KR910004571B1 - 경구용 당뇨병치료 제제를 제조하는 방법 - Google Patents

경구용 당뇨병치료 제제를 제조하는 방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

경구용 당뇨병치료 제제를 제조하는 방법
제 1 도는 공복 상태인 건강인에게 실시에 2, 6, 8에 상용하는 제제를 투여하여 그의 혈당치를 비교한 것이다.
본 발명은 당뇨병치료 활성을 갖는 신규한 경구용 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
경구용 당뇨병 치료제는 활성 물질로서 글리퀴돈 또는 치환된 페닐카복실산과 같은 설포닐 우레아를 함유한다. 기타의 바람직한 설포닐 우레아로는 글리벤클아미드, 글리본우라이드, 글리속세피드, 글리피지드 및 글리클라지드가 있다. 글리퀴돈은 혈당 감소효과를 지니고 있다. 그러나, 사용할 수 있는 기타 당뇨병 치료 물질로는 일반식(I)의 4-[2-(아로일아미노)에틸]벤조산과 일반식(II)의 치환된 4-(아르알킬아미노카보닐메틸)벤조산이 있다 :
Figure kpo00001
Figure kpo00002
상기식에서, R1은 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 원자이고, R2는 탄소수 1 내지 3의 알콕시 그룹 또는 피레리딘-1-일 또는 옥타메틸렌아미노 그룹을 나타내며, R3은 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹, 바람직하게는 n-프로필 그룹, 또는 페닐 그룹을 나타내고, R4는 피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일 또는 헥사메틸렌아미노 그룹을 나타내며, R5는 수소 또는 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 또는 불소 원자, 또는 메틸 또는 메톡시 그룹을 나타낸다.
그러나, 이들 활성 물질의 혼합물을 사용할 수도 있다.
부가적으로 옥수수전분, 락토즈 및 마그네슘 스테아레이트로 구성되는 시판용 제제에는 분쇄된 글리퀴돈이 함유되어 있다. 이와같이 글리퀴돈을 함유하는 제제는 신장 기능이 제한될 때에도 금기증후를 일으키지 않는 장점을 지닌 신뢰할 만한 당뇨병치료제로서 이미 입증되었다.
일반적으로, 소화액에 잘 용해되지 않는 물질 및 상기 언급한 물질을 경구 투여하는 경우에는, 많은 경우에 있어서 활성물질이 단지 부분적으로 재흡수될 수 있으며 활성 물질의 혈중치가 개인에 따라 심하게 오르내리는 문제점이 있다. 그러나, 경구용 당뇨병 치료제에 있어서는, 이의 활성이 음식물 섭취로 인한 혈당치와 부합되어야만 하기 때문에 활성의 발현과 지속이 특히 중요하다. 이것이 음식물 섭취에 따른 생리적 인슐린의 요구와 활성물질의 효과가 시간적인 면에서 믿을만하게 서로 일치될 수 없었던 이제까지의 시판용 당뇨병 치료제와 다른 점이다. 활성 물질의 활성이 종종 너무 늦게 나타나서, 음식물 섭취 후 의학적인 조치 없이도 이미 혈당치가 떨어지는 시간에만 최대 효과가 나타나는 예가 빈번하다. 그리고, 상기 물질의 활성은 혈당치가 초기값으로 되돌아간 경우에도 지속된다[참조 : Berger, in Pelzer and Froesch, Diabetische Enteropathie, Hypoglykamien, Verlag Hans Huber, Bern-Stuttgart-Wien 1974].
또한, 식사 전의 적당한 시간에 설포닐 우레아를 복용함으로써, 설포닐우레아의 혈당감소활성과 음식물 섭취로 인한 혈당치의 증가를 일치시키고자 하는 시도가 있어 왔다. 그러나, 식사하기 30분 전에 활성 물질을 투여하는 것은 만족할만한 활성의 향상을 가져오지 못하는데[참조 : Sartor et al., Eur. J. Clin. Pharmacolog.21, 403 내지 408(1982)], 이는 부분적으로 상기 언급한 효과가 장시간 지속되기 때문이다. 더욱이, 약 복용과 음식물 섭취 사이의 특정시간차는 임상에서만 확실하게 모니터할 수 있다.
