ES2764462T3 - Comprimidos de composición farmacéutica oral de uso dual de sales de sulfato y métodos de uso de los mismos - Google Patents

Abstract

Una composición de comprimido farmacéutico oral que comprende sulfato de sodio, en donde la composición es capaz de administrarse por ingestión oral directa y por disgregación en agua antes de la ingestión oral, y en donde por lo menos el 95% en peso de sulfato de sodio en la composición comprende partículas de sulfato de sodio que tienen un tamaño de 150 μm a 1000 μm.

Description

Comprimidos de composición farmacéutica oral de uso dual de sales de sulfato y métodos de uso de los mismos

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención está dirigida generalmente a una composición para un comprimido farmacéutico oral que comprende sales de sulfato, en donde la composición puede administrarse por ingestión oral directa similar a un comprimido de liberación inmediata típico y por disgregación rápida en agua antes de la ingesta oral.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Formas de dosificación

La administración de medicación a un paciente generalmente se hace en la forma de un comprimido, formulación líquida o polvo para reconstituir. Cada forma de dosificación tiene desventajas. Los pacientes con frecuencia no desean, o no son capaces de, tragar comprimidos, especialmente cuando los comprimidos son relativamente grandes, o cuando una dosis eficaz requiere la ingesta de comprimidos múltiples. Los inconvenientes asociados con tragar los comprimidos son particularmente importantes en niños y adultos mayores. Asimismo, algunos pacientes no desean, o no son capaces de, tomar formulaciones farmacéuticas líquidas debido a un sabor y/o sensación en boca no deseados.

Cuando la cantidad de un ingrediente activo específico a ser administrado excede la cantidad que puede formularse convenientemente en un comprimido, la dosificación con frecuencia se provee como un polvo o concentrado líquido. El polvo o concentrado entonces se reconstituye para la administración como un líquido oral, jarabe o suspensión de polvo. La preparación de una formulación líquida de un polvo o concentrado líquido puede ser inconveniente o difícil, especialmente cuando el paciente debe tomar la medicación en forma crónica o con frecuencia. Esto puede reducir la aceptación del paciente y en última instancia, la eficacia del régimen de tratamiento.

Una forma de dosificación simple que puede administrarse como un comprimido de liberación inmediata o líquido provee opciones para pacientes, personal de salud, y hospitales cuando se administra una medicación a pacientes que prefieren, o no tienen la capacidad, tomar una forma de medicación o la otra. Por ejemplo, un comprimido con propósito dual que puede ser tragado entero o desintegrado en líquido antes de la ingesta podría ser útil para pacientes que pueden tragar comprimidos, o para pacientes que prefieren o requieren una medicación en una forma líquida, o para pacientes a los que se administra directamente el líquido (por ejemplo administración a través de un tubo de alimentación).

Sulfato de sodio

El sulfato de sodio es una sal abundante, de origen natural que tiene un efecto laxante. Sin embargo, la formulación del sulfato de sodio en formas de dosificación, para la ingesta oral directa o en una solución acuosa tiene algunos inconvenientes, debido, al menos en parte, a los niveles de sal requeridos para lograr el efecto laxante deseado y, además, por la naturaleza higroscópica extrema y perfil de solubilidad único del sulfato de sodio.

Respecto a la formulación de sales de sulfato en forma de comprimido para la ingesta oral directa, el inconveniente es debido, al menos en parte, a la formulación de una forma de dosificación conveniente que contenga un nivel alto y/o cantidad eficaz de sulfato de sodio para lograr el efecto laxante deseado. El efecto laxante de las sales de sulfato requiere aproximadamente entre 2 y 7 gramos de ion sulfato y/o entre 3 y 11 gramos de sales de sulfato. Sin embargo, hasta el momento, la formulación de comprimidos con un nivel alto de sulfato de sodio en un tamaño apropiado para la ingesta directa a la vez que se minimizan el número de comprimidos requeridos para inducir laxación ha demostrado ser desafiante.

Adicionalmente, las propiedades higroscópicas extremas del sulfato de sodio hace que la provisión de una formulación en comprimido sea difícil. Cuando se coloca en la boca, el sulfato de sodio inmediatamente captura toda la saliva disponible creando una sensación en boca no deseada y sequedad en la boca, haciéndolo de esta manera difícil de tragar.

Respecto a la formulación de una forma de dosificación en comprimido de sal sódica para la disgregación en agua, las propiedades químicas del sulfato de sodio presentan inconvenientes significativos. El sulfato de sodio exhibe características de solubilidad en agua inusuales porque su solubilidad aumenta más de 10 veces de 0°C a 32,384°C. A 32,384°C la curva de solubilidad cambia y se libera agua cristalina y la sal hidratada se funde. A diferencia de otras sales (por ejemplo, potasio, magnesio), la solubilidad del sulfato de sodio no aumenta al aumentar la temperatura por encima de los 32,384°C. Debido a estas características de la solubilidad, el sulfato de sodio cristaliza cuando se concentra y/o enfría.

La reacción de sulfato de sodio y agua es exotérmica, generando calor durante la hidratación y haciendo que la temperatura del agua local aumente significativamente. Cuando el sulfato de sodio se agrega a agua a temperatura ambiente sin agitación, el agua humecta el sulfato de sodio que se convierte a decahidrato de sodio y crea una reacción exotérmica en el área física inmediata. La reacción exotérmica puede aumentar la temperatura de la sal humectada local tanto como 10°C. Esto hace que una porción del sulfato de sodio que se está disolviendo forme una solución concentrada local. Sin embargo, a medida que el calor de la reacción se disipa hacia la solución circundante, la temperatura de la solución de sulfato de sodio de concentración elevada local disminuye y el sulfato de sodio vuelve a cristalizar formando una masa muy dura de sulfato de sodio decahidratado (es decir, mirabilita).

Hasta el momento, los comprimidos aceptables con capacidad de disgregarse fácilmente en agua podían obtenerse solamente con la inclusión de un nivel elevado de ingredientes inactivos y excipientes, que aumentan significativamente el peso y la masa de la formulación final de dosificación y potencialmente duplica el número de comprimidos necesario para administrar una dosis eficaz. De hecho, la formulación de comprimidos de sales de sulfato para la dispersión en agua requiere entre aproximadamente 50% y 90% de excipiente, limitando de esta manera los niveles de sales de sulfato presentes en los mismos.

Por estas razones, los científicos de formulación han intentado formular sales de sulfato a niveles de dosificación necesarios para producir laxación en una forma en polvo para reconstitución o como un líquido o jarabe.

Otras formas de comprimidos incluyen comprimidos bucales, comprimidos sublinguales, comprimidos masticables y comprimidos efervescentes. Sin embargo, estas formulaciones no satisfacen (i) la necesidad de una formulación versátil y conveniente para cumplir con la satisfacción del paciente, y (ii) la necesidad de una formulación de una dosis alta de sulfato de sodio para lograr el efecto laxante deseado.

Se han propuesto comprimidos de uso dual de tetraciclina (véase, Patente de los EE.UU. No.: 5.211.958; “Pharmaceutical Composition and Process for its Preparation”). Sin embargo, las propiedades únicas del sulfato de sodio como se describió precedentemente no permiten la mera aplicación de los conocimientos sobre los comprimidos de uso dual propuestos de agentes activos alternativos para formular comprimidos de sulfato de sodio de uso dual que tienen un nivel elevado de agente activo. Adicionalmente, los comprimidos de tetraciclina propuestos incluyen más del 50% en peso de excipiente. Además, no se ha mostrado que los comprimidos de tetraciclina previamente propuestos sean capaces de disgregarse en agua fresca o fría. Las fuentes de agua para beber típicas proveen agua a temperaturas menores que 20°C. Una composición para comprimido de uso dual aceptable se debe comportar como se reivindica a lo largo de todas las temperaturas de agua para beber típicas.

La WO 2012/013928 se refiere a composiciones para el tratamiento de lavado ortostático, evacuación de colon o limpieza de colon, y también para el tratamiento del estreñimiento, impactación fecal, retención fecal, gases y calambres intestinales y flatulencia. El documento divulga composiciones farmacéuticas orales sólidas comprimidas que comprenden una mezcla de por lo menos dos sales de sulfato seleccionadas del grupo que consiste de sodio, potasio y magnesio.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN

La presente invención provee una formulación para comprimido de uso dual única y versátil de sal de sulfato, por ejemplo, sulfato de sodio, que puede administrarse por ingestión oral directa o, como alternativa, por disgregación en agua antes de la ingesta oral. En consecuencia, la presente invención supera el inconveniente de la aceptación del paciente y, además, los inconvenientes asociados con la formulación de comprimidos de sales de sulfato.

En un aspecto, la presente invención proporciona una composición de comprimido farmacéutico oral que comprende sulfato de sodio, en donde la composición puede administrarse por ingestión oral directa y por disgregación en agua antes de la ingestión oral, y en donde por lo menos el 95% en peso de sulfato de sodio en la composición comprende partículas de sulfato de sodio que tienen un tamaño de 150 gm a 1000 gm.

En otra realización, la composición para comprimido farmacéutico oral puede disgregarse en agua a aproximadamente 2°C o mayor, por ejemplo, entre aproximadamente 2°C y aproximadamente 15°C, en menos de aproximadamente 150 o aproximadamente 120 segundos. En diferentes realizaciones, la composición para comprimido puede disgregarse en agua a aproximadamente 8°C o mayor, por ejemplo, entre aproximadamente 8°C y aproximadamente 10°C, en menos de aproximadamente 90 segundos, por ejemplo, menos de 60 segundos. En otra realización, la composición puede disgregarse en agua a aproximadamente 5°C o mayor, por ejemplo, entre aproximadamente 5°C y aproximadamente 10°C, en menos de aproximadamente 120 segundos, por ejemplo, menos de 90 segundos. En otra realización, la composición puede disgregarse en agua a aproximadamente 2°C o mayor, por ejemplo, entre aproximadamente 2°C y aproximadamente 10°C, en menos de aproximadamente 150 segundos.

En aún otra realización, la composición de la invención no se desintegra en la boca en menos de aproximadamente 30 segundos después de la ingesta oral directa. En otra realización, la composición de la invención no se desintegra en la boca en menos de aproximadamente 60 segundos después de la ingesta oral directa.

