HU192407B - Process for producing antidiabetic pharmaceutical compositions for oral application - Google Patents
Process for producing antidiabetic pharmaceutical compositions for oral application Download PDFInfo
- Publication number
- HU192407B HU192407B HU842207A HU220784A HU192407B HU 192407 B HU192407 B HU 192407B HU 842207 A HU842207 A HU 842207A HU 220784 A HU220784 A HU 220784A HU 192407 B HU192407 B HU 192407B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- active ingredient
- gliquidon
- basic
- minutes
- excipient
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 21
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 title description 4
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 title description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 76
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 36
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 17
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 66
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 21
- -1 2-piperidinophenyl Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 claims description 11
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 9
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 9
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 7
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims description 7
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Polymers FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 claims description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- KLYSDWDGUUKBSX-UHFFFAOYSA-N 4-[2-oxo-2-[[phenyl-(2-piperidin-1-ylphenyl)methyl]amino]ethyl]benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CC(=O)NC(C=1C(=CC=CC=1)N1CCCCC1)C1=CC=CC=C1 KLYSDWDGUUKBSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UWFFNDSXSPUNTR-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium silicic acid trihydroxy(oxido)silane silicate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].O[Si](O)(O)O.O[Si](O)(O)[O-].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] UWFFNDSXSPUNTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims description 2
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 229910000406 trisodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019801 trisodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims 1
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 33
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 17
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 abstract description 16
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 abstract description 16
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 abstract description 16
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 10
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 abstract 1
- LLJFMFZYVVLQKT-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-3-[4-[2-(7-methoxy-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2-isoquinolinyl)ethyl]phenyl]sulfonylurea Chemical compound C=1C(OC)=CC=C(C(C2=O)(C)C)C=1C(=O)N2CCC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 LLJFMFZYVVLQKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 61
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 59
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 42
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 42
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 40
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 40
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 36
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 33
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 21
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 18
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 17
- BWKIBIZZLRPKFY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzothiadiazole-5-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=C2SN=NC2=C1 BWKIBIZZLRPKFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 15
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 15
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 15
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 13
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 11
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 11
- 230000009471 action Effects 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 8
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 8
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 8
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 4
- 229960003468 gliquidone Drugs 0.000 description 4
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 4
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 4
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 3
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 229940127017 oral antidiabetic Drugs 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 1,2-Divinylbenzene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1C=C MYRTYDVEIRVNKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRIUSKSGYZBPBM-UHFFFAOYSA-N 4-[1-amino-1-oxo-3-(2-piperidin-1-ylphenyl)hexan-2-yl]benzoic acid Chemical compound C=1C=CC=C(N2CCCCC2)C=1C(CCC)C(C(N)=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KRIUSKSGYZBPBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001030 Polyethylene Glycol 4000 Polymers 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 2
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 2
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 1-(1,2-Diphosphanylethyl)pyrrolidin-2-one Chemical compound PCC(P)N1CCCC1=O LQIAZOCLNBBZQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 206010056741 Diabetic enteropathy Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000005548 Hexokinase Human genes 0.000 description 1
- 108700040460 Hexokinases Proteins 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 229920003085 Kollidon® CL Polymers 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 1
- 108010005991 Pork Regular Insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 235000006468 Thea sinensis Nutrition 0.000 description 1
- AKZWRTCWNXHHFR-PDIZUQLASA-N [(3S)-oxolan-3-yl] N-[(2S,3S)-4-[(5S)-5-benzyl-3-[(2R)-2-carbamoyloxy-2,3-dihydro-1H-inden-1-yl]-4-oxo-3H-pyrrol-5-yl]-3-hydroxy-1-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound NC(=O)O[C@@H]1Cc2ccccc2C1C1C=N[C@](C[C@H](O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)O[C@H]2CCOC2)(Cc2ccccc2)C1=O AKZWRTCWNXHHFR-PDIZUQLASA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000003416 augmentation Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000020279 black tea Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000005558 fluorometry Methods 0.000 description 1
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000002933 immunoreactive insulin Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000005462 in vivo assay Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010309 melting process Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229920003145 methacrylic acid copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007962 solid dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229940108519 trasylol Drugs 0.000 description 1
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
- C07C405/0033—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing sulfur
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
Description
A találmány orálisan szedhető, antidiabetikus hatású új galenikus gyógyszerkészítmények előállítására vonatkozik.
Az orálisan szedhető antidiabetikumok hatóanyagként szulfonil-karbamidszármazékokat, vagy szubsztituált fenil-karbonsavszármazékokat tartalmaznak.
A találmány közelebbről az l-ciklohexil-3-[ (p-[2(3,4-dihidro-7-metoxi-4,4-dimetiI-l ,3-dioxo-2(1 H)-izokinolil)-etil]-fenil} -szulfonill-karbamid (Gliquidon), a 4-f [l(2-piperidino-fenil)-l-butil]-amino-karbonil-metil j -benzoesav, a 4-[N-(alfa-fenil-2-piperidino-benzil)-amino-karbonil-metil]-benzoesav, a 4-[2(5 -klór-2-oktametilénimino-benzoil-amino)-etil]- . -benzoesav és az 5-klór-N-[2- 4-[([(ciklohexiI-amin'o)-karbonilj-amino }. -szulfonilj-fenil ) -etilj-2-metoxi-benzamid (Glibenclamid) antidiabetikumok perorálisan szedhető új, galenikus gyógyszerkészítményei előállítására vonatkozik,
A mikronizált Gliquidon kereskedelmi forgalomban levő gyógyszerkészítmény, ami a hatóanyagon kívül kukoricakeményítőt, tejcukrot és magnézium-sztearátot tartalmaz. Ez a Gliquidon tartalmú gyógyszerkészítmény biztos antidiabetikumnak bizonyult, és az a nagy előnye, hogy beszűkült veseműködés esetén is alkalmazható.
Általánosságban a következő a probléma az emész*· tőnedvekben nehezen oldódó hatóanyagok — ezekhez tartoznak az előbbiek is — orális alkalmazásánál: a hatóanyag sok esetben csak tökéletlenül tud felszívódni, és a vérben a hatóanyag koncentrációja in tér- vagy intraindividuálisan erősen ingadozó lehet. Az orálisan szedhető antidiabetikumoknál továbbá különösen fontos a hatáskezdet és a hatástartam, mivel a gyógyszerhatásnak összhangban kell lennie a táplálékfelvétel által kiváltott vércukorszint növekedéssel. Ez az eddig rendelkezésre álló antidiabetikus gyógyszerkészítményeknél nem valósult meg, ezeknél a gyógyszerhatás és a táplálékfelvétel utáni fiziológiás inzulinszükséglet időben nincs kielégítően összehangolva, A gyógyszerhatás gyakran túl későn kezdődik, gyakran a maximális hatást olyan időpontban éri el, amikor a táplálékfelvétel utáni vérglükózszint gyógyszeres kezelés nélkül is csökkenne. Ezután pedig a gyógyszerhatás még mindig tart, amikor a vérglükózszint a kiindulási értéket már újból elérte (lásd Bergert, Pelzer és Froesch: Diabetische Enteropathie, Hypoglyka’mien /Verlag Hans Hüber, Berns-Stuttgart-Wien 1974/ művében).
Azt is megkísérelték, hogy a szulfonil-karbamidszármazékok vércukorszint csökkentő hatását úgy szinkronizálják a vércukorszintnek a táplálékfelvétel miatti emelkedésével, hogy a páciens a szulfonil-karbamid hatóanyagot az étkezés előtt a megfelelő időben vegye be. A tapasztalat azonban azt mutatta, hogy a hatóanyagnak fél órával az étkezés előtti bevétele nem vezetett kielégítő hatásnövekedéshez (lásd Sartor és társai, Eur, J. Clin. Pharmacolog. 21 403408 /1982/), többek között éppen a fent említett hosszú hatástartam miatt. Ezenkívül a gyógyszer bevétele és a táplálékfelvétel közötti időt csak klinikán lehet megbízhatóan ellenőrizni.
Ezt a problémát az emésztőnedvekben nehezen oldódó hatónayagoknál megpróbálták úgy megoldani, hogy a galenikus gyógyszerkészítmények fejlesztésénél a magában nehezen oldódó hatóanyag oldódási hajlamát (dossolution rate) igyekeztek optimalizálni.
Ez sikerült például a hatóanyag felületének a növelésével így a 2 348 334 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírás olyan gyógyszerkészítményt ismertet, amelyben a 3—10 nr/g felületű hatóanyag (szintén vércukorszint csökkentő hatású vegyület) nedvesítőszer mellett van jelen.
Ezt a célt azonban azáltal is el lehet érni, hogy a hatóanyagot oldott állapotban lehetőleg nagy fajlagos felületű hordozóanyagra visszük fel, majd az oldószert eltávolítjuk, (lásd H. Rupprecht, Acta Pharm. Technoi. 26/1,13. oldaltól, /1980/).
Ezenkívül megkísérelték az oldódási arányt (dissolution rate) sóképzők hozzáadásával megjavítani (lásd 31 24 090.9 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat). Az oldékonyság és az oldódási sebesség javítása céljából szilárd diszperziókat is előállítottak. Ezek a hatóanyagból és egy vagy több vízoldható hordozóanyagból állnak, adott esetben felületaktív anyagokkal kombinálva. Ilyen diszperziók előállítása céljából a hatóanyagból vagy adott esetben sójából és a hordozóanyagból homogén olvadókor készítünk (lásd 23 55 743 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali irat). Más eljárásnál a hatóanyagot és a hordozót közös oldószerben oldjuk, és végül az oldószert eltávolítjuk. Vízoldható hordozóanyagként szerepelhetnektöbbek között a polivinil-pirrolidon, illetve a polietilén-glikolok (lásd H.R. Merkle, Acta Pharm. Technoi. 27/4, 193. oldaltól /1981/ és W.L. Chiou, S. Riegelmann, J. Pharm, Sci. 60/9,1281. oldaltól /1971/).
