JP6208931B2 - 硬度を高めた口腔内崩壊錠およびその製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、噴霧乾燥により製造したマンニトール結晶粒子（以下、「噴霧乾燥マンニトール結晶粒子」と称することがある）を用いた硬度を高めた口腔内崩壊錠およびその製造方法に関する。
より詳細には、本発明は、球形マンニトール結晶粒子等の噴霧乾燥マンニトール結晶粒子を含有する粉末を圧縮成形後、加湿、乾燥を経ることによって、圧縮成形後より硬度を上昇させた口腔内崩壊錠およびその製造方法に関する。
近年、高齢者の急激な増加や製薬企業のプロダクトライフサイクルマネージメントの重視などの状況から、医薬品の剤形として口腔内崩壊錠が注目されており、これまでに７０品目以上の製品が上市されている。
近年急伸長している口腔内崩壊錠を製剤設計する上で、重要なポイントとして以下の５つが挙げられる。まず、従来から医薬品製剤に付与されている機能として、（１）温度や湿度などに対する安定性、（２）他成分との低反応性、（３）自動分包可能な錠剤強度などが必要である。さらに、口腔内崩壊錠独自の特徴として、（４）優れた服用性、（５）崩壊性が必要とされる。
近年急伸長している口腔内崩壊錠を製剤設計する上で、重要なポイントとして以下の５つが挙げられる。まず、従来から医薬品製剤に付与されている機能として、（１）温度や湿度などに対する安定性、（２）他成分との低反応性、（３）自動分包可能な錠剤強度などが必要である。さらに、口腔内崩壊錠独自の特徴として、（４）優れた服用性、（５）崩壊性が必要とされる。
マンニトールは吸湿性が低く、通常の雰囲気下で結晶性の粉末はほとんど水分を保持しないことから、特に水分に感受性の高い原薬の製剤化には利用価値の高い賦形剤であり、さらに適度な甘味と清涼感をもち、服用性に優れることから、口腔内崩壊錠の賦形剤として注目され、以下に挙げるようにマンニトールを口腔内崩壊錠の賦形剤として使用した特許が多数出願されている。しかし、粒子同士の結着力が弱く、成形性に劣るマンニトールを用いて、（３）十分な錠剤強度と（５）高い崩壊性という、技術的常識では相反する特性を兼ね添えた錠剤を調製することは困難な課題であった。
そこで、口腔内崩壊錠に適度な崩壊性を保持させつつ十分な強度を付与する為に、以下に挙げるような様々な技術が提案され、特許出願されている。
そこで、口腔内崩壊錠に適度な崩壊性を保持させつつ十分な強度を付与する為に、以下に挙げるような様々な技術が提案され、特許出願されている。
特開２００３−２６１４４０号公報（特許文献１）では、マンニトールのような成形性の悪い糖の表面に、マルトースのような成形性の良い糖をスプレーコーティング・造粒することにより成形性を改善させた粉体を調製し、薬物とこの表面改質糖を用いて２５〜８００ｋｇ／杵で成形後、さらに加湿・乾燥処理などで錠剤強度を増大させ、多孔質で強度の十分な錠剤を調製可能な技術が開示されている。
特開平８−２９１０５１号公報（特許文献２）には、薬剤、水溶性結合剤および水溶性賦形剤を含む乾燥状態の錠剤材料を錠剤の形態として次段の製造工程へ移行させる際にその形態を維持可能な硬度とするために最低必要な低圧力（０．１〜２．０ｔ／ｃｍ2）で加圧成形する打錠工程と、加湿工程で加湿された錠剤を乾燥させる乾燥工程をとることにより、従来の簡単な製造工程で効率よく速溶解性錠剤を調製可能な技術が開示されている。
また、特許公開第平９−４８７２６号公報（特許文献３）には薬物および加湿により成形可能に湿潤しかつ成形後の乾燥により形状を維持する物質からなり、これら成分が低密度で加湿、乾燥されることにより、崩壊性に優れた錠剤を調製可能な技術が開示されている。
近年ではケイ酸化合物などの無機化合物を使用した技術が提案され、特許出願されている。例えば、特開２０００−８６５３７号公報（特許文献４）では無機化合物と糖類を均一に分散させた懸濁液を噴霧乾燥させることにより得られる医薬用組成物を圧縮成形することにより、崩壊性に優れ、製造工程、流通工程において型崩れしない十分な強度を有する錠剤を調製可能な技術が開示されている。
また、国際公開第２００５／１２３０４０号公報（特許文献５）には、賦形剤として糖類、糖アルコールを使用せずに、また崩壊剤も使用せずに、活性成分、結晶セルロース及び無機賦形剤からなる粉末を直接圧縮成形することにより、良好な崩壊性を示し、錠剤硬度が確保された、口当たりのよい口腔内速崩壊錠を調製可能な技術が開示されている。
さらに、特開２００２−３０８７６０号公報（特許文献６）では、無機化合物でコーティングした糖類を含有する圧縮成型用組成物及び生理活性物質と、無機化合物でコーティングした糖類を含有する組成物を圧縮成型することにより、少量の水でも速やかに崩壊する錠剤の調製が可能な技術が開示されている。
しかしながら、特許文献１に記載の発明では、加湿・乾燥処理前の錠剤強度が非常に弱い（０．４〜１．０ｋｐ、ｋｐ＝ｋｇｆ）為に、取り扱いに注意が必要であり、工程中取り扱いに支障ない程度の錠剤強度を保持する必要がある。
同様に、特許文献２に記載の発明では、加湿・乾燥処理前の錠剤強度が非常に弱い（０．３〜０．５ｋｇ）為に、取り扱いに注意が必要であり、工程中取り扱いに支障ない程度の錠剤強度を保持する必要がある。
また、特許文献３に記載の発明では、成形圧が低い（約５０ｋｇ／杵以下）ため、加湿・乾燥処理前の錠剤強度が非常に弱く、取扱いに注意が必要であり、工程中取り扱いに支障ない程度の錠剤強度を保持する必要がある。
一方、引用文献４に記載の発明では、この技術を用いる際に、無機化合物の固体を含む懸濁液の噴霧乾燥に対応（懸濁液の均一化、固形物の詰まり、固形物による磨耗など）するための、特殊な機器、設備が必要である。
また、特許文献５に記載の発明では、水に不溶性の賦形剤を多く使用していることから、水溶性の糖類を使用した口腔内崩壊錠に比べ、ざらつきを感じるため決して口当たりがよいとは言えない。
さらに、特許文献６に記載の発明では、糖類が無機化合物でコーティングされていることからざらつきを感じるため味や口当たりが悪い。
同様に、特許文献２に記載の発明では、加湿・乾燥処理前の錠剤強度が非常に弱い（０．３〜０．５ｋｇ）為に、取り扱いに注意が必要であり、工程中取り扱いに支障ない程度の錠剤強度を保持する必要がある。
また、特許文献３に記載の発明では、成形圧が低い（約５０ｋｇ／杵以下）ため、加湿・乾燥処理前の錠剤強度が非常に弱く、取扱いに注意が必要であり、工程中取り扱いに支障ない程度の錠剤強度を保持する必要がある。
一方、引用文献４に記載の発明では、この技術を用いる際に、無機化合物の固体を含む懸濁液の噴霧乾燥に対応（懸濁液の均一化、固形物の詰まり、固形物による磨耗など）するための、特殊な機器、設備が必要である。
また、特許文献５に記載の発明では、水に不溶性の賦形剤を多く使用していることから、水溶性の糖類を使用した口腔内崩壊錠に比べ、ざらつきを感じるため決して口当たりがよいとは言えない。
さらに、特許文献６に記載の発明では、糖類が無機化合物でコーティングされていることからざらつきを感じるため味や口当たりが悪い。
すなわち、本発明は、製造工程中、流通工程中において支障ない十分な強度と、味や口当たりがよく速やかな崩壊性をあわせもつ口腔内崩壊錠を提供することを目的とする。
本発明者は、上記の目的を達成すべく鋭意検討を重ねた結果、噴霧乾燥マンニトール結晶粒子、導水剤であるメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、クロスポビドンなどの崩壊剤を含有する錠剤を、加湿、乾燥を経ることで、マンニトール結晶粒子の固結現象による硬度上昇を利用し、上記課題に対する画期的な効果を見出し、本発明を完成するに至った。
