DE69925016T2

DE69925016T2 - Verbesserte tablette mit schneller auflösbarkeit

Info

Publication number: DE69925016T2
Application number: DE69925016T
Authority: DE
Inventors: Charles Chauveau; Jean-Marc Zuccarelli; Nourredine Nouri; Maryvonne Barbero
Original assignee: Ethypharm SAS
Current assignee: Ethypharm SAS
Priority date: 1998-11-06
Filing date: 1999-11-03
Publication date: 2006-03-02
Anticipated expiration: 2019-11-04
Also published as: CN1328446A; SI1126821T1; BG65011B1; PL194526B1; BR9915110A; US20060177508A1; EA004239B1; HK1039891A1; PT1126821E; HU226590B1; EP1126821A1; MXPA01004518A; CA2350054A1; DE69925016D1; EA200100492A1; CN1154476C; US7695735B2; SK284645B6; JP2012001557A; EP1126821B1

Description

Diese Erfindung betrifft eine in Feuchtigkeit rasch zerfallende Tablette des Typs, der sich im Mund in weniger als 40 Sekunden auflöst, wobei diese Tablette Partikel von umhülltem Wirkstoff, die intrinsische Presseigenschaften aufweisen, sowie ein Gemisch von Grundmassen enthält.
Als Wirkstoff, der zur Herstellung der Tabletten gemäß dieser Erfindung dienen kann, sind beispielsweise Ibuprofen, Paracetamol und Aspirin zu nennen.
Es sind bereits Tabletten auf Basis von Ibuprofen bekannt.
So sind in der Patentschrift US 5,215,755 Tabletten zum Zerkauen beschrieben, in denen Ibuprofen in der Form von Granulat mit einer Umhüllung auf der Basis von Hydroxyethylcellulose/Hydroxypropylmethylcellulose enthalten ist. Diese Umhüllung wurde gewählt, um Mängeln abzuhelfen, die in Zusammenhang mit vorherigen Umhüllungen auf Basis von Ethylcellulose allein festgestellt wurden.
In EP-A-0 745 382 sind Tabletten mit rascher Auflösung (1 bis 40 sec) beschrieben, die Partikel von umhülltem Wirkstoff enthalten können.
Die Erfindung hat zur Aufgabe, Tabletten zu schaffen, die mittels Partikeln von umhülltem Wirkstoff hergestellt werden und sich nicht nur in weniger als 40 Sekunden im Mund rasch auflösen, sondern auch angenehm gaumenfreundlich sind und ferner zufriedenstellende Festigkeitseigenschaften aufweisen, die ihre industrielle Herstellung ermöglichen, und unter normalen Lagerbedingungen ausreichend haltbar sind, um vom Patienten gehandhabt zu werden, wobei diese Tabletten auch eine optimale biologische Verfügbarkeit des Wirkstoffs ermöglichen.
Die erfindungsgemäße Tablette ist dadurch gekennzeichnet, dass sie auf Basis von Partikeln von umhülltem Wirkstoff, wobei diese Partikel intrinsische Presseigenschaften aufweisen, sowie auf Basis eines Gemischs von Grundmassen, wobei das Verhältnis des Gemischs von Grundmassen zu den Wirkstoff-Partikeln bei 0,4 bis 6, vorzugsweise bei 1 bis 4 Gewichtsanteilen liegt, besteht, wobei das Gemisch von Grundmassen aufweist:

– ein Auflösungsmittel,
– ein lösbares Streckmittel mit Bindungseigenschaften, das von einem Polyalkohol mit weniger als 13 Kohlenstoffatomen gebildet wird und entweder in der Form des direkt komprimierbaren Produkts mit einem durchschnittlichen Durchmesser der Partikel von 100 bis 500 μm oder als ein Pulver mit einem durchschnittlichen Durchmesser der Partikel von weniger als 100 μm vorliegt, wobei dieser Polyalkohol vorzugsweise aus einer Gruppe gewählt wird, die Mannit, Xylit, Sorbit und Maltit umfasst, wobei sich versteht, dass Sorbit nicht allein verwendet werden kann und dass das lösbare Streckmittel mit Bindungseigenschaften, falls es allein verwendet wird, in der Form des direkt komprimierbaren Produkts verwendet wird, während in dem Fall, dass mindestens zwei lösbare Streckmittel mit Bindungseigenschaften vorhanden sind, das eine in der direkt komprimierbaren Form und das andere als Pulver vorliegt, wobei der Polyalkohol dann der gleiche sein kann, wobei die Anteile von direkt komprimierbarem Polyalkohol und von pulverförmigem Polyalkohol 99/1 bis 20/80 betragen, und vorzugsweise 80/20 bis 20/80 betragen,
– ein Gleitmittel,
– ein Mittel, das durchlässig macht, sowie
– vorteilhafterweise Gleitmittel, Süßstoffe, Aromastoffe und Farbstoffe,

