CN115518047A - 一种cdk4/6抑制剂的组合物 - Google Patents

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Abstract

本公开提供了一种CDK4/6抑制剂的组合物。具体而言，本公开提供一种含式(I)所示化合物的组合物，含有柠檬酸和至少一种药学上可接受的赋形剂。该组合物可消除食物效应的影响。

Description

一种CDK4/6抑制剂的组合物
技术领域
本公开涉及一种CDK4/6抑制剂的组合物及其制备方法、医药用途，属于制药领域。
背景技术
食物和药物同时摄入可能对药物的释放、吸收、分布、代谢和/或消除有很大影响，因此对药物治疗的有效性和安全性也有很大的影响。因此，食品药品相互作用是口服药物管理的主要挑战之一。药代动力学的(PK)食品-药物相互作用可能有多种原因，由于药物与特定饮料或食物之间存在特定的药理相互作用，而药效学(PD)的食物-药物相互作用是由于药物与特定饮料或食物之间的特定药理学相互作用而发生的。近年来，人们为阐明驱动药代动力学食物-药物相互作用的机制。它们的发生主要取决于药物的性质，制剂和多种生理因素(European Journal of Pharmaceutical Sciences 134(2019)31–59)。本领域常规的通过制剂消除食物效应影响的方法包括：纳米制剂、无定型、固体分散体、脂质制剂及环糊精包合物等(2018Royal Pharmaceutical Society,Journal of Pharmacy andPharmacology,(2018))，由于超过40％的口服制剂均有食物效应问题，故对于特定活性物质的组合物研究，具有重要的临床意义。本公开提供一种式(I)所示化合物的组合物，
Figure BDA0003711775370000011
发明内容
本公开提供一种含式(I)所示化合物的组合物，含有至少一种柠檬酸和至少一种药学上
Figure BDA0003711775370000012
可接受的赋形剂。
可选的实施方案中，本公开提供的组合物中柠檬酸的含量占组合物总重的0.1％-75％；可选的实施方案中，柠檬酸的含量占组合物总重的1％-40％；可选的实施方案中，柠檬酸的含量占组合物总重的5％-20％。
可选的实施方案中，本公开提供的组合物中式(I)所示化合物的含量占组合物总重的5％-80％；可选的实施方案中式(I)所示化合物的含量占组合物总重的10％-60％；可选的实施方案中式(I)所示化合物的含量占组合物总重的15％-50％；可选的实施方案中式(I)所示化合物的含量占组合物总重的20％-40％。
可选的实施方案中，组合物中式(I)所示化合物的含量为1-500mg(以游离碱形式计)，具体可以是5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg、305mg、310mg、315mg、320mg、325mg、330mg、335mg、340mg、345mg、350mg、355mg、360mg、365mg、370mg、375mg、380mg、385mg、390mg、395mg、400mg、405mg、410mg、415mg、420mg、425mg、430mg、435mg、440mg、445mg、450mg、455mg、460mg、465mg、470mg、475mg、480mg、485mg、490mg、495mg或500mg。
可选的实施方案中，组合物中式(I)所示化合物的含量为25mg(以游离碱形式计)。
可选的实施方案中，组合物中式(I)所示化合物的含量为75mg(以游离碱形式计)。
可选的实施方案中，组合物中式(I)所示化合物的含量为100mg(以游离碱形式计)。
可选的实施方案中，组合物中式(I)所示化合物的含量为125mg(以游离碱形式计)。
可选的实施方案中，组合物中式(I)所示化合物的含量为150mg(以游离碱形式计)。
可选的实施方案中，组合物中式(I)所示化合物的含量为175mg(以游离碱形式计)。
可选的实施方案中，组合物中式(I)所示化合物的含量为200mg(以游离碱形式计)。
可选的实施方案中，组合物中以式(I)所示化合物的碱基部分
Figure BDA0003711775370000021
计，碱基部分与柠檬酸的质量比选自1:10-10:1。
