KR20080080318A

KR20080080318A - 지용성 약물을 함유하는 구강내 속붕정

Info

Publication number: KR20080080318A
Application number: KR1020087014827A
Authority: KR
Inventors: 노리시게 다까미; 신스께 나기라; 야스시 오까다; 다까유끼 오와끼; 레이꼬 니시지마
Original assignee: 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤
Priority date: 2005-12-20
Filing date: 2006-12-20
Publication date: 2008-09-03
Also published as: CN101340899A; TW200732000A; WO2007072840A1; EP1964549A1; JPWO2007072840A1; US20100015221A1

Abstract

본 발명은 고용량의 지용성 약물을 포함하고, 건식 타정법에 의해 제조 가능한 구강내에서 붕괴성이 우수한 구강내 속붕정 및 그의 제조 방법을 제공한다. 본 발명에 따르면, 지용성 약물을 다공성 물질에 흡착시켜 제조한 과립에 당류, 결정 셀룰로오스 및 활택제를 균일하게 혼합한 것을 타정함으로써 얻어지는 구강내 속붕정이 개시된다.

지용성 약물, 흡착제, 과립, 당류, 결정 셀룰로오스, 활택제, 구강내 속붕정

Description

지용성 약물을 함유하는 구강내 속붕정 {ORALLY DISINTEGRATING TABLET COMPRISING FAT-SOLUBLE SUBSTANCE}

본 발명은 지용성 약물, 특히 유상(油狀) 약물을 함유하는 구강내 속붕정(涑崩錠)에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 본 발명은 고함량의 지용성 약물을 배합한 구강내 속붕정에 관한 것이다.

구강내 속붕정은 구강내의 타액에 의해서 빠르게 붕괴되는 정제이고, 연하력이 약한 고령자나 소아가 복용하기 쉬운 제형이다. 또한, 복용시에 물을 필요로 하지 않기 때문에 때와 장소를 선택하지 않고 복용할 수 있다고 하는 이점이 있다.

종래부터 구강내 속붕정에 관해서는 다양한 검토가 행해졌고, 다수의 보고가 있다. 예를 들면, 액체 질소로 냉각시킨 원주형 알루미늄 형틀에, 가수분해 젤라틴 수용액에 현탁시킨 약물을 넣고 동결시킨 후, 감압시켜 제조하는 구강내 붕괴정(예를 들면, 특허 문헌 1 참조), 한천 수용액에 현탁시킨 약물, 젖당, 만니톨을 주형에 넣고, 감압시켜 수분을 제거하는 속붕정(예를 들면, 특허 문헌 2 참조)이 알려져 있다. 그러나, 이들 방법에는 특별한 설비를 필요로 하거나 비용이 높거나 충분한 정제 경도가 얻어지지 않거나 하는 등의 결점이 있다.

또한, 약효 성분과 당류와 당류의 표면이 습한 정도의 수분을 포함하는 혼합 물을 타정하는 구강내 용해형 정제가 개시되었다(예를 들면, 특허 문헌 3 참조). 이 방법을 사용한 경우, 약물을 포함하는 습성(濕性) 분체가 타정기의 절구나 절굿공이에 점착되거나, 정제 중량의 변동이 커지거나 하는 경우가 있다. 또한, 지용성 약물, 특히 유상 약물을 고함량 배합하면 정제 표면에 약물이 삼출되기 쉬워졌다.

특허 문헌 4에는 지용성 물질을 수용성 고분자 물질로 유화시키고, 흡착제를 첨가하여 현탁액으로 만들고, 이것을 분무 건조시켜 분말화하고, 부형제, 붕괴제, 결합제 등을 첨가하여 타정한 정제가 기재되어 있다. 또한, 특허 문헌 5에는 테프레논을 규산류에 흡착시키고, 이것에 부형제, 붕괴제, 결합제 등을 첨가하여 물 또는 유기 용매로 조립하고, 건조·정립 후에 부형제, 붕괴제, 활택제 등을 첨가하여 타정한 정제가 기재되어 있다.

이들 방법을 사용하면 분말을 타정하였을 때에 지용성 약물의 삼출을 효과적으로 억제할 수 있지만, 정제의 붕괴 시간은 길어지므로, 구강내 붕괴형 정제를 제조할 수는 없다.

특허 문헌 6에는 평균 입경 30 ㎛ 이하의 당 알코올 또는 당류, 활성 성분 및 붕괴제를 조립하고, 스테아르산마그네슘을 첨가하여 압축시키는 정제, 및 평균 입경 30 ㎛ 이하의 당 알코올 또는 당류, 활성 성분, 붕괴제, 붕괴 보조제를 혼합하여 압축시키고, 붕괴 보조제를 휘발시켜 얻어지는 정제가 개시되어 있다.