Ha a bevezetőben említett vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására a következő, az iroda'omban leírt eljárásokat követjük, úgy alig érünk el jobb oldódási arányt· (dissolution rate) a hatóanyagra, például a Gliquidon-ra nézve: a sóképzés magában nem növeli az oldódási arányt (lásd 6. táblázat, le. példa), a hatóanyagnak, például a Gliquidonnak hordozóra való felvitele magában iszintén nem hozza a kívánt eredményt (lásd 9. oldali példa). A megfelelő kísérleteknél, amiket később még behatóan tárgyalunk, az oldódási arányt meghatározták, és a Gliquidon esetében ez nem bizonyult nagyobbnak, mint azok a feloldódási sebességek, amiket az ismert Gliquidon-tartalmú készítmények mutatnak.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a bevezetőben említett vegyületeket, főleg azonban a Gliquidon-t tartalmazó olyan gyógyszerkészítményeket, amelyekből a hatóanyag gyorsan és tökéletesen szabaddá válik, úgy állíthatunk elő, hogy
a) savas hatóanyagokat bázikus segédanyagok segítségével,
b) amfoter hatóanyagokat bázikus vagy savas segédanyagok segítségével,
c) bázikus hatóanyagokat savas segédanyagok segítségével, egy vagy több oldásközvetítő anyag jelenlétében oldatba visszük, az oldatot vízben oldhatatlan hordozóanyag felületére felvisszük, és megszáritjuk, majd az így kapott terméket adott esetben egyéb segédanyagok hozzáadásával gyógyszerkészítménnyé dolgozzuk fel. Maga az így kapott gyógyszerkészítmény is a találmány tárgya. Minden esetben azonban a hatóanyagnak a bázikus illetve savas segédanyaghoz való mólarányát úgy kell megválasztani, hogy a oázikus, illetve savas segédanyag feleslegben legyen.
Fontos, hogy arinyi bázikus, illetve savas segédanyagot adjunk a hatóanyaghoz, hogy az in vivő györ-21 san és tökéletesen feloldódjék. Ez csak akkor lehetséges, ha a hatóanyagnak a bázikus, illetve savas segédanyaghoz való mólaránya kisebb mint 1:1.
Ahhoz, hogy például 2,5 súlyrész Gliquidon-t 50 súlyrész vízben feloldjunk 0,7 súlyrész etilén-diamin-monohidrát, 3,0 súlyrész N-metil-glükamin vagy
3,5 súlyrész dietanol-amin kell.
Ha összehasonlítjuk a mólarányokat, amik feltétlenül szükségesek ahhoz, hogy a hatóanyag gyorsan és tökéletesen feloldódjék, úgy a következő kép adódik:
Gliquidon (M = 527,6) : etilén-diamin-monohidrát (M = 78,1) = 1 :1,89
Gliquidon: N metil-glükamin (M = 195,21) = 1 : 3,24 Gliquidon: dietanol-amin ÚM = 105,14) = 1 : 7,03 Gliquidon: L-lizin (M = 146,2) = 1 ; 4,33
Ezt a tapasztalatot a Güquidon-nak a mindenkori bázikus segédanvaggal való tiszta sóképzésével nem lehet megmagyarázni, azonban úgy tűnik, hogy a bázisfeleslegnek pótlólagos stabilizáló hatása van. Ezek a jelenségek a többi hatóanyagra is igaznak bizonyultak. Ez az effektus a szakemberek számára sem volt előre látható.
Bázikus segédanyagokként szerepelhet egy sor szervetlen vagy szerves bázis, amelyek legalább az alkalmazott dózistartományban fiziológiailag közömbösek, például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, ammónia, trinátrium-foszfát, dietanol-amin, etilén-diamin, N-metil-glükamin vagy L-lizin. A hatóanyagnak a bázikus segédanyaghoz, illetve segédanyagkeverékhez való moláris aránya 1 :1,1 — 1 :10 közötti,a bázisnak ennél nagyobb feleslege sok esetben előnyös lehet.
Savas segédanyagokként szereplehetnek a kénsav vagy a foszforsav. A savat azonban feleslegben kell alkalmazni.
Ahhoz, hogy olyan koncentrált oldatokat tudjunk stabilizálni, mint amilyeneket a találmány szerinti készítmények alkalmazásánál előállítunk, az oldathoz további oldásközvetítő és/vagy emulgeáló anyag szükséges. Byen lehet többek közt a polivinil-pirrolidon, polietilén-glikol 4000 vagy 6000, polietoxilezett szorbitán-monooleát, szorbit, polioxi-etilén - polioxi-propilén polimer, glicerin — polietilén-glikol-oxi-sztearát és polioxi-etilén-zsíralkohol-éter. A hatóanyag oldódási hányadának kialakításában fontos szerepet játszik mind az oldásközvetítő vegyületek fajtája, mind pedig ezek mennyiségi viszonya. A hatóanyagnak, például a Gliquidon-nak az oldásközvetítő vegyületek összmennyiségéhez viszonyított aránya előnyösen 1:1 — 1:10 (súlyarány).
A hatóanyag, a bázikus vagy savas segédanyagok, valamint az oldásközvetítő- és/vagy emulgáló anyagok oldatának előállítására elsősorban vizet vagy más poláros oldószert alkalmazunk, így kis szénatomszámú alkoholokat, például etanolt, izopropanolt, ketonokat, így acetont, vagy ezeknek vízzel alkotott elegyét.
Az így előállított oldatot a vízben oldhatatlan hordozóra visszük fel. Ilyen hordozóanyagokként szerepelhetnek előnyösen azok, amelyek a felületet megnövelik, így a nagy diszperzitásúszílícium-dioxia.AvicefR' (mikrokristályos cellulóz), bázikus alumínium-oxidok, magnézium-alumínium-triszilikátok, a térhálósított polivinil-pirrolidon, nátrlum-karboxi-metil-keményítő, trikalcium-foszfát, kalcium-hidrogén-foszfát és ezek elegye. Általánosságban a hatóanyag - hordozóanyag arány 1 ; 1 — ': 12 súlyszázalék. Hordozóanyagként különösen azok megfelelők, amelyek vízben vagy a vonatkozó más oldószerben nem oldódnak, ezek a hordozóanyagok egyszerű kezelést tesznek lehetővé, mind a hatóanyag bedolgozásánál, mind pedig a köztitermék további feldolgozásánál.
A hatóanyag bedolgozásához a találmány szerinti oldásos eljárás alkalmazásával, a 23 55 743 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratból ismert olvadékeljárás helyett, a nem olvadó oldásközvetítő anyagokat is, így a különösen kedvező hatású molekulárdiszperz polivinil-pirrolidont a Gliguidon-nal, illetve más hatóanyagokkal együtt fel tudjuk vinni a hordozóra. Egyébként a vízben oldhatatlan hordozók nagyon előnyösek a galenikus feldolgozásnál.
A problémának a fent vázplt megoldása a következő okokból meglepő: az emésztőnedvekben nehezen oldódó hatóanyagok bedolgozására szolgáló, az irodalomban leírt, a következőkben felsorolt eljárási módok, amiket például Gliquidon-tartalmú készítmények előállítására alkalmaznak, a hatóanyag oldódási hányadát (dossolution rate) jelentős mértékben nem növelik és nem képesek javítani a kereskedelmi forgalomban levő Gliquidon-tartalmú gyógyszerkészítmények oldódási hányadát sem. Az oldódási hányadot 5, illetve 30 perc után határoztuk meg az USP XX Paddle módszer szerint, 900 ml Mcllvaine-pufferben,
7,3 pH-értéknél, 37 °C-on és 100 perc·1 fordulatszámon. .Minden meghatározáshoz 40,0 mg hatóanyagnak megfelelő mennyiségű gyógyszerkészítményt használtunk fel, minden meghatározást kétszer megismételtünk, és a középértéket a mindenkori eredményekből számítottuk.
A Gliquidon felületnövelésénél az oldódási hányad meghatározására 30 . iyrész hatóanyagot oldottunk fel 150 súlyrész diklór-metánban,és az oldatot 210 súlyrész tablettahordozóra vittük fel. Az oldat részáradása után a megtört tablettahordozót tablettákká préseltük, és ezekből a tablettákból határoztuk meg a Gliquidon oldódási sebességét, 5 perc múlva 5%, 30 perc múlva 7% hatóanyag oldódott fel. Segédanyag nélkül mikronizált Gliquidon-ból 5 és 30 perc múlva 0% oldódott fel. Ha a mikronizált Gliquidon-t az lb. példa szerint eljárva tablettákká préseljük, úgy 5 perc múlva 5,8% és 30 perc múlva 7,2% hatóanyag oldódott fel.
A Gliquidon sóképzése sem eredményezett kedvezőbb oldódási hányadot. Etilén-diamin vizes oldatában melegítés és keverés közben Gliquidon-t oldottunk fel, és az le. példa szerint eljárva feldolgoztuk. Ebből a termékből 5 és 30 perc múlva csak 4% hatóanyag szabadult fel. Még a Gliquidon-tartalmú diszperziók sem mutattak jobb oldódási hányadot. A 23 55 743 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratban leírt módszerrel analóg módon 1,47 súlyrész Gliquidon-t, 79,1 súlyrész polietilén-glikol 4000 és 5,0 súlyrész polioxí-etilén-40-sztearát olvadékában feloldottunk, és végül az olvadékba 14,43 súlyrész kálium-hidrogén-karbonátot diszpergáltunk. A megdermedt olvadékot 1,0 mm lyukbőségű szitán átdörzsöltük. Az oldódási hányad 5 perc múlva 10% és 30 perc múlva 7% volt. további kísérletsorozatban azt vizsgáltuk, hogy a Gliquidon sók alkalmazása a 2 355 743 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratban
192.407 leírt eljárásnál, jobb oldódási hányadokat eredményez-e. Megint a 79,1 súlyrész polietilén-glikol 4000 és az 5,0 súlyrész polioxi-etilén-40-sztearát olvadékát használtunk, amiben az illető Gliquidon só telített oldatát állítottuk elő. Végül ebben az oldatba 14,43 súlyrész kálium-hidrogén-karbonátot diszpergáltunk. A megdermedt olvadékot 1,0 mm-es lyukbődésű szitán átdörzsöltük.
| Táblázat | ||
| Gliquidon-só | A PEG 4000 és Dózisként 30 mg ,POE-40-S_olva-. Gliquidon-hoz a dókához maxi- | |
| málisan oldható szilárd hatóanyag száza- kell léka (bázisként átszámítva) | oldatba | |
| Etilén-diaminnal | 0,65% | 4,6 g |
| Ammónium-hidr- | 2,40% | 1,25 g |
| oxiddal | ||
| N-Metil-glük- | 0,54% | 5,54 g |
| aminnal | ||
| Piperidinnel | 2,15% | 1,395 g |
| Nátrium-hidr- | 1,99% | 1,51 g |
oxiddal
PEG 4000 = Polietilén-glikol 4000 POE-40-S - Polioxi-etilén-4-sztearát
Ezekből az eredményekből nem nehéz észrevenni, hogy a 30 mg Gliquidon-hoz szükséges olvadék menynyisége olyan nagy, hogy nyelhető és szétesőtablettát nem lehet belőle készíteni. így ez a 2 355 743 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatalí irat szerinti eljárás sem a Gliquidon sókra, sem pedig más, a fent megnevezett hatóanyagok sóira nem alkalmas.
