PT836472E - Composicoes terapeuticas efervescentes - Google Patents
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Description
87 398 ΕΡ Ο 836472/PT
DESCRICÀO “Composições terapêuticas efervescentes”
Este invento refere-se a novos granulados que compreendem pares efervescentes, a formulações farmacêuticas que compreendem tais granulados, a processos para o seu fabrico e à utilização de tais formulações em terapia.
As composições terapêuticas efervescentes são bem conhecidas na arte. Ao nível mais simples, tais composições incluem um par que compreende um ácido, tal como ácido cítrico ou um seu mono- ou di-hidrogenossal e uma fonte de dióxido de carbono, tal como um sal de carbonato ou bicarbonato de metal alcalino, tal como bicarbonato de sódio. Estes não reagem em conjunto quando secos mas combinam-se para libertar dióxido de carbono e um efeito efervescente na presença de água. As composições farmacêuticas podem estar na forma de um comprimido para dissolução em água, ou num pó dispersável para aspersão em água, antes de administração. Os componentes do par são misturados em conjunto durante o fabrico da composição. E importante evitar a humidade, para evitar uma efervescência prematura. Esta, no caso do par ácido cítrico ou mono-hidrogenossal/bicarbonato de sódio, conduz à formação de dióxido de carbono e pode conduzir a uma degradação adicional e indesejada quando a substância de droga é sensível a ácido.
Uma droga adequada para utilização numa formulação efervescente é a cimetidina, comercializada por SmithKline & French Laboratoires como Tagamet. Uma preparação de comprimido efervescente contendo 200 mg de cimetidina e um par estequiométrico de ácido cítrico/bicarbonato de sódio é comercializada em diversos países europeus. O par é produzido através de um processo de granulação húmida. A formulação efervescente também ajuda a ultrapassar o sabor amargo da cimetidina. Além disso, em ΕΡ 0233853-A (Laboratoires SmithKline & French) descrevem-se pares efervescentes particularmente adequados para utilização com antagonistas de H2 tais como cimetidina, que são sensíveis a ácido. O par compreende uma mistura de sais de citrato de metal mono- e di-alcalino, numa razão definida. Isto é preparado neutralizando parcialmente ácido cítrico por tratamento com um carbonato ou bicarbonato de metal alcalino cm água, e parando a reacção quando uma certa quantidade de dióxido de carbono se libertou. Estes processos envolvem vários passos, incluindo granulação húmida e secagem subsequente. Um processo mais curto e eficaz seria comercialmente atractivo.
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Verificámos que podem ser preparados pares melhorados de modo mais eficaz se for utilizada uma técnica de granulação seca envolvendo um compactador de rolos para misturar em conjunto os componentes do par. A utilização de um compactador de rolos tem vindo a tomar-se cada vez mais comum na tecnologia farmacêutica. A técnica depende da densificação de um pó fino, para obter fragmentos ou flocos de forma indefinida. Estes flocos são normalmente depois esmagados, a fim de obter granulados que são peneirados pelo utilizador até à dimensão requerida. A utilização de compactação por rolos para preparar granulados compreendendo um par de hidrogenossulfato de sódio/bicarbonato de sódio, para incorporação subsequente em comprimidos efervescentes, para utilização em limpeza de bacias sanitárias, é descrita em “Pharmaceuticals Dosage Forms: Tablets”, vol. 1, ed. H.A. Lieberman e L. Lachman (Mareei Dekkel, 1980).
De acordo com isto, o presente invento proporciona granulados farmacêuticos que compreendem um par efervescente, caracterizados por o par compreender citrato monossódico anidro em pó e bicarbonato de sódio em pó, e os granulados serem preparados utilizando um compactador de rolos.
Verifica-se que tais granulados se dissolvem mais depressa e mais completamente em água e que também não existe reacção química entre os componentes.
