CN105142617A - 双用途硫酸盐口服药物组合物片剂及其使用方法 - Google Patents

双用途硫酸盐口服药物组合物片剂及其使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明一般地涉及包含硫酸盐例如硫酸钠的口服药物片剂组合物，其中该组合物能够通过直接口服和通过口服前在水中崩解来施用。本发明还涉及使用这种口服药物片剂来诱导轻泻或者治疗或预防便秘的用途。

Description

双用途硫酸盐口服药物组合物片剂及其使用方法
相关申请
本申请要求2013年3月15日提交的美国临时申请No.61/798759的优先权，其全部内容在此通过引用以其全文并入。
发明领域
本发明一般地涉及包含硫酸盐的口服药物片剂组合物，其中该组合物能够与典型速释片剂类似地通过直接口服施用和通过口服前在水中快速崩解来施用。
背景技术
剂型
药物通常是以片剂、液体制剂或重构粉末的形式递送至患者。每种剂型都存在缺点。患者通常不希望或者不能够吞咽片剂，特别是当片剂相对较大时，或者当有效剂量要求摄食多片片剂时。与吞咽片剂相关联的挑战特别涉及儿童和老年人。同样地，由于不期望的口味和/或口感，一些患者不希望或不能够饮用液体药物制剂。
当所要施用的具体活性成分的量超过可以在片剂中方便地配制的量时，该剂量通常作为粉末或液体浓缩物提供。然后粉末或浓缩物重构以作为口服液体、糖浆剂或粉末悬浮液施用。从粉末或液体浓缩物制备液体制剂可能是不方便的或麻烦的，特别是当患者必须长期地或频繁地服用药物时。这可导致患者依从性降低，并最终导致治疗方案效力降低。
当向更愿意或不能够服用一种药物形式或另一药物形式的患者施用药物时，可以作为速释片剂或作为液体施用的单一剂型为患者、护理员和医院提供了选择权。例如，可以整个吞咽或者摄食前在液体中崩解的双用途片剂可用于能够吞咽片剂的患者，或者可用于更愿意或要求液体形式药物的患者，或者可用于直接对其施用液体的患者(例如，经饲管递送)。
硫酸钠
硫酸钠是已知具有轻泻效果的丰富的、天然存在的盐。然而，从实现期望的轻泻效果所要求的盐水平及进一步从硫酸钠的极端吸湿性和独特溶解性特征来看，将硫酸钠配制为直接口服或水性溶液的剂型至少部分地是相当具有挑战性的，有阻碍的。
关于将硫酸盐配制为片剂形式用于直接口服，挑战至少部分来自配制含有高水平和/或有效量的硫酸钠以实现期望的轻泻效果的便利剂型。硫酸盐的轻泻效果要求约2至7克之间的硫酸根离子和/或3至11克之间的硫酸盐。然而，直至目前，已经证明以适合于直接的大小配制具有高水平硫酸钠的片剂而同时最小化诱导轻泻所要求的片剂数量是具有挑战性的。
另外，硫酸钠的极端吸湿性使得难以提供片剂制剂。当置于口中时，硫酸钠立即摄取所有可用唾液，产生不期望的口感和口干，由此使得吞咽困难。
关于配制钠盐的片剂剂型用于在水中崩解，硫酸钠的化学性质对此提出了明显的挑战。硫酸钠表现出不寻常的水溶性，因为其溶解度从0℃到32.384℃上升超过10倍。在32.384℃下，溶解度曲线发生变化，结晶水释放，并且水合盐融化。与其他盐(例如，钾、镁)相反，硫酸钠溶解度在32.384℃之上不随温度上升而提高。由于这些溶解度特征，硫酸钠将在浓缩和/或冷却时结晶。
硫酸钠与水的反应是放热的，从而在水合过程中产生热并引起局部水温显著提高。当硫酸钠被加入到室温水中而不搅拌时，水润湿硫酸钠，其转化为钠十水合物并在紧邻物理区(immediatephysicalarea)中产生放热反应。放热反应可以将局部润湿的盐的温度提高多达10℃。这导致部分硫酸钠溶解以形成局部浓缩的溶液。然而，随着来自该反应的热散逸到周围溶液中，该局部高浓度硫酸钠溶液的温度降低，并且硫酸钠重结晶而形成十水硫酸钠的非常硬的团块(即，芒硝)。
直至目前，能够在水中快速崩解的可接受的片剂只可能通过包括高水平的非活性成分和赋形剂获得，这显著增加最终剂型的重量和体积，并可能使递送有效剂量所需要的片剂数量翻倍。实际上，配制用于在水中分散的硫酸盐片剂要求约50％至90％的赋形剂，由此限制了其中存在的硫酸盐的水平。
由于这些原因，制剂科学家已经寻求将实现轻泻所需的剂量水平的硫酸盐配制为用于重构的粉末形式或者作为液体或糖浆剂。
其他片剂形式包括口含片剂、舌下片剂、咀嚼片剂和泡腾片剂。然而，这些制剂未能满足(i)对于用于解决患者依从性问题的多能且便利的制剂的需求，和(ii)对于用于获得期望轻泻效果的高剂量硫酸钠的制剂的需求。
已经提议了双用途四环素片剂(参见美国专利No.5,211,958；“PharmaceuticalCompositionandProcessforitsPreparation”)。然而，如上所述的硫酸钠的独特性质不允许仅仅应用所提议的替代活性剂的双用途片剂的教导来配制具有高水平活性剂的硫酸钠双用途片剂。另外，所提议的四环素片剂包括按重量计超过50％的赋形剂。而且，前述提议的四环素片剂没有表现出能够在凉水或冷水中崩解。典型的饮用水源提供温度低于20℃的水。可接受的双用途片剂组合物应如所要求的在所有典型饮用水温度下发挥作用。
发明内容
本发明提供了独特和多能的硫酸盐例如硫酸钠双用途片剂，其能够通过直接口服或者通过口服前在水中崩解来施用。因此，本发明克服了患者依从性的挑战，而且还克服了与配制硫酸盐片剂相关的挑战。
在一个方面，本发明提供了口服药物片剂组合物，其包含至少一种硫酸盐，并能够通过直接口服和通过口服前在水中崩解来施用。在一个实施方式中，组合物可包括硫酸钠。
在另一个实施方式中，该口服药物片剂组合物可在约2℃或更高温度，例如约2℃至约15℃下，在少于约150或约120秒内在水中崩解。在各种不同实施方式中，该片剂组合物可在约8℃或更高温度，例如约8℃至约10℃下，在少于约90秒，例如少于60秒内，在水中崩解。在另一个实施方式中，组合物可在约5℃或更高温度，例如约5℃至约10℃下，在少于约120秒，例如少于90秒内，在水中崩解。在另一个实施方式中，组合物可在约2℃或更高温度，例如约2℃至约10℃下，在少于约150秒内在水中崩解。
在又一个实施方式中，本发明的组合物在直接口服时不在少于约30秒内在口中崩解。在另一个实施方式中，本发明的组合物在直接口服时不在少于约60秒内在口中崩解。
在一个方面，口服药物片剂组合物包括硫酸钠，并且该组合物能够通过直接口服和通过口服前在水中溶解来施用，其中该组合物在约2℃或更高温度，例如约2℃至约15℃下，在少于约120或约150秒内在水中崩解，并且该组合物在直接口服时不在少于约30秒内在口中崩解。在另一个实施方式中，本发明的组合物可包括硫酸钾和/或硫酸镁。在又一个实施方式中，本发明的组合物包括硫酸钾。
在另一个实施方式中，本发明包括按重量计至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％的选自硫酸钠、硫酸钾、硫酸镁及其组合的硫酸盐。在另一个实施方式中，本发明包括按重量计至少约70％的选自硫酸钠、硫酸钾、硫酸镁及其组合的硫酸盐。在又一个实施方式中，本发明的组合物包括按重量计至少约70％的硫酸钠和硫酸钾。
本发明的一个实施方式提供了组合物，其包括按重量计至少约40％、45％、50％、55％、57％、60％或65％的硫酸钠。在另一个实施方式中，组合物包括按重量计约40％和约65％之间或者在约50％和约60％之间的硫酸钠。
在某些实施方式中，本发明的口服药物片剂组合物基本上不含小于约150μm、200μm、250μm或300μm的硫酸钠颗粒和大于约700μm、750μm、800μm、900μm或1000μm的硫酸钠颗粒。例如，组合物可基本上不含小于约150μm的硫酸钠颗粒和大于约700μm的硫酸钠颗粒。而且举例来说，组合物可基本上不含小于约300μm和大于约700μm的硫酸钠颗粒。
