KR101626873B1 - 구강붕해정제 - Google Patents

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KR101626873B1
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카르멘 유베다 페레즈
이그나시오 디에즈 마르틴
파블로 파블로 알바
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라보라토리오스 레스비, 에스.엘.
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Abstract

본 발명은 건조 분말 혼합물의 직접 압축에 의해 수득할 수 있는 구강붕해정에 관한 것으로, 상기 혼합물은 15 중량% 이하의 칼슘 실리케이트, 적어도 50%의 희석제, 붕해제 및 활성 성분을 포함한다. 본 발명은 분말형태의 특정 부형제를 균질하게 혼합하고 상기 혼합물을 직접 압축하는 것에 의한 정제의 제조방법에 관한 것이다. 상기 정제는 구강 내에서 신속히 붕해, 특히 15초 이내에 붕해된다.

Description

구강붕해정제{orodispersible tablet}
본 발명은 고형의 약학적 제형에 관한 것으로, 구체적으로는 좋은 맛, 견고성도와 기계적 강도 특성을 가지고, 이들을 얻기 위해 종래의 생산 방법을 사용하며, 구강 내 타액에 의해 빠르게 분해되는 경구 투여용 정제에 관한 것이다.
물 없이 입에서 빠르게 분해되는 고체 제형의 개발은 이러한 약학적 제형이 일반 사람들 뿐만 아니라, 노인, 유아, 정신적 문제를 가진 환자 및 비협조적인 환자와 같이 삼키는 것에 어려움을 가진 환자들에게 공급하는 것에 대한 이점들 때문에 매우 주목 된다; 왜냐하면, 이는 물 없이 약의 투여를 가능하게 하기 때문이다. 또한, 상기 제형은 입 속에서 분해되기 때문에, 약물이 입, 인두 및 위장 부분에서 흡수될 수 있다. 위장 전(pre-gastric) 약물 흡수는 간의 1차 대사를 막는다.
2004년 6월에 출판된 유럽 약전(Ph.Eur.) 5판, 증보판 5.2에 의하면, 구강붕해정(orodispersible tablet)은 삼키기 전에 빠르게 분해되는 입속에 넣을 수 있는 비코팅성 정제로 정의되어 있다. 그것은 또한 Ph. Eur. 2.9.1. 방법에 따른 정제 및 캡슐 분해 시험에서 3분이내에 분해되어야 하는 것이다.
몇몇의 기술은 상업적 경구 속용해성 시스템을 생산하는 것을 가능하게 한다. 상기 기술은 제조시 사용하는 방법에 따라 냉동 건조(Zydisⓡ, Quicksolvⓡ and Lyocⓡ), 주형법(molding)(FlashDoseⓡ) 및 압축 기술로 일반적으로 분류된다.
냉동 건조(동결 건조, lyophilization)는 약물 용액 또는 구조-형성 부형제(structure-forming excipients)를 함유한 약물 현탁액으로부터 용매를 제거하는 공정이다. 정제는 높은 다공성 조직망이 특징이다; 그들은 물을 빨리 흡수하여 용해되고, 함유된 약물을 방출한다. 냉동 건조 공정은 약물 안정성에 영향을 줄 수 있는 불리한 열 반응을 제거한 낮은 온도에서 수행한다. 그러나 냉동 건조 공정은 매우 비싸고, 규모가 커질 때(scale-up) 문제가 발생한다. 또한, 제형 결과물은 높은 견고성도, 고온 및 다습에서 낮은 안정성 및 기계적 특성이 좋지 않은 특성을 가진다. 게다가, 때로는 특수한 포장을 필요로 한다.
주형 기술은 두 개의 서로 다른 공정; 용매 공정과 열 공정에 기초할 수 있다. 용매 주형 공정(solvent molding process)은 약물과 부형제를 함유한 약물 용액 또는 현탁액을 제조하는 공정과 상압에서 용매의 증발시키고 건조하는 공정을 포함한다. 열 주형 방법(heat molding method)에서는 정제들이 순간 융해와 원심력의 동시 작용에 의해 비정형의 솜 형태로 가공된 당 또는 다당류로 구성된 솜사탕 또는 전단형(shearform)의 매트릭스(matrix)를 사용하여 형성된다. 주형 기술은 높은 약물 용량 정제를 제조하는 것을 가능하게 하고, 산출되는 정제는 빠른 가용성을 보인다. 그러나 그것들은 기계적 강도가 낮기 때문에, 주형 정제는 블리스터 포켓(blister pocket)을 다루고 개방하는 동안에 부식 및 분해될 수 있다. 또한, 감미(taste masking) 기술은 이 기술에서 추가적으로 요구되는 것이다.