Os granulados mais eficazes são fabricados utilizando citrato monossódico anidro em pó de uma determinada gama de dimensão de partícula. Qualidades adequadas de citrato monossódico anidro em pó compreendem partículas que são substancialmente (i.e. mais do que cerca de 90%) dentro da gama de 0 a 500 míeron, preferivelmente 355 míeron, mais preferivelmente de 0 a 250 míeron. Qualidades adequadas estão disponíveis a partir de Roche (citrato monossódico anidro em pó, máximo de 5% p/p com dimensão de grão >0,250 mm), Boehringer Ingelheim (monosodium zitrate wasserfrei Art-Nr 661511, mínimo de 90% p/p com dimensão de grão <0,150 mm), Jungbunzlauer (máximo de 5% p/p com dimensão de grão >0,355 mm) e Haarmann & Reimer Corp. (máximo de 1% com dimensão de grão >0,500 mm).
Qualidades adequadas de bicarbonato de sódio em pó compreendem partículas que são substancialmente (i.e. mais do que cerca de 90%) dentro da gama de 0 a 500 míeron, preferivelmente 270 míeron, mais preferivelmente de 0 a 130 míeron. Qualidades adequadas de bicarbonato de sódio em pó estão disponíveis em Solvay, por exemplo as qualidades de 0
87 398 ΕΡ Ο 836 472 / ΡΤ 3 a 13 (dimensão de partícula por método de peneiração: >0,16 mm máx; 15 g/kg) e extra-fina (dimensão de partícula, por método de peneiração: >0,125 mm máx; 20 g/kg).
Verificou-se que os comprimidos fabricados utilizando granulados com pequena dimensão de partícula são mais duros do que os fabricados utilizando granulados com grande dimensão de partícula, mas que de outro modo eram comparáveis.
Os granulados de acordo com o presente invento podem ser obtidos através de um processo que compreende os passos de: a) mistura em conjunto dos componentes do par; b) compactação por rolos da mistura, para produzir flocos; c) esmagamento dos flocos para obter granulados; e d) se desejado, peneiração dos granulados por tamanho.
Adequadamente, os componentes do par são misturados juntos a uma temperatura controlada, por exemplo a cerca de 20°C, e a humidade relativa controlada, por exemplo a 20% de HR, e processados num compactador de rolos para formarem flocos. A compactação por rolos pode ser realizada sobre uma gama de forças de compactação lineares, sendo o valor apropriado influenciado pela dimensão da partícula de citrato monossódico e bicarbonato de sódio. Para tamanhos menores de partícula (por exemplo, as qualidades de citrato monossódico de Boehringer Ingelheim e o bicarbonato de sódio de Solvay, previamente mencionados), verifica-se que forças lineares de compactação por rolos de cerca de 20 kN/cm proporcionam granulados adequados para processamento ulterior em formas de acabamento final, tais como comprimidos. Para maiores dimensões de partícula (por exemplo o citrato monossódico de Jungbunzlauer), são preferidas forças lineares de compactação de cerca de 30 kN/cm. Os flocos assim obtidos são então partidos para se obterem granulados que são peneirados até à dimensão desejada para processamento ulterior, sendo utilizada adequadamente uma dimensão na gama de 0 a 1250 mícron. Os granulados assim obtidos são calibrados quanto a potência efervescente, utilizando um ensaio padronizado, antes de utilização posterior.
Adequadamente, os granulados de acordo com o presente invento são incorporados numa formulação farmacêutica. De acordo com isto, num aspecto adicional, o presente invento proporciona uma formulação farmacêutica que compreende granulados compreendendo um par efervescente e uma substância de droga, a qual pode opcionalmente ser incorporada nos granulados, caracterizada por o par compreender citrato monossódico
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4 anidro em pó e bicarbonato de sódio em pó, e os granulados serem processados utilizando um compactador de rolos.
Adequadamente, os granulados podem compreender os componentes do par e, opcionalmente, outros excipientes e/ou substâncias de droga farmaceuticamente aceitáveis. De acordo com isto, num aspecto adicional, o presente invento proporciona formulações farmacêuticas que compreendem granulados compreendendo um par efervescente e uma substância de droga, caracterizadas por o par compreender citrato monossódico anidro em pó e bicarbonato de sódio em pó, e os granulados serem preparados usando um compactador de rolos.