Miként ez az előbb vázolt kísérletekből látható, a hatóanyag gyors és tökéletes feloldódása — a Gliquidon-on demonstrálva — az ismert, ilyen célra alkalmasnak leírt módszerek segítségével nem érhető el.
A bevezetőben említett vércukorszint csökkentő hatású vegyületekből az előbb leírt eljárás szerint készült gyógyszerkészítménynél a hatóanyagnak a páciens fiziológiai gyógyszerigényére gyakorolt hatása összehangolt. Ezek a gyógyszerkészítmények biztosítják a hatóanyagok gyors és tökéletes felszívódását. A gyors felszívódás lerövidíti ezt az időt, aminek a gyógyszer bevétele és az étkezés között meg kell lennie, hogy a szulfonil-karbamidnak vércukorszint csökkentő hatását a vércukorszintnek a táplálékfelvételtől függő növekedésével messzemenően szinkornizálja. A gyors és tökéletes felszívódás csökkenti a vérglükózszint intra- és jnterindividuális szórását, a minimumra csökkenti a felszívódás függését a gyomor-bél traktus állapotától, illetve a felvett táplálék fajtájától é? mennyiségétől, és biztosítja a szükségnek megfelelő anyagcserét, ezzel kapcsolatban a szükségnek megfelelő inzulinkijutást. Az eddig ismert módszereknek a bevezetőben leírt hátrányait kiküszöböli a találmány szerinti eljárás alkalmazása.
A következőkben a találmány lényegét vizsgáljuk meg, amiben a példák kísérleteiből származó eredményekről lesz szó. A kísérleteket túlnyomórészben a szuJforiil-karbamjdszármazék Gliquidon-nal végeztük.
A következő 1. példa Gliquidon-ból, bázikus segédanyagból és a felületet növelő hordozóból álló gyógyszerkészítményt ismertet, és azt mutatja, hogy a találmány szerinti Gliquidon készítmény oldódási hány aga szignifikánsan nagyobb, mint az ismert Gliquidon készítmények oldódási hányada.
Az oldásközvetítő anyagok hozzáadásával célzott oldódási hányad növekedését az la. példa eredményeivel szemben a 2.-9. példa eredményei mutatják, amelyek az 1. táblázatban vannak összefoglalva.
A 2. táblázatban olyan példák vannak, amelyeknél különböző hordozók azonos mennyiségei és a hozzátartozó oldódási hányadok vannak összeállítva. Mivel a Gliquidon súlyviszonyai az etilén-diamin bázishoz és a Kollidon^* oldásközvetítőhöz állandóak, így látható a hordozóanyag hatása az oldódási hányadra.
Az oldásközvetítő segédanyag mindenkori mennyiségének befolyása az oldódási hányadra a Kollidon'R' · példáján látható, a 3. táblázatban. A 3. táblázat azt is mutatja, hogy az oldásközvetítő anyag mennyiségének növelése ellentétben a hordozó (magas diszperziősfokú szilícium-dioxid, lásd 1. táblázat) mennyiségének növelésével nem rontja, hanem sokszor még javítja is az oldódási hányadot.
Végül a vízben oldhatatlan hordozók mindenkori mennyiségének hatását az oldódási hányadra a 4. táblázat foglalja össze, a további példák alapján. Mint azt a táblázat mutatja, előnyös, ha a hordozóanyagok túl nagy mennyiségét kerüljük.
Az 5. táblázat azt mutatja, hogy etilén-diamin helyett más alkálikus, toxikológjailag közömbös segédanyagot is használhatunk.
A gyógyszerkészítmények fejlesztésénél az optimálás in vitro módszerek segítségével történik. A hatóanyag szabaddá válását és feloldódását oldódási vizsgálatok segítségével végeztük el. Ahhoz, hogy az in vivő körülményekhez hasonló feltételeket teremtsünk, a vizsgálatokat savban, pH = 1,2 értéknél kellene elvégeznünk. Ha azonban a találmány szerinti készítményeknél ezt a pH értéket alkalmazzuk, úgy mérhető mennyiségben nem válik szabaddá hatóanyag. Az in vitro végzett oldódási vizsgálatokat ezért pH = 7 értéknél (vagy fölötte) kell elvégezni. Ezt arra lehet visszavezetni, hogy a hatóanyag oldhatósága pH < 7 értéknél már nem megfelelő. Ezért várható lenne, hogy in vivő a béltraktus savas kémhatású részében a hatóanyag viszonylag kevéssé válna szabaddá. A hatóanyag gyors és teljes felszívódása a béltraktus felső részében is, a szakemberek számára is meglepő. Továbbá az is meglepő, hogy az in vivő körülmények és az in vitro végzett oldódási hányad meghatározása közötti különbségek ellenére az in vivő és in vitro vizsgálatok messzemenően egyeznek. Ez megmutatkozik az le.,
17. és 22. példáknál, ha ezek eredményeit — amelyek a 6. táblázatban vannak összeállítva — a megfelelő humán vércukorszint csökkenési görbékkel - amiket a 6. és 7. ábra mutat — összehasonlítjuk.
Ezután következnek az ennek a szemléletnek alapul szolgáló példák a pontos számadatokkal.
A példákban
Avicel(R) mikrokristályos cellulózt,
Kollidon 25(R^poli-N-wnÍl-pirrolidon(2)-t Tween 80'R* polioxi-etilén(20)szorbitán-monooleátot,
Pluronic F 68^R* polioxi-etilén — polioxi-porpilén poCremophor RH 40' * glicerin - polietilén-glikol-oxi-sztearátot,
192.407
Aerosil1R> röntgenamorf szilíciurn-dioxidot, Masigel'R) dimagnézium-alumínjum-trjszilikátot, Explotab(R’ nátrium-karboxi-metil-keményítőt, Kollidon CI?R' térhálósított, oldhatatlan polivjnil-pirrolidont és
Amberlite IRP 88 metakrilsav és divinil-benzol kopolimerjének kálium sóját jelenti.
1. példa
a) Gliquidon tartalmú por összetétele:
súlyrész Gliquidon (1)
1,9 súlyrész etilén-diamin-monohidrát (2) súlyrész AvicelR' (3)
Előállítás: a bázikus segédanyagot (2) 100 súlyrész °C-os vízben keverés közben feloldjuk. Az oldathoz hozzáadjuk a hatóanyagot (l), és addig keverjük, amíg teljesen fel nem oldódik. Ebbe az oldatba szuszpendáljuk a hordozót (3). A szuszpenziót vákuumban, keverés közben Szárazra pároljuk, és a terméket 1 mm-es lyukbőségű szitán átdörzsöljük.
Talált oldódási hányad értékek:
perc múlva 31% Gliquidon, perc múlva 53% Gliquidon oldódott fel.
b) összehasonlítás egy a következő összetételű, ismert Gliduodon tartalmú készítménnyel:
mikronizált Gliquidon 30 súlyrész kukoricakeményítő 25 súlyrész tejcukor 132 súlyrész magnézium-sztearát 3 súlyrész
Talált oldódási hányad értékek:
perc múlva » 5,8% perc múlva = 7,2%
c) összehasonlítás hordozóanyag nélküli Gliquidon tartalmú porral:
súly rész Gliquidon (1)
1,9 súlyrész etilén-diamin-monohidrát (2)
Előállítás: a bázikus segédanyagot (2) 10Ó súlyrész 70 °C-os vízben, keverés közben feloldjuk. Az oldathoz hozzáadjuk a hatóanyagot (1), és addig keveijük, •0 amíg teljesen fel nem oldódik. Ezt az oldatot rotációs bepárlókészüléken, vákuumban szárazra pároljuk, és a szilárd terméket 1,00 mm lyukbőségű szitán átdörszöljük.
Talált oldódási hányad értékek:
4c 5 perc múlva: 4% perc múlva: 4%
2-9. példák
A következő 1. táblázatban összefoglalt 2—9. példák mutatják az oldódási hányad (oldott Gliquidon százalékos mennyiség) befolyásolásának lehetőségeit különböző oldásközvetítő anyagok alkalmazásával, valamint ugyanannak a hordozóanyagnak mennyiségi változtatásával. A különböző recepturák a következőképpen állíthatók elő:
A bázikus segédanyagot 70 °C-os vízben keverés közben feloldjuk, és a Gliquidon-t hozzáadjuk. Ezu25 tán 70—80 °C-on addig keveijük az oldatot, amíg a hatóanyag fel nem oldódik. Ezután a maradék összetevőket az oldatba bekeveijük, és a szuszpenziót vákuumban bepároljuk.Az így kapott terméket 1 mm-es lyukbőségű szitán átdörzsöíjük.
1. táblázat
Példa Gliquidon száma mg
Etiléndiamin-monohidrát mint bázikus segédanyag mg
Oldásközvetítő segédanyag mennyiség fajta mg
KoUodiális kovasav mint hordozó mg
Oldási hányad (az oldatba ment hatóanyag %-a) és 30 perc után
| 2 | 5,0 | 1,9 | 30 | Kollidon 25<R) | 60 | 65 | 83 |
| 3 | 5,0 | 1,9 | 30 | Polietilén- | 60 | 39 | 59 |
| 4 | 5,0 | 1,9 | 30 | glikol 6000 Tween 80^K’ | 60 | 34 | 40 |
| 5 | 5,0 | 1,9 | 30 | Sorbitol | 60 | 29 | 30 |
| 6 | 5,0 | 1,9 | 30 | Pluronic F68^R) | 60 | 54 | 60 |
| 7 | 5,0 | 1,9 | 30 | Kollidon 25(RX | 30 | 79 | 89 |
| 33,1 | Cremophor | ||||||
| 8 | 5.0 | 1,9 | 30 | Kollidon 25ÍR) | 30 | 79 | 89 |
| 9 | 5,0 | 1,9 | 30 | Kollidon 25ÍRX | 15 | 91 | 96 |
| 33,1 | Cremophor 40W |
192.407
10-14. példák
A 2. táblázatban a 10-14. és a 2. példa eredményei vannak összefoglalva. Itt olyan készítményekről van szó, amelyek különböző hordozók azonos menynyiségét, azonos bázikus segédanyag, a Gliquidon és az azonos oldásközvetítő anyag azonos mennyiségét tartalmazzák. A 2. táblázat mutatja a hordozóanyag fajtájának befolyását az oldódási hányadra. Az egyes recepturák előállítása a 2-9. példáknál leírtak szerint történik.
2, Táblázat
A 27és a íö-14. példák szerinti készítmények összetétele:
mg Gliquidon, 1,9 mg etiléndiamin-monohidrát 30 mg Kollidon 25(R).
