KR960009182B1 - 제약정제, 제약과립 및 그의 제조방법 - Google Patents

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요하네스 악케르부움 피에트
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헨리커스 요하네스 휘벨츠
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Abstract

내용없음

Description

제약정제, 제약과립 및 그의 제조방법
본 발명은 양쪽성(amphoteric) 베타-락탐 항생물질을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
보다 구체적으로 본 발명은 물속에서 재빨리 붕괴하고, 섭취되었을때 높은 항생물질의 생물학적 이용능력(bioavailability)을 제공하는 제약정제에 관한 것이다.
본 발명은 또한 습식 과립화에 의한 이 정제의 제조방법에 관한 것이다.
살아있는 유기체내에서의 의약이 치료작용은 상당히 그의 형태에 좌우된다. 약이 경구 투여되는 경우, 많은 요구조건이 제약형태에 요구된다.
제1요구조건은 높은 생물학적 이용능력이다. 조성물중의 의약은 가능한한 많은 양으로 유기체에 대해 유효하여야하고 최적 혈액수준은 가능한한 최단시간내에 도달되어야만 한다.
이것은 본 발명이 관련된 항생물질 조성물을 사용한 감염치료시 대표적으로 요구되는 것이다.
제약형태에 요구되는 제2요구조건은 환자에의 투여가 문제없이 행해져야 한다는 것이다.
그러나, 가장 좋은 생물학적 이용능력을 가지는 형태는 사용하기에 별로 용이하지 않으며 다른 한편으로, 사용하기에 용이한 것은 때로 만족할만한 생물학적 이용능력을 갖지 않는다.
실시예에 의하여 가장 잘 규정된 베타-락캄 항생물질은 아목시실린이다. 상당량의 아목시실린이 수성 현탁액에 포함되어있을때는 가장좋은 생물학적 이용능력을 나타낸다.
그러나, 그러한 현탁액은 심각한 결점이 있다:
그것은 환자에게 투여하기 바로전에 약사에 의해 조제되어야 한다. 현탁액은 자칫하면 유해해지기 쉽기때문에 냉장고에서 차갑게 보관되어야 한다. 투여시에는 복용부피가 본래 부정확한 스푼 또는 컵으로 계량되어야 한다. 환자에게 있어서 또다른 불편한 점은 끈적한 당액 및 끈적한 용기에 의해 유발되는 불쾌감이다.
이들 결점을 극복하기 위해서는 다른 복용형태, 예를들면 캡슐 또는 정제가 만들어지는 것이 유용하다.
그러나, 많은 환자들은 그러한 고체복용형태, 특히 보다 큰 것을 삼키기에는 어려운 문제를 갖고 있다.
더욱이 혈액중의 항생물질의 생물학적 이용능력 및 최대농도와 이 농도에 이르는 시간은 수성현탁액의 그것들보다 뒤떨어진다.
새로운 제약조성물, 특히 정제 형태를 개발하는 경우에는 여전히 해결해야하는 제3범주의 요구조건이 있다 : 구성성분은 제약 제조방법의 요구조건을 만족해야 한다.
예를들어 아목시실린은 매우 나쁜 유동패턴을 나타내고 이것은 습기에 대한 그의 민감성과 조합하여 그의 형태에 상당한 제한을 가한다.
정제는 경도, 안정도, 파손도, 용해시간등에 관한 적당한 물리화학적 특성을 가져야 하는 것이 또한 중요하다.
이들 다양한 요구조건을 해결하기 위해 조제에서는 자유자재로 색소, 향료 및 감미제 뿐만 아니라 희석제, 결합제 및 점착제, 붕괴제, 윤활제, 활주제 및 유동촉진제로 세분된 매우 다양한 보조액을 사용한다.
어떤 특정한 성질을 가지는 제약형태를 개발하는 것이 제약학의 과제이다.
일반적인 제약학적 조작의 하나는 여러가지의 성분의 기본적인 혼합물을 제조하는 것이다.
이들 성분은 형태 형성시에 상호 접촉할 수 있으며 그러므로 놀랄만한 특성을 가질 수도 있는 최종제약조성물의 물리화학적 특성을 상세하게 예측할 수는 없다.
정제중의 항생물질의 생물학적 이용능력을 개선하는 한가지 방법은 물에 녹아있을때 보다 빨리 정제를 붕괴시키는 것이다. 붕괴제의 도움으로 물에 녹아있을때 수분내로 또는 그 보다 빨리 붕괴되는 분산정제가 개발되었다.