특허 문헌 7에는 활성 성분, 평균 입경이 30 내지 300 ㎛인 당 또는 당 알코올, 붕괴제 및 셀룰로오스류를 함유하여 이루어지는 속붕괴성 고형 제제가 기재되 어 있다. 또한, 특허 문헌 8에는 결정 셀룰로오스와 당 알코올을 5:5 내지 3.5:6.5의 범위로 포함하고, 붕괴제를 포함하지 않는 구강내 속붕괴성 정제가 기재되어 있다. 그러나, 이들 정제에 주약으로서 지용성 약물을 배합하면, 타정하였을 때에 약물이 삼출되고, 타정기의 절굿공이나 절구에 점착되거나, 충분한 경도가 얻어지지 않거나, 붕괴 시간이 길거나 하기 때문에 구강내 속붕정으로서 실용적이지 않다.

특허 문헌 1: 일본 특허 공개 (소)53-44619호 공보

특허 문헌 2: WO93/12769호

특허 문헌 3: 일본 특허 공개 (평)5-271054호 공보

특허 문헌 4: 일본 특허 공개 제2003-313145호 공보

특허 문헌 5: 일본 특허 공개 제2000-16934호 공보

특허 문헌 6: WO97/47287호

특허 문헌 7: 일본 특허 공개 제2001-58944호 공보

특허 문헌 8: 일본 특허 공개 (평)11-199517호 공보

<발명의 개시>

<발명이 해결하고자 하는 과제>

상기한 바와 같이 구강내 속붕정에 관한 보고는 다수 있지만, 지용성 약물을 함유시키면 타정하더라도 충분한 경도가 얻어지지 않거나, 보관 중에 지용성 약물이 정제 표면에 삼출되거나, 붕괴 시간이 연장되거나, 약물이 불안정하여 분해되는 경우가 있다. 따라서, 고용량의 지용성 약물을 포함하는 실용성이 있는 구강내 속붕정은 아직 실현되지 못한 것이 현실이다.

<과제를 해결하기 위한 수단>

따라서, 본 발명자들은 이러한 상황을 감안하여 지용성 약물을 함유하는 구강내 속붕정을 예의 연구한 한 결과, 하기 구성으로 함으로써 상기 과제를 해결할 수 있는 것을 발견하고, 본 발명을 완성시키기에 이르렀다.

즉, 본 발명은 지용성 약물을 흡착제에 흡착시킨 과립, 당류, 결정 셀룰로오스 및 활택제를 포함하는 혼합물을 타정하는 것을 특징으로 하는 구강내 속붕정이다.

또한, 본 발명에는 이하의 양태도 포함된다.

(1) 지용성 약물이, 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K, 테프레논, 코엔자임 Q 중 1종 이상인 상기 구강내 속붕정.

(2) 지용성 약물이 유상 약물인 상기 구강내 속붕정.

(3) 유상 약물이 비타민 A, 비타민 E 또는 테프레논인 상기 구강내 속붕정.

(4) 정제 중량의 5 내지 75 중량％의 지용성 약물을 포함하는 상기 구강내 속붕정.

(5) 흡착제가 규산칼슘, 함수 이산화규소, 경질 무수 규산 중 1종 이상인 상기 구강내 속붕정.

(6) 당류가 당 알코올인 상기 구강내 속붕정.

(7) 당 알코올이 에리트리톨 또는 만니톨인 상기 구강내 속붕정.

(8) 당 알코올이 만니톨인 상기 구강내 속붕정.

(9) 당 알코올의 평균 입경이 300 내지 700 ㎛인 상기 구강내 속붕정.

(10) 당 알코올의 함유량이 정제 중량의 5 내지 50 중량％인 상기 구강내 속붕정.

(11) 당 알코올 1 중량부에 대하여 결정 셀룰로오스를 1 내지 20 중량부 포함하는 상기 구강내 속붕정.

(12) 지용성 약물 1 중량부에 대하여 흡착제를 0.1 내지 10 중량부 포함하는 상기 구강내 속붕정.

(13) 지용성 약물 1 중량부에 대하여 흡착제를 0.5 내지 2 중량부 포함하는 상기 구강내 속붕정.

(14) 정제 경도가 30 N 이상이고, 일본 약국방 제14판에 기재된 붕괴 시험법에 있어서 붕괴 시간이 30 초 이내인 것을 특징으로 하는 상기 구강내 속붕정.

(15) 지용성 약물을 흡착제에 흡착시킨 과립에 당류, 결정 셀룰로오스 및 활택제를 첨가ㆍ혼합하여 타정하는 것을 특징으로 하는 구강내 속붕정의 안정화 방법.

(16) 지용성 약물을 흡착제에 흡착시킨 과립에 당류, 결정 셀룰로오스 및 활택제를 첨가ㆍ혼합하여 타정하는 것을 특징으로 하는 구강내 속붕정의 제조 방법.