Példa Hordozóanyag száma 60 mg
Fajtája
Oldódási hányad (az oldatba ment hatóanyag százaléka) és 30 perc után
| 2 | Aerosil^ | 65- | 83 |
| 10 | Avícel'R) | 87 | 92 |
| 11 | bázikus alumínium- oxid | 56 | 64 |
| 12 | MasigelÍR' | 80 | 91 |
| 13 | Kollidon CL(R) Explotab(R) | 89 | 90 |
| 14 | 95 | 95 |
15. és 16. példa
A következő 3. táblázat összehasonlítja a 2., 15. és
16. példa eredményeit. Itt olyan készítményekről van szó, amelyek azonos mennyiségű Gliquidon-t, etilén5 diamint, AerpsjrR'-t, de különböző mennyiségű Kollidon 25^Rht tartalmaznak. Ez a táblázat az oldásközvetítő anyag mennyiségének befolyását mutatja az oldódási hányadra. Az egyes recepturák előállítása a 2-9, példáknál leírtak szerint történik.
3. Táblázat
A Γ.Τ37 és 16. példák szerinti készítmények összetétele:
mg Gliquidon, 1,9 mg etjléndiamin-monohidrát, 60 mg AerosirR\
Példa Oldásközvetítő anyag Oldódási hányad (ol1 _ száma Kollidon 25 'R’ datba ment hatóa10 mg nyag százaléka) és 30 perc után
| 15 | 10 | 35 | 56 |
| 2 | 30 | 65 | 83 |
| 16 | 60 | 72 | 85 |
17. példa
A 17. példa a 2., 8., H. és 10. példák eredményeivel a hordozóanyag mennyiségének befolyását mutatja az oldódási hányadra. Az értékek a következő 4. táblázatban vannak feltüntetve. Az egyes recepturák előállítása a 2-9. példáknál leírtak szerint történik. A
4. táblázatból megállapítható, hogy a hordozóanyag növekyő mennyisége az oldódási hányadot ismét csökkenti.
4. táblázat
A 2., 8., 9., 10. és 17. példák szerinti készítmények összetétele: 5 mg Gliquidon, 1,9 mg etiléndiamin-monohidrát
| Példa | Oldásközvetítö anyag | Hordozóanyag | Oldódási hányad | ||
| száma | mennyisége mg | fajtája | mennyisége mg | fajtája | (oldatba ment hatóanyag %-a) 5 és 30 perc után |
| 9 | 30 | Kollidon 25^ és 33,1 mg Cremophor RH 40^R^ | 15 | Aerosll*-R) | 91 | 96 |
| 8 | 30 | Kollidon 25^ | 30 | Aerosil(R) | 79 | 89 |
| 2 | 30 | KoUidon 25^R) | 60 | AerosiKR) | 65 | 83 |
| 17 | 30 | Kollidon 25ÍR) | 20 | Avlcel^ | 91 | 93 |
| 10 | 30 | KoUidon 25^R) | 60 | Avícel(R) | 87 | 92 |
18-20. példák
Az 5. táblázatban összefoglalt 18—20. példák eredményei mutatják a bázikus segédanyag fajtájának hatását az oldódási hányadra.Áz egyes recepturák előθθ állítása a 2-9. példáknál leírtak szerint történik.
192.407
5, Táblázat
A 18-20. példák szerinti készítmények összetétele: 5 mg Gliquidon, 27,5 mg Kollidon 25^\
Példa Bázikus segédanyag Hordozóanyag 01száma mennyiség fajta dódási hányad mg mg AerosiJ<R) (oldatba ment hatónyag%-a) és 30 perc után
| 18 | 6,00 | N-metil- 61,5 56 | 73 |
| -glüakamin | |||
| 19 | 2.5 | Etiléndi- 65,0 62 | 75 |
| amin-monohidrát | |||
| 20 | 0,48 | Nátrium- 67,2 62 | 82 |
-hidroxi
21. és 22. példa
A 21. példa szerinti készítményt a 2-9. példáknál leírtak szerint állítottuk elő. A 22. példa szerinti készítményt pedig úgy állítottuk elő, hogy a hatóanyagot és az oldásközvetítő anyagot együtt oldottuk etanolban, az oldatot szárazra pároltuk, és a terméket 1 mm lyukbőségű szitán átdörzsöltük. Mint az a 6. táblakatból látható, a bázikus segédanyag egyedüli alkal10 mazása nem vezet használható oldódási hányadú készítményekhez (lásd le. példa), ugyanígy eredménytelen az oldásközvetítő anyag egyedüli alkalmazása, amikor nincs se bázikus segédanyag, se hordozóanyag (lásd 22. példa). Ha azonban a készítményhez hordozőanyagot adunk (lásd la. példa), úgy fél óra múlva a 0 hatóanyag fele már oldatba ment. Es ha még oldásközvetítő anyaggal való kombinációja, vízben oldhatatlan hordozóanyag jelenlétében a hatóanyag gyors és lehető legtökéletesebb feloldódását eredményezi.
6. táblázat
| Példa száma | Gliquidon mg | Bázikus segédanyag etiléndiamin-monohidrát mg | 30 mg oldásközvetítő anyag Kollidon 25'^ | Hordozóanyag | Oldódási hányad oldatba ment hatóanyag %-a) | ||
| mg | fajtája ( 5 | ||||||
| és perc után | 30 | ||||||
| 17 | 5 | 1,9 | igen | 20 | Avicel^-^91 | 93 | |
| le | 5 | 1,9 | nem | - | - 4 | 4 | |
| 21 | 25 | 6,5 | igen | 40 | Aerosilí^49 | 65 | |
| 22 | 25 | - | igen | - | -12 | 24 | |
| la | 5 | 1,9 | nem | 20 | Avicel^^l | 53 |
Azt, hogy a találmány szerinti gyógyszerkészítmények jó feloldódási sebességét egyedül a sóképzéssel nem lehet magyarázni, a következő tablettapéldák is mutatják, amiket in vitro, és részben in vivő (lásd 8. és 9. ábrákat) vizsgáltunk.
23. példa
a) 1 tabletta tartalmaz:
38,31 mg Gliquidon . L-Iizin (só) (= 30 mg Gliquidon-bázis)
130,00 mg Explotab 130,00 mg Avicel
1,69 mg magnézium-sztearát 300,00 mg
A keverékből 300 mg súlyú és 10 mm átmérőjű kerek, bikonvex tablettákat préselünk, és hidroxi-propil-metil-cellulózzal ízlefedés céljából bevonjuk. Oldódási hányad: 5 perc után 0% perc után 11%.
b) Hatóanyaggranulátum/tabletta
30,0 mg Gliquidon 9,0 mg L-lizin
24,0 mg Kollidon
48,0 mg explotab
A feldolgozás a 2-9. példákban leírtak szerint történik.
Tablettánként hozzáadunk:
94,0 mg Explotab
94,0 mg mikrokristályos cellulóz . _ 1,0 mg magnézium-sztearát _______
300,0 mg
A keverékből 300 mg súlyú és 10 mm átmérőjű kerek, bikonvex tablettákat préselünk, és hjdroxi-propil-metil-cellulózzal ízlefedés céljából bevonjuk.
cn Oldódási hányad: 5 perc után 46,3% ou 30 perc után 51,2%.
c) Hatóanyaggranulátum/tabletta
30,0 mg Gliquidon 36,0 mg L-lizin 20,0 mg Kollidon 25
24,0 mg Pluronic F 68
48,0 mg Avicel
A feldolgozás a 2-9. példákban leírtak szerint történik.
Tablettánként hozzákeverünk:
70,0 mg Avicel
70,0 mg Explotab
2,0 mg magnézium-sztearát
300,0 mg
A keverékből 300 mg súlyú és 10 mm átmérőjű kerek, bikonvex tablettákat préselünk, és hidroxi-propil-metil-cellulózzal ízlefedés céljából bevonjuk.
Oldódási hányad: 5 perc után 100%.
Ha a fenti receptben a sóképző lizint elhagyjuk, és a Gliquidon-t a Kollidon 25 és a Pluronic F 6a vizes oldatában oldjuk, és végül az így kapott hatóanyaggranulátumot azonos módon filmtablettává dolgozzuk fel, úgy ezeknek a tablettáknak az oldódási hányada:
perc után: 7,4% perc után 8,3%.
24. példa Film tabletták
a) hatóanyaggranulátum/tabletta 30,0 mg Gliquidon
1,6 mg nátrium-hidroxid 20,0 mg N-metil-glükamin 20,0 mg Kollidon 25 24,0 mg Pluronic F 68 48,0 mg Avicel
Az előállítás a 2-9. példákban leírtak szerint történik. A hatóanyaggranulátumhoz tablettánként hozzákeverünk :
77,0 mg Explotab 77,0 mg Avicel
2,4 mg magnézjum-sztearát
300,0 mg és a kész keveréket 300 mg súlyú és 10 mm átmérőjű, kerek, bikonvex tablettákká préseljük, A tablettákat ízlefedés céljából hidroxi-propil-metil-cellulózzal vonjuk be.
Oldódási hányad 5 perc után 97,6%.
b) Hatóanyaggranulátum/tabletta
30,0 mg Gliquidon
36,0 mg N-metil-glükamin
20,0 mg kollidon 25
24,0 mg Pluronic F 68
48,0 mg Avicel
Az előállítás a 2-9, példáknál leírt módon történik. A hatóanyaggranulátomhoz tablettánként hozzákeverünk:
70,0 mg Explotab 70,0 mg Avicel
2,0 mg magnézium-sztearát
300,0 mg és a kész keveréket 300 mg súlyú és 10 mm átmérőjű, kerek, bikonvex tablettákká préseljük. A tablettákat ízlefedés céljából hidroxi-propil-metil-cellulózzal vonjuk be.
Oldódási hányad: 5 perc után 91,1% perc után 87,9%.
25. példa Film tabletták
Hatóanyaggranulátum/tabletta
30,0 mg Gliquidon
20,0 mg L-lizin
1,6 mg nátrium-hidroxid
20,0 mg Kollidon 25
24,0 mg Pluronic F 68
48,0 mg Avicel
A hatóanyaggranulátum előállítása a 2-9. példáknál leírt módon történik, .
A hatóanyaggranulátumhoz tablettánként hozzákeverünk :
77,5 mg Explotab
77.5 mg Avicel
1,4 mg magnézium-sztearát 300,0 mg és a kész keverékből 300 mg súlyú és 10 mm átmérőjű, kerek, bikonvex tablettákat préselünk. A tablettákat ízlefedés céljából hídroxl-propil-metil-cellulóz bevonattal látjuk el.