벨기에 특허 제8175154호는 위(stomach)에서 빠르게 붕괴되는 정제된 베타-락탐 항생물질을 설명하고 있다. 정제로 되는 혼합물은 베타-락탐 항생물질과 요소를 포함한다. 결합제 또는 희석제는 이들이 붕괴속도를 느리게 하는 것이라 여겨지므로 생략되었다. 결과적인 정제는 상대적으로 빠르게 붕괴되므로, 활성성분은 약 13분후에 방출된다.
영국특허 제2084016호는 2가지 붕괴제, 미정질 셀룰로오스 및 글리콜산나트륨 전분 또는 교차결합된 폴리비닐피롤리돈의 어느하나와 함께 제조된 아목시실린 함유정제를 설명하고 있다.
그러나, 거기에는 바람직한 붕괴 양상 또는 기대하지 않았던 양호한 흡수에 대한 언급은 없다.
붕괴제를 함유하는 분산정제는 특별한 범주를 이룬다. 물컵에 담겨있는 경우 분산정제는 미세 분산립으로 빠르게 붕괴되고 계속해서 이것은 섭취될 수 있다.
그러나, 현존하는 베타-락탐 항생물질을 위한 분산정제는 항생물질의 복용에는 그 크기가 크고 양호한 붕괴양상을 나타내지 않는다.
널리 공지된 500mg의 아목시실란 함유 정제는 그 중량이 1260mg이다. 그것은 2분안에 붕괴되고 분산립은 굵은 덩어리를 포함한다.
광범위한 실험결과 우리는 붕괴제, 미정질 셀룰로오스 및 지치환 히드록시프로필 셀룰로오스의 조합을 활용한 양쪽성 베타-락탐 항생물질에 적합한 정제를 개발하였다. 미세 셀룰로오스가 본 발명방법 또는 본 발명 생성물의 특성에 영향을 미치지 않으면서 부분적으로 또는 완전히 미정질 셀룰로오스를 치환할 수 있다.
그러한 정제는 그 자체로 쉽게 삼켜질 수 있거나 또는 물에 분산된 후 마셔질 수도 있다. 이 형태는 그에 상당하는 제약학적으로 제조된 수성현탁액의 항생물질의 생물학적 이용능력과 동등하고 그 자체로서 삼켜지는 정제 또는 현탁액으로서 마셔지는 정제와 동일한 항생물질의 생물학적 이용능력을 갖는다.
이들 정제는 여러가지 보조액과 혼합된 과립을 압축함으로써 계조될 수 있다. 과립은 베타-락탐 항생물질과 미정질 및/또는 미세셀룰로오스를 함유한다. 습식 결합제의 실질적인 양은 정제내에 포함되어 있지 않으며, 포함되더라도 항생물질의 중량을 토대로 적어도 0.5중량% 이하, 바람직하게는 0 내지 0.1중량%이다.
미정질 및/또는 미세 셀룰로오스부는 활성물질과 혼합되고 물과 함께 과립화된다.
기타부는 제2붕괴제, 바람직하게는 저 치환 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 교차결합된 폴리비닐피롤리돈 및, 임의의 다른 보조액과 함께 과립화되기위해 혼합물형태로 된다.
최종 혼합물은 양호한 유동성을 가지며 정제용 압착기에서 원활하게 반응이 진행될 수 있다.
개선된 분산정제는 양쪽성 베타-락탐 항생물질과 두가지 상이한 붕괴제를 함유하는데, 그중 하나는 셀룰로오스 생성물, 즉 미정질 셀룰로오스 또는 미세 셀룰로오스 또는 두가지의 혼합물이고 다른 하나는 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스이다.
미정질 셀룰로오스는 다공질입자로 구성된 결정성분말로서 존재하는, 정제되고 부분적으로 탈중합된 셀룰로오스에 대한 일반 명칭이다.
그것은 보조액으로 널리 사용되고, 상표명 아비셀(AVICEL)로 알려져 있다. 저 치환 히드록시프로필 셀룰로오스(1 -HPC)는 2-히드록시프로폭시기로 부분적으로 치환된 셀룰로오스의 일반명칭이다.
소위 저치환 변이체, 일반적인 제약학적 보조액에 대한 치환정도는 25% 이하이고 7 내지 16%인 것이 바람직하다.
