JPH01313420A - 医薬咀しゃく錠組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は咀しやく錠、特に、シメチジン（ｃ　ｉｍｅｔ
　ｉｄ　１ｎｅ）のようなヒスタミンＨ２−受容体拮抗
剤を含有する咀しやく錠のごとき固形医薬組成物、およ
びかかる組成物の製造方法に関する。

発明の背景 活性成分を全身性よりもむしろ局所的な態様で作用させ
たい場合に、咀しやく錠がしばしば用いられる。例えば
、制酸剤がしばしば咀しやく錠の形態て投与されている
。所望の治療効果を達成するために、活性成分を比較的
多量必要とする場合、咀しやく錠をまた、多数の小さな
錠剤を投与する別法として用いることもできる。そのま
ま飲み込む意図の錠剤とは異なり、咀しやく錠を用いる
さらなる理由は、該錠剤を迅速に微細化状態に戻すこと
ができ、そのため活性成分のさらに迅速な放出およびそ
れによるさらに迅速な吸収が促進されるためである。し
たがって、咀しやく錠は、活性成分の作用の迅速な開始
を要する症状の治療に用いることができる。かかる１つ
の症状は、胃酸を迅速に調整し、酸の逆流の悪影響を最
小にすることが望ましい胃食道逆流疾患（ＧＯＲＤ）で
ある。

シメチジンのようなヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤が、
ＧＯＲＤの治療に有用であることが知られ、または予想
されており、かかるＨ２−拮抗剤を含有する咀しやく錠
を提供することも本発明の１つの目的である。

一般的に、薬剤がいやな風味または口あたりを有する場
合、薬剤治療法での患者の応諾が問題となり得、このこ
とが味覚性の改良法に対する多くの研究を促進した（例
えば、ＥＰ−第０１９０８２６号参照）。

口に合う投与形を提供することは、該投与形が咀しやく
錠、すなわち、咀しやくまたはなめる動作の下、口中に
て崩壊する錠剤である場合、結果的に、いやな風味の活
性成分が舌上の苦味感覚器官と接触するに十分な機会を
有するという特定の問題を意味する。

この問題を解決するための１つの公知方法は、薬剤が味
覚芽と接触することを妨げるコーティング剤で該薬剤を
被覆することである。かかる解決法はある欠点を有する
；第１に、コーティング剤は、咀しやくの間、歯の機械
的グラインディング作用により除去されるかもしれず；
第２に、コーティング剤の堅固な層が存在することが、
胃腸管において薬剤の放出を抑制し、そのため薬剤の生
物学的利用能を低下させうろことである。

さらに公知な方法は、薬剤を適当な基質上に吸着させ、
それによりまた、該薬剤と味覚芽との接触が妨げること
である。この方法は米国特許第４６４７４５９号に記載
されている。

欧州特許出願第０１９０８２６号は、いやな風味の物質
と予め膨らませた実質的に無水の親水コロイドとの集合
体を形成させることにより、物質のいやな風味をマスク
する方法を記載している。

該親水コロイドは唾液を吸収し、集合体粒子を滑らかに
し、コレスチルアミン（ｃｈｏ　ｌｅｓ　ｔｙｒａｍ　
ｉ　ｎｅ）のような薬剤およびイナゴマメのさや豆ガム
のような食事性線維補足物のいやな砂のような感触をマ
スクして、つるつるした感触を付与する。集合体の調製
は、親木コロイドの水性組成物を調製し、該水性組成物
をいやな感触の物質と接触させ、集合体を形成させ、つ
づいて該集合体を乾燥するこ＝４− とを包含する。かかる集合体を調製する好ましく、かつ
具体的な方法は、流動床粒化機の使用を包含する。

ある医薬のいやな風味および感触をマスクする前記方法
は、該医薬を集合体または顆粒に配合することを包含す
る。

ある医薬のいやな風味、例えば、シメチジンのようなヒ
スタミンＨ２−受容体拮抗剤の強烈な苦味は、顆粒性賦
形剤として、特定量の微結晶セルロースのような水不溶
性吸湿性賦形剤を用いることにより減少または排除する
ことができる。

固形投与形における顆粒外機結晶セルロースの使用が、
ＥＰ−第０１９６５４６号に記載されている。しかしな
がら、ＥＰ−第０１９６５４６号に記載されている特定
使用は、圧縮工程の間の顆粒−コーティングの破砕を防
ぐため、被覆顆粒の間に緩衝剤として用いるものである
。風味マスクキング特性について全く言及されておらず
、またかかる投与形が咀しやく錠形であるという示唆も
全くない。