在又一个实施方式中，组合物中按重量计至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的硫酸钠包含大于约150μm、200μm、250μm或300μm且小于约700μm、750μm、800μm、900μm或1000μm的硫酸钠颗粒。在本发明的另一个实施方式中，组合物中按重量计至少约99％的硫酸钠包含大于约150μm、200μm、250μm或300μm且小于约700μm、750μm、800μm、900μm或1000μm的硫酸钠颗粒。
在另一个实施方式中，组合物中按重量计至少约99％的硫酸钠包含大于约150μm且小于约700μm的硫酸钠颗粒。在又一个实施方式中，组合物中按重量计至少约99％的硫酸钠包含大于约300μm且小于约700μm的硫酸钠颗粒。
在特定实施方式中，口服药物片剂组合物在约1000mg和约2500mg，约1500mg和约2000mg，或约1700mg和约1900mg之间。例如，组合物可以是约1800mg。
在另一个实施方式中，组合物包括包衣。该包衣可以是聚乙烯醇和聚乙二醇的共聚物。
组合物还可包括至少一种选自崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂及其组合的赋形剂。在一个实施方式中，组合物中的总赋形剂水平小于按重量计该组合物的约40％、35％、30％或25％。例如，组合物中的总赋形剂水平小于按重量计该组合物的约30％。
在另一个实施方式中，片剂组合物包括崩解剂。该崩解剂可选自聚维酮、KollidonCL、KollidonCL-SF、糖、蔗糖、右旋糖、甘露糖醇及其组合。在一个实施方式中，崩解剂包括甘露糖醇和聚维酮的组合。在另一个实施方式中，崩解剂包括KollidonCL和/或KollidonCL-SF。
另外，片剂组合物可包括粘合剂。该粘合剂可选自聚乙二醇、PEG3350、PEG8000及其组合。
在另一个实施方式中，片剂组合物包括助流剂，例如火成二氧化硅(fumedsilica)。
在又一个实施方式中，片剂组合物包括润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂富马酸钠及其组合。
在一个方面，本发明提供了口服药物片剂组合物，其包括硫酸钠和硫酸钾，其中该组合物能够通过直接口服和通过口服前在水中崩解来施用，其中该组合物在约2℃或更高温度，例如约2℃至约15℃下，在少于约120或约150秒内在水中崩解，其中该组合物在直接口服时不在少于约30秒内在口中崩解，并且其中该片剂包含包衣。
在另一个方面，本发明提供了口服药物片剂组合物，其包括硫酸钠和硫酸钾，其中该组合物能够通过直接口服和通过口服前在水中崩解来施用，其中该组合物在约2℃或更高温度，例如约2℃至约15℃下，在少于约120或约150秒内在水中崩解，其中该组合物在直接口服时不在少于约30秒内在口中崩解，其中该组合物包含按重量计至少约70％的硫酸钠和硫酸钾，并且其中该片剂包含包衣。
在本发明的另一个方面，本发明提供了口服药物片剂组合物，其包含硫酸钠和硫酸钾，其中该组合物能够通过直接口服和通过口服前在水中崩解来施用，其中该组合物在约2℃或更高温度，例如约2℃至约15℃下，在少于约120或约150秒内在水中崩解，其中该组合物在直接口服时不在少于约30秒内在口中崩解，其中该组合物基本上不含小于约150μm的硫酸钠颗粒和大于约700μm的硫酸钠颗粒，并且其中该片剂包含包衣。
在本发明的另一个方面，本发明提供了口服药物片剂组合物，其包括硫酸钠和硫酸钾，其中该组合物能够通过直接口服和通过口服前在水中崩解来施用，其中该组合物在约2℃或更高温度，例如约2℃至约15℃下，在少于约120或约150秒内在水中崩解，其中该组合物在直接口服时不在少于约30秒内在口中崩解，其中该组合物基本上不含小于约150μm的硫酸钠颗粒和大于约700μm的硫酸钠颗粒，并且其中该片剂包含包衣和崩解剂。
在另一个方面，本发明提供了制备口服药物片剂组合物的方法，其包括以下步骤：将至少一种硫酸盐和至少一种赋形剂共混，和将所得共混物压制为片剂。该共混步骤可包括共混硫酸钠配料，其中该硫酸钠配料基本上不含小于约150μm的硫酸钠颗粒和大于约750μm的硫酸钠颗粒，例如小于约300μm和大于约750μm，小于约150μm和大于约1000μm，或小于约300μm和大于约1000μm。
在另一个实施方式中，本发明提供了制备口服药物片剂组合物的方法，其包括以下步骤：将硫酸钠配料和至少一种赋形剂共混，其中该硫酸钠配料基本上不含小于约150μm的硫酸钠颗粒和大于约700μm的硫酸钠颗粒，例如小于约300μm和大于约750μm，小于约150μm和大于约1000μm，或小于约300μm和大于约1000μm；和将所得共混物压制为片剂。
该方法可进一步包括涂覆该片剂。在另一个实施方式中，本发明的方法包括在共混前基本上除去小于约150μm的硫酸钠颗粒和大于约700μm的硫酸钠颗粒，例如小于约300μm和大于约750μm，小于约150μm和大于约1000μm，或小于约300μm和大于约1000μm。在又一个实施方式中，赋形剂选自崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂及其组合。
在进一步的方面，本发明包括用于在受试者中诱导轻泻的方法，其包括向受试者施用至少一种本发明的口服药物片剂组合物，由此诱导轻泻。在又一个方面，本发明包括用于在受试者中预防或治疗便秘的方法，该方法包括向受试者施用至少一种本发明的口服药物片剂组合物，由此治疗或预防便秘。
在前述本发明的方法的一个实施方式中，组合物由受试者直接吞咽。在另一个实施方式中，施用组合物的步骤包括口服该组合物的水性分散体。在本发明的方法的又一个实施方式中，在受试者中诱导轻泻而不诱导临床上显著的电解质转移(electrolyteshift)。在本发明的方法的又一个方面，该方法在受试者中治疗或预防便秘而不诱导临床上显著的电解质转移。在本发明的又一个方法中，受试者被施用2、3、4或5份口服药物片剂组合物。
附图说明
图1图示描绘了硫酸钠粒度对硫酸钠片剂在水中的崩解时间的影响，如实施例1所描述。
发明详述
本发明提供了包含硫酸盐例如硫酸钠的独特的双用途片剂制剂，其能够通过直接口服或者可选地通过口服前在水中崩解来施用。在特定方面，本发明涉及口服药物片剂组合物，其包括硫酸盐，例如硫酸钠和任选的硫酸钾，其中该组合物能够通过直接口服和通过口服前在水中崩解来施用，其中该组合物在约2℃或更高温度，例如约2℃至约15℃下，在少于约120或约150秒内在水中崩解；在约8℃或更高温度，例如约8℃至约10℃下，在少于约90秒，例如少于60秒内；在约5℃或更高温度，例如约5℃至约10℃下，在少于约120秒，例如少于90秒内；和/或在约2℃或更高温度，例如约2℃至约10℃下，在少于约120或约150秒内在水中崩解；并且其中该组合物在直接口服时在不少于约30秒内在口中崩解。
本发明的药物组合物通过提供可以以便于患者的形式服用的多能组合物克服了患者依从性的挑战。另外，本发明的药物组合物部分地通过提供可在水中崩解或者可以直接摄食而不会攫取所有可用唾液而引起不期望的口感、口干和难以吞咽的情况的片剂克服了由硫酸钠的极端吸湿性引起的患者依从性的挑战。
而且，本发明的药物组合物克服了配制实现轻泻效果所要求的高剂量硫酸钠剂型的挑战。实际上，本发明的组合物允许引入按重量计组合物的至少约40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％水平的包括例如硫酸钠和硫酸钾的硫酸盐，并且特别地引入按重量计组合物的至少约40％、45％、50％、55％、57％、60％或65％水平的硫酸钠。通过最小化非活性剂例如赋形剂的水平和最大化硫酸盐特别是硫酸钠盐的水平，本发明的口服药物组合物提供了便利片剂形式的高剂量剂型，以在施用于受试者后实现期望的轻泻效果。因此，受试者可能仅需要服用1、2、3、4或5片片剂来诱导轻泻。