さらに、本発明者は、本発明に係る噴霧乾燥マンニトール結晶粒子について、結晶粒子の形状を問わず本発明の効果が得られること、ならびに結晶粒子の形状が球形であればより好ましいこと、そして、結晶粒子が特定の性質をもった球形マンニトール結晶粒子であれば最大限に本発明の効果を得ることができることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は第一に、噴霧乾燥マンニトール結晶粒子と、導水剤と、崩壊剤を含有する粉体を圧縮成形後、加湿、乾燥を経ることによって、加湿、乾燥前よりも硬度を上昇させた、口腔内崩壊錠の製造方法である。
本発明は第二に、噴霧乾燥マンニトール結晶粒子が、アスペクト比１．０〜１．２、試験法Ａによる吸油率１が２５〜６０％、吸油率２が１５〜４０％である球形マンニトール結晶粒子であることを特徴とする、上記第一に記載の口腔内崩壊錠の製造方法である。
本発明は第三に、前記導水剤が、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムであることを特徴とする、上記第一または第二に記載の口腔内崩壊錠の製造方法である。
本発明は第四に、前記崩壊剤が、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、アルファ化澱粉、カルボキシメチルスターチナトリウム、結晶セルロース・軽質無水ケイ酸から選ばれる１種以上であることを特徴とする、上記第一から第三のいずれか一つに記載の口腔内崩壊錠の製造方法である。
本発明は第五に、圧縮成形を１００ｋｇｆ〜１０００ｋｇｆの成形圧で行うことを特徴とする、上記第一から第四のいずれか一つに記載の口腔内崩壊錠の製造方法である。
本発明は第六に、圧縮成形後で加湿、乾燥前の硬度が２．０ｋｇｆ〜２０．０ｋｇｆであることを特徴とする、上記第一から第五のいずれか一つに記載の口腔内崩壊錠の製造方法である。
本発明は第七に、加湿、乾燥後の硬度が４．０ｋｇｆ〜２０．０ｋｇｆであり、口腔内崩壊時間が５秒〜６０秒であることを特徴とする、上記第一から第六のいずれか一つに記載の口腔内崩壊錠の製造方法である。
本発明は第八に、加湿、乾燥後の硬度が４．０ｋｇｆ〜２０．０ｋｇｆであり、口腔内崩壊時間が５秒〜４５秒であることを特徴とする、上記第二から第六のいずれか一つに記載の口腔内崩壊錠の製造方法である。
本発明は第九に、上記第一から第八のいずれか一つに記載の口腔内崩壊錠の製造方法により製造された、口腔内崩壊錠である。
本発明は第十に、導水剤の量が０．５重量％〜１．５重量％、および、崩壊剤の量が０．４重量％〜４重量％であることを特徴とする、上記第九に記載の口腔内崩壊錠である。
本発明は第二に、噴霧乾燥マンニトール結晶粒子が、アスペクト比１．０〜１．２、試験法Ａによる吸油率１が２５〜６０％、吸油率２が１５〜４０％である球形マンニトール結晶粒子であることを特徴とする、上記第一に記載の口腔内崩壊錠の製造方法である。
本発明は第三に、前記導水剤が、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムであることを特徴とする、上記第一または第二に記載の口腔内崩壊錠の製造方法である。
本発明は第四に、前記崩壊剤が、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、アルファ化澱粉、カルボキシメチルスターチナトリウム、結晶セルロース・軽質無水ケイ酸から選ばれる１種以上であることを特徴とする、上記第一から第三のいずれか一つに記載の口腔内崩壊錠の製造方法である。
本発明は第五に、圧縮成形を１００ｋｇｆ〜１０００ｋｇｆの成形圧で行うことを特徴とする、上記第一から第四のいずれか一つに記載の口腔内崩壊錠の製造方法である。
本発明は第六に、圧縮成形後で加湿、乾燥前の硬度が２．０ｋｇｆ〜２０．０ｋｇｆであることを特徴とする、上記第一から第五のいずれか一つに記載の口腔内崩壊錠の製造方法である。
本発明は第七に、加湿、乾燥後の硬度が４．０ｋｇｆ〜２０．０ｋｇｆであり、口腔内崩壊時間が５秒〜６０秒であることを特徴とする、上記第一から第六のいずれか一つに記載の口腔内崩壊錠の製造方法である。
本発明は第八に、加湿、乾燥後の硬度が４．０ｋｇｆ〜２０．０ｋｇｆであり、口腔内崩壊時間が５秒〜４５秒であることを特徴とする、上記第二から第六のいずれか一つに記載の口腔内崩壊錠の製造方法である。
本発明は第九に、上記第一から第八のいずれか一つに記載の口腔内崩壊錠の製造方法により製造された、口腔内崩壊錠である。
本発明は第十に、導水剤の量が０．５重量％〜１．５重量％、および、崩壊剤の量が０．４重量％〜４重量％であることを特徴とする、上記第九に記載の口腔内崩壊錠である。
マンニトールを口腔内崩壊錠の賦形剤として用いる場合、従来の微粉砕品では、その粒子間の結着力が低いため、小さな力で成形した場合、打錠直後の錠剤硬度が低く、製造工程中で錠剤を取り扱うのに、十分な硬度を得ることができない。一方大きな力で成形した場合は、崩壊性が著しく低下し、口腔内崩壊錠として要求される性能を得ることは困難であった。
一方、本発明に係る噴霧乾燥マンニトール結晶粒子は、噴霧乾燥品であるため、微細な一次粒子が集合して二次粒子を形成している。この噴霧乾燥マンニトール結晶粒子を圧縮成形すると、普通錠を製造する際の成形圧を用いた場合においても、崩壊性を維持し、さらに、噴霧乾燥マンニトール結晶粒子の高い充填率、可塑性のため、従来の微粉砕品では得ることのできなかった、製造工程中での取り扱いに支障のない十分な硬度を得ることができた。
その上、本発明のより好適な形状である球形マンニトール結晶粒子（以下、「球形マンニトール」と称することがある）は、微細な一次粒子が球状に集合して二次粒子を形成しており、その内部は空隙を有している。また比較的粒子径がそろっていることも特徴として挙げられる。この球形マンニトール結晶粒子を圧縮成形すると、普通錠を製造する際の成形圧を用いた場合においても、崩壊性を維持し、さらに、球形マンニトール結晶粒子の高い流動性、充填率、可塑性のため、従来の微粉砕品では得ることのできなかった、製造工程中での取り扱いに支障のない十分な硬度（２．０ｋｇｆ〜２０．０ｋｇｆ）を得ることができた。
さらに、圧縮成形後、加湿、乾燥によって、結着剤を用いることなく硬度を上昇させ、流通工程中において支障のない硬度とすることができることを見出し、圧縮成形時の錠剤硬度を、加湿乾燥工程までに必要な最小限の硬度に抑えることにより、打錠時の錠剤中の空隙の損失を抑えることに成功した。
マンニトールの固結現象を利用した加圧成形後の加湿乾燥工程による硬度上昇も本発明の特徴である。固結現象とは、糖、糖アルコールなどの吸湿性を有する粒子の付着・凝集性を原因として、時間経過とともに粉末同士が固着し、大きな塊となっていく現象である。水溶性物質の場合は、吸湿、乾燥を繰り返すことにより固着が強化されることが知られており、これは吸湿によって結晶粒子表面に付着した水分が結晶粒子表面を一部溶解し、隣接する結晶粒子との間に水溶液の架橋を作り、乾燥した際に再結晶化もしくはアモルファスとなって接着することによるものである。この現象はマンニトールにも認められる。マンニトールは溶解性・吸湿性が低く、水溶液の架橋を形成しにくいため、粉末同士の接触する面積が固着強化の大きな要因となる。