Oldódási hányad: 5 perc után 92,6%.
26. példa Filmtabletták tabletta tartalmaz:
mg 4-[(l-(2-Pjperidino-fenil)-l-butil)-amino-karbonil-metilj-benzosav
134 mg Amberlite IRP 88
134 mg Avicel mg magnézium-sztearát 300 mg
A tabletta komponenseit egymással összekeveijük, 300 mg súlyú és 10 mm átmérőjű kerek, bikonvex tablettákká préseljük, és ízlefedés céljából hjdroxi-propil-metil-cellulózzal bevonjuk.
Oldódási hányad: 5 perc után 25,6% perc után 36 3%.
27. példa
Har óanyaggran ulátum/tabletta mg 4-[(2-(2-PiperidÍno-feniI)-l-butil)-amino-karbonil-metil]-benzosav mg L-lizin mg Kollidon 25 mg Pluronic F 68 mg Avicel
A feldolgozás a 2-9. példákkal analóg módon történik.
Az így elkészített granulátumhoz tablettánként hozzáadunk:
70.5 mg Avicel
70,5 mg Amberlite IRP 88
1,0 mg magnézium-sztearát
300,0 mg
A keverékből 300 mg súlyú és 10 mm átmérőjű kerek. bikonvex tablettákat préselünk, és ízlefedés céljából hidroxi-propil-metil-cellulóz bevonattal látjuk el.
Oldódási hányad: 5 perc után 46,8% perc után 94,5%.
28. példa Filmtabletták 1 tabletta tartalmaz:
mg 4-[N-(a-Fenil-2-piperidino-benzil)-amino-kar· bonil-metilj-benzoesav
134 mg Amberlite IRP 88
134 mg Avicel mg magnézium-szearát 300 mg
A tablettakomponenseket egymással összekeverjük, a keveréket 300 mg súlyú és 10 mm átmérőjű kerek, bikonvex tablettákká préseljük, és ízlefedés cél-81 jából hídroxl-propil-metil-cellulózzal bevonjuk. Oldódási hányad: 5 perc után 15,8% perc után 20,9%,
29. példa Filmtabletták
Hatóanyaggranulátum/tabletta mg 4-(N-(a-Feníl-2-piperjdino-benzil)-amjno-karbonil-metilj-benzoesav mg L-lizin mg Kollidon 25 mg Pluronic F 68 mg Avicel
A feldolgozás a 2-9. példáknál leírt módon történik.
Az így előállított granulátumhoz tablettánként hozzáadunk:
73,5 mg Avicel
73,5 mg Amberlite IRP 88
1,0 mg magnézium-sztearát
300,0 mg
A keverékből 300 mg súlyú és 10 mm átnérőjű, kerek, bikonvex tablettákat préselünk, és ízlefedés céljából hidroxi-propil-metil-cellulózzal bevonjuk.
Oldódási hányad: 5 perc után 53,6% perc után 98,2%.
30. példa Filmtabletták 1 tabletta, tartalmaz:
mg 4-(2-(5-Klór-2-oktametilén-imino-benzoil-afTúno)-etil]-benzoesav
134 mg Amberlite IRP 88
134 mg Avicel mg magnézium-sztearát
300 mg
A tablettakomponenseket egymással összekeverjük, és a keveréket 300 mg súlyú és 10 mm átmérőjű kerek, bikonvex tablettákká préseljük, és ízlefedés céljából hidroxi-propil-metil-cellulózzal bevonjuk. Oldódási hányad: 5 perc után 18,4% perc után 27,2%.
31. példa Filmtabletták
Ha tóanyaggranulátum/tabletta mg 4-[2-{5-Klór-2-oktametilén-imino-benzoil-amino)-etil]-benzoesav mg L-lizin mg Kollidon 25 mg Pluronic F 68 mg Avicel
Feldolgozása a 2—9. példákban leírttal analóg módon történik.
Az így előállított granulátumhoz tablettánként hozzáadunk:
70,5 mg Avicel
70,5 mg Amberlite IRP 88
1,0 mg magnézium-sztearát 300,0 mg
Ebből az elegyböl 300 mg súlyú és 10 mm átmérőjű kerek, bikonvex tablettákat préselünk, és ízlefedés céljából hidroxi-propil-metil-cellulózzal bevonjuk. Oldódási hányad: 5 perc után 98,2% perc után 98,7%.
32. példa Kapszulák
A 9. példa szerint előállított granulátumból 15 mg Gluquidon-nak megfelelő mennyiséget a megfelelő mennyiségű kukoricakeményítővel és magnézium-sztearáttal elkeverünk, és a keveréket 2-es méretű keményzselatin kapszulákba töltjük.
33. példa Kapszulák
A 13. példa szerint előállított granulátumból 15 mg Gliquiaon-nak megfelelő mennyiséget a megfelelő mennyiségű kukoricakeményítővel és magnézium-sztearáttal elkeverünk, és a keveréket 1-es méretű keményzselatin kapszulákba töltjük.
34. példa Filmtabletták
A 14. példa szerint előállított granulátumból 30 mg Gliquidon-nak megfelelő mennyiséget AvicePR>lel és magnézium-sztearáttal összekeverünk, majd tahiét tázógépen 700 mg súlyú és 16 x 8 mm átémőrjű ovális drazsémagokká préseljük. Végül a drazsémagokat drazsirozó üstben 14 mg szárazanyagnak megfelelő mennyiségű, ízlefedő hidroxi-propil-metil-cellulóz bevonattal látjuk el.
35. példa Filmtabletták
A 17. példa szerint előállított granulátumból 30 mg Gliquidon-nak megfelelő mennyiséget összekeverünk tejcukorból, kukoricakeményítőből és Aerosil' -.ból álló segédgranulátummal, majd magnézium-sztearátot adunk hozzá, és ebből a keverékből tablettázógépen 400 mg súlyú és 11 mm átmérőjű kerek, bikonvex drazsémagokat préselünk. Ezeket a drazsémagokat végül drazsirozó üstben 8 mg szárazanyagnak megfelelő mennyiségű, ízlefedő hidroxi-propil-metil-cellulóz bevonattal látjuk el.
36. példa
3,5 mg Glibenclamid-ot, 4,2 mg N-metil-glükamint
19,25 mg Kollidon 25 >R>-t és 14,0 mg Avicel-t a 2-9. példákban leírtakkal analóg módon dolgozunk fel. A vizsgálathoz ebből a készítményből 42 mg Glibenclamid-nak megfelelő mennyiséget használunk fel.
A talált oldódási hányadok:
perc után 97,9 + 6,3% Glibenclamid perc után 93,6 ± 5% Glibenclamid.
Ha 42 mg Glibenclamid helyett a vizsgálathoz csak 21 mg Giibenclamid-nak megfelelő mennyiséget használunk fel, úgy a következő oldódási hányadokat mérhetjük:
a) a példa szerinti készítménynél perc után 95,6 + 4,4% Glibenclamid 30 perc után 98,8 ± 0,7% Glibenclamid.
b) az Euglucon N esetében (6 tabletta/900 ml) perc után 29,4 ± 2,3% Glibenclamid
3C perc után 27,3 ± 1,4% Glibenclamid.
A Glibenclamid hatóanyagú találmány szerinti gyógyszerkészítmény a kereskedelmi forgalomban levő Euglucon N-t az oldódási hányadban messze túlszárnyalja, ami minenekelőtt a 42 mg Glibenclamid/· 900 ml folyadék kísérletéből látható.
37. példa tabletta tartalmaz:
4-[(l-(2-Piperidino-fenil)-l -butil)-amino-karbonil-metil J-benzoesav 30,0 mg
Pluronic F 68 24,0 mg
Kollidon 25 20,0 mg kénsav 7,5 mg
81,5 mg
Előállítás:
A hatóanyagot etanol és 1 N kénsav elegyében oldjuk, majd ebben az oldatban oldjuk fel a Pluronic F 68-at és a Kolljdon 25-öt. Az oldatot bepároljuk, és a bepárlási maradékot 1 mm-es lyukbőségő szitán átdörzsöljük, majd a következő tablettakomponenseket keverjük hozzá:
Amberlite IRP 88 108,5 mg
Avicel 108,5 mg magnézium-sztearát 1,5 mg
Ebből a keverékből 300 mg súlyú, kerek, bikonvex tablettákat préselünk, és ízlefedés céljából hidroxi-propil-metil-cellulózzal bevonjuk.
Most következzenek a humán vizsgálatok eredményei, amik megmutatják, hogy a találmány szerinti gyógyszerkészítményeknek meg vannak a bevezetőben említett előnyei.
Az 1. ábra (a vércukor értékek összehasonlítása egészséges, étien személyeknél) a vércukorszint lefutását mutatja az lb. példa szerint előállított készítmény (a kereskedelmi forgalomban levő Gliquidon tartalmú készítmény), egy, a találmány szerint előállított készítmény, és az Euglucon Ν'· illetve Semi-Euglucon n!rj kereskedelmi nevű Glibenclamidot tartalmazó készítmény bevétele után. A 2 348 334 számú német szövetségi köztársasági szabadalmi leírásban közölt humán vizsgálatok, valamint az Euglucon irodalmi adatai alapján fel kell tételeznünk, hogy ezt a készítményt ennek a szabadalomnak recepturájával analóg módon állítják elő. Megmutatkozik, hogy a találmány szerinti készítmény alkalmazásánál a hatáskezdet lényegesen gyorsabban jelentkezik, és a hatástartam rövidebb, mint a másik két készítménynél (az ismert és jól működő Glibenclamid alkalmazásánál a hatóanyag az alaklmazás után csak
1,5 órával éri el a hatásmaxjmumot, és a hatás csak több mint 4 óra múlva szűnik meg).
A 2, ábra (a plazma Gliquidon-szintje 30 mg dózisnál) a plazma Gliquidonrszintjének lefutását mutatja az lb. példa szerint előállított készítmény (a kereskedelmi forgalomban levő Gliquidon tartalmú készítmény), és egy, a találmány szerint előállított készítmény bevétele után. Megmutatkozik, hogy a gyorsabb hatáskezdet egyértelműen a gyorsabb felszívódás következménye.
