JPWO2011019043A1 - ２種以上の粒子を含有する口腔内速崩壊錠 - Google Patents

Abstract

本発明は、不快な味を有する薬物に関して、錠剤の製造から服用に至る間に取り扱いに支障をきたさないような十分な硬度を有し、特に加湿後の硬度が保持されることを特徴とし、小型で不快な味を感じることがなく、服用感が良好で、口腔内での崩壊性及び消化管内における溶出性に優れた、２種以上の粒子を含有することを特徴とする口腔内速崩壊錠を提供する。

Description

本発明は２種以上の粒子を含有することを特徴とする口腔内速崩壊錠に関する。具体的には、通常の錠剤と同等の硬度を保ち、開封後も取り扱いに十分な硬度を保ち、しかも、水が無くても口腔内で速やかに崩壊し得る製剤に関する。

高齢化社会を迎え、高齢者や小児のごとき、錠剤を嚥下するのが困難な患者にとって、服用しやすい口腔内速崩壊錠の開発が要望されている。また、高齢者や小児に限らず、水なしで服用できるという利便性からも、口腔内速崩壊錠の開発は十分有用である。

口腔内速崩壊錠を通常の錠剤のように使用する際に問題となるのが、開封後の硬度の保持である。従来の技術では、硬度については記載がないか、あるいは、取り出し時の硬度を充足するのに必要な初期硬度については記載されているが、開封後の硬度低下について言及されたものは知られていない。口腔内速崩壊錠は、口腔内で早期の崩壊時間を有しつつ、錠剤製造時や運搬中に錠剤が欠けたり粉化しない程度の硬度を有する必要がある。しかし、硬度と崩壊時間は相反する要素であり、一般に崩壊時間を短くした場合は硬度が低くなり、硬度を高くした場合は崩壊時間が長くなる。この崩壊時間と硬度の関係の課題を解決するため、湿式打錠法、打錠加温法等の製法を用いることが知られている。しかしながら、これらの方法では、通常の圧縮成型用の製剤設備を用いることができず、また、加温装置、加湿装置、乾燥装置等の特別な設備を必要とする問題がある。

また、これら課題を解決する別の手段として添加剤を加えることも知られている。そのような口腔内速崩壊錠用添加剤として、例えば特許文献１には無機化合物と糖類を均一に分散させた懸濁液を噴霧乾燥することにより得られる医薬用組成物が開示されている。さらに、特許文献２にはマンニトールとキシリトールとの組み合わせからなる糖類、無機賦形剤、崩壊剤の懸濁液を噴霧乾燥して得られる組成物及びそれを含む口腔内速崩壊錠が開示され、特許文献３にはさらに最後の製剤化の段階で崩壊補助剤を用いている口腔内速崩壊錠が開示されている。

ところで、薬物の中には苦味、渋味、辛味等の「不快な味を有する薬物」が少なくない。このような薬物を口腔内速崩壊錠として口腔内で溶解したときは、服用が困難になることがしばしばある。特に、特許文献４には、このような「不快な味を有する薬物」を口腔内速崩壊錠として製剤化する技術として、不快な味を有する薬物、メチルセルロース及びマンニトールを混合し、粒子化することにより、薬物の不快な味を低減した薬物含有粒子が開示されている。

特開２０００−８６５３７号公報 特開２００５−１３９１６８号公報 国際公開２００７／２９３７６号パンフレット 国際公開２００５／５５９８９号パンフレット

一般的に口腔内速崩壊錠は少量の唾液で錠剤を崩壊させるため、通常、湿度による硬度低下が生じやすく、安定的に硬度を保持した口腔内速崩壊錠の開発は困難であると考えられる。しかしながら、医療現場においては口腔内崩壊時間が十分に短く、且つ初期硬度を満たしながら開封後の硬度をも保持している口腔内速崩壊錠が所望されている。

このような状況において、本発明者らは薬物、水溶性高分子及び糖又は糖アルコールを含む混合物を粒子化してなる薬物含有粒子と、別にあらかじめ、噴霧乾燥してなる特定の噴霧乾燥粒子とを混合し、打錠することで、優れた口腔内崩壊性と初期硬度を有する製剤を製造することができた。さらに、鋭意工夫することにより、開封後の硬度低下を抑えることに成功し、本発明を完成した。
本発明は下記の各種の態様の発明を提供するものである。

［項１］下記（１）及び（２）の粒子を含有することを特徴とする口腔内速崩壊錠：
（１）下記（ａ）〜（ｃ）の成分を含み、各成分を造粒して、粒子化してなる薬物含有粒子；
（ａ）薬物、
（ｂ）水溶性高分子、及び、
（ｃ）糖又は糖アルコール、並びに、
（２）下記（ｄ）〜（ｆ）の成分を含み、各成分を分散溶媒に分散させ、噴霧乾燥してなる噴霧乾燥粒子；
（ｄ）マンニトール、又はマンニトールとキシリトール、
（ｅ）カルボキシメチルセルロース、及び、
（ｆ）崩壊剤。