또한, 본 발명에서 사용되는 용어 "구강내 속붕정"이란 입에서 녹는 시간(건강한 성인 남자 및 여자의 구강내 타액으로 정제가 완전히 붕괴되기까지의 시간)은 정제 자체의 두께에도 의존하지만, 통상 5 내지 120 초, 바람직하게는 5 내지 60 초, 보다 바람직하게는 5 내지 40 초 정도이다.

<발명의 효과>

본 발명에 따르면, 지용성 약물을 흡착제에 흡착시킨 과립으로 하고, 상기 과립, 당류, 결정 셀룰로오스 및 활택제를 조합한 혼합물을 타정하여 얻어지는 정제가 짧은 붕괴 시간을 나타냄과 동시에, 충분한 강도와 약물의 삼출이 없는 구강내 속붕정이 제공된다. 특히, 본 발명에 따른 구강내 속붕정에는, 지용성 약물을 정제 중량에 대하여 5 내지 75 중량％의 높은 농도이면서 안정적으로 함유시킬 수 있다. 또한, 구강내에서 간단하게 붕괴되기 때문에 연하력이 낮은 노령자나 소아라도 간단하게 복용할 수 있다. 또한, 제조 중, 보관 중의 지용성 약물의 삼출을 방지할 수 있다. 또한, 충분한 정제 경도가 얻어지기 때문에 보관 중이나 수송 중 정제의 손모(損耗)를 막을 수 있다. 이와 같이, 본 발명에 따른 구강내 속붕정은 우수한 구강내 속붕정을 제조할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 구강내 속붕정을 제조할 때는 특별한 장치를 필요로 하지 않고 통상적인 타정기를 사용하여 제조할 수 있다.

<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>

본 발명의 실시 형태에 대하여 설명하지만, 이하의 실시 형태는 본 발명을 설명하기 위한 예시이고, 본 발명을 이 실시 형태로만 한정하는 것은 아니다. 본 발명은 그의 요지를 일탈하지 않는 한 여러 형태로 실시할 수 있다.

본 발명에 있어서의 지용성 약물은 상온에서 고체, 액상 또는 유상인 것이다.

이러한 지용성 약물은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 레티놀, 레티노산 등의 비타민 A군이나 카로틴류, 콜레칼시페롤, 에르고칼시페롤 등의 비타민 D군, 토코페롤, 토코트리에놀 등의 비타민 E군, 파이토나디온, 메나퀴논, 메나디온 등의 비타민 K군, 유비퀴논 등의 보효소 Q류, 테프레논 등의 테르펜류, 에이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산, 니페디핀, 게파르네이트, 플라우노톨, 클로피브레이트, 니트로글리세린, 플루비프로펜, 이부프로펜, 아미오다론, 심바스타틴, 인도메타신파르네실, 간유 등을 들 수 있다. 바람직하게는 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K, 테프레논, 코엔자임 Q, 인도메타신파르네실이고, 특히 바람직하게는 상온에서 유상인 비타민 A, 비타민 E, 테프레논, 인도메타신파르네실이다.

지용성 약물의 정제 중량에 대한 함유량은 5 내지 75 중량％로 할 수 있다. 바람직하게는 5 내지 50 중량％, 더욱 바람직하게는 5 내지 30 중량％이다.

본 발명에 있어서 흡착제는 주약인 지용성 약물을 흡착·유지시킬 목적으로 사용한다. 흡착제로서는, 예를 들면 규산칼슘, 함수 이산화규소, 경질 무수 규산, 규산마그네슘, 메타규산알루민산마그네슘 등의 규산류를 들 수 있다. 바람직하게는 규산칼슘, 함수 이산화규소, 경질 무수 규산이다.

규산칼슘으로서는 플로우라이트 R(도꾸야마), 함수 이산화규소로서는 사일리시아(후지 실리시아), 카플렉스(시오노기 세이야꾸), 경질 무수 규산으로서는 AEROSIL(닛본 아에로질) 등이 시판되고 있으며 용이하게 입수할 수 있다.

흡착제의 사용량은 지용성 약물 1 중량부에 대하여 0.1 내지 10 중량부, 바람직하게는 0.5 내지 2 중량부이다.

본 발명에 있어서 당류란 당 또는 당 알코올을 의미한다. 당의 예로서는 수크로오스, 과당, 포도당, 트레할로스, 올리고당, 라피노오스 등을 들 수 있다. 또한, 당 알코올로서는 크실리톨, 에리트리톨, 락티톨, 만니톨, 말티톨, 소르비톨, 환원 파라티노스 등을 들 수 있다. 바람직하게는 당 알코올이고, 더욱 바람직하게는 에리트리톨 또는 만니톨이다.