而且，本发明的药物组合物克服了配制在水或水性溶液中容易且快速崩解的硫酸钠片剂形式的挑战。硫酸钠的化学性质和特别是溶解度曲线经常导致其浸入水中后重结晶和形成硬团块，由此损害提供用于摄食的水性分散体的最终目标。在水或水性溶液中崩解的情况下，本文所用术语“崩解(disintegration)”或“崩解(disintegrate)”是指片剂组合物的破裂和瓦解，例如，超过组合物的约50％、55％、60％、65％、70％、75％％、80％、85％、90％或95％崩解。在特定实施方式中，在水或水性溶液中崩解的情况下的崩解水平可以通过本文实施例6和7中所描述的方法评定。
不希望受限于任何特定理论，本发明人已经确定，部分地通过除去小于约150μm，例如小于约300μm的硫酸钠颗粒，并进一步通过除去大于约1000μm，例如大于约750μm的硫酸钠颗粒，可以制备允许在约2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃或25℃，例如在少于约150、120、90、60、45或30秒内，在水中快速崩解的硫酸钠片剂制剂。在一个实施方式中，片剂在约15℃在少于约45秒内在水中崩解。替代地或者另外地，片剂可在约10℃在少于约60秒，例如少于45秒内在水中崩解。替代地或者另外地，片剂可在约8℃在少于约90秒，例如少于60秒内在水中崩解。替代地或者另外地，片剂在约5℃在少于约120秒，例如少于90秒内在水中崩解。替代地或者另外地，片剂在约2℃在少于约120或约150秒内在水中崩解。在各种不同的其他实施方式中，组合物在约2℃或更高温度，例如约2℃至约15℃下，在少于约120或约150秒内在水中崩解；在约8℃或更高温度，例如约8℃至约10℃下，在少于约90秒，例如少于60秒内在水中崩解；在约5℃或更高温度，例如约5℃至约10℃下，在少于约120秒，例如少于90秒内在水中；和/或在约2℃或更高温度，例如约2℃至约10℃，在少于约120或约150秒内在水中崩解。因此，片剂进一步具有在室温水中、在凉水中和在冷水中表现出期望的崩解特性的多能性。因此，片剂适合在可用水例如自来水比室温更冷的地区使用。实际上，本发明人已经确定大于约150μm，例如大于约300μm的硫酸钠颗粒在压制为片剂并与适合的赋形剂组合时，在凉水或冷水中快速溶解，而且当浸没在其中时也不再重结晶为固体团块。
而且，本发明的药物组合物克服了配制在直接口服施用和与唾液相互作用时耐崩解的硫酸钠片剂形式的挑战。实际上，该口服药物片剂组合物在直接口服且与唾液相互作用时不在少于约90、75、60、45或30秒内在口中崩解。在受试者口中崩解(即，在暴露于受试者唾液时)的情况下，本文所用术语“崩解(disintegration)”或“崩解(disintegrate)”是指片剂组合物的主要部分，例如超过组合物的约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的侵蚀。虽然预想较低程度的侵蚀可在置于口中用于直接口服时发生，但是在直接口服的情况下如本文使用的术语“崩解(disintegration)”或“崩解(disintegrate)”要求片剂主要部分的侵蚀。在特定实施方式中，在直接口服的情况下的崩解水平可以通过本文实施例2中所描述的方法评定。
本发明人还进一步确定通过除去小于约150μm，优选小于约300μm的硫酸钠颗粒，能够产生更密实且更薄的片剂。而且，通过除去大于约1000μm，优选大于约750μm的硫酸钠颗粒，在生产过程中最小化片剂重量变异。
另外，由于本发明的口服药物组合物是片剂形式，该组合物通过消除对包括防腐剂的需要而为储存和运输的目的提供了商业益处。
因此，本发明已经确定了独特的、多能的和有效的硫酸盐例如硫酸钠的制剂。
药物组合物
在一个方面，本发明提供了包含硫酸盐例如硫酸钠的口服药物片剂组合物，其中该组合物能够通过直接口服和通过口服前在水中崩解来施用。在另一方面，本发明提供了口服药物片剂组合物，其包括硫酸钠，其中该组合物能够通过直接口服和通过口服前在水中崩解来施用，其中该组合物在约2℃或更高温度，例如约2℃至约15℃下，在少于约120或约150秒内在水中崩解，并且其中该组合物在直接口服时不在少于约30秒内在口中崩解。在又一个方面，本发明提供了口服药物片剂组合物，其包括硫酸钠和硫酸钾，其中该组合物能够通过直接口服和通过口服前在水中崩解来施用，其中该组合物在约2℃或更高温度，例如约2℃至约15℃下，在少于约120或约150秒内在水中崩解，其中该组合物在直接口服时不在少于约30秒内在口中崩解，并且其中该片剂包括包衣。在又一个方面，本发明提供了口服药物片剂组合物，其包括硫酸钠和硫酸钾，其中该组合物能够通过直接口服和通过口服前在水中崩解来施用，其中该组合物在约2℃或更高温度，例如约2℃至约15℃下，在少于约120或约150秒内在水中崩解，其中该组合物在直接口服时不在少于约30秒内在口中崩解，其中该组合物包含按重量计至少约70％的硫酸钠和硫酸钾，并且其中该片剂包含包衣。在进一步的方面，本发明提供了口服药物片剂组合物，其包括硫酸钠和硫酸钾，其中该组合物能够通过直接口服和通过口服前在水中崩解来施用，其中该组合物在约2℃或更高温度，例如约2℃至约15℃下，在少于约120或约150秒内在水中崩解，其中该组合物在直接口服时不在少于约30秒内在口中崩解，其中该组合物基本上不含小于约150μm的硫酸钠颗粒和大于约700μm的硫酸钠颗粒，并且其中该片剂进一步包括包衣和崩解剂。在又一个实施方式中，本发明提供了口服药物片剂组合物，其包括硫酸钠和硫酸钾，其中该组合物能够通过直接口服和通过口服前在水中崩解来施用，其中该组合物在约2℃或更高温度，例如约2℃至约15℃下，在少于约120或约150秒内在水中崩解，其中该组合物在直接口服时不在少于约30秒内在口中崩解，其中该组合物基本上不含小于约150μm的硫酸钠颗粒和大于约700μm的硫酸钠颗粒，并且其中该片剂包括包衣。
硫酸盐
本文所用术语“硫酸盐”是指硫酸根离子，即SO4 2-，与合适的阳离子的组合。用于本发明中的硫酸盐的非限制性实例包括，例如，硫酸钠(Na2SO4)、硫酸镁(MgSO4)、硫酸钾(K2SO4)及其组合。
在某些实施方式中，本发明的口服药物片剂组合物包括硫酸钠。硫酸钠可以是无水粉末的形式(例如，无水芒硝)或十水合物的形式(例如，格劳伯盐、芒硝)。在某些实施方式中，口服药物片剂组合物包括硫酸钠和至少一种其他的硫酸盐，例如硫酸镁或硫酸钾。例如，在一个实施方式中，口服药物片剂组合物包括硫酸钠和硫酸钾。在又一个实施方式中，本发明包括硫酸钠、硫酸钾和硫酸镁。
已知硫酸钠表现出轻泻效应。之前的硫酸盐组合物仅包括少量的活性成分，通常按片剂重量计少于30％，这是因为实现崩解所要求的大量非活性剂。通过提高硫酸盐水平，本发明的片剂起到最小化实现期望的治疗效果所需要的片剂数量和大小的作用。在某些实施方式中，口服药物片剂组合物包括按重量计至少约40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78,％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％或90％的作为活性成分的硫酸盐。
在本发明的某些实施方式中，口服药物片剂组合物包括按重量计至少约70％的选自硫酸钠、硫酸钾、硫酸镁及其组合的硫酸盐。在进一步实施方式中，口服药物片剂组合物包括按重量计至少约70％的硫酸钠和硫酸钾。在某些实施方式中，口服药物片剂组合物包含按重量计至少约40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％或65％的硫酸钠。在又一个实施方式中，口服药物片剂组合物包含按重量计在约40％和约65％之间或者在约50％和约60％之间的硫酸钠。