En un aspecto, la composición para comprimido farmacéutico oral incluye sulfato de sodio, y la composición puede administrarse por ingestión oral directa y por disolución en agua antes de la ingesta oral, en donde la composición se desintegra en agua a aproximadamente 2°C o mayor, por ejemplo, entre aproximadamente 2°C y aproximadamente 15°C, en menos de aproximadamente 120 o aproximadamente 150 segundos, y la composición no se desintegra en la boca en menos de aproximadamente 30 segundos después de la ingesta oral directa. En otra realización, la composición de la invención puede incluir sulfato de potasio y/o sulfato de magnesio. En aún otra realización, la composición de la invención incluye sulfato de potasio.

En otra realización, la invención incluye por lo menos aproximadamente 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% o 90% en peso de una sal sulfato seleccionada del grupo que consiste en sulfato de sodio, sulfato de potasio, sulfato de magnesio y combinaciones de las mismas. En otra realización, la invención incluye por lo menos aproximadamente 70% en peso de una sal sulfato seleccionada del grupo que consiste en sulfato de sodio, sulfato de potasio, sulfato de magnesio y combinaciones de las mismas. En aún otra realización, la composición de la invención incluye por lo menos aproximadamente 70% en peso de sulfato de sodio y sulfato de potasio.

Una realización de la presente invención provee una composición que incluye por lo menos aproximadamente 40%, 45%, 50%, 55%, 57%, 60% o 65% en peso de sulfato de sodio. En otra realización, la composición incluye entre aproximadamente 40% y aproximadamente 65%, o entre aproximadamente 50% y aproximadamente 60% en peso de sulfato de sodio.

En determinadas realizaciones, la composición para comprimido farmacéutico oral de la invención está sustancialmente libre de partículas de sulfato de sodio menores que aproximadamente 150 gm, 200 gm, 250 gm o 300 gm y partículas de sulfato de sodio mayores que aproximadamente 700 gm, 750 gm, 800 gm, 900 gm o 1000 gm. Por ejemplo, la composición puede estar libre sustancialmente de partículas de sulfato de sodio menores que aproximadamente 150 gm y mayores que aproximadamente 700 gm. Adicionalmente a modo de ejemplo, la composición puede estar libre sustancialmente de partículas de sulfato de sodio menores que aproximadamente 300 gm y mayores que aproximadamente 700 gm.

En aún otra realización, por lo menos aproximadamente el 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, o 99% en peso de sulfato de sodio en la composición comprende partículas de sulfato de sodio que son mayores que aproximadamente 150 gm, 200 gm, 250 gm o 300 gm y menores que aproximadamente 700 gm, 750 gm, 800 gm, 900 gm o 1000 gm. En otra realización de la invención, por lo menos aproximadamente el 99% en peso de sulfato de sodio en la composición comprende partículas de sulfato de sodio que son mayores que aproximadamente 150 gm, 200 gm, 250 gm o 300 gm y menores que aproximadamente 700 gm, 750 gm, 800 gm, 900 gm o 1000 gm.

En otra realización, por lo menos aproximadamente el 99% en peso de sulfato de sodio en la composición comprende partículas de sulfato de sodio que son mayores que aproximadamente 150 gm y menores que aproximadamente 700 gm. En aún otra realización, por lo menos aproximadamente el 99% en peso de sulfato de sodio en la composición comprende partículas de sulfato de sodio que son mayores que aproximadamente 300 gm y menores que aproximadamente 700 gm.

En una realización particular, la composición para comprimido farmacéutico oral tiene entre aproximadamente 1000 mg y aproximadamente 2500 mg, entre aproximadamente 1500 mg y aproximadamente 2000 mg, o entre aproximadamente 1700 mg y aproximadamente 1900 mg. Por ejemplo, la composición puede tener aproximadamente 1800 mg.

En otra realización, la composición incluye un recubrimiento. El recubrimiento puede ser un copolímero de alcohol polivinílico y polietilenglicol.

La composición también puede incluir por lo menos un excipiente seleccionado del grupo que consiste en un disgregante, un aglutinante, un deslizante, un lubricante, y combinaciones de las mismas. En una realización, el nivel total de excipiente en la composición es menor que aproximadamente 40%, 35%, 30% o 25% en peso de la composición. Por ejemplo, el nivel total de excipiente en la composición es menor que aproximadamente 30% en peso de la composición.

En otra realización, la composición para comprimido incluye un disgregante. El disgregante puede seleccionarse del grupo que consiste en povidona, Kollidon CL, Kollidon CL-SF, azúcar, sacarosa, dextrosa, manitol, y una combinación de los mismos. En una realización, el disgregante incluye una combinación de manitol y povidona. En otra realización, el disgregante incluye Kollidon CL y/o Kollidon CL-SF.

Adicionalmente, la composición para comprimido puede incluir un aglutinante. El aglutinante puede seleccionarse del grupo que consiste en polietilenglicol, PEG3350, PEG8000 y combinaciones de las mismas.

En otra realización, la composición para comprimido incluye un deslizante, por ejemplo, sílice pirogenada.

En aún otra realización, la composición para comprimido incluye un lubricante, por ejemplo, estearato de magnesio, estearil fumarato de sodio, y combinaciones de las mismas.

En un aspecto, la presente invención provee una composición para comprimido farmacéutico oral que incluye sulfato de sodio y sulfato de potasio, en donde la composición puede administrarse por ingestión oral directa y por disgregación en agua antes de la ingesta oral, en donde la composición se desintegra en agua a aproximadamente 2°C o mayor, por ejemplo, entre aproximadamente 2°C y aproximadamente 15°C, en menos de aproximadamente 120 o aproximadamente 150 segundos, en donde la composición no se desintegra en la boca en menos de aproximadamente 30 segundos después de la ingesta oral directa, y en donde el comprimido comprende un recubrimiento.

En otro aspecto, la presente invención provee una composición para comprimido farmacéutico oral que incluye sulfato de sodio y sulfato de potasio, en donde la composición puede administrarse por ingestión oral directa y por disgregación en agua antes de la ingesta oral, en donde la composición se desintegra en agua a aproximadamente 2°C o mayor, por ejemplo, entre aproximadamente 2°C y aproximadamente 15°C, en menos de aproximadamente 120 o aproximadamente 150 segundos, en donde la composición no se desintegra en la boca en menos de aproximadamente 30 segundos después de la ingesta oral directa, en donde la composición comprende por lo menos aproximadamente 70% en peso de sulfato de sodio y sulfato de potasio, y en donde el comprimido comprende un recubrimiento.

En otro aspecto de la invención, la presente invención provee una composición para comprimido farmacéutico oral que incluye sulfato de sodio y sulfato de potasio, en donde la composición puede administrarse por ingestión oral directa y por disgregación en agua antes de la ingesta oral, en donde la composición se desintegra en agua a aproximadamente 2°C o mayor, por ejemplo, entre aproximadamente 2°C y aproximadamente 15°C, en menos de aproximadamente 120 o aproximadamente 150 segundos, en donde la composición no se desintegra en la boca en menos de aproximadamente 30 segundos después de la ingesta oral directa, en donde la composición está sustancialmente libre de partículas de sulfato de sodio menores que aproximadamente 150 pm y mayores que aproximadamente 700 pm, y en donde el comprimido comprende un recubrimiento.

En otro aspecto de la invención, la presente invención provee una composición para comprimido farmacéutico oral que incluye sulfato de sodio y sulfato de potasio, en donde la composición puede administrarse por ingestión oral directa y por disgregación en agua antes de la ingesta oral, en donde la composición se desintegra en agua a aproximadamente 2°C o mayor, por ejemplo, entre aproximadamente 2°C y aproximadamente 15°C, en menos de aproximadamente 120 o aproximadamente 150 segundos, en donde la composición no se desintegra en la boca en menos de aproximadamente 30 segundos después de la ingesta oral directa, en donde la composición está sustancialmente libre de partículas de sulfato de sodio menores que aproximadamente 150 pm y mayores que aproximadamente 700 pm, y en donde el comprimido comprende un recubrimiento y un disgregante. En otro aspecto, la invención provee un método para preparar la composición para comprimido farmacéutico oral que incluye los pasos de mezclar por lo menos una sal sulfato y por lo menos un excipiente y comprimir la mezcla resultante en un comprimido. El paso de mezclado puede incluir mezclar un lote de sulfato de sodio, en donde el lote de sulfato de sodio está sustancialmente libre de partículas de sulfato de sodio menores que aproximadamente 150 pm y mayores que aproximadamente 750 pm, por ejemplo, menores que aproximadamente 300 pm y mayores que aproximadamente 750 pm, menores que aproximadamente 150 pm y mayores que aproximadamente 1000 pm, o menores que aproximadamente 300 pm y mayores que aproximadamente 1000 pm.

En otra realización, la invención provee un método para preparar la composición para comprimido farmacéutico oral que incluye los pasos de mezclar un lote de sulfato de sodio y por lo menos un excipiente, en donde el lote de sulfato de sodio está sustancialmente libre de partículas de sulfato de sodio menores que aproximadamente 150 pm y mayores que aproximadamente 700 pm, por ejemplo, menores que aproximadamente 300 pm y mayores que aproximadamente 750 pm, menores que aproximadamente 150 pm y mayores que aproximadamente 1000 pm, o menores que aproximadamente 300 pm y mayores que aproximadamente 1000 pm, y comprimir la mezcla resultante en un comprimido.

El método además puede incluir recubrir el comprimido. En otra realización, el método de la invención incluye eliminar sustancialmente partículas de sulfato de sodio menores que aproximadamente 150 pm y mayores que aproximadamente 700 pm, por ejemplo, menores que aproximadamente 300 pm y mayores que aproximadamente 750 pm, menores que aproximadamente 150 pm y mayores que aproximadamente 1000 pm, o menores que aproximadamente 300 pm y mayores que aproximadamente 1000 pm, antes del mezclado. En aún otra realización, el excipiente se selecciona del grupo que consiste en un disgregante, un aglutinante, un deslizante, un lubricante, y combinaciones de las mismas.