당 또는 당 알코올의 평균 입경은 통상 50 내지 1500 ㎛이고, 바람직하게는 150 내지 800 ㎛이고, 더욱 바람직하게는 300 내지 700 ㎛이다. 예를 들면, 당 알코올로서 만니톨을 사용하는 경우에는, 만니트 S(도와 가세이; 평균 입경 170 ㎛), 피얼리톨(Pearlitol) DC400(로케트 재팬; 평균 입경 400 ㎛), 피얼리톨 DC500(로케트 재팬; 평균 입경 500 ㎛) 등이 시판되고 있고 용이하게 입수할 수 있다.

정제 중량에 대한 당 또는 당 알코올의 배합량은 5 내지 50 중량％, 바람직하게는 20 내지 50 중량％이다.

본 발명에 있어서 결정 셀룰로오스란 식물을 원료로 하여 얻은 α-셀룰로오스를 해중합ㆍ정제한 것이고, 아비셀 PH101, 아비셀 PH102, 세올라스(아사히 가세이 케미컬즈), 파마셀 101(고쿄 산교) 등이 시판되고 있으며 용이하게 입수 가능하다.

정제 중량에 대한 결정 셀룰로오스의 배합량은 20 내지 70 중량％, 바람직하게는 30 내지 60 중량％이다.

본 발명에 있어서 당 알코올과 결정 셀룰로오스의 배합 비율은 당 알코올 1 중량부에 대하여 결정 셀룰로오스 1 내지 20 중량부이다. 당 알코올을 결정 셀룰로오스보다 많이 배합하면 타정하였을 때에 충분한 경도가 얻어지지 않거나, 경도가 충분하면서도 붕괴 시간이 길어지거나 하기 때문에 바람직하지 않다.

본 발명에 있어서 활택제란 의약품 분야에서 통상 사용되는 것을 의미한다. 예를 들면, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 푸마르산스테아릴나트륨, 탈크, 합성 규산마그네슘, 카르나우바 왁스, 경화유, 미세결정질 왁스 등을 들 수 있다.

정제 중량에 대한 활택제의 배합량은 0.05 내지 1 중량％, 바람직하게는 0.1 내지 0.5 중량％이다.

본 발명에 있어서의 구강내 속붕정에는, 상기한 것 외에 본 발명의 목적을 방해하지 않는 한 통상적으로 정제를 제조할 때에 사용되는 결합제, 붕괴제, 교미제, 착색제, 산화 방지제 등의 부형제를 배합할 수 있다.

결합제로서는, 예를 들면 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 포비돈, 코폴리비돈, 아라비아 고무, 구아검, 옥수수 전분 등을 들 수 있다.

붕괴제로서는, 예를 들면 크로스포비돈, 크로스칼멜로스나트륨, 결정 셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등을 들 수 있다.

교미제로서는, 예를 들면 아스파탐, 스테비아, 카카오 분말, 감초, 글리시리진산이칼륨, 멘톨, 보르네올 등을 들 수 있다.

착색제로서는, 예를 들면 황색 삼이산화철, 적색 삼이산화철, 적산화철, 카르민, 인산리보플라빈나트륨, 코티닐, 카로틴, 식용 청색 1호 등을 들 수 있다.

산화 방지제로서는, 예를 들면 아스코르브산, 에리소르브산, 토코페롤류, 갈산프로필 등을 들 수 있다.

본 발명에 따른 구강내 속붕정의 제조 방법은 이하와 같다.

우선 지용성 약물을, 필요에 따라서 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리비닐알코올 등의 결합제를 첨가한 수용액을 첨가하여 유화시킨 것을, 규산류 등의 흡착제에 첨가하여 지용성 약물을 흡착시킨다. 이것에 정제수 등을 첨가하고 조립하여 과립을 제조한다. 이 때, 적절하게 선택한 코팅제로 과립의 표면을 피복할 수도 있다. 또한, 규산류를 과립화하고 나서 지용성 약물을 분무할 수도 있다.

이 흡착 과립에 만니톨이나 에리트리톨 등의 당류, 결정 셀룰로오스 및 활택제를 첨가하여 충분히 혼합한 후 타정한다. 이 때 결합제, 붕괴제, 감미제, 교미제, 착색제 등의 부형제를 적절하게 첨가할 수도 있다.

본 발명에 따른 구강내 속붕정의 제조 방법에 있어서의 타정은, 일반적으로 정제의 성형 또는 조립에 사용되는 장치가 이용된다. 구체적으로는 단발 타정기나 로터리식 타정기 등을 사용할 수 있다. 타정시의 타압은 통상 50 내지 10000 kg, 바람직하게는 100 내지 5000 kg, 보다 바람직하게는 200 내지 3000 kg이다.