생약 제제의 개발시 그 자체로서는 용해되기 어려운 활성 물질의 용해도를 최적화하려는 시도를 행함으로써 소화액에 잘 용해되지 않는 물질에서의 상기 문제점들을 해결하고자 하는 시도가 있어왔다. 이러한 시도로는 예를 들면, 활성 물질의 표면적을 증가시키는 것도 있다. 따라서, 습윤제의 존재하에서 활성물질(또한, 혈당감소 물질)의 입자 표면적이 3 내지 10㎡/g으로 존재하는 제형이 독일연방공화국 특허 제 2,348,334호에 기술되어 있다.
그러나, 이것은 또한 활성 물질을 용해시킨 형태로 가능한 한 최대의 표면적을 갖는 기질 또는 담체에 적용시킨 다음 용매를 제거함으로써 이루어질 수 있다[참조 : H. Rupprecht, Acta Pharm. Technol, 26/1, page 13ff. (1980)].
더욱이, 염 형성제를 첨가함으로써 용해도를 증가시키고자 하는 시도가 있었다[참조 : 독일연방공화국 공개 특허 공보 제 31 24 090.9호]. 그러나, 용해도와 용해 속도를 증가시키기 위하여, 고체 분산제를 또한 제조하였다. 이러한 분산제는 활성성분과 가능하게는 계면활성 물질과 배합된 1가지 이상의 수용성 담체로 이루어진다. 이들 분산제를 제조하기 위해서는 활성 물질 또는 가능하게는 이의 염 및 담체로부터 균질한 용융물을 제조한다[참조 : 독일연방공화국 공개 특허 공보 제23 55 743호]. 또다른 방법에서는, 활성 물질과 담체를 통상의 용매에 용해시킨 다음 용매를 제거한다. 사용되는 수용성 담체는 특히, 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리에틸렌 글리콜이다[참조 : H. R. Merkle, Acta Pharm. Technol.27/4, pages 193ff. (1981) 및 W.L. Chiou, S. Riegelmann, J. Pharm. Sei.60/9, 1281ff. (1971)].
참고문선에 기술된 하기 방법을 사용하여 상기에서 언급한 화합물을 함유하는 제제를 제조할 경우, 용해도가 훨씬 높은 활성 물질, 예를들면, 글리퀴돈은 거의 수득되지 않으며 : 이의 염형성으로도 용해도가 증가되지 않고(참조 : 실시예 6의 표 3), 활성 물질(예 : 글리퀴돈)을 담체에만 적용시켜도 목적하는 결과를 얻지 못한다(참조 : 실시예 1의 비교부분). 보다 상세하게 후술될 상응하는 시험에서, 용해도를 측정하면 글리퀴돈의 경우에는 그 자체 공지된 글리퀴돈-함유 제제에서 나타난 용해도보다 크지 않다는 것이 밝혀졌다.
놀라웁게도, 활성 물질이 매우 신속하고 완전하게 방출되는 본 발명에 따른 제제는 하나 이상의 가용화제의 존재하에 용매중에서 a) 산성적으로 반응하는 활성 물질을 염기성 보조제를 사용하여 용해시키거나, b) 양쪽성으로 반응하는 활성 물질을 염기성 또는 산성 보조제를 사용하여 용해시키거나, c) 염기성으로 반응하는 활성물질을 산성보조제를 사용하여 용해시킴으로써 제조할 수 있다.
사용되는 가용화제로는 폴리비닐피롤리돈 및 임의의 기타 가용화제가 있다. 용액을 증발 건조시키고 추가로 임의 가공하여 목적하는 제제를 제조한다. 그러나, 본 발명은 또한 이로써 수득된 제제에 관한 것이다. 그러나, 어떠한 경우에서든, 염기성 또는 산성 부형제에 대한 활성 물질의 몰비는 염기성 또는 산성 부형제가 과량으로 존재하도록 선택해야 한다.
생체내에서 신속하고 완전하게 용해시키기 위해서는 충분한 양의 염기성 또는 산성 부형제를 활성 물질에 첨가하는 것이 중요하다. 이것은 염기성 또는 산성 부형제에 대한 활성 물질의 몰비가 1 : 1 미만이어야만 가능하다.