根据USP标准，可商购硫酸钠中存在的大约90％的硫酸钠颗粒粒度小于约300μm。这种硫酸钠粉末在加入到水中时形成缓慢溶解的晶体。然而，除去粒度小于约150μm的颗粒导致可用于形成在约2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃或25℃，在水中快速地(例如，约30、60或90秒)溶解的片剂的粉末。另外，除去较大粒度的颗粒，例如大于约1000μm，导致具有降低的空隙份额的更密实的粉末。结果，可以产生更密实且更薄的片剂。
因此，在某些实施方式中，口服药物片剂组合物基本上不含小于约150μm、200μm、250μm或300μm的硫酸钠颗粒和大于约700μm、750μm、800μm、900μm或1000μm的硫酸钠颗粒。在另一个实施方式中，组合物基本上不含小于约300μm的硫酸钠颗粒和大于约700μm的硫酸钠颗粒。在另一个实施方式中，组合物基本上不含小于约150μm的硫酸钠颗粒和大于约700μm的硫酸钠颗粒。本文所用术语“基本上不含”是指包括非显著水平的落在期望粒度范围以外的颗粒的组合物，例如，组合物中按重量计小于约5％、4％、3％、2％、1％、0.5％、0.4％、0.3％、0.2％、0.1％、0.05％、0.04％、0.03％、0.02％、0.01％的硫酸钠。通过使用本领域中已知用于获得期望粒度范围的标准技术，例如包括使用适合的筛、网片或本文所述或本领域已知的其他技术所获得的硫酸钠颗粒配料的使用使得所得的组合物“基本上不含”落在用于本发明的目的的期望粒度水平以外的颗粒。
本文中对于颗粒粒度的陈述是根据本领域的技术水平。例如，粒度的陈述可以是指使用合适的筛(例如空气筛析或实验室筛析)或网片所获得的颗粒。
口服药物片剂组合物可包括硫酸钠，其中按重量计至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的硫酸钠由大于约150μm、200μm、250μm或300μm但小于约700μm、750μm、800μm、900μm或1000μm的硫酸钠颗粒形成。更具体而言，口服药物片剂组合物可包括硫酸钠，其中按重量计至少约99％的硫酸钠由大于约150μm、200μm、250μm或300μm且小于约700μm、750μm、800μm、900μm或1000μm的硫酸钠颗粒形成。在本发明的另一个实施方式中，口服药物片剂组合物可包括硫酸钠，其中按重量计至少约99％的硫酸钠由大于约150μm且小于约700μm的硫酸钠颗粒形成。在本发明的又一个实施方式中，口服药物片剂组合物可包括硫酸钠，其中按重量计至少约99％的硫酸钠由大于约300μm且小于约700μm的硫酸钠颗粒形成。
包衣
在各种不同实施方式中，本发明包括包衣。本文所用术语“包衣”是指保护药物组合物的活性成分免于经由与空气、水分或唾液接触而变质，掩盖味道差的化合物或者影响活性成分释放速率和释放位置的试剂。包衣还在口服施用过程中为片剂提供保护，但也在水中快速崩解以允许片剂崩解以及随后摄食所得水性分散体。实际上，本发明人令人惊讶地发现包衣基本上不增加在水中的崩解时间。
虽然未包衣的片剂已经可以直接摄食，典型地如速释片剂，但是增加包衣可以起到使硫酸盐更适口的作用。硫酸盐极端吸湿且当口服时，片剂立即从口腔攫取所有可得唾液，产生不期望的口感、口干和吞咽困难。包衣的片剂还有助于片剂在与唾液接触时抵抗崩解的能力，而且还避免直接放置在口中例如至少约30、60或90秒时患者察觉硫酸盐令人不快的口味的能力。由于前述原因，包衣优选在唾液中不像在水中那样快速地溶解和破裂。
用于本发明的包衣的非限制性实例包括羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇类、合成聚合物类、紫胶、玉米蛋白玉米醇溶蛋白、多糖类、聚乙烯醇、聚乙二醇、KollicoatIR(聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物)、KollicoatSR30D(用聚乙烯吡咯烷酮和月桂酰硫酸钠稳定化的聚乙烯乙酸酯)或明胶。在一个实施方式中，包衣是可溶性的。在各种不同实施方式中，包衣选自羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇类、以及聚乙烯醇和聚乙二醇的共聚物。在一个实施方式中，包衣包含聚乙烯醇和聚乙二醇的共聚物。这种包衣容易溶解，并且可以用于以按组合物重量计最高30％的浓度喷涂片剂。聚乙烯醇和聚乙二醇形成具有低粘性的柔性包衣，从而消除了对于增塑剂和防粘剂的需要。在另一个实施方式中，包衣按组合物重量计以约1.75％至约6％或约2％至约6％存在。如下文实施例2所述，当加入到水中时，具有按组合物重量计约2％的包衣的片剂破裂并立即开始崩解(即，在5至10秒内)。具有按组合物重量计约6％的包衣的片剂在水中在最多30秒内破裂并开始崩解。
赋形剂
本发明的药学组合物进一步包括至少一种赋形剂。本文所用术语“赋形剂”是指药理学上非活性的物质，其可用于，例如，增加制剂体积或质量，便利生产过程，在储存期间稳定或保护活性成分，影响组合物的溶解度，影响组合物的崩解或改善适口性。用于本发明的赋形剂的非限制性实例包括抗粘附剂、粘合剂、包衣、崩解剂、填料、香料、颜料、润滑剂、助流剂、吸附剂、防腐剂和甜味剂。在某些实施方式中，片剂不包括防腐剂。
在一个实施方式中，口服药物片剂组合物包含至少一种选自崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂及其组合的赋形剂。在特定实施方式中，赋形剂是可溶性的。在某些实施方式中，组合物中的总赋形剂水平小于按重量计组合物的约40％、35％、30％、25％或20％。在一个实施方式中，组合物中的总赋形剂水平小于按重量计组合物的约30％。在特定实施方式中，组合物中的总赋形剂水平小于按重量计组合物的约25％。
崩解剂
在一个实施方式中，口服药物片剂组合物包含崩解剂。本文所用术语“崩解剂”是指在润湿时膨胀并溶解的化合物，导致片剂分裂并在期望的吸收位置释放活性剂，例如硫酸盐。崩解剂还起到确保化合物与溶剂如水接触以引起崩解的作用。
用于本发明的崩解剂的非限制性实例包括琼脂、碳酸钙、马铃薯和木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐类、胶体二氧化硅、淀粉乙醇酸钠、交联聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚维酮、KollidonCL、KollidonCL-SF、糖、蔗糖、右旋糖、甘露糖醇、Ludiflash(90％甘露糖醇、5％交联聚维酮(Kollidon30)和5％聚乙烯乙酸酯(KollicoatSR30D))、碳酸钠及其组合。在一个实施方式中，崩解剂是可溶性的。在一个实施方式中，崩解剂选自聚维酮、KollidonCL、KollidonCL-SF、糖、蔗糖、右旋糖，甘露糖醇及其组合。在一个实施方式中，本发明的口服药物片剂组合物包括甘露糖醇和任选地额外的崩解剂。例如，崩解剂可以是糖和聚维酮的组合。在特定实施方式中，崩解剂是甘露糖醇和聚维酮的组合。在特定实施方式中，崩解剂是甘露糖醇、KollidonCL和KollidonCL-SF的组合。甘露糖醇和聚维酮的组合表现出特别期望的崩解特性。不希望受限于特定理论，据信甘露糖醇将水吸引到片剂内部，使得水可供用于其他崩解剂如聚维酮，由此允许崩解剂以更快的速率溶胀。芯吸剂如甘露糖醇与崩解剂如聚维酮的比率可以起到实现崩解的期望速率的作用。在特定实施方式中，甘露糖醇按组合物重量计以约6％至约15％或约8％至约12％存在。替代地或者另外地，KollidonCL按组合物重量计以约4％至约12％或约6％至约10％存在。替代地或者另外地，KollidonCL-SF按组合物重量计以约2％至约7％或约3％至约6％存在。