본 발명에 따른 구강내 속붕정은 그의 경도(정제 경도계에 의한 측정값: 단위는 N)는 통상 10 내지 100 N, 바람직하게는 20 내지 100 N, 보다 바람직하게는 30 내지 100 N이다. 또한, 본 발명에 따른 구강내 속붕정의 붕괴 시간(일본 약국방 제14판에 기재된 붕괴 시험법에 의한 측정값)은 5 내지 120 초, 바람직하게는 5 내지 60 초, 보다 바람직하게는 5 내지 30 초이다.

이하에 실시예를 들어 상세히 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예로 한정되 지 않는다.

실시예 1

폴리비닐알코올 72 g(고세놀, 닛본 고세이 가가꾸)을 정제수 720 g에 용해 후, 테프레논 300 g, 토코페롤 1.5 g을 넣고, 만능 균질기(폴리트론, 고바야시 고에끼)을 사용하여 유화시켰다. 이 유화액 및 함수 이산화규소 300 g(사일리시아 350, 후지 실리시아 가가꾸)을 교반형 혼합기(10 L 수퍼 믹서, (주)가와따)에 넣어 조립하였다. 이 조립물을 유동층 건조기(플로우 코터 FLO-5, 프로인트 산교)에서 건조 후, 파워 밀(쇼와 기껜)에서 정립하여 흡착 과립을 얻었다.

이 흡착 과립 340 g을 교반형 혼합기(10 L 수퍼 믹서, (주)가와따)에 넣고, 9 ％ 메틸셀룰로오스 수용액 220 g, 정제수, 함수 이산화규소 25 g을 더 첨가하여 과립에 코팅시켰다.

코팅 과립 112 g에 멘톨 향료 0.7 g(멘톨 코톤 AL21717, 오가와 고료), 스테아르산마그네슘 2 g(다이헤이 가가꾸 산교), 결정 셀룰로오스 320 g(아비셀 PH101, 아사히 가세이 고교), 만니톨 210 g(만니트 S, 도와 가세이) 및 옥수수 전분 50 g을 첨가하여 충분히 혼합한 후, 로터리식 타정기(AP-15, 하따뗏꼬쇼)를 사용하여 타압 1000 kg으로 타정하여 1 정당 695 mg의 정제를 얻었다.

실시예 2

규산칼슘 500 g(플로우라이트 R, 도꾸야마)을 교반형 혼합기(25 L 버티칼 믹서, (주)파우렉)에 넣고, 이것에 테프레논 1010 g, 토코페롤 2 g을 첨가하여 흡착시킨 후, 정제수를 첨가하여 조립하였다. 이것을 유동층 건조기(플로우코터 FLO- 5, 프로인트 산교)에서 건조 후, 파워 밀로 정립하여 흡착 과립을 얻었다.

이 흡착 과립 150 g과, 만니톨 336 g(피얼리톨 DC400, 로케트 재팬), 결정 셀룰로오스 512 g(아비셀 PH101, 아사히 가세이 고교), 옥수수 전분 80 g, 규산칼슘 50 g, 푸마르산스테아릴나트륨 3.2 g(기무라 산교)을 혼합하고, 로터리식 타정기를 사용하여 타압 650 kg으로 타정하여 1 정당 566 mg의 정제를 얻었다.

실시예 3

규산칼슘 1000 g을 교반형 혼합기에 넣고, 이것에 테프레논 1000 g, 토코페롤 2 g을 첨가하여 흡착시킨 후, 정제수를 첨가하여 조립하였다. 이것을 유동층 건조기(플로우코터 FLO-5, 프로인트 산교)에서 건조 후, 파워 밀로 정립하여 흡착 과립을 얻었다.

이 흡착 과립 300 g과, 만니톨 504 g(피얼리톨 DC500, 로케트 재팬), 결정 셀룰로오스 768 g(아비셀 PH102, 아사히 가세이 고교), 옥수수 전분 120 g, 푸마르산스테아릴나트륨 4.8 g을 혼합하고, 로터리식 타정기를 사용하여 타압 550 kg으로 타정하여 1 정당 566 mg의 정제를 얻었다.

실시예 4

규산칼슘 500 g을 교반형 혼합기에 넣고, 이것에 테프레논 1000 g, 토코페롤 2 g을 첨가하여 흡착시킨 후, 200 g의 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L, 니혼 소다)를 정제수에 용해시킨 액을 첨가하여 조립하였다. 이것을 유동층 건조기(플로우코터 FLO-5, 프로인트 산교)에서 건조 후, 파워 밀로 정립하여 흡착 과립을 얻었다.

이 흡착 과립 255 g과, 만니톨 504 g(피얼리톨 DC500), 결정 셀룰로오스 768 g(아비셀 PH102), 규산칼슘 75 g, 옥수수 전분 120 g, 푸마르산스테아릴나트륨 4.8 g을 혼합하고, 로터리식 타정기를 사용하여 타압 380 kg으로 타정하여 1 정당 576 mg의 정제를 얻었다.