글리퀴돈 2.5중량부를, 예를들면, 물 50중량부에 용해시키기 위해서는, 에틸렌 디아민×1H2O 0.7중량부, N-메틸-글루카민 3.0중량부 또는 디에탄올아민 3.5중량부가 필요하다. 활성물질을 신속하고도 완전하게 용해시키는데 절대적으로 필요한 몰비를 비교해보면, 다음의 수치가 얻어진다 : 즉, 글리퀴돈(분자량 527.6) : 에틸렌디아민×1H2O(분자량 78.1)은 1 : 1.89이고 ; 글리퀴돈 : N-메틸글루카민(분자량 195.21)은 1 : 3.24이며 ; 글리퀴돈 : 디에탄올아민(분자량 105.14)은 1 : 7.03이며, 글리퀴돈 : L-리신(분자량 146.2)은 1 : 4.33이다.
이러한 사실은 글리퀴돈이 문제의 염기성 부형제와 함께 단지 염을 형성하는 것만으로는 설명될 수 없으며, 과량의 염기가 추가의 안정화 효과를 가져오는 것으로 여겨진다. 이와같은 현상은 또한 기타 활성 물질에도 적용된다. 이러한 효과는 당해 분야의 전문가 누구도 예측하지 못한 것이었다.
용액은 가용화제로서 폴리비닐피롤리돈을 사용하여 제조되는데 ; 증발시킨 후에는, 이들 물질은 동시에 담체로서 작용한다. 활성물질 및 염기성 부형제를 직접 폴리비닐리피롤리돈의 용융물에 혼입하는 것은 불가능한데, 이는 이러한 담체가 융점에 도달하기도 전에 분해되기 때문이다.
적합한 염기성 부형제로는 적어도 사용되는 용량범위내에서는 생리적으로 해가 없는 다수의 무기 또는 유기 염기, 예를들면, 수산화나트륨 용액, 수산화칼륨 용액, 암모니아, 3급 인산나트륨, 디에틴올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민 또는 L-리신 등이 있다. 염기성 부형제 또는 부형제들의 혼합물에 대한 활성성분의 몰비는 1 : 1.1 내지 1 : 10이 바람직하나, 몇몇 경우에서는 염기의 농도가 훨씬 초과하여도 유리할 수 있다.
적합한 산성부형제로는 황산 및 인산이 있으며 ; 산은 과량으로 존재해야만 한다.
본 발명에 따른 제제를 사용할 때 명확하게 얻어지는 것과 같은 고농도 용액을 안정화시키기 위해서는, 폴리비닐 피롤리돈을 가용화제로서 첨가해야만 한다. 이외에 이러한 기타 물질로는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 4000또는 6000, 폴리에톡시화 솔비탄 모노-올레에이트, 솔비톨, 글리세롤 폴리에틸렌 글리콜옥시 스테아레이트 및 폴리옥시에틸렌 지방 알코올 에테르 등이 있다. 가용화제의 성질과 사용되는 비율 모두는 활성 물질의 용해도를 결정하는 중요한 인자이다. 가용화제의 총량에 대한 활성 물질(예 : 글리퀴돈)의 비는 1 : 1 내지 1 : 10이 바람직하다.
활성 물질, 염기성 또는 산성 부형제 및 가용화제 및/또는 유화제의 용액은 물 또는 기타 극성 용매, 예를들면, 저급 알코올(예 : 에탄올, 이소프로판올), 케톤(예 : 아세톤), 또는 물과 이들 물질과의 혼합물을 사용하여 우선적으로 제조한다.
활성 물질을 혼입시키기 위해, 독일연방공화국 공개 특허 공보 제2355743호에 공지된 용융법 대신에 본 발명에 따른 용해법을 사용함으로써, 비-가용성인 폴리비닐피롤리돈 가용화제를 활성 물질과 함께 분자 분산액중에서 가공시킬 수 있다.
상기에서 기술된 문제점의 해결은 다음의 이유로 본다면 놀라운 것이다.