En otro aspecto, la invención incluye un método para inducir laxación en un sujeto que incluye administrar al sujeto por lo menos una composición para comprimido farmacéutico oral de la invención, induciendo de esta manera laxación. En aún otro aspecto, la invención incluye un método para prevenir o tratar la constipación en un sujeto, en donde el método incluye administrar al sujeto por lo menos una composición para comprimido farmacéutico oral de la invención, tratando o previniendo de esta manera la constipación. En una realización de los métodos precedentes de la invención, la composición es tragada directamente por el sujeto. En otra realización, el paso de administrar la composición comprende ingerir oralmente una dispersión acuosa de la composición. En aún otra realización del método de la invención, se induce laxación sin inducir un cambio clínicamente significativo en los electrolitos en el sujeto. En aún otro aspecto del método de la invención, el método trata o previene la constipación sin inducir un cambio clínicamente significativo en los electrolitos en el sujeto. En aún otro método de la invención, se administran al sujeto 2, 3, 4 o 5 composiciones para comprimido farmacéutico oral.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS

En la Figura 1 se describe gráficamente el efecto del tamaño de partícula de sulfato de sodio en el tiempo de disgregación de los comprimidos de sulfato de sodio en agua, como se describe en el Ejemplo 1.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

La presente invención provee una formulación para comprimido de uso dual única que comprende sales de sulfato, por ejemplo, sulfato de sodio, que puede administrarse por ingestión oral directa o, como alternativa, por disgregación en agua antes de la ingesta oral. En un aspecto particular, la invención está dirigida a una composición para comprimido farmacéutico oral que incluye una sal de sulfato, por ejemplo, sulfato de sodio y, opcionalmente, sulfato de potasio, en donde la composición puede administrarse por ingestión oral directa y por disgregación en agua antes de la ingesta oral, en donde la composición se desintegra en agua a aproximadamente 2°C o mayor, por ejemplo, entre aproximadamente 2°C y aproximadamente 15°C, en menos de aproximadamente 120 o aproximadamente 150 segundos; en agua a aproximadamente 8°C o mayor, por ejemplo, entre aproximadamente 8°C y aproximadamente 10°C, en menos de aproximadamente 90 segundos, por ejemplo, menos de 60 segundos; en agua a aproximadamente 5°C o mayor, por ejemplo, entre aproximadamente 5°C y aproximadamente 10°C, en menos de aproximadamente 120 segundos, por ejemplo, menos de 90 segundos; y/o en agua a aproximadamente 2°C o mayor, por ejemplo, entre aproximadamente 2°C y aproximadamente 10°C, en menos de aproximadamente 120 o aproximadamente 150 segundos; y en donde la composición no se desintegra en la boca en menos de aproximadamente 30 segundos después de la ingesta oral directa.

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención superan los inconvenientes de aceptación del paciente al proveer una composición versátil que puede ser ingerida en una forma conveniente por el paciente. Adicionalmente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención superan los inconvenientes de aceptación del paciente que surgen de las propiedades higroscópicas extremas del sulfato de sodio, en parte, por proveer un comprimido que puede disgregarse en agua o como alternativa, puede ser ingerido directamente sin capturar toda la saliva disponible que produce una sensación en boca indeseable, sequedad en boca y dificultad para tragar.

Adicionalmente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención superan los inconvenientes en la formulación de formas de dosificación alta de sulfato de sodio, como se requiere para lograr un efecto laxante. De hecho, las composiciones de la presente invención permiten la incorporación de sales de sulfato, que incluyen, por ejemplo, sulfato de sodio y sulfato de potasio, en un nivel de por lo menos aproximadamente 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% o 90% en peso de la composición y, en particular, la incorporación de sulfato de sodio en un nivel de por lo menos aproximadamente 40%, 45%, 50%, 55%, 57%, 60% o 65% en peso de la composición. Al minimizar los niveles de agentes inactivos, por ejemplo, excipientes, y maximizar de los niveles de sales de sulfato y, en particular, sal sulfato de sodio, las composiciones farmacéuticas orales de la presente invención proveen una forma de dosificación alta en un comprimido conveniente para lograr el efecto laxante deseado con la administración al sujeto. En consecuencia, los sujetos pueden requerir la ingesta de solo 1, 2, 3, 4 o 5 comprimidos para inducir laxación.

Adicionalmente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención superan los inconvenientes en la formulación de una forma en comprimido de sulfato de sodio que se desintegra fácil y rápidamente en agua o en solución acuosa. Las propiedades químicas y, en particular, la curva de solubilidad, de sulfato de sodio con frecuencia da como resultado la recristalización y formación de una masa dura al sumergirlo en agua, debilitando de esta manera el objetivo principal de proveer una dispersión acuosa para la ingesta. Como se usan en la presente, los términos “disgregación” o “disgregar”, en el contexto de disgregar en agua o en una solución acuosa, se refiere a la ruptura y/o fragmentación de la composición del comprimido, por ejemplo, disgregación de aproximadamente más del 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%%, 80%, 85%, 90% o 95% de la composición. En una realización particular, el nivel de disgregación en el contexto de disgregación en agua o en una solución acuosa puede evaluarse por los métodos descritos en los Ejemplos 6 y 7 en la presente.

Sin desear de estar ligado a ningún teoría en particular, los presentes inventores han identificado que, en parte, la eliminación de partículas de sulfato de sodio menores que aproximadamente 150 pm, por ejemplo, menores que aproximadamente 300 pm, y, además, por eliminación de partículas de sulfato de sodio mayores que aproximadamente 1000 pm, por ejemplo, mayores que aproximadamente 750 pm, pueden prepararse formulaciones para comprimidos de sulfato de sodio que permiten la disgregación rápida en agua a aproximadamente 2°C, 3°C, 4°C, 5°C, 6°C, 7°C, 8°C, 9°C, 10°C, 11°C, 12°C, 13°C, 14°C, 15°C, 16°C, 17°C, 18°C, 19°C, 20°C, 21°C, 22°C, 23°C, 24°C o 25°C, por ejemplo, en menos de aproximadamente 150, 120, 90, 60, 45 o 30 segundos. En una realización, el comprimido se desintegra en agua a aproximadamente 15°C en menos de aproximadamente 45 segundos. Como alternativa o adicionalmente, el comprimido puede disgregarse en agua a aproximadamente 10°C en menos de aproximadamente 60 segundos, por ejemplo, menos de 45 segundos. Como alternativa o adicionalmente, el comprimido puede disgregarse en agua a aproximadamente 8°C en menos de aproximadamente 90 segundos, por ejemplo, menos de 60 segundos. Como alternativa o adicionalmente, el comprimido se desintegra en agua a aproximadamente 5°C en menos de aproximadamente 120 segundos, por ejemplo, menos de 90 segundos. Como alternativa o adicionalmente, el comprimido se desintegra en agua a aproximadamente 2°C en menos de aproximadamente 120 o aproximadamente 150 segundos. En otras realizaciones adicionales, la composición se desintegra en agua a aproximadamente 2°C o mayor, por ejemplo, entre aproximadamente 2°C y aproximadamente 15°C, en menos de aproximadamente 120 o aproximadamente 150 segundos; en agua a aproximadamente 8°C o mayor, por ejemplo, entre aproximadamente 8°C y aproximadamente 10°C, en menos de aproximadamente 90 segundos, por ejemplo, menos de 60 segundos; en agua a aproximadamente 5°C o mayor, por ejemplo, entre aproximadamente 5°C y aproximadamente 10°C, en menos de aproximadamente 120 segundos, por ejemplo, menos de 90 segundos; y/o en agua a aproximadamente 2°C o mayor, por ejemplo, entre aproximadamente 2°C y aproximadamente 10°C, en menos de aproximadamente 120 o aproximadamente 150 segundos. En consecuencia, los comprimidos poseen versatilidad adicional exhibiendo un perfil de disgregación deseado en agua a temperatura ambiente, en agua fresca y en agua fría. Como tales, los comprimidos son apropiados para usar en regiones en donde el agua disponible, por ejemplo, agua corriente, es más fría que la temperatura ambiente. De hecho, los inventores han identificado que las partículas de sulfato de sodio mayores que aproximadamente 150 pm, por ejemplo, mayores que aproximadamente 300 pm, cuando se comprimen en un comprimido y se combinan con los excipientes apropiados se disuelven rápidamente en agua fresca, o en agua fría, y además no se recristalizan en una masa sólida cuando se sumerge en ella.

Adicionalmente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención superan los inconvenientes en la formulación de una forma en comprimido de sulfato de sodio que es resistente a la disgregación con la administración oral directa y a la interacción con la saliva. De hecho, las composiciones para comprimido farmacéutico oral no se disgregan en la boca en menos de aproximadamente 90, 75, 60, 45, o 30 segundos después de la ingesta oral directa e interacción con la saliva. Como se usan en la presente, los términos “disgregación” o “disgregar”, en el contexto de la disgregación en la boca de un sujeto (es decir, con la exposición a la saliva de un sujeto), se refiere a la erosión de una porción sustancial de la composición del comprimido, por ejemplo, mayor que aproximadamente el 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% o 99% de la composición. Si bien se cree que puede producirse un grado menor de erosión cuando se coloca en la boca para la ingesta oral directa, como se usan en la presente, los términos “disgregación” o “disgregar” como se usan en el contexto de la ingesta oral directa requiere la erosión de una porción sustancial del comprimido. En una realización particular, el nivel de disgregación en el contexto de la ingesta oral directa puede evaluarse por los métodos descritos en el Ejemplo 2 en la presente.

Los inventores además han identificado que la eliminación de las partículas de sulfato de sodio menores que aproximadamente 150 pm, preferentemente, menores que aproximadamente 300 pm, permite generar comprimidos más densos y más finos. Adicionalmente, la eliminación de las partículas de sulfato de sodio mayores que aproximadamente 1000 pm, preferentemente, mayores que aproximadamente 750 pm, minimizó la variación del peso del comprimido durante el proceso de fabricación.

Adicionalmente, debido a que las composiciones farmacéuticas orales de la presente invención se encuentran en la forma de comprimido, las composiciones proveen un beneficio comercial respecto a los propósitos de almacenamiento y transporte al evitar la necesidad de incluir conservantes.

En consecuencia, los presentes inventores han identificado una formulación única, versátil y eficaz de sales de sulfato, por ejemplo, sulfato de sodio.

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS

En un aspecto, la presente invención provee una composición para comprimido

farmacéutico oral que comprende una sal sulfato, por ejemplo, sulfato de sodio, en donde la composición puede administrarse por ingestión oral directa y por disgregación en agua antes de la ingesta oral, y en donde por lo menos el 95% en peso de sulfato de sodio de la composición comprende partículas de sulfato de sodio que tienen un tamaño de 150 pm a 1000 pm.

En otro aspecto, la presente invención provee una composición para comprimido farmacéutico oral, que incluye sulfato de sodio, en donde la composición puede administrarse por ingestión oral directa y por disgregación en agua antes de la ingesta oral, en donde la composición se desintegra en agua a aproximadamente 2°C o mayor, por ejemplo, entre aproximadamente 2°C y aproximadamente 15°C, en menos de aproximadamente 120 o aproximadamente 150 segundos, y en donde la composición no se desintegra en la boca en menos de aproximadamente 30 segundos después de la ingesta oral directa.