셀룰로오스 분말로도 표시되는 미세 셀룰로오스(예를들어 ELCEMA)는 섬유상 식물물질로부터 기계적으로 처리된 알파-셀룰로오스이다.
그것은 일반적인 제약학적 결합제 및 붕죄제이다.
본 명세서 및 첨부한 특허청구범위의 셀룰로오스 생성물은 특히 미정질 셀룰로오스 및 미세셀룰로오스와 그들의 혼합물을 말한다. 목적정제는 현저한 특성의 새롭고 가치있는 조합을 나타낸다.
가장 중요하고 놀랄만한 것은 그 자체로 삼켜졌을때의 항생물질의 생물학적 이용능력이 섭취전 물에 분산되었을때와 같이 양호하다는 것이다. 혈액으로 흡수되는 활성물질의 양은 두가지 경우에 동일하다.
생물학적 이용능력은 제약학적으로 제조된 수성현탁액의 그것과 동등하다.
이 생물학적 이용능력은 본 발명에 따르는 500mg 아목시실린 함유정제에 대해 수집한 다음 데이타로 증명된다.
Figure kpo00001
Cmax는 투여후 혈액 ml당 μg으로 표시되는 항생물질의 최내 농도이다.
Tmax는 Cmax가 얻어졌을때의 분으로 표시되는 시간이다.
생물학적 이용능력은 시간에 따라 증가하는 혈액농도를 표시하는 그래프의 곡선 아래쪽 영역(AUC)에 비례하는 수로 표시된다.
물에 담겨져 있는 경우, 발명의 정제는 60초 이내에 완전히 붕괴하여 균일한 수성 분산액으로 된다. 그러나, 그의 붕괴는 쉽게 삼켜지기에 충분할 정도로 느리게 진행된다.
표준 아목시실린제제가 개인간의 생물학적 이용능력에 광범위한 차이를 나타내는 것으로 문헌상에 공지되어 있으므로 발명정제가 그 자체로 삼켜지든지 또는 수성분산액으로 마셔지든지 관계없이 단지 작은 개인간 차리를 나타낸다는 것은 놀랄만한 일이다.
이 추가의 장점는 정제의 매우 개선된 붕괴양상의 결과라 할 수 있다.
발명정제는 항생물질의 중량을 토대로한 백분율로 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스를 2 내지 20중량%로, 보다 바람직하게는 7 내지 10중량%로 포함하는 것이 바람직하다.
발명의 또다른 측면은 단지 소량의 붕괴제 및 기타 부형제가 아주 보다 작은 정제를 제조하는데 필요하고, 그것은 선행기술의 동량의 항생물질을 함유하는 분산정제와 비교하였을때 삼키기에 보다 쉽다는 것이다.
예를들어 500mg의 아목시실린을 함유하는 발명의 정제는 937mg인 반면에 비교할만한 선행기술의 정제는 1260mg이었다.
그러므로, 발명의 또다른 특징에 따라 정제는 높은 백분율이 활성물질을 포함하며, 그 함량은 20 내지 70중량% 일수도 있지만 50 내지 65중량%인것이 바람직하다.
발명정제가 환자의 선택에 따라 고형정제로서나 또는 분산액으로서 취해질 수 있다는 사실은 보다 좋은 환자의 편리에 기여한다. 환자가 처방의약을 마지못해 복용하기 때문에 치료가 실패할 위험은 보다 낮다.
또한 단지 1회 복용형태가 제조되고 저장될 수 있다는 점에서 경제적인 장점이 있다. 현탁액, 캡슐정제, 향가루정제, 비등정제등이 본 발명에 따라 형성되는 항생물질에 대해 쓸모없게 되었다.
신규정제는 경도, 파손도 및 안정도에 관한 모든 일반적인 제약학적 기준을 만족한다. 보다 크고, 높은 복용량의 정제의 붕괴시간은 보다 작고, 낮은 복용량의 정제의 그것 보다 거의 조금도 길지 않다.
발명의 정제는 양쪽성 베타-락탐 항생물질에 대해 고안된다. 베타-락탐 항생물질은 페니실린 및 세팔로스포린으로 이루어진다. 양쪽성은 분리가 유리 카르복실기와 동일한 수의 유리 아미노기를 함유하는 것을 의미한다.