Substâncias de droga adequadas incluem antagonistas de H2 bem conhecidos na arte, tais como ranitidina, cimetidina, famotidina, nizatidina e roxatina ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Uma substância de droga representativa é a cimetidina ou o seu sal cloridrato. Outras substâncias de droga adequadas incluem as de venda livre (drogas “OTC”), tais como analgésicos, por exemplo aspirina, cetoprofeno, naproxeno, paracetamol e ibuprofeno. Outros produtos adequados em que tais pares efervescentes podem ser incorporados incluem produtos para a indigestão, suplementos vitamínicos e antibióticos.
Adequadamente, a substância de droga é incorporada numa quantidade tal que os comprimidos individuais compreendem unidades de dosagem do medicamento particular, por exemplo 200 mg de cimetidina ou 500 mg de paracetamol.
As formulações farmacêuticas adequadas incluem comprimidos efervescentes e saquetas contendo pós dispersáveis em água.
As formulações farmacêuticas de acordo com o presente invento podem ser preparadas misturando em conjunto os granulados, formados por compactação por rolos, com outros componentes antes do processamento na forma final. A compactação por rolos também pode ser estendida para incluir outros componentes, tais como substância de droga e excipientes tais como lubrificantes, desintegrantes, aromatizantes e edulcorantes. Para comprimidos, o processamento final pode incluir a compressão cm comprimidos utilizando uma máquina de fabrico de comprimidos.
Preferivelmente, o citrato monossódico e o bicarbonato de sódio, tal como anteriormente definidos, são misturados em conjunto e depois compactados por rolos, preferivelmente na ausência de água, para formarem flocos que depois são esmagados para /7 5 87 398 ΕΡ Ο 836 472/ΡΤ /£· s-y originarem granulados. Os granulados assim obtidos podem ser então combinados com substância de droga, por exemplo cimetidina (ou o seu sal cloridrato), agentes convencionais de carga e formação de comprimidos e, opcionalmente, edulcorantes, aromatizantes e lubrificantes, sujeitos a compressão ou enchimento em conjunto, adequadamente sob condições ambientais controladas, para formarem comprimidos ou saquetas, respectivamente. Os comprimidos adequados terão uma dureza na gama de 6 a 12 Kp. Vcrifica-se que a dureza dos comprimidos finais é influenciada pela força linear de compactação por rolos utilizada na preparação dos granulados. Por seu turno, as forças lineares de compactação por rolos adequadas são influenciadas pela dimensão de partícula do citrato monossódico e do bicarbonato de sódio. Para dimensões menores de partícula (por exemplo, as qualidades de citrato monossódico de Boehringer Ingelheim e bicarbonato de sódio de Solvay, previamente mencionados), uma força linear de compactação por rolos de cerca de 20 kN/cm é preferida. Maiores forças lineares de compactação por rolos são encontradas em granulados que, quando incorporados em comprimidos, originam comprimidos mais duros (até 17 Kp). A uma força linear de compactação por rolos inferior a 16 kN/cm, verifica-se que os comprimidos subsequentes são muito moles. Para maiores dimensões de partícula (por exemplo, o citrato monossódico de Jungbunzlauer), é preferida uma força linear de compactação de cerca de 30 kN/cm. Os comprimidos que compreendem cimetidina não exibem problemas de degradação de cimetidina após armazenamento durante 2 meses a 40°C.
Além disso, a substância de droga, por exemplo cimetidina, pode também ser misturada junto com os componentes do par e a mistura ser depois sujeita a compactação por rolos, seguindo-se o esmagamento para originar granulados. Estes granulados podem então ser misturados com edulcorantes, aromatizantes e lubrificantes e depois prensados em comprimidos. Os edulcorantes e aromatizantes também podem ser incorporados na mistura inicial para compactação por rolos.