可选的实施方案中，组合物中式(I)所示化合物的碱基部分与柠檬酸的质量比选自1:5-5:1。
可选的实施方案中，组合物中式(I)所示化合物的碱基部分与柠檬酸的质量比选自1:2-2:1。
可选的实施方案中，组合物中式(I)所示化合物的碱基部分与柠檬酸的质量比选自1:10、1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1或任意两比值之间的数值。
本共公开提供的组合中的药学上可接受的赋形剂可选自填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂或助流剂。这些赋形剂可作为颗粒内或者颗粒外组分加入组合物中，且组合物可包含相同或者不同的赋形剂作为颗粒内及颗粒外组分。
可选的实施方案中，本公开提供的组合物包括至少一种填充剂，所述填充剂选自乳糖(一水合物、喷雾干燥的一水合物、无水物等)、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、可压缩糖、微晶纤维素、粉状纤维素、淀粉、预胶凝淀粉、葡萄糖结合剂、葡聚糖、糊精、葡萄糖、麦芽糊精、碳酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、硫酸钙、碳酸镁、氧化镁、泊洛沙姆、聚环氧乙烷、羟丙基甲基纤维素及其混合物。不同类型的微晶纤维素可适用于本文所述的组合物。微晶纤维素的实例包括
Figure BDA0003711775370000022
类型：PH101、PH102、PH103、PH105、PH 112、PH113、PH200、PH301，及其他类型的微晶纤维素，诸如硅化微晶纤维素。
可选的实施方案中，填充剂选自乳糖、甘露醇、微晶纤维素、磷酸氢钙、磷酸钙。
可选的实施方案中，填充剂选自微晶纤维素与乳糖的组合。
可选的实施方案中，填充剂选自微晶纤维素与甘露醇的组合。
本公开提供的组合物中填充剂的含量可占组合物总重的20％-90％，可选的实施方案中填充剂的含量可占组合物总重的35％-80％，可选的实施方案中，填充剂的含量可占组合物总重的40％-70％。
可选的实施方案中，本公开包括至少一种崩解剂，所述崩解剂选自羧甲淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶凝淀粉和藻酸钠，可选的实施方案中，所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮。崩解剂的含量可占组合物总重的1％-35％，可选的实施方案中，崩解剂的含量可占组合物总重的3％-15％，可选的实施方案中，崩解剂的含量可占组合物总重的5％-10％。
可选的实施方案中，本公开提供的组合物包含至少一种粘合剂，所述粘合剂选自微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然和合成树胶、聚乙烯基吡咯烷酮、预胶凝淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。黏合剂的含量可占组合物总重的0.1％-10％，可选的实施方案中，粘合剂的含量可占组合物总重的0.5％-5％，可选的实施方案中，粘合剂的含量可占组合物总重的1％-3％。
可选的实施方案中，本公开提供的组合物可包含润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂富马酸钠、硬脂酸镁和月桂基硫酸钠的一种或者多种。可选的实施方案中，润滑剂为硬脂酸镁和/或硬脂富马酸钠。可选的实施方案中，润滑剂为硬脂酸镁。当存在时，润滑剂占组合物总重的0.25％至约10％，可选的实施方案中，润滑剂的含量可占组合物总重的0.5％-6％。
可选的实施方案中，本公开提供的组合物可包含助流剂，例如二氧化硅、胶体二氧化硅、硅酸镁、三硅酸镁、滑石和其他形式的二氧化硅，诸如聚集硅酸盐和水合氧化硅。在一些实施方案中，助流剂为二氧化硅。当存在时，助流剂含量可占组合物总重的0-10％，可选的实施方案中，助流剂的含量可占组合物总重的0.2％-5％，可选的实施方案中，助流剂的含量可占组合物总重的0.5％-2％。