실례로는 암피실린, 세팔렉신 및 세프라딘이 있지만, 아목시실린을 사용하는 것이 바람직하다. 통상 아목시실린 삼수화물이 사용된다.
압축용물질은 여러가지 보조액과 혼합된 과립으로 구성된다. 과립은 베타-락탐 항생물질과 미정질 및/또는 미세 셀룰로오스를 포함한다. 과립중의 미정질 및/또는 미세 셀룰로오스의 적당량은 항생물질의 중량을 토대로 20 내지 50중량%, 바람직하게는 35 내지 45중량%이다.
미정질 및/또는 미세 셀룰로오스, 저 치환 히드록시프로필셀룰로오스 및 임의의 추가의 보조액이 그후 과립과 혼합된다.
미정질 및/또는 미세 셀룰로오스의 적당한 측량은 항생물질의 중량을 토대로 4 내지 20중량%, 바람직하게는 8 내지 15중량%이다.
저 치환 히드록시프로필 셀룰로오스의 적당량은 항생물질의 중량을 토대로 2 내지 20중량%, 바람직하게는 7 내지 10중량%이다.
발명의 또다른 측면은 두가지 상이한 붕괴제(그중의 하나는 셀룰로오스 생성물 즉, 미정질셀룰로오스 또는 미세 셀룰로오스 또는 두가지의 혼합물이다)와 함께 양쪽성 베타-락탐 항생물질을 포함하는 정제의 제조방법이다.
방법은 과립의 제조, 과립과 추가의 성분과의 혼합 및 최종혼합물의 정제로의 압축으로 이루어진다.
필요한 과립은 다음 단계로 이루어지는 방법을 사용하여 얻어진다 : 베타-락탐항생물질은 단일 보조액으로서 붕괴제 미정질 및/또는 미세 셀룰로오스부와 혼합되고 물과함께 과립화된다. 붕괴제의 잉여분은 과립형성시 과립에 첨가되기 위하여 보유된다는 것이 필요하다.
최종 습식물은 나아가 통상의 방법으로 처리된다. 얻어진 과립은 분쇄되고, 건조되며, 다시 분쇄되고 채로 걸러진다. 습식과립은 유동상 건조기내에서 70℃ 보다 낮은 온도, 바람직하게는 45℃ 보다 낮은 온도에서 완전히 건조된다.
과립중의 입도분포는 정제의 붕괴양상에 기여하는 것으로 여겨진다. 적당한 분포는 다음과 같다 : 100%가 0.7mm 보다 작게하고, 0.5mm 보다 큰것이 30% 이상이 되지 않도록하며(바람직하게는 10%) 0.15mm 보다 작은 것이 50% 이상이 되지않도록(바람직하게는 20 내지 40%)한다.
얻어지는 양호한 과립은 쉽게 제조될 수 있으며, 우수한 붕괴 패턴을 나타낸다. 이것은 미정질 셀룰로오스가 습식 과립화에 사용될때 선행기술에 따라 항상 다른 보조액, 특히 결합제 락토오스와 결합되기 때문에 놀랄만한 것이다.
더욱이 베타-락탐 항생물질, 특히 아목시실린에 대해서는, 습식 과립화는 이들 항생물질이 발반적으로 습기에 민감하기 때문에 선행기술에서는 사용되지 않는다.
최종과립은 그후 미정질 및/또는 미세 셀물로오스의 잉여부, 제2붕괴제 및 임의의 보조액과 혼합되고 정제로 압축된다.
통상의 기타 보조액은 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제, 교질성 실리카같은 유동 촉진제와 향료 및 감미제이다.
과립의 재질은 20 내지 50중량%, 바람직하게는 35 내지 45중량%의 미정질 및/또는 미세셀룰로오스가 40 내지 80중량%, 바람직하게는 50 내지 70중량%의 물과 혼합되어 사용될때 가장좋다(모든 백분율은 항생물질의 중량과 관련된 것임).
발명의 또다른 장점은 과립화액으로서 많은 안전성의 어려움이 있는 유기용매가 사용되지 않는다는 것이다.
정제화 혼합물에 사용되는 과립의 비율은 총혼합물이 항생물질의 20 내지 70중량%, 바림직하게는 50 내지 65%를 함유하는 것과 같은 정도이다.
과립에 첨가되는 미정질 및/또는 미세 셀룰로오스의 양은 항생물질의 중량을 토대로 4 내지 20중량%, 바람직하게는 8 내지 15중량%이다.