속용해정(fast dissolving tablet)을 제조하는 종래의 공정은 잘 확립된 기술인 점, 제조 비용이 낮은 점, 기술 이전이 쉽다는 점(예를 들어, 다른 생산자에게 이전이 쉽다)과 같은 몇 가지 이점을 가진다. 높은 다공성과 적당한 기계적 내구성을 가진 정제를 개발하기 위하여, 압축에 이은 과립화(습식(wet)과립화, 건식(dry)과립화 및 주형(molding)과립화); 및 직접 압축을 포함하는 많은 전략이 시도되었다.
과립화 공정에서, 속용해정은 초붕해제(superdisintegrant) 및 다른 적절한 부형제와 입자를 혼합하고, 구강에서 제한된 양의 타액으로 빠르게 분해할 수 있는 정제를 얻기 위한 압축에 의해 제조된다. 이 기술에 기반을 둔 제제는 유럽특허 EP0 548 356에 기재된 Prographarm의 FlashTabⓡ이다.
관련된 사항으로, EP1681048은 중간 단계로서 과립화와 이후의 과립의 압축으로 제조된 올란자핀(olanzapine)의 구강붕해정을 기재하고 있다. 유사한 방법이 DE102005009241 및 IP.Com Journal, 2006에 기재되어 있지만, 그것들은 다른 활성 성분을 포함한다. EP1488811은 제조된 과립의 주형 압축에 의해 얻어진 프라바스타틴(pravastatin)의 구강붕해정에 관한 것이다. EP1674083은 먼저 성분을 함유한 분산물을 분산 건조 기구에서 과립화하는 단계, 얻어진 과립을 활성 성분과 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate)와 혼합하는 단계 및 마지막으로 혼합물의 정제 공정(tabletting process)을 수행하는 단계에 의해 제조된 속붕해정(fast disintigrating tablet)을 기재하고 있다.
과립화 방법을 통해 얻어진 정제는 빠른 가용성을 보여줌에도 불구하고, 가용성 비율은 정제의 강도와 관련이 있고, 동결 건조 정제보다 속도가 더 느릴 수 있다. 게다가, 과립화 이후 약물 안정성과 관련된 문제가 발생될 수 있다.
직접 압축(direct compression)은 기술적인 관점에서 볼 때 가장 간단하고 가장 비용 효율이 높은 정제 제조 기술을 제시한다. 속용해정은 향상된 특성을 가지는 적절한 부형제의 사용에 의해 제조될 수 있다. 이 기술에서 알려진 두 가지 제제로, 국제 특허출원 WO 99/44580에 기재된 Euran의 Zipletsⓡ와, 미국 특허 번호 US 6,024,981에 기재된 Cima의 DuraSolvⓡ가 있다. 직접 압축에 기초한 기술은 붕해 및 용해 속도를 증가시키는 매우 잘 알려진 초붕해제와 같이 향상된 특성을 가지는 적절한 부형제를 사용한다. 수용성 부형제, 때로는 발포제(effervescent agent)와 같은 물질은 붕해 과정을 돕는다. 초붕해제의 효율을 증가시키는 불용성 물질의 첨가: 붕해 시간은 친수성의 불용성 물질이 증가함에 따라 감소한다.
Zipletsⓡ 기술은 마이크로캡슐 및 과립으로부터 수용성 또는 불수용성 약물의 감미 및 빠른 방출을 얻기 위하여 사용된다. 생성된 속용해정은 예를 들어 인산 칼슘과 같은 물에 불용성인 최소한 하나의 무기 부형제, 예를 들어, 크로스포비돈(crospovidone)과 같은 하나 이상의 붕해제 및 선택적으로 수용성 부형제를 포함하는 혼합물의 직접 압축에 의해서 얻어진다. 그러나 생성된 속용해정은 입속에 많은 양의 잔여물을 남기고 기호성을 좋지 않게 하는 불용성 부형제를 높은 비율로 포함한다.
DuraSolvⓡ 기술은 포장 주의사항 없이 더 강한 정제를 제공하도록 한다. 이 기술은 모래가 있는 것 같은 느낌을 입에서 느끼지 않고 빠르게 용해되는 미세 입자의 형성을 위한 종래의 비-직접적 압축 충전재(덱스트로오스, 만니톨, 소르비톨, 락토오스 및 수크로오스와 같은)의 사용에 기초를 두고 있다.
그러나, 구강붕해정을 제조하기 위한 상기 모든 과정은 다음과 같은 불이익을 더 많거나 적은 정도로 포함한다.
