DE68903605T2

DE68903605T2 - Kautablette.

Info

Publication number: DE68903605T2
Application number: DE8989304248T
Authority: DE
Inventors: Gordon France; Graham Stanley Leonard
Original assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd
Current assignee: Smith Kline and French Laboratories Ltd
Priority date: 1988-05-04
Filing date: 1989-04-27
Publication date: 1993-04-01
Anticipated expiration: 2009-04-28
Also published as: PT90466A; GR3006498T3; NZ228970A; PT90466B; ATE82680T1; JP2635407B2; DK214689D0; AU3394689A; DK214689A; AU620866B2; EP0349103A1; IE62728B1; KR890016963A; PH25173A; ES2052911T3; IE891414L; EP0349103B1; MY104010A; DE68903605D1; JPH01313420A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft feste Arzneimittel, wie Kautabletten, insbesondere solche die einen Histamin H&sub2;- Rezeptor-Antagonisten, wie Cimetidin, enthalten und Verfahren für die Herstellung solcher Mittel.
Kautabletten werden oft gebraucht, wenn der Wirkstoff lokal statt systemisch wirken soll. Zum Beispiel werden Antazida oft in Form von Kautabletten verabreicht. Kautabletten können auch als Alternative zur Verabreichung einer Anzahl kleiner Tabletten eingesetzt werden, wenn der Wirkstoff eine relativ große Dosis verlangt, um den gewünschten therapeutischen Effekt zu erzielen. Ein weiterer Grund für den Gebrauch von Kautabletten, im Unterschied zu Tabletten die als ganzes geschluckt werden sollen, ist es die Tablette rasch in einen fein verteilten Zustand zu bringen, um dabei eine schnellere Abgabe und somit einen schnellere Absorption der Wirkstoffe zu ermöglichen. Kautabletten können somit für die Behandlung von Zuständen, bei denen ein schneller Wirkungseintritt des Wirkstoffs verlangt wird, nützlich sein. Ein solcher Zustand ist die Gastroösophageale Refluxkrankheit (GORD), bei der eine schnelle Kontrolle der Magensäure wünschenswert ist, um die ungünstigen Wirkungen des Säurereflux zu minimieren. Bei Histamin H&sub2;-Rezeptor-Antagonisten, wie Cimetidin, ist gezeigt worden, oder würde erwartet werden, daß sie nützlich bei der Behandlung von GORD sind und die zur Verfügungstellung einer Kautablette, die solche Histamin H&sub2;- Rezeptor-Antagonisten enthält, stellt einen Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar.
Es wird allgemein anerkannt (siehe zum Beispiel EP 0190826), daß die Befolgung eines Medikamenten- Behandlungsschemas durch den Patienten ein Problem sein kann, wenn das Medikament einen unangenehmen Geschmack hat oder ein unangenehmes Gefühl im Mund vermittelt. Dies hat zahlreiche Untersuchungen nach Methoden um die Schmackhaftigkeit zu verbessern, veranlaßt.
Die zur Verfügungstellung von wohlschmeckenden Dosierformen stellt ein spezielles Problem dar, wenn die Dosierform eine Kautablette ist, d.h. eine Tablette, die dazu dient, sich im Mund unter der Bewegung des Kauens oder Saugens aufzulösen und bei der, als Folge davon, ein unangenehm-schmeckender Wirkstoff genügend Möglichkeit hat mit den Bitter-Rezeptoren auf der Zunge in Berührung zu kommen.