従来使用されてきた結晶マンニトールの微粉砕品は粉末同士の接触点が多く、粉末状態で保存しておくと長い時間を掛けて、非常に強固な塊を生成する。これに対して本発明に係る球形マンニトール結晶粒子等の噴霧乾燥マンニトール結晶粒子は、粉末同士の接触点が減っているため固結防止効果があり、粉末保存時の固結を低減する。
しかしながら、先にも述べたとおり、本発明に係る噴霧乾燥マンニトール結晶粒子は粉末の充填率、可塑性が向上しているため、圧縮成形の際には高い成形性を示す。また、本発明に係る噴霧乾燥マンニトール結晶粒子は、加湿・乾燥工程を経由して固結現象を発生させることにより、結着剤を用いることなく硬度上昇が効果的に起こることを見出した。
さらに、先にも述べたとおり、本発明に係る球形マンニトール結晶粒子は粉末の流動性、充填率、可塑性が向上しているため、圧縮成形の際には高い成形性を示す。本発明に係る球形マンニトール結晶粒子は、粉体を成形する際に緻密に充填され、粒子間の接触点が増えるだけでなく、均等に分布するため、加湿・乾燥工程を経由して固結現象を発生させることにより、結着剤を用いることなく硬度上昇が効果的に起こることを見出した。
また、錠剤中に崩壊剤と導水剤であるメタケイ酸アルミン酸マグネシウムとを共存させた状態で加湿し、錠剤の硬度を上昇させることも、本発明の特徴である。
口腔内崩壊錠において、崩壊剤は吸水によってそれ自体が溶解あるいは膨潤することで賦形剤粒子を引き離し、その結着を解消させるものである。そのため、加湿時間が長くなると、崩壊剤が膨潤し、賦形剤粒子を引き離し、錠剤の硬度低下が起こるため、好ましくない。一方、導水剤は賦形剤粒子の間に入ることにより、錠剤が水に接触した際に水の錠剤への吸水経路を確保する物質である。
しかしながら、導水剤であるメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを崩壊剤と共存させると、導水剤であるにもかかわらず、予想外に、錠剤の加湿処理の際に、崩壊剤への吸湿を抑制し、錠剤硬度を維持することを見出した。
さらに、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムは錠剤の加湿処理の際に、錠剤表面の荒れを防ぐ安定剤としての役割を果たすことも見出した。
すなわち、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと崩壊剤を共存させることで、加湿の際の錠剤の安定化と口腔内における錠剤の崩壊時間も口腔内崩壊錠における要求を満たすものであることを見出した。
口腔内崩壊錠において、崩壊剤は吸水によってそれ自体が溶解あるいは膨潤することで賦形剤粒子を引き離し、その結着を解消させるものである。そのため、加湿時間が長くなると、崩壊剤が膨潤し、賦形剤粒子を引き離し、錠剤の硬度低下が起こるため、好ましくない。一方、導水剤は賦形剤粒子の間に入ることにより、錠剤が水に接触した際に水の錠剤への吸水経路を確保する物質である。
しかしながら、導水剤であるメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを崩壊剤と共存させると、導水剤であるにもかかわらず、予想外に、錠剤の加湿処理の際に、崩壊剤への吸湿を抑制し、錠剤硬度を維持することを見出した。
さらに、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムは錠剤の加湿処理の際に、錠剤表面の荒れを防ぐ安定剤としての役割を果たすことも見出した。
すなわち、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと崩壊剤を共存させることで、加湿の際の錠剤の安定化と口腔内における錠剤の崩壊時間も口腔内崩壊錠における要求を満たすものであることを見出した。
これら球形マンニトール結晶粒子等の噴霧乾燥マンニトール結晶粒子の固結現象を利用した錠剤硬度の上昇法、導水剤、崩壊剤共存下での加湿、乾燥による錠剤硬度の上昇と崩壊時間の確保という知見から、口腔内崩壊錠の製造においてこれまで実施が困難であった通常錠の製造で実施される成形圧による成形工程によって、製造工程中での取り扱いに支障のない十分な硬度と、高い崩壊性を有する口腔内崩壊錠を製造することが可能となり、本発明を完成した。
上述のように、本発明では、噴霧乾燥マンニトール結晶粒子であればその形状を問わず使用できるが、以下に、本発明の効果をより顕著に発揮する球形マンニトール結晶粒子について詳述する。
本発明の好ましい実施態様における球形マンニトール結晶粒子とは、マンニトール水溶液を噴霧乾燥することによって得られる、微細な一次結晶粒子が球形に集合した二次粒子である。この粒子は、例えば、国際公開第２００８／１４６５９０号公報に記載の方法で得ることが可能である。
本発明におけるアスペクト比とは、粒子の長軸と短軸との比であり、真球度を示す目安となるものである。長軸、短軸の比は、試料粒子を、例えば、走査型電子顕微鏡（Ｓ−２６００Ｎ、株式会社日立製作所製）を用いて無蒸着、加速電圧２０ｋＶ、真空度５０Ｐａ、拡大倍率１５００倍で写真撮影し、３０個の球形粒について長軸の長さ（長径）と長軸の中点から垂直に引いた短軸の長さ（短径）を各々測定し、各々について短径に対する長径の比を求め、３０個の平均値で示したものである。
本発明の好ましい実施態様において有利に採用できる球形マンニトールは、その真球度の高いものが好ましく、好ましくは、アスペクト比１．０〜１．２以下、より好ましくは、アスペクト比１．０〜１．１、もっとも好ましくは、アスペクト比１．０である。
本発明における試験法Ａによる吸油率とは以下の通りである。中鎖脂肪酸トリグリセライド（花王株式会社製、ココナードＭＴ）３０ｇと試料マンニトール１５ｇを１００ｍＬのガラス製ビーカーに入れ、粉体を破砕しないように穏やかにスパチュラで油と粉末試料とをかき混ぜたのち、例えば、真空定温乾燥機（ＶＯＳ−３００Ｄ、ＥＹＥＬＡ社製）に入れ、室温で０．６７パスカルまで減圧して３時間油を含浸させる。
次に、３２５メッシュ（目開き４５μｍ）のろ布を敷いた遠沈管（底に孔のあるもの）に移し、遠心分離器（国産遠心器株式会社製、Ｈ−５００Ｒ）を用いて約１３００Ｇで１０分間遠心分離する。遠心分離後の試料入り遠沈管重量と遠沈管風袋重量の測定値から遠心分離後に遠沈管内に残った粉末試料の重量（重量ａ）を求め、下記式１により計算された値を吸油率１とする。
吸油率１（％）＝［（重量ａ−１５）／１５］×１００ （式１）
吸油率１（％）＝［（重量ａ−１５）／１５］×１００ （式１）
更に、１００ｍＬのガラス製ビーカーに遠心分離後の試料入り遠沈管を入れ、ｎ−ヘキサン２０ｇを粉末試料の上から加え、遠心分離器を用いて約１３００Ｇで１０分間遠心分離する。次に、遠心分離後の試料入り遠沈管重量と遠沈管風袋重量の測定値から遠心分離後に遠沈管内に残った粉末試料の重量（重量ｂ）を求め、下記式２により計算された値を吸油率２とする。
吸油率２（％）＝［（重量ｂ−１５）／１５］×１００ （式２）
吸油率２（％）＝［（重量ｂ−１５）／１５］×１００ （式２）
本発明の好ましい実施態様においては試験法Ａによる吸油率１が２５〜６０％、吸油率２が１５〜４０％である球形マンニトールが好適に使用できる。
本発明における平均粒子径とは、一般にメディアン径と呼ばれるものであり、粉体粒子積算分布の５０％を与える粒子径である。