- 구강에서 분해된 후 모래가 있는 느낌을 가지는 제형을 제공하고, 결과적으로 기호성의 문제를 주는 불용성 부형제 또는 마이크로캡슐화된 활성 물질의 높은 함량.
- 10초 이내에 용해되는 구강 동결 건조물 또는 웨이퍼(wafer)와 비교하여 지나치게 긴 분해 시간.
- 종래의 포장 또는 운반 작업에 대한 기계적 저항성의 결핍
미국 특허 US 6,610,266은 낮은 가로 세로의 비율을 가지는 칼슘 메타실리케이트(calcium metasilicate)의 제조 및 직접 압축에 의해 속용해정을 제조하기 위한 이의 용도를 기재하고 있다. 그러나, 약 40중량%의 많은 양의 부형제가 정제를 제조하기 위해 요구되며, 이에 정제의 기호성 뿐만 아니라 크기에도 부정적 영향을 미친다.
국제 출원 WO 03/030868은 급속 용융 경구 투여제의 제조를 위한 칼슘 실리케이트(calcium silicate)의 용도를 기재하고 있다. 이 경우에, 상기 부형제가 매우 높은 비율로 사용됨과 더불어, 전-과립화를 포함하기 때문에 제조 과정은 더욱 복잡하다.
따라서, 본 발명의 목적은 구강 내에서 신속하게 용해되고, 좋은 기호성을 나타내며, 직접 압축과 같은 종래의 공정에 의해서 제조될 수 있는 구강붕해정을 제공하는 것이다.
본 발명의 발명자들은 최대 15 중량%, 적어도 50 중량%의 희석제 및 붕해제를 포함하는 건조 분말 혼합물에 기초한 제형으로, 직접 압축에 의해 구강붕해정을 제조할 수 있고, 보다 복잡한 기술을 사용하여 얻은 것들과 매우 유사한 붕해 시간을 가지는 제형을 놀랍게도 찾아냈다. 사실, 본 발명의 구강붕해정은 구강에서 15초 이내에 분해될 수 있고, 또한 높은 기계적 저항성, 낮은 견고성도(friability) 및 흡습성(higroscopicity)를 가지며, 이는 짧은 붕해 시간을 얻기 위하여 낮은 저항성 및 높은 다공성을 가지는 정제를 제조하는 것이 필요한 다른 기술들에 비해서 중요한 이점이 된다.
직접 압축은 활성 성분이 다습한 환경(물 또는 다른 용매) 또는 높은 온도 및 경구 제제의 안정성을 약화시킨다고 알려진 조건들의 지배를 받지 않는 점에서 다른 복합 기술에 비해 중요한 이점을 제공한다. 또한, 그것의 간편성 때문에, 직접 압축은 경제적인 면 및 에너지 면에서 제조 비용의 절감을 가져오는 간단한 기구만을 필요로 한다.
비쌀 뿐만 아니라, 매우 자연상태에서 거칠고 과립성이어서 입에서 거친 분산물을 초래하는 직접 압축에 의한 다른 전형적인 제형과는 달리, 구강붕해정을 제조하기 위한 본 발명의 제형은 향상된 기호성을 제공한다. 이러한 기술적 특징은 입속에서 불쾌한 맛을 유발하고 그리하여 환자의 치료 순응도를 감소시키는 것을 초래하고 잔여 부형제를 접합시켜 입속에서 정제의 분산을 어렵게 하는 덩어리를 형성하는 것을 막는 부형제로서 칼슘 실리케이트를 혼합한 것에 주로 기인한다.
더욱이, 본 제형이 가지는 중요한 이점 중 하나는 그것의 장축의 30% 이하의 두께를 가지는 정제를 제공하여 입속에서의 분해를 유리하게 하고 기호성이 향상된다는 것이다. 이러한 특성은 삼키기에 어려움을 가지는 환자에 대한 활성 성분의 투여를 한층 더 용이하게 한다. 또한, 칼슘 실리케이트의 양이 매우 낮기 때문에, 정제의 최종 크기에 영향을 주지 않으면서 활성 성분이 많이 함유된 정제를 정교하게 만들어낼 수 있다.
그러므로, 일 측면에서 본 발명은 건조 분말 혼합물의 직접 압축에 의하여 얻을 수 있는 구강붕해정과 관련된 것이고, 상기 혼합물은
- 15중량% 이하의 칼슘 실리케이트
- 적어도 50중량%의 희석제
- 적어도 하나의 붕해제
- 적어도 하나의 활성 성분
을 포함한다.
