KR100804829B1 - 나테글리나이드 함유 경구 투여용 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 수불용성 부형제를 포함하면서, 강력 붕해제를 포함하지 않는 나테글리나이드 함유 경구 투여용 약학 조성물을 제공한다.

Description

나테글리나이드 함유 경구 투여용 약학 조성물{Pharmaceutical compositions for oral administration containing nateglinide}
도 1은 본 발명에 따른 실시예 1 및 2에서 제조된 정제를 FASTIC®과 비교 용출시험한 결과를 그래프로 나타낸 것이다.
본 발명은 혈당 강하제로서 공지되어 있는 나테글리나이드를 유효성분으로 함유하는 경구 투여용 약학 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 제제화가 용이하면서도 나테글리나이드가 신속하게 용출될 수 있는 나테글리나이드 경구 투여용 약학 조성물에 관한 것이다.
나테글리나이드는 메그리티나이드(meglitinide) 계열의 약물로서 제 Ⅱ 형 당뇨 환자의 혈당을 조절하고, 술포닐 유레아 계열 약물의 장기 사용 시 발생되는 부작용인 저혈당을 개선할 목적으로 개발된 약물이다. 나테글리나이드는 조직 선택적으로 췌장의 β-세포에 있는 K+ 채널을 억제하여 인슐린 분비를 촉진해서 혈당을 조절하는 작용기전을 나타낸다. 나테글리나이드의 화학명은 (-)-N-[(트랜스-4- 이소프로필시클로헥산)카르보닐]-D-페닐알라닌이며 하기 화학식 1과 같은 구조식을 갖는다.
Figure 112006068347367-pat00001
나테글리나이드는 30, 90, 120 mg과 같이 저용량에서 고용량까지 사용되고 있으며, 현재 파스틱정(FASTIC®)으로 시판되고 있다.
나테글리나이드는 작용발현 시간과 작용지속 시간이 짧은 약동학적 특성이 있어 식사 시와 같이 필요한 때에만 인슐린 분비를 촉진함으로써 저혈당의 위험을 감소시킬 수 있다. 이와 같이 속효성을 특징으로 하는 나테글리나이드의 약동학적 특성을 최적으로 발현시키기 위하여는 소화관에서 빠르게 붕해되어 신속하게 용출될 수 있는 경구투여용 정제를 개발하기 위한 연구가 진행되어 왔다.
미국특허 제6,878,749에서는 나테글리니드의 속붕해성 정제로서, 락토오스와 같은 당류 및 미세결정 셀룰로오스를 10-90 중량% 내지 90-10중량% 포함하는 나테글리나이드 함유 정제 조성물을 개시하고 있다.
또한, 미국특허 제6,143,323은 투여 후 위 내에서 빠르게 붕해됨으로써 식사의 영향을 받지 않고 흡수되어 혈당상승을 억제하는 조성물로서 강력 붕해제인 저 치환된 히드록시프로필 셀룰로오스 5 내지 50중량% 및 부형제로서 수용성의 락토오스를 함유하는 정제 조성물을 개시하고 있다.
WO 2005/092319에 따르면, 나테글리나이드의 속붕해성 조성물을 제공하기 위해, 전분 글리콜산 나트륨, 크로스포비돈, 및 이들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택된 부형제를 과량으로 나테글리나이드와 함께 포함하는 정제 조성물이 개시되어 있다.
또한, WO 2005/013694는 나테글리나이드의 함량이 높고 신속하게 흡수되며 혈당강하작용을 발휘하는 정제 조성물을 제공하기 위해 카멜로오스 소듐 또는 그의 염, 크로스카멜로오스 소듐, 크로스 포비돈, 및 저치환된 히드록시프로필 셀룰로오스로 구성된 그룹에서 선택된 강력 붕해제를 28 중량% 이상의 함량으로 나테글리나이드와 함께 포함하는 경구 투여용 조성물을 개시하고 있다.
이와 같이, 신속하게 붕해되어 용출될 수 있는 나테글리나이드의 경구 투여용 정제 개발은 주로 락토오스와 같은 수용성 부형제를 이용하거나, 강력 붕해제를 다량 포함하는 정제 조성물이 주를 이루고 있다.
이에 본 발명자들은 신속하게 붕해되어 용출될 수 있는 나테글리나이드의 신규 경구 투여용 약학 조성물을 제공하고자 연구한 결과, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 신속하게 붕해될 수 있어 신속하게 약물의 용출이 이루어질 수 있는 나테글리나이드 함유 경구 투여용 약학 조성물을 제공하는 것이 다.