平均粒子径の測定では、例えば、レーザー回折式粒度分布測定機ＭＴ−３０００（日機装株式会社製）、および分散溶媒として２−プロパノール（試薬一級、純度９９．０％以上、和光純薬工業株式会社製）を用いることができる。その測定に際しては表示部に「適量」と表示されるまで試料を添加し、超音波出力４０Ｗで超音波処理を３０秒間行なった後、平均粒子径を測定する。一種類の試料につき前述の操作を２回繰り返し実施し、その平均値を平均粒子径とする。
本発明におけるゆるみかさ密度とは、粉体を所定の容器内に自然落下させた状態の充填密度であり、例えば、Ａ．Ｂ．Ｄ粉体特性測定器（筒井理化学器械株式会社製）を用いて以下の方法で測定する。
測定円台に試料容器（容積１００ｍＬ）を置き、試料用ホッパーから排出ノズルを取った状態で試料を落下させ試料容器に山盛りに充填し、上部をすり切りヘラですり切りし、その重量を測定する。一種類の試料について同じ操作を３度繰り返し、その平均値をゆるみかさ密度とする。
本発明の好ましい実施態様においては、平均粒子径１５〜１６５μｍの粉末のゆるみかさ密度が０．３５〜０．６０ｇ／ｃｍ3である球形マンニトール結晶粒子が好適に使用できる。
本発明における安息角とは、粉体を円盤上に自然落下させた状態で形成される山の角度であり、例えば、Ａ．Ｂ．Ｄ粉体特性測定器（筒井理化学器械株式会社製）を用いて以下の方法で測定する。試料用ホッパーに投入した試料を振動棒、網（目開き１０００μｍ）、排出ロート、ノズル（内径１ｃｍ）を通し、安息角試料台の円板上に落下させ山を作り、異なる向き３ヶ所でその山の角度を角度計で測定し、同じ操作を３度繰り返し行い、その平均値を安息角とする。
本発明の好ましい実施態様においては、平均粒子径１５〜１６５μｍの粉末の安息角が３０〜５０°である球形マンニトール結晶粒子が好適に使用できる。
本発明における加湿処理とは、圧縮成形工程における雰囲気下の空気中の水分量に比べ水分量を多くした雰囲気下に、錠剤を一定時間曝露することを意味し、水を蒸発させて気体として空気中に存在させるほか、例えば噴霧によって微細な液体として存在させても良い。また、乾燥処理とは、錠剤中の水分を除去する工程であり、乾燥方法に特に制限はないが、錠剤の構成成分が変質しない程度に加温する方法が好ましい。
本発明における導水剤とは、口腔内崩壊錠を水と接触させた際、賦形剤粒子の間に存在することで、錠剤内部への水の導入を促進するために使用する物質である。導水剤としては、例えば、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、乾燥水酸化アルミニウムゲル、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、酸化マグネシウム、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化アルミニウム、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウム共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウム共沈生成物、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、無水リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、ケイ酸などを使用することができる。本発明においては、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが導水剤として特に好適に使用できる。
本発明において使用するメタケイ酸アルミン酸マグネシウムの品質は、製剤分野で一般的に使用できるものであればいずれのものも使用できる。また、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムは、錠剤を加湿、乾燥する際、錠剤表面の平滑な状態を保つ効果も有している。メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの錠剤全体に対する含有量は、０．５〜１．５重量％、好ましくは０．７〜１重量％である。メタケイ酸アルミン酸マグネシウムの含有量が０．５重量％未満の場合は、錠剤の加湿の際に錠剤表面の平滑な状態が失われる。また添加量が１．５重量％を超える場合は、水に対する溶解性が極めて低いため、服用時にざらつきを感じるため錠剤の口当たりが悪くなる。
本発明における崩壊剤とは、口腔内崩壊錠において、吸水によってそれ自体が溶解あるいは膨潤することで賦形剤粒子を引き離し、その結着を解消させるために使用する物質である。崩壊剤としては、例えば、コーンスターチ、バレイショデンプン、コメデンプン、アルファ化澱粉などの澱粉類、クロスポビドン、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、結晶セルロース・軽質無水ケイ酸などを使用することができるが、本発明においては、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルファ化澱粉、カルボキシメチルスターチナトリウム、結晶セルロース・軽質無水ケイ酸から選ばれる１種以上を崩壊剤として特に好適に使用することができ、さらに好ましくはクロスポビドン、クロスカルメロースナトリウムから選ばれる１種以上を崩壊剤とし使用することができる。
本発明において使用する崩壊剤は、製剤分野で一般的に使用できる品質のものであればいずれのものも使用できる。崩壊剤の錠剤全体に対する含有量は、０．３〜４重量％、好ましくは０．４〜３．５重量％、より好ましくは１〜３重量％である。崩壊剤の含有量が０．３重量％未満のときは得られた錠剤の口腔内崩壊時間が遅延する。また含有量が４重量％を超える場合は成形後の工程、特に加湿乾燥工程後の錠剤強度が低くなる。
滑沢剤とは、粉体を錠剤に成形する際に、臼杵と粉の摩擦や付着を低減して、打錠障害を低減するために用いる物質である。本発明の好ましい実施態様においては、滑沢剤として、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸などから選ばれる1種以上を使用することができる。
本発明において使用する滑沢剤は、製剤分野で一般的に使用できる品質のものであればいずれのものも使用できる。滑沢剤の添加量は、少なすぎると打錠障害を低減する効果がなく、多すぎると錠剤の溶解性や食感を妨げるため、打錠粉末の性質と各滑沢剤の機能を加味して適した添加量に調整する必要がある。
口腔内崩壊錠の製造過程で、普通錠で実施される成形圧で成形を行うことは本発明の特徴の一つである。本発明における成形圧は１００ｋｇｆ〜１０００ｋｇｆ、好ましくは２００ｋｇｆ〜８００ｋｇｆ、より好ましくは３００ｋｇｆ〜６００ｋｇｆである。１００ｋｇｆ未満では製造工程中の取り扱いに支障ない程度の錠剤硬度を得ることは出来ない。また、１０００ｋｇｆを超える成形圧は実用的でないばかりでなく、錠剤の崩壊性が著しく低下する。
本発明における錠剤硬度とは、例えば、錠剤硬度計（ＴＨ−３０３ＭＰ型、富山産業株式会社製）を用いて各試料５錠の錠剤硬度を測定し、その平均値を計算したものである。
本発明における錠剤硬度は製造工程中の取り扱いに支障ない程度の錠剤硬度が必要であるため、錠剤成形後、加湿、乾燥工程を経て錠剤が得られるまでの工程を通じて２ｋｇｆ〜２０ｋｇｆ、好ましくは３．５ｋｇｆ〜１５ｋｇｆであることが望ましい。２ｋｇｆ未満の場合は製造工程中で破損が生じ、２０ｋｇｆを超える場合は口腔内崩壊時間が遅延してしまう。なお、本発明において、錠剤成形後、加湿・乾燥前の錠剤硬度を「初期硬度」ということがある。また、本発明は、錠剤成形後の加湿乾燥後に錠剤硬度が上昇することを特徴としており、加湿、乾燥後の錠剤硬度（「処理後硬度」ということがある）は４ｋｇｆ〜２０ｋｇｆ、好ましくは５ｋｇｆ〜１５ｋｇｆである。