発明の開示 第１の態様において、本願発明は、 （ｉ）治療上活性な物質を含有する顆粒と、（ｉｆ）錠
剤総重量の５〜１５重量％の量の顆粒外水不溶性吸湿性
賦形剤とからなる医薬咀しやく錠を提供する。

咀しやく錠は、一般的に、飲み込む意図の錠剤よりも大
きい；例えば、典型的には、かかる錠剤の総重量は少な
くとも１ｇであり、典型的には、該錠剤の最大面の中心
を横切る最小距離は少なくとも１０ｍｍ、例えば、１０
〜２０ｍｍの範囲にあり、好適には少なくとも１５ｍｍ
であることを特徴とする。例えば、かかる錠剤は、四角
形の辺の長さが少なくとも１０ｍｍである四角断面を有
するか、または断面が、その円径が少なくとも１０ｍｍ
である円形とすることもできる。別法として、または加
えて、咀しやく錠は、一般的に、フレーバー剤および／
または甘味剤を含有することを特徴とする。

本願発明において、甘味剤なる語は、かかる物質もまた
錠剤中に含有させることもできるが、せ味糖、糖アルコ
ール、少糖類および多糖類以外の甘味剤を意味するもの
とする。したがって、例えば、甘味剤とは、グリシルリ
ジン酸アンモニウムのような甘味剤およびシフラミン酸
ナトリウム、サッカリン酸ナトリウムおよびアスパルテ
ームのような人工甘味剤をいう意図である。

フレーバー剤は、天然源であるか、または合成的に得る
ことができ、それらを用い、錠剤に種々異なる風味、例
えば、バタースコッチ、アニス、ミントおよび種々の果
実フレーバーまたはそれらの組み合わせを付与すること
ができる。かかる７レーバー剤は調剤の分野においては
よく知られており、ここで詳細に記載する必要はない。

咀しやく錠は、一般的に、被覆されていない、すなわち
、通常、放出遅延または制御物質の表面コーティングを
有していない。

本願明細書において用いる不溶性なる語は、米国薬局方
ナショナル・７オーミユラリーＵＳＰ　　ＸＸＩ、１９
８５において規定されており、それによると溶質１部を
溶かすには１００００部またはそれ以上の溶媒を必要と
する。

好適には、吸湿性物質は、９０％湿度の雰囲気下、少な
くとも、５重量％（それ自体の重量に関して）の水を吸
収する能力を有する。さらには、約１０重量％またはそ
れ以上の水を吸収する能力を有している。

水不溶性吸湿性賦形剤は、好適には、有機物質であり、
好ましくは、天然の重合体、例えば、多糖類である。典
型的には、吸湿性賦形剤は、粉末セルロースおよび微結
晶セルロースのような非誘導化セルロース；架橋カルボ
キシメチルセルロース、例えば、ナトリウムおよびカリ
ウム架橋カルボキシメチルセルロースのような誘導化セ
ルロース；澱粉グリコール酸ナトリウムおよび架橋ポリ
ビニルピロリドンからなる群の物質より選択される。

粉末セルロースは、米国薬局方ナショナル・７オーミユ
ラリーＵＳＰ　　ＸＸＩ　　（１９８５）、１５４７頁
において、繊維質植物性物質からパルプとして得られた
アルファセルロースを加工処理することにより調製され
た純粋で、自動的に崩壊するセルロースとして定義され
ている。乾燥基礎原料に基づいて算定したセルロースの
少なくとも９７゜０％および多くて１０２．０％を有す
ると記載されている。

微結晶セルロースは、米国薬局方ナショナル・７ｔ−ミ
ュラ！Ｊ−ＵＳＰ　　ＸＸＩ　（１９８５）、１５４６
頁において、繊維質植物性物質誘導化アルファセルロー
スを鉱酸で処理することにより得られた部分的に解重合
したセルロースと定義されている。粉末セルロースと同
様、乾燥基礎原料に基づき算定したセルロースの９７．
０〜１０２．０％を含有すると記載されている。

セルロースの代表例は、エンコセル〒２（Ｅ　ｍｃｏｃ
ｅｌ”）にュヨーク、ニド７−１”）’ｙｙ”ル（Ｅｄ
ｗａｒｄ　Ｍｅｎｄｅｌｌ）社から供給）およびアビセ
ル”（ＡｖｉｃｅｌＴ″Ｘペンシルヴエニア州、フィラ
デルフィア、ＦＭＣコーポレーションから供給）のよう
な微結晶セルロースである。アビセル１Ｍの代表グレー
ドとして、アビセルＰＨ１０３、アビセルＰＨＩＯＩお
よびアビセルＰＨ１０５が挙げられる。セルロースのさ
らなる例は、エルセマ１Ｍ（ＥｌｃｅｍａＴＭ）（フラ
ンクフルト、デグサ（］）　ｅｇｕｓｓａ）から供給）
のような粉末セルロースである。