또한, 본 발명의 목적은 본 발명의 경구 투여용 약학 조성물로 제조된 정제를 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 수불용성 부형제를 포함하면서, 강력 붕해제를 포함하지 않는 나테글리나이드 함유 경구 투여용 약학 조성물을 제공한다.
상기 수불용성 부형제는 전젤라틴화 전분(pregelatinized starch), 미세결정 셀룰로오스, 규질화 미세결정 셀룰로오스, 전분, 셀룰로오스, 인산 칼슘, 황산 칼슘, 이들의 유도체, 및 이들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택될 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니며, 수불용성 부형제는 조성물 전체 중량에 대해 10 내지 75 중량%로 함유될 수 있다.
상기 수불용성 부형제는 바람직하게는 전젤라틴화 전분, 미세결정 셀룰로오스, 및 규질화 미세결정 셀룰로오스의 조합일 수 있으며, 이러한 경우 제제 총 중량에 대해 전젤라틴화 전분 12 내지 30 중량%, 미세결정 셀룰로오스 12 내지 18 중량%, 및 규질화 미세결정 셀룰로오스 25 내지 45 중량%로 포함되는 것이 바람직하다.
상기 경구 투여용 약학 조성물에서 활성성분인 나테글리나이드는 조성물 전체 중량에 대해 20 내지 30 중량%로 함유될 수 있다.
상기 경구 투여용 약학 조성물은 상기 수불용성 부형제 외에도 붕해제, 결합 제, 계면활성제, 활택제, 또는 이들의 조합을 더 포함할 수 있다.
상기 붕해제는 전분, 알긴산, 알긴산나트륨, 젤라틴, 키토산, 미세결정 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 폴라크릴린 칼륨, 및 이들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 및 이들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 계면활성제는 폴리소르베이트, 폴록사머, 라우릴황산나트륨, 및 이들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 활택제는 이산화규소, 콜로이드성이산화규소, 스테아린산마그네슘, 탈크, 스테아릴푸마르산나트륨, 스테아린산, 폴리에칠글리콜, 및 이들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명은 또한 상기 경구 투여용 약학 조성물로 제조된 정제를 제공한다.
이하, 본 발명을 보다 상세하게 설명한다.
나테글리나이드는 앞서 설명한 바와 같이 속효성 특성으로 식후 가장 빠르게 혈당을 낮추는 특성을 가지고 있어 기대되는 약효를 발현하고자 나테글리니드 제제는 속붕해성 제제가 적합하다. 그러나, 통상적인 처방으로 충분한 속효성을 얻기 힘들 정도로 나테글리나이드는 난용성 약물이며, 정전기적 반발력과 응집성이 있어 분체 형태로 서로 부착되어 덩어리화 되는 등 제제화를 위한 혼합 및 성형시에 어려움이 있다.
본 발명은 새로운 나테글리나이드 함유 경구 투여용 약학 조성물에 대해 연구하던 중, 나테글리나이드를 수불용성 부형제와 함께 조합하면 그 혼합물의 유동성과 활택성이 증진되어 과립화가 용이하고 정제 제조를 위한 압축 성형 (compactibility)이 잘 이루어질 수 있어 경구 투여용 고형 제제의 제조를 위한 제제 가공성(formulation processability)이 향상될 뿐만 아니라, 강력 붕해제를 별도로 사용하지 않아도 고형 제제를 제조 시 붕해가 신속하게 이루어져 약물이 신속하게 용출될 수 있다는 것을 발견하여 이루어진 것이다.
따라서, 본 발명은 나테글리나이드의 신속한 용출을 위한 경구 투여용 제제로서, 수불용성 부형제를 포함하면서, 강력 붕해제를 포함하지 않는 나테글리나이드 함유 경구 투여용 약학 조성물을 제공한다.
상기 수불용성 부형제는 약제학 분야에 공지되어 있는 통상의 수불용성 부형제 모두가 사용될 수 있으며, 예를 들어 전젤라틴화 전분, 미세결정 셀룰로오스, 규질화 미세결정 셀룰로오스, 전분, 셀룰로오스, 인산 칼슘, 황산 칼슘, 이들의 유도체, 및 이들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택된 수불용성 부형제가 사용될 수 있다. 수불용성 부형제는 본 발명의 조성물을 과립으로 제제화 시 유동성과 활택성을 증가시켜 과립화를 용이하게 한다. 또한, 본 발명의 약학 조성물은 수불용성 부형제의 사용으로 강력 붕해제를 사용하지 않아도 약물의 신속한 붕해를 가능하게 하여 나테글리나이드 고유의 속효성을 충분히 살릴 수 있는 속효성 나테글리나이드의 정제의 제조가 가능하다.