참고 문헌에 기재되어 있고 본 명세서에서 후술된, 소화액에 잘 용해되지 않는 물질의 혼입방법은, 상기에서 언급된 활성 물질을 함유하는 제제의 제조공정에 적용할 때 활성 물질의 용해도를 현저하게 증가시키지 못할 뿐만 아니라 글리퀴돈을 함유하는 시판용 제제에 대해 밝혀진 용해도도 증가시키지 못한다. 이와 관련된 몇몇 시험이 하기에 기술되어 있다. 용해도는 맥킬바인-완충액(McIlvain-Buffer) 900ml중, pH 7.0, 37℃ 및 100rpm으로 USP 20패들법(USP XX Paddle Method)으로 5분후 및 30분 후에 측정한다. 각 측정에 대해서, 활성 물질 40.0mg에 해당하는 제제의 양을 사용하고, 각 측정을 2회 반복하며 수득된 결과로부터 평균치를 산정한다.
글리퀴돈의 표면적 증가에 따른 용해도를 측정하기 위하여, 활성 물질 30중량부를 메틸렌 클로라이드 150중량부에 용해시킨 다음, 용액을 정제용 담체 210중량부에 적용한다. 건조시킨 후, 처리된 정제용 담체를 압착시켜 정제로 만든 다음 이들 정제로부터 글리퀴돈의 용해도를 측정한 결과, 5분 후에는 활성물질의 5%가 용해되었고 30분 후에는 7%가 용해되었다. 부형제를 함유하지 않는 분쇄된 글리퀴돈의 경우에는 5분 후 및 30분 후의 용해도가 0%였다. 분쇄된 글리퀴돈을 압착하여 정제로 만들때(실시예 1의 비교형 참조), 5분 후에 활성 물질의 5.8%가 용해되었고 30분 후에는 7.2%가 용해되었다.
글리퀴돈 염을 생성시킴으로써 더 높은 용해도는 얻지 못했다. 글리퀴돈 5.0중량부를 가열 및 교반시키면서 에틸렌디아민 1H2O 1.9중량부의 수용액에 용해시키고, 용액을 회전식 증발기에서 진공 건조시킨 다음 생성된 고체 생성불을 1.0mm 메쉬 스크린을 통하여 통과시킨다. 또한 5분 후 및 30분 후에는 이러한 생성물은 활성 물질의 4%만이 용해된다.
글뤼퀴돈-함유 분산제를 사용하지 않더라도 더 높은 용해도를 얻을 수 있다. 독일연방공화국 공개 특허 공보 제23 55 743호에 기술된 방법과 유사한 방법으로, 글리퀴돈 1.47중량부를 폴리글리콜 4000 79.1중량부 및 폴리옥시에틸렌-40-스테아레이트 5.0중량부로 이루어진 용융물에 용해시킨 다음, 여기에 중탄산 칼륨 14.43중량부를 분산시킨다. 고체화된 용융물을 메쉬 크기가 1.0mm인 스크린을 통하여 문지른다. 용해도를 측정하면 5분 후에는 활성 물질의 10%가 용해되었고 30분 후에는 7%가 용해되었다.
독일연방공화국 공개 특허 공보 제23 55 743호에 기술된 공정에 글리퀴돈 염을 사용하면 더 높은 용해도를 얻을 수 있는지를 알아보기 위하여 일련의 시험을 추가로 수행한다. 다시, 폴리에틸렌 글리콜 4000 79.1중량부 및 폴리옥시에틸렌-40-스테아레이트 5.0중량부로 이루어진 용융물을 사용하면, 문제의 글리퀴돈염의 포화용액이 제조된다. 이어서, 탄산수소 칼륨 14.43중량부를 상기 용액에 분산시킨다. 고형화 용융물을 메쉬 크기가 1.0mm인 스크린내로 통과시킨다.
[표]
Figure kpo00003
(PEG4000=폴리에틸렌 글리콜 4000)
이러한 결과로부터, 삼킬 수 있는 분해성 정제는 30mg의 글리퀴돈에 필요한 용융물의 양이 모두 함유될 수 없음을 쉽게 알 수 있다. 따라서, 독일연방공화국 공개 특허 공보 제23 55 743호에 따른 방법은 글리퀴돈 염에는 부적합하며, 또한 유사하게 첨가된 상기 언급한 기타 활성 물질의 염에도 부적합하다.
상기에 기술된 시험으로부터 알 수 있는 바와같이, 이러한 목적에 적합한 것으로서 기술된 공지된 방법을 사용해서는 활성 물질을 신속하고도 완전하게 용해시키는 것이 불가능하다.