Das lösbare Streckmittel mit Bindungseigenschaften wird von einem Polyalkohol mit weniger als 13 Kohlenstoffatomen gebildet und liegt entweder in der Form des direkt komprimierbaren Produkts mit einem durchschnittlichen Durchmesser der Partikel von 100 bis 500 μm oder als ein Pulver mit einem durchschnittlichen Durchmesser der Partikel von weniger als 100 μm vor, wobei dieser Polyalkohol vorzugsweise aus einer Gruppe gewählt wird, die Mannit, Xylit, Sorbit und Maltit umfasst, wobei sich versteht, dass Sorbit nicht allein verwendet werden kann.
Falls das lösbare Streckmittel mit Bindungseigenschaften allein verwendet wird, also ein anderes als Sorbit ist, wird es in der Form des direkt komprimierbaren Produkts verwendet.
Setzt man mindestens zwei lösbare Streckmittel mit Bindungseigenschaften ein, dann liegt das eine in der direkt komprimierbaren Form vor und das andere, das der gleiche Polyalkohol sein kann, liegt als ein Pulver vor, bei dem der durchschnittliche Durchmesser der es bildenden Partikel weniger als 100 μm beträgt, wobei die Anteile von direkt komprimierbarem Polyalkohol und von pulverförmigem Polyalkohol 99/1 bis 20/80, vorzugsweise 80/20 bis 20/80 betragen.
Das Auflösungsmittel wird aus der Gruppe gewählt, die insbesondere vernetzte Natrium-Carboxymethylcellulose, die mit dem Fachbegriff Croscarmellose bezeichnet wird, sowie Crospovidon und deren Gemisch umfasst. Durch die Wahl dieses Auflösungsmittels und seines Verhältnisses bewahrt die Tablette eine akzeptable Festigkeit für die normale Handhabung der Tabletten, wenn sie in der dichten Verpackung bei Temperaturen von bis zu wenigstens 30°C aufbewahrt werden.
Die jeweiligen Anteile des Auflösungsmittels und des lösbaren Mittels, die zur Bildung der Grundmasse festgehalten werden, betragen im Verhältnis zur Masse der Tablette für ersteres 1 bis 15% Gewichtsanteile und für zweiteres 30 bis 90% Gewichtsanteile.
Das vorzugsweise in diesem Gemisch der Grundmasse verwendete Gleitmittel wird aus der Gruppe gewählt, die insbesondere Magnesiumstearat, Natriumstearylfumarat, Stearinsäure, mikronisiertes Polyoxyethylenglykol (mikronisiertes Macrogol 6000) und deren Gemische umfasst. Es kann in einem Verhältnis von 0,05 bis 2% zur Gesamtmasse der Tablette verwendet werden.
Als durchlässig machendes Mittel wird eine Zusammensetzung aus der Gruppe verwendet, die insbesondere die Kieselsäureanhydriden umfasst, die eine große Affinität zu wässerigen Lösungsmitteln aufweisen, wie beispielsweise das ausgefällte Kieselsäureanhydrid, das besser unter dem Markennamen Syloid^® bekannt ist, die Maltose-Dextrine, die β-Cyclodextrine und ihre Gemische.
Das durchlässig machende Mittel ermöglicht die Bildung eines saugfähigen Netztes, das das Eindringen des Speichels befördert und so zu einer besseren Auflösung der Tablette beiträgt.
Gemäß einer sehr vorteilhaften Ausführungsform der erfindungsgemäßen Tabletten liegt das durchlässig machende Mittel als ausgefälltes Kieselsäureanhydrid vor, das besser unter dem Markennamen Syloid^® FP244 bekannt ist, vor. Dieses Kieselsäureanhydrid trägt nicht nur zu einer besseren Auflösung der Tabletten bei, sondern befördert durch seine Eigenschaften als Fließmittel auch die besonderen Umlagerungen während des Zusammenpressens, und es ermöglicht es, einerseits die Menge an wasserabweisendem Gleitmittel zu reduzieren, die erforderlich ist, um die Fertigung unter optimalen Bedingungen zu gewährleisten, und andererseits die Stärke der Kraft des Zusammenpressens zu reduzieren, um unter industriellen Fertigungsbedingungen eine handhabbare Tablette zu erhalten.