En aún otro aspecto, la presente invención provee una composición para comprimido farmacéutico oral que incluye sulfato de sodio y sulfato de potasio, en donde la composición puede administrarse por ingestión oral directa y por disgregación en agua antes de la ingesta oral, en donde la composición se desintegra en agua a aproximadamente 2°C o mayor, por ejemplo, entre aproximadamente 2°C y aproximadamente 15°C, en menos de aproximadamente 120 o aproximadamente 150 segundos, en donde la composición no se desintegra en la boca en menos de aproximadamente 30 segundos después de la ingesta oral directa, y en donde el comprimido incluye un recubrimiento.

En aún otro aspecto, la presente invención provee una composición para comprimido farmacéutico oral, que incluye sulfato de sodio y sulfato de potasio, en donde la composición puede administrarse por ingestión oral directa y por disgregación en agua antes de la ingesta oral, en donde la composición se desintegra en agua a aproximadamente 2°C o mayor, por ejemplo, entre aproximadamente 2°C y aproximadamente 15°C, en menos de aproximadamente 120 o aproximadamente 150 segundos, en donde la composición no se desintegra en la boca en menos de aproximadamente 30 segundos después de la ingesta oral directa, en donde la composición comprende por lo menos aproximadamente 70% en peso de sulfato de sodio y sulfato de potasio, y en donde el comprimido comprende un recubrimiento.

En otro aspecto, la invención provee una composición para comprimido farmacéutico oral, que incluye sulfato de sodio y sulfato de potasio, en donde la composición puede administrarse por ingestión oral directa y por disgregación en agua antes de la ingesta oral, en donde la composición se desintegra en agua a aproximadamente 2°C o mayor, por ejemplo, entre aproximadamente 2°C y aproximadamente 15°C, en menos de aproximadamente 120 o aproximadamente 150 segundos, en donde la composición no se desintegra en la boca en menos de aproximadamente 30 segundos después de la ingesta oral directa, en donde la composición está sustancialmente libre de partículas de sulfato de sodio menores que aproximadamente 150 gm y mayores que aproximadamente 700 gm, y en donde el comprimido además incluye un recubrimiento y un disgregante.

En aún otra realización, la invención provee una composición para comprimido farmacéutico oral, que incluye sulfato de sodio y sulfato de potasio, en donde la composición puede administrarse por ingestión oral directa y por disgregación en agua antes de la ingesta oral, en donde la composición se desintegra en agua a aproximadamente 2°C o mayor, por ejemplo, entre aproximadamente 2°C y aproximadamente 15°C, en menos de aproximadamente 120 o aproximadamente 150 segundos, en donde la composición no se desintegra en la boca en menos de aproximadamente 30 segundos después de la ingesta oral directa, en donde la composición está sustancialmente libre de partículas de sulfato de sodio menores que aproximadamente 150 gm y mayores que aproximadamente 700 gm, y en donde el comprimido incluye un recubrimiento.

S ales de sulfa to

Como se usa en la presente, el término “sal de sulfato” se refiere a combinaciones del ion sulfato, es decir, SO^42", y un catión apropiado. Los ejemplos no limitantes de sales de sulfato para usar en la presente invención incluyen, por ejemplo, sulfato de sodio (Na²SO⁴), sulfato de magnesio (MgSO⁴), sulfato de potasio (K²SO⁴) y combinaciones de las mismas.

En determinadas realizaciones, las composiciones para comprimido farmacéutico oral de la invención incluyen sulfato de sodio. El sulfato de sodio puede estar en la forma de un polvo anhidro (por ejemplo, Tenardita) o en la forma de un decahidrato (por ejemplo, sal de Glauber, mirabilita). En determinadas realizaciones, la composición para comprimido farmacéutico oral incluye sulfato de sodio y por lo menos una sal de sulfato adicional, por ejemplo, sulfato de magnesio o sulfato de potasio. Por ejemplo, en una realización, la composición para comprimido farmacéutico oral incluye sulfato de sodio y sulfato de potasio. En aún otra realización, la invención incluye sulfato de sodio, sulfato de potasio y sulfato de magnesio.

Se sabe que los sulfatos exhiben efecto laxativo. Las composiciones previas de sulfato incluían solo una pequeña cantidad de ingrediente activo, en general menos de 30% en peso del comprimido, debido a que se requería una cantidad grande de agentes inactivos para conseguir la disgregación. Mediante el incremento del nivel de sulfato, los comprimidos de la presente invención sirven para minimizar el número y tamaño de los comprimidos que son necesarios para conseguir un efecto terapéutico deseado. En ciertas realizaciones, la composición para comprimido farmacéutico oral incluye por lo menos aproximadamente 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, 65%, 66%, 67%, 68%, 69%, 70%, 71%, 72%, 73%, 74%, 75%, 76%, 77%, 78,%, 79%, 80%, 81%, 82%, 83%, 84%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, o 90% en peso de sales de sulfato como ingrediente activo.

En ciertas realizaciones de la invención, la composición para comprimido farmacéutico oral incluye por lo menos aproximadamente 70% en peso de una sal de sulfato que se selecciona del grupo que consiste en sulfato de sodio, sulfato de potasio, sulfato de magnesio y combinaciones de las mismas. En una realización adicional, la composición para comprimido farmacéutico oral incluye por lo menos aproximadamente 70% en peso de sulfato de sodio y sulfato de potasio. En ciertas realizaciones, la composición para comprimido farmacéutico oral comprende por lo menos aproximadamente 40%, 41%, 42%, 43%, 44%, 45%, 46%, 47%, 48%, 49%, 50%, 51%, 52%, 53%, 54%, 55%, 56%, 57%, 58%, 59%, 60%, 61%, 62%, 63%, 64%, o 65% en peso de sulfato de sodio. En aún otra realización, la composición para comprimido farmacéutico oral comprende entre aproximadamente 40% y aproximadamente 65% o entre aproximadamente 50% y aproximadamente 60% en peso de sulfato de sodio.

Aproximadamente el 90% de las partículas de sulfato de sodio que se hallan en el sulfato de sodio comercialmente disponibles son menores que aproximadamente 300 pm de tamaño, de acuerdo con los estándares USP. Este polvo de sulfato de sodio forma cristales de disolución lenta cuando se agrega al agua. Sin embargo, la eliminación de las partículas menores de 150 pm de tamaño resulta en un polvo que se puede usar para formar un comprimido que se disuelve rápidamente (por ejemplo, en aproximadamente 30, 60 o 90 segundos) en agua, por ejemplo, a aproximadamente 2°C, 3°C, 4°C, 5°C, 6°C, 7°C, 8°C, 9°C, 10°C, 11°C, 12°C, 13°C, 14°C, 15°C, 16°C, 17°C, 18°C, 19°C, 20°C, 21°C, 22°C, 23°C, 24°C o 25°C. Además, la eliminación de las partículas de tamaño mayor, por ejemplo, mayores que aproximadamente 1000 pm, resulta en un polvo más denso con una fracción de vacío reducida. Como resultado, se puede producir un comprimido más denso y delgado.

Por consiguiente, en ciertas realizaciones, la composición para comprimido farmacéutico oral está sustancialmente libre de partículas de sulfato de sodio menores que aproximadamente 150 pm, 200 pm, 250 pm, o 300 pm y de partículas de sulfato de sodio mayores que aproximadamente 700 pm, 750 pm, 800 pm, 900 pm, o 1000 pm. En otra realización, la composición está sustancialmente libre de partículas de sulfato de sodio menores que aproximadamente 300 pm y mayores que aproximadamente 700 pm. En otra realización, la composición está sustancialmente libre de partículas de sulfato de sodio menores que aproximadamente 150 pm y mayores que aproximadamente 700 pm. Tal como se usa en la presente, el término “sustancialmente libre” se refiere a una composición que incluye un nivel insignificante de partículas que caen por fuera del rango deseado de tamaños de partícula, por ejemplo, menos de aproximadamente 5%; 4%; 3%; 2%; 1%; 0.5%; 0.4%; 0,3%; 0.2%; 0.1%; 0.05%; 0.04%; 0.03%; 0.02%; 0.01% en peso de sulfato de sodio en la composición. El uso de un lote de partículas de sulfato de sodio obtenido mediante el uso de técnicas estándares conocidas en el arte para obtener un rango deseado de tamaños de partícula, por ejemplo, incluyendo el uso de cribas apropiadas, mallas u otras técnicas que se describen en la presente o que se conocen en el arte, da la resultante composición “sustancialmente libre” de partículas que caen por fuera del rango deseado de tamaños de partícula para los propósitos de la presente invención.

Las referencias en la presente al tamaño de partículas están de acuerdo con el estado del arte. Por ejemplo, la referencia al tamaño puede referirse a partículas obtenidas por el uso de un cribado apropiado, por ejemplo, cribado al aire o cribado de laboratorio, o separación con mallas.

La composición para comprimido farmacéutico oral puede incluir sulfato de sodio en donde por lo menos aproximadamente 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% o 99% en peso del sulfato de sodio está formado por partículas de sulfato de sodio que son mayores que aproximadamente 150 pm, 200 pm, 250 pm, o 300 pm pero menores que aproximadamente 700 pm, 750 pm, 800 pm, 900 pm, o 1000 pm. Más específicamente, la composición para comprimido farmacéutico oral puede incluir sulfato de sodio en donde por lo menos aproximadamente 99% en peso del sulfato de sodio está formado por partículas de sulfato de sodio que son mayores que aproximadamente 150 pm, 200 pm, 250 pm o 300 pm y menores que aproximadamente 700 pm, 750 pm, 800 pm, 900 pm o 1000 pm. En otra realización de la invención, la composición para comprimido farmacéutico oral puede incluir sulfato de sodio en donde por lo menos aproximadamente 99% en peso del sulfato de sodio está formado por partículas de sulfato de sodio que son mayores que aproximadamente 150 pm y menores que aproximadamente 700 pm. En aún otra realización de la invención, la composición para comprimido farmacéutico oral puede incluir sulfato de sodio en donde por lo menos aproximadamente 99% en peso del sulfato de sodio está formado por partículas de sulfato de sodio que son mayores que aproximadamente 300 pm y menores que aproximadamente 700 pm.

