JPH0757726B2 - 高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロースを基剤にした徐放性錠剤 - Google Patents
高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロースを基剤にした徐放性錠剤Info
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- JPH0757726B2 JPH0757726B2 JP63056487A JP5648788A JPH0757726B2 JP H0757726 B2 JPH0757726 B2 JP H0757726B2 JP 63056487 A JP63056487 A JP 63056487A JP 5648788 A JP5648788 A JP 5648788A JP H0757726 B2 JPH0757726 B2 JP H0757726B2
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スを基剤にした経口投与用の徐放性錠剤（遅効性錠剤）
に関する。更に詳しくは、本発明は、他の慣用の薬学的
に受容できる補助剤（アジュバント）も配合してある、
特定の化学構造と特定の分子量を有するヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースと、微結晶セルロースと、遅延作
用を有する潤滑剤として働らくグリセロールジトリパル
ミトステアレートとからなる担体基剤を基剤として含み
且つ吸湿性の医薬成分と非吸湿性医薬成分と何れにも適
する制御された徐放作用を有する錠剤に関する。更に具
体的には、前記担体はMethocel E4M Premiumとして公知
の、50,000以上の平均分子量、28〜30重量％のメトキシ
基含有率および7.5〜12重量％のヒドロキシプロポキシ
含有率を有する高粘度品質のヒドロキシプロピルメチル
セルロースを包含する。
スを基剤にした経口投与用の徐放性錠剤（遅効性錠剤）
に関する。更に詳しくは、本発明は、他の慣用の薬学的
に受容できる補助剤（アジュバント）も配合してある、
特定の化学構造と特定の分子量を有するヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースと、微結晶セルロースと、遅延作
用を有する潤滑剤として働らくグリセロールジトリパル
ミトステアレートとからなる担体基剤を基剤として含み
且つ吸湿性の医薬成分と非吸湿性医薬成分と何れにも適
する制御された徐放作用を有する錠剤に関する。更に具
体的には、前記担体はMethocel E4M Premiumとして公知
の、50,000以上の平均分子量、28〜30重量％のメトキシ
基含有率および7.5〜12重量％のヒドロキシプロポキシ
含有率を有する高粘度品質のヒドロキシプロピルメチル
セルロースを包含する。
（従来の技術） 医薬成分が長期間にわたって決まった間隔で断続的にま
たは連続的に医薬製剤から放出されるような制御された
持続的な活性作用を有する経口投与用の固体医薬製剤に
は、一定の必要条件が存在する。
たは連続的に医薬製剤から放出されるような制御された
持続的な活性作用を有する経口投与用の固体医薬製剤に
は、一定の必要条件が存在する。
この持続的活性作用は医薬製剤からの医薬成分の溶出お
よび／または放散が制御されることによって達成され
る。この目的に、ワックス，脂肪物質，ポリマー，天然
物，半合成物または合成物等のような種々の担体基剤が
使用される。親水性物質のうちでも、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースは、それがpH−非依存性であり且つ
化学合成された物質であることの故に重要な種類の親水
性物質である。徐放性錠剤において、特定の化学構造と
特定の分子量を有する担体基剤としてヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースの使用は良く知られている。
よび／または放散が制御されることによって達成され
る。この目的に、ワックス，脂肪物質，ポリマー，天然
物，半合成物または合成物等のような種々の担体基剤が
使用される。親水性物質のうちでも、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースは、それがpH−非依存性であり且つ
化学合成された物質であることの故に重要な種類の親水
性物質である。徐放性錠剤において、特定の化学構造と
特定の分子量を有する担体基剤としてヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースの使用は良く知られている。
これらの水溶性または親水性のセルロースエーテル類は
幾つかの商品名のもとに種々の粘度品位のものとして市
販されて入手できる。示した商品名のもとに入手できる
種々の品位のセルロースエーテルは組成においても分子
量においても差異を示す。
幾つかの商品名のもとに種々の粘度品位のものとして市
販されて入手できる。示した商品名のもとに入手できる
種々の品位のセルロースエーテルは組成においても分子
量においても差異を示す。
水溶性メチルセルロース〔Methocel A,（従来はMethoce
l MCとして呼ばれた）Dow Chemical Co.（米国）製、お
よびMetalose SM,信越化学株式会社（日本）製〕は27.5
〜31.5重量％のメトキシ基含有率を有し、そして種々の
粘度品位が入手できる。ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースは16.5〜30重量％の範囲のメトキシ基含有率およ
び４〜32重量％の範囲のヒドロキシプロポキシ基含有率
をもつ各々異なる化学組成を有する本質的には一連の化
合物〔Methocel E,F,JおよびK,（従来は全てMethocel H
Gの変形物として呼ばれた）Dow Chemical Co.製、およ
びMethalose SH,信越化学株式会社（日本）製〕であ
り、それらの各々は種々の粘度品位で入手できる。
l MCとして呼ばれた）Dow Chemical Co.（米国）製、お
よびMetalose SM,信越化学株式会社（日本）製〕は27.5
〜31.5重量％のメトキシ基含有率を有し、そして種々の