Os edulcorantes adequados são bem conhecidos na arte e incluem aspartame, sacarina de sódio, acesulfame de potássio e ciclamato de sódio.
Os lubrificantes adequados são bem conhecidos na arte e incluem PEG 6000, benzoato de sódio e dimeticona.
As formulações do presente invento podem também incluir excipientes e agentes adicionais bem conhecidos na arte, por exemplo desintegrantes, agentes molhantes e agentes corantes.
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As formulações de acordo com o presente invento são úteis em terapia de acordo com a identidade da substância de droga nelas contida. De acordo com isto, num aspecto adicional, o presente invento proporciona uma formulação farmacêutica, tal como definida anteriormente, para utilização em terapia. O presente invento também proporciona a utilização de um par tal como anteriormente definido, no fabrico de um medicamento para utilização em terapia. Tais formulações farmacêuticas contendo um antagonista de H2, tal como a cimetidina, são úteis no tratamento de esofagite ulcerativa de refluxo duodenal, gástrica, recorrente e do estômago, e na gestão de pacientes que estão em risco elevado de hemorragia do tracto gastro-intestinal superior. O invento será agora ilustrado por meio do exemplo seguinte.
Exemplo 1 - Comprimido efervescente de “200 mg” compreendendo cimetidina 1. Grânulos efervescentes estequiométricos compactados por rolos
Citrato monossódico anidro em pó (ex B. Ingelheim) 1426,2 g
Bicarbonato de sódio em pó (ex Solvay) 1118,8
Os ingredientes foram misturados em conjunto e sujeitos a compactação por rolos a uma força de compactação linear de 20 kN/cm a 20-25°C e cerca de 20% de HR. os flocos foram depois esmagados e classificados por peneiração para originarem granulados para utilização em formulação de comprimidos. 2. Comprimido p/p
Granulados efervescentes estequiométricos compactados por rolos 2545 g Base de cimetidina 200,0
Aromas 27,5
Aspartame 15,0
Sacarina de sódio 8,0 PEG 6000 20,0
Benzoato de sódio 100,0
Os ingredientes anteriores, adequadamente proporcionados, foram misturados em conjunto num dispositivo misturador a 20-25°C e cerca de 20% de HR, e a mistura resultante foi comprimida numa prensa rotativa equipada com punções de 22 mm. Isto originou
87 398 ΕΡ Ο 836 472 / ΡΤ comprimidos redondos lisos, pesando 2915,5 mg, com uma dureza de cerca de 6 a 12 Kp, que se dissolviam em 45 a 75 seg em água a 20°C.
Exemplo 2 - Comprimido efervescente de “500 mg” compreendendo paracetamol 1. Grânulos efervescentes estequiométricos compactados por rolos
Citrato monossódico anidro em pó (ex Jungbunzlauer) 1426,2 g
Bicarbonato de sódio em pó 0/13 (ex Solvay) 1118,8
Os ingredientes foram misturados em conjunto e sujeitos a compactação por rolos a uma força de compactação linear de 30 kN/cm a 20-25°C e cerca de 20% de HR. os flocos foram depois esmagados e classificados por peneiração através de um crivo de 1,25 mm, para originarem granulados para utilização em formulação de comprimidos. 2. Comprimido
Grânulos efervescentes estequiométricos compactados por rolos p/p 1840,0 mg Paracetamol (em pó) 500,0 mg Sorbitol 400,0 mg PEG 6000 100,0 mg Solysorbate 80 3,0 mg Sacarinato de sódio 8,0 mg (TOTAL 2851,0 mg) O Polysorbate foi misturado com uma parte do sorbitol para originar uma mistura seca homogénea.
Após a mistura anterior, o sorbitol remanescente e os outros componentes foram misturados em conjunto num dispositivo misturador a 20-25°C e cerca de 20% de HR. A mistura resultante foi comprimida numa prensa equipada com punções de 20 mm.
