JP5420126B2 - pH非依存延長放出性医薬組成物 - Google Patents
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Description
本発明は医薬組成物に関する。より詳しくは、本発明は、放出速度のpH依存度が低い酸性薬物含有延長放出性医薬組成物に関する。
胃液の正常pHは約1であり、腸管中のpHは平均約7である。この事実が、所謂「腸溶」医薬組成物に長年利用されてきた。前記組成物は通常、酸性溶液中には溶解しないかまたは殆ど溶解しないが、高pHでは急速に溶解する物質をコートした錠剤の形態を有する。腸溶組成物により、胃壁が炎症しているような胃に放出されたときに問題がある薬物を経口投与することができる。更に、腸溶錠により、薬物の放出を延長することができる。例えば、錠剤を、一部を腸溶コーティングし、また一部を腸溶コーティングしていない薬物含有顆粒を圧縮することにより作成する。錠剤が崩壊するにつれて、非腸溶顆粒は胃において溶解し、直ちに薬物が放出されるのに対し、腸溶顆粒は腸を通過した後溶解し、薬物が放出される。このようにして、薬物放出は薬物が胃及び腸に滞留している間延長され得る。前記した延長放出システムは未完成であり、本質的に薬物は2様式で放出される。通常、上記したタイプの部分腸溶組成物よりも薬物をよりスムーズに長時間放出することが望ましい。
本発明によれば、放出速度のpH及び胃滞留時間(GRT)への依存度が低い酸性薬物含有延長放出性医薬組成物は、治療有効量の酸性薬物を、a)約10〜約40重量%(%はすべて組成物の全重量に基づく)の医薬的に許容し得る中性水膨潤性親水性ポリマー及びb)約20〜約50重量%の約5を越えるpH値で水に膨潤し得る医薬的に許容し得る酸溶解性ポリマーからなるポリマーマトリックスに溶解または分散して含む。
a)約5〜約50重量%(%はすべて顆粒の全重量に基づく)の酸性薬物、約20〜約40重量%の中性水膨潤性親水性ポリマー及び約20〜約50重量%の約5を越えるpH値で水に膨潤し得る酸溶解性ポリマーの混合物を乾式混合して、均一混合物を形成するステップ、
b)ステップa)からの乾燥均一混合物を湿式造粒するステップ、及び
c)ステップb)からの湿った顆粒を乾燥、分粒するステップ
を含む。
a)約5〜約50重量%の酸性薬物、約20〜約40重量%の中性水膨潤性親水性ポリマー及び約20〜約50重量%の約5を越えるpH値で水に膨潤し得る酸溶解性ポリマーの混合物を乾式混合して、均一混合物を形成するステップ、
b)ステップa)からの乾燥均一混合物を湿式造粒するステップ、
c)ステップb)からの湿った顆粒を乾燥、分粒するステップ、及び
d)ステップc)の混合顆粒を約2,000lbf(約8.9×103ニュートン)〜約10,000lbf(約4.45×104ニュートン)の力で圧縮するステップ
を含む。
図1は、異なるpH値での、ポリマーマトリックス延長放出性組成物からなるがpH影響を調整する目的の成分を含まない対照医薬組成物からの薬物の放出%を経時的に示すデータのグラフである。
請求の範囲を含めた本明細書中、用語「徐放または延長放出」、「長期放出」及び「制御放出」は、薬物組成物に対して使用する場合、ペンシルバニア州イーストンに所在のMack Pub.Co.(1990年)発行のRemington’s Pharmaceutical Sciences、18版、p.1677に記載されている意味を有する。徐放または延長放出性薬物システムは、長期間にわたり薬物をゆっくり放出するドラッグデリバリーシステムを含み、ここには長期放出性及び制御放出性システムも含まれる。前記徐放性システムが血液または標的組織中の薬物レベルを実質的に一定に維持するのに有効である場合、これは制御放出性ドラッグデリバリーシステムと見做される。しかしながら、ドラッグデリバリーシステムで実質的に一定の血液または組織薬物レベルを達成できないが、従来のデリバリーで達成されるよりも薬物の作用時間を延長するならば、これは延長放出性システムと見做される。