R ecubrim ientos

En diversas realizaciones, la presente invención incluye un recubrimiento. Tal como se usa en la presente, el término “recubrimiento” se refiere a un agente que protege a los ingrediente activos de una composición farmacéutica de deteriorarse a través del contacto con el aire, la humedad o la saliva, enmascarando compuestos de sabor desagradable, o que afecta la tasa o localización de la liberación de un ingrediente activo. El recubrimiento además provee protección para el comprimido durante la administración oral pero también de desintegra rápidamente en agua para permitir la disgregación del comprimido y la ingestión subsiguiente de la dispersión acuosa resultante. De hecho, los presentes inventores sorprendentemente hallaron que los recubrimientos no incrementan sustancialmente el tiempo de disgregación en el agua.

A pesar de que un comprimido no recubierto ya es adecuado para ingestión directa, típico de un comprimido de liberación inmediata, el agregado de un recubrimiento puede servir para hacer a las sales de sulfato más agradables al paladar. Las sales de sulfato son extremadamente higroscópicas y cuando se toman oralmente, el comprimido inmediatamente atrapa toda la saliva disponible en la boca creando un sabor en boca indeseable, boca seca, y dificultad para tragar. Los comprimidos recubiertos además contribuyen con la capacidad de los comprimidos para soportar la disgregación ante el contacto con la saliva y, además, para evitar la detección por parte del paciente del gusto no aceptable de los sulfatos, cuando se colocan directamente en la boca, por ejemplo, durante por lo menos aproximadamente 30, 60 o 90 segundos. Por las razones antes expuestas, el recubrimiento preferentemente no se disuelve y rompe tan rápidamente en la saliva, en comparación con agua.

Los ejemplos no limitantes de recubrimientos para usar en la presente invención incluyen a hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polietilenglicoles, polímeros sintéticos, shellac, proteína zeína de maíz, polisacáridos, alcohol polivinílico, polietilenglicol, Kollicoat IR (copolímero de alcohol polivinílico-polietilenglicol), Kollicoat SR 30D (acetato de polivinilo estabilizado con polivinilpirrolidona y lauril sulfato de sodio) o gelatina. En una realización, el recubrimiento es soluble. En diversas realizaciones, el recubrimiento se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polietilenglicoles, y un copolímero de alcohol polivinílico y polietilenglicol. En una realización, el recubrimiento comprende un copolímero de alcohol polivinílico y polietilenglicol. Este recubrimiento es fácilmente soluble y se puede usar para recubrir por aspersión los comprimidos a concentraciones de hasta 30% en peso de la composición. El alcohol polivinílico y el polietilenglicol forman un recubrimiento flexible con baja pegajosidad eliminando la necesidad de plastificantes y eliminadores de pegajosidad. En otra realización, el recubrimiento está presente a aproximadamente entre 1.75% y aproximadamente 6% o entre aproximadamente 2% y aproximadamente 6% en peso de la composición. Como se establece en el Ejemplo 2 más adelante, los comprimidos con un recubrimiento de aproximadamente 2% en peso de la composición se rompen y comienzan a disgregarse instantáneamente (o sea, entre los 5 y 10 segundos) cuando se agregan a agua. Los comprimidos con un recubrimiento de aproximadamente 6% en peso de la composición se rompen y comienzan a disgregarse en agua dentro de los 30 segundos.

E xcip ientes

Las composiciones farmacéuticas de la presente invención además incluyen a por lo menos un excipiente. Tal como se usa en la presente, el término “excipiente” se refiere a sustancias farmacológicamente inactivas que se pueden usar, por ejemplo, para incrementar el volumen o masa de una formulación, facilitar el proceso de fabricación, estabilizar o proteger los ingredientes activos durante el almacenamiento, afectar la solubilidad de la composición, afectar la disgregación de la composición o mejorar la palatibilidad. Los ejemplos no limitantes de excipientes para usar en la presente invención incluyen a anti-adherentes, aglutinantes, recubrimientos, disgregantes, rellenos, saborizantes, colorantes, lubricantes, deslizantes, absorbentes, conservantes, y edulcorantes. En ciertas realizaciones, los comprimidos no incluyen a un conservante.

En una realización, la composición para comprimido farmacéutico oral comprende por lo menos un excipiente que se selecciona del grupo que consiste en un disgregante, un aglutinante, un deslizante, un lubricante, y combinaciones de los mismos. En realizaciones particulares, el o los excipientes son solubles. En ciertas realizaciones, el nivel total de excipiente en la composición es menor que aproximadamente 40%, 35%, 30%, 25% o 20% en peso de la composición. En una realización, el nivel total de excipiente en la composición es menor que aproximadamente 30% en peso de la composición. En una realización particular, el nivel total de excipiente en la composición es menor que aproximadamente 25% en peso de la composición.

D isgregantes

En una realización, la composición para comprimido farmacéutico oral comprende un disgregante. Tal como se usa en la presente, el término “disgregante” se refiere a un compuesto que se expande y disuelve cuando se humedece, produciendo que los comprimidos se rompan y liberen el agente activo, por ejemplo, sales de sulfato, en el sitio de absorción deseado. El disgregante también funciona para asegurar que los compuestos estén en contacto con el 30 solvente, tal como agua, con el objetivo de causar la disgregación.

Los ejemplos no limitantes de disgregantes para usar en la presente invención incluyen a agar, carbonato de calcio, almidón de papa y tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, dióxido de silicio coloidal, glicolato de almidón sódico, crospovidona, polivinilpirrolidona entrecruzada, povidona, Kollidon CL, Kollidon CL-SF, azúcar, sacarosa, dextrosa, manitol, Ludiflash (90% de 35 manitol, 5% de crospovidona (Kollidon 30) y 5% de polivinilacetato (Kollicoat SR 30D) carbonato de sodio, y combinaciones de los mismos. En una realización, el o los disgregantes son solubles. En una realización, el disgregante se selecciona del grupo que consiste en povidona, Kollidon CL, Kollidon CL-SF, azúcar, sacarosa, dextrosa, manitol, o una combinación de los mismos. En una realización, las composiciones para comprimidos farmacéuticos orales de la invención incluyen a manitol y, opcionalmente, un disgregante adicional. Por ejemplo, el disgregante puede ser una combinación de un azúcar y povidona. En una realización particular, el disgregante es una combinación de manitol y povidona. En una realización particular, el disgregante es una combinación de manitol, Kollidon CL y Kollidon CL-SF. La combinación de manitol y povidona exhibe un perfil de disgregación particularmente deseado. Sin desear estar limitados a una teoría en particular, se cree que el manitol arrastra agua hacia el interior del comprimido, dando agua disponible para los otros disgregantes, tales como la povidona, permitiendo de esa forma que el disgregante se dilate a una velocidad más rápida. La proporción de un agente de absorción capilar, tal como manitol, y un disgregante, tal como povidona, puede servir para producir una tasa de disgregación deseada. En realizaciones particulares, el manitol está presente a entre aproximadamente 6% y aproximadamente 15%, o a entre aproximadamente 8% y aproximadamente 12% en peso de la composición. Como alternativa o además, el Kollidon CL está presente a entre aproximadamente 4% y aproximadamente 12%, o a entre aproximadamente 6% y aproximadamente 10% en peso de la composición. Como alternativa o además, el Kollidon CL-SF está presente a entre aproximadamente 2% y aproximadamente 7%, o a entre aproximadamente 3% y aproximadamente 6% en peso de la composición.

A g lu tinan tes

En una realización, la composición para comprimido farmacéutico oral incluye un aglutinante. Tal como se usa en la presente, el término “aglutinante” se refiere a un ingrediente inactivo que mantiene la composición junta cuando los ingredientes se comprimen para elaborar el comprimido. Los ejemplos no limitantes de aglutinantes para usar en la presente invención incluyen a sacarosa, lactosa, almidones, celulosa, celulosa modificada tal como celulosa microcristalina e hidroxipropil celulosa, xilitol, sorbitol, malitol, gelatina, polivinilpirrolidona, polietilenglicol, PEG3350, PEG8000, goma xantano y combinaciones de los mismos. En una realización, el aglutinante se selecciona del grupo que consiste en polietilenglicol, PEG3350, PEG8000 y combinaciones de los mismos. El PEG3350 y el PEG8000 son particularmente ventajosos como aglutinantes debido a que los mismos son totalmente solubles y permiten la producción de un comprimido bien formado. En aún otra realización, el aglutinante está presente a entre aproximadamente 1% y aproximadamente 10%, a entre aproximadamente 2% y aproximadamente 6%, o a entre aproximadamente 3% y aproximadamente 5% en peso de la composición.

D eslizante

En una realización, la composición para comprimido farmacéutico oral incluye un deslizante. Tal como se usa en la presente, el término “deslizante” se refiere a un ingrediente inactivo que se usa como auxiliar de fluidez durante la producción del comprimido de forma de permitir que los ingredientes se mezclen homogéneamente y para ayudar en la compresión. Los ejemplos no limitantes de deslizantes para usar en la presente invención incluyen a sílice pirogenada (Aerosil 200), talco, carbonato de magnesio, y combinaciones de los mismos. En una realización de la composición para comprimido farmacéutico oral, el deslizante es sílice pirogenada. En aún otra realización, el deslizante está presente en cantidades menores que aproximadamente 2% o aproximadamente 1%. Como alternativa, o además, el deslizante está presente a entre aproximadamente 0.1% y aproximadamente 0.8% o a entre aproximadamente 0.2% y aproximadamente 0.5% en peso de la composición.

Lubricante

En una realización, la composición para comprimido farmacéutico oral incluye un lubricante. Tal como se usa en la presente, el término “lubricante” se refiere a un ingrediente inactivo que facilita la compresión de la composición para formar un comprimido y liberar al comprimido del molde durante el proceso de fabricación. Los ejemplos no limitantes de lubricantes para usar en la presente invención incluyen a estearato de magnesio, ácido esteárico, estearil fumarato de sodio, aceite vegetal hidrogenado, talco, sílice, aceite mineral, monoestearato de glicerilo, y combinaciones de los mismos. En una realización, la composición para comprimido farmacéutico oral incluye un lubricante que se selecciona del grupo que consiste en aceite mineral, monoestearato de glicerilo, estearato de magnesio, estearil fumarato de sodio, y combinaciones de las mismas. En ciertas realizaciones, la composición para comprimido farmacéutico oral incluye un lubricante que está presente en cantidades menores que aproximadamente 2%, 1% o 0.5%. Como alternativa, o además, el lubricante está presente a entre aproximadamente 0.2% y aproximadamente 0.8% o a entre aproximadamente 0.4% y aproximadamente 0.6% en peso de la composición.