本発明における口腔内崩壊時間とは健康な成人の口腔内に水を含まず錠剤を含ませ、錠剤が唾液のみで完全に崩壊し溶解するまでの時間（秒）を測定し、３錠の平均をとったものであり、本発明の口腔内崩壊錠においては、口腔内崩壊錠に要求される崩壊時間は５秒〜６０秒、好ましくは５秒〜４５秒、さらに好ましくは５秒〜４０秒である。
本発明における官能評価は、目視および食感の２種類があり、いずれも口腔内崩壊時間を測定する錠剤３錠にて判定したものである。目視は錠剤表面の荒れの有無、食感は錠剤を口腔内で溶解させた際のざらつきなどのマウスフィールの良し悪しである。それぞれについて良好（表では◎）、可（表では○）、不可（表では×）の３段階で評価を行った。
本発明においては、薬効成分を錠剤の成分として配合することも可能である。剤形として口腔内崩壊錠を選択できる薬効成分であれば、制限なく好適に採用することが可能である。
本発明によると、球形マンニトール結晶粒子等の噴霧乾燥マンニトール結晶粒子、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、クロスポビドンなどの崩壊剤を用いて製造した錠剤に加湿・乾燥工程を行うことで、製造工程中、流通工程中において支障ない十分な強度と、味や口当たりがよく、口腔内崩壊時間の短い口腔内崩壊錠を製造することが可能となる。
以下に、実施例を挙げて本発明を詳細に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
（球形マンニトール結晶粒子製造で用いた噴霧乾燥機）
試料製造装置としてスプレードライヤーＯＤＴ−２０型（大川原化工機株式会社製）を用いた。装置下部に製品回収缶を備え、装置上部にＭピン型ディスク（ディスク直径８４ｍｍφ、大川原化工機株式会社製）が装着されたアトマイザーを設置し、マンニトール水溶液は２本のテフロン（登録商標）製チューブ（外径６ｍｍ、内径４ｍｍφ）を通じて、アトマイザー内に導入した。熱風は、噴霧される液に対して同一方向に空気を噴出して渦流を生ずる並流式で、装置上部から導入し、装置下部から排出した。
試料製造装置としてスプレードライヤーＯＤＴ−２０型（大川原化工機株式会社製）を用いた。装置下部に製品回収缶を備え、装置上部にＭピン型ディスク（ディスク直径８４ｍｍφ、大川原化工機株式会社製）が装着されたアトマイザーを設置し、マンニトール水溶液は２本のテフロン（登録商標）製チューブ（外径６ｍｍ、内径４ｍｍφ）を通じて、アトマイザー内に導入した。熱風は、噴霧される液に対して同一方向に空気を噴出して渦流を生ずる並流式で、装置上部から導入し、装置下部から排出した。
［調製例１］
（球形マンニトール結晶粒子の製造）
マンニトールとして市販の結晶品２０重量部（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社製）に純水８０重量部を加え、固形物が完全に溶解し、清澄な溶液になるまで加温しながら溶解し、温度７０℃の固形分濃度２０％のマンニトール水溶液を得て噴霧乾燥に用いた。
（球形マンニトール結晶粒子の製造）
マンニトールとして市販の結晶品２０重量部（マンニットＰ、三菱商事フードテック株式会社製）に純水８０重量部を加え、固形物が完全に溶解し、清澄な溶液になるまで加温しながら溶解し、温度７０℃の固形分濃度２０％のマンニトール水溶液を得て噴霧乾燥に用いた。
アトマイザーの回転数を１５，０００ｒｐｍとし、スプレードライヤー内に導入する熱風の温度は入口部で１００℃とし、導入する熱風の送風量は７ｍ3／ｍｉｎ．とした。また、マンニトール２０％水溶液の導入量は６．５ｋｇ／ｈｒとした。予め調製したマンニトール水溶液３０ｋｇを導入後、スプレードライヤー下部の製品缶内に蓄積された粉末物を回収し、流動層乾燥機（ＦＬＯ−５、株式会社大川原製作所製）を用いて、８０℃で１０分間これを乾燥し、実施例に使用する球形マンニトール結晶粒子（調製品１）を得た。この粒子の平均粒径は４４μｍ、ゆるみかさ密度は０．４８ｇ／ｃｍ3、安息角は３９°、アスペクト比は１．０、吸油率１は３１．０％、吸油率２は２０．１％であった。
［調製例２］
（球形マンニトール結晶粒子の製造）
アトマイザーの回転数を１５，０００ｒｐｍから２０，０００ｒｐｍに変更した以外は調製例１と同条件で、実施例に使用する球形マンニトール結晶粒子（調製品２）を得た。この粒子の平均粒径は３５μｍ、ゆるみかさ密度は０．４６ｇ／ｃｍ3、安息角は４０°、アスペクト比は１．０、吸油率１は３５．６％、吸油率２は２１．９％であった。
（球形マンニトール結晶粒子の製造）
アトマイザーの回転数を１５，０００ｒｐｍから２０，０００ｒｐｍに変更した以外は調製例１と同条件で、実施例に使用する球形マンニトール結晶粒子（調製品２）を得た。この粒子の平均粒径は３５μｍ、ゆるみかさ密度は０．４６ｇ／ｃｍ3、安息角は４０°、アスペクト比は１．０、吸油率１は３５．６％、吸油率２は２１．９％であった。
（実施例および比較例で用いた機器）
実施例および比較例において、錠剤を製造する際は以下の機器を用いた。
打錠機：ＶＩＲＧＯ ０５１２ＳＳ２ＡＺ（株式会社菊水製作所製）
恒温器：IS６００（ヤマト科学株式会社製）
真空定温乾燥機：ＶＯＳ−３００ＳＤ（東京理化器械株式会社製）
デシケーター：真空ポリカデシケーター２４０型（アズワン株式会社製）
恒温恒湿器：ＨＩＦＬＥＸ ＦＸ２１０Ｐ（楠本化成株式会社製）
実施例および比較例において、錠剤を製造する際は以下の機器を用いた。
打錠機：ＶＩＲＧＯ ０５１２ＳＳ２ＡＺ（株式会社菊水製作所製）
恒温器：IS６００（ヤマト科学株式会社製）
真空定温乾燥機：ＶＯＳ−３００ＳＤ（東京理化器械株式会社製）
デシケーター：真空ポリカデシケーター２４０型（アズワン株式会社製）
恒温恒湿器：ＨＩＦＬＥＸ ＦＸ２１０Ｐ（楠本化成株式会社製）
（錠剤成分）
実施例および比較例において、錠剤の成分として以下のものを用いた。
導水剤
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム：ノイシリンＵＦＬ２（富士化学工業株式会社製）
崩壊剤
クロスポビドン（架橋型ポリビニルピロリドン）：コリドンＣＬ−ＳＦ （ＢＡＳＦ株式会社製）（崩壊剤１）
クロスカルメロースナトリウム：キッコレートＮＤ−２ＨＳ （旭化成株式会社製）（崩壊剤２）
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース：ＬＨ−１１ （信越化学工業株式会社製）（崩壊剤３）
カルメロースカルシウム：ＥＣＧ−ＦＡ （五徳薬品株式会社製）（崩壊剤４）
アルファ化澱粉：Ｓｗｅｌｓｔａｒ ＰＤ−１ （旭化成株式会社製）（崩壊剤５）
カルボキシメチルスターチナトリウム：Ｅｘｐｏｔａｂ ＰＣＦ （木村産業株式会社製） （崩壊剤６）
結晶セルロース・軽質無水ケイ酸：Ｐｒｏｓｏｌｖ ＳＭＣＣ５０ （木村産業株式会社製）（崩壊剤７）
滑沢剤
ステアリン酸マグネシウム：ステアリン酸マグネシウム、特級（和光純薬工業株式会社製）
実施例および比較例において、錠剤の成分として以下のものを用いた。
導水剤
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム：ノイシリンＵＦＬ２（富士化学工業株式会社製）
崩壊剤