본 발명의 약학 조성물에서 수불용성 부형제는 상기 수불용성 부형제의 효과 를 충분히 획득하기 위해 조성물 전체 중량에 대해 10 내지 75 중량%로 함유될 수 있으며, 바람직하게는 40 내지 73 중량%, 더욱 바람직하게는 50 내지 71 중량%로 함유될 수 있다.
상기 수불용성 부형제는 약제학 분야에 공지되어 있는 통상의 수불용성 부형제의 임의의 조합이 사용될 수 있으나, 바람직하게는 전젤라틴화 전분, 미세결정 셀룰로오스, 및 규질화 미세결정 셀룰로오스의 조합이 사용될 수 있다.
전젤라틴화 전분은 (C6H10O5)n의 분자식을 가지며,분자량은 300-1000이다. 이러한 전젤라틴화 전분은 전분에 비해 유동성과 압축성이 우수한 특성을 갖는다. 본 발명에서 사용되는 전젤라틴화 전분으로는 임의의 전젤라틴화 전분이 사용될 수 있으며, 구체적으로는 전젤라틴화 옥수수 전분(예: Starch 1500), 전젤라틴화 감자 전분, 전젤라틴화 밀 전분, 및 이들의 혼합으로 구성된 그룹에서 선택된 것이 사용될 수 있다. 그 중에서도 특히, 낮은 함습도의 전젤라틴화 옥수수 전분인 Starch 1500을 선택하여 사용하는 것이 가장 바람직하다.
규질화 미세결정 셀룰로오스(silicified microcrystalline cellulose)는 98%의 미세결정 셀룰로오스 및 2%의 콜로이드 실리카로 구성된 부형제로서, 유동성, 압축성형, 및 혼합성(blending property)를 증진시키는 역할을 할 수 있다. 규질화된 미세결정 셀룰로오스는 PROSLOV®(Penwest Pharmaceuticals)로서 시판되고 있으며, 등급에 따라 SMCC 50, SMCC 90, 및 HD 90으로 나뉜다.
수불용성 부형제로서 전젤라틴화 전분, 미세결정 셀룰로오스, 및 규질화 미 세결정 셀룰로오스의 조합이 사용될 경우, 제제 가공성 및 나테글리나이드의 신속한 용출을 위해, 각각의 함량은 조성물 총 중량에 대해 전젤라틴화 전분 12 내지 30 중량%, 미세결정 셀룰로오스 12 내지 18 중량%, 및 규질화 미세결정 셀룰로오스 25 내지 45 중량%로 포함되는 것이 바람직하다.
본 발명의 나테글리나이드 함유 약학 조성물은 상기 수불용성 부형제를 포함하면서, 강력 붕해제를 포함하지 않는 것에 특징이 있다. 여기서 언급된 강력 붕해제(super disintegrant)란 당해 기술분야에 강력 붕해제로서 공지되어 있는 임의의 강력 붕해제를 의미하며, 예를 들어 전분 글리콜산 나트륨(Expoltab®, Mendell), 크로스포비돈(Polyplasdone®XL, ISP Technologies), 교차결합 카르복시메틸셀룰로오스(Ac-Di-Sol®, FMC), 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 등이 있다. 이러한 강력 붕해제는 비용이 다소 높은 경향이 있으며, 따라서 본 발명의 약학 조성물은 강력 붕해제를 사용하지 않아도 신속한 약물이 용출이 가능하여 경제적으로 유리한 이점이 있다.
본 발명의 약학 조성물은 상기 필수적인 성분 이외에 붕해제, 결합제, 계면활성제, 또는 이들의 조합을 더 포함할 수 있다.
붕해제는 본 발명의 조성물을 제제화 시 약물의 방출을 더욱 신속하게 할 수 있도록 하는 역할을 할 수 있으며, 이러한 붕해제는 전분, 알긴산, 알긴산나트륨, 젤라틴, 키토산, 미세결정 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 폴라크릴린 칼륨(메타크릴산-디비닐벤젠 코폴리머염, Amberlite IRP-88), 및 이들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택하여 사용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 붕해제는 조성물 전체 중량에 대해 2 내지 25 중량%로 포함될 수 있다.