약제학적 제제를 개발할 때는 시험관내 실험을 사용하여 수행하는 것이 최적이다. 활성물질의 방출 및 용해는 용해시험법을 이용하여 측정한다. 생체내에서의 조건과 유사한 조건을 만들기 위해서, 이들 시험은 통상적으로 pH 1.2의 산성매질속에서 수행한다. 이러한 pH를 본 발명에 따른 제제에 사용할 경우, 방출 속도를 전혀 측정할 수 없다. 그러므로, 시험관내 용해시험법은 pH 7(또는 그 이상)에서 수행해야만 한다. 이는 활성 물질의 용해도가 pH 7이하에서는 더 이상 충분하지 않다는 사실에 기인한 것이다. 따라서, 시험관내 장관(Intestinal tract)내의 산성 부위에서는 활성 물질의 방출이 아주 적을 것으로 예상된다. 따라서, 장관의 상부에서 조차 활성 물질이 신속하고 완전히 재흡수되는 것은 당해 분야의 전문가 누구에게나 놀라운 사실이다. 또한, 생체내 상황과 시험관내 상황이 다름에도 불구하고 시험관내에서 용해도를 측정하면 이것이 생채내에서의 용해도와 상당히 일치된다는 것은 놀랍다. 이것은 표 1, 실시예 2의 용해도와 제 1 도의 곡선을 비교하고, 다른 한편으로는, 실시예 2에 따른 제제에 대한 곡선과 본 발명에 따르지 않는 실시예 6 및 8의 제제에 대한 곡선을 비교함으로써 알 수 있다.
본 명세서의 앞에서 언급한 혈당감소 활성 물질을 상술한 방법으로 제형화할 경우, 활성 물질의 작용이 본 약제에 대한 환자의 생리적요구에 부합되는 약제학적 조성물이 수득된다. 이들 특정의 약제학적 생성물은 활성 물질을 신속하고도 완전하게 재흡수시켜준다. 신속한 재흡수는 약물복용과 음식물 섭취 사이에 경과되는 시간을 단축시켜줌으로써 설포닐우레아의 혈당감소 작용 발현시기를 음식물 섭취로 인한 혈당증가 시기와 일치시킬 수 있다. 신속하고 완전한 재흡수는 개개인에 따른 혈당치를 감소시키고, 섭취된 음식의 양과 특성 또는 위장관의 상태에 따른 재흡수도의 의존도를 최소화해주며, 따라서 정확한 대사 패턴을 보장해주어 결과적으로 인슐린을 정확하게 방출시킨다. 현재 알려져 있는 제제에 관한 상기 기술된 단점들은 본 발명에 따르는 방법을 이용함으로써 방지할 수 있다. 사람을 대상으로 한 임상(제 1 도 참조)은 본 발명에 따른 제제의 신속한 작용발현(실시예 2)과 본 발명과 무관한 실시예 6 및 8의 미약한 활성을 입증해준다. 또한, 시험관내에서와 생체내에서의 결과가 상당히 일치한다는 것도 밝혀졌다.
상기 언급한 사실들은 a) 음식물 섭취후에 나타나는 혈당의 비-생리적인 증가를 막고, b) 음식물을 섭취한지 수시간후에 나타나는 혈당의 대량 감소를 막는다는 의학의 목적이 본 발명에 따른 제제로 인하여 성취되었음을 보여준다.
사용되는 측정법들이 하기에 기술되어 있다.
[혈당의 측정]
혈당은 온전한 정맥피로 측정한다. 혈액 50㎕를 0.32M 과염소산 500㎕를 사용하여 단백질로부터 제거한다. 원심분리후, 자동 기질을 이용하는 헥소키나제 방법으로 상등액중의 글루코즈를 측정한다.
[임상시험(사람을 대상으로 함)]
헤파린 처리된 1회용 주사기로 장기용 카테터를 통해 혈액 샘플을 채취한다. 15분 동안 어떤 의약품 처리도 하지 않은 상태로 혈당치와 인슐린치를 측정한 예비기간 후에, 생약 제제를 적당한 용량의 과립제 또는 정제의 형태로 물 70ml와 함께 투여한다.