粘合剂
在一个实施方式中，口服药物片剂组合物包括粘合剂。本文所用术语“粘合剂”是指在压制成分以制备片剂时将组合物保持在一起的非活性成分。用于本发明的粘合剂的非限制性实例包括蔗糖、乳糖、淀粉类、纤维素、改性纤维素如微晶纤维素和羟丙基纤维素、木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇(malitol)、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、PEG3350、PEG8000、黄原胶及其组合。在一个实施方式中，粘合剂选自聚乙二醇、PEG3350、PEG8000及其组合。PEG3350和PEG8000作为粘合剂是特别有利的，因为它们是完全可溶的并允许生产良好成形的片剂。在又一个实施方式中，粘合剂按组合物重量计以约1％至约10％，约2％至约6％，或约3％至约5％存在。
助流剂
在一个实施方式中，口服药物片剂组合物包括助流剂。本文所用术语“助流剂”是指在片剂生产过程中作为流动助剂使用从而允许成分均一共混并协助压制的非活性成分。用于本发明的助流剂的非限制性实例包括火成二氧化硅(Aerosil200)、滑石、碳酸镁及其组合。在口服药物片剂组合物的一个实施方式中，助流剂是火成二氧化硅。在又一个实施方式中，助流剂以少于约2％或约1％存在。替代地或者另外地，助流剂按组合物重量计以约0.1％至约0.8％或约0.2％至约0.5％存在。
润滑剂
在一个实施方式中，口服药物片剂组合物包括润滑剂。本文所用术语“润滑剂”是指在生产过程中有助于组合物压制以形成片剂和有助于片剂从模具释放的非活性成分。用于本发明的润滑剂的非限制性实例包括硬脂酸镁、硬脂酸、硬脂富马酸钠、氢化植物油、滑石、二氧化硅、矿物油、单硬脂酸甘油酯及其组合。在一个实施方式中，口服药物片剂组合物包括选自矿物油、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠及其组合的润滑剂。在某些实施方式中，口服药物片剂组合物包括以少于2％、1％或0.5％存在的润滑剂。替代地或者另外地，润滑剂按组合物重量计以约0.2％至约0.8％或约0.4％至约0.6％存在。
片剂
本发明的口服药物组合物以片剂形式提供。本发明的片剂组合物设计为在使用于诱导期望的轻泻效果所要求的硫酸盐含量最大化和片剂数量最小化并进一步解决患者依从性和便利性问题。因此，在一个实施方式中，口服药物片剂组合物在约1000mg和约3000mg之间，约1500mg和约2500mg之间，或约1700mg和约2000mg之间。在特定实施方式中，口服药物片剂组合物可以是约1800mg。
在优选实施方式中，片剂具有约7kp至约15kp，约7kp至约12kp、约8kp至约12kp或约10kp至约15kp之间的硬度。片剂应具有足够的硬度以允许对其包衣并允许其方便地生产，但又不过硬而阻碍在水中的期望崩解特性。
片剂可以是任何形状。在一个实施方式中，片剂是任选地使用标准压制工具生产的，具有扁平侧面的长椭圆形(oblong)、双凸面片剂，其例如为约1800mg。这种形状和大小对患者是方便的，因为具有圆化表面的椭圆形状提供了更好的口服施用。
本发明的片剂可以通过本领域多种标准技术的任一种来制备，包括例如挤出、滚圆、湿法制粒、研磨和直接压制，视情况而定。
在一个方面，本发明提供了制备口服药物片剂组合物的方法，其包括以下步骤：将至少一种硫酸盐和至少一种赋形剂共混，和将所得共混物压制为片剂。该共混步骤可包括共混硫酸钠配料，其中该硫酸钠配料基本上不含小于约150μm的硫酸钠颗粒和大于约750μm的硫酸钠颗粒，例如小于约300μm和大于约750μm，小于约150μm和大于约1000μm，或小于约300μm和大于约1000μm。
在另一个实施方式中，本发明提供了制备口服药物片剂组合物的方法，其包括以下步骤：将硫酸钠配料和至少一种赋形剂共混，其中该硫酸钠配料基本上不含小于约150μm的硫酸钠颗粒和大于约700μm的硫酸钠颗粒，例如小于约300μm和大于约750μm，小于约150μm和大于约1000μm，或小于约300μm和大于约1000μm；和将所得共混物压制为片剂。
该方法可进一步包括涂覆该片剂。在另一个实施方式中，本发明的方法包括共混前基本上除去小于约150μm的硫酸钠颗粒和大于约700μm的硫酸钠颗粒，例如小于约300μm和大于约750μm，小于约150μm和大于约1000μm，或小于约300μm和大于约1000μm。在又一个实施方式中，赋形剂选自崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂及其组合。
在特定实施方式中，本发明的片剂如实施例4中所述制备。
治疗方法
本发明进一步提供了通过施用本文所公开的口服药物片剂组合物来诱导轻泻或者治疗或预防便秘的方法。
本文所用术语“治疗(treat)”或“治疗(treating)”是指部分或完全缓解、抑制、延迟发病、降低发病率、改善和/或减轻便秘或者便秘的一种或多种症状，在一个实例中，阿片类物质引起的便秘的症状。
本文所用术语“受试者”是指哺乳动物并包括人类和动物受试者，如家养动物(例如，马、狗、猫等)和实验动物(例如，小鼠、大鼠、狗、黑猩猩、猿类等)。在特定实施方式中，受试者是人类。
本文所用术语“患有(suffer)”或“罹患(suffering)”是指患者被诊断为具有或被怀疑具有的一种或多种病症，特别是便秘。
本文所用术语“便秘”是指其中受试者遭受稀少的排便或者痛苦和/或难以通过的排便的病情。经历便秘的受试者经常遭受排便过程中的力竭(straining)和/或排便后的不完全排空的感觉。
本文所用术语“轻泻”或“轻泻反应”是指排泄物的通过和排空。
在一个实施方式中，本发明提供了通过本发明的组合物的直接口服，即吞咽，来诱导轻泻或者治疗或预防便秘的方法。在特定实施方式中，本发明的组合物可以与水直接吞咽。
在另一个实施方式中，本发明的组合物可以在水中崩解，并口服随后的水性分散体。虽然本发明的组合物能够在冷水中，例如在2℃至约10℃之间的水中立即崩解，但是该组合物可以在不同温度的水中崩解。实际上，发现特别地能够在降低的水温下崩解的硫酸钠口服片剂组合物并非旨在限制组合物浸入其中用于口服的水的温度。例如，本发明的组合物可以在2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃、10℃、11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、22℃、23℃、24℃或25℃下在水中崩解。在各种不同实施方式中，本发明的组合物可以在5ml、6ml、7ml、8ml、9ml、10ml、11ml、12ml、13ml、14ml或15ml的水中崩解。或者，本发明的组合物可以作为经饲管递送的水性溶液施用。
在替代的实施方式中，本发明的组合物可以在其他水性流体例如风味饮料中崩解，并口服随后的水性分散体。出于本发明的目的，唾液及其组分不被认为是用于组合物的快速崩解的水性流体。
根据本文所述的方法，受试者被施用有效量的硫酸盐片剂以诱导轻泻。本文所用“有效量”是指诱导轻泻或者治疗或预防便秘的一种或多种症状所需要的水平。在一些实施方式中，“有效量”至少是本发明的口服硫酸盐组合物足以诱导轻泻或者治疗或预防便秘的最小量。在一些实施方式中，与硫酸根离子或硫酸盐的量关联使用的术语“有效量”是指足以诱导轻泻或者治疗或预防便秘的硫酸根离子或硫酸盐或其组合的量。