粘度品位が入手できる。ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースは16.5〜30重量％の範囲のメトキシ基含有率およ
び４〜32重量％の範囲のヒドロキシプロポキシ基含有率
をもつ各々異なる化学組成を有する本質的には一連の化
合物〔Methocel E,F,JおよびK,（従来は全てMethocel H
Gの変形物として呼ばれた）Dow Chemical Co.製、およ
びMethalose SH,信越化学株式会社（日本）製〕であ
り、それらの各々は種々の粘度品位で入手できる。
種々のセルロースエーテル類の市販名称は20℃での２％
水溶液の粘度に基づく。粘度は５×10-3Pa.s〜100Pa.s
の範囲であり、そして「Hand book of Methocel Cellul
ose Ether Products」（Dow Chemical Co.,1974年）の
データから計算されるように10,000から150,000以上に
わたる範囲の平均分子量を示す。
水溶液の粘度に基づく。粘度は５×10-3Pa.s〜100Pa.s
の範囲であり、そして「Hand book of Methocel Cellul
ose Ether Products」（Dow Chemical Co.,1974年）の
データから計算されるように10,000から150,000以上に
わたる範囲の平均分子量を示す。
ChristensonとDale（米国特許第3,065,143号明細書）な
らびにHuber,DaleおよびChristenson〔J.Pharm.Sci.,5
5,974（1966）〕には結合剤として高粘度品位のヒドロ
キシプロピルメチルセルロースを錠剤の少なくとも1/3
重量部含有する徐放性錠剤が開示されている。
らびにHuber,DaleおよびChristenson〔J.Pharm.Sci.,5
5,974（1966）〕には結合剤として高粘度品位のヒドロ
キシプロピルメチルセルロースを錠剤の少なくとも1/3
重量部含有する徐放性錠剤が開示されている。
結合剤として、28〜30重量％のメトキシ基含有率、7.5
〜12重量％のヒドロキシプロポキシ基含有率および平均
分子量93,000を有するMethocel 60 HG 4000 cps（現在M
ethocel E4Mとして知られている）ならびにそれぞれ19
〜29重量％のメトキシ基含有率、４〜12重量％のヒドロ
キシプロポキシ基含有率およびそれぞれ平均分子量89,0
00および124,000を有するMethocel 90 HG 4000 cpsおよ
びMethocel 90 HG 15,000 cps（現在、Methocel K4Mお
よびMethocel K15Mとして知られている）が挙げられて
いる。
〜12重量％のヒドロキシプロポキシ基含有率および平均
分子量93,000を有するMethocel 60 HG 4000 cps（現在M
ethocel E4Mとして知られている）ならびにそれぞれ19
〜29重量％のメトキシ基含有率、４〜12重量％のヒドロ
キシプロポキシ基含有率およびそれぞれ平均分子量89,0
00および124,000を有するMethocel 90 HG 4000 cpsおよ
びMethocel 90 HG 15,000 cps（現在、Methocel K4Mお
よびMethocel K15Mとして知られている）が挙げられて
いる。
Christensonらは徐放性錠剤によって水が急速に吸収さ
れ、そして錠剤の表面にゲルバリヤーが形成されると考
えた。医薬成分の放出はゲルバリヤーを横切って医薬成
分の溶出、放出によって調節される。
れ、そして錠剤の表面にゲルバリヤーが形成されると考
えた。医薬成分の放出はゲルバリヤーを横切って医薬成
分の溶出、放出によって調節される。
ChristensonとHuber（米国特許第3,590,117号明細書）
は低粘度品位または高粘度品位のヒドロキシプロピルメ
チルセルロースのいずれも満足な持続放出型のトローチ
を作らないことを報告した。
は低粘度品位または高粘度品位のヒドロキシプロピルメ
チルセルロースのいずれも満足な持続放出型のトローチ
を作らないことを報告した。
Lapidus（学位論文、Rutgers州立大学,1967年）およびL
apidusとLordi〔J.Pharm.Sci.,55,840（1966）.,ibid,5
7,1292（1968）．〕は固体医薬製剤における高粘度品位
のメチルセルロース400 cps（現在Methocel A4Mと呼ば
れる）および／または低粘度品位および高粘度品位のヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース（25cpsおよび15,00
0cpsの粘度品位のMethocel 90 HG、現在それぞれMethoc
el K25およびMethocel K15Mと呼ばれる）の使用を研究
し、そしてゲルバリヤーを横切って医薬成分放出速度は
ゲルバリヤーを横切って医薬成分が溶出、放出されるこ
とによっておよびゲルバリヤーが摩耗されることによっ
て決定されるというChristensonらの仮説を確認した。
apidusとLordi〔J.Pharm.Sci.,55,840（1966）.,ibid,5
7,1292（1968）．〕は固体医薬製剤における高粘度品位
のメチルセルロース400 cps（現在Methocel A4Mと呼ば
れる）および／または低粘度品位および高粘度品位のヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース（25cpsおよび15,00
0cpsの粘度品位のMethocel 90 HG、現在それぞれMethoc
el K25およびMethocel K15Mと呼ばれる）の使用を研究
し、そしてゲルバリヤーを横切って医薬成分放出速度は
ゲルバリヤーを横切って医薬成分が溶出、放出されるこ
とによっておよびゲルバリヤーが摩耗されることによっ
て決定されるというChristensonらの仮説を確認した。
Salomon,DoelkerおよびBuri〔Pharm.Acta Helv.,54
（３）,82（1979）．〕は塩化カリウムを含有する錠剤
に15,000cps粘度品位のMethocel 90 HG（現在Methocel
K15Mと呼ばれる）の使用を開示した。
（３）,82（1979）．〕は塩化カリウムを含有する錠剤