Os comprimidos obtidos exibiram as seguintes características: peso 2851 mg espessura cerca de 4,48 mm tempo de dissolução cerca de 45 seg 8 87 398 ΕΡ Ο 836 472 / ΡΤ
Lisboa,
Por SMITHKLINE BEECHAM LABORATOIRES PHARMACEUTIQUES - O AGENTE OFICIAL -
J
Claims (14)
- 87 398 ΕΡ Ο 836 472 / ΡΤ 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Granulados farmacêuticos que compreendem um par efervescente, caracterizados por o par compreender citrato monossódico anidro em pó e bicarbonato de sódio em pó, e os granulados serem preparados utilizando um compactador de rolos.
- 2. Formulação farmacêutica que compreende granulados compreendendo um par efervescente e uma substância de droga que pode opcionalmente ser incorporada nos granulados, caracterizada por o par compreender citrato monossódico anidro em pó e bicarbonato de sódio em pó, e os granulados serem preparados utilizando um compactador de rolos.
- 3. Granulados farmacêuticos ou formulações que compreendem tais granulados de acordo com as reivindicações 1 ou 2, em que o citrato monossódico anidro em pó possui partículas que estão substancialmente na gama de dimensão de 0 a 500 mícron.
- 4. Granulados farmacêuticos ou formulações que compreendem tais granulados de acordo com a reivindicação 3, em que o citrato monossódico anidro em pó possui partículas que estão substancialmente na gama de dimensão de 0 a 355 mícron.
- 5. Granulados farmacêuticos ou formulações que compreendem tais granulados de acordo com a reivindicação 4, em que o citrato monossódico anidro em pó possui partículas que estão substancialmcntc na gama de dimensão de 0 a 250 mícron.
- 6. Granulados farmacêuticos ou formulações que compreendem tais granulados de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que o bicarbonato de sódio em pó possui partículas que estão substancialmente na gama de dimensão de 0 a 500 mícron.
- 7. Granulados farmacêuticos ou formulações que compreendem tais granulados de acordo com a reivindicação 6, em que o bicarbonato de sódio em pó possui partículas que estão substancialmente na gama de dimensão de 0 a 270 mícron.
- 8. Granulados farmacêuticos ou formulações que compreendem tais granulados de acordo com a reivindicação 7, em que o bicarbonato de sódio em pó possui partículas que estão substancialmente na gama de dimensão de 0 a 130 mícron.
- 9. Granulados farmacêuticos ou formulação de acordo com qualquer uma das 87 398 ΕΡ Ο 836472/PT 2/2 reivindicações 1 a 8, em que a substância de droga é um antagonista de H2 ou um analgésico.
- 10. Granulados farmacêuticos ou formulação que compreende tais granulados de acordo com a reivindicação 9, em que a substância de droga é cimetidina ou o seu sal cloridrato ou paracetamol.
- 11. Formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 10 sob a forma de um comprimido ou pó dispersável em água.
- 12. Processo para a preparação de granulados farmacêuticos de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 e 3 a 9, que compreende os passos de: a) mistura em conjunto dos componentes do par; e b) compactação por rolos da mistura, para produzir flocos; c) esmagamento dos flocos para obter granulados; e d) se necessário e desejado, peneiração dos granulados por tamanho.
- 13. Processo para a preparação de uma formulação farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 11, que compreende a mistura de granulados de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 com excipientes e opcionalmente uma substância de droga em quantidades apropriadas e em qualquer ordem.
- 14. Utilização de granulados que compreendem um par efervescente, caracterizada por o par compreender citrato monossódico anidro em pó e bicarbonato de sódio em pó, preparados por compactação por rolos, no fabrico de um medicamento para utilização em terapia. Lisboa, Por SMITHKLINE BEECHAM LABORATOIRES PHARMACEUTIQUES O AGENTE OFICIAL -TÓNÍO JOÃO CUNHA FERREIRA Ag. 0‘. Pr. ind. Rua das Ficres, 74--4-.° 1200-195 US30A
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