본 발명의 본질은 실시예에 기술된 시험법으로 얻은 결과로부터 이후에 좀더 상세히 연구된다.
표 1은 폴리비닐피롤리돈의 양과 용해도 사이의 상관성을 보여준다.
표 2는 알칼리성 부형제의 존재가 글리퀴돈을 용해시키는데 뿐만 아니라 활성 물질을 신속하게 방출시키는 데에도 절대적으로 필요하다는 것을 나타낸다. 알칼리성 부형제를 사용하지 않고 가용화성 담체인 콜리돈 25(R)(Kollidon 25(R))만 사용함으로써 동등하게 높은 용해도를 얻기 위해서는, 본 실시예 중의 콜리돈 25(R)의 양을 약 10배로 증가시켜야만 한다. 그러나, 폴리비닐피롤리돈의 비율을 이와같이 높게 하는 것은 실제적인 이유에서 불가능한데, 이는 제제를 더 이상 경구용 제제로 만들 수 없으며 어떠한 경우도 이러한 제제는 제조면과 비용면에서 가능하지 않기 때문이다.
이들 관찰은 정확한 수치의 데이터와 함께 하기 실시예를 근거로 하며 : 실시예에서 콜리돈 25(R)는 폴리-N-비닐피롤리돈(2)이고, PEG4000은 폴리에틸렌 글리콜 4000이며, 플루로닉(Pluronic) F68(R)은 폴리옥시 에틸렌 폴리옥시프로필렌 중합체이며, 아비셀(R)(Avicel(R))은 미세결정성 셀룰로즈이고, 엑스플로타브(R)(Explotab(R))는 나트륨 카복시메틸 전문이며, 앰버라이트(Amberlite) IRP88은 메타크릴산과 디비닐벤젠의 중합체의 칼륨염이다.
[실시예 1 내지 3]
표 1은 실시예 1 내지 3과 이의 용해도를 포함하고 있다.
[표 1]
실시예 1 내지 3은 통상적으로 하기 조성을 갖는다. : 글리퀴돈 5mg, 에틸렌 디아민×H2O 1.9mg
Figure kpo00004
실시예에서 제제는 하기와 같이 제조된다. :
염기성 부형제를 교반하면서 70℃에서 물 100중량부에 용해시킨다. 활성 물질을 첨가한 다음, 완전히 용해될 때까지 혼합물을 교반한다. 폴리비닐피롤리돈을 이 용액에 용해시킨다. 용액을 교반하면서 진공하에 증발 건조 시킨 다음 생성물을 메쉬크기가 1mm인 스크린을 통하여 문지른다.
하기 조성의 공지된 글리퀴돈-함유 제제와의 비교제제는 :
분쇄된 글리퀴돈 30중량부
옥수수 전분 75중량부
락토즈 132중량부
마그네슘 스테아레이트 3중량부
하기 용해도를 보여준다 :
5분 후 : 5.8% 글리퀴돈
30분 후 : 7.2% 글리퀴돈
[실시예 4 및 5]
하기 표 2에 나타낸 제제는 글리퀴돈 5mg이외에, 증가된 양의 폴리비닐피롤리돈(콜리돈 25(R))을 함유하나, 염기성 부형제와 담체는 함유하지 않는다. 유용한 용해도는 콜리돈 25(R)의 양을 12배 이상 사용할 경우에만 얻어진다.
본 실시예의 제제는 활성 물질과 가용화제를 함께 에탄올에 용해시켜 제조한 다음, 용액을 증발 건조시키고 생성물을 메쉬 크기가 1mm인 스크린을 통하여 문지른다.
[표 2]
Figure kpo00005
[실시예 6 내지 8]
실시예 7의 제제는 실시예 1에서 기술된 바와같이 제조한다. 실시예 6과 8의 제제는 실시예 4와 5에서 기술된 방법과 유사하게 제조된다.
표 3은 조성물과 측정된 용해도를 보여준다. 표 3에서 알수 있는 바와같이, 염기성 부형제가 단독으로 존재하면 유용한 용해도를 갖는 생성물을 얻을 수 없고, 가용화재가 단독으로 존재해도(염기성 부형제 및 담체의 부재하) 유용한 용해도를 갖는 생성물을 얻을 수 없다. 이것은 수용성 담체의 존재하에서 글리퀴돈과 염기성 부형제 및 가용화제를 배합하면 활성 물질이 신속하고 완전하게 용해된다는 최상의 결과를 얻을 수 있음을 보여주고 있다.