クロスポビドン（架橋型ポリビニルピロリドン）：コリドンＣＬ−ＳＦ （ＢＡＳＦ株式会社製）（崩壊剤１）
クロスカルメロースナトリウム：キッコレートＮＤ−２ＨＳ （旭化成株式会社製）（崩壊剤２）
低置換度ヒドロキシプロピルセルロース：ＬＨ−１１ （信越化学工業株式会社製）（崩壊剤３）
カルメロースカルシウム：ＥＣＧ−ＦＡ （五徳薬品株式会社製）（崩壊剤４）
アルファ化澱粉：Ｓｗｅｌｓｔａｒ ＰＤ−１ （旭化成株式会社製）（崩壊剤５）
カルボキシメチルスターチナトリウム：Ｅｘｐｏｔａｂ ＰＣＦ （木村産業株式会社製） （崩壊剤６）
結晶セルロース・軽質無水ケイ酸：Ｐｒｏｓｏｌｖ ＳＭＣＣ５０ （木村産業株式会社製）（崩壊剤７）
滑沢剤
ステアリン酸マグネシウム：ステアリン酸マグネシウム、特級（和光純薬工業株式会社製）
（マンニトール）
実施例および比較例では次の市販品マンニトールを用いた。
市販品１（非球形噴霧乾燥品）：Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ １００ＳＤ （Ｒｏｑｕｅｔｔｅ Ｆｒｅｒｅｓ社製）
市販品２（非球形噴霧乾燥品）：Ｐａｒｔｅｃｋ Ｍ２００ （Ｍｅｒｃｋ社製）
市販品３（微粉砕結晶品）：Ｍａｎｎｉｔ Ｐ （三菱商事フードテック社製）
実施例および比較例では次の市販品マンニトールを用いた。
市販品１（非球形噴霧乾燥品）：Ｐｅａｒｌｉｔｏｌ １００ＳＤ （Ｒｏｑｕｅｔｔｅ Ｆｒｅｒｅｓ社製）
市販品２（非球形噴霧乾燥品）：Ｐａｒｔｅｃｋ Ｍ２００ （Ｍｅｒｃｋ社製）
市販品３（微粉砕結晶品）：Ｍａｎｎｉｔ Ｐ （三菱商事フードテック社製）
（錠剤の製造及び評価）
表１及び表３に記載の組成の錠剤原料混合物を、剤型８ｍｍφ１２Ｒ、単位重量２００ｍｇ（量り打ち）、杵立て数１本、回転数３０ｒｐｍ、成形圧２００ｋｇｆ〜９００ｋｇｆ（圧縮成形直後の硬度が３．５ｋｇｆ〜４．０ｋｇｆとなる条件）で打錠を行なった。成形した直後の錠剤に対して錠剤硬度の測定をおこなった。表１では、４０℃に設定した恒温器内で、２４時間以上ふたを閉じた状態で静置し、内部環境が平衡状態に到達した、塩化ナトリウム飽和水溶液の入ったデシケーター内（４０℃で相対湿度７５％）に、上記条件で製造した錠剤を秤量瓶に８錠入れ、秤量瓶のふたを開放した状態で、デシケーターのふたを閉じ、２４時間静置した。秤量瓶のふたを閉じてデシケーターから取り出し後、４０℃に設定し平衡状態に達した乾燥機内に、秤量瓶のふたを開放した状態で２４時間静置し、乾燥させた。２４時間経過後、乾燥したシリカゲルの入ったデシケーター内で室温下３０分間放冷した後、秤量瓶のふたを閉じてデシケーターから取り出し、錠剤硬度、口腔内崩壊時間の測定および官能評価をおこなった。
表１及び表３に記載の組成の錠剤原料混合物を、剤型８ｍｍφ１２Ｒ、単位重量２００ｍｇ（量り打ち）、杵立て数１本、回転数３０ｒｐｍ、成形圧２００ｋｇｆ〜９００ｋｇｆ（圧縮成形直後の硬度が３．５ｋｇｆ〜４．０ｋｇｆとなる条件）で打錠を行なった。成形した直後の錠剤に対して錠剤硬度の測定をおこなった。表１では、４０℃に設定した恒温器内で、２４時間以上ふたを閉じた状態で静置し、内部環境が平衡状態に到達した、塩化ナトリウム飽和水溶液の入ったデシケーター内（４０℃で相対湿度７５％）に、上記条件で製造した錠剤を秤量瓶に８錠入れ、秤量瓶のふたを開放した状態で、デシケーターのふたを閉じ、２４時間静置した。秤量瓶のふたを閉じてデシケーターから取り出し後、４０℃に設定し平衡状態に達した乾燥機内に、秤量瓶のふたを開放した状態で２４時間静置し、乾燥させた。２４時間経過後、乾燥したシリカゲルの入ったデシケーター内で室温下３０分間放冷した後、秤量瓶のふたを閉じてデシケーターから取り出し、錠剤硬度、口腔内崩壊時間の測定および官能評価をおこなった。
なお、表３に示す実施例１６〜２３については、恒温器の代わりに恒温恒湿器を使用し、温度を４０℃から２５℃に変更し、実施例２１、２２、２３については、塩化ナトリウム飽和水溶液を使用せず、恒温恒湿器の湿度設定をそれぞれ８０％、７０％、６０％とした以外は同条件で評価を行った。
（導水剤添加量の検討）
球形マンニトール結晶粒子（調製品１）９８．０重量部にメタケイ酸アルミン酸マグネシウム０．５重量部、クロスポビドン（崩壊剤１）１．０重量部、ステアリン酸マグネシウム０．５重量部からなる錠剤原料混合物を用いて錠剤の製造、錠剤硬度、口腔内崩壊時間の測定および官能評価をおこなった。結果は表２に示す。
球形マンニトール結晶粒子（調製品１）９７．５重量部にメタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．０重量部、クロスポビドン（崩壊剤１）１．０重量部、ステアリン酸マグネシウム０．５重量部からなる錠剤原料混合物を用いて錠剤の製造、錠剤硬度、口腔内崩壊時間の測定および官能評価をおこなった。結果は表２に示す。
球形マンニトール結晶粒子（調製品１）９７．０重量部にメタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．５重量部、クロスポビドン（崩壊剤１）１．０重量部、ステアリン酸マグネシウム０．５重量部からなる錠剤原料混合物を用いて錠剤の製造、錠剤硬度、口腔内崩壊時間の測定および官能評価をおこなった。結果は表２に示す。
［比較例１］
球形マンニトール結晶粒子（調製品１）９６．５重量部にメタケイ酸アルミン酸マグネシウム２．０重量部、クロスポビドン（崩壊剤１）１．０重量部、ステアリン酸マグネシウム０．５重量部からなる錠剤原料混合物を用いて錠剤の製造、錠剤硬度、口腔内崩壊時間の測定および官能評価をおこなった。結果は表２に示す。
球形マンニトール結晶粒子（調製品１）９６．５重量部にメタケイ酸アルミン酸マグネシウム２．０重量部、クロスポビドン（崩壊剤１）１．０重量部、ステアリン酸マグネシウム０．５重量部からなる錠剤原料混合物を用いて錠剤の製造、錠剤硬度、口腔内崩壊時間の測定および官能評価をおこなった。結果は表２に示す。
実施例１〜３については、官能評価（食感・目視）において良好あるいは可能（許容範囲）であり、実施例２が最も良好であった。比較例１は食感が著しく低下し、口腔内崩壊錠として許容出来ない程度であった。
（崩壊剤添加量の検討）
球形マンニトール結晶粒子（調製品１）９８．０重量部にメタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．０重量部、クロスポビドン（崩壊剤１）０．５重量部、ステアリン酸マグネシウム０．５重量部からなる錠剤原料混合物を用いて錠剤の製造、錠剤硬度、口腔内崩壊時間の測定および官能評価をおこなった。結果は表２に示す。
球形マンニトール結晶粒子（調製品１）９６．５重量部にメタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．０重量部、クロスポビドン（崩壊剤１）２．０重量部、ステアリン酸マグネシウム０．５重量部からなる錠剤原料混合物を用いて錠剤の製造、錠剤硬度、口腔内崩壊時間の測定および官能評価をおこなった。結果は表２に示す。
球形マンニトール結晶粒子（調製品１）９５．５重量部にメタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．０重量部、クロスポビドン（崩壊剤１）３．０重量部、ステアリン酸マグネシウム０．５重量部からなる錠剤原料混合物を用いて錠剤の製造、錠剤硬度、口腔内崩壊時間の測定および官能評価をおこなった。結果は表２に示す。