정제화 혼합물에 제2붕괴제를 사용하는 것은 정제의 적절한 붕쇠를 위해 필수적이다. 최적의 분산양상은 항생물질의 중량을 토내로 2 내지 20중량%, 바람직하게는 7 내지 10중량%의 제2붕괴제가 사용될때 이루어진다.
제2붕괴제로 사용될 수 있는 화합물의 실례로는 교차결합된 폴리비닐피롤리돈(예를들어 콜리돈 CL), 교차 결합된 카로복시메틸 셀룰로오스 나트륨(예를들어 Ac-Di-솔), 전분 또는 글리콜산나트륨 전분같은 전분유도체(예를들어 액스플로탭), 또는 전분과의 조합물(예를들어 포리모젤), 암벌라이트 IRP 88 같은 팽창가능한 이온 교환수지, 포름알데히드-카제인(예를들어 에스마 스프렝), 알긴산염이 있지만 바람직한 제2붕괴제는 저치환 히드록시 프로필 셀룰로오스 또는 교차 결합된 폴리비닐피롤리돈이다.
전자의 물질은 또한 정제의 점착성을 증가시킨다.
발명의 또다른 특징은 습식결합제가 정제에 사용되지 않는다는 것이다. 그의 결합특성을 위해 습식 과립화에 활성물질의 중량을 토대로 약 1 내지 10중량%로 사용되는 이들 물질로는 아라비아고무검, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 전분(페이스트 및 예비젤리틴화된 전분), 알긴산나트륨 및 알긴산염 유도체, 소르비톨, 글루코오스 및 기타 당류, 트라가칸스, 및 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스등의 가용성 셀룰로오스가 있다.
만약 사용시에는 그의 양은 항생물질의 중량을 토대로 0.5중량% 이하로, 바람직하게는 0 내지 0.1중량%로 사용된다.
방법은 모든 양쪽성 베타-락탐 항생물질에 적합하지만 아목시실린에 가장 유용하게 적용된다.
발명을 나아가 다음의 실시예에 의하여 기술하는바, 그것은 발명의 제한을 나타내는 것은 아니다.
기록된 붕괴시간은 실시에 39에 따라 측정된 것이다.
(실시예 1)
아목시실란 함유 과립
아목시실린 삼수화물 720g
미정질 셀룰로오스 288g
물 420ml
고체성분을 완전히 혼합하고 물과함께 괴립화하였다. 습식물을 20분동안 반복한 후, 분쇄하고 유동상건조기안에서 70℃의 공기로 과립의 수분함량이 10.5중량% 이하로 될때까지 건조시켰다. 건조시킨 과립을 0.8mm체를 통과시켜 수집하였다.
(실시예 2)
아목시실린 함유 과립
아목시실린 삼수화물 750g
미정질 셀룰로오스 150g
물 345g
실시예 1에 방법에 따라 이들 성분으로부터 과립을 얻었다.
(실시예 3)
아목시실린 함유 정제
실시예 1의 과립 500g
미정질 셀룰로오스 30g
저치환 히드록시프로필 20g
셀룰로오스
사카린 3.5g
향료 4.0g
교질성 실리카 1.5g
스테아르산마그네슘 7.5g
과립을 기타의 성분과 10분동안 혼합하고, 그후 얻어진 혼합물을 회전 압축기에서 정제로 압축하였다. 다양한 양의 아목시실린에 따른 정제의 특성은 다음과 같았다:
Figure kpo00002
Figure kpo00003
(실시예 4)
아목시실린함유정제
실시예 2의 과립 600g
미정질셀룰로오스 100g
저치환히드록시프로필 50g
셀룰로오스
사카린 9g
향료 11g
교질성 실리카 1.5g
스테아르산 마그네슘 7.5g
실시예 3의 방법에 따라 이들 성분으로부터 정제를 얻었다. 아목시실린의 다양한 용량수준에 따라 정제를 제조할 수 있었다. 예를 들어 1000mg 아목시실린의 정제는 1830mg의 중량, 137N의 경도를 가지고 물속에서 60초 이내에 붕괴한다.
(실시예 5 내지 10)
아목시실린함유정제
실시예 1의 과립 100g
미정질셀룰로오스 6.18g
붕괴제(아래표 참조) 6.18g
교질성 실리카 0.19g
스테아르산 마그네슘 0.93g
실시예 3의 방법에 따라 이들 성분으로부터 약 592mg의 아목시실린 삼수화물을 함유한 정제를 얻었다. 최종 정제는 특정 붕괴제에 따라 다음의 특성을 나타내었다.