Ein bekannter Versuch zur Lösung des Problems ist die Beschichtung des Arzneistoffs mit einem Beschichtungsmaterial, das ihn abhält in Berührung mit den Geschmacksknospen zu kommen. Solch ein Versuch kann verschiedene Nachteile haben; erstens kann das Beschichtungsmaterial durch die mechanische Mahlbewegung der Zähne während des Kauens entfernt werden; und zweitens kann die Gegenwart einer stofflichen Schicht von Beschichtungsmaterial die Freigabe des Arzneistoffs in den Magen-Darm- Trakt verhindern und dadurch seine biologische Verfügbarkeit erniedrigen.
Ein weiterer bekannter Versuch ist die Adsorption des Arzneistoffs auf einem geeigneten Substrat, wobei auch die Berührung des Arzneistoffs mit den Geschmacksknospen verhindert wird. Dieser Versuch wird im US-Patent Nr. 4,647,459 beschrieben.
Die europäische Patentanmeldung 0190826 beschreibt ein Verfahren den unangenehmen Geschmack einer Verbindung zu maskieren, wobei man die unangenehm schmeckende Verbindung in ein Aggregat mit einem vorgequollenen, im wesentlichen wasserfreiem Hydrokolloid einbringt. Das Hydrokolloid adsorbiert Speichel und erlangt eine schlüpfrige Textur, die es befähigt die Teilchen des Aggregats gleitfähig zu machen und die unangenehme sandige Textur von Arzneistoffen, wie Cholestyramin und diätetischen Faserzusätzen, wie Johannisbrotbohnen-Gummi, zu maskieren. Die Herstellung der Aggregate schließt die Herstellung eines wässrigen Mittels des Hydrokolloids und das in-Kontakt-bringen des wässrigen Mittels mit dem unangenehm texturierten Stoff, wobei die Aggregate gebildet werden, und danach die Trockung der Aggregate ein. Das bevorzugte und durch Beispiele erläuterte Verfahren zur Herstellung eines derartigen Aggregats schließt den Gebrauch eines Fließbettgranulators ein.
Die vorstehend erwähnten Verfahren zur Maskierung des unangenehmen Geschmacks und der Texturen von bestimmten Medikamenten schließen den Einbau des Medikaments in das Aggregat oder Granulat ein.
Es wurde nun gefunden, daß der unangenehme Geschmack gewisser Medikamente, zum Beispiel der äußerst bittere Geschmack von Histamin H&sub2;-Rezeptor-Antagonisten, wie Cimetidin, verringert oder beseitigt werden kann, durch den Einsatz eines wasserunlöslichen, hygroskopischen Arzneistoffträgers, wie mikrokristalline Cellulose in einer besonderen Menge als ein extragranularer Arzneistoffträgers.
Die Verwendung von extragranularer, mikrokristalliner Cellulose in einer festen Dosierungsform wird in EP 0196546 beschrieben. Jedoch ist die spezielle Verwendung, die in EP 0196546 beschrieben ist, eine Verwendung als ein Polstermittel zwischen beschichteten Körnern, um das Brechen der Kornbeschichtung während eines Verdichtungsschritts zu verhindern. Es werden weder geschmacksmaskierende Eigenschaften erwähnt, noch wird vorgeschlagen, daß solche Dosierungsformen die Form einer Kautablette darstellen könnten. Der Gebrauch von extragranularem Explotab als ein Abbaumittel in Schlucktabletten wird in CA-A-1229 552 beschrieben.
In einem ersten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Kautablette bereit, umfassend:
(i) ein Granulat, das einen Histamin H&sub2;-Rezeptor- Antagonisten enthält, und
(ii) einen extragranularen, wasserunlöslichen, hygroskopischen Arzneistoffträger in einer Menge von 5 bis 15 Gew.-% des Gesamtgewichts der Tablette.