A 3. ábra (vércukor értékek glükózterhelésnél, dózis 30 mg, verum/placebo összehasonlítása, N = 6) a vércukorszint lefutását mutatja egészséges személyeknél, váltva Placebo és egy, a találmány szerint előállított készítmény bevétele után, 50 g szénhidráttal való terhelésnél. Az 50 g szénhidrát glükóz, d- és poliszacharidok (Dextro 0GPR') keveréke. A 4. ábra (vércukor értékek reggelinél, dózis 30 mg, verum/placebo összehasonlítása, N = 6) ismét a vércukorszint lefutását mutatja, de standard reggelivel való terhelésnél. A standard reggeli két csésze fekete teából áll, csészénként 10 g cukorral, és 2 fél zsömléből, 5-5 g vajból és 7-7 g mézből. A 3. és 4. ábrából látható, hogy a vércukorszintnek a szénhidrátterhelés utáni növekedése gyakorlatilag teljesen meg van fogva. Ez azt jelenti, hogy a hatáskezdet, illetve a hatásszint alakulása a táplálékfelvételnél a szénhidrátszint alakulásához optimálisan illeszkedik.
Az 5. ábra (vércukor értékek, reggeli 15 perccel később, különböző készítmények összehasonlítása) a vércukorszint lefutását mutatja standard reggelivel való terhelésnél a 17. példa szerint előállított találmány szerinti készítmény, az lb. példa szerint előállított Gliquidon tartalmú kereskedelmi készítmény, a Glibenclamid tartalmú Euglucon N'R^ és Semi-Euglucon N’R) bevétele után úgy, hogy a páciens a reggelit 15 perccel a gyógyszerkészítmény bevétele után ette meg. Az egyik készítménynél megmutatkozik, hogy bár a nagyobb adagok a vércukorszint emelkedését csökkentik, de egy bizonyos idő után erős vércukorszint csökkenés lép fel. Ez azt jelenti, hogy a kívánt hatás eléréséhez szükséges dózisnövelést rizikó nélkül nem lehet megvalósítani. A kereskedelmi forgalomban levő készítményekkel szemben a találmány szerinti készítmények a reggeli utáni vércukorszint növekedését gyakorlatilag teljesen lefogják, anélkül azonban, hogy túl anacsony vércukorszint értékek lépnének fel.
A 6. ábra (vércukor értékek, verum) placebo összehasonlítása) a vércukorszint lefutását mutatja a 2. ti-, pusú cukorbetegeknél, placebo és egy, a találmány szerint előállított készítmény bevétele után úgy, hogy a páciens a reaggelit 10 perccel a gyógyszerkészítmény bevétele után ette meg. Mint az a görbéből látható, a találmány szerinti készítmény alkalmazásánál a vércukorszint növekedés a fiziológiás viszonyokhoz, csúcs és tartam vonatkozásában úgy illeszkedik, mint az egészséges anyagcseréjű személyeknél (lásd placebo göibe,4.ábra).
A 7. ábra (vércukor értékek összehasonlítása egészséges, étien személyeknél, dózis 20 mg) a 13. és 24. oldalon leírt in vivő és in vitro eredmények közötti egyezést mutatja.
De. a perifériás inzulinszint mérése is szemlélteti a találmány szerinti gyógyszerkészítmények előnyös hatáslefutását.
A Teggeli- illetve glükózterhelés alatti perifériás inzulinszint méréséből számítottuk ki a termelt ínzulinmennyiséget. A találmány szerinti készítmény összesen nem szabadít fel annyi inzulint, mint a glükóz egyedül. A részterület számításánál mindenesetre kivehető a találmány szerinti készítményekkel kezelt csoport korai stimulálása. A 0-42 perc idő intervallumban a placebocsoporthoz képest kétszeres az inzullntermelés (7. táblázati. A 42—300 perc időintervallumban a különbség csekély volt, és nem volt szignifikáns. A vércukorszintre gyakorolt erős hatást ezek szerint a korai inzulinkiválasztás erősödésével lehetett magyarázni. Az inzulinkiválasztás kedvezőtlen, túl hosszan tartó stimulálása nem következett be.
7. Táblázat
A plazmainzulin görbe alatti részterületek
Középérték l SEM (μ egység perc/ml)
0—42 perc 42-300 perc
Reggeli 7221 171 6260 1 1346 n = 6
Placebo
| glükóz n = 6 | 558±156 | 4597 | 1 | 900 | |
| Talál- | Reggeli | 13841 298 | 5196 | 1 | 873 |
| mény sze- | n = 6 | ||||
| rinti ké- | Glükóz | 14861 312 | 5420 | 1 | 810 |
| szítmény | n = 6 | 7.......' |
-101
Hét cukorbeteg - akik közül kettő kizárólag diétával volt beállítva^ kettő Euglucon N1 -nal, illetve Semi-Euglucon N™'-nal (Glibenclamid tartalmú készítmények), és három pedig Gliquidon tartalmú találmány szerinti gyógyszerkészítménnyel ) inzulinkiválasztására gyakorolt hatás vizsgálata azt mutatta, hogy az új, találmány szerinti készítmények felülmúlják a mindenkori standard gyógykezelést (9. táblázat), amit cserélve is megvizsgáltunk. Az alap inzulinkiválasztásra vonatkoztatva az új készítmény kivehetően erősebben stimulálja az inzulinkitermelés korai (040 perc) fázisát, mint a megfelelő standard gyógykezelés. Majd az ezutáni időszakban (40-300 perc) trend mutatkozik az inzulinszint csökkentésére. Ez azt mutatja, hogy a kezelés céljának értelmében korai inzulinkiválasztás serkentése nem csak az egészséges anyagcseréjű személyeknél, hanem 2. típusú csoportján is elérhető,
8, Táblázat
Hét 2. típusú cukorbeteg piazmainzulin görbéje alatti részterületek standard reggeli közben. Középérték ± SEM (alapterület százaléka).
0-40 perc 40-300 perc
Standard gyógykezelés 190 ± 14 424 ±53 találtmány szerinti 318 ±43 378 ± 53 gyógyszerkészítmény
Az eddigiek azt mutatják, hogy a következő orvosi célkitűzések:
a) a táplálékfelvétel utáni nem pszichológiás eredetű vércukorszint emelkedés elkerülése
b) a táplálékfelvétel után néhány óra múlva fellépő masszív vércukorszint csökkenés elkerülése
c) a táplálékfelvétel alatti korai, rövid ideig tartó inzulinkiválasztódás a találmány szerinti Gliquidon tartalmú gyógyszerkészítményekkel elérhetők.
A 8. ábra (Gliquidon plazmaszintje, dózis 30 mg) a Gliquidon plazmaszintjének lefutását mutatja két különböző olyan készítmény beadása után, amelyek bázikus segédanyaga az L-lizin. Megmutatkozik, hogy a 23b. példával analóg készítmény szedése csak relatív alacsony plazmaszintet eredményez, míg a 23a. példa szerinti gyógyszerkészítmények szedése kiváló eredményeket hoz. Ez azt bizonyítja, hogy a hatóanyagnak kielégítő, in vivő körülmények közötti felszabadulásához a bázikus segédanyagnak jelentős feleslege szükséges, azaz a pozitív hatást nem lehet csak sóképzésre visszavezetni.
A 9. ábra (vércukor értékek egészséges, étien személyeknél azt mutatja, hogy a cukorbetegek optimális gyógyszerkészítményével szemben támasztott, a bevezetőben említett követelmények különböző — 23c., 24b., 25. példák szerinti - gyógyszerkészítményekkel elérhetők. Mindenegyes esetben azonban a segédanyagok mennyiségét individuálisan optimálni kell.
Továbbá vizsgáltuk, hogy a Glibenclamid hatóanyaggal — aminek az Euglucon N kereskedelmi készítmény formájában nincs ideális vércukorszint profilja - gyorsabban ható gyógyszerkészítmények előállíthatok-e. Ehhez nyolc, illetve hat egészséges személyen a kereskedelmi és a 36. példával analóg módon előállított készítményt hasonlítottuk össZe.
A 10. ábra (vércukor értékek egy egészséges, étien személynél) olyan kísérleti személy vércukorszint lefutását mutatja, aki különböző napokon mindkét gyógyszerkészítményt szedte. Megmutatkozik, hogy Glibenclamid-dai is elérhető a gyorsabb hatáskezdet és a rövidebb hatástartam.
A következőkben az alkalmazott meghatározási módszereket ismertetjük:
Vérglükóz meghatározása
A vércukrot vénás teljesvérből határoztuk meg. 50 ji vért 500 ti 0,32 M perklórsawal fehéijementesítettünk. Centrifugálás után a glükóz mennyiségét a folyadék tisztájából hexokináz-módszerrel, szubsztiátautomatán határozuk meg.
Plazmainzulin meghatározása
Az inzulint vénás plazmából, rádióimmunológiásan, az aktívszén módszer segítségével határoztuk meg.
600 pl teljes vérhez 50 pl Trasylol-EDTA-Heparin elegyet (5 ampulla Trasylol/Bayer, 1,2 g EDTA, 150 mg heparin, 75 ml fiziológiás konyhasóoldat) adtunk, centrifugáltuk, és a folyadék tisztájából immunoreaktív inzulint mértünk. 100 pl plazmát 125 1-sertésinzulinnal (Novo) oldtunk, Soerensen-féle foszfát pufferben, és 250 pl anti-sertésinzulin-tengerimalac szérum M 8309-cel (novo) 23 óra hosszat 4 “C-on inkubáltulC Ezután aktívszén (Norit/Serva) és Dextrán T 70 (Pharmica) segítségével a szabad inzulint a kötöttől elválasztottuk, szűrtük, és gammaszámlálóban mértük. Plazmaszint meghatározása
A plazmaszintet nagynyomású folyadékkromatogíáfia (HPLC) segítségével határozuk meg. A mérést félautomatikus oszlopváltós HPLC-készüléken végeztük el (a készüléket lásd Journal of Chromatography 222, 13-22 /1981/). A meghatározáshoz külső standard-et használtunk. Az analitikai oszlopban 5 p-os ellenfázisú töltetet (Hypersil ODS'Rh, az előoszlopban pedig 37-50 p-os Corasii C 181R' töltetet használtunk. Mobil fázisként metanol/víz/piperidin = 600 : 500 : 1 elegyet használtunk. A meghatározás fluorometriásan történt (gerjesztés hullámhossza: 318 mm, emissziós hullámhossz: 412 mm).
Humán vizsgálatok
A vérvétel tartós katéteren át történt, egyszeri beparinos fecskendezéssel. 15 perces előperiódus után, amelynél a vércukorszint, illetve az inzulinszint lefutását gyógyszerhatás nélkül vizsgáltuk, a páciens a galenikus készítményt a mindig feljegyzett dózisú granulátum, illetve tabletta formájában 70 ml vízzel vette be.