Figure kpo00004
파손도 : 0.2 내지 0.4%
(실시예 11)
세팔렉신 단일수화물 함유과립
세팔렉신 단일수화물 720g
미정질 셀룰로오스 288g
물 420ml
실시예 1의 방법에 따라 이들 성분으로부터 과립을 얻었다.
(실시예 12 내지 19)
세팔렉신 단일수화물 함유정제
실시예 11의 과립 50g
미정질 셀룰로오스 3.09g
붕괴제(아래표 참조) 3.09g
교질성 실리카 0.10g
향료
아프리코트 0.56g
바닐린 0.06g
사카린 0.56g
스테아르산 마그네슘 0.470g
실시예 3의 방법에 따라 이들 성분으로부터 약500mg의 세팔렉신 단일 수화물을 함유한 정제를 얻었다. 특정 붕괴제에 따라 최종정제는 다음의 특성을 나타내었다.
Figure kpo00005
파손도 : 1%이하
(실시예 20)
암피실린무수물 함유과립
암피실린무수물 720g
미정질 셀룰로오스 288g
물 420ml
실시예 1의 방법에 따라 이들 성분으로부터 과립을 얻었다.
(실시예 21 내지 25)
암피실린 무수물 함유정제
실시예 20의 과립 50g
미정질 셀룰로오스 3.09g
붕괴제(아래표 참조) 3.09g
교질성 실리카 0.10g
향료
아프리코트 0.56g
바닐린 0.06g
사카린 0.56g
스테아르산 마그네슘 0.470g
실시예 3의 방법에 따라 이들 성분으로부터 약 480mg 의 암피실린 무수물을 함유한 정제를 얻었다. 특정 붕괴제에 따라 최종정제는 다음의 특성을 나타내었다.
Figure kpo00006
파손도 : 0.1 내지 0.2%
(실시예 26)
암피실린 삼수화물 함유과립
암피실린 삼수화물 720g
미정질 셀룰로오스 288g
물 470ml
실시예 1의 방법에 따라 이들 성분으로부터 과립을 얻었다.
(실시예 27 내지 34)
암피실린 무수물 함유정제
실시예 26의 과립 50g
미정질 셀룰로오스 3.09g
붕괴제(아래표 참조) 3.9g
교질성 실리카 0.10g
향료
아프리코트 0.56g
바닐린 0.06g
사카린 0.56g
스테아르산 마그네슘 0.470g
실시예 3의 방법에 따라 이들 성분으로부터 약 555mg 의 암피실린 무수물을 함유한 정제를 얻었다. 특정 붕괴제에 따라 최종정제는 다음의 특성을 나타내었다.
Figure kpo00007
Figure kpo00008
파손도 : 0.1 내지 0.2%
(실시예 35)
세프라딘 함유과립
세프라딘 720g
미정질 셀룰로오스 288g
물 635ml
실시예의 방법에 따라 이들 성분으로부터 과립을 얻었다.
(실시예 36 내지 38)
세프라딘 함유정제
실시예 35의 과립 50g
미정질 셀룰로오스 3.09g
붕괴제(아래표 참조) 3.09g
교질성 실리카 0.10g
향료
아프리코트 0.56g
바닐린 0.06g
사카린 0.56g
스테아르산 마그네슘 0.470g
실시예 3의 방법에 따라 이들 성분으로부터 약 500mg의 세프라딘을 함유한 정제를 얻었다.
특정 붕괴제에 따라 최종정제는 다음의 특성을 나타내었다.
Figure kpo00009
파손도 : 0.5%
(실시예 39)
정제붕괴 시간의 측정시험정제를 20℃의 물 50ml에 넣는다. 30초후에 용기를 흔들어서 액이 소용돌이치게 하면 붕괴된 덩어리가 보이게 된다. 모든 커다란 덩어리가 사라지는 순간의 시간을 기록하고 현탁액을 0.71mm체를 통해 통과시킨다.
기록된 값은 적어도 2회 측정의 평균치이다.