可选的实施方案中，本公开提供的种含式(I)所示化合物的组合物，含占组合物总重的5％-80％的式(I)所示化合物，占组合物总重的0.1％-75％的柠檬酸，占组合物总重的20％-90％的填充剂，占组合物总重的1％-35％的崩解剂，占组合物总重的0.1％-10％的粘合剂。
可选的实施方案中，本公开提供的种含式(I)所示化合物的组合物，含占组合物总重的10％-60％的式(I)所示化合物；占组合物总重的1％-40％的柠檬酸，占组合物总重的35％-80％的填充剂，占组合物总重的3％-15％的崩解剂，占组合物总重的0.5％-5％的粘合剂。
可选的实施方案中，本公开提供的种含式(I)所示化合物的组合物，含占组合物总重的15％-50％的式(I)所示化合物，占组合物总重的5％-20％的柠檬酸，占组合物总重的40％-70％的填充剂，占组合物总重的5％-10％的崩解剂，占组合物总重的1％-3％的粘合剂。
可选的实施方案中，本公开提供的种含式(I)所示化合物的组合物，所述填充剂选自乳糖与微晶纤维素或甘露醇与微晶纤维素的组合，所述崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮，所述黏合剂选自羟丙甲基纤维素。
可选的实施方案中，本公开提供的种含式(I)所示化合物的组合物，含占组合物总重的0.1％-75％的柠檬酸，和至少一种药学上可接受的赋形剂，可选的实施方案中，柠檬酸的含量占组合物总重的1％-40％；可选的实施方案中，柠檬酸的含量占组合物总重的5％-20％。
可选的实施方案中，本公开提供的种含式(I)所示化合物的组合物，含占组合物总重的15％-50％的式(I)所示化合物，占组合物总重的5％-20％的柠檬酸，占组合物总重的40％-70％的填充剂，所述填充剂选自乳糖与微晶纤维素或甘露醇与微晶纤维素的组合，占组合物总重的5％-10％的崩解剂，占组合物总重的1％-3％的粘合剂。
可选的实施方案中，本公开提供的种含式(I)所示化合物的组合物，含占组合物总重的15％-50％的式(I)所述示化合物；占组合物总重的5％-20％的柠檬酸，占组合物总重的40％-70％的填充剂，所述填充剂选自乳糖与微晶纤维素的组合，占组合物总重的5％-10％的崩解剂，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，占组合物总重的1％-3％的粘合剂，所述粘合剂为羟丙甲基纤维素。
本公开中组合物可以配置成固体制剂，例如片剂或胶囊，可选的实施方案中，本公开提供的组合物为片剂。
本共公开另一方提供一种上述组合物的制备方法，所述制备方法选自湿法制粒、干法制粒或粉末直压。
可选的实施方案中，所述方法为湿法制粒。
可选的实施方案中，所述崩解剂分为两部分，分别在颗粒内外加。
可选的实施方案中，柠檬酸加入颗粒内和/或颗粒外。
可选的实施方案中，柠檬酸加入颗粒外。
可选的实施方案中，所述方法包括将式(I)所示化合物、部分填充剂、部分崩解剂及粘合剂湿法制粒得内加颗粒的步骤，进一步任选包括干燥、整粒的步骤。
可选的实施方案中，所述方法进一步包括将内加颗粒与柠檬酸混合物的步骤。
可选的实施方案中，所述方法进一步包括压片的步骤。
本公开另一方面提供一种增加受试者空腹状态下，施用单次口服剂量后，平均血浆浓度相对时间曲线下面积(AUC)的方法，给与受试者上述组合物。
本公开另一方面提供一种增加受试者空腹状态下，施用单次口服剂量后，平均最大血浆浓度(Cmax)的方法，给与受试者上述组合物。
可选的的实施方案中，本公开提供一种增加受试者空腹状态下，施用单次口服剂量后，平均血浆浓度相对时间曲线下面积(AUC)及平均最大血浆浓度(Cmax)的方法，给与受试者上述组合物。
本公开提供一种解决式(I)所示化合物的食物效应的方法，给予受试者前述的含柠檬酸和至少一种药学上可接受的赋形剂的组合物。
本公开提供一种上述含式(I)所示化合物的组合物在制备治疗与CDK4/6相关的疾病的药物中的用途。
本公开提供一种上述含式(I)所示化合物的组合物在制备治疗癌症的药物中的用途。
可选的实施方案中，本公开中所述癌症为乳腺癌。
可选的实施方案中，本公开中所述癌症为激素受体阳性(HR+)、人表皮生长因子2(HER2)阴性的乳腺癌。
可选的实施方案中，本公开中所述癌症为雌激素受体阳性(ER+)、人表皮生长因子2(HER2)阴性的乳腺癌。
可选的实施方案中，所述的乳腺癌为晚期或转移性乳腺癌。
可选的实施方案中，本公开提供的组合物可以单独给药，或者与芳香激酶抑制剂来曲唑或阿那曲唑联合使用。