Claims (5)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás hatóanyagként l-ciklohexil-3-[ f p-[2(3,4-dihidro-7-metoxi-4,4-dimetil-l ,3-dioxo -2QH)-2(H)-izokinolil)-etíl]-fenil&zulfinoI]-karbamid, 4-Γ [1-(2-piperidino-fenil)-l -butit j-amino-karbonil-metil j -benzoesav, 4-[N{alfa-fenil-2-piperidino-benzil)-amino-karbonil-metilj-benzoesav, 4-[2-(5-klór-2oktametilénimino-benzoil-amino)-etil]-benzoesav vagy 5-klór-N-[2- 4-[T [(ciklohexil-amino)-karbonilj-amino} -szulfonilj-fenil} -etil]-2-metoxi-benzamid perorálisan beadható gyógyszerkészítmények előállítására, a z 11-111192.407 zal jellemezve, hogy savas hatóanyagot bázikus segédanyag, semleges hatóanyagot bázikus vagy savas segédanyag, bázikus hatóanyagot savas segédanyag segítségével - a hatóanyag és a bázikus, illetve savas segédanyag mólarány (1:1)(1:10) — a hatóanyagra vonatkoztatva (1:0,5)(1:15) tömegarányban alkalmazott nemionos oldáskövetítő- és/vagy emulgeálószer jelenlétében oldószerben feloldunk, majd az oldatot a hatóanyagra vonatkoztott (1:1)(1:15) tömegarányban alkalmazott, vízben oldhatatlan hordozóra visszük, szárítjuk, majd adott esetben egyéb szokásos segédanyagokkal együtt perorális gyógyszerkészítménnyé feldolgozzuk.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve , hogy hatóanyagként 1 -ciklohexil-3} [p(2-/3,4-dihidro-7-metoxi-4,4-dimetiI-l,3-dioxo-2(H)-izokinolil/-etil-feníl]-szulfonilj -kartfamidot használunk.
- 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy vízben oldhatatlan hordozóanyagként nagy diszperzitású szilicium-dioxidot, mikrokristályos cellulózt, bázikus aluminium-oxidot, magnézium-alumínium-triszjlikátot, térhálósított poli5 vinil-pirrolidont, nátrium-karboxi-metil-keményítőt, trikálcíum-foszfátot, kálcium-hidrogén-foszfátot vagy ezek elegyét, nemionos oldásközvetítő és/vagy emulgeálóanyagként polivinil-pirrolidont, polietilén-glikolokat, polietoxilezett szorbitán-monooleátot, szorbitót, polioxi-etilén-polioxi-propilén polimereket, polioxi-etilén-zsíralkohol-étert, glicerin-políetilén-glikol-oxi-sztearátot vagy ezek elegyét alkalmazzuk.
- 4. A 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldásközvetítő anyagként poliviníl-pirrolidont és/vagy polioxi-etilén-polioxi-propíj g lén polimereket alkalmazunk.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázikus segédanyagként fiziológiailag ártalmatlan szervetlen vagy szerves bázist, előnyösen nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, ammóniát, trinátrium-foszfátot, dietanol20 -amint, etilén-diamint, L-lizint vagy N-metil-glükamint használunk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19833320583 DE3320583A1 (de) | 1983-06-08 | 1983-06-08 | Neue galenische zubereitungsformen von oralen antidiabetika und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT34349A HUT34349A (en) | 1985-03-28 |
| HU192407B true HU192407B (en) | 1987-06-29 |
Family
ID=6200886
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU842207A HU192407B (en) | 1983-06-08 | 1984-06-07 | Process for producing antidiabetic pharmaceutical compositions for oral application |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4708868A (hu) |
| EP (1) | EP0128482B1 (hu) |
| JP (1) | JPS6075435A (hu) |
| KR (1) | KR910004572B1 (hu) |
| AT (1) | ATE49886T1 (hu) |
| AU (1) | AU562803B2 (hu) |
| CA (1) | CA1228300A (hu) |
| DD (1) | DD223360A5 (hu) |
| DE (2) | DE3320583A1 (hu) |
| DK (1) | DK162018C (hu) |
| ES (1) | ES8601697A1 (hu) |
| FI (1) | FI85218C (hu) |
| GB (1) | GB2142235B (hu) |
| GR (1) | GR82363B (hu) |
| HK (1) | HK72287A (hu) |
| HU (1) | HU192407B (hu) |
| IE (1) | IE57792B1 (hu) |
| IL (1) | IL72033A (hu) |
| MY (1) | MY100764A (hu) |
| NO (1) | NO168629C (hu) |
| NZ (1) | NZ208416A (hu) |
| PT (1) | PT78711B (hu) |
| SG (1) | SG48087G (hu) |
| ZA (1) | ZA844295B (hu) |
Families Citing this family (73)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3320583A1 (de) * | 1983-06-08 | 1984-12-13 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue galenische zubereitungsformen von oralen antidiabetika und verfahren zu ihrer herstellung |
| US5312924A (en) | 1983-12-30 | 1994-05-17 | Dr. Karl Thomae Gmbh | Phenylacetic acid benzylamides |
| FR2577437A1 (fr) * | 1985-02-21 | 1986-08-22 | Corbiere Jerome | Nouveau procede de solubilisation des composes chimiques et les preparations aqueuses ainsi obtenues |
| DE3927882A1 (de) * | 1989-08-23 | 1991-02-28 | Bauer Kurt Heinz | Hochwirksame, schnell resorbierbare zubereitungsformen von glibenclamid, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| US5258185A (en) * | 1989-08-23 | 1993-11-02 | Bauer Kurt H | Highly active, rapidly absorbable formulations of glibenclamide, processes for the production thereof and their use |
| US6361795B1 (en) | 1989-09-05 | 2002-03-26 | Alza Corporation | Method for lowering blood glucose |
| US5091190A (en) * | 1989-09-05 | 1992-02-25 | Alza Corporation | Delivery system for administration blood-glucose lowering drug |
| US5591454A (en) * | 1989-09-05 | 1997-01-07 | Alza Corporation | Method for lowering blood glucose |
| US5024843A (en) * | 1989-09-05 | 1991-06-18 | Alza Corporation | Oral hypoglycemic glipizide granulation |
| WO1992012633A1 (en) * | 1991-01-16 | 1992-08-06 | Fmc Corporation | Carrier for active agents, and solid dosage forms prepared therewith |
| US5643591A (en) * | 1991-01-16 | 1997-07-01 | Fmc Corporation | Solid dosage forms |
| DE59109240D1 (de) * | 1991-06-21 | 2002-10-10 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von (S)-3-Methyl-1-(2-piperidino-phenyl)-1-butylamin |
| US5246711A (en) * | 1992-02-27 | 1993-09-21 | Alza Corporation | Dosage form for treating dysthymia |
| US5330762A (en) * | 1992-02-27 | 1994-07-19 | Alza Corporation | Tandospiaine antidepressive therapy |
| US5246710A (en) * | 1992-02-27 | 1993-09-21 | Alza Corporation | Dosage form for treating cyclothymia |
| US5688518A (en) * | 1992-02-27 | 1997-11-18 | Alza Corporation | Antidepressive therapy |
| US5185158A (en) * | 1992-02-27 | 1993-02-09 | Alza Corporation | Dosage form comprising succinimide drug for treating depressive disorders and composition comprising same |
| US5858407A (en) * | 1992-02-27 | 1999-01-12 | Alza Corporation | Method for administering tandospirone |
| US7071298B2 (en) * | 1997-02-05 | 2006-07-04 | Fox Chase Cancer Center | Compounds and methods for treating glycogen storage disease and other pathological conditions resulting from formation of age-proteins |
| US6004958A (en) * | 1997-02-05 | 1999-12-21 | Fox Chase Cancer Center | Compounds and methods for therapeutic intervention in preventing diabetic complications and procedures for assessing a diabetic's risk of developing complications and determining the efficacy of therapeutic intervention |
| US6291495B1 (en) | 1997-02-24 | 2001-09-18 | Robert B. Rieveley | Method and composition for the treatment of diabetes |
| US6153632A (en) * | 1997-02-24 | 2000-11-28 | Rieveley; Robert B. | Method and composition for the treatment of diabetes |
| US6099859A (en) | 1998-03-20 | 2000-08-08 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release oral tablet having a unitary core |
| DK1067910T3 (da) * | 1998-04-03 | 2004-10-04 | Egalet As | Komposition med styret afgivelse |
| US6099862A (en) | 1998-08-31 | 2000-08-08 | Andrx Corporation | Oral dosage form for the controlled release of a biguanide and sulfonylurea |
| US8236352B2 (en) | 1998-10-01 | 2012-08-07 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Glipizide compositions |
| US7258869B1 (en) | 1999-02-08 | 2007-08-21 | Alza Corporation | Stable non-aqueous single phase viscous vehicles and formulations utilizing such vehicle |
| NZ513441A (en) † | 1999-02-08 | 2004-01-30 | Alza Corp | Stable non-aqueous single phase viscous drug delivery vehicles comprising a polymer a solvent and a surfactant |
| DK1179342T3 (da) * | 1999-05-21 | 2006-07-31 | Kissei Pharmaceutical | Medicinske sammensætninger til öjeblikkelig frigivelse ved oral anvendelse |
| DE60223382T2 (de) | 2001-06-29 | 2008-09-11 | Eurand Pharmaceuticals Ltd., Bray | Verfahren für die thermodynamische aktivierung von wasserlöslichen arzneimitteln, die in vernetzten polymeren geladen sind |
| FR2827517B1 (fr) * | 2001-07-23 | 2003-10-24 | Bioalliance Pharma | Systemes therapeutiques bioadhesifs a liberation prolongee |
| WO2003024430A1 (en) | 2001-09-21 | 2003-03-27 | Egalet A/S | Morphine polymer release system |
| US20040234602A1 (en) * | 2001-09-21 | 2004-11-25 | Gina Fischer | Polymer release system |
| WO2003024426A1 (en) * | 2001-09-21 | 2003-03-27 | Egalet A/S | Controlled release solid dispersions |
| US20030187074A1 (en) * | 2002-03-04 | 2003-10-02 | Javed Hussain | Oral compositions for treatment of diabetes |
| US20030219482A1 (en) * | 2002-03-21 | 2003-11-27 | Chaudhari Sunil Sudhakar | Multiparticulate compositions for once-a-day administration |
| SE526943C2 (sv) * | 2002-08-26 | 2005-11-22 | Indevex Ab | Födoämneskompositionsprodukt |
| US20040151772A1 (en) * | 2002-11-08 | 2004-08-05 | Egalet A/S | Controlled release carvedilol compositions |
| EP1562607A1 (en) * | 2002-11-15 | 2005-08-17 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Pharmaceutical dosage forms of biguanide-sulfonylurea combinations |
| US7731947B2 (en) | 2003-11-17 | 2010-06-08 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle |
| EP1610767B1 (en) * | 2003-03-26 | 2011-01-19 | Egalet A/S | Morphine controlled release system |
| ES2307003T3 (es) * | 2003-03-26 | 2008-11-16 | Egalet A/S | Composiciones matriciales para el suministro controlado de sustancias medicamentosas. |
