 항에 있어서, 추가의 약제학적 부형제를 건조처리된 수불용성 담체에 가하여 약제학적 제형을 생성시킴을 특지으로 하는 방법.

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