［項２］水溶性高分子（ｂ）が、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、プルラン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される少なくとも１種である項１に記載の口腔内速崩壊錠。

［項３］水溶性高分子（ｂ）が、メチルセルロース、プルラン、ポリビニルアルコール及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される少なくとも１種である項２に記載の口腔内速崩壊錠。

［項４］糖又は糖アルコール（ｃ）が、マンニトール、キシリトール、乳糖、エリスリトール、トレハロース、ショ糖、マルチトール及びラクチトールからなる群から選択される少なくとも１種である項１〜３のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊錠。

［項５］糖又は糖アルコール（ｃ）が、マンニトール、キシリトール、乳糖、エリスリトール及びラクチトールからなる群から選択される少なくとも１種である項４に記載の口腔内速崩壊錠。

［項６］崩壊剤（ｆ）が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、カルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルスターチ及びライススターチからなる群から選択される少なくとも１種である項１〜５のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊錠。

［項７］崩壊剤（ｆ）が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む項６に記載の口腔内速崩壊錠。

［項８］噴霧乾燥粒子（２）が、無機化合物（ｇ）の成分を含み、（ｄ）〜（ｇ）の各成分を分散溶媒に分散させ、噴霧乾燥してなる項１〜７のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊錠。

［項９］無機化合物（ｇ）が、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム及びリン酸水素カルシウムからなる群から選択される少なくとも１種である項８に記載の口腔内速崩壊錠。

［項１０］薬物含有粒子（１）の組成物全量１００重量％に対して、
（ａ）薬物を１〜３０重量％、
（ｂ）水溶性高分子を３〜４５重量％、及び、
（ｃ）糖又は糖アルコールを４０〜９０重量％、
の割合で含む項１に記載の口腔内速崩壊錠。

［項１１］噴霧乾燥粒子（２）の組成物全量１００重量％に対して、
（ｄ）マンニトール、又はマンニトールとキシリトールを６５〜９５重量％、
（ｅ）カルボキシメチルセルロースを１〜２０重量％、及び、
（ｆ）崩壊剤を１〜２０重量％、
の割合で含む項１に記載の口腔内速崩壊錠。

［項１２］噴霧乾燥粒子（２）の組成物全量１００重量％に対して、（ｇ）無機化合物の成分を０．０１〜１５重量％の割合で更に含む項１１に記載の口腔内速崩壊錠。

［項１３］薬物が、４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミドである項１〜１２のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊錠。

［項１４］口腔内速崩壊錠１００重量％あたり、（１）の薬物含有粒子を５〜３７重量％、および（２）の噴霧乾燥粒子を１５〜９０重量％の割合で含む項１〜１３のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊錠。

［項１５］（１）の薬物含有粒子が、（３）のその他の製剤化成分を更に含み、各成分を造粒して、粒子化してなる項１〜１４のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊錠。

［項１６］（２）の噴霧乾燥粒子が、（３）のその他の製剤化成分を更に含み、各成分を分散溶媒に分散させ、噴霧乾燥してなる項１〜１５のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊錠。

不快な味を有する薬物に関して、錠剤の製造から服用に至る間に取り扱いに支障をきたさないような十分な硬度を有し、特に加湿条件下で保存後の硬度が保持されることを特徴とし、小型で不快な味を感じることがなく、服用感が良好で、口腔内での崩壊性及び消化管内における溶出性に優れた錠剤を大量生産することができる。

本発明において、「口腔内速崩壊錠」とは、錠剤等の製剤を服用するために水を摂取することなく、口腔内での主として唾液による試験又は装置による試験において約６０秒以内、好ましくは４０秒以内に崩壊する製剤を意味する。本発明における錠剤に対する本試験は、口腔内崩壊試験器（富山産業製、ＯＤＴ−１０１）を用いることができる。

本特許請求の範囲及び本明細書において「平均粒子径」は、例えばシンパテック（ＳＹＭＰＡＴＥＣ）社のレーザー回折式粒度測定器［ヘロスアンドロドス（ＨＥＬＯＳ＆ＲＯＤＯＳ）］で測定された値で表される。

本特許請求の範囲及び本明細書において単に「重量％」で表示されたものは、最終製剤一錠あたりの総重量を１００重量％としたときの重量％を意味する。また、薬物含有粒子及び噴霧乾燥粒子内の成分において各粒子内の組成物全量１００重量％に対し、「重量％」で表示されたものは、各粒子の製造時における配合割合を意味する。