Kautabletten sind dadurch gekennzeichnet, daß sie normalerweise größer sind als Tabletten, die geschluckt werden sollen; zum Beispiel ist das Gesamtgewicht einer solchen Tablette typischerweise mindestens 1 g und die typische Minimalentfernung über das Zentrum der größten Fläche der Tablette mindestens 10 mm, z.B. im Bereich von 10 - 20 mm und ist geeigneterweise mindestens 15 mm. Zum Beispiel kann solch eine Tablette einen quadratischen Querschnitt haben, wobei die Seiten des Quadrats mindestens 10 mm lang sind oder sie kann kreisförmig im Querschnitt sein, so daß der Durchmesser des Kreises mindestens 10 mm ist. Alternativ dazu, oder zusätzlich, sind Kautabletten typischerweise dadurch gekennzeichnet, daß sie Geschmacks- und/oder Süßstoffe enthalten. Im vorliegenden Zusammenhang soll der Begriff Süßstoff andere Süßstoffe als süßschmeckende Zucker, Zuckeralkohole und Oligo- und Polysaccharide bedeuten, obwohl solche Verbindungen ebenfalls in der Tablette enthalten sein können. So soll er sich zum Beispiel auf Süßstoffe wie Ammoniumglycyrrhizinat und künstliche Süßstoffe, wie Natriumcyclamat, Natriumsaccharinat und Aspartam beziehen.
Geschmacksstoffe können von natürlichem Ursprung sein oder synthetisch erhalten werden und können eingesetzt werden, um der Tablette eine Vielzahl von verschiedenen Geschmacksnoten zu verleihen, zum Beispiel Karamel, Anis, Minze und verschiedene Fruchtgeschmacksnoten oder deren Kombinationen. Solche Geschmackstoffe sind auf dem Fachgebiet der Pharmazie gut bekannt und müssen hier nicht im Detail beschrieben werden.
Kautabletten sind im allgemeinen nicht beschichtet, d.h. sie tragen nicht üblicherweise eine Oberflächenbeschichtung aus einer Freigabe-verzögernden oder -kontrollierenden Substanz.
Der Begriff unlöslich, wie er hier gebraucht wird, nimmt Bezug auf das U.S. Pharmacopoeia National Formulary USP XXI, 1985, wobei 10000 oder mehr Teile Lösungsmittel nötig sind um 1 Teil des zu lösenden Stoffs zu lösen.
Geeigneterweise hat die hygroskopische Substanz die Fähigkeit mindestens 5 Gew.-% (bezogen auf ihr eigenes Gewicht) Wasser in einer Atmosphäre von 90% Feuchtigkeit zu absorbieren. In der Regel wird sie die Fähigkeit haben etwa 10 Gew.-% oder mehr Wasser zu absorbieren.
Der wasserunlösliche, hygroskopische Arzneistoffträger ist geeigneterweise eine organische Substanz und ist vorzugsweise von polymerer Natur; zum Beispiel kann er ein Polysaccharid sein. Typischerweise wird der hygroskopische Arzneistoffträger ausgewählt aus einer Substanzgruppe, umfassend nichtderivatisierte Cellulosen, wie pulverisierte Cellulosen und mikrokristalline Cellulosen, derivatisierte Cellulosen, wie vernetzte Carboxymethylcellulosen, z.B. die Natrium- und Kalium-vernetzte Carboxymethylcellulosen; Natriumstärke-glycolat und vernetztes Polyvinylpyrrolidon.
Pulverisierte Cellulose wird im U.S. Pharmacopoeia National Formulary USP XXI (1985), Seite 1547, definiert als gereinigte, mechanisch zerkleinerte Cellulose, die durch Behandlung von alpha-Cellulose, welche als Brei aus faserigen Pflanzenmaterialien erhalten wird, hergestellt wird. Sie wird mit einem Gehalt von nicht weniger als 97,0% und nicht mehr als 102,0% an Cellulose beschrieben, berechnet auf getrockneter Basis.
Mikrokristalline Cellulose wird im U.S. Pharmacopoeia National Formulary USP XXI (1985), Seite 1546, definiert als eine teilweise depolymerisierte Cellulose, welche durch Behandlung von alpha-Cellulose, die aus faserigem Pflanzenmaterial gewonnen wird, mit Mineralsäuren erhalten wird. Wie bei der pulverisierten Cellulose, wird sie mit einem Gehalt von 97,0 - 102,0% Cellulose, berechnet auf Trockenbasis, beschrieben .