に15,000cps粘度品位のMethocel 90 HG（現在Methocel
K15Mと呼ばれる）の使用を開示した。
ShethとTossounian（米国特許第4,126,672号，第4,140,
755号および第4,167,558号明細書）はガス発生化合物例
えば炭酸カルシウムおよび嵩比重が１以下であるように
流体力学的に釣り合うような不活性物質を含めて種々の
添加剤と組み合わせて4000cps粘度品位のメチルセルロ
ースもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含
有する固体医薬製剤を開示した。
755号および第4,167,558号明細書）はガス発生化合物例
えば炭酸カルシウムおよび嵩比重が１以下であるように
流体力学的に釣り合うような不活性物質を含めて種々の
添加剤と組み合わせて4000cps粘度品位のメチルセルロ
ースもしくはヒドロキシプロピルメチルセルロースを含
有する固体医薬製剤を開示した。
Schor,NigalayeおよびGaylord（米国特許第4,389,393号
明細書）は担体が錠剤の1/3以下より好ましくは25.8重
量％以下を構成し、そして16〜24重量％のメトキシ基含
有率、４〜32重量％のヒドロキシプロポキシ基含有率お
よび少なくとも50,000の平均分子量を有するヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、すなわちMethocel Jおよび
Methocel KもしくはMetalose 90 SHからなる徐放性固体
医薬製剤を開示した。
明細書）は担体が錠剤の1/3以下より好ましくは25.8重
量％以下を構成し、そして16〜24重量％のメトキシ基含
有率、４〜32重量％のヒドロキシプロポキシ基含有率お
よび少なくとも50,000の平均分子量を有するヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、すなわちMethocel Jおよび
Methocel KもしくはMetalose 90 SHからなる徐放性固体
医薬製剤を開示した。
徐放性固体医薬製剤における高粘度品位のメチルセルロ
ースMethocel Aおよび高粘度品位のヒドロキシプロピル
メチルセルロースMethocel E,Methocel FおよびMethoce
l Kの使用はまた技術文献「Formulating Sustained Rel
ease Pharmaceutical Products with Methocel（Methoc
elを用いる徐放性医薬品の処方）」（Dow Chemical C
o.,1982年）にも記載されている。
ースMethocel Aおよび高粘度品位のヒドロキシプロピル
メチルセルロースMethocel E,Methocel FおよびMethoce
l Kの使用はまた技術文献「Formulating Sustained Rel
ease Pharmaceutical Products with Methocel（Methoc
elを用いる徐放性医薬品の処方）」（Dow Chemical C
o.,1982年）にも記載されている。
引用した先行技術は種々の化学組成を有する高粘度品位
のヒドロキシプロピルメチルセルロースが徐放性固体医
薬製剤の調製に有用であることを開示している。
のヒドロキシプロピルメチルセルロースが徐放性固体医
薬製剤の調製に有用であることを開示している。
Schor,NigalayeおよびGaylord（米国特許第4,369,172号
明細書）は担体基剤として９〜12重量％のヒドロキシプ
ロポキシ基含有率および50,000以下の平均分子量を有す
る低粘度品位のヒドロキシプロピルメチルセルロースを
使用することによって製造される効果的な長期放出型医
薬組成物を開示した。
明細書）は担体基剤として９〜12重量％のヒドロキシプ
ロポキシ基含有率および50,000以下の平均分子量を有す
る低粘度品位のヒドロキシプロピルメチルセルロースを
使用することによって製造される効果的な長期放出型医
薬組成物を開示した。
LoweyとStafford（米国特許第3,870,790号明細書）およ
びSchor（米国特許第4,226,489号明細書）は担体基剤と
して９重量％以下のヒドロキシプロポキシ基含有率およ
び平均分子量23,000を有する改質低粘度品位のヒドロキ
シプロピルメチルセルロース例えばMethocel E50を使用
することによって徐放性錠剤が製造されることを開示し
た。
びSchor（米国特許第4,226,489号明細書）は担体基剤と
して９重量％以下のヒドロキシプロポキシ基含有率およ
び平均分子量23,000を有する改質低粘度品位のヒドロキ
シプロピルメチルセルロース例えばMethocel E50を使用
することによって徐放性錠剤が製造されることを開示し
た。
Lowey（米国特許第4,259,314号明細書）は徐放性医薬組
成物の調製において担体基剤として５×10-2〜4Pa.s.の
粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとヒ
ドロキシプロピルセルロースとの混合物の使用を開示し
た。
成物の調製において担体基剤として５×10-2〜4Pa.s.の
粘度を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースとヒ
ドロキシプロピルセルロースとの混合物の使用を開示し
た。
GaylordとSchor（ヨーロッパ特許出願第157,695号明細
書）は担体基剤および医薬成分からなり該担体基剤が１
種またはそれ以上の非イオン系セルロースエーテル類と
陰イオン系界面活性剤との混合物であり、そして少なく
とも１種のセルロースエーテルが少なくとも50,000平均
分子量を有するメチルセルロースまたはヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースである徐放性固体医薬製剤を開示
した。
書）は担体基剤および医薬成分からなり該担体基剤が１
種またはそれ以上の非イオン系セルロースエーテル類と
陰イオン系界面活性剤との混合物であり、そして少なく
とも１種のセルロースエーテルが少なくとも50,000平均
分子量を有するメチルセルロースまたはヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースである徐放性固体医薬製剤を開示