本発明の口腔内速崩壊錠は、
下記（１）及び（２）の粒子を含有することを特徴とする口腔内速崩壊錠：
（１）下記（ａ）〜（ｃ）の成分を含み、各成分を造粒して、粒子化してなる薬物含有粒子；
（ａ）薬物、
（ｂ）水溶性高分子、及び、
（ｃ）糖又は糖アルコール、並びに、
（２）下記（ｄ）〜（ｆ）の成分を含み、各成分を分散溶媒に分散させ、噴霧乾燥してなる噴霧乾燥粒子；
（ｄ）マンニトール、又はマンニトールとキシリトール、
（ｅ）カルボキシメチルセルロース、及び、
（ｆ）崩壊剤
であり、以下に各成分及び各粒子について説明する。

（１）薬物含有粒子
（ａ）薬物
本発明の口腔内速崩壊錠において薬物として使用される活性成分としては、医薬活性成分として疾患の治療や予防に供され、経口投与可能なものであれば特に限定されない。例えば、滋養強壮保健薬；解熱鎮痛消炎薬；抗精神病薬；催眠鎮静薬；鎮痙薬；中枢神経作用薬；脳代謝改善薬；脳循環改善薬；抗てんかん薬；交感神経興奮剤；健胃消化剤；抗潰瘍剤；消化管運動機能改善剤；制酸剤；鎮咳去痰剤；腸運動抑制薬；鎮吐剤；呼吸促進剤；気管支拡張剤；抗アレルギー剤；強心剤；不整脈用剤；利尿剤；血管収縮剤；冠血管拡張剤；血管拡張薬；末梢血管拡張薬；高脂血症用剤；利胆剤；化学療法剤；糖尿病合併症治療薬；骨粗しょう症治療剤；抗リウマチ剤；骨格筋弛緩剤；痛風治療剤；血液凝固阻止剤；抗悪性腫瘍剤等が挙げられる。本発明における活性成分は、薬学上許容される限り、塩またはフリー体の形であってもよい。また、アルコール和物等の溶媒和物、または水和物等の形であってもよい。さらに、上記に挙げた活性成分は、単独で用いても、または２種以上を組み合わせて用いてもよい。また、薬物の苦味等の不快な味をマスキング処理したものを用いてもよい。

特に、本発明は薬物として４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド又はその生理学的に許容される塩に適用できる。該化合物（又はその酸付加塩或いはこれらの水和物）は選択的セロトニン４受容体アゴニストであり、良好な消化管運動促進作用を示す。当該化合物は米国特許第４，８７０，０７４号公報に開示されている。特許文献４には該化合物を含有する粒子についてマンニトールとメチルセルロースとの組合わせによる粒子が開示されているが、実施例には噴霧乾燥してなる粒子との組合わせ及びその効果についての開示はない。この４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミドは、ラセミ体であっても、一方の光学活性体であってもよいが、ラセミ体が好適である。また、該化合物はフリー体であってもよいし、その生理学的に許容される塩であってもよい。塩としては好ましくは酸付加塩がよい。たとえば有機酸の付加塩としては、ギ酸塩、酢酸塩、乳酸塩、アジピン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、メタンスルホン酸塩、マレイン酸塩等が挙げられるがこれらに限定されない。無機酸の付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等が挙げられるが、これらに限定されない。この中でも特にクエン酸塩が好ましい。さらに、該化合物又はその生理学的に許容される塩は、溶媒和物であってもよく、水和物及び非水和物であってもよい。好ましくはクエン酸塩の水和物であり、とりわけクエン酸塩・２水和物が好ましい。

当該薬物の配合量は、通常、薬物含有粒子の組成物全量１００重量％に対し１〜３０重量％であり、好ましくは４〜２５重量％、より好ましくは５〜２０重量％、一層好ましくは９〜２０重量％である。本発明においては、打錠する前に薬物を含む成分及び溶媒を混合して得られる粒子を調製するため、薬物を平均粒子径が１μｍ〜３０μｍ、好ましくは１μｍ〜１５μｍ、より好ましくは１μｍ〜１０μｍ、一層好ましくは５μｍ〜１０μｍに微粉砕化することが推奨される。なお、本発明における「活性成分の配合量」とは、一般的に薬剤として採用されている「医薬活性成分」の形態を基準とするものである。すなわち、塩の形態をとっている薬物の場合には、その塩を形成する酸または塩基を加えた量を基準とする。但し、薬物が結晶水等を有する場合は、当該結晶水相当量を減じた量を基準とする。

（ｂ）水溶性高分子
本発明で用いられる水溶性高分子としてはポリビニルピロリドン、メチルセルロース、プルラン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースから選ばれる１種又はそれらの２種以上の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、メチルセルロース、プルラン、ポリビニルアルコール及びヒドロキシプロピルセルロースであり、さらに好ましくは、メチルセルロースであり、０℃においてその２重量％水溶液の粘度を日本薬局方第１４改正に従って測定したとき、通常１〜１００ｍｍ^２／秒であり、好ましくは５〜６０ｍｍ^２／秒、より好ましくは当該粘度が１０〜４０ｍｍ^２／秒、一層好ましくは当該粘度が２０〜３０ｍｍ^２／秒である。水溶性高分子の配合量としては、通常、薬物含有粒子の組成物全量１００重量％に対して３〜４５重量％、好ましくは３〜４０重量％、より好ましくは５〜３０重量％、一層好ましくは１０〜３０重量％である。