Spezielle Beispiele der Cellulosen sind mikrokristalline Cellulosen, wie Emcocel , (geliefert durch Edward Mendell aus New York) und Avicel , (geliefert durch FMC Corporation aus Philadelphia, PA). Spezielle Qualitäten von Avicel beinhalten Avicel PH 103, Avicel PH 101 und Avicel PH 105. Weitere Beispiele von Cellulosen sind pulverisierte Cellulosen wie Elcema (geliefert durch Degussa aus Frankfurt).
Beispiele für vernetzte Carboxymethylcellulosen (Croscarmellosen) schließen das Natriumsalz Ac-Di-Sol und das Calciumsalz ECG 505 (beide geliefet von FMC Corporation) ein.
Beispiele für Natriumstärkeglycolate schließen Explotab , welches durch Edward Mendell aus New York geliefert wird, siehe auch U.S.P. 3,034,911 ein; und ein Beispiel für ein vernetztes Polyvinylpyrrolidon ist Kollidon CL, welches von BASF aus der Bundesrepublik Deutschland geliefert wird.
Die wasserunlösliche, hygroskopische Substanz liegt typischerweise im Bereich von 7 - 13% (w/w), zum Beispiel bei 9% (w/w) des Gesamtgewichts der Tablette. Üblicherweise ist sie von Natur aus teilchenartig und geeigneterweise sind im wesentlichen alle Teilchen der hygroskopischen Substanz weniger als 300 um groß und die Teilchengröße wird typischerweise im Bereich 20 - 150um, zum Beispiel 100 um, sein.
Der Histamin H&sub2;-Rezeptor-Antagonisten kann jede Substanz sein, die oral verabreichbar ist, aber die Mittel der vorliegenden Verbindung sind besonders vorteilhaft, wenn die Substanz mindestens sehr geringe Löslichkeit in Wasser hat, z.B. wenn es bis zu einer Menge von mindestens 1 Teil in 10000 Teilen Wasser löslich ist.
Beispiele für Histamin H&sub2;-Rezeptor-Antagonisten sind Cimetidin, Ranitidin, Famotidin, Nizatidin und Roxatidin.
Die Mittel der vorliegenden Erfindung sind besonders nützlich für Substanzen, die einen unangenehmen Geschmack, zum Beispiel einen bitteren Geschmack, haben. Solche Substanzen schließen zum Beispiel Cimetidin und Ranitidine ein.
Der Histamin H&sub2;-Rezeptor-Antagonist kann gemäß pharmazeutischer Standardtechniken gekörnt sein; so kann er mit einer Lösung eines Bindemittels in einer üblichen Mischvorrichtung gemischt sein oder er kann Fließbettgranulierungs-Verfahren, wie sie auf dem Fachgebiet bekannt sind, unterworfen werden.
In einem zweiten Aspekt stellt die vorliegende Erfindung ein festes Arzneimittel bereit, umfassend ein Cimetidinenthaltendes Granulat, und einen extragranularen, wasserunlöslichen, hygroskopischen Arzneistoffträger in einer Menge von 5 bis 15% (w/w) des Mittel.
Das Mittel enthält typischerweise 7 -13 Gew.-% des hygroskopischen Arzneistoffträgers, zum Beispiel 9 %.
Die wasserunlöslichen, hygroskopischen Arzneistoffträger sind wie vorstehend beschrieben gekennzeichnet und spezielle Beispiele solcher Arzneistoffträger und ihre physikalischen Eigenschaften, z.B. Teilchengröße, sind auch wie vorstehend beschrieben.
Bevorzugte Arzneistoffträger für die Verwendung in Verbindung mit Cimetidin sind aus Teilchen bestehende, nicht derivatisierte Cellulosen, wie mikrokristalline und pulverisierte Cellulosen, z.B. die Avicels .