した。
DavisとGaylord（米国特許第4,540,566号明細書）は前
記ヨーロッパ特許出願明細書に開示されたものと同様の
製剤であるが担体基剤が50,000以下の平均分子量を有す
る改質ヒドロキシプロピルメチルセルロースである製剤
を開示した。
記ヨーロッパ特許出願明細書に開示されたものと同様の
製剤であるが担体基剤が50,000以下の平均分子量を有す
る改質ヒドロキシプロピルメチルセルロースである製剤
を開示した。
（発明が解決しようとする課題および課題を解決するた
めの手段） 本発明は吸湿性医薬成分に特に適する徐放性錠剤を提供
する。本発明の錠剤を製造するための担体基剤は50,000
以上の平均分子量、28〜30重量％のメトキシ基含有率お
よび7.5〜12重量％のヒドロキシプロポキシ基含有率を
有する高粘度品位のヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、すなわち、市販されて入手できるMethocel 60HG 40
00cps（現在Methocel E4Mと呼ばれる）であり、そして
このヒドロキシプロピルメチルセルロースは錠剤重量の
約20〜約40重量％に相当する量で配合される。この錠剤
はさらに放出遅延作用を有する潤滑剤として働らく薬学
的に受容できる不活性脂肪物質物質として10重量％まで
のグリセロールジトリパルミトステアレート（Precirol
AT05）ならびに約10〜約20重量％の微結晶セルロース
（Avicel登録商標）および他の薬学的に受容できる補助
剤を含有する。引用した先行技術文献には、吸湿性の医
薬成分および非吸湿性の医薬成分用に微結晶セルロース
およびグリセロールジトリパルミトステアレートを用い
る提案した医薬製剤にMethocel E4M 4000cpsを使用する
ことについては記載されていない。
めの手段） 本発明は吸湿性医薬成分に特に適する徐放性錠剤を提供
する。本発明の錠剤を製造するための担体基剤は50,000
以上の平均分子量、28〜30重量％のメトキシ基含有率お
よび7.5〜12重量％のヒドロキシプロポキシ基含有率を
有する高粘度品位のヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、すなわち、市販されて入手できるMethocel 60HG 40
00cps（現在Methocel E4Mと呼ばれる）であり、そして
このヒドロキシプロピルメチルセルロースは錠剤重量の
約20〜約40重量％に相当する量で配合される。この錠剤
はさらに放出遅延作用を有する潤滑剤として働らく薬学
的に受容できる不活性脂肪物質物質として10重量％まで
のグリセロールジトリパルミトステアレート（Precirol
AT05）ならびに約10〜約20重量％の微結晶セルロース
（Avicel登録商標）および他の薬学的に受容できる補助
剤を含有する。引用した先行技術文献には、吸湿性の医
薬成分および非吸湿性の医薬成分用に微結晶セルロース
およびグリセロールジトリパルミトステアレートを用い
る提案した医薬製剤にMethocel E4M 4000cpsを使用する
ことについては記載されていない。
上記のように各成分を組合せることは、本発明の徐放性
医薬製剤に特に都合が良く、そして臨床試験で公知の市
販製剤に匹敵するかまたはそれより優れた生物利用性
（bioavailability）を示す。引用した先行技術の幾つ
かの場合に提案されているようなヒドロキシプロピルメ
チルセルロースの事前の化学もしくは物理的な処理は、
本発明の錠剤の製造には必要がない。医薬成分および他
の成分を添加すると、該混合物は優れた圧縮性を有し、
そしてそれから調製された錠剤は固く、安定で、そして
低破砕性であり、そして医薬成分の放出速度を遅延させ
る。
医薬製剤に特に都合が良く、そして臨床試験で公知の市
販製剤に匹敵するかまたはそれより優れた生物利用性
（bioavailability）を示す。引用した先行技術の幾つ
かの場合に提案されているようなヒドロキシプロピルメ
チルセルロースの事前の化学もしくは物理的な処理は、
本発明の錠剤の製造には必要がない。医薬成分および他
の成分を添加すると、該混合物は優れた圧縮性を有し、
そしてそれから調製された錠剤は固く、安定で、そして
低破砕性であり、そして医薬成分の放出速度を遅延させ
る。
幾つかの医薬成分の錠剤化は例えばアミノフィリンおよ
びプロプラノロール塩酸塩の徐放性錠剤の製造において
前もって造粒することなく直接圧縮することによって達
成し得る。本発明の徐放性錠剤を製造するには種々の吸
湿性医薬成分および非吸湿性医薬成分が例えば抗炎症物
質（ケトプロフェン，インドメタシン，イブプロフェ
ン），心臓および脳血管拡張剤，末梢血管拡張剤，抗感
染症剤，向精神症剤および抗躁病剤（炭酸リチウム），
抗ヒスタミン剤および抗潰瘍物質，緩下剤，抗不整脈剤
および抗高血圧医薬（塩酸プロプラノロール），利尿剤
および偏頭痛の治療に用いられる薬剤（ジヒドロエルゴ
タミンメシレート）ならびに多くの医薬成分が使用でき
る。
びプロプラノロール塩酸塩の徐放性錠剤の製造において
前もって造粒することなく直接圧縮することによって達
成し得る。本発明の徐放性錠剤を製造するには種々の吸
湿性医薬成分および非吸湿性医薬成分が例えば抗炎症物
質（ケトプロフェン，インドメタシン，イブプロフェ
ン），心臓および脳血管拡張剤，末梢血管拡張剤，抗感
染症剤，向精神症剤および抗躁病剤（炭酸リチウム），
抗ヒスタミン剤および抗潰瘍物質，緩下剤，抗不整脈剤
および抗高血圧医薬（塩酸プロプラノロール），利尿剤
および偏頭痛の治療に用いられる薬剤（ジヒドロエルゴ
タミンメシレート）ならびに多くの医薬成分が使用でき
る。
徐放性錠剤が高粘度品位、すなわち高分子量のヒドロキ
シプロピルメチルセルロース（Methocel E4M,4000cps,P
remium），微結晶セルロース、グリセロールジトリパル
ミトステアレートおよび他の充填剤ならびに特定の割合
の医薬成分を圧縮することによって得られることは既に
見出されている。錠剤が水または消化液と接触すると、
ある一定の割合の医薬成分が溶媒中に製剤から急速に放
出される。セルロースの水和化と膨張が水と錠剤の接触
表面で起こりそしてゲルバリヤーが生成される。次いで
医薬成分の残りはゲルバリヤーを横切って該成分の放散
速度および／またはゲルバリヤーの摩耗に応じてよりゆ
っくり放出される。
シプロピルメチルセルロース（Methocel E4M,4000cps,P
remium），微結晶セルロース、グリセロールジトリパル
ミトステアレートおよび他の充填剤ならびに特定の割合
の医薬成分を圧縮することによって得られることは既に
見出されている。錠剤が水または消化液と接触すると、
ある一定の割合の医薬成分が溶媒中に製剤から急速に放
出される。セルロースの水和化と膨張が水と錠剤の接触
表面で起こりそしてゲルバリヤーが生成される。次いで
医薬成分の残りはゲルバリヤーを横切って該成分の放散
速度および／またはゲルバリヤーの摩耗に応じてよりゆ
っくり放出される。
徐放性錠剤の製造方法はヒドロキシプロピルメチルセル
ロース担体を粉末状および顆粒状の医薬成分と、グリセ
ロールジトリパルミトステアレートおよび残りの成分と
して錠剤に使用される慣用の補助剤、例えばステアリン
酸マグネシウム，ラクトース，デンプン，すなわち結合
剤，充填剤および膨潤剤等とを充分混合することからな
る直接錠剤化または顆粒の事前乾燥もしくは湿式製造の
いずれかに基づく。各成分は慣用の錠剤機で圧縮し所望
の形状，重量，固さおよび低破砕性の生成物を得る。か
くして錠剤の形状と固さに応じて特に担体に応じて12時
間までの期間内で医薬成分が徐々に放出される。すなわ
ち、比較的簡単なそして経済的な方法で持続的な作用の
もしくは徐放性の錠剤を製造することができる。
ロース担体を粉末状および顆粒状の医薬成分と、グリセ
ロールジトリパルミトステアレートおよび残りの成分と
して錠剤に使用される慣用の補助剤、例えばステアリン
酸マグネシウム，ラクトース，デンプン，すなわち結合
剤，充填剤および膨潤剤等とを充分混合することからな
る直接錠剤化または顆粒の事前乾燥もしくは湿式製造の
いずれかに基づく。各成分は慣用の錠剤機で圧縮し所望
の形状，重量，固さおよび低破砕性の生成物を得る。か
くして錠剤の形状と固さに応じて特に担体に応じて12時
間までの期間内で医薬成分が徐々に放出される。すなわ
ち、比較的簡単なそして経済的な方法で持続的な作用の
もしくは徐放性の錠剤を製造することができる。
（実施例） 本発明を以下の実施例で例示するがこれに限定されるも
のではない。
のではない。
実施例１ Methocel E4M,4000cps,Premiumを27.8％含有する徐放性
の350mgアミノフィリン錠剤（放出遅延性錠剤）を未処
理Methocel E4Mから調製した。
の350mgアミノフィリン錠剤（放出遅延性錠剤）を未処
理Methocel E4Mから調製した。
350mgアミノフィリン錠剤は次の各成分から調製した。
無水アミノフィリン,Methocel E4M,顔料,Precirolの一
部、エーロジルおよびステアリン酸マジネシウムを適当
な篩に通し、そして混合後、混合物をブリケット形に成
形した。ブリケットは所望の顆粒に粉砕した。これらの
顆粒に、残りの微結晶セルロース（Avicel）,Precirol
およびステアリン酸マグネシウムを加え、混合した。こ
のようにして得られた顆粒を所望の形状、重量および固
さの錠剤に圧縮し、それによって医薬成分の適切な放出
が達成された。
部、エーロジルおよびステアリン酸マジネシウムを適当
な篩に通し、そして混合後、混合物をブリケット形に成
形した。ブリケットは所望の顆粒に粉砕した。これらの
顆粒に、残りの微結晶セルロース（Avicel）,Precirol
およびステアリン酸マグネシウムを加え、混合した。こ
のようにして得られた顆粒を所望の形状、重量および固
さの錠剤に圧縮し、それによって医薬成分の適切な放出
が達成された。
試験結果 安定性 加速した安定性および現行の安定性試験の分析結果は以
下の表から明らかなようにヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース，種類Methocel E4M,Prelium（担体基剤）によ
る徐放性の350mgアミノフィリン錠剤の固体医薬製剤が
錠剤からの医薬成分放出と貯蔵期間全体にわたる化学的
および物理的安定性の両方について必要条件を満たすこ
とを証明している。
下の表から明らかなようにヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース，種類Methocel E4M,Prelium（担体基剤）によ
る徐放性の350mgアミノフィリン錠剤の固体医薬製剤が
錠剤からの医薬成分放出と貯蔵期間全体にわたる化学的
および物理的安定性の両方について必要条件を満たすこ
とを証明している。
硬さ（Ｎ） 装置:Erweka BT,Erweka-Apparatebeu GmbH（Heuenstam
m,Kr.Offenbach/Main,西ドイツ）製 結果は10錠についての最小硬度〜最大硬度を示す。
m,Kr.Offenbach/Main,西ドイツ）製 結果は10錠についての最小硬度〜最大硬度を示す。
溶出（放出速度） 医薬成分テオフィリン350mgを含有する350mgアミノフィ
リン錠 貯蔵条件：ブリスター−室温 装 置：装置３（USP XX） 媒 体：人工胃液および人工腸液、600ml 温 度:37℃ 定量分析:UV分光光度計、275nm 必要条件： １ 時間後:10〜30％ 3.5時間後:45〜75％ ７ 時間後:80％ 前掲の表は高温での長期貯蔵後でさえも徐放性アミノフ
ィリン錠剤は実際上変わらずにそのままであり、そして
25℃までの温度で３年の有効寿命を保証することを示
す。
リン錠 貯蔵条件：ブリスター−室温 装 置：装置３（USP XX） 媒 体：人工胃液および人工腸液、600ml 温 度:37℃ 定量分析:UV分光光度計、275nm 必要条件： １ 時間後:10〜30％ 3.5時間後:45〜75％ ７ 時間後:80％ 前掲の表は高温での長期貯蔵後でさえも徐放性アミノフ
ィリン錠剤は実際上変わらずにそのままであり、そして
25℃までの温度で３年の有効寿命を保証することを示
す。
前記の組成の徐放性の350mgアミノフィリン錠剤（Ａ）
からおよび市販製剤である徐放性の350mg Phyllocontin
（商標名）forte錠剤（Ｐ）からのテオフィリンの試験
管内放出速度 装 置：装置３（USP XX） 媒 体：人工胃液および人工腸液、酵素なし （USP XXI）、600ml 温 度:37℃ 定量分析:UV分光光度計、275nm 時間 放出されたテオフィリン （時間） （X,n＝６）の％ Ａ Ｆ １ 22.1 17.9 ２ 35.4 32.6 3.5 58.5 59.4 ５ 75.0 79.7 ７ 85.9 93.4 徐放性350mgアミノフィリン錠の比較薬剤は市販製剤で
ある徐放性350mg Phyllocontin（商標名）forte錠であ
った。血漿濃度曲線は徐放性製剤に適する形を有する。
薬理力学的パラメーターは統計的に有意な程には異なら
ない。
からおよび市販製剤である徐放性の350mg Phyllocontin
（商標名）forte錠剤（Ｐ）からのテオフィリンの試験
管内放出速度 装 置：装置３（USP XX） 媒 体：人工胃液および人工腸液、酵素なし （USP XXI）、600ml 温 度:37℃ 定量分析:UV分光光度計、275nm 時間 放出されたテオフィリン （時間） （X,n＝６）の％ Ａ Ｆ １ 22.1 17.9 ２ 35.4 32.6 3.5 58.5 59.4 ５ 75.0 79.7 ７ 85.9 93.4 徐放性350mgアミノフィリン錠の比較薬剤は市販製剤で
ある徐放性350mg Phyllocontin（商標名）forte錠であ
った。血漿濃度曲線は徐放性製剤に適する形を有する。
薬理力学的パラメーターは統計的に有意な程には異なら
ない。
実施例２（参考例） Methocel E4M,Prelium,4000cpsを25.9％含有する徐放性
150mgケトプロフェン錠を未処理Methocel E4Mから調製
した。
150mgケトプロフェン錠を未処理Methocel E4Mから調製
した。
錠剤は次の各成分から調製した。
ケトプロフェンと微結晶セルロース（Avicel）を混合
し、次いで適当な篩に通した。Aerosilとステアリン酸
マグネシウムの一部を前記の混合物に加え、次いでポリ
ビニルピロリドンK 25と共に粒状化した。顆粒を乾燥
し、適当な篩を通し、次いでMethocel E4M Premium,残
りのAerosilとステアリン酸マグネシウムを加え、そし
て混合した。得られた顆粒を所望の形状、重量および硬
さの錠剤に錠剤化し、そしてそれによって適切な活性成
分の放出が達成された。
し、次いで適当な篩に通した。Aerosilとステアリン酸
マグネシウムの一部を前記の混合物に加え、次いでポリ
ビニルピロリドンK 25と共に粒状化した。顆粒を乾燥
し、適当な篩を通し、次いでMethocel E4M Premium,残
りのAerosilとステアリン酸マグネシウムを加え、そし
て混合した。得られた顆粒を所望の形状、重量および硬
さの錠剤に錠剤化し、そしてそれによって適切な活性成
分の放出が達成された。
試験結果 安定性 加速した安定性試験結果を基にして徐放性150mgケトプ
ロフェン錠は安定であること、および25℃までの温度で
は５年の有効寿命が想定し得ると結論を下すことができ
る。
ロフェン錠は安定であること、および25℃までの温度で
は５年の有効寿命が想定し得ると結論を下すことができ
る。
錠剤（50.0mg）からおよび前記の組成を有する徐放性15
0mgケトプロフェン錠からのケトプロフェンの試験管内
での溶出または放出速度 装置１（USP XXI）;100rpm 媒 体：リン酸緩衝液、pH5.7、900ml 温 度:37℃ 定量分析:UV分光光度計、258nm 装置１（USP XXI）100rpm 媒 体：人工胃液および人工腸液、酵素なし （USP XXI）、1000ml 温 度:37℃ 定量分析:UV分光光度計、258nm 徐放性150mgケトプロフェン錠の試料は人間で生体内試
験し、そして単一投与後２つの50mgケトプロフェンと比
較した。得られた結果を次の表に示す。
0mgケトプロフェン錠からのケトプロフェンの試験管内
での溶出または放出速度 装置１（USP XXI）;100rpm 媒 体：リン酸緩衝液、pH5.7、900ml 温 度:37℃ 定量分析:UV分光光度計、258nm 装置１（USP XXI）100rpm 媒 体：人工胃液および人工腸液、酵素なし （USP XXI）、1000ml 温 度:37℃ 定量分析:UV分光光度計、258nm 徐放性150mgケトプロフェン錠の試料は人間で生体内試
験し、そして単一投与後２つの50mgケトプロフェンと比
較した。得られた結果を次の表に示す。
表はケトプロフェン製薬力学に対する徐放性製剤からの
長期放出の影響は投薬の数を１日当り１〜２回に減らせ
ることを示す。
長期放出の影響は投薬の数を１日当り１〜２回に減らせ
ることを示す。
実施例３ Methocel E4M Premium,4000cpsを36.2％含有する徐放性
160mg塩酸プロプラノロール錠を未処理Methocel E4Mか
ら調製した。錠剤は次の成分から調製した。
160mg塩酸プロプラノロール錠を未処理Methocel E4Mか
ら調製した。錠剤は次の成分から調製した。
徐放性プロプラノロール錠は各成分をブリケット化し、
次いでこのブリケットを粉砕し、適当な寸法の篩を通し
て篩分けしそして顆粒を形成することによって調製し
た。
次いでこのブリケットを粉砕し、適当な寸法の篩を通し
て篩分けしそして顆粒を形成することによって調製し
た。
得られた顆粒を適当な潤滑剤の添加のもとに均一に混合
し、そして再び篩を通した。
し、そして再び篩を通した。
このようにして得られた顆粒を所望の形状、重量および
硬さの錠剤に錠剤化し、それによって医薬成分の適切な
徐放が達成された。
硬さの錠剤に錠剤化し、それによって医薬成分の適切な
徐放が達成された。
試験結果 安定性 加速した安定性試験結果に基づいて徐放性160mg塩酸プ
ロプラノロール錠は安定であり、そして25℃の温度で３
年の有効寿命を保証し得ることが見出された。
ロプラノロール錠は安定であり、そして25℃の温度で３
年の有効寿命を保証し得ることが見出された。
前述の組成を有する徐放性160mg錠剤（Ｐ）からおよび
市販製剤徐放性160mg Inderal（商標名）錠（Ｉ）から
の塩酸プロプラノロールの試験管内放出速度 装置３（USP XX） 媒 体：酵素のない人工胃液および人工腸液 （USP XXI）、600ml 温 度:37℃ 定量分析:UV分光光度計、286nm 徐放性160mg塩酸プロプラノロールの比較製剤は徐放性1
60mg Inderal錠であった。前記の結果は徐放性プロプラ
ノロール錠剤の優れた生物利用性（AUC0-00から算出し
たように約25％）を示す。血漿濃度図は徐放性製剤に適
している。
市販製剤徐放性160mg Inderal（商標名）錠（Ｉ）から
の塩酸プロプラノロールの試験管内放出速度 装置３（USP XX） 媒 体：酵素のない人工胃液および人工腸液 （USP XXI）、600ml 温 度:37℃ 定量分析:UV分光光度計、286nm 徐放性160mg塩酸プロプラノロールの比較製剤は徐放性1
60mg Inderal錠であった。前記の結果は徐放性プロプラ
ノロール錠剤の優れた生物利用性（AUC0-00から算出し
たように約25％）を示す。血漿濃度図は徐放性製剤に適
している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ゼンカ・イエララ‐ストルケリ ユーゴースラビア社会主義連邦共和国．マ ヴシス．ポドルカ．107 (72)発明者 ヤンジヤ・ウルバンシツク−スメルコリ ユーゴースラビア社会主義連邦共和国．リ ユーブリヤナ．チトヴア．21 (72)発明者 アンドレイ・レナルデイツク ユーゴースラビア社会主義連邦共和国．リ ユーブリヤナ．マコブ・コツト．７ (72)発明者 ポロナ・セルバル ユーゴースラビア社会主義連邦共和国．ヴ エリク・ラスセ．ヴエリク・ラスセ．14 (72)発明者 フリダ・ラー‐グロス ユーゴースラビア社会主義連邦共和国．リ ユーブリヤナ．クヴエドロヴア．３ (72)発明者 ヴイダ・ニコリツク ユーゴースラビア社会主義連邦共和国．リ ユーブリヤナ．オブ・ジン・３ (72)発明者 マリヤ・ランプレツト ユーゴースラビア社会主義連邦共和国．セ ントヴイツド・プリ・ステイクニ．セント ヴイツド・プリ・ステイクニ．23 (72)発明者 ミヘラ・マベツク ユーゴースラビア社会主義連邦共和国．ス コフリカ．クラネク・35 (72)発明者 ミルヤン・ゾルツ ユーゴースラビア社会主義連邦共和国．グ ロスプリエ．プレセルノヴア．53 (72)発明者 ツドラヴコ・コピタル ユーゴースラビア社会主義連邦共和国．メ ンゲス．ムルヤヴア．７ (56)参考文献 特開 昭56−92816（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−149632（ＪＰ，Ａ)
Claims (2)
- 【請求項１】医薬有効成分と担体基剤とから成る徐放性
錠剤において、担体基剤が錠剤の約20〜約40重量％の割
合のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含有してお
り、このヒドロキシプロピルメチルセルロースは、28〜
30重量％のメトキシ基含有率,7.5〜12重量％のヒドロキ
シプロポキシ基含有率および少なくとも50,000の平均分
子量を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースであ
り、さらに該担体基剤は10重量％までのグリセロールジ
トリパルミトステアレートおよび約10〜約20重量％の微
結晶セルロースならびに他の慣用の薬学的に受容できる
補助剤を含有してなることを特徴とする医薬活性成分お
よび担体基剤からなる徐放性錠剤。 - 【請求項２】医薬成分がアミノフイリン，テオフイリ
ン，ケトプロフエン，プロプラノロール塩酸塩，ジヒド
ロエルゴタミンおよび酸付加塩の形態の他の麦角アルカ
ロイド，三硝酸グリセリル，イソソルビドジニトレート
ならびに炭酸リチウムから選択されるものであるが但し
これに限定されないことを特徴とする請求項１記載の徐
放性錠剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU40687A YU47044B (sh) | 1987-03-11 | 1987-03-11 | Postupak za dobijanje tableta sa produženim delovanjem na bazi hidroksipropil-metilceluloze velike molekularne mase |
| YU406/87 | 1987-03-11 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63290818A JPS63290818A (ja) | 1988-11-28 |
| JPH0757726B2 true JPH0757726B2 (ja) | 1995-06-21 |
Family
ID=25549781
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63056487A Expired - Lifetime JPH0757726B2 (ja) | 1987-03-11 | 1988-03-11 | 高分子量ヒドロキシプロピルメチルセルロースを基剤にした徐放性錠剤 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0284849B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0757726B2 (ja) |
| DE (1) | DE3882765T2 (ja) |
| SI (1) | SI8710406B (ja) |
| YU (1) | YU47044B (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5948437A (en) * | 1996-05-23 | 1999-09-07 | Zeneca Limited | Pharmaceutical compositions using thiazepine |
| ID20270A (id) * | 1997-05-18 | 1998-11-19 | Adel Abdel Wadood Gomaa Prof D | Preparat topikal yang baru untuk pengobatan ketidak-fungsian penis |
| US5895663A (en) * | 1997-07-31 | 1999-04-20 | L. Perrigo Company | Pseudoephedrine hydrochloride extended-release tablets |
| US5851555A (en) * | 1997-08-15 | 1998-12-22 | Fuisz Technologies Ltd. | Controlled release dosage forms containing water soluble drugs |
| ES2236017T3 (es) * | 1999-12-03 | 2005-07-16 | Polichem S.A. | Procedimientos para la prepaaraciones farmaceuticas de liberacion sostenida de alcaloides del ergot que tienen biodfisponibilidad mejorada y composiciones de los mismos. |
| US7771746B2 (en) | 1999-12-03 | 2010-08-10 | Polichem Sa | Methods for making sustained-release pharmaceutical compositions of ergot alkaloids having improved bioavailability and compositions thereof |
| CN1668284A (zh) * | 2002-06-07 | 2005-09-14 | 兰贝克赛实验室有限公司 | 加巴喷丁的缓释口服剂型 |
| AU2003262059A1 (en) * | 2002-09-11 | 2004-04-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Sustained release preparation |
| US20040109889A1 (en) | 2002-12-04 | 2004-06-10 | Bunick Frank J. | Surface treatment composition for soft substrates |
| MXPA06014587A (es) * | 2004-06-17 | 2007-04-27 | Forest Laboratories | Formulaciones de liberacion modificada de formulaciones de dosificacion oral de memantina. |
| EP2070520A1 (en) * | 2007-12-11 | 2009-06-17 | LEK Pharmaceuticals D.D. | Pharmaceutical composition comprising at least one active agent and a binder, which swells in an acidic media |
| US8912192B2 (en) | 2010-02-12 | 2014-12-16 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd | Extended release preparation |
| CN113521024A (zh) * | 2017-04-17 | 2021-10-22 | 上海葆隆生物科技有限公司 | 一种碳酸锂缓释片 |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4259314A (en) * | 1979-12-10 | 1981-03-31 | Hans Lowey | Method and composition for the preparation of controlled long-acting pharmaceuticals |
| AU4064285A (en) * | 1984-03-21 | 1985-10-11 | American Home Products Corporation | Sustained release pharmaceutical capsules |
| NL8600161A (nl) * | 1985-02-05 | 1986-09-01 | Sandoz Ag | Farmaceutische preparaten die 9,10-dihydroergotalkaloiden bevatten. |
| GB2181053B (en) * | 1985-10-01 | 1990-05-23 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical formulations with controlled release of the active substance |
| US4734285A (en) * | 1985-10-28 | 1988-03-29 | The Dow Chemical Company | Sustained release compositions |
-
1987
- 1987-03-11 SI SI8710406A patent/SI8710406B/sl not_active IP Right Cessation
- 1987-03-11 YU YU40687A patent/YU47044B/sh unknown
-
1988
- 1988-03-09 DE DE19883882765 patent/DE3882765T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-03-09 EP EP19880103715 patent/EP0284849B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-03-11 JP JP63056487A patent/JPH0757726B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS63290818A (ja) | 1988-11-28 |
| DE3882765D1 (de) | 1993-09-09 |
| SI8710406B (sl) | 1998-08-31 |
| YU40687A (en) | 1991-02-28 |
| DE3882765T2 (de) | 1994-03-10 |
| EP0284849A1 (en) | 1988-10-05 |
| EP0284849B1 (en) | 1993-08-04 |
| SI8710406A (en) | 1996-08-31 |
| YU47044B (sh) | 1994-12-28 |
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