C om prim ido

Las composiciones farmacéuticas orales de la invención se proveen en la forma de un comprimido. Las composiciones de comprimido de la presente invención se diseñan de forma de maximizar el contenido de sulfato y de minimizar el número de comprimidos requeridos, tanto para inducir el efecto laxante deseado y, además para cumplir con la aceptación del paciente y con condiciones de conveniencia. Por consiguiente, en una realización, la composición para comprimido farmacéutico oral es de entre aproximadamente 1000 mg y aproximadamente 3000 mg, entre aproximadamente 1500 mg y aproximadamente 2500 mg, o entre aproximadamente 1700 mg y aproximadamente 2000 mg. En una realización particular, la composición para comprimido farmacéutico oral puede ser de aproximadamente 1800 mg.

En una realización preferida, los comprimidos tienen una dureza de entre aproximadamente 7 kp y aproximadamente 15 kp, entre aproximadamente 7 kp y aproximadamente 12 kp, entre aproximadamente 8 kp y aproximadamente 12 kp o entre aproximadamente 10 kp y aproximadamente 15 kp. El comprimido debe ser de una dureza suficiente para permitir el recubrimiento del mismo y permitir una elaboración conveniente del mismo, pero no tan duro como para impedir el perfil de disgregación deseado en agua.

El comprimido puede ser de cualquier forma. En una realización, el comprimido es un comprimido alargado, biconvexo, por ejemplo, de aproximadamente 1800 mg, con lados planos, opcionalmente producido usando herramientas estándares de compresión. Esta forma y tamaño es conveniente para los pacientes debido a que la forma oval con caras redondeadas provee una mejor administración oral.

Los comprimidos de la invención se pueden elaborar por cualquiera de una variedad de técnicas estándares en el arte que incluyen a, por ejemplo, extrusión, esferonización, granulación húmeda, molienda y compresión directa, según sea apropiado.

En un aspecto, la invención provee un método para preparar la composición para comprimido farmacéutico oral que incluye los pasos de mezclar por lo menos una sal de sulfato y por lo menos un excipiente, y comprimir la mezcla resultante en un comprimido. El paso de mezclado puede incluir mezclar un lote de sulfato de sodio, en donde el lote de sulfato de sodio está sustancialmente libre de partículas de sulfato de sodio menores que aproximadamente 150 pm y mayores que aproximadamente 750 pm, por ejemplo, menores que aproximadamente 300 pm y mayores que aproximadamente 750 pm, menores que aproximadamente 150 pm y mayores que aproximadamente 1000 pm, o menores que aproximadamente 300 pm y mayores que aproximadamente 1000 pm.

En otra realización, la invención provee un método para preparar la composición para comprimido farmacéutico oral que incluye los pasos de mezclar un lote de sulfato de sodio y por lo menos un excipiente, en donde el lote de sulfato de sodio está sustancialmente libre de partículas de sulfato de sodio menores que aproximadamente 150 pm y mayores que aproximadamente 700 pm, por ejemplo, menores que aproximadamente 300 pm y mayores que aproximadamente 750 pm, menores que aproximadamente 150 pm y mayores que aproximadamente 1000 pm, o menores que aproximadamente 300 pm y mayores que aproximadamente 1000 pm, y comprimir la mezcla resultante en un comprimido.

El método además puede incluir recubrir el comprimido. En otra realización, el método de la invención incluye eliminar sustancialmente partículas de sulfato de sodio menores que aproximadamente 150 pm y mayores que aproximadamente 700 pm, por ejemplo, menores que aproximadamente 300 pm y mayores que aproximadamente 750 pm, menores que aproximadamente 150 pm y mayores que aproximadamente 1000 pm, o menores que aproximadamente 300 pm y mayores que aproximadamente 1000 pm, antes del mezclado. En aún otra realización, el excipiente se selecciona del grupo que consiste en un disgregante, un aglutinante, un deslizante, un lubricante, y combinaciones de los mismos.

En una realización particular, los comprimidos de la invención se elaboran como se describe en el Ejemplo 4.

MÉTODOS DE TRATAMIENTO

La presente invención proporciona además composiciones de comprimidos farmacéuticos orales de la invención para su uso en la inducción de laxación o para tratar o prevenir el estreñimiento en donde la composición es tragada directamente por el sujeto o el sujeto ingiere oralmente una dispersión acuosa de la composición Los términos “tratar” o “tratamiento,” tal como se usan en la presente, se refieren a aliviar, inhibir, retrasar el inicio de, reducir la incidencia de, mejorar y/o liberar parcialmente o completamente la constipación, o uno o más de los síntomas de la constipación, en un ejemplo, los síntomas de la constipación por opioides.

Tal como se usa en la presente, el término “sujeto” designa a un mamífero e incluye a sujetos humanos y animales, tales como animales domesticados (por ejemplo, caballos, perros, gatos, etc.) y animales experimentales (por ejemplo, ratones, ratas, perros, chimpancés, macacos, etc.). En una realización particular, el sujeto es humano.

Tal como se usa en la presente, los términos “sufrir” o “sufrimiento” se refieren a una o más condiciones en que un paciente se ha diagnosticado, o que se sospecha que tiene, en particular, constipación.

Tal como se usa en la presente, el término “constipación” se refiere a una condición en que el sujeto sufre de movimientos intestinales infrecuentes o movimientos intestinales que son dolorosos y/o difíciles de soportar. Un sujeto que experimenta constipación con frecuencia sufre de tensión durante los movimientos intestinales y/o una sensación de evacuación incompleta después de los movimientos intestinales.

Tal como se usa en la presente, los términos “laxación” o “respuesta laxante” se refieren al pasaje y evacuación de las heces.

En una realización, la presente invención provee métodos para inducir laxación o

para tratar o prevenir la constipación por ingestión oral directa, o sea, tragado, de las composiciones de la invención. En una realización particular, las composiciones de la invención se pueden ingerir directamente con agua.

En otra realización, las composiciones de la invención se pueden disgregar en agua y la subsiguiente dispersión acuosa se puede ingerir por vía oral. Mientras que las composiciones de la invención son capaces de una disgregación inmediata en agua fría, por ejemplo, agua a entre 2°C y aproximadamente 10°C, las composiciones se pueden disgregar en agua a temperaturas variadas. De hecho, el descubrimiento de composiciones para comprimidos orales de sulfato de sodio que únicamente son capaces de disgregarse a temperaturas de agua reducida no pretende restringir la temperatura del agua en la que se sumerge la composición para la ingestión oral. Por ejemplo, las composiciones de la invención se pueden disgregar en agua a 2°C, 3°C, 4°C, 5°C, 6°C, 7°C, 8°C, 9°C, 10°C, 11°C, 12°C, 13°C, 14°C, 15°C, 16°C, 17°C, 18°C, 19°C, 20°C, 21°C, 22°C, 23°C, 24°C o 25°C. En diversas realizaciones, las composiciones de la invención se pueden disgregar en 5 ml, 6 ml, 7 ml, 8 ml, 9 ml, 10 ml, 11 ml, 12 ml, 13 ml, 14 ml o 15 ml de agua. Como alternativa, las composiciones de la invención se pueden administrar como una solución acuosa administrada a través de un tubo de alimentación.

En realizaciones alternativas, las composiciones de la invención se pueden disgregar en otros fluidos acuosos, por ejemplo, bebidas saborizadas, y la subsiguiente dispersión acuosa se puede ingerir por vía oral. Para los propósitos de la presente invención, la saliva y los componentes de la misma no se consideran un fluido acuoso para la disgregación rápida de la composición.

De acuerdo con los métodos que se describen en la presente, los sujetos se administran con una cantidad eficaz del comprimido de sal de sulfato para inducir laxación. Tal como se usa en la presente, una “cantidad eficaz” se refiere al nivel que se requiere para inducir laxación o para tratar o prevenir uno o más síntomas de constipación. En algunas realizaciones, una “cantidad eficaz” es por lo menos una cantidad mínima de las composiciones orales de sulfato de la invención, que es suficiente para inducir laxación o para tratar o prevenir la constipación. En algunas realizaciones, el término “cantidad eficaz,” tal como se usa en conexión con una cantidad de ion sulfato o una o más sales de sulfato, se refiere a una cantidad de ion sulfato o una o más sales de sulfato, o composiciones de las mismas suficientes para inducir laxación o para tratar o prevenir la constipación.

En diversas realizaciones, las composiciones de la invención se deben administrar de forma de resultar en la ingestión de por lo menos 2 gramos, 3 gramos, 4 gramos, 5 gramos, 6 gramos, 7 gramos, 8 gramos, 9 gramos o 10 gramos de ion sulfato, por ejemplo, presente como sulfato de sodio, sulfato de potasio o una combinación de los mismos. En diversas realizaciones, las composiciones de la invención se deben administrar de forma de resultar en la ingestión de entre aproximadamente 2 gramos y aproximadamente 10 gramos, entre aproximadamente 2 gramos y 7 gramos, entre aproximadamente 3 gramos y aproximadamente 6 gramos, o entre aproximadamente 4 gramos y aproximadamente 5 gramos de ion sulfato por ejemplo, sulfato de sodio, sulfato de potasio o una combinación de los mismos, para inducir laxación o tratar o prevenir la constipación. En otras realizaciones, las composiciones de la invención se deben administrar de forma de resultar en la ingestión de por lo menos 2 gramos, 3 gramos, 4 gramos, 5 gramos, 6 gramos, 7 gramos, 8 gramos, 9 gramos, 10 gramos, 11 gramos, 12 gramos, 13 gramos, 14 gramos o 15 gramos de sales de sulfato, por ejemplo, sulfato de sodio, sulfato de potasio o una combinación de los mismos. En realizaciones adicionales, las composiciones de la invención se deben administrar de forma de resultar en la ingestión de entre aproximadamente 2 gramos y aproximadamente 15 gramos, entre aproximadamente 3 gramos y aproximadamente 11 gramos, entre aproximadamente 5 gramos y aproximadamente 9 gramos, o entre aproximadamente 6 gramos y aproximadamente 8 gramos de sales de sulfato, por ejemplo, sulfato de sodio, sulfato de potasio o una combinación de los mismos, para inducir laxación o tratar o prevenir la constipación.

Para conseguir los niveles eficaces deseables de laxación, el sujeto se puede administrar con más de un comprimido, dependiendo de la composición del comprimido. Por ejemplo, el sujeto se puede administrar con 1,2, 3, 4, 5, 6 o más comprimidos para inducir laxación.