実施例２、４〜６については、加湿、乾燥工程後の錠剤硬度（処理後硬度）が４．０ｋｇｆ以上、口腔内崩壊時間も４５秒以下、また官能評価は良好であり、口腔内崩壊錠としての機能を有する錠剤を製造することができた。特に実施例２については口腔内崩壊時間が４０秒以下、実施例５，６については口腔内崩壊時間が２０秒以下となっており、口腔内崩壊錠として好ましいものを得ることができた。
球形マンニトール結晶粒子（調製品１）９８．２重量部にメタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．０重量部、クロスポビドン（崩壊剤１）０．３重量部、ステアリン酸マグネシウム０．５重量部からなる錠剤原料混合物を用いて錠剤の製造、錠剤硬度、口腔内崩壊時間の測定および官能評価をおこなった。結果は表２に示す。
［比較例２］
球形マンニトール結晶粒子（調製品１）９８．４重量部にメタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．０重量部、クロスポビドン（崩壊剤１）０．１重量部、ステアリン酸マグネシウム０．５重量部からなる錠剤原料混合物を用いて錠剤の製造、錠剤硬度、口腔内崩壊時間の測定および官能評価をおこなった。結果は表２に示す。
球形マンニトール結晶粒子（調製品１）９８．４重量部にメタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．０重量部、クロスポビドン（崩壊剤１）０．１重量部、ステアリン酸マグネシウム０．５重量部からなる錠剤原料混合物を用いて錠剤の製造、錠剤硬度、口腔内崩壊時間の測定および官能評価をおこなった。結果は表２に示す。
［比較例３］
球形マンニトール結晶粒子（調製品１）９３．５重量部にメタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．０重量部、クロスポビドン（崩壊剤１）５．０重量部、ステアリン酸マグネシウム０．５重量部からなる錠剤原料混合物を用いて錠剤の製造、錠剤硬度、口腔内崩壊時間の測定および官能評価をおこなった。結果は表２に示す。
球形マンニトール結晶粒子（調製品１）９３．５重量部にメタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．０重量部、クロスポビドン（崩壊剤１）５．０重量部、ステアリン酸マグネシウム０．５重量部からなる錠剤原料混合物を用いて錠剤の製造、錠剤硬度、口腔内崩壊時間の測定および官能評価をおこなった。結果は表２に示す。
崩壊剤が少ない場合は、口腔内崩壊時間が６０秒超であり、口腔内崩壊錠として適さない。また崩壊剤が多い場合は、加湿乾燥処理後、錠剤硬度が低下するだけではなく、官能評価も不良であり、口腔内崩壊錠として適したものが得られなかった。
（各種崩壊剤の検討）
球形マンニトール結晶粒子（調製品１）９５．５重量部にメタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．０重量部、クロスカルメロースナトリウム（崩壊剤２）３．０重量部、ステアリン酸マグネシウム０．５重量部からなる錠剤原料混合物を用いて錠剤の製造、錠剤硬度、口腔内崩壊時間の測定および官能評価をおこなった。結果は表２に示す。
球形マンニトール結晶粒子（調製品１）９５．５重量部にメタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．０重量部、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（崩壊剤３）３．０重量部、ステアリン酸マグネシウム０．５重量部からなる錠剤原料混合物を用いて錠剤の製造、錠剤硬度、口腔内崩壊時間の測定および官能評価をおこなった。結果は表２に示す。
球形マンニトール結晶粒子（調製品１）９５．５重量部にメタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．０重量部、カルメロースカルシウム（崩壊剤４）３．０重量部、ステアリン酸マグネシウム０．５重量部からなる錠剤原料混合物を用いて錠剤の製造、錠剤硬度、口腔内崩壊時間の測定および官能評価をおこなった。結果は表２に示す。
球形マンニトール結晶粒子（調製品１）９５．５重量部にメタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．０重量部、アルファ化澱粉（崩壊剤５）３．０重量部、ステアリン酸マグネシウム０．５重量部からなる錠剤原料混合物を用いて錠剤の製造、錠剤硬度、口腔内崩壊時間の測定および官能評価をおこなった。結果は表２に示す。
球形マンニトール結晶粒子（調製品１）９５．５重量部にメタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．０重量部、カルボキシメチルスターチナトリウム（崩壊剤６）３．０重量部、ステアリン酸マグネシウム０．５重量部からなる錠剤原料混合物を用いて錠剤の製造、錠剤硬度、口腔内崩壊時間の測定および官能評価をおこなった。結果は表２に示す。
球形マンニトール結晶粒子（調製品１）９５．５重量部にメタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．０重量部、結晶セルロース・軽質無水ケイ酸（崩壊剤７）３．０重量部、ステアリン酸マグネシウム０．５重量部からなる錠剤原料混合物を用いて錠剤の製造、錠剤硬度、口腔内崩壊時間の測定および官能評価をおこなった。結果は表２に示す。
実施例８〜１３については、加湿、乾燥工程後の錠剤硬度（処理後硬度）６ｋｇｆ以上、口腔内崩壊時間４０秒以下、官能評価は良好と、いずれも口腔内崩壊錠に適した錠剤を製造することができた。特に実施例７では口腔内崩壊時間２０秒以下となっており、口腔内崩壊錠として好ましいものを得ることができた。
（噴霧乾燥品と微粉砕結晶品との比較）
市販品１のマンニトール９５．５重量部にメタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．０重量部、クロスポビドン３．０重量部、ステアリン酸マグネシウム０．５重量部からなる錠剤原料混合物を用いて錠剤の製造、錠剤硬度、口腔内崩壊時間の測定および官能評価をおこなった。結果は表２に示す。
市販品２のマンニトール９５．５重量部にメタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．０重量部、クロスポビドン３．０重量部、ステアリン酸マグネシウム０．５重量部からなる錠剤原料混合物を用いて錠剤の製造、錠剤硬度、口腔内崩壊時間の測定および官能評価をおこなった。結果は表２に示す。
［比較例４］
市販品３のマンニトール９５．５重量部にメタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．０重量部、クロスポビドン３．０重量部、ステアリン酸マグネシウム０．５重量部からなる錠剤原料混合物を用いて錠剤の製造、錠剤硬度、口腔内崩壊時間の測定および官能評価をおこなった。結果は表２に示す。
市販品３のマンニトール９５．５重量部にメタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．０重量部、クロスポビドン３．０重量部、ステアリン酸マグネシウム０．５重量部からなる錠剤原料混合物を用いて錠剤の製造、錠剤硬度、口腔内崩壊時間の測定および官能評価をおこなった。結果は表２に示す。