在各种不同实施方式中，本发明的组合物应被施用使得导致摄取至少2克、3克、4克、5克、6克、7克、8克、9克或10克硫酸根离子，其例如作为硫酸钠、硫酸钾或其组合存在。在各种不同实施方式中，本发明的组合物应被施用使得导致摄取约2克和约10克之间，约2克和7克之间，约3克和约6克之间，或约4克和约5克之间的硫酸根离子，例如硫酸钠、硫酸钾或其组合，以诱导轻泻或者治疗或预防便秘。在其他实施方式中，本发明的组合物应被施用使得摄取导致至少2克、3克、4克、5克、6克、7克、8克、9克、10克、11克、12克、13克、14克或15克硫酸盐，例如硫酸钠、硫酸钾或其组合。在进一步的实施方式中，本发明的组合物应被施用使得导致摄取约2克和约15克之间，约3克和11克之间，约5克和约9克之间，或约6克和约8克之间的硫酸盐，例如硫酸钠、硫酸钾或其组合，以诱导轻泻或者治疗或预防便秘。
为实现期望的有效轻泻水平，受试者可以被施用超过一片片剂，取决于该片剂的组成。例如，受试者可施用1、2、3、4、5、6或更多片片剂来诱导轻泻。
在各种不同实施方式中，本发明的方法导致即时轻泻反应。例如，组合物可在少于1小时、2小时、3小时、4小时、5小时或6小时内诱导轻泻，例如，诱导排便。
本发明的药物组合物可以由受试者在必要时服用。例如，本发明的药物组合物可以按要求服用以诱导即时的和期望的轻泻反应。或者，药物组合物可以按照定期给药方案服用，例如每日三次，每日两次或每日一次。这种方案可以持续至少一周、两周、三周、4周、5周、6周、7周、8周或更久。
根据本发明，本发明的口服硫酸盐组合物通过直接摄食片剂或其水性分散体施用而在受试者中诱导轻泻以治疗或预防便秘而不产生临床上显著的电解质转移。本文所用术语“临床上显著的”意指血液化学中在它们的正常范围的正常上限或下限之外的变化或其他不适当的效应。临床上显著的电解质失衡可以由不期望的净水或电解质分泌或吸收引起，导致例如电解质平衡，包括：高磷酸盐血症、低钙血症、正钠平衡和负钾平衡。因此，在特定实施方式中，本发明的口服硫酸盐组合物对接受者诱导轻泻和/或治疗或预防便秘，而没有临床上显著的钠、氯化物、碳酸氢盐、钾、钙和磷酸盐水平和平衡的改变或者引起其他不适当的效应。
本发明的组合物对于电解质平衡的影响可通过于2005年9月20日公告的美国专利No.6,946,149(Cleveland)中所述方法评价，其全文通过引用在此并入。
本发明进一步通过以下不构成限制的实施例加以说明。贯穿本申请全文所引用的全部参考文献、专利和公开专利申请的内容以及图示都通过引用在此并入。
示例
实施例1：硫酸钠粒度对于片剂在水中崩解的影响
我们发现当加入到冷水中时，较大的硫酸钠颗粒表现出与细小粉末不相同的性能。除去约300μm以下的硫酸钠细小颗粒导致当加入到冷水中而不搅拌时不会重结晶为固体团块的硫酸钠粉末形式。当应用至片剂制剂时，显示了多个优势。首先，片剂崩解时间极大减少。图1示出了使用各种不同粒度范围的硫酸钠所制备的片剂的效果。
使用全部细粉制备片剂导致花费8-16分钟崩解的完全融合的片剂。具有宽范围粒度(包括一些细粉)的片剂仍然经历一定程度的颗粒融合和总体崩解时间的增加。最后，150-700μm之间的粒度导致在90秒以内溶胀和崩解的片剂。
利用这一发现还获得了其他优势。细小粉末具有低体积密度。硫酸钠粉末流动不佳，并要求较高水平的流动助剂(火成二氧化硅)来获得流动良好且可以最小的片剂重量和厚度变异压制的共混物。通过增加硫酸钠的粒度，体积密度得以增加，而且流动性质得到极大改善，从而允许粘合剂和流动助剂水平降低。增加体积密度提供了更密实的片剂共混物以及最终片剂厚度的明显减小。
实施例2：包衣
作为双用途施用形式，片剂要求在水中立即崩解，但被充分保护以承受口服施用而不在口腔中快速崩解。
聚乙烯醇和聚乙二醇的共聚物被作为包衣材料测试。2％重量增加的包衣水平导致当加入到水中时立即破裂并开始崩解(5至10秒)的片剂，而更重的包衣片剂(6％重量增加)花费多达30秒的时间。
在包衣研发过程中，发现当用唾液涂覆时，包衣没有如此快速地破裂和溶解。在可以察觉硫酸盐的令人不快的口味前，包衣片剂可在口腔中保持长达30-60秒。
我们考虑唾液组分是否减缓片剂的破裂和溶胀。粘蛋白已被确认为唾液中存在的主要增稠剂和屏障产生剂(barrier-creatingagent)。为测试粘蛋白是否影响片剂崩解时间，通过组合电解质(12mMKH2PO4，40mMNaCl，1.5mMCaCl2)与浓度为20mg/ml和50mg/ml的猪胃粘蛋白并调节pH至6.2，从现有技术产生模拟唾液。人唾液包含>20mg/ml上颌粘蛋白。
包衣片剂在含有水、电解质以及20mg/ml和50mg/ml粘蛋白的唾液的四种溶液中评估。置于50ml23.4℃的自来水中，片剂上的包衣在5-7秒内开始溶解。
当片剂置于50ml电解质溶液(12mMKH2PO4，40mMNaCl，1.5mMCaCl2，pH6.2，23.5℃)中时，包衣在5-7秒内开始溶解。
令人惊讶的是，置于50ml高粘蛋白模拟唾液(50mg/ml，23.2℃)中的片剂表现非常不同。两种测试片剂的包衣都保持30秒的完整。包衣的延迟破裂也在20mg/ml模拟唾液溶液中得到证明。
这些测试通过将片剂浸没在50ml模拟唾液中进行，并出于压迫片剂的考虑代表极端测试条件以证明片剂在不同溶液中的反应方式的差异。这些测试证明了延迟的破裂行为是由于唾液中存在的黏蛋白而非电解质。在实际的口服中，口腔中存在少得多的唾液，因而预期更长的延迟。
实际上，有机体使用粘蛋白来产生用于保留水分和润滑的保护性屏障。本发明的组合物利用唾液中上颌粘蛋白的存在来延长包衣保护，并使得片剂能够及时地吞咽而同时确保在水中立即崩解。
实施例3：崩解
使用交联聚乙烯-吡咯烷酮(聚维酮)配制的片剂导致在低温下缓慢溶胀(如果发生的话)并破裂为不进一步崩解为小颗粒的大的部分的片剂。在加入到冷水中前将片剂冷冻会延缓或消除片剂的崩解。
我们还评估了糖崩解剂：蔗糖、右旋糖、甘露糖醇。这些崩解剂在冷水中表现不佳。片剂不溶胀或不崩解。然而，在检查润湿的片剂后，我们发现这些赋形剂提供了在将水芯吸至片剂内部方面的改善。
甘露糖醇和聚维酮的组合导致表现出期望的溶解特性的片剂。通过组合甘露糖醇的芯吸特征与聚维酮的崩解性质，我们能够生产在冷水中完全崩解的片剂。甘露糖醇的芯吸作用将水吸引到内部，使得水可供用于聚维酮，由此允许聚维酮以比片剂可以冷却的速度更快的速度溶胀。这两个组分的比率对于避免片剂的较慢反应和不完全崩解是重要的。
实施例4：生产片剂
根据以下步骤制备口服药物片剂组合物。
1.硫酸钠筛分：使用0.0027”筛以1000rpm将商业级硫酸钠晶体在Fitzmill锤式粉碎机上研磨。磨碎的晶体在Gyra-vibe筛上筛分以获得150-700μm粒度分割(particlesizecut)。丢弃任何未通过700μm筛的材料。丢弃任何通过150μm筛的材料。保留留在150μm筛上的材料以便使用。
2.共混：化合物在5立方英尺的倾斜圆锥共混器中共混。装入硫酸钠、硫酸钾和PEG-3350，然后共混10分钟。装入崩解剂，然后共混为硫酸盐/PEG-3350组合物5分钟。最后，装入润滑剂，然后共混为组合物2分钟。
3.压制：使用Stokes压片机型号454将组合物压制为片剂。压片机以600TPM运行，料斗速度为70RPM，且平均最终压力为3600lbs。所生产的片剂具有1.705g的平均片剂重量，7.10-7.21mm的厚度范围和7-15kp的硬度范围。
4.包衣溶液：使用聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物溶液(20％-25％固体的KollicoatIR溶液)包衣片剂。通过加装聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、将其加入到水中并混合直至溶解来制备该溶液。一旦聚合物溶解，加入蓝色染料#1的1％溶液直至0.1％的最终浓度。