| US20050202063A1 (en) * | 2003-08-26 | 2005-09-15 | Ebn International Kft | Food product |
| US20050053669A1 (en) * | 2003-09-05 | 2005-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Administration form for the oral application of poorly soluble acidic and amphorteric drugs |
| DE10341414A1 (de) * | 2003-09-05 | 2005-03-31 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Oral zu applizierende Darreichungsform für schwerlösliche saure und amphotere Wirkstoffe |
| KR100760430B1 (ko) * | 2004-12-31 | 2007-10-04 | 한미약품 주식회사 | 당뇨병 치료제의 경구 투여용 서방성 복합 제제 및 이의제조 방법 |
| US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
| WO2006083761A2 (en) | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Alza Corporation | Solvent/polymer solutions as suspension vehicles |
| CN101188999B (zh) * | 2005-06-03 | 2012-07-18 | 尹格莱特股份有限公司 | 用于递送分散在分散介质中的活性物质的药物传递系统 |
| EP1837020A1 (en) | 2006-03-24 | 2007-09-26 | Bioalliance Pharma | Mucosal bioadhesive slow release carrier for delivering active principles |
| ES2351527T3 (es) | 2006-05-30 | 2011-02-07 | Intarcia Therapeutics, Inc | Modulador de flujo en dos piezas con conducto interno para un sistema osmótico de administración. |
| NZ574524A (en) | 2006-08-09 | 2011-07-29 | Intarcia Therapeutics Inc | Piston assembly for positioning lumen of a reservoir for an osmotic delivery having a columnar body and a spring |
| US20100029721A1 (en) * | 2006-09-29 | 2010-02-04 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical Formulation Comprising Metformin and Repaglinide |
| US20100291205A1 (en) * | 2007-01-16 | 2010-11-18 | Egalet A/S | Pharmaceutical compositions and methods for mitigating risk of alcohol induced dose dumping or drug abuse |
| KR101476472B1 (ko) * | 2007-03-30 | 2015-01-05 | 암브룩스, 인코포레이티드 | 변형된 ｆｇｆ-21 폴리펩티드 및 그 용도 |
| EP2157967B1 (en) | 2007-04-23 | 2013-01-16 | Intarcia Therapeutics, Inc | Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof |
| NZ580972A (en) | 2007-06-04 | 2012-02-24 | Egalet Ltd | Controlled release pharmaceutical compositions for prolonged effect |
| WO2009102467A2 (en) | 2008-02-13 | 2009-08-20 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents |
| CA2751667C (en) | 2009-02-06 | 2016-12-13 | Egalet Ltd. | Immediate release composition resistant to abuse by intake of alcohol |
| EP2228066A1 (en) * | 2009-03-03 | 2010-09-15 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Pharmaceutical compositions of sulphonylurea-based active pharmaceutical ingredient with excellent dissolution properties |
| EP2445487A2 (en) | 2009-06-24 | 2012-05-02 | Egalet Ltd. | Controlled release formulations |
| LT2462246T (lt) | 2009-09-28 | 2017-11-27 | Intarcia Therapeutics, Inc | Esminio stacionaraus vaisto tiekimo greitas įgyvendinimas ir (arba) nutraukimas |
| EP2438911A1 (en) * | 2010-10-08 | 2012-04-11 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Pharmaceuticals compositions comprising sulphonylurea-class insulin secretagogue and polyethylene glycol castor oil |
| US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
| CA2877183A1 (en) | 2012-07-06 | 2014-01-09 | Egalet Ltd. | Abuse deterrent pharmaceutical compositions for controlled release |
| US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
| KR102637699B1 (ko) | 2014-10-24 | 2024-02-19 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 변형된 fgf-21 폴리펩티드 및 그의 용도 |
| JP6993235B2 (ja) | 2015-06-03 | 2022-01-13 | インターシア セラピューティクス，インコーポレイティド | インプラントの設置及び撤去システム |
| EP3458084B1 (en) | 2016-05-16 | 2020-04-01 | Intarcia Therapeutics, Inc | Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof |
| USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
| USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
| KR20190104039A (ko) | 2017-01-03 | 2019-09-05 | 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 | Glp-1 수용체 효능제의 연속적인 투여 및 약물의 동시-투여를 포함하는 방법 |
| CN115671203B (zh) * | 2022-11-24 | 2023-10-27 | 广州中医药大学科技产业园有限公司 | 一种用于降糖降脂的中药复方提取物及其提取方法 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3668215A (en) * | 1967-11-25 | 1972-06-06 | Bayer Ag | Aryl-sulphonyl-semicarbazides containing heterocyclic acylamino groups |
| NL138933B (nl) * | 1969-03-26 | 1973-05-15 | Erba Carlo Spa | Werkwijze voor het bereiden van benzeensulfonylureumderivaten met bloedsuikerspiegelverlagende werking. |
| US3708486A (en) * | 1969-04-17 | 1973-01-02 | Boehringer Sohn Ingelheim | 2-(p-(n'-cycloalkyl-carbamido-n-sulfonyl)-phenethyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1,3-dioxo-4,4-dimethyl-isoquinolines and alkali metal salts thereof |
| NL7314765A (hu) * | 1972-10-31 | 1974-05-02 | ||
| DE2657382A1 (de) * | 1976-12-17 | 1978-06-29 | Thera Ges Fuer Patente | Orales antidiabetikmittel |
| JPS6026093B2 (ja) * | 1978-03-14 | 1985-06-21 | 住友製薬株式会社 | ゲフアルナート含有固型製剤の製造方法 |
| DE3013839A1 (de) * | 1979-04-13 | 1980-10-30 | Freunt Ind Co Ltd | Verfahren zur herstellung einer aktivierten pharmazeutischen zusammensetzung |
| ATE22530T1 (de) * | 1980-07-29 | 1986-10-15 | Sanofi Sa | Durch saeure stabilisierte mischungen von thienopyridinderivaten und verfahren zum verhindern der zersetzung solcher verbindungen. |
| EP0046961B1 (de) * | 1980-08-29 | 1985-02-13 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik GmbH | Epoxi-cycloalkylalkancarbonsäuren, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung sowie sie enthaltende Arzneimittel |
| DE3100535A1 (de) * | 1981-01-10 | 1982-08-12 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | "neue carbonsaeure-derivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel" |
| DE3225188A1 (de) * | 1982-07-06 | 1984-01-12 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue phenylessigsaeurederivate, ihre herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3124090A1 (de) * | 1981-06-19 | 1983-01-05 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue orale dipyridamolformen |
| DE3126703A1 (de) * | 1981-07-07 | 1983-01-27 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Bromhexin-retardform und verfahren zu ihrer herstellung |
| GB2118040A (en) * | 1982-02-15 | 1983-10-26 | Hoechst Uk Ltd | Oral anti-diabetic preparation |
| DE3320583A1 (de) * | 1983-06-08 | 1984-12-13 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Neue galenische zubereitungsformen von oralen antidiabetika und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3320582A1 (de) * | 1983-06-08 | 1984-12-13 | Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach | Gliquidonhaltige zubereitungsformen und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1983
- 1983-06-08 DE DE19833320583 patent/DE3320583A1/de not_active Withdrawn
-
1984
- 1984-05-31 US US06/616,010 patent/US4708868A/en not_active Expired - Lifetime
- 1984-06-01 AT AT84106271T patent/ATE49886T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-01 DE DE8484106271T patent/DE3481170D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1984-06-01 EP EP84106271A patent/EP0128482B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-06-05 IL IL72033A patent/IL72033A/xx unknown
- 1984-06-06 DD DD84263870A patent/DD223360A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-07 IE IE1422/84A patent/IE57792B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-06-07 ZA ZA844295A patent/ZA844295B/xx unknown
- 1984-06-07 CA CA000456097A patent/CA1228300A/en not_active Expired
- 1984-06-07 FI FI842295A patent/FI85218C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-06-07 GR GR74958A patent/GR82363B/el unknown
- 1984-06-07 NO NO842291A patent/NO168629C/no unknown
- 1984-06-07 ES ES533207A patent/ES8601697A1/es not_active Expired
- 1984-06-07 KR KR1019840003189A patent/KR910004572B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-06-07 NZ NZ208416A patent/NZ208416A/en unknown
- 1984-06-07 DK DK280884A patent/DK162018C/da not_active IP Right Cessation
- 1984-06-07 JP JP59117431A patent/JPS6075435A/ja active Granted
- 1984-06-07 GB GB08414528A patent/GB2142235B/en not_active Expired
- 1984-06-07 HU HU842207A patent/HU192407B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-06-08 PT PT78711A patent/PT78711B/pt unknown
- 1984-06-08 AU AU29241/84A patent/AU562803B2/en not_active Ceased
-
1987
- 1987-05-30 SG SG48087A patent/SG48087G/en unknown
- 1987-07-06 MY MYPI87000950A patent/MY100764A/en unknown
- 1987-09-30 US US07/103,524 patent/US4873080A/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-10-07 HK HK722/87A patent/HK72287A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU192407B (en) | Process for producing antidiabetic pharmaceutical compositions for oral application | |
| KR910004571B1 (ko) | 경구용 당뇨병치료 제제를 제조하는 방법 | |
| US4556678A (en) | Sustained release propranolol tablet | |
| US9750756B2 (en) | Celecoxib compositions | |
| JP4787446B2 (ja) | グリブリド組成物 | |
| US5368864A (en) | Formulation of oxypurinol and/or its alkali and alkaline earth salts | |
| CN111329841B (zh) | 格列齐特缓释片及其制备方法 | |
| US20220409701A1 (en) | Process for producing a tablet comprising glp-1 peptides | |
| KR960007753B1 (ko) | 피페리디노알칸올 유도체용 제약 조성물 | |
| US20160143855A1 (en) | Stable pharmaceutical compositions of thyroid hormone drug | |
| US4794111A (en) | Dihydropyridine preparations containing β-blockers | |
| CN111150713B (zh) | 一种吲达帕胺胶囊及其制备方法 | |
| WO2004082591A2 (en) | Pharmaceutical composition for treatment of diabetes mellitus | |
| JPH0377819A (ja) | 新規バイオアベイラビリティ調節用経口医薬投与形態 | |
| CN115518047A (zh) | 一种cdk4/6抑制剂的组合物 | |
| JPH04295427A (ja) | 口内炎治療剤 | |
| JPH047323B2 (hu) | ||
| KR20060087618A (ko) | 갑상선 호르몬 약학 제제 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |