JP3815705B2 - 固形薬剤及びその製造方法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、医薬用の錠剤、顆粒等に供する固形薬剤及びその製造方法に関する。さらに詳しくは、結合剤または崩壊剤としてメトキシル基置換量および水溶液粘度が特定の範囲にあるメチルセルロースを配合した固形薬剤及びその製造方法に関する。
【0002】
【従来の技術】
医薬品の顆粒や錠剤などの固形薬剤は、投与に便利であり、また服用しやすいという利点がある。
【0003】
しかしながら、固形薬剤は適当な硬度を有しないと輸送中に摩損するおそれがある一方、硬度が高すぎると体内に入っても崩壊せず吸収されないおそれがある。
【0004】
このような固形薬剤に要求される硬度や崩壊性を改善するために、固形薬物に配合される結合剤や崩壊剤等の添加物の改善が望まれている。
【0005】
従来、固形薬剤の結合剤として用いられているものは、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン(以下、それぞれ、MC、HPMC、HPC、PVPと略記する。)等が挙げられる。
【0006】
これらの結合剤中で、MCは医薬品の添加剤として広いpH範囲で安定な結合剤として用いられている。
【0007】
例えば、20℃における2重量%水溶液の粘度が80cP以上であるMCは徐放性錠剤のマトリックス基剤として使用し得ることが特開平4−164025号公報に記載されている。
【0008】
【発明が解決しようとする課題】
固形薬剤は、主に湿式造粒法により製造されるが、薬剤によっては通常量の結合剤で満足な硬度が発現しないことがあるが、これを解決するために添加量を多くすると、硬度の増大は得られるものの、体内での崩壊時間が長くなるという問題点がある。
【0009】
したがって、添加量を高めても速やかに崩壊する結合剤を配合した固形薬剤の開発が望まれてきた。
【0010】
また、MCに関しては、市販の低粘度品では粘度が15cPと高く、これを用いて充分な硬度が得られるような添加量で結合剤水溶液を調製すると、粘度が600cPより高くなる。一般に、湿式造粒に供する水溶液の粘度は600cP以下であるため、この低粘度品では、結合剤水溶液の粘性が高くなりすぎるため固形薬剤への添加量を多くすることができないという問題点があった。
【0011】
さらに、MCを粉末で使用して固形薬剤を水で造粒する場合においても、粘度が高いためにMC粉末の溶解に時間がかかるという問題点を有していた。
【0012】
本発明者は上述の問題点に鑑み適度な硬度を有すると同時に速やかに崩壊する固形薬剤を得るべく鋭意研究した結果、メトキシル基置換量及び水溶液粘度が特定の範囲にあるMCを結合剤または崩壊剤として固形薬剤に添加すると上述の問題点が解決できることを見出し本発明を完成するに至った。
【0013】
本発明は適度な硬度を有すると同時に速やかに崩壊して吸収されやすい固形薬剤及びその製造方法を提供することを目的とする。
【0014】
【課題を解決するための手段】
すなわち、本発明は、メトキシル基の置換量が27.5〜31.5重量%であり、20℃における2重量%水溶液の粘度が2〜12cPであるメチルセルロースを、結合剤として錠剤又は顆粒である固形薬剤中に含有することを特徴とする錠剤又は顆粒である固形薬剤を提供するものである。
【0015】
また、本発明は、前記メチルセルロースの含有量が、錠剤又は顆粒である固形薬剤に対して0.5〜10重量%であることを特徴とする前記の錠剤又は顆粒である固形薬剤を提供するものである。
【0016】
さらに、本発明は、薬物を造粒する錠剤又は顆粒である固形薬剤の製造方法において、メトキシル基の置換量が27.5〜31.5重量%であり、20℃における2重量%水溶液の粘度が2〜12cPであるメチルセルロースを、結合剤として添加して造粒することを特徴とする前記の錠剤又は顆粒である固形薬剤の製造方法を提供するものである。
【0017】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の構成について詳述する。
【0018】
本発明の特徴は、メトキシル基の置換量が27.5〜31.5重量%であり、20℃における2重量%水溶液の粘度が2〜12cP、好ましくは2〜5cPであるメチルセルロースを、固形薬剤の造粒過程において結合剤として添加して製造される固形薬剤であり、固形薬剤中(内部)に含有される結合剤は同時に崩壊剤として作用することである。
【0019】
従来、メトキシル基の置換量が27.5〜31.5重量%のMCは、20℃における2重量%水溶液の粘度が3〜15cPであるものが、固形薬剤の被膜剤としてその表面に利用された例はあるが(特開昭60−84215号公報、特開昭60−13719号公報)、メトキシル基の置換量が27.5〜31.5重量%で20℃における2重量%水溶液の粘度が2〜12cPの範囲にあるMCが造粒過程中に添加されて内部に存在する結合剤として使用された例は本発明が最初である。
【0020】
本発明に使用するMCは、粘度が低いため、湿式造粒法において、水溶液として使用する場合には、従来に比べ造粒粉末全体に均一に行き渡ることができ、また、高濃度で使用することもできるという利点がある。
【0021】
さらに、湿式造粒法において、結合剤のMCを粉末で添加し水で造粒する場合においても、水に対する溶解性がよいため添加量を多くしても結合性に優れかつ崩壊性の良好な固形薬剤が得られる。
【0022】
本発明において、MCの20℃における2重量%水溶液の粘度が12cPを越えると徐放効果が大きくなり適当ではない。
【0023】
本発明に用いる上記特性のメトキシル基の置換量と粘度範囲を有するMCは、本発明の出願人が製造販売する市販品を利用することが出来るが、添加されるMCの粘度グレードは上記粘度範囲の中から薬物の水に対する溶解性によって適当なものを選択することが出来る。
【0024】
上記MCの固形薬剤中への配合量は、固形薬剤全量に対して0.5〜10重量%であることが好ましく、さらに好ましくは1〜5重量%である。固形薬剤を製造する際の造粒が可能であって固形薬剤に適度な崩壊性を与えられる配合量であればよいが、MCが10重量%を越えると、固形薬剤中の薬物の放出が遅くなり、また、造粒過程における造粒物の粘度が著しく上昇して均一な造粒が出来なくなるので好ましくない。
【0025】
本発明の固形薬剤は、上記MCと薬物のほかに、通常固形薬剤の製造において添加される他の添加剤、例えば、乳糖、澱粉類、粉末セルロース、結晶セルロース、リン酸水素カルシウム等の賦形剤やステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク等の滑択剤を含有することが出来る。さらに必要に応じて、その他の結合剤、崩壊剤、界面活性剤、着色剤、矯味剤、香料等を含有してもよい。
【0026】
本発明の固形薬剤は、撹拌造粒法、流動層造粒法等の通常の製造方法を用いて製造することができ、造粒された固形薬剤を滑択剤と混合し、常法によって打錠機で錠剤を成形することが出来る。
【0027】
本発明の固形薬剤の製造方法において、造粒におけるMCの添加方法は、例えば、MCの粉末を薬物および賦形剤等の混合粉末に添加した後造粒する方法、あらかじめMCを水に溶解した水溶液を薬物と賦形剤等の混合粉末に添加して造粒する方法などいずれでも差し支えない。
【0028】
このようにして得られる本発明の固形薬剤は、後述の実施例に示すように、優れた結合性、崩壊性を示す固形薬剤である。したがって、従来のメトキシル基置換量及び水溶液粘度範囲のMCを用いた固形薬剤とは異なり結合性が高くしかも速やかな崩壊性を有する優れた固形薬剤を提供することが出来る。
【0029】
【実施例】
以下、本発明を実施例および比較例を挙げてさらに具体的に説明するが、本発明は以下に示す実施例にのみ限定されるものではない。
【0030】
「実施例1」
下記の処方の組成物をバーチカルグラニュレータ((株)パウレック社製FM−VG−05)にてグレード回転数700rpm、チョッパー回転数3000rpmの条件で30秒混合した後、10秒間で水80.0gを添加し、さらに10分間混合して造粒した。得られた造粒末を、40℃で一晩乾燥し、20メッシュのふるいを通過させ、本発明の固形薬剤である打錠用顆粒を得た。
【0031】
乳糖 268.8g
(DMV international製 商品名:Pharmatose 200M)
コーンスターチ 115.2g
(日本食品化工(株)製 商品名:日食コーンスターチ)
微結晶セルロース 10.0g
(旭化成(株)製 商品名:Avicel PH-101)
MC 12.0g
(信越化学工業(株)製 商品名:メトローズSM-4、メトキシル基置換量28.2重量%、20℃、2重量%水溶液粘度4.1cP)
水 80.0g
【0032】
得られた打錠用顆粒に滑択剤としてステアリン酸マグネシウムを0.5重量%添加し、ポリ袋で混合したものを下記打錠条件で、本発明の固形薬剤である錠剤を圧縮成形し、硬度試験および日本薬局方崩壊試験を行って錠剤物性を比較した。試験結果を「表1」に示す。
【0033】
「打錠条件」
杵:8mmφ、6mmR
全錠剤重量:200mg/Tablet
打錠圧:本圧1.5t/p、予圧0.5t/p
【0034】
「実施例2」
結合剤のMCの添加量を20.0gに代えた以外は実施例1と同様に錠剤を製造し試験を行った。試験結果を「表1」に示す。
【0035】
「比較例1」
実施例1の結合剤のMCを粘度の高いMC(信越化学工業(株)製 商品名:メトローズSM−15;20℃、2重量%水溶液粘度15.8cP)12.0gに代えた以外は実施例1と同様に錠剤を製造し試験を行った。試験結果を「表1」に示す。
【0036】
「比較例2」
実施例1の結合剤のMCを比較例1で用いたMC20.0gに代えた以外は実施例1と同様に錠剤を製造し試験を行った。試験結果を「表1」に示す。
【0037】
「比較例3」
実施例1の結合剤のMCをHPMC(信越化学工業(株)製 商品名:TC−5E(Pharmacoat 603);20℃、2重量%水溶液粘度 3.22cP)20.0gに代えた以外は実施例1と同様に錠剤を製造し試験を行った。試験結果を「表1」に示す。
【0038】
「比較例4」
実施例1の結合剤のMCをHPC(信越化学工業(株)製 商品名:HPC EF−P;20℃、2重量%水溶液粘度5.56cP)20.0gに代えた以外は実施例1と同様に錠剤を製造し試験を行った。試験結果を「表1」に示す。
【0039】
【表1】
【0040】
「表1」から、メトキシル基の置換量が27.5〜31.5重量%であり、20℃における2重量%水溶液の粘度が2〜12cPにあるMCを用いた実施例1及び2の錠剤は、硬度が高くかつ崩壊時間も短いことから、結合性および崩壊性において優れた効果を有していることが分かる。
【0041】
「実施例3」
下記処方の組成物を実施例1と同様の造粒方法により攪拌造粒を行い、本発明の固形薬剤である打錠用顆粒を得た。
【0042】
【0043】
得られた顆粒について実施例1と同様の条件で錠剤を打錠形成しエルヴェカ硬度計による硬度試験および日本薬局方崩壊試験を行った。さらに、各種錠剤を40℃、75%RHの加温加湿下で2ケ月間保管し、1ケ月後及び2ケ月後に硬度試験及び崩壊試験を行い錠剤の安定性を調べた。結果を「表2」に示す。
【0044】
「比較例5」
実施例3のMCを比較例1で用いた粘度の高いMC(SM−15)に代えた以外は実施例3と同様に錠剤を製造して硬度試験及び崩壊試験を行った。結果を「表2」に示す。
【0045】
「比較例6」
実施例3のMCを比較例4で用いたHPCに代えた以外は実施例3と同様に錠剤を製造して硬度試験及び崩壊試験を行った。結果を「表2」に示す。
【0046】
「比較例7」
実施例3のMCを比較例3で用いたHPMCに代えた以外は実施例3と同様に錠剤を製造して硬度試験及び崩壊試験を行った。結果を「表2」に示す。
【0047】
【表2】
【0048】
「表2」から、メトキシル基の置換量が27.5〜31.5重量%であり、20℃における2重量%水溶液の粘度が2〜12cPにあるMCを用いた実施例3の錠剤は、結合性および崩壊性において優れた安定性を有していることが分かる。
【0049】
「実施例4」
実施例1のMC(SM−4)の添加量を9.0gにかえて水80gに溶解して結合剤溶液(粘度;500cP)を調製した後、実施例1と同様の操作で造粒し、得られた造粒物について実施例1と同様の処方の錠剤を作成し錠剤硬度を調べた。
錠剤硬度:12.6kgf
【0050】
「比較例8」
比較例1のMC(SM−15)の添加量を5.0gにかえて水80gに溶解して結合剤溶液(粘度;500cP)を調製した後、実施例1と同様の操作で造粒し、得られた造粒物について実施例1と同様の処方の錠剤を作成し錠剤硬度を調べた。
錠剤硬度:1.5kgf
【0051】
同じ粘度の溶液を調製した場合、SM−15では結合剤の添加量が少なくなるため錠剤の硬度が不足するが、SM−4ではこのような問題点は解決される。
【0052】
【発明の効果】
本発明によれば、適度な硬度を有すると同時に速やかに崩壊して吸収されやすい固形薬剤を提供できる。本発明の製造方法によれば、結合剤の溶解性が改善され均一な造粒が可能となるため、優れた結合性および良好な崩壊性を製剤に付与することが出来る。
Claims (3)
- メトキシル基の置換量が27.5〜31.5重量%であり、20℃における2重量%水溶液の粘度が2〜12cPであるメチルセルロースを、結合剤として錠剤又は顆粒である固形薬剤中に含有することを特徴とする錠剤又は顆粒である固形薬剤。
- 前記メチルセルロースの含有量が、錠剤又は顆粒である固形薬剤に対して0.5〜10重量%であることを特徴とする請求項1記載の錠剤又は顆粒である固形薬剤。
- 薬物を造粒する錠剤又は顆粒である固形薬剤の製造方法において、メトキシル基の置換量が27.5〜31.5重量%であり、20℃における2重量%水溶液の粘度が2〜12cPであるメチルセルロースを、結合剤として添加して造粒することを特徴とする請求項1または2記載の錠剤又は顆粒である固形薬剤の製造方法。
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