（ｃ）糖又は糖アルコール
本発明で用いられる糖又は糖アルコールとしてはマンニトール、キシリトール、乳糖、エリスリトール、トレハロース、ショ糖、マルチトール及びラクチトール等から選ばれる１種又はそれらの２種以上の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、マンニトール、キシリトール、乳糖、エリスリトール及びラクチトールであり、より好ましくはマンニトールであり、さらに好ましくはＤ−マンニトールである。糖又は糖アルコールの配合量は、速溶性が達成できる量であり、通常、薬物含有粒子の組成物全量１００重量％に対し、４０〜９０重量％、好ましくは６０〜９０重量％、より好ましくは６０〜８５重量％、一層好ましくは６０〜７５重量％である。

当該薬物含有粒子は、上記（ａ）〜（ｃ）の成分を含み、各成分を造粒して、粒子化してなるものであり、具体的には上記（ａ）〜（ｃ）の各成分を混合し、造粒し粒子化したものである。さらに具体的には、例えば、上記（ａ）〜（ｃ）の各成分を混合し、溶媒を加えて造粒することで得られる粒子である。該方法には、各成分を混合した後、溶媒を加えて造粒することや、各成分の一部又は全部を溶媒に溶解又は懸濁させ、それを混合物に加えて造粒することも含まれる。さらに、本発明の効果に影響を与えない範囲において後述する結合剤、矯味剤等の製剤化成分を加えて造粒することもできる。造粒法としては、例えば、攪拌造粒法、押出し造粒法、流動層造粒法、乾式造粒法等の慣用の造粒法に従って製造することができる。上記溶媒としては、組成物の特性に影響を及ぼさず、医薬品や食品に使用しても安定性や安全性の面で許容される溶媒であればよく、例えば水、エタノール、メタノール等から選ばれる１種又はそれらの２種以上の組み合わせの混合溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。本発明における「薬物含有粒子」においては、薬物のまわりに水溶性高分子が完全に被膜している状態ではなく、薬物はその粒子表面にも存在する。

当該薬物含有粒子の配合量は、口腔内速崩壊錠１００重量％あたり、通常、５〜３７重量％であるが、好ましくは１０〜３０重量％、より好ましくは１０〜２５重量％、一層好ましくは１０〜２０重量％、最も好ましくは１０〜１５重量％である。また、その粒子の製剤化する前の平均粒子径は通常５００μｍ程度以下であり、例えば５０〜５００μｍ、好ましくは５０〜４００μｍ、より好ましくは１００〜３００μｍ、一層好ましくは１００〜２００μｍ、最も好ましくは１００〜１５０μｍである。

（２）噴霧乾燥粒子
（ｄ）マンニトール、又はマンニトールとキシリトール
マンニトール、又はマンニトールとキシリトールの配合量は、通常、噴霧乾燥粒子の組成物全量１００重量％に対し６５〜９５重量％であるが、好ましくはマンニトールの単独量又はマンニトールとキシリトールの合計量が７０〜９０重量％、より好ましくは７０〜８５重量％、一層好ましくは７５〜８５重量％である。キシリトールを配合するとき、その配合量は、通常、噴霧乾燥粒子の組成物全量１００重量％に対して、０．０１〜５重量％であり、好ましくは２〜５重量％、より好ましくは２〜４重量％、一層好ましくは２〜３重量％である。

（ｅ）カルボキシメチルセルロース
本発明で用いられるカルボキシメチルセルロース（本明細書中、カルメロースと呼ぶこともある）の配合量は、通常、１〜２０重量％であるが、好ましくは３〜１５重量％、より好ましくは３〜１２重量％、一層好ましくは５〜１２重量％、最も好ましくは５〜１０重量％である。

（ｆ）崩壊剤
本発明に用いられる崩壊剤としては、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、カルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルスターチ、ライススターチ、カルメロースナトリウム等から選ばれる１種又はそれらの２種以上の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、カルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルスターチ及びライススターチであり、最も好ましくは、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースである。ここで、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースとは、ヒドロキシプロポキシル基の含有量が５〜１６重量％のヒドロキシプロピルセルロースをいう。崩壊剤の配合量は、通常、噴霧乾燥粒子の組成物全量１００重量％に対し、１〜２０重量％であり、好ましくは３〜１５重量％、より好ましくは３〜１２重量％、一層好ましくは５〜１２重量％、最も好ましくは５〜１０重量％である。