可选的实施方案中，本公开提供的组合物可以单独给药，或者与雌激素受体拮抗剂氟维司群联合使用。
本公开提供的组合物在具有50rpm旋转的叶片的标准USP 2旋转叶片装置中，将所述组合物添加至500mL FaSSIF溶液中(模拟空腹)60min，溶出优于未加柠檬酸的组合物。
本公开中FaSSIF溶液通过以下方法配置，pH6.5 50mM磷酸盐缓冲液，2.24g/LFaSSIF,FeSSIF,FaSSGF粉末。
本公开中所述食物效应是指与在空腹条件下给药相比，在餐后不久给药(进食条件)时，食物对药物吸收速率和程度产生影响，不能达到food-effect bioavailability(BA)，即基于对数转换的进食和禁食治疗之间群体几何平均值的比率的90％CI数据不包含在AUC0-inf(适当时为AUC0-t)或Cmax的80-125％的等效限值中。
本公开中所述“受试者”为人或动物，在一些实施方案中，受试者为人，在一些实施方案中受试者为患者，在一些实施方案中，受试者为健康志愿者。
本公开中所述的各组分含量为质量百分比。
本公开中所述“空腹”定义为在至少10小时(亦即≥10小时)整夜空腹(其中发生0卡路里摄入)之后的给药状态。
本公开中所述“饱腹”定义为在至少10小时(亦即≥10小时)整夜空腹(其中发生0卡路里摄入)之后，然后受试者开始建议的膳食的给药状态。受试者应在30分钟或之内进食，药物产品应在开始进食之后30分钟给药。
本公开中进食可以选高脂肪、高卡路里膳食，低脂肪、低卡路里膳食，或者适当的脂肪及卡路里含量膳食。其中高脂肪、高卡路里膳食指含800-1000卡路里，具有分别来自蛋白质、碳水化合物和脂肪的150、250及500-600卡路里的膳食；低脂肪、低卡路里膳食指400-500卡路里，具有分别来自蛋白质、碳水化合物和脂肪的120、250及28-35卡路里的膳食；介于低脂肪、低卡路里膳食指由15％蛋白质、50％碳水化合物及35％脂肪所组成的500–700卡路里的膳食。
如本文所使用的AUC包括在单一剂量之后自时间由0外推至无限时间的浓度-时间曲线下的面积或在稳态/多重剂量之后自时间0至给药间隔结束时间的浓度-时间曲线下的面积。
本公开中以“组合物”总重的占比表示各组分含量时，所述组合物为不含包衣的组合物。
本公开中Cmax、Tmax的计算是本领域普通技术人员已知的。
本公开中所述“可药用赋形剂”或药学上可接受的载体或赋形剂包括但不限于任何已经被美国食品和药物管理局(FDA)批准对于人类或家畜动物使用可接受的任何助剂、载体、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增香剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
附图说明
图1.含有柠檬酸的组合物的溶出曲线。
具体实施方式
以下实施例是说明性的，而不是用于限制本文所述本公开的范围，所述实施例仅表示提示本公开实施的方法。
实施例1、含有柠檬酸的组合物的制备
1.1处方1组合物的制备(干法制粒)
称取处方量的内加组分混合，制粒后过24目筛，混合外加组分，压片得到处方1的片剂。
表1.含式(I)所示化合物的处方1
Figure BDA0003711775370000061
其中，API为式(I)所示化合物，MCC为微晶纤维素，PVPP为交联聚乙烯吡咯烷酮。
1.2处方2组合物的制备(湿法制粒工艺)
称取处方量的内加组分在三维混料机中混合15min，将处方量HPMC E5溶于纯化水，进行湿法制粒后物料过筛，物料干燥、经整粒后备用，将处方量的外加组分加入后在三维混料机中混合15min，进行压片。
表2.含式(I)所示化合物的处方2
Figure BDA0003711775370000062
Figure BDA0003711775370000071
其中，API为式(I)所示化合物，MCC为微晶纤维素，PVPP为交联聚乙烯吡咯烷酮，HPMC为羟丙基甲基纤维素。
1.3处方3组合物的制备
称取处方量的组分在三维混料机中混合15min，将处方量HPMC E5溶于纯化水，进行湿法制粒后物料过筛，物料干燥、经整粒后备用，将处方量的硬脂酸镁加入后在三维混料机中混合5min，进行压片，得到处方3(普通片)，具体组成见表3。
表3.含式(I)所示化合物的处方3(普通片)