架橋カルボキシメチルセルロース（クロスカルメロース
（ｃｒｏｓｃａｒｍｅｌ　１ｏｓｅ））の例として、ナ
トリウム塩Ａｃ−Ｄｉ−３ｏｌおよびカルシウム塩ＥＣ
Ｇ５０５（共に、ＦＭＣコーポレーションから供給）が
挙げられる。

澱粉グリコール酸ナトリウムの例として、ニューヨーク
、ニドワード・メンデル社により供給されているエクス
ポロタブＴＭ（Ｅ　ｘｐｌｏｔａｂ”）（米国特許第３
０３４９１１号参照）が挙げられ、架橋ポリビニルピロ
リドンの例として、ドイツ連邦共和国のＢＡＳＦにより
供給されているコリトンＣＬ（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ　ＣＬ
）が挙げられる。

水不溶性吸湿性物質は、典型的には、錠剤総重量の７〜
１３％（ｗ／ｗ）、例えば、約９％（Ｗ／Ｗ）を構成す
る。通常、該物質は、天然の粒子であり、実質上、すべ
ての吸湿性物質の粒子は粒径が３００μよりも小さく、
粒径は典型的には２０〜１５０μ、例えば、約１００μ
であることが適当である。

治療上活性な物質は経口的に投与することができるかか
るいずれの物質であってもよいが、本願発明の組成物は
、該物質が少なくともごくわずかな水溶解性を有するこ
と、すなわち、水１００００部において少なくとも１部
程度まで溶解する場合に、特に有利である。

本発明の組成物に含有することのできる治療上活性な物
質の例として、ヒスタミンＨ２−受容体拮抗剤、および
一般的に、所望の治療効果を得るには比較的高い投与量
を必要とするパラセタモール（ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ
）のような物質が挙げられる。

Ｈ２−拮抗剤の例として、シメチジン、ラニチジン（ｒ
ａｎｉｔｉｄｉｎｅ）　、ファモチジン（ｆａｍｏｔｉ
ｄｉｎｅ）、ニザチジン（ｎｉｚａｔｉｄｉｎｅ）およ
びロキサチジン（ｒｏｘａｔｉｄｉｎｅ）が挙げられる
。

本発明の組成物は、口に合わない風味、例えば、苦味を
有する物質に対して特に有用である。かかる物質は、例
えば、シメチジン、ラニチジンおよびバラセタモールを
包含する。

治療上活性な物質は、標準的製剤方法、例えば、従来の
混合装置中、結合剤溶液と混合し、または当業者に知ら
れているように流動床粒化法に付することにより顆粒化
することができる。

第２の態様において、本発明は、シメチジン含有顆粒と
、組成物の５〜１５％（Ｗ／Ｗ）の量の顆粒外水不溶性
吸湿性賦形剤とからなる固形医薬組成物を提供する。

該組成物は、一般的に、７〜１３重量％、例えば、約９
％の吸湿性賦形剤を含有する。

水不溶性吸湿性賦形剤は前記に特徴付けられており、か
かる賦形剤の代表例およびそれらの物理特性、例えば、
粒径もまた前記に示されている。

シメチジンと配合して用いられる好ましい賦形剤は、微
結晶および粉末セルロース、例えば、アビシルのような
粒子形弁誘導化セルロースを包含する。

シメチジン粒子は、添加風味マスキング剤を含有しうる
。例えば、該顆粒は、欧州特許出願第８８３０４００８
．１号および第８８３０４００７゜３号に記載されてい
るように、シメチジンとオードラギットＥ　（Ｅｕｄｒ
ａｇｉｔ　Ｅ）の混合物から形成することができる。

本発明に従う代表的投与形は咀しやく錠である。

かかる錠剤は、標準的には、少なくとも７５ｍｇのシメ
チジンを有している。通常、最大８００ｍｇ以上のシメ
チジンを含有することはない。好ましくは、１００また
は２００ｍｇのシメチジンを含有する。