5.包衣：使用24英寸旋转鼓喷雾干燥器在CompulabCoater上涂覆片剂。使用8-10的泵设置和3.6RPM的鼓速来应用包衣溶液。雾化气压为～43psi和27.0℃下475-485CFM。涂覆片剂至重量增加2％-6％，并允许在涂布器中干燥10分钟。
实施例5：示例性片剂制剂
使用与实施例4所述类似的但没有包衣步骤的过程，使用表1所示活性剂和非活性剂制备片剂。片剂平均重量为1.693g(范围，1.65-1.72g)。片剂平均厚度为7.11mm(范围，7.06-7.16mm)。片剂平均硬度为13.9kp(范围，12.2-16.1kp)。
表1：片剂配方#1(粒度150-700μm)
化合物 重量(克)
硫酸钠，粒度150-700μm 11918.80
硫酸钾 4857.20
PEG-3350(高压) 990.00
Aerosil 200 44.00
Kollidon Cl 1237.50
Kollidon CL-SF 562.50
Ludiflash 2280.10
硬脂富马酸钠 110.00
实施例6：使用150-700μm粒度硫酸钠的片剂崩解特性的评价
使用与实施例4所述类似的过程，使用表2所示活性剂和非活性剂制备片剂。使用KollicoatIR以2.033％重量增加来涂覆片剂。片剂平均重量为1.709g(范围，1.69-1.73g)。片剂平均厚度为7.13mm(范围，7.08-7.18mm)。片剂平均硬度为13.6kp(范围，12.1-15.1kp)。
表2：片剂配方#2(粒度150-700μm)
化合物 重量(克)
硫酸钠，粒度150-700μm 9751.80
硫酸钾 3974.00
PEG-3350(高压) 810.00
Aerosil 200 36.00
Kollidon Cl 1021.50
Kollidon CL-SF 460.30
Ludiflash 1865.50
硬脂富马酸钠 90.00
我们评估了使用具有150-700μm粒度的硫酸钠配制的片剂在温度为15.5℃的自来水中完全崩解的时间。根据USP方法<701>，使用标准崩解装置。崩解装置设定为每分钟30个循环，具有每英寸10开口的金属丝网的6个室篮。片剂崩解的终点是所有片剂材料都通过篮室的点(即，没有材料保留在丝网上)。在各个实验中，测量了片剂重量、片剂厚度、溶解时间和水温(表3)。
表3：片剂崩解时间
片剂编号 时间(分：秒)
1 00:51
2 00:59
3 00:45
4 00:59
5 00:52
6 00:32
实施例7：基于粒度的片剂崩解特性的评估
我们评估了片剂制剂在温度低于20℃的自来水中完全崩解的时间。根据实施例6所述方法进行崩解。在各个实验中，测量了片剂重量、片剂厚度、溶解时间和水温(表3)。
测量片剂配方#3的六个片剂的溶解时间(表4)。片剂配方#3包含65％的硫酸盐，硫酸钠粒度大于300μm。使用15.3℃的自来水实现快速崩解(表5)。
表4：片剂配方#3(粒度>300μm)
化合物 重量(克)
硫酸钠，粒度>300μm 1391.8
硫酸钾 567.2
PEG-3350(高压) 180.0
Aerosil 200 6.0
Kollidon Cl 300.0
Ludiflash 360.0
Kollicoat IR 180
硬脂酸镁 15.0
表5：片剂重量和厚度及崩解时间
片剂编号 重量(克) 时间(分：秒)
1 2.07 00:35
2 2.03 00:27
3 2.06 00:31
4 2.02 00:22
5 2.04 00:35
6 2.04 00:35
测量六个对照片剂的溶解时间(表6)，其中对粒度没有限制。六个对照片剂也包含65％的硫酸盐。无水硫酸钠是细粉，并获自商业来源。在配制前未进行筛分来按大小分离颗粒。与用大于300μm的硫酸钠颗粒配制的那些片剂相比(表5)，这些片剂在15.6℃的自来水中的平均溶解时间明显更长(表7)。
表6：对照片剂组成(无粒度限制)
化合物 重量(克)
无水硫酸钠 1391.8
硫酸钾 567.2
PEG-3350(高压) 180.0
Aerosil 200 6.0
Kollidon Cl 300.0
Ludiflash 360.0
Kollicoat IR 180
硬脂酸镁 15.0
表7：片剂重量和厚度及崩解时间
片剂编号 重量(克) 时间(分：秒)
1 1.91 14:46
2 1.96 08:02
3 1.93 13:24
4 1.94 16:02
5 1.96 12:58
6 1.95 11:48
实施例8：测定不同温度下片剂完全崩解的时间
我们评估了片剂配方#4(表8)在从2℃至15℃的温度范围的自来水中完全崩解的时间。根据实施例6所述过程进行崩解。在各个实验中，测量了片剂重量、片剂厚度、溶解时间和水温(表9)。使用KollicoatIR以1.73％重量增加来涂覆片剂。
表8：片剂配方#4(粒度150-700μm)
化合物 重量(克)
硫酸钠，粒度150-700μm 11918.84
硫酸钾 4857.20
PEG-3350(高压) 990.00
Aerosil 200 44.00
Kollidon Cl 1237.50
Kollidon CL-SF 562.50
Ludiflash 2280.10
硬脂富马酸钠 110.00
表9：片剂重量和厚度及不同温度下的崩解时间
如上所述，本发明的片剂在少于45秒内在15℃的水中崩解。本发明的片剂还在少于60秒，例如少于45秒内在10℃的水中崩解。本发明的片剂还在少于90秒，例如少于90秒内在8℃的水中崩解。本发明的片剂还在少于120秒，例如少于90秒内在5℃的水中崩解。本发明的片剂还在少于150秒内在2℃的水中崩解。
等同
本领域技术人员将认识到或者能够仅使用常规实验确定对本文所述的本发明的具体实施方式的许多等价物。这样的等价物旨在被下述权利要求所包括。

Claims (57)

1.一种口服药物片剂组合物，其包含至少一种硫酸盐，其中所述组合物能够通过直接口服和通过口服前在水中崩解来施用。
2.权利要求1的口服药物片剂组合物，其中所述组合物包含硫酸钠。
3.权利要求2的口服药物片剂组合物，其中所述组合物在约2℃或更高温度下在少于约150秒内在水中崩解。
4.权利要求1-3中任一项的口服药物片剂组合物，其中所述组合物在约8℃或更高温度下在少于约90秒内在水中崩解。
5.权利要求1-4中任一项的口服药物片剂组合物，其中所述组合物在约5℃或更高温度下在少于约120秒内在水中崩解。
6.权利要求1-5中任一项的口服药物片剂组合物，其中所述组合物在约2℃或更高温度下在少于约150秒内在水中崩解。
7.前述权利要求中任一项的口服药物片剂组合物，其中所述组合物在直接口服时不在少于约30秒时间内在口中崩解。
8.前述权利要求中任一项的口服药物片剂组合物，其中所述组合物在直接口服时不在少于约60秒时间内在口中崩解。
9.一种口服药物片剂组合物，其包含硫酸钠，其中所述组合物能够通过直接口服和通过口服前在水中溶解来施用，其中所述组合物在约2℃或更高温度下在少于约150秒内在水中崩解，并且其中所述组合物在直接口服时不在少于约30秒内在口中崩解。
10.前述权利要求中任一项的口服药物片剂组合物，其包含硫酸钾和/或硫酸镁。
11.前述权利要求中任一项的口服药物片剂组合物，其包含硫酸钾。
12.前述权利要求中任一项的口服药物片剂组合物，其中所述组合物包含按重量计至少约60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％的选自硫酸钠、硫酸钾、硫酸镁及其组合的硫酸盐。
13.前述权利要求中任一项的口服药物片剂组合物，其中所述组合物包含按重量计至少约70％的选自硫酸钠、硫酸钾、硫酸镁及其组合的硫酸盐。
14.前述权利要求中任一项的口服药物片剂组合物，其中所述组合物包含按重量计至少约70％的硫酸钠和硫酸钾。