[표 3]
Figure kpo00006
[실시예 9]
1개의 정제는 30.0mg의 글리퀴돈, 36.0mg의 L-리신, 20.0mg의 콜리돈 25 및 24.0mg의 플루로닉 F68을 함유한다.
실시예 1 내지 3과 유사한 방법으로 수행하지만, 용액은 분무건조기로 증발시킨다.
정제당
105.0mg의 아비셀
105.0mg의 엑스플로타브
320.0mg
을 첨가한다.
이러한 혼합물로부터 중량이 320mg이고 직경이 10mm인 둥근 비콘벡스 정제로 타정한 다음 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈로 피복하여 향을 은폐한다.
용해도 : 5분 후 : 91%
[실시예 10]
4-[(1-(2-피페리디노페닐)-1-부틸)아미노카보닐-메틸]-벤조산을 함유하는 필름 피복 정제
[실시예 10a]
1개의 정제는
300mg 4-[(1-(2-피페리디노-페닐)-1-부틸)아미노카보닐-메틸]-벤조산
134mg 앰버라이트 IRP 88
134mg 아비셀
2mg 마그네슘 스테아레이트
300mg
을 함유한다.
정제 구성성분을 함께 혼합하여 중량이 300mg이고 직경이 10mm인 둥근 비콘백스 정제로 타정한 다음 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈로 피복하여 향을 은페한다.
용해도 : 5분 후 : 25.6%
30분 후 : 36.3%
[실시예 10b]
활성 물질의 과립
300mg의 실시예 10a의 활성 물질
36mg의 L-리신
30mg의 콜리돈 25
24mg의 플루로닉 F68
실시예 1 내지 3과 유사한 방법으로 수행한다. 하기 물질을 본 과립에 첨가한다 :
90mg 아비셀
90mg 앰버라이트 IRP88
300mg
중량이 300mg이고 직경이 10mm인 둥근 비콘백스 정제를 상기 혼합물로부터 타정한 다음 하이드록시 프로필메틸 셀룰로즈로 피복하여 향을 은폐한다.
용해도 : 5분 후 : 48.7%
30분 후 : 81.3%
[실시예 11]
4-[N-(X-페닐-2-피페리노-벤질)-아미노-카보닐메틸]-벤조산을 함유하는 필름 피복 정제
[실시예 11a]
1개의 정제는
30mg 활성 물질
134mg 앰버라이트 IRP88
134mg 아비셀
2mg 마그네슘 스테아레이트
300mg
을 함유한다.
이러한 정제 성분을 함께 혼합하고, 중량이 300mg이고, 직경이 10mm인 둥근 비콘백스 정제로 타정한 다음 하이드록시 프로필메틸셀룰로즈로 피복하여 향을 은폐한다.
용해도 : 5분 후 : 15.8%
30분 후 : 20.9%
[실시예 11b]
활성 물질의 과립
30mg 실시예 11a의 활성 물질
30mg L-리신
30mg 콜리돈 25
24mg 플루로닉 F68
실시예 1 내지 3과 유사한 방법으로 수행한다. 상기 과립의 하기 물질을 첨가한다 :
93mg 아비셀
93mg 앰버라이트 IRP88
300mg
중량이 300mg이고 직경이 10mm인 둥근 비콘백스 정제를 상기 혼합물로부터 타정한 다음 하이드록시 프로필메틸 셀룰로오즈로 피복하여 향을 은폐한다.
용해도 : 5분 후 : 58.4%
30분 후 : 93.4%
[실시예 12]
4-[2-(5-클로로-2-옥타메틸렌이미노-벤조일-아미노)에틸]-벤조산을 함유하는 필름-피복 정제
[실시예 12a]
1개의 정제는 30mg 활성 물질
134mg 앰버라이트 IRP88
134mg 아비셀
2mg 마그네슘 스테아레이트
300mg
을 함유한다.
이러한 성분들을 함께 혼합하고, 중량이 300mg이고 직경이 10mm인 둥근 비콘백스 정제로 타정한 다음, 하이드록시 프로필메틸 셀룰로오즈로 피복하여 향을 은폐한다.