실시예 5

규산칼슘 700 g을 교반형 혼합기에 넣고, 이것에 토코페롤 700 g을 첨가하여 흡착시킨 후, 히드록시프로필셀룰로오스 140 g을 적량의 정제수에 용해시킨 액을 첨가하여 조립하였다. 이것을 유동층 건조기(플로우코터 FLO-5, 프로인트 산교)에서 건조 후, 파워 밀로 정립하여 흡착 과립을 얻었다.

이 흡착 과립 440 g과, 만니톨 600 g(피얼리톨 DC500), 결정 셀룰로오스 920 g(아비셀 PH102), 옥수수 전분 160 g, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 100 g, 함수 이산화규소 100 g, 아스파탐 60 g, 향료 2.4 g을 혼합하였다. 이 혼합물 100 g에 대하여 스테아르산마그네슘 1.5 g을 첨가하여 혼합한 것을, 오토그래프(AG-5000: 시마즈 세이사꾸쇼)를 사용하여 타압 600 kg으로 타정하여 1 정당 600 mg의 정제를 얻었다.

실시예 6

함수 이산화규소 400 g을 교반형 혼합기에 넣고, 이것에 메나테트레논 400 g을 첨가하여 흡착시킨 후, 히드록시프로필셀룰로오스 80 g에 적량의 정제수에 용해시킨 액을 첨가하여 조립하였다. 이것을 선반식 건조기에서 건조 후, 파워 밀로 정립하여 흡착 과립을 얻었다.

이 흡착 과립 440 g과, 만니톨 600 g(피얼리톨 DC500), 결정 셀룰로오스 920 g(아비셀 PH102), 옥수수 전분 160 g, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 100 g, 함수 이산화규소 100 g, 아스파탐 60 g, 향료 2.4 g, 스테아르산마그네슘 8 g을 혼합하고, 오토그래프(AG-5000: 시마즈 세이사꾸쇼)를 사용하여 타압 600 kg으로 타정하여 1 정당 600 mg의 정제를 얻었다.

비교예 1

함수 이산화규소 50 g을 교반형 혼합기(10 L 수퍼 믹서)에 넣고, 이것에 테프레논 50 g, 토코페롤 0.1 g을 첨가하여 흡착시켰다. 결정 셀룰로오스 360 g(아비셀 PH101), 에리트리톨 237 g(니껜 가가꾸)을 더 첨가하여 혼합 후, 정제수를 첨가하여 조립하였다. 이것을 유동층 건조기(플로우코터 FLO-5, 프로인트 산교(주))에서 건조 후, 파워 밀로 정립하여 흡착 과립을 얻었다.

이 흡착 과립 697.1 g에 스테비아 0.4 g(마루젠 세이야꾸), 멘톨 코톤 0.7 g(오가와 고료), 스테아르산마그네슘 2.0 g(다이헤이 가가꾸 산교)을 첨가하여 혼합한 후, 로터리식 타정기(AP-13, 하따뗏꼬쇼)를 사용하여 타압 330 kg으로 타정하여 1 정당 700 mg의 정제를 얻었다.

비교예 2

함수 이산화규소 100 g(사일리시아 350)을 교반형 혼합기(20 L 수퍼 믹서)에 넣고, 이것에 테프레논 100 g, 토코페롤 0.2 g을 첨가하여 흡착시켰다. 결정 셀룰로오스 660 g(아비셀 PH102), 만니톨 534.8 g(만니트 P, 도와 가세이)을 더 첨가하여 혼합 후, 정제수를 첨가하여 조립하였다. 이것을 플로우코터에서 건조 후, 파 워 밀로 정립하여 흡착 과립을 얻었다.

이 흡착 과립 1046.25 g에, 멘톨 코톤 1.05 g, 스테아르산마그네슘 3 g을 첨가하여 혼합한 후, 로터리식 타정기(AP-13)를 사용하여 타압 800 kg으로 타정하여 1 정당 700 mg의 정제를 얻었다.

비교예 3

폴리비닐알코올 72 g을 정제수 720 g에 용해 후, 테프레논 300 g, 토코페롤 1.5 g을 첨가하여 유화시켰다(폴리트론, 고바야시 고에끼). 이 유화액 및 함수 이산화규소(사일리시아 350, 후지 실리시아 가가꾸) 300 g을 교반형 혼합기(10 L 수퍼 믹서, (주)가와따)에 넣어 조립시켰다. 이 조립물을 플로우코터에서 건조 후, 파워 밀로 정립하여 흡착 과립을 얻었다.