En diversas realizaciones, los métodos de la invención resultan en una respuesta laxante inmediata. Por ejemplo, las composiciones pueden inducir laxación, por ejemplo, inducir un movimiento intestinal, en menos de 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas o 6 horas.

Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden tomar según necesidad por parte del sujeto. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden tomar a demanda para inducir una respuesta laxante inmediata y deseada. Como alternativa, las composiciones farmacéuticas se pueden tomar en un régimen de dosificación regular, por ejemplo, tres veces por día, dos veces por día o una vez por día. Dichos regímenes puede ser durante por lo menos una semana, dos semanas, tres semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 7 semanas, 8 semanas, o más.

De acuerdo con la invención, la administración de las composiciones de sal de sulfato orales de la invención, ya sea por ingestión directa del comprimido o de una dispersión acuosa del mismo, induce laxación para tratar o prevenir la constipación sin producir cambios clínicamente significativos en los electrolitos del sujeto. El término "clínicamente significativo" tal como se usa en la presente abarca a alteraciones en la química sanguínea que están por fuera de los límites normales superior o inferior del rango normal, u otros efectos indeseados. Los desbalances de electrolitos clínicamente significativos pueden estar causados por agua acumulada o secreción o absorción de electrolito indeseables que resultan, por ejemplo, en desbalances de electrolitos que incluyen: hiperfosfatemia, hipocalcemia, balance de sodio positivo, y balance de potasio negativo. Por consiguiente, en una realización particular, las composiciones de sal de sulfato orales de la invención pueden inducir laxación y/o tratar o prevenir la constipación sin alteración clínicamente significativa del nivel o balance de sodio, cloruro, bicarbonato, potasio, calcio, y fosfato, u otros efectos indeseados en el receptor.

El efecto de las composiciones de la invención sobre el equilibrio electrolítico puede evaluarse mediante los métodos descritos en la Patente de Estados Unidos N° 6.946.149 (Cleveland)

Esta invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 Efecto del tamaño de partícula de sulfato de sodio sobre la disgregación de comprimidos en agua

Los inventores descubrieron que las partículas de sulfato de sodio más grandes cuando se agregan a agua fría no exhiben el mismo comportamiento que el polvo fino. La eliminación de las partículas finas de sulfato de sodio, por debajo de aproximadamente 300 gm, resultó en una forma de polvo de sulfato de sodio que no se recristalizaría en una masa sólida cuando se agrega a agua fría sin agitación. Cuando se aplicaron a las formulaciones de comprimido, aparecieron varias ventajas. Principalmente, el tiempo de disgregación del comprimido se redujo grandemente. La Figura 1 muestra los efectos de los comprimidos preparados con sulfato de sodio a diferentes rangos de tamaños de partícula.

La preparación de los comprimidos con todas partículas finas resulta en un comprimido que se fusiona completamente tomando entre 8 y 16 minutos para disgregarse. Los comprimidos con un rango amplio de tamaños de partículas, incluyendo algunas partículas finas, aun experimentan un grado de fusión de las partículas y un incremento del tiempo de disgregación total. Finalmente, los tamaños de partícula entre 150 y 700 gm resultan en un comprimido que de dilata y desintegra en menos de 90 segundos.

Se obtuvieron otras ventajas con este descubrimiento. Los polvos finos tienen bajas densidades a granel. El polvo de sulfato de sodio no fluye bien y requiere altos niveles de auxiliar de fluidez (sílice pirogenada) para conseguir una mezcla que fluya bien y que se pueda comprimir con mínimas variaciones de peso y espesor de comprimido. Mediante el incremento del tamaño de partícula de sulfato de sodio, se incrementó la densidad a granel y se mejoraron en gran medida las propiedades de fluidez permitiendo una reducción de los niveles de aglutinante y auxiliar de fluidez. El incremento de la densidad a granel proporcionó una mezcla de comprimido más densa y finalmente una reducción significativa del espesor del comprimido.

EJEMPLO 2 Recubrimientos

Como forma de administración de doble propósito, se requiere que el comprimido se desintegre inmediatamente en agua aún lo suficientemente protegido para sobrevivir a la administración oral sin disgregarse rápidamente en la cavidad oral.

Se probó un copolímero de alcohol polivinílico y polietilenglicol como material de recubrimiento. Una ganancia de nivel de recubrimiento de 2% en peso resultó en un comprimido que se rompió y comenzó a disgregarse instantáneamente al agregarse a agua (entre 5 y 10 segundos) con los comprimidos con mayor recubrimiento (6% de ganancia de peso) tomando hasta 30 segundos.

Durante el desarrollo del recubrimiento, se descubrió que el recubrimiento no se rompió y disolvió tan rápidamente al recubrirse con saliva. Los comprimidos recubiertos se pudieron mantener por tanto como entre 30 y 60 segundos en la cavidad oral antes de que se pueda detectar una prueba de inconvenientes a partir de los sulfatos.

Los inventores quisieron averiguar si un componente de la saliva estaba disminuyendo la ruptura y dilatación del comprimido. Se había identificado a la mucina como el espesante primario y como agente creador de barrera presente en la saliva. Para probar si la mucina afectaba a los tiempos de disgregación de los comprimidos, se desarrolló una saliva simulada a partir del arte actual mediante la combinación de electrolitos (KH² PO⁴ 12 mM, NaCl 40 mM, CaCl²1.5 mM) con mucina gástrica porcina a concentraciones de 20 mg/ml y 50 mg/ml y ajustando el pH a 6.2. La saliva humana consiste en >20 mg/ml de mucina maxilar.

Los comprimidos recubiertos se evaluaron en cuatro soluciones que contienen agua, electrolitos y saliva simulada con 20 mg/ml y 50 mg/ml de mucina. El recubrimiento comenzó a disolverse entre 5 y 7 segundos después en los comprimidos colocados en 50 ml de agua corriente a 23.4 °C.

Cuando los comprimidos se colocaron en 50 ml de solución de electrolitos (KH² PO⁴12 mM, NaCl 40 mM, CaCl²1.5 mM, pH 6.2, 23.5 °C), los recubrimientos comenzaron a disolverse entre 5 y 7 segundos después.

Sorprendentemente, los comprimidos colocados en 50 ml de saliva simulada con alto contenido de mucina (50 mg/ml de mucina, 23.2 °C) se comportaron muy diferentemente. El recubrimiento para ambos comprimidos probados permaneció intacto durante 30 segundos. El retraso en la ruptura del recubrimiento también se demostró en una solución de saliva simulada con 20 mg/ml.

Estas pruebas se llevaron a cabo mediante la inmersión de los comprimidos en 50 ml de saliva simulada y representa una condición de prueba extrema para la seguridad de las condiciones de los comprimidos para demostrar las diferencias en la manera en que reaccionan los comprimidos en diferentes soluciones. Estas pruebas demuestran que la actividad de ruptura retrasada se debe a la mucina presente en la saliva y no a los electrolitos. En la ingestión oral real hay mucho menos saliva presente en la cavidad oral y se predice un retraso más largo.

En la naturaleza, la mucina es usada por los microorganismos para crear una barrera protectora para la retención de humedad y lubricación. Las composiciones de la presente invención toman ventaja de la presencia de mucina maxilar en la saliva para prolongar la protección del recubrimiento permitiendo que el comprimido se dilate en una forma dependiente del tiempo mientras que se asegura una disgregación inmediata en agua.

EJEMPLO 3 Disgregación

Los comprimidos formulados con una polivinil-pirrolidona (povidona) entrecruzada resultaron en comprimidos que se dilatarían lentamente, si es que lo hacen, a bajas temperaturas, y que se facturan en porciones grandes que no se disgregarían adicionalmente en partículas más pequeñas. El enfriamiento de un comprimido antes de su agregado a agua fría disminuiría o eliminaría la disgregación del comprimido.

Los inventores además evaluaron los disgregantes de azúcar: sacarosa, dextrosa, manitol. Estos disgregantes no se desempeñaron bien en agua fría. Los comprimidos no se dilataron o disgregaron. Sin embargo, ante el examen de los comprimidos humedecidos, los inventores hallaron que estos excipientes proveyeron una mejora en la absorción capilar de agua hacia el interior del comprimido.

Las combinaciones de manitol y povidona resultaron en comprimidos que exhibieron un perfil de disolución deseado. Mediante la combinación de las características de absorción capilar del manitol con las propiedades de disgregación de la povidona, los inventores fueron capaces de producir un comprimido que se disgregaría completamente en agua fría. La acción de absorción capilar del manitol lleva agua hacia el interior dejándola disponible para la povidona, permitiendo de esa forma que la povidona se dilate a una velocidad más rápida de la que el comprimido de enfría. La proporción de estos dos componentes fue importante para evitar una reacción lenta y una disgregación incompleta del comprimido.

EJEMPLO 4 Elaboración de comprimidos

Se preparó una composición para comprimido farmacéutico oral de acuerdo con los siguientes pasos. 1. Tamizado de Sulfato de sodio: se molieron cristales de sulfato de sodio de grado comercial en un molino de martillo fitzmill con un tamiz de 0.0027” a 1000 rpms. Los cristales molidos se cribaron en un tamiz Gyra-vibe para obtener un corte de tamaño de partícula entre 150 y 700 gm. Se descartó cualquier material que no pasase a través de un tamiz de 700 gm. Se descartó cualquier material que pasase por un tamiz de 150 gm. Se retuvo el material que permaneció sobre el tamiz de 150 gm para su uso.

2. Mezclado: Se mezclaron los compuestos en una mezcladora en cono inclinado de 5 pies cúbicos. Se cargaron el sulfato de sodio, el sulfato de potasio, y el PEG-3350 y luego se mezclaron durante 10 minutos. Se cargaron los disgregantes y luego se mezclaron en la composición de sulfato/PEG-3350 durante 5 minutos. Por último, se cargó el lubricante y luego se mezcló la composición durante 2 minutos.

3. Compresión: La composición se comprimió a comprimidos usando una Stokes Press modelo 454.

Se operó la prensa a 600 TPM con una velocidad de alimentación de 70 RPM y una fuerza de compresión final promedio de de 3600 lbs. Los comprimidos producidos tuvieron un peso promedio de comprimido de 1.705 g, un rango de espesor de entre 7.10 y 7.21 mm y un rango de dureza de entre 7 y 15 kp.