Die Körner von Cimetidin können ein zusätzliches geschmacksmaskierendes Mittel umfassen. Zum Beispiel können die Körner aus einem Gemisch von Cimetidin und Eudragit E gebildet werden, wie in den europäischen Patentanmeldungen Nr. 294933 und 2902 beschrieben.
Besondere Dosierungsformen sind erfindungsgemäß Kautabletten. Solche Tabletten enthalten normalerweise mindestens 75 mg Cimetidin. Als ein Maximum wird die Tablette normalerweise nicht mehr als 800 mg Cimetidin enthalten. Vorzugsweise enthält sie 100 oder 200 mg Cimetidin.
Die Kautabletten der vorliegenden Erfindung können auch feste Verdünnungsmittel, wie Zucker oder Zuckeralkohole, zum Beispiel Lactose, Xylit, Sorbit und Mannit, enthalten. Wenn gewünscht können zusätzliche Süßstoffe, zum Beispiel Ammoniumglycyrrhizinat, Natriumcyclamat, Natriumsaccharinat und Aspartam, wie auch Geschmacksstoffe und zusätzliche Geschmacksmaskierungsmittel, zum Beispiel Natriumchlorid und Contramarum, zugegeben werden.
Die Tabletten können ebenfalls andere Standard- Arzneistoffträger für Tabletten enthalten; zum Beispiel ein Abbaumittel. Es sei darauf hingewiesen, daß wenn das Abbaumittel eine vernetzte Carboxymethylcellulose, Natriumstärkeglycolat oder vernetztes Polyvinylpyrrolidon ist, es auch als extragranularer, hygroskopischer, wasserunlöslicher Arzneistoffträger, wie vorstehend definiert, arbeiten kann.
In einer besonderen Ausführungsform der Erfindung wird eine Kautablette bereitgestellt, umfassend Körner, die eine Gesamtmenge von 200 mg Cimetidin enthalten, wobei die Menge Cimetidin 12,5 Gew.-% der Tablette entspricht; 70% (w/w) Lactose und/oder Sorbit, und als hygroskopischen, wasserunlöslichen Arzneistoffträger, 2,5% (w/w) Natrium- Croscaramellose und 9,5% (w/w) mikrokristalline Cellulose.
Die Cimetidinmittel der Erfindung können ebenfalls ein Hydroxid- oder Carbonat-Antacidum enthalten. Beispiele für geeignete Antacida schließen Aluminiumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Magnesiumcarbonat, Calciumcarbonat und co-getrocknete Gele, zum Beispiel Aluminiumhydroxid- Magnesiumcarbonat co-getrocknetes Gel ein. In der Praxis ist die Menge Antacidum zwischen 5 Milliäquivalenten pro Tablette und 30 Milliäquivalenten, typischerweise 14 Milliäquivalente.
In den Fällen, in denen die Tablette ein Antacidum enthält, wird das Antacidum vorgepreßt oder granuliert bevor es mit dem Cimetidingranulat gemischt wird, zum Beispiel wie in der europäischen Patentanmeldung Nr. 0 294 933 und in Beispiel 1 dieser Anmeldung beschrieben.
Die Granulate können gesiebt werden, um feinere und größere Teilchen zu entfernen. Vorzugsweise passieren die Körner ein 1,4 mm Sieb, werden aber von einem 0,2 mm Sieb zurückgehalten.
Das Antacidum kann durch Standardverfahren vorgepreßt oder granuliert sein.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung. Beispiel 1 200 mg Cimetidin/Antacidum-Kautablette Bestandteil Cimetidin Vorgemisch-Granulat mg/Tablette Cimetidin Eudragit E100 Antacidum (Al/Mg) Granulat Sorbit: direkter Verpressungsgrad Lactose: direkter Verpressungsgrad sprühgetrocknet kristallin getrocknetes Aluminiumhydroxidgel Magnesiumhydroxid Natrium-Croscaramellose Typ A+) Magnesiumstearat Tablettiergemisch für das Pressen Mikrokristalline Cellulose (Avicel PH102)+) Aspartam Anis Karamel +) Natrium-Croscaramellose Typ A und Avicel PH102 können beide von FMC Corporation, Philadelphia PA erhalten werden.