（ｇ）無機化合物
本発明における噴霧乾燥粒子においては無機化合物を配合してもよい。無機化合物を配合することで崩壊時間がさらに短くなるという効果がある。本発明に用いられる無機化合物としては、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、リン酸水素カルシウム等から選ばれる１種又はそれらの２種以上の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい無機化合物としては、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム及びケイ酸カルシウムであり、無機化合物の配合量は、通常、噴霧乾燥粒子の組成物全量１００重量％に対し、０．０１〜１５重量％であり、好ましくは３〜１２重量％、より好ましくは３〜１０重量％、一層好ましくは４〜８重量％、最も好ましくは４〜５重量％である。

当該噴霧乾燥粒子は、上記（ｄ）〜（ｆ）の各成分及び適宜（ｇ）の成分を含み、各成分を分散溶媒に分散させ、噴霧乾燥してなるものであり、具体的には、上記（ｄ）〜（ｆ）の各成分及び適宜（ｇ）の成分を合わせてまたは個々に分散溶媒に加えて混合・噴霧乾燥したものである。例えば、各成分を溶媒に溶解させ又は分散させ、水溶液又は水溶性分散液に調整後、噴霧乾燥させて製造することができる。

上記分散溶媒としては、組成物の特性に影響を及ぼさず、医薬品や食品に使用しても安定性や安全性の面で許容される溶媒であればよく、例えば水、エタノール、メタノール等から選ばれる１種又はそれらの２種以上の組み合わせの混合溶媒が挙げられるが、これらに限定されない。噴霧乾燥の条件は特に限定されないが、噴霧乾燥としては、円盤式又はノズル式の噴霧乾燥を用いるのが好ましい。そして、噴霧乾燥の際の温度は、入口温度が約１２０〜２２０℃であり、出口温度は約８０〜１３０℃が好ましい。分散液は、公知の方法により調整することができ、例えば、通常の攪拌、コロイドミル、高圧ホモジナイザー、超音波照射等が挙げられるが、水性分散液中で粒子を均一に分散できる方法であれば良い。分散液中の含有割合としては、分散液の粘度等によって噴霧乾燥できる範囲であればよく、すなわち５〜５０重量％であり、好ましくは１０〜４５重量％である。

当該噴霧乾燥粒子の配合量は、口腔内速崩壊錠１００重量％あたり、通常、１５〜９０重量％であり、好ましくは３０〜８５重量％、より好ましくは４０〜８５重量％、一層好ましくは４０〜８０重量％、最も好ましくは６０〜８０重量％であり、薬物含有粒子の配合量が多い場合は適宜減量することができる。その粒子の製剤化する前の平均粒子径は通常４００μｍ程度以下であり、例えば１〜４００μｍ、好ましくは５〜３００μｍである。

（３）その他の製剤化成分
本発明の口腔内崩壊錠においては、上記（１）及び（２）の粒子を含有することを必須とするが、通常、その他の製剤化成分を加えて製剤化する。これら製剤化成分は、また必要に応じて（１）又は（２）の粒子中に加えてもよく、又は（１）及び（２）以外の製剤化成分として用いても良く、あるいはそれらのいずれの場合の組み合わせとして用いても良い。本発明で用いられることもある「その他の製剤化成分」としては、配合しても薬剤の安定性に問題が無く、製剤化するのに問題の無い成分であればいずれでもよい。本発明で用いられることもある「その他の製剤化成分」としては、配合しても薬剤の安定性に問題が無く、製剤化するのに問題の無い成分であればいずれでもよい。例えば、滑沢剤、矯味剤、結合剤、賦形剤、安定化剤、界面活性剤、流動化剤、着色剤、香料等から選ばれる１種又はそれらの２種以上の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。「その他の製剤化成分」の配合量は０．０１〜２５重量％であり、好ましくは０．１〜２５重量％、より好ましくは０．１〜１０重量％、一層好ましくは０．１〜１重量％である。

滑沢剤
本発明で用いられる滑沢剤とは、錠剤の内部に配合してもよい滑沢剤であり、その具体例としては、ステアリン酸、ステアリン酸金属塩、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、硬化油、マクロゴール等から選ばれる１種又はそれらの２種以上の組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。ステアリン酸金属塩としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム等が挙げられるがこれらに限定されない。この中でステアリン酸マグネシウムが好ましい。滑沢剤の製剤化する前の平均粒子径は０．５〜５０μｍであり、好ましくは１〜３０μｍ、より好ましくは１〜１０μｍである。ステアリン酸又はステアリン酸金属塩の配合量は、通常製剤中に０．０１〜２．０重量％であり、好ましくは０．１〜１．０重量％、より好ましくは０．１〜０．８重量％、一層好ましくは０．２〜０．５重量％である。

矯味剤
本発明においては、矯味剤を配合してもよい。具体的には、ネオテーム、ソーマチン（タウマチン）、アスパルテーム、ステビア、サッカリンナトリウム、グルタミン酸ナトリウム等が挙げられるがこれらに限定されない。これらは単品で使用してもよいが、２種又は数種の併用であってもよい。