용해도 : 5분 후 : 18.4%
30분 후 : 27.2%
[실시예 12b]
활성 물질의 과립
30mg 실시예 12a의 활성 물질
36mg L-리신
30mg 콜리돈 25
24mg 플루로닉 F68
실시예 1 내지 3과 유사한 방법으로 수행한다.
하기 물질을 상기 과립에 첨가한다 :
90.0mg 아비셀
90.0mg 엠버라이트 IRP88
300.0mg
상기 혼합물로부터 중량이 300mg이고 직경이 10mm인 둥근 비콘백스 정제로 타정한 다음 하이드록시 프로필메틸 셀룰로오즈로 피복하여 향을 은폐한다.
용해도 : 5분 후 : 96.2%
30분 후 : 99.9%
약제학적 제제의 제조예는 다음에 기술된다.
[실시예 13]
캅셀제
글리퀴돈 10mg에 상응하는 양의 실시예 1의 과립을 상응하는 양의 옥수수 전분 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합한 다음, 사이즈 5의 젤라틴 캅셀에 충진한다.

Claims (5)

  1. 불활성 극성 용매중에 폴리비닐롤리돈과 (a) 당뇨병 치료 활성을 지닌 산성 활성 물질을 수산화나트륨, 수산화칼륨, 암모니아, 3급 인산나트륨, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-글루카민 및 L-리신으로 이루어진 그룹중에서 선택된 염기성 부형제를 사용하여 용해시키거나 (b) 당뇨병 치료활성을 지닌 염기성 활성 물질을 황산 및 인산중에서 선택된 산성 부형제를 사용하여 용해시키거나, (c) 당뇨병 치료 활성을 지닌 양쪽성 활성 물질을 상기에서 언급된 바와같은 염기성 또는 산성 부형제를 사용하여 용해시키고(이때, 염기성 또는 산성 부형제에 대한 활성 물질의 몰비는 1 : 1미만이고, 폴리비닐 피롤리돈에 대한 활성 물질의 중량비는 약 1 : 1 내지 1 : 10이다), 생성된 용액을 증발 건조시킴을 특징으로 하여, 당뇨병 치료 활성을 지닌 활성 물질을 함유하는 경구용 당뇨병 치료 제제를 제조하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 경구용의 당뇨병 치료 활성을 지닌 활성 물질로서 설포닐우레아를 사용함을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 사용된 경구용의 당뇨병 치료 활성을 지닌 활성 물질이 a) 일반식(I)의 4-[2-(아로일아미노)에틸]-벤조산, b) 일반식(II)의 치환된 4-(아르알킬아미노카보닐메틸)-벤조산 또는 이들 물질의 혼합물임을 특징으로 하는 방법.
    Figure kpo00007
    Figure kpo00008
    상기식에서, R1은 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 원자를 나타내고, R2는 탄소수 1 내지 3의 알콜시 그룹, 또는 피페리딘-1-일 또는 옥타메틸렌아미노 그룹을 나타내며, R3는 탄소수 1 내지 4의 알킬 그룹, 바람직하게는 n-프로필 그룹, 또는 패닐 그룹을 나타내고, R4는 피페리딘-1-일, 피롤리딘-1-일 또는 헥사메틸렌이미노 그룹을 나타내며, R5는 수소 또는 할로겐 원자, 또는 메틸 또는 에톡시 그룹을 나타낸다.
  4. 제 1 항에 있어서, 경구용의 당뇨병 치료 활성을 지닌 활성 물질이 글리퀴돈, 4-[2-(5-클로로-2-옥타메틸렌이미노-벤조일아미노)에틸]벤조산, 4-[N-(α-페닐-2-피페리디노-벤질)-아미노카보닐메틸]벤조산 및 4-[[1-(2-피페리디노-페닐)-1-부틸]-아미노카보닐메틸]벤조산으로 이루어진 그룹중에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중의 어느 한 항에 있어서, 염기성 또는 산성 부형제에 대한 활성 물질의 몰비를 1 : 1.1 내지 1 : 10으로 유지하며, 또한 염기성 부형제의 혼합물을 사용할 수 있음을 특징으로 하는 방법.
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