Der Anteil des durchlässig machenden Mittels im Verhältnis zur Masse der Tablette beträgt zwischen 0,5 und 5% Gewichtsanteile.
Ferner fügt man dem Gemisch von Grundmassen, das in die Zusammensetzung der erfindungsgemäßen Tabletten eingeht, einen Süßstoff hinzu, sowie eventuell einen Aromastoff und einen Farbstoff.
Der Süßstoff kann aus der Gruppe gewählt werden, die insbesondere Aspartam, Acesulfam-K, Na-Saccharin, Neohesperidindihydrochalkon und deren Gemische umfasst.
Die Aromastoffe und Farbstoffe sind solche, die gewöhnlich in der Pharmazie zur Herstellung von Tabletten verwendet werden.
Die Tabletten gemäß dieser Erfindung weisen gegenüber den bereits bestehenden Tabletten dieser Art eine Verbesserung hinsichtlich der Gaumenfreundlichkeit und insbesondere hinsichtlich des Geschmacks und der Konsistenz auf und können es ermöglichen, das Verhältnis von Tablettenmasse/Wirkstoffdosis zu reduzieren.
Sie weisen eine zufriedenstellende Festigkeit auf, die ihre Handhabung unter Standardbedingungen ohne besondere Vorsichtsmaßnahmen ermöglicht. Als Hinweis wird angegeben, dass die Festigkeiten, die diesen Bedingungen genügen, im Allgemeinen zwischen 20 und 70 Newtons betragen.
Die erfindungsgemäßen Tabletten können auf folgende Weise oder auch durch jedes andere geeignete Verfahren hergestellt werden. Es werden Partikel von umhülltem Wirkstoff, die intrinsische Presseigenschaften aufweisen, einem Gemisch von Grundmassen beigegeben, welches ein Auflösungsmittel, ein lösbares Streckmittel mit Bindungseigenschaften und ein durchlässig machendes Mittel sowie vorteilhafterweise ein Gleitmittel, Süßstoffe, Aromastoffe und Farbstoffe enthält, und zwar in den oben angegebenen Anteilen. Das so hergestellte Gemisch wird in einem Trockenmischer einer Homogenisierung unterzogen. Sodann wird das Gemisch einer Presskraft ausgesetzt, die der dabei entstehenden Tablette eine zufriedenstellende Festigkeit verleiht, dergestalt dass ihre industrialisierte Herstellung und ihre Handhabung unter normalen Bedingungen ohne besondere Vorsichtsmaßnahmen ermöglicht wird; als Hinweis wird angegeben, dass die Festigkeiten, die diesen Bedingungen genügen, im Allgemeinen zwischen 20 und 70 Newtons betragen.
Beispiele
Beispiel 1: Ibuprofen-Tablette mit einer Dosis von 200 mg
In der Tabelle I ist die Einheitsformel und die Zentesimalformel dieser Tablette angegeben.
Tabelle I
Diese Tablette wird folgendermaßen hergestellt.
Die in der Tabelle I bezeichneten Grundmassen werden auf einem Gitter mit einer Maschenöffnung von 1000 μm kalibriert.
Die verschiedenen Bestandteile werden in getrennten Behältern von geeignetem Volumen abgewogen.
In einen Rührmischer werden umhüllte Ibuprofen-Partikel (deren Formel in der folgenden Tabelle II angegeben ist), das granulierte Mannit, das feinpulverige Mannit, die Croscarmellose, das Aspartam, das Acesulfam K, das ausgefällte Kieselsäureanhydrid und die Aromastoffe eingeführt.
Es wird eine homogene Mischung hergestellt.
Der Mischer wird angehalten, das Magnesiumstearat wird hinzugefügt und der Mischvorgang wird je nach Masse des Gemischs 1 bis 5 Minuten lang fortgesetzt.
Die hergestellte Mischung wird auf einer Rotationsmaschine zusammengepresst, um Tabletten mit den folgenden Merkmalen zu erhalten:

– durchschnittliche Masse zwischen 665 mg und 735 mg;
– Bruchfestigkeit zwischen 20 und 50 N;
– durchschnittliche Auflösungszeit im Mund unter 40 Sekunden.

Diese Auflösungszeit entspricht der Zeitdauer zwischen einerseits dem Zeitpunkt des In-den-Mund-Nehmens der Tablette mit Kontakt mit dem Speichel, und andererseits dem Zeitpunkt des Hinunterschluckens der Suspension als Ergebnis des Sich-Auflösens der Tablette beim Kontakt mit dem Speichel.
Tabelle II Formel des umhüllten Ibuprofen-Körnchens
Beispiel 2: Aspirin-Tablette mit einer Dosis von 500 mg
In der Tabelle III ist die Einheitsformel und die Zentesimalformel dieser Tablette angegeben.
Tabelle III
Die Tabletten werden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 mittels umhüllter Körnchen hergestellt, deren Formel in der folgenden Tabelle IV angegeben ist.
Tabelle IV Formel des umhüllten Aspirin-Körnchens
Beispiel 3: Paracetamol-Tablette mit einer Dosis von 500 mg
In der Tabelle V ist die Einheitsformel und die Zentesimalformel dieser Tablette angegeben.
Tabelle V
Die Tabletten werden auf die gleiche Weise wie in Beispiel 1 mittels umhüllter Körnchen hergestellt, deren Formel in der folgenden Tabelle VI angegeben ist.
Tabelle VI Formel des umhüllten Paracetamol-Körnchens

Claims

Verbesserte Multipartikel-Tablette, die sich im Mund bei Kontakt mit dem Speichel in weniger als 40 Sekunden auflöst, dadurch gekennzeichnet, dass sie aus Partikeln von umhülltem Wirkstoff, wobei diese Partikel intrinsische Presseigenschaften aufweisen, sowie aus einem Gemisch von Grundmassen hergestellt ist, wobei das Verhältnis des Gemischs von Grundmassen zu den Wirkstoff-Partikeln bei 0,4 bis 6, vorzugsweise bei 1 bis 4 Gewichtsanteilen liegt, wobei das Gemisch von Grundmassen aufweist: – ein Auflösungsmittel, – ein lösbares Streckmittel mit Bindungseigenschaften, das von einem Polyalkohol mit weniger als 13 Kohlenstoffatomen gebildet wird und entweder in der Form des direkt komprimierbaren Produkts mit einem durchschnittlichen Durchmesser der Partikel von 100 bis 500 μm oder als ein Pulver mit einem durchschnittlichen Durchmesser der Partikel von weniger als 100 μm vorliegt, wobei dieser Polyalkohol vorzugsweise aus einer Gruppe gewählt wird, die Mannit, Xylit, Sorbit und Maltit umfasst, wobei sich versteht, dass Sorbit nicht allein verwendet werden kann und dass das lösbare Streckmittel mit Bindungseigenschaften, falls es allein verwendet wird, in der Form des direkt komprimierbaren Produkts verwendet wird, während in dem Fall, dass mindestens zwei lösbare Streckmittel mit Bindungseigenschaften vorhanden sind, das eine in der direkt komprimierbaren Form und das andere als Pulver vorliegt, wobei der Polyalkohol dann der gleiche sein kann, wobei die Anteile von direkt komprimierbarem Polyalkohol und von pulverförmigem Polyalkohol 99/1 bis 20/80 betragen, und vorzugsweise 80/20 bis 20/80 betragen, – ein Gleitmittel, – ein Mittel, das durchlässig macht, sowie – vorteilhafterweise Gleitmittel, Süßstoffe, Aromastoffe und Farbstoffe, wobei der Anteil des Auflösungsmittels und des lösbaren Mittels an der Masse der Tablette für ersteres 1 bis 15% und vorzugsweise 2 bis 7% Gewichtsanteile und für zweiteres 30 bis 90% und vorzugsweise 40 bis 70% Gewichtsanteile beträgt.
Tablette nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff aus einer Gruppe gewählt wird, die insbesondere Aspirin, Paracetamol und Ibuprofen umfasst.
Tablette nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Auflösungsmittel aus einer Gruppe gewählt wird, die insbesondere Croscarmellose, Crospovidon und deren Gemisch umfasst.
Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das durchlässig machende Mittel unter den Kieselsäureanhydriden gewählt wird, die eine große Affinität zu wässerigen Lösungsmitteln aufweisen, wie beispielsweise dem ausgefällten Kieselsäureanhydrid, Maltose-Dextrine, β-Cyclodextrine und ihren Gemischen.
Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem durchlässig machenden Mittel um ausgefälltes Kieselsäureanhydrid handelt.
Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Anteil des durchlässig machenden Mittels im Verhältnis zur Masse der Tablette 0,1 bis 10% und vorzugsweise 0,5 bis 5% beträgt.
Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Gleitmittel aus einer Gruppe gewählt wird, die insbesondere Magnesiumstearat, Natriumstearylfumarat, Stearinsäure, mikronisiertes Polyoxyethylenglykol und deren Gemische umfasst.
Tablette nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Süßstoff aus einer Gruppe gewählt wird, die insbesondere Aspartam, Acesulfam-K, Na-Saccharin, Neohesperidindihydrochalkon und deren Gemische umfasst.