15.前述权利要求中任一项的口服药物片剂组合物，其中所述组合物包含按重量计至少约40％、45％、50％、55％、57％、60％或65％的硫酸钠。
16.前述权利要求中任一项的口服药物片剂组合物，其中所述组合物包含按重量计在约40％和约65％之间或者在约50％和约60％之间的硫酸钠。
17.前述权利要求中任一项的口服药物片剂组合物，其中所述组合物基本上不含小于约150μm、200μm、250μm或300μm的硫酸钠颗粒和大于约700μm、750μm、800μm、900μm或1000μm的硫酸钠颗粒。
18.前述权利要求中任一项的口服药物片剂组合物，其中所述组合物基本上不含小于约150μm的硫酸钠颗粒和大于约700μm的硫酸钠颗粒。
19.前述权利要求中任一项的口服药物片剂组合物，其中所述组合物基本上不含小于约300μm的硫酸钠颗粒和大于约700μm的硫酸钠颗粒。
20.前述权利要求中任一项的口服药物片剂组合物，其中所述组合物中按重量计至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％的硫酸钠包含大于约150μm、200μm、250μm或300μm且小于约700μm、750μm、800μm、900μm或1000μm的硫酸钠颗粒。
21.前述权利要求中任一项的口服药物片剂组合物，其中所述组合物中按重量计至少约99％的硫酸钠包含大于约150μm、200μm、250μm或300μm且小于约700μm、750μm、800μm、900μm或1000μm的硫酸钠颗粒。
22.前述权利要求中任一项的口服药物片剂组合物，其中所述组合物中按重量计至少约99％的硫酸钠包含大于约150μm且小于约700μm的硫酸钠颗粒。
23.前述权利要求中任一项的口服药物片剂组合物，其中所述组合物中按重量计至少约99％的硫酸钠包含大于约300μm且小于约700μm的硫酸钠颗粒。
24.前述权利要求中任一项的口服药物片剂组合物，其中所述组合物在约1000mg和约2500mg，约1500mg和约2000mg，或约1700mg和约1900mg之间。
25.前述权利要求中任一项的口服药物片剂组合物，其中所述组合物为约1800mg。
26.前述权利要求中任一项的口服药物片剂组合物，其中所述片剂组合物包含包衣。
27.权利要求26的口服药物片剂组合物，其中所述包衣包含聚乙烯醇和聚乙二醇的共聚物。
28.前述权利要求中任一项的口服药物片剂组合物，其中所述组合物包含至少一种选自崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂及其组合的赋形剂。
29.权利要求28的口服药物片剂组合物，其中所述组合物中总赋形剂水平小于按重量计所述组合物的约40％、35％、30％或25％。
30.权利要求28的口服药物片剂组合物，其中所述组合物中总赋形剂水平小于按重量计所述组合物的约30％。
31.权利要求28-30中任一项的口服药物片剂组合物，其中所述片剂组合物包含崩解剂。
32.权利要求31的口服药物片剂组合物，其中所述崩解剂选自聚维酮、KollidonCL、KollidonCL-SF、糖、蔗糖、右旋糖，甘露糖醇及其组合。
33.权利要求31的口服药物片剂组合物，其中所述崩解剂包含甘露糖醇和聚维酮的组合。
34.权利要求31的口服药物片剂组合物，其中所述崩解剂包含KollidonCL和/或KollidonCL-SF。
35.权利要求28-34中任一项的口服药物片剂组合物，其中所述片剂组合物包含粘合剂。
36.权利要求35的口服药物片剂组合物，其中所述粘合剂选自聚乙二醇、PEG3350、PEG8000及其组合。
37.权利要求28-36中任一项的口服药物片剂组合物，其中所述片剂组合物包含助流剂。
38.权利要求37的口服药物片剂组合物，其中所述助流剂是火成二氧化硅。
39.权利要求28-38中任一项的口服药物片剂组合物，其中所述片剂组合物包含润滑剂。
40.权利要求39的口服药物片剂组合物，其中所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂富马酸钠及其组合。
41.一种口服药物片剂组合物，其包含硫酸钠和硫酸钾，其中所述组合物能够通过直接口服和通过口服前在水中崩解来施用，其中所述组合物在约2℃或更高温度下在少于约150秒内在水中崩解，其中所述组合物在直接口服时不在少于约30秒内在口中崩解，并且其中所述片剂包含包衣。
42.一种口服药物片剂组合物，其包含硫酸钠和硫酸钾，其中所述组合物能够通过直接口服和通过口服前在水中崩解来施用，其中所述组合物在约2℃或更高温度下在少于约150秒内在水中崩解，其中所述组合物在直接口服时不在少于约30秒内在口中崩解，其中所述组合物包含按重量计至少约70％的硫酸钠和硫酸钾，并且其中所述片剂包含包衣。
43.一种口服药物片剂组合物，其包含硫酸钠和硫酸钾，其中所述组合物能够通过直接口服和通过口服前在水中崩解来施用，其中所述组合物在约2℃或更高温度下在少于约150秒内在水中崩解，其中所述组合物在直接口服时不在少于约30秒内在口中崩解，其中所述组合物基本上不含小于约150μm的硫酸钠颗粒和大于约700μm的硫酸钠颗粒，并且其中所述片剂包含包衣。
44.一种口服药物片剂组合物，其包含硫酸钠和硫酸钾，其中所述组合物能够通过直接口服和通过口服前在水中崩解来施用，其中所述组合物在约2℃或更高温度下在少于约150秒内在水中崩解，其中所述组合物在直接口服时不在少于约30秒内在口中崩解，其中所述组合物基本上不含小于约150μm的硫酸钠颗粒和大于约700μm的硫酸钠颗粒，并且其中所述片剂包含包衣和崩解剂。
45.一种制备权利要求1-44中任一项的口服药物片剂组合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)将至少一种硫酸盐和至少一种赋形剂共混；和
(b)将所得共混物压制为片剂。
46.权利要求45的方法，其中所述共混步骤包括共混硫酸钠配料，其中所述硫酸钠配料基本上不含小于约150μm的硫酸钠颗粒和大于约700μm的硫酸钠颗粒。
47.一种制备权利要求1-44中任一项的口服药物片剂组合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(a)将硫酸钠配料和至少一种赋形剂共混，其中所述硫酸钠配料基本上不含小于约150μm的硫酸钠颗粒和大于约700μm的硫酸钠颗粒；和
(b)将所得共混物压制为片剂。
48.权利要求45-47中任一项的方法，其进一步包括涂覆所述片剂。
49.权利要求46-48中任一项的方法，其进一步包括共混前基本上除去小于约150μm的硫酸钠颗粒和大于约700μm的硫酸钠颗粒。
50.权利要求45-49中任一项的方法，其中所述赋形剂选自崩解剂、粘合剂、助流剂、润滑剂及其组合。
51.一种用于在受试者中诱导轻泻的方法，所述方法包括向所述受试者施用至少一种权利要求1-44中任一项的口服药物片剂组合物，由此诱导轻泻。
52.一种用于在受试者中预防或治疗便秘的方法，所述方法包括向所述受试者施用至少一种权利要求1-44中任一项的口服药物片剂组合物，由此治疗或预防便秘。
53.权利要求51或52的方法，其中所述组合物由所述受试者直接吞咽。
54.权利要求51或52的方法，其中所述施用所述组合物的步骤包括口服所述组合物的水性分散体。
55.权利要求51、53或54中任一项的方法，其中所述方法在所述受试者中诱导轻泻而不诱导临床上显著的电解质转移。
56.权利要求52-54中任一项的方法，其中所述方法在所述受试者中治疗或预防便秘而不诱导临床上显著的电解质转移。
57.权利要求51-56中任一项的方法，其中所述受试者被施用2、3、4或5份口服药物片剂组合物。
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