이 코팅 과립 325 g에 만니톨 790 g(만니트 P)을 첨가하고, 18 ％ 포비돈 에탄올 용액에서 혼합한 것을 직경 9.5 mm, 두께 4.0 mm의 주형에 충전시키고, 습제정(濕製錠) 타정기(일본 특허 공개 (평)8-19588호 공보 참조)를 사용하여 35 kg의 압력을 가하여 제정하고, 이것을 건조시켜 1 정당 300 mg의 정제를 얻었다.

비교예 4

폴리비닐알코올 72 g을 정제수 500 g에 용해 후, 테프레논 300 g, 토코페롤 0.6 g을 첨가하여 유화시켰다. 교반형 혼합기(10 L 수퍼 믹서)에 함수 이산화규소 300 g을 넣은 후, 유화액과 적량의 정제수를 투입하여 교반하여 조립시켰다. 이것을 건조·정립하여 과립을 얻었다. 이 과립 340 g에, 9 ％ 폴리비닐알코올 수용액 264 g과 사일리시아 24 g을 더 첨가하여 흡착시킨 후, 건조시켜 흡착 과립으로 만들었다.

한편, 에리트리톨 400 g, 결정 셀룰로오스 600 g(아비셀 PH101), 옥수수 전분 100 g을 교반형 혼합기로 혼합 후, 정제수를 첨가하여 조립하고, 건조 및 정립을 행하여 부형제 과립을 제조하였다.

상기한 흡착 과립 201.6 g, 부형제 과립 990 g, 멘톨 코톤 1.3 g, 스테비아 2.7 g 및 스테아르산마그네슘 3.6 g을 충분히 혼합하고, 로터리식 타정기(Ap-15, 하따뗏꼬쇼)를 사용하여 타압 1000 kg으로 타정하여 1 정당 684 mg의 정제를 얻었다.

시험예 1

실시예 1 내지 6 및 비교예 1 내지 4의 정제에 대하여 일본 약국방 제14판에 기재된 붕괴 시험법에 따라서 붕괴 시간을 측정하였다. 또한, 각 정제에 대하여 목옥식(木屋式) 경도계(KHT-20N형, 후지와라 세이사꾸쇼)를 사용하여 경도를 측정하였다. 그 결과를 표 1 및 2에 나타낸다.

상기와 같이, 본 발명에 따른 구강내 속붕정은 충분한 경도를 가지면서도 붕괴 시간이 매우 짧은 우수한 제제인 것이 분명해졌다. 또한, 비교예 2의 정제는 경도, 붕괴 시간은 우수하였지만, 후술한 바와 같이 약물의 삼출이 보이는 것이었다.

시험예 2

실시예 1 내지 4, 비교예 1 내지 4의 정제를 온도 60 ℃, 상대 습도 75 ％의 조건하에서 1 주간 보존하고, 정제 표면 상에의 약물 삼출 유무를 육안으로 조사하였다. 그 결과를 표 3에 나타내었다.

실시예 7

규산칼슘 4 kg을 교반형 혼합기(100 L 수퍼 믹서, (주)가와따)에 넣고, 이것에 테프레논 4.08 kg, 토코페롤 8 g을 첨가하고 흡착시킨 후, 히드록시프로필셀룰로오스(HPC-L) 0.8 kg을 정제수로 용해시킨 액을 첨가하여 조립하였다. 이것을 유동층 건조기(플로우코터 FLO-15, 프로인트 산교)에서 건조시키고, 파워 밀로 정립하여 흡착 과립을 얻었다.

이 흡착 과립 444.4 g과, 함수 이산화규소(사일리시아, 후지 실리시아 가가꾸) 100 g, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(L-HPC, 신에쯔 가가꾸 고교) 100 g, 만니톨 600 g(피얼리톨 DC500, 로케트 재팬), 결정 셀룰로오스 920 g(아비셀 PH102, 아사히 가세이 고교), 옥수수 전분 160 g, 아스파탐(아지노모또) 60 g, 황색 산화철(준세이 가가꾸) 1.2 g, 푸마르산스테아릴나트륨 12 g을 혼합하고, 로터리식 타정기를 사용하여 타압 900 kg으로 타정하여 1 정당 600 mg의 정제를 얻었다.

실시예 8

함수 이산화규소 47.25 kg을 교반형 혼합기(1000 L 수퍼 믹서, (주)가와따)에 넣고, 히드록시프로필셀룰로오스 9.45 kg을 적량의 정제수로 용해시킨 액을 첨가하여 조립하였다. 유동층 건조기(플로우코터 FLO-120, 프로인트 산교)에서 건조시킨 후, 정립기(스피드 밀 300, 쇼와 기껜)로 정립한 과립에 테프레논 45 kg와 토코페롤 0.09 kg을 유동층 건조기에서 흡착시켜 흡착 과립을 얻었다. 이 흡착 과립에 함수 이산화규소 11.25 kg(사일리시아), 결정 셀룰로오스 103.95 kg(세올라스 802, 아사히 가세이 고교), 만니톨 67.5 kg(피얼리톨 DC500), 옥수수 전분 18.00 kg, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 11.25 kg, 아스파탐 6.75 kg, 푸마르산스테아릴나트륨 1.35 kg을 혼합한 것을, 로터리식 타정기를 사용하여 타압 2100 kg으로 타정하여 1 정당 607 mg의 정제를 얻었다.