結合剤
結合剤の具体例としては、アラビアゴム、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、プルラン、ゼラチン、エチルセルロース、メチルセルロース、カルメロースナトリウム、デキストリン、ポビドン等が挙げられるがこれらに限定されない。結合剤の配合量は、錠剤の硬度を維持し、且つ口腔内での崩壊に支障のない量であればよい。

賦形剤
賦形剤の具体例としては、乳糖、ショ糖、マンニトール、デンプン、結晶セルロース（例えば、セオラスＫＧ−８０２）、エリスリトール、トレハロース、無水リン酸水素カルシウム、硫酸カルシウム等が挙げられるがこれらに限定されない。

安定化剤
安定化剤の具体例としては、エデト酸ナトリウム、トコフェロール等が挙げられるがこれらに限定されない。

界面活性剤
界面活性剤の具体例としては、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート、硬化油等が挙げられるがこれらに限定されない。

流動化剤
流動化剤の具体例としては、軽質無水ケイ酸、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられるがこれらに限定されない。

着色剤
着色剤の具体例としては、食用色素、三二酸化鉄、カルミン等が挙げられるがこれらに限定されない。

香料
香料の具体例としては、ストロベリーを含む種々の果実香料並びにヨーグルト、ミント、メントール等が挙げられるがこれらに限定されない。

口腔内速崩壊錠及びその製造方法
本発明の口腔内速崩壊錠は、製剤分野において慣用の方法を用いて製造することができる。例えば本発明の薬物含有粒子及び噴霧乾燥粒子に上述のような製剤化成分を均一に混合した後、その混合物を公知手段で製剤化することができる。例えば錠剤、顆粒剤、丸剤、散剤、細粒剤等の経口投与に適した各種固形製剤に製剤化することができる。例えば、錠剤の場合は、通常の打錠機により、上述の噴霧乾燥粒子及び薬物含有粒子を前述の製剤化成分とともに打錠することにより製造できる。また、ステアリン酸又はステアリン酸金属塩を杵及び臼に付着させた打錠機により、上述の噴霧乾燥粒子及び薬物含有粒子を前述の製剤化成分とともに打錠することにより製造してもよい。

かくして得られる本発明の口腔内速崩壊錠は、口腔内で速やかな崩壊性及び適度な硬度を示す。本発明の口腔内速崩壊錠の崩壊時間は、後述する口腔内崩壊試験器（富山産業製、ＯＤＴ−１０１）において通常、約６０秒以内、好ましくは４０秒以内である。また、後述する錠剤硬度計（富山産業製、ＴＨ−２０３ＭＰ）を用いた硬度は、通常、３０〜７０Ｎで、好ましくは４０〜６０Ｎである。また、２５℃７５％ＲＨ保存後、１日経過後の硬度においても、通常、３０〜６０Ｎで、好ましくは３５〜５５Ｎである。なお、この硬度は錠剤硬度計（富山産業製、ＴＨ−２０３ＭＰ）を用いて、通常の方法で測定する。

以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されない。

クエン酸モサプリド・２水和物とは、（±）４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミド クエン酸塩・２水和物であって、大日本住友製薬（株）のものを使用する（平均粒子径約５μｍ）。メチルセルロースは、信越化学工業のメトローズＳＭ−２５（粘度２．５３ｍｍ^２／Ｓ（２０℃における２％水溶性粘度（日本薬局方）））を使用し、マンニトールはＤ−マンニトールであるロケット社（ＲＯＱＵＥＴＴＥ）のＭＡＮＮＩＴＯＬ６０（平均粒子径６０μｍ）を用いる。

プルランは、林原商事のプルランＰＩ−２０を使用し、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）は、信越化学工業の信越ポバールを用いる。ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）は日本曹達のＨＰＣ Ｌを使用し、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は、信越化学工業のＴＣ−５ＲＷを用い、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）は、ＩＳＰ社のポビドンＫ−３０を用いる。キシリトールは、東和化成工業のキシリットを使用し、トレハロースは、旭化成のトレハロースＰを用いる。エリスリトールは日研化学のエリスリトール微粉を使用し、マルチトールは、東和化成工業のアマルティを用いる。乳糖はＤＭＶ社の２００Ｍ 乳糖を使用し、ラクチトールは、東和化成工業のミルヘンを用い、ショ糖は、日新製糖のハイグレードパウダーシュガーを用いる。