物料 单片处方(mg) 含量百分比(％)
API 193 34.46
甘露醇 60 10.71
预胶化淀粉 137 24.46
MCC 80 14.28
HPMC E5 LV 5 0.09
L-HPC 80 14.28
硬脂酸镁 5 0.09
总片重 560 100
其中，API为式(I)所示化合物，MCC为微晶纤维素，HPMC为羟丙基甲基纤维素，L-HPC为羟丙基纤维素。
实施例2、溶出数据测试
溶出方法(非漏槽)：37℃，在具有50rpm旋转的叶片的标准USP 2旋转叶片装置中，将所述组合物添加至500ml的pH6.5 FaSSIF溶液(含生理相关性粉末)。具体结果见图1，由溶出曲线可知，加酸能促进式(I)所示化合物在FaSSIF溶液中的溶出行为，能一定程度提高药物溶出。
实施例3、稳定性测试(放样条件为40℃、75％湿度)
将本公开提供的组合物在加速条件下放置，测试其稳定性，具体结果见表4。
表4.稳定性数据
样品信息 0天总杂(％) 2W总杂(％) 1M天总杂(％) 2M天总杂(％)
处方3 0.20 0.21 0.21 0.21
处方2 0.13 0.14 0.14 0.17
由表4内容可知，本公开提供的组合物在加速条件下稳定。

Claims (29)

1.一种含式(I)所示化合物的组合物，含有柠檬酸和至少一种药学上可接受的赋形剂。
Figure FDA0003711775360000011
2.据权利要求1的组合物，所述柠檬酸的含量占组合物总重的0.1％-75％；优选地，柠檬酸的含量占组合物总重的1％-40％；最优选地，柠檬酸的含量占组合物总重的5％-20％。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中式(I)所示化合物的含量占组合物总重的5％-80％；优选地，式(I)所示化合物的含量占组合物总重的10％-60％；最优选，式(I)所示化合物的含量占组合物总重的15％-50％；特别优选，式(I)所示化合物的含量占组合物总重的20％-40％；组合物中式(I)所示化合物的含量为1-500mg(以游离碱形式计)。
4.根据权利要求3所述的组合物，所述式(I)所示化合物的含量选自25mg、75mg、100mg、125mg、150mg、175mg或200mg，优选，75mg、100mg、125mg、150mg或175mg，最优选100mg、125mg或150mg(以游离碱形式计)。
5.根据权利要求1所述的组合物，所述药学上可接受的赋形剂选自填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂或助流剂。
6.根据权利要求5所述的组合物，所述药学上可接受的赋形剂为填充剂，所述填充剂选自乳糖、甘露醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、可压缩糖、微晶纤维素、粉状纤维素、淀粉、预胶凝淀粉、葡萄糖结合剂、葡聚糖、糊精、葡萄糖、麦芽糊精、碳酸钙、磷酸氢钙、磷酸钙、硫酸钙、碳酸镁、氧化镁、泊洛沙姆、聚环氧乙烷、羟丙基甲基纤维素及其混合物，优选乳糖、甘露醇、微晶纤维素、磷酸氢钙、磷酸钙，最优选微晶纤维素与乳糖的组合或微晶纤维素与甘露醇的组合。
7.根据权利要求6所述的组合物，所述填充剂的含量占组合物总重的20％-90％；优选地，填充剂的含量占组合物总重的35％-80％；最优选地，填充剂的含量占组合物总重的40％-70％。
8.根据权利要求5所述的组合物，所述药学上可接受的赋形剂为崩解剂，所述崩解剂选自羧甲淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯基吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、低级烷基取代的羟丙基纤维素、淀粉、预胶凝淀粉和藻酸钠，优选交联聚乙烯吡咯烷酮。
9.根据权利要求8所述的组合物，崩解剂的含量占组合物总重的1％-35％，优选崩解剂的含量占组合物总重的3％-15％；最优选崩解剂的含量占组合物总重的5％-10％。
10.根据权利要求5所述的组合物，所述药学上可接受的赋形剂为粘合剂，所述粘合剂选自微晶纤维素、明胶、糖、聚乙二醇、天然和合成树胶、聚乙烯基吡咯烷酮、预胶凝淀粉、羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素；优选羟丙基甲基纤维素。