組成物1(本発明例)
400mgの錠剤は、ジバルプロエックスナトリウム(60mg)、ジメチルアミノエチル改質メタクリレート及び中性メタクリレートからなり、約150,000ダルトンの重量平均分子量を有するコポリマーであるRohm America製Eudragit E−100(140mg)、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであるDow Chemical製Methocel(登録商標)グレードK4MP CR(100mg)及びラクトース(100mg)を含む。この組成物の薬物含有率は15重量%であった。
上記組成物1と同一の組成を有する錠剤を同じ方法で製造した。ただし、ジメチルアミノメチル改質メタクリレートポリマーを省いた。薬物をヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)マトリックス中に分散させた。
上記組成物1と同一の組成を有する錠剤を同じ方法で製造した。ただし、ジメチルアミノメチル改質メタクリレートポリマーの代わりに無水リン酸ジカルシウムである富士化学工業(株)製Fujicalin(140mg)を使用した。
上記組成物1と同一の組成を有する錠剤を同じ方法で製造した。ただし、ジメチルアミノメチル改質メタクリレートポリマーの代わりにアルミノメタケイ酸マグネシウムである富士化学工業(株)製Neusilin(140mg)を使用した。
広いpH範囲における酸性薬物(例えば、ジバルプロエックスナトリウム)の放出をうまく制御及び調整するので、中性水膨潤性ポリマーを酸性pHで可溶性であり且つ中性〜アルカリpHで水膨潤性であるポリマーと組合せて含む上記組成物1に対応する組成物が本発明の好ましい組成物である。前記組成物は、治療有効量の酸性薬物を、約10〜約40重量%(好ましくは、約15〜約30重量%)の医薬的に許容し得る中性水膨潤性親水性ポリマーと約20〜約50重量%(好ましくは、約25〜約40重量%)の約5を越えるpH値で水に膨潤し得る医薬的に許容し得る酸溶解性ポリマーからなるポリマーマトリックスに溶解または分散して含む。%はすべて組成物の全重量に基づく。組成物の残部は、一般的に公知であり、以下に詳記する種類の医薬的に許容し得る賦形剤、例えば希釈剤、結合剤、滑沢剤、滑走剤(glidant)、崩壊剤、及び/または着色剤及び矯臭剤からなる。
活性薬物及びポリマーマトリックスに加えて、本発明の予圧縮または圧縮組成物は希釈剤、結合剤、滑沢剤、滑走剤、崩壊剤、着色剤または矯臭剤として作用し得る添加剤または賦形剤を含み得る。
錠剤は、通常当業者に公知の湿式造粒、乾式造粒または直接圧縮の3つの方法の1つにより製造される。3つの方法はいずれも本発明の錠剤を製造するために使用され得る。
Claims (12)
- 治療有効量のジバルプロエックスナトリウムを、a)20〜30重量%(%はすべて組成物の全重量に基づく)の医薬的に許容し得る中性水膨潤性親水性ポリマー、及びb)25〜40重量%の5を越えるpH値で水に膨潤し得る医薬的に許容し得る酸溶解性ポリマーを含むポリマーマトリックスに溶解または分散して含み、前記酸溶解性ポリマーがジアルキルアミノアルキル改質メタクリレートと中性メタクリレートのコポリマーであることを特徴とする医薬組成物。
- 中性水膨潤性親水性ポリマーがメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びそれらのコポリマー、ポリ(エチレンオキシド)ポリマー、アクリル酸の架橋ホモポリマー及びコポリマー、キサンタンガム、及びアルギネートからなる群から選択されるポリマーを含むことを特徴とする請求の範囲第1項に記載の医薬組成物。
- 治療有効量のジバルプロエックスナトリウムを、20〜30重量%(%はすべて組成物の全重量に基づく)の医薬的に許容し得る中性水膨潤性セルロースポリマー及び25〜40重量%の5を越えるpH値で水に膨潤し得るジアルキルアミノアルキル改質メタクリレートポリマーを含む酸溶解性ポリマーを含むマトリックスに溶解または分散して含み、前記酸溶解性ポリマーがジアルキルアミノアルキル改質メタクリレートと中性メタクリレートのコポリマーであることを特徴とする医薬組成物。