비교예 5

실시예 7의 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 크로스포비돈(폴리플라스돈 XL, 아이에스피·재팬)으로, 만니톨(피얼리톨 DC500) 600 g을 만니톨 S(도와 가세이) 1080 g으로, 결정 셀룰로오스 920 g을 440 g으로 변경한 것 이외에는 동일하게 하여 1 정당 600 mg의 정제를 얻었다.

비교예 6

실시예 7의 옥수수 전분 및 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스를 첨가하지 않고, 만니톨을 600 g에서 1060 g으로, 결정 셀룰로오스를 920 g에서 720 g으로 변경한 것 이외에는 동일하게 하여 1 정당 600 mg의 정제를 얻었다.

시험예 3

실시예 7 및 실시예 8, 및 비교예 5 및 6의 정제에 대하여 시험예 1과 동일한 방법으로 경도 및 붕괴 시간을 측정하였다. 그 결과를 표 4에 나타낸다.

상기와 같이, 비교예 5의 정제는 붕괴 시간은 짧지만 충분한 경도를 얻을 수 없어 마멸 손상되기 쉬운 것이었다. 또한, 비교예 6의 정제는 실시예 7 및 실시예 8의 정제보다 붕괴 시간이 길고, 경도도 낮았다.

본 발명에 따르면, 지용성 약물을 흡착제에 흡착시킨 과립으로 만들고, 상기 과립, 당류, 결정 셀룰로오스 및 활택제를 조합한 혼합물을 타정하여 얻어지는 정제가 짧은 붕괴 시간을 나타냄과 동시에, 충분한 강도와 약물의 삼출이 없는 구강내 속붕정이 제공된다.

Claims

지용성 약물을 흡착제에 흡착시킨 과립, 당류, 결정 셀룰로오스 및 활택제를 포함하는 혼합물을 타정하는 것을 특징으로 하는 구강내 속붕정(涑崩錠).
제1항에 있어서, 지용성 약물이 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K, 테프레논, 코엔자임 Q 중 1종 이상인 구강내 속붕정.
제1항에 있어서, 지용성 약물이 유상(油狀) 약물인 구강내 속붕정.
제3항에 있어서, 유상 약물이 비타민 A, 비타민 E 또는 테프레논인 것을 특징으로 하는 구강내 속붕정.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 중량의 5 내지 75 중량％의 지용성 약물을 포함하는 것을 특징으로 하는 구강내 속붕정.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 흡착제가 규산칼슘, 함수 이산화규소, 경질 무수 규산 중 1종 이상인 구강내 속붕정.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 당류가 당 알코올인 구강내 속붕 정.
제7항에 있어서, 당 알코올이 에리트리톨 또는 만니톨인 구강내 속붕정.
제7항에 있어서, 당 알코올이 만니톨인 구강내 속붕정.
제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 당 알코올의 평균 입경이 300 내지 700 ㎛인 구강내 속붕정.
제7항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 당 알코올의 함유량이 정제 중량의 5 내지 50 중량％인 것을 특징으로 하는 구강내 속붕정.
제7항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 당 알코올 1 중량부에 대하여 결정 셀룰로오스를 1 내지 20 중량부 포함하는 것을 특징으로 하는 구강내 속붕정.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 지용성 약물 1 중량부에 대하여 흡착제를 0.1 내지 10 중량부 포함하는 것을 특징으로 하는 구강내 속붕정.
제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 지용성 약물 1 중량부에 대하여 흡착제를 0.5 내지 2 중량부 포함하는 것을 특징으로 하는 구강내 속붕정.
제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 정제 경도가 30 N 이상이고, 일본 약국방 제14판에 기재된 붕괴 시험법에 있어서 붕괴 시간이 30 초 이내인 것을 특징으로 하는 구강내 속붕정.
지용성 약물을 흡착제에 흡착시킨 과립에 당류, 결정 셀룰로오스 및 활택제를 첨가ㆍ혼합하여 타정하는 것을 특징으로 하는 구강내 속붕정의 안정화 방법.
지용성 약물을 흡착제에 흡착시킨 과립에 당류, 결정 셀룰로오스 및 활택제를 첨가ㆍ혼합하여 타정하는 것을 특징으로 하는 구강내 속붕정의 제조 방법.