コーンスターチは、日本食品化工のコーンスターチ（ＸＸ１６）Ｗを使用し、コメデンプンは、島田化学工業のミクロパールを用い、結晶セルロースＰＨ−１０１は旭化成のセオラスＰＨ−１０１を用い、結晶セルロースＫＧ−８０２は旭化成のセオラスＫＧ−８０２を用い、無水リン酸カルシウムは富士化学工業のフジカリンを用いる。低置換度ヒドロキシプロピルセルロースは、信越化学のＬＨ−２１を用い、カルボキシメチルセルロースは五徳薬品興業のカルボキシメチルセルロースＮＳ−３００を用い、ケイ酸カルシウムはエーザイフードケミカルのフローライトＲＥを用い、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムは富士化学工業のノイシリンＵＲＦ２を用い、クロスポビドンはＢＡＳＦ武田ビタミンのコリドンＣＬを用いる。ステアリン酸マグネシウムは、太平化学産業のステアリン酸マグネシウム（植物性）を使用する。

参考例１
薬物含有粒子１の製造
本粒子は、表１に示す処方（水溶性高分子としてポリビニルピロリドンを含む）に従って製造した。すなわち、薬物含有粒子１を構成する各成分を攪拌造粒機（パウレック製、ＦＭ−ＶＧ−０５）で精製水１３０ｇを噴霧して造粒し、引き続き棚型乾燥機で乾燥した。得られる粒子を３２メッシュ（目開き５００μｍ）の篩で篩過し、平均粒子径が約１５０μｍの薬物含有粒子１を得た。

参考例２
噴霧乾燥粒子１の製造
噴霧乾燥粒子１は、表２に示す処方に従って製造した。すなわち、噴霧乾燥粒子を構成する各成分を水（１８６ｇ）に均一に分散させたのち、噴霧乾燥機（大川原化工機社製、Ｌ−８）を用いて、出口温度８０℃で噴霧乾燥し、流動性の良い白色球状の噴霧乾燥粒子１を得た。

実施例１
口腔内速崩壊錠の製造
参考例１で得られた薬物含有粒子１、参考例２で得られた噴霧乾燥粒子１、およびステアリン酸マグネシウムを表３に示す処方に従って混合し、打錠圧２．０ＭＰａで打錠し、１錠重量２４０ｍｇ、直径８．５ｍｍの錠剤を得た。

実施例２〜６
下記表４及び５の処方に従って、実施例１と同様に各成分を混合して口腔内速崩壊錠（１錠重量：２４０ｍｇ錠）を製造した。

実施例７〜２６
下記表６〜１５の処方に従って、参考例１と同様に各成分を混合して平均粒子径が１５０〜２５０μｍの薬物含有粒子を製造し、また実施例１と同様に各成分を参考例２で得られた噴霧乾燥粒子１と混合して口腔内速崩壊錠（１錠重量：２４０ｍｇ錠）を製造した。ただし、表６〜１５の上部に示す薬物含有粒子の標記は粒子内の処方を示し、下部には錠剤中の処方を示す。各表の処方（配合量）は各々の成分の配合量を示し、小計は各薬物含有粒子の全成分量を示す。含有割合は錠剤中の組成物全量１００重量％に対する含有割合を示し、小計は各薬物含有粒子の含有割合（１００重量％）を示す。

参考例３
薬物含有粒子２の製造
本粒子は、表１６に示す処方（水溶性高分子としてメチルセルロースを含む）に従い、参考例１と同様に各成分を混合し製造し、得られる粒子を３２メッシュ（目開き５００μｍ）の篩で篩過し、平均粒子径が１５０〜２５０μｍの薬物含有粒子２を得た。

実施例２７及び比較例１
下記表１７及び１８の処方に従って、参考例２と同様に各成分を混合して噴霧乾燥粒子を製造し、また実施例１と同様に各成分を混合して口腔内速崩壊錠（１錠重量：２４０ｍｇ錠）を製造した。ただし、表１７に示す噴霧乾燥粒子の配合量は該粒子の処方を示し、表１８に示す含有割合は該粒子の組成物全量１００重量％に対する含有割合を示し、小計は該粒子の全成分量又は含有割合（１００重量％）を示す。

実施例２８〜４３
下記表１９〜２６の処方に従って、参考例２と同様に各成分を混合して噴霧乾燥粒子を製造し、また実施例１と同様に各成分を混合して口腔内速崩壊錠（１錠重量：２４０ｍｇ錠）を製造した。

試験例１
各実施例及び比較例で製造された錠剤の特性を調べ、表２７および表２８の結果を得た。
具体的には、市販されている口腔内崩壊試験器（富山産業製）の標準条件で、崩壊時間を測定した。また、製造直後及び加湿後の硬度についても測定した。
結果、下記表中に示す通り、各実施例で得られる口腔内速崩壊錠は３０Ｎ以上の適度な硬度を有し、且つ崩壊時間は４０秒以内であり、十分な口腔内崩壊性を有していた。また、噴霧乾燥粒子中にカルボキシメチルセルロースを含有しない比較例の場合には硬度維持率は４９％であったのに比べて、本実施例の口腔内速崩壊錠の場合には、少なくとも６０％以上、多くの場合には７０％以上及び８０％以上の有意な大きさの硬度維持率を示した。