4. Solución de recubrimiento: Los comprimidos se recubrieron con una solución de copolímero de alcohol polivinílico-polietilenglicol (solución de Kollicoat IR de entre 20% y 25% de sólidos). Se preparó la solución mediante los pasos de cargar el copolímero de alcohol polivinílicopolietilenglicol, agregarlo a agua, y mezclar hasta disolución. Una vez que se disolvió el polímero, se agregó una solución al 1% de colorante azul #1 para una concentración final de 0.1%.

5. Recubrimiento: Los comprimidos se recubrieron en un Compulab Coater con una secadora de aspersión en tambor rotatorio de 24 pulgadas. La solución de recubrimiento se aplicó usando una configuración de bomba de entre 8 y 10 y una velocidad de tambor de 3.6 RPM. La presión de aire de aspersión fue de ~43 psi y entre 475 y 485 CFM a 27.0°C. Los comprimidos se recubrieron a entre 2% y 6% de ganancia de peso y se dejaron secar durante 10 minutos en la máquina de recubrimiento.

EJEMPLO 5 Ejemplo de formulación de comprimido

Usando un proceso similar al que se describió en el Ejemplo 4, pero sin el paso de recubrimiento, se elaboraron comprimidos usando los agentes activos e inactivos que se establecen 10 en la Tabla 1. El peso promedio de los comprimidos fue de 1.693 g (rango, entre 1.65 y 1.72 g). El espesor promedio de los comprimidos fue de 7.11 mm (rango, entre 7.06 y 7.16 mm). La dureza promedio de los comprimidos fue de 13.9 kp (rango, entre 12.2 y 16.1 kp).

TABLA 1: Formulación de Comprimidos # 1 (tamaño de partícula entre

EJEMPLO 6 Evaluación de perfil de disgregación de comprimidos usando sulfato de sodio de tamaño de partícula entre 150 y 700 um

Usando un proceso similar al que se describió en el Ejemplo 4, se elaboraron comprimidos usando los agentes activos e inactivos que se establecen en la Tabla 2. Los comprimidos se recubrieron con Kollicoat IR a un 2.033% de ganancia de peso. El peso promedio de los comprimidos fue de 1.709 g (rango, entre 1.69 y 1.73 g). El espesor promedio de los comprimidos fue de 7.13 mm (rango, entre 7.08 y 7.18 mm). La dureza promedio de los 35 comprimidos fue de 13.6 kp (rango, entre 12.1 y 15.1 kp).

TABLA 2: Formulación de Comprimidos #2 (tamaño de partícula entre 150 y

m

Los inventores evaluaron el tiempo para la disgregación completa de los comprimidos formulados usando sulfato de sodio con un tamaño de partícula entre 150 y 700 gm en agua corriente con una temperatura de 15.5°C. Se usó un aparato de disgregación estándar de acuerdo con el Método USP <701>. El aparato de disgregación se configuró a 30 ciclos por minuto con una canasta de 6 cámaras con una malla de alambre de 10 aberturas por mm (pulgada). La evaluación de punto final para la disgregación de comprimidos fue el punto en el que todo el material del comprimido pasó a través de la cámara de canasta (o sea, no permaneció material sobre la malla). En cada experimento, se midieron el peso de comprimido, el espesor de comprimido, el tiempo para disolución y la temperatura de agua (Tabla 3).

TABLA 3 Tiempo para disgregación del comprimido

Número de Tiem o mm:ss

EJEMPLO 7 Evaluación de perfil de disgregación de comprimidos en base al tamaño de partícula

Los inventores evaluaron el tiempo para la disgregación completa de las 5 formulaciones de comprimidos en agua corriente con una temperatura de menos de 20°C. La disgregación se llevó a cabo de acuerdo conl proceso que se describe en el Ejemplo 6. En cada experimento, se midieron el peso de comprimido, el espesor de comprimido, el tiempo para disolución y la temperatura de agua.

El tiempo para disolución se midió para seis comprimidos de la formulación para 10 comprimidos #3 (Tabla 4). La formulación para comprimidos #3 comprendió 65% de sales de sulfato con un tamaño de partícula de sulfato de sodio mayor que 300 pm. La disgregación rápida se consiguió usando agua corriente a 15,3° C (Tabla 5).

TABLA 4 Formulación de Comprimidos #3 (tamaño de partícula > 300 ____________________________ u m ______________

Compuesto Peso

TABLA P r m rimi i m i r i n

El tiempo para disolver se midió para seis comprimidos control (Tabla 6), en donde no había restricción para el tamaño de partícula. Los seis comprimidos control también comprendieron 65% de sales de sulfato. El sulfato de sodio anhidro fue un polvo fino y se obtuvo de una fuente comercial. No se llevó a cabo un tamizaje para separar las partículas por tamaño antes 5 de la formulación. El tiempo promedio para disolución en agua corriente a 15.6° C de estos comprimidos fue significativamente mayor (Tabla 7) en comparación con esos comprimidos formulados con partículas de sulfato de sodio mayores que 300 pm (Tabla 5).

TABLA 6: Composición de comprimidos control (sin restricción de tamaño de ___________________________ partícula)___________________________ Compuesto Peso (gramos)

EJEMPLO 8 Determinación del tiempo para disgregación completa de comprimidos a varias temperaturas

Los inventores evaluaron el tiempo para la disgregación completa de la formulación para comprimidos #4 (Tabla 8) en agua corriente a temperaturas en el rango entre 2°C y 15°C. La disgregación se llevó a cabo de acuerdo conl proceso que se describe en el Ejemplo 6. En cada experimento, se midieron peso de comprimido, espesor de comprimido, tiempo para disolución y temperatura de agua (Tabla 9). Los comprimidos se recubrieron con Kollicoat IR a 1.73% de ganancia de peso.

TABLA 8 Formulación de Comprimidos #4 (tamaño de partícula entre 150 y

m

TABLA 9 Peso y espesor de comprimidos y tiempo de disgregación

a varias temperaturas

Como se estableció previamente, los comprimidos de la invención se disgregan en agua a 15°C en menos de 45 segundos. Los comprimidos de la invención además se disgregan en agua a 10°C en menos de 60 segundos, por ejemplo, menos de 45 segundos. Los comprimidos de la invención además se disgregan en agua a 8°C en menos de 90 segundos, por ejemplo, menos de 90 segundos. Los comprimidos de la invención además se disgregan en agua a 5°C en menos de 120 segundos, por ejemplo, menos de 90 segundos. Los comprimidos de la invención además se 25 disgregan en agua a 2°C en menos de 150 segundos.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. Una composición de comprimido farmacéutico oral que comprende sulfato de sodio, en donde la composición es capaz de administrarse por ingestión oral directa y por disgregación en agua antes de la ingestión oral, y en donde por lo menos el 95% en peso de sulfato de sodio en la composición comprende partículas de sulfato de sodio que tienen un tamaño de 150 pm a 1000 pm.

2. La composición de comprimido farmacéutico oral de la reivindicación 1, en donde la composición se disgrega en agua a 2° C o más en menos de 150 segundos y/o en donde la composición se disgrega en agua a 8° C o más en menos de 90 segundos; y/o en donde la composición se disgrega en agua a 5° C o más en menos de 120 segundos; y/o en donde la composición se disgrega en agua a 2° C o más en menos de 150 segundos; y/o en donde la composición no se disgrega en la boca en menos de 30 segundos tras la ingestión oral directa; y/o en donde la composición no se disgrega en la boca en menos de 60 segundos tras la ingestión oral directa.

3. La composición de comprimido farmacéutico oral de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además sulfato de potasio y/o sulfato de magnesio.

4. La composición de comprimido farmacéutico oral de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición comprende por lo menos el 60% en peso de una sal sulfato seleccionada del grupo que consiste de sulfato de sodio, sulfato de potasio, sulfato de magnesio y combinaciones de los mismos.

5. La composición de comprimido farmacéutico oral de la reivindicación 1, en donde la composición comprende por lo menos el 65% en peso de sulfato de sodio y sulfato de potasio.

6. La composición de comprimido farmacéutico oral de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición comprende por lo menos el 45% en peso de sulfato de sodio; y/o en donde la composición comprende entre el 40% y el 65% en peso de sulfato de sodio.

7. La composición de comprimido farmacéutico oral de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde por lo menos el 95% en peso de sulfato de sodio en la composición comprende partículas de sulfato de sodio que tienen un tamaño de 150 pm a 700 pm.

8. La composición de comprimido farmacéutico oral de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde por lo menos el 99% en peso de sulfato de sodio en la composición comprende partículas de sulfato de sodio que tienen un tamaño de 300 pm a 700 pm.

9. La composición de comprimido farmacéutico oral de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición tiene una masa de 1500 mg a 2000 mg.

10. La composición de comprimido farmacéutico oral de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición de comprimido comprende un recubrimiento; opcionalmente en donde el recubrimiento comprende un copolímero de alcohol polivinílico y polietilenglicol.

11. La composición de comprimido farmacéutico oral de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde la composición comprende por lo menos un excipiente seleccionado del grupo que consiste en un disgregante, un aglutinante, un deslizante, un lubricante y combinaciones de los mismos; opcionalmente en donde (a) el nivel de excipiente total en la composición es inferior al 40% en peso de la composición.

12. La composición de comprimido farmacéutico oral de la reivindicación 11, en donde la composición de comprimido comprende un disgregante seleccionado del grupo que consiste de povidona, crospovidona, azúcar, sacarosa, dextrosa, manitol y una combinación de los mismos.

13. La composición de comprimido farmacéutico oral de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende además un recubrimiento y un disgregante.

14. Un método para preparar la composición de comprimido farmacéutico oral de cualquiera de las reivindicaciones 1-13, el método comprendiendo los pasos de

(a) mezclar por lo menos una sal de sulfato y por lo menos un excipiente; y

(b) comprimir la mezcla resultante en un comprimido;

en donde el paso de mezclar comprende mezclar un lote de sulfato de sodio, en donde por lo menos el 95% en peso de sulfato de sodio en el lote comprende partículas de sulfato de sodio que tienen un tamaño de 150 pm a 1000 pm; opcionalmente en donde el excipiente se selecciona del grupo que consiste en un disgregante, un aglutinante, un deslizante, un lubricante y combinaciones de los mismos.

15. La composición de comprimido farmacéutico oral de cualquiera de las reivindicaciones 1-13 para su uso en la inducción de la laxación en un sujeto o para prevenir o tratar el estreñimiento en un sujeto; opcionalmente en donde la composición es tragada directamente por el sujeto; o el sujeto ingiere oralmente una dispersión acuosa de la composición.