Verfahrensbeschreibung

Eine 40 % w/v Lösung von Eudragit E100 in Methylenchlorid wurde unter Mischen zu Cimetidin gegeben und vermengt bis Körner gebildet waren. Die entstandenen Körner wurden getrocknet und dann durch ein 1,0 mm (16 mesh) Sieb gesiebt.
Das Aluminiumhydroxid, Magnesiumhydroxid und andere Bestandteile für die Antacidum-Körner wurden durch ein 1,4 mm (12 mesh) Sieb gesiebt und zusammengemischt. Das entstandene Gemisch wurde in einer Drehtischpresse gepresst und die entstandenen Presslinge wurden unter Verwendung eines 12 mesh Siebs gemahlen.
Die Cimetidin-Körner, Antacidum-Körner und extragranularen Arzneistoffträger wurden in einen Kegelmischer gegeben und sorgfältig gemischt. Das entstandene Gemisch wurde aus der Mischmaschine genommen und in einer geeigneten Drehtischpresse, die mit geeigneten Lochstempeln versehen war, gepreßt. Beispiel 2 200 mg Cimetidin-Kautablette Bestandteil mg/Tablette Cimetidin Eudragit E100 Sorbit: direkter Verpressungsgrad Lactose: direkter Verpressungsgrad Natrium-Croscaramellose Typ A Aspartam Anis-Geschmack Karamel-Geschmack Magnesiumstearat Mikrokristalline Cellulose (Avicel PH102)&spplus;
Das Cimetidin und Eudragit E100 wurden in der in Beispiel 1 beschriebenen Weise granuliert und die entstandenen Körner wurden zusammen mit den verbleibenden Bestandteilen zu Tabletten gepreßt.

Claims

1. Arzneimitttel in Form einer Kautablette, umfassend:

(i) ein Granulat, das einen Histamin H&sub2;-Rezeptor- Antagonisten enthält; und

(ii) einen extragranularen, wasserunlöslichen, hygroskopischen Arzneistoffträger in einer Menge von 5 bis 15 Gew.-% des Gesamtgewichts der Tablette.

2. Mittel gemäß Anspruch 1, wobei die Menge des hygroskopischen Arzneistoffträgers im Bereich von 7 bis 13 Gew.-% der Tablette liegt.

3. Mittel gemäß Anspruch 2, wobei die Menge des Arzneistoffträgers 9 Gew.-% der Tablette ist.

4. Mittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der hygroskopische Arzneistoffträger aus der Substanzgruppe, umfassend nichtderivatisierte Cellulosen, vernetzte Carboxymethylcellulosen, Natriumstärkeglycolat und vernetztes Polyvinylpyrrolidon, ausgewählt ist.

5. Festes Arzneimittel, umfassend ein Cimetidin enthaltendes Granulat, und einen extragranularen, wasserunlöslichen, hygroskopischen Arzneistoffträger in einer Menge von 5 bis 15 Gew.-% des Arzneimittels.

6. Mittel gemäß Anspruch 5, wobei der hygroskopische Arzneistoffträger mikrokristalline Cellulose oder auf Staubfeinheit gemahlene Cellulose ist.

7. Mittel gemäß Anspruch 6, wobei die Cellulose Teilchen umfaßt, von denen praktisch keines eine Größe über 300 um aufweist.

8. Mittel gemäß einem der Ansprüche 5 bis 7, das ein Antazidum enthält.

9. Arzneimittel in Form einer Kautablette, umfassend ein Granulat, das eine Gesamtmenge von 200 mg Cimetidin, wobei die Menge Cimetidin 12,5 Gew.-% der Tablette entspricht; 70 Gew.-% Lactose und/oder Sorbitol, und als hygroskopische, wasserunlösliche Arzneistoffträger 2,5 Gew.-% des Natriumsalzes der vernetzten Carboxymethylcellulose und 9,5 Gew.-% mikrokristalline Cellulose enthält.