결합제는 본 발명의 조성물을 제제화 시 과립의 제조 및 정제의 제조를 용이하게 할 수 있으며, 이러한 결합제로는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에칠셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 및 이들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택하여 사용할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 결합제는 조성물 전체 중량에 대해 1 내지 30 중량%로 포함될 수 있다.
용해 보조제 역할을 하는 계면활성제로는 당해 기술분야에 공지되어 있는 임의의 계면활성제가 사용될 수 있으며, 예를 들어 폴리소르베이트, 폴록사머, 라우릴황산나트륨, 및 이들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택하여 사용할 수 있다. 계면활성제는 조성물 전체 중량에 대해 1내지 20 중량 %로 포함될 수 있다.
활택제는 당해 기술분야에 공지되어 있는 임의의 활택제가 사용될 수 있으며, 예를 들어 이산화규소, 콜로이드성 이산화규소, 스테아린산마그네슘, 탈크, 스테아릴푸마르산나트륨, 스테아린산, 폴리에칠글리콜, 및 이들의 조합으로 구성된 그룹에서 선택하여 사용할 수 있다. 활택제는 조성물 전체 중량에 대해 0.2 내지 5 중량%로 포함될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 경구 투여용 고형 제제인 과립 및 정제로 제조될 수 있다. 과립 및 정제의 제조는 약제학 분야에 공지되어 있는 일반적인 조립법에 의해 과립을 제조한 다음 타정하여 수행할 수 있다. 예를 들어, 과립은 나테글리나이드를 상기 수불용성 부형제 및 필요에 따라 붕해제, 결합제, 또는 계면활성제와 혼합하고, 결합제를 녹인 정제수를 부가하여 조립한 다음, 건조하고, 필요에 따 라 분립(分粒)하여 제조할 수 있으며, 정제는 이와 같이 제조된 과립을 타정하여 제조할 수 있다.
나테글리나이드는 본 발명의 조성물 전체 중량에 대해 20 내지 30 중량%로 함유될 수 있으며, 본 발명의 조성물을 정제로 제조할 경우 정제 1 개당 30 mg 이상, 구체적으로는 60, 90, 120, 또는 180 mg으로 함유될 수 있다.
본 발명의 조성물을 이용하여 제조된 정제에는 필름 코팅층을 더욱 형성시킬 수 있고, 여기에 사용되는 고분자는 필름 코팅을 형성할 수 있는 통상의 고분자가 사용될 수 있으며, 그 양은 제제의 크기를 제한하고 제조를 효과적으로 하기 위하여 최소한으로 유지되는 것이 바람직하며, 제제의 총 중량에 대하여 약 1 내지 10 중량%, 바람직하게는 약 3 내지 5 중량% 일 수 있다.
상기 코팅은 통상의 코팅 방법에 따라 수행될 수 있으나, 정제 코팅을 위해 사용되는 팬 코팅법에 의한 수계 코팅에 의해 코팅하는 것이 바람직하다. 예를 들어, 일반적인 팬 코팅법에 의한 수계코팅 방법을 사용할 경우, 시판되고 있는 오파드라이 (칼라콘사) 코팅제를 물에 현탁시켜 코팅액을 제조한 후, 팬 코팅기(예를 들어, Hi-coater)에 충진시키고, 유입온도를 50 ∼ 80℃로 하고 배출 공기 온도를 약 30 ∼ 45℃로 하여 코팅을 실시하고, 통상의 방법으로 건조함으로써 필름 코팅층을 형성시킬 수 있다.
이하, 본 발명에 대해서 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 본 발명이 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
<실시예>
실시예 1 내지 3
하기 표 1에서 포비돈과 탈크를 제외한 모든 성분을 칭량하여 고속 혼합기(High speed mixer)를 이용하여 혼합한 후, 교반기를 이용하여 정제수에 녹인 포비돈을 상기 혼합 조성물과 함께 혼합한 다음, 과립화 하였다. 얻어진 조립 과립을 유동층 건조기를 이용하여 60℃ 이상에서 건조시켰다. 수득된 과립을 분쇄하고, 탈크와 혼합한 다음, 타정기를 이용하여 정제를 성형하였다. 정제당 나테글리나이드가 90 mg이 함유되도록 하였다. 성형된 정제는 오파드라이 코팅제로 팬 코팅기를 이용하여 필름코팅정을 얻었다.