本発明の咀しやく錠はまた、ショ糖または糖アルコール
、例えば、ラクトース、キシリトール、ソルビトールお
よびマンニトールのような固形希釈剤を含有することも
できる。所望により、添加甘味剤、例えば、グリシルリ
ジン酸アンモニウム、シフラミン酸ナトリウム、サッカ
リン酸ナトリウムおよびアスパルテームならびにフレー
バー剤および添加風味マスキング剤、例えば、塩化ナナ
トリウムおよびコントラマルム（Ｃｏｎｔｒａｍａｒｕ
ｍ）　ヲ添加することができる。

該錠剤はまた、他の標準的錠剤賦形剤、例えば、崩壊剤
を含有することもできる。該崩壊剤が、架橋カルボキシ
メチルセルロース、澱粉グリコール酸ナトリウム、架橋
ポリビニルピロリドンまたはそのような物質である場合
、該物質はまた前記のように顆粒外、吸湿性、水不溶性
賦形剤として作用しうろことが認識される。

本発明の１具体例において、錠剤の約１２．５重量％に
対応するシメチジン量、すなわち、総重量的２００ｍｇ
のシメチジンを含有する顆粒と、約７０％Ｗ　／　Ｗの
ラクトースおよび／またはソルビトールと、吸湿性水不
溶性賦形剤として、約２．５％ｗ／ｗのクロスカルメロ
ース・ナトリウムと約９．５％微結晶セルロースとから
なる咀しやく錠を提供する。

本発明のシメチジン組成物はまた、水酸化物または炭酸
塩の制酸剤を有することができる。適当な制酸剤の例と
して、水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、炭酸
マグネシウム、炭酸カリウムおよび共乾燥ゲル、例えば
、水酸化アルミニウムー炭酸マグネシウム共乾燥ゲルが
挙げられる。

実際問題として、制酸剤量は、１錠剤光たり５ｍｇ当量
と３０ｍｇ当量の間、典型的には、１４ｍｇ当量である
。

錠剤が制酸剤を含有する場合、該制酸剤は、シメチジン
顆粒と混合する前に、例えば、欧州特許出願第８８３０
４００８．１号（公告第０２９４９３３号）に記載され
、および本願明細書の実施例１に記載されているように
予備圧縮するか、または顆粒化することが好ましい。

該顆粒をシーブにかけ、細かい粒子およびより大きな粒
子を除去することができる。該顆粒は、１．４ｍｍシー
ブは通過するが、０．２ｍｍシーブでは通過しないで残
留していることが好ましい。

制酸剤は、標準法により予備圧縮または顆粒化すること
ができる。

特許出願人　スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラ
ボラドリース・リミテッド 代理人弁理士青　山　葆　はか１名

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）（ｉ）治療上活性な物質を含有する顆粒と、 （ｉｉ）錠剤総重量の５〜１５重量％の量の顆粒外水不
   溶性吸湿性賦形剤 とからなることを特徴とする医薬咀しゃく錠組成物。
2. （２）吸湿性賦形剤の量が、錠剤の７〜１３重量％の範
   囲にある請求項（１）記載の組成物。
3. （３）賦形剤の量が、錠剤の約９重量％である請求項（
   ２）記載の組成物。
4. （４）吸湿性賦形剤が、非誘導化セルロース、架橋カル
   ボキシメチルセルロース、澱粉グリコール酸ナトリウム
   および架橋ポリビニルピロピドンからなる群の物質より
   選択される請求項（１）〜請求項（３）記載のいずれか
   １つの組成物。
5. （５）治療上活性な物質が、ヒスタミンＨ＿２−受容体
   拮抗剤である請求項（１）〜請求項（４）記載のいずれ
   か１つの組成物。
6. （６）シメチジン含有顆粒と、組成物の５〜１５％（ｗ
   ／ｗ）の量の顆粒外水不溶性吸湿性賦形剤とからなるこ
   とを特徴とする固形医薬組成物。
7. （７）吸湿性賦形剤が微結晶セルロースまたは粉末セル
   ロースである請求項（６）記載の組成物。
8. （８）セルロースが、実質的に、粒径３００μを越えな
   い粒子からなる請求項（７）記載の組成物。
9. （９）制酸剤を含有する請求項（６）〜請求項（８）記
   載のいずれか１つの組成物。
10. （１０）合計約２００ｍｇの、錠剤の約１２．５重量％
    に相当する量のシメチジンを含有する顆粒、約７０％ｗ
    ／ｗのラクトースおよび／またはソルビトール、および
    吸湿性水不溶性賦形剤として、約２．５％ｗ／ｗのクロ
    スカルメロースナトリウムおよび約９．５％の微結晶セ
    ルロースからなる医薬咀しゃく錠組成物。