＊１：打錠時に杵全体にかかっている圧力を打錠機（理研製、油圧式プレス機）に装備されている圧力計の値を読み取った。
＊２：口腔内崩壊試験器（富山産業製、ＯＤＴ−１０１）を用いて、直径１５ｍｍ、重さ１５ｇのおもりが、錠剤を崩壊してメッシュに到達するまでの時間を測定した。
＊３：錠剤硬度計（富山産業製、ＴＨ−２０３ＭＰ）を用いて硬度を測定した。
＊４：錠剤硬度計（富山産業製、ＴＨ−２０３ＭＰ）を用いて、２５℃７５％ＲＨ保存後１日経過後の硬度を測定した。
＊５：加湿後硬度／硬度×１００（％）で算出し、硬度維持率を算出した。

本発明によれば、不快な味を有する薬物に関して、錠剤の製造から服用に至る間に取り扱いに支障をきたさないような十分な硬度（堅牢性）を有し、特に加湿後の硬度が保持されることを特徴とし、小型で不快な味を感じることがなく、服用感が良好で、口腔内での崩壊性及び消化管内における溶出性に優れた錠剤を大量生産することができる。

Claims (14)

1. 下記（１）及び（２）の粒子を含有することを特徴とする口腔内速崩壊錠：
   （１）下記（ａ）〜（ｃ）の成分を含み、各成分を造粒して、粒子化してなる薬物含有粒子；
   （ａ）薬物、
   （ｂ）水溶性高分子、及び、
   （ｃ）糖又は糖アルコール、並びに、
   （２）下記（ｄ）〜（ｆ）の成分を含み、各成分を分散溶媒に分散させ、噴霧乾燥してなる噴霧乾燥粒子；
   （ｄ）マンニトール、又はマンニトールとキシリトール、
   （ｅ）カルボキシメチルセルロース、及び、
   （ｆ）崩壊剤。
2. 水溶性高分子（ｂ）が、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、プルラン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される少なくとも１種である請求項１に記載の口腔内速崩壊錠。
3. 水溶性高分子（ｂ）が、メチルセルロース、プルラン、ポリビニルアルコール及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群から選択される少なくとも１種である請求項２に記載の口腔内速崩壊錠。
4. 糖又は糖アルコール（ｃ）が、マンニトール、キシリトール、乳糖、エリスリトール、トレハロース、ショ糖、マルチトール及びラクチトールからなる群から選択される少なくとも１種である請求項１〜３のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊錠。
5. 糖又は糖アルコール（ｃ）が、マンニトール、キシリトール、乳糖、エリスリトール及びラクチトールからなる群から選択される少なくとも１種である請求項４に記載の口腔内速崩壊錠。
6. 崩壊剤（ｆ）が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、結晶セルロース、カルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルスターチ及びライススターチからなる群から選択される少なくとも１種である請求項１〜５のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊錠。
7. 崩壊剤（ｆ）が、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースを含む請求項６に記載の口腔内速崩壊錠。
8. 噴霧乾燥粒子（２）が、無機化合物（ｇ）の成分を含み、（ｄ）〜（ｇ）の各成分を分散溶媒に分散させ、噴霧乾燥してなる請求項１〜７のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊錠。
9. 無機化合物（ｇ）が、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、無水ケイ酸、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム及びリン酸水素カルシウムからなる群から選択される少なくとも１種である請求項８に記載の口腔内速崩壊錠。
10. 薬物含有粒子（１）の組成物全量１００重量％に対して、
    （ａ）薬物を１〜３０重量％、
    （ｂ）水溶性高分子を３〜４５重量％、及び、
    （ｃ）糖又は糖アルコールを４０〜９０重量％、
    の割合で含む請求項１に記載の口腔内速崩壊錠。
11. 噴霧乾燥粒子（２）の組成物全量１００重量％に対して、
    （ｄ）マンニトール、又はマンニトールとキシリトールを６５〜９５重量％、
    （ｅ）カルボキシメチルセルロースを１〜２０重量％、及び、
    （ｆ）崩壊剤を１〜２０重量％、
    の割合で含む請求項１に記載の口腔内速崩壊錠。
12. 噴霧乾燥粒子（２）の組成物全量１００重量％に対して、（ｇ）無機化合物の成分を０．０１〜１５重量％の割合で更に含む請求項１１に記載の口腔内速崩壊錠。
13. 薬物が、４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−Ｎ−［［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル］ベンズアミドである請求項１〜１２のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊錠。
14. 口腔内速崩壊錠１００重量％あたり、（１）の薬物含有粒子を５〜３７重量％、および（２）の噴霧乾燥粒子を１５〜９０重量％の割合で含む請求項１〜１３のいずれか一項に記載の口腔内速崩壊錠。