(실시예 40)
아목시실린 삼수화물 200g를 미세 셀룰로오스(ELCEMA G400) 80g 및 물 150ml 과 혼합하였다. 최종습식물을 20분동안 반죽하고, 2mm 메쉬체를 통과시킨 후 유동상 건조기내에서 과립의 수분함량이 10.5중량% 이하로 될때까지 약 60℃에서 약 1시간동안 건조시켰다. 얻어진 건조과립을 0.8mm체를 통과시킨 후 수집하였다.
(실시예 41)
실시예 40의 과립 50g
미세과립(ELCEMA G400) 3.09g
1 -HPC 3.09g
교질성 실리카 0.1g
사카린 0.56g
향료 0.62g
스테아르산 마그네슘 0.47g
과립을 다른 성분과 10분등안 혼합한후, 얻어진 혼합물을 혼합 압축기에서 정제로 압축하였다.
제조된 960mg의 정제는 경도가 106N이었고 물속에서 40초 내에 붕괴하였다.

Claims (16)

  1. 양쪽성(amphoteric) 베타-락탑 항생물질, 그리고 붕괴제로서 셀룰로오스 생성물 및 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하며, 상기 셀룰로오스 생성물은 미정질 셀룰로오스 또는 미세 셀룰로오스 또는 두가지의 혼합물인 빨리 붕괴되는 제약 정제.
  2. 제1항에 있어서, 항생물질의 중량을 토대로 24 내지 70중량%의 셀룰로오스 생성물과 2 내지 20중량%의 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 것을 특징으로 하는 정제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 항생물질의 중량을 토대로 0중량% 내지 0.1중량%의 습식결합물질이 존재하는 것을 특징으로 하는 정제.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 정제의 중량을 토대로 20 내지 70중량%의 항생물질을 함유하는 것을 특징으로 하는 정제.
  5. 양쪽성 베타-락탐 항생물질, 셀룰로오스 생성물, 및 항생물질의 중량을 토대로 0중량% 내지 0.5중량%의 습식결합물질을 포함하며, 상기 셀룰로오스 생성물의 미정질 셀룰로오스 또는 미세 셀룰로오스 또는 두가지의 혼합물인 제약과립.
  6. 제5항에 있어서, 항생물질의 중량을 토대로 0 중량% 내지 0.1중량%의 습식결합물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 과립.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 항생물질의 중량을 토대로 20 내지 50중량%의 셀룰로오스 생성물을 함유하는 겻을 특징으로 하는 과립.
  8. 양쪽성 베타-락탐 항생물질 함유과립의 제조방법에 있어서, (a) 물 및 미정질 또는 미세 셀룰로오스 또는 두가지의 혼합물과 항생물질을 혼합하고, 최종 습식물을 과립화하여 과립형성을 하는 단계와 (b) 과립의 분쇄, 건조, 재분쇄 및 체로 거르는 단계로 이루어지는 제조방법.
  9. 제8항에 있어서, 과립화되는 혼합물은 항생물질의 중량을 토대로 20 내지 50중량%의 미정질 셀룰로오스, 미세 셀룰로오스 또는 두가지의 혼합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 과립화되는 혼합물은 항생물질의 중량을 토대로 0중량% 내지 0.1중량%의 습식결합물질을 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 양족성 베타-락탐 항생물질 함유 정제의 제조방법에 있어서, (a) 제5항 또는 제6항에 따른 과립 또는 제8항 또는 제9항에 따른 방법으로 제조된 과립을 붕괴제인 미정질 또는 미세 셀룰로오스 또는 두가지의 혼합물, 제2붕괴제 및 임의의 기타 부형제와 혼합하고, (b) 혼합물을 정제화하는 것으로 이루어지는 제조방법.
  12. 제11항에 있어서, 정제화 혼합물은 혼합물의 량을 토대로 50 내지 65중량%의 항생물질을 함유하는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 제2붕괴제는 저 치환 히드록시프로필 셀룰로오스인 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제11항 또는 제l2항에 있어서, 제2붕괴제는 교차 결합의 폴리비닐피롤리돈인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제11항 또는 제12항에 있어서, 과립은 항생물질의 중량을 토대로 4 내지 20중량%의 미정질 셀룰로오스, 미세 셀룰로오스 또는 두가지의 혼합물과 혼합되는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제11항 또는 제12항에 있어서, 과립은 항생물질의 중량을 토대로 2 내지 20중량%의 저 치환 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 교차 결합된 폴리비닐피롤리돈과 혼합되는 것을 특징으로 하는 방법.
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