11.根据权利要求10所述的组合物，所述粘合剂的含量占组合物总重的0.1％-10％；优选地，粘合剂的含量占组合物总重的0.5％-5％；最优选地，粘合剂的含量占组合物总重的1％-3％。
12.根据权利要求5所述的组合物，含占组合物总重的5％-80％的式(I)所示化合物，占组合物总重的0.1％-75％的柠檬酸，占组合物总重的20％-90％的填充剂，占组合物总重的1％-35％的崩解剂，占组合物总重的0.1％-10％的粘合剂；优选地，含占组合物总重的10％-60％的式(I)所示化合物，占组合物总重的1％-40％的柠檬酸，占组合物总重的35％-80％的填充剂，占组合物总重的3％-15％的崩解剂，占组合物总重的0.5％-5％的粘合剂；最优选地，含占组合物总重的15％-50％的式(I)所示化合物，占组合物总重的5％-20％的柠檬酸，占组合物总重的40％-70％的填充剂，占组合物总重的5％-10％的崩解剂，占组合物总重的1％-3％的粘合剂。
13.根据权利要求12所述的组合物，所述填充剂选自乳糖与微晶纤维素或甘露醇与微晶纤维素的组合，所述崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮，所述黏合剂选自羟丙甲基纤维素。
14.根据权利要求1所述的组合物，含占组合物总重的15％-50％的式(I)所示化合物，占组合物总重的5％-20％的柠檬酸，占组合物总重的40％-70％的填充剂，所述填充剂选自乳糖与微晶纤维素或甘露醇与微晶纤维素的组合，占组合物总重的5％-10％的崩解剂，占组合物总重的1％-3％的粘合剂；优选地，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠和/或粘合剂为羟丙甲基纤维素，最优选地，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，所述粘合剂为羟丙甲基纤维素。
15.根据权利要求1至14任一项所述的组合物其为固体制剂，优选片剂或胶囊，最优选片剂。
16.一种增加受试者空腹状态下，施用单次口服剂量后，平均血浆浓度相对时间曲线下面积(AUC)的方法，给与受试者根据权利要求1至15任一项所述的组合物。
17.一种增加受试者空腹状态下，施用单次口服剂量后，平均最大血浆浓度(Cmax)的方法，给与受试者根据权利要求1至15任一项所述的组合物。
18.一种增加受试者空腹状态下，施用单次口服剂量后，平均血浆浓度相对时间曲线下面积(AUC)及平均最大血浆浓度(Cmax)的方法，给与受试者根据权利要求1至15任一项所述的组合物。
19.一种根据权利要求1至15任一项组合物的制备方法，所述制备方法选自湿法制粒、干法制粒或粉末直压，优选湿法制粒。
20.根据权利要求19所述的制备方法，所述崩解剂分为两部分，分别在颗粒内外加。
21.根据权利要求20所述的制备方法，柠檬酸加入颗粒内和/或颗粒外，优选颗粒外。
22.根据权利要求20所述的制备方法，包括将式(I)所示化合物、部分填充剂、部分崩解剂及粘合剂湿法制粒得内加颗粒的步骤，进一步任选包括干燥、整粒的步骤。
23.根据权利要求22所述的制备方法，所述制备方法进一步包括将内加颗粒与柠檬酸混合物的步骤。
24.根据权利要求23所述的制备方法，所述制备方法进一步包括压片的步骤。
25.一种解决式(I)所示化合物的食物效应的方法，给予受试者权利要求1至15任一项所述的组合物。
26.一种根据权利要求1至15任一项所述的含式(I)所示化合物的组合物在制备治疗与CDK4/6相关的疾病的药物中的用途。
27.一种根据权利要求1至15任一项所述的含式(I)所示化合物的组合物在制备治疗癌症的药物中的用途，所述癌症优选乳腺癌，最优选激素受体阳性(HR+)、人表皮生长因子2(HER2)阴性的乳腺癌或雌激素受体阳性(ER+)、人表皮生长因子2(HER2)阴性的乳腺癌。
28.根据权利要求27所述的用途，所述的乳腺癌为晚期或转移性乳腺癌。
29.根据权利要求26至28任一项所述的用途，所述的组合物单独给药，或者与来曲唑或阿那曲唑或氟维司群联合使用。
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