- 中性水膨潤性セルロースポリマーがメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びそれらのコポリマーからなる群から選択されるポリマーを含むことを特徴とする請求の範囲第3項に記載の医薬組成物。
- ジアルキルアミノアルキル改質メタクリレートがジメチルアミノエチル改質メタクリレートであることを特徴とする請求の範囲第1〜4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 治療有効量のジバルプロエックスナトリウムを、20〜30重量%(%はすべて剤形の全重量に基づく)の中性水膨潤性セルロースポリマー及び25〜40重量%の5を越えるpH値で水に膨潤し得る酸溶解性ポリマーを含むマトリックスに溶解または分散して含み、前記酸溶解性ポリマーがジアルキルアミノアルキル改質メタクリレートと中性メタクリレートのコポリマーであることを特徴とする医薬剤形。
- 錠剤に圧縮するのに適した乾燥顆粒状組成物であって、ジバルプロエックスナトリウムを20〜30重量%(%はすべて顆粒状組成物の全重量に基づく)の中性水膨潤性親水性ポリマー及び25〜40重量%の5を越えるpH値で水に膨潤し得る酸溶解性ポリマーを含むマトリックスに溶解または分散して含む粒子を含み、前記酸溶解性ポリマーがジアルキルアミノアルキル改質メタクリレートと中性メタクリレートのコポリマーであることを特徴とする前記顆粒状組成物。
- 中性水膨潤性親水性ポリマーがメチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びそれらのコポリマーからなる群から選択されることを特徴とする請求の範囲第7項に記載の顆粒状組成物。
- 錠剤に圧縮するのに適した顆粒状医薬組成物の製造方法であって、
a)5〜50重量%のジバルプロエックスナトリウム(%はすべて顆粒の全重量に基づく)、20〜30重量%の中性水膨潤性親水性ポリマー及び25〜40重量%の5を越えるpH値で水に膨潤し得る酸溶解性ポリマーの混合物を乾式混合して、均一混合物を形成するステップ、
b)ステップa)からの乾燥均一混合物を湿式造粒するステップ、及び
c)ステップb)からの湿った顆粒を乾燥、分粒するステップ
を含み、前記酸溶解性ポリマーがジアルキルアミノアルキル改質メタクリレートと中性メタクリレートのコポリマーであることを特徴とする前記方法。
- 中性水膨潤性親水性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むことを特徴とする請求の範囲第9項に記載の方法。
- ジバルプロエックスナトリウムの制御放出性錠剤の製造方法であって、
a)5〜50重量%のジバルプロエックスナトリウム、20〜30重量%の中性水膨潤性親水性ポリマー及び25〜40重量%の5を越えるpH値で水に膨潤し得る酸溶解性ポリマーの混合物を乾式混合して、均一混合物を形成するステップ、
b)ステップa)からの乾燥均一混合物を湿式造粒するステップ、
c)ステップb)からの湿った顆粒を乾燥、分粒するステップ、及び
d)ステップc)の混合顆粒を2,000lbf(8.9×103ニュートン)〜10,000lbf(4.45×104ニュートン)の力で圧縮するステップ
を含み、前記酸溶解性ポリマーがジアルキルアミノアルキル改質メタクリレートと中性メタクリレートのコポリマーであることを特徴とする前記方法。
- 中性水膨潤性親水性ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースを含むことを特徴とする請求の範囲第11項に記載の方法。
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