실시예 1 (중량%) 실시예 2 (중량%) 실시예 3 (중량%)
나테글리나이드 25 25 25
미세결정셀룰로오스(Avicel p101) 15 15 15.5
규질화된 미세결정셀룰로오스 (Proslov SMCC50) 40 33 30
전젤라틴화전분(Starch 1500) 15 15 25
히드록시에틸셀룰오스 2.5
알긴산 5
포비돈(PVP K30) 4 3 3
탈크 1 1.5 1.5
총량 (중량%) 100 100 100
시험예 1 : 용출시험
실시예 1 및 2에서 얻어진 나테글리나이드 정제를 현재 상품화되어 시판되고 있는 파스틱(Fastic®) 90 mg과 함께 비교용출시험을 실시하였다. 또한 실시예 1과 동일 조성이되 나테글리나이드 30, 90, 120 mg을 포함하도록 조성물의 전체 중량을 달리하여 얻어진 정제의 용출를 확인하였다.
용출시험은 대한약전 일반 시험법 중 용출시험 제2법(패들법, 50rpm)에 따라 용출 시험법 시험액 500 mL 조건에서 시험하였다. 용출시험 개시 5, 10, 15, 30, 60 분 후에 용출액을 취하였다. 용출액의 분석은 하기 표 2와 같은 크로마토그래프법 조건 하에서 실시하였다.
컬럼 옥타데실실릴화한 실리카겔로 채운 스테인레스 스틸 컬럼 (길이 : 15 cm, 내부지름 : 4.6 mm)
검출기 자외흡광광도검출기 (210 nm)
유속 1.5 mL/분
주입량 10.0 ㎕
이동상 pH 2.5 인산이수소나트륨시액: 아세토니트릴 = 55 : 45
상기 실시예 1 및 2의 나테글리나이드 정제와 파스틱(Fastic®) 90 mg에 대하여 상기 방법으로 측정된 비교용출시험 결과를 하기 표 3 및 도 1에 나타내었다. 또한, 실시예 1과 동일 조성이되 각각 나테글리나이드 30, 90, 및 120 mg을 포함하도록 하여 얻어진 정제의 용출시험 결과를 도 2에 나타내었다.
용출율(%)
5분 10분 15분 30분 60분
실시예 1 70 84 92 95 100
실시예 2 41 64 74 92 100
비교예 30 61 77 86 90
상기 표 3 및 도 1에서 확인할 수 있는 바와 같이, 용출개시 30 분 후 정제에 포함된 약물 중 비교예 및 실시예 정제 모두 약 80% 이상이 방출되어 비교예와 동등 이상의 신속한 용출이 이루어지는 것을 확인할 수 있다. 또한 도 2에서와 같이 나테글리나이드의 저용량에서 고용량까지도 신속한 용출을 확인 할 수 있었다.
상기한 바와 같이, 본 발명에 따르면 나테글리나이드를 수불용성 부형제와 함께 조합함으로써 그 혼합물의 유동성과 활택성이 증진되어 과립화가 용이하고 정제 제조를 위한 압축 성형이 잘 이루어질 수 있어 경구 투여용 고형 제제의 제조를 위한 제제 가공성이 향상될 뿐만 아니라, 강력 붕해제를 별도로 사용하지 않아도 고형 제제를 제조 시 붕해가 신속하게 이루어져 나테글리나이드가 신속하게 용출될 수 약학 조성물을 제공할 수 있다.

Claims (12)

  1. 규질화 미세결정 셀룰로오스를 포함하는 수불용성 부형제를 포함하면서, 강력 붕해제를 포함하지 않는 나테글리나이드 함유 경구 투여용 약학 조성물.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 수불용성 부형제는 전체 중량에 대해 10 내지 75 중량%로 함유되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 수불용성 부형제는 전젤라틴화 전분, 미세결정 셀룰로오스, 및 규질화 미세결정 셀룰로오스의 조합인 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 전체 중량에 대해 전젤라틴화 전분 12 내지 30 중량%, 미세결정 셀룰로오스 12 내지 18 중량%, 및 규질화 미세결정 셀룰로오스 25 내지 45 중량%로 포함되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 나테글리나이드는 전체 중량에 대해 20 내지 30 중량%로 함 유되는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 붕해제, 결합제, 계면활성제, 활택제, 또는 이들의 조합을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
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  12. 제1항 및 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 경구 투여용 약학 조성물로 제조된 정제.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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