噴霧乾燥品であるマンニトール市販品１および２を用いた、実施例１４および１５については、崩壊時間が６０秒以下、加湿、乾燥工程後の錠剤硬度（処理後硬度）６ｋｇｆ以上、官能評価は良好と、いずれも口腔内崩壊錠として許容範囲内の錠剤を製造することができた。微粉砕結晶品であるマンニトール市販品３を用いた比較例４については、十分な錠剤硬度が得られなかった。
（噴霧乾燥マンニトールの形状の検討）
球形マンニトール結晶粒子（調製品２）９６．５重量部にメタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．０重量部、クロスポビドン（崩壊剤１）２．０重量部、ステアリン酸マグネシウム０．５重量部からなる錠剤原料混合物を用いて錠剤の製造、錠剤硬度、口腔内崩壊時間の測定および官能評価をおこなった。結果は表４に示す。
球形マンニトール結晶粒子（調製品２）９８．０重量部にメタケイ酸アルミン酸マグネシウム０．５重量部、クロスポビドン（崩壊剤１）１．０重量部、ステアリン酸マグネシウム０．５重量部からなる錠剤原料混合物を用いて錠剤の製造、錠剤硬度、口腔内崩壊時間の測定および官能評価をおこなった。結果は表４に示す。
球形マンニトール結晶粒子（調製品１）９６．５重量部にメタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．０重量部、クロスポビドン（崩壊剤１）２．０重量部、ステアリン酸マグネシウム０．５重量部からなる錠剤原料混合物を用いて錠剤の製造、錠剤硬度、口腔内崩壊時間の測定および官能評価をおこなった。結果は表４に示す。
市販品１のマンニトール９６．５重量部にメタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．０重量部、クロスポビドン（崩壊剤１）２．０重量部、ステアリン酸マグネシウム０．５重量部からなる錠剤原料混合物を用いて錠剤の製造、錠剤硬度、口腔内崩壊時間の測定および官能評価をおこなった。結果は表４に示す。
市販品２のマンニトール９６．５重量部にメタケイ酸アルミン酸マグネシウム１．０重量部、クロスポビドン（崩壊剤１）２．０重量部、ステアリン酸マグネシウム０．５重量部からなる錠剤原料混合物を用いて錠剤の製造、錠剤硬度、口腔内崩壊時間の測定および官能評価をおこなった。結果は表４に示す。
球形マンニトール結晶粒子（調製品２）９８．０重量部にメタケイ酸アルミン酸マグネシウム０．５重量部、クロスポビドン（崩壊剤１）１．０重量部、ステアリン酸マグネシウム０．５重量部からなる錠剤原料混合物を用いて錠剤の製造、錠剤硬度、口腔内崩壊時間の測定および官能評価をおこなった。結果は表４に示す。
球形マンニトール結晶粒子（調製品２）９８．０重量部にメタケイ酸アルミン酸マグネシウム０．５重量部、クロスポビドン（崩壊剤１）１．０重量部、ステアリン酸マグネシウム０．５重量部からなる錠剤原料混合物を用いて錠剤の製造、錠剤硬度、口腔内崩壊時間の測定および官能評価をおこなった。結果は表４に示す。
球形マンニトール結晶粒子（調製品２）９８．０重量部にメタケイ酸アルミン酸マグネシウム０．５重量部、クロスポビドン（崩壊剤１）１．０重量部、ステアリン酸マグネシウム０．５重量部からなる錠剤原料混合物を用いて錠剤の製造、錠剤硬度、口腔内崩壊時間の測定および官能評価をおこなった。結果は表４に示す。
実施例１６〜２３については、加湿、乾燥工程後の錠剤硬度（処理後硬度）４ｋｇｆ以上、口腔内崩壊時間４０秒以下、官能評価は良好と、いずれも口腔内崩壊錠に適した錠剤を製造することができた。特に球形マンニトール結晶粒子である調製品１又は２を使用した実施例１６〜１８と２１〜２３では口腔内崩壊時間２０秒以下となっており、口腔内崩壊錠として好ましいものを得ることができた。
本発明により、製造工程中、流通工程中での取り扱いが容易な口腔内崩壊錠を簡便に製造することが可能となる。
Claims (8)
- 噴霧乾燥マンニトール結晶粒子と、導水剤と、崩壊剤を含有する粉体を圧縮成形後、加湿、乾燥を経ることによって、加湿、乾燥前よりも硬度を上昇させた、口腔内崩壊錠の製造方法。
- 噴霧乾燥マンニトール結晶粒子が、アスペクト比が１．０〜１．２、試験法Ａによる吸油率１が２５〜６０％、吸油率２が１５〜４０％であって、試験法Ａによる吸油率１及び吸油率２について、
（１）中鎖脂肪酸トリグリセライド３０ｇと試料マンニトール１５ｇを１００ｍＬのガラス製ビーカーに入れ、粉体を破砕しないように穏やかにスパチュラで油と粉末試料とをかき混ぜたのち、真空定温乾燥機に入れ、室温で０．６７パスカルまで減圧して３時間油を含浸させ、
（２）次に、目開き４５μｍのろ布を敷いた遠沈管（底に孔のあるもの）に移し、遠心分離器を用いて１３００Ｇに設定し１０分間遠心分離し、遠心分離後の試料入り遠沈管重量と遠沈管風袋重量の測定値から遠心分離後に遠沈管内に残った粉末試料の重量（重量ａ）を求め、［（重量ａ−１５）／１５］×１００により計算された値を吸油率１とし、
（３）更に、１００ｍＬのガラス製ビーカーに遠心分離後の試料入り遠沈管を入れ、ｎ−ヘキサン２０ｇを粉末試料の上から加え、遠心分離器を用いて１３００Ｇに設定し１０分間遠心分離し、次に、遠心分離後の試料入り遠沈管重量と遠沈管風袋重量の測定値から遠心分離後に遠沈管内に残った粉末試料の重量（重量ｂ）を求め、［（重量ｂ−１５）／１５］×１００により計算された値を吸油率２とし、
平均粒子径１５〜１６５μｍの粉末のゆるみかさ密度が０．３５〜０．６０ｇ／ｃｍ3で、安息角が３０〜５０度である球形マンニトール結晶粒子であることを特徴とする、請求項１に記載の口腔内崩壊錠の製造方法。 - 前記導水剤が、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムであることを特徴とする、請求項１または２に記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
- 前記崩壊剤が、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロースカルシウム、アルファ化澱粉、カルボキシメチルスターチナトリウム、結晶セルロース・軽質無水ケイ酸から選ばれる１種以上であることを特徴とする、請求項１〜３のいずれか一つに記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
- 圧縮成形を１００ｋｇｆ〜１０００ｋｇｆの成形圧で行うことを特徴とする、請求項１〜４のいずれか一つに記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
- 圧縮成形後で加湿、乾燥前の硬度が２．０ｋｇｆ〜２０．０ｋｇｆであることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか一つに記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
- 加湿、乾燥後の硬度が４．０ｋｇｆ〜２０．０ｋｇｆであり、口腔内崩壊時間が５秒〜６０秒であることを特徴とする、請求項１〜６のいずれか一つに記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
- 加湿、乾燥後の硬度が４．０ｋｇｆ〜２０．０ｋｇｆであり、口腔内崩壊時間が５秒〜４５秒であることを特徴とする、請求項２〜６のいずれか一つに記載の口腔内崩壊錠の製造方法。
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