또한, 본 발명의 발명자들은 제형에 발포성 성분을 포함시키는 것에 의해 상기 정제의 기호성에 있어 높은 향상을 가져옴을 발견하였다. 그 결과, 본 발명의 제형에는 추가적으로 발포성 성분이 포함될 수 있다.
두 번째 측면에서 본 발명은
a) 건조 분말 성분을 필요한 양만큼 혼합하는 단계; 및
b) a)단계에서 얻어진 혼합물에 직접 압축을 가하는 단계
를 포함하는 상기 정제의 제조를 위한 공정에 관한 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 건조 분말 혼합물의 직접 압축에 의해서 얻을 수 있는 구강붕해정에 대한 것으로, 상기 혼합물은 15중량% 이하의 칼슘 실리케이트, 적어도 50중량%의 희석제, 적어도 하나의 붕해제 및 적어도 하나의 활성 성분을 포함한다. 이러한 고형 제형은 환자의 입속에서 빠르게 분해되며, 또한 불수용성의 물질들이 매우 최소화되어 있기 때문에, 긍정적인 감각 느낌을 제공한다.
상기 구강붕해정은 물이 필요한 것이 아닌 투여의 경우, 정제를 삼키는 것에 어려움을 가진 환자에 대한 투여의 경우 또는, 만약 특이한 정제 형태일 때, 목이 막히는 것에 두려움이 있는 노인 또는 어린 아이에게 투여하는 경우에 이롭게 사용된다. 구강붕해정은 인간에게 안전하게 투여될 수 있다.
칼슘 실리케이트
본 발명의 내용에서, 용어“칼슘 실리케이트”는 자연 또는 합성의 물질로, 칼슘과 실리콘의 몰 비율이 약 1.0인 CaSiO3라는 화학식을 가지는 물질이다. 특정 실시예에서, 본 발명에서 사용된 칼슘 실리케이트는 자연적으로 형성된 광물(mineral)로, 약 0.8에서 1.3인 CaO/SiO2 몰 비율을 가지며, 규회석(wollastonite)이라고 알려져 있는 것이다. 1A형(wollastonite), 2M형(parawollastonite) 및 7M형(pseudowollastonite)과 같은 규회석 광물의 서로 다른 결정형이 존재하며, 1A형이 가장 많은 자연적 형태이다. 천연 칼슘 실리케이트는 단단함 및 견고함을 제공하는 결정형 및 높은 가로 세로의 비율(3:1 이상, 20:1이상 까지)을 가진다.
칼슘 실리케이트의 결정형, 더욱 바람직하게는 오르토(ortho-), 메타(meta-), 알파(alpha-) 트리클리닉(triclinic) 형의 칼슘 실리케이트를 사용하는 것이 바람직하다. 알파 트리클리닉 칼슘 실리케이트 결정의 예는 Aldrich Chmical로부터 상업적으로 구입할 수 있는 것으로, 표면적 1.3 m2/g, 부피 밀도 0.63 g/cc, 참밀도 2.90g/cc 및 1% w/w 미만의 휘발성의 사양을 만족하는 것과 J.M Huber Inc., Tomita Pharmaceutical Co., 및 Aldrich Chmical에서 구입가능한 것으로 표면적 1.0 내지 15 m2/g, 부피 밀도 0.50 내지 0.63 g/cc, 참밀도 2.40 내지 2.90 g/cc 및 1% w/w 미만의 휘발성의 사양을 만족하는 것이 있다. 오르토-, 메타- 칼슘 실리케이트 형태의 예는 Alfa-Aesar로부터 구입가능한 것으로, 표면적 0.98 내지 2.5 m2/g, 부피 밀도 0.49 내지 0.90 g/cc, 참밀도 2.90 내지 3.30 g/cc 및 휘발성 1% w/w 미만의 범위에 해당하는 것이다.
다른 바람직한 실시예에서, 제형에 사용된 칼슘 실리케이트는 비결정형이고, 이는 일반적으로 합성에 의하여 생산된다. 실리카 원료는 결정형 이산화규소(silicon dioxide)의 자연적으로 생성된 순수 형태 또는 합성 비결정형 이산화규소로부터 선택될 수 있다. 바람직한 실리카의 형태는 습식실리카(precipitated silica), 실리카 겔(silica gel), 건식 실리카(fumed silica) 또는 콜로이드 실리카(colloidal silica)와 같은 비결정형 이산화규소이다. 칼슘 원료는 규산염, 산화물, 탄산염, 황산염, 수산화물, 이들의 염 또는 이들의 혼합물을 포함하는 군에서 선택될 수 있다.
비결정형 칼슘 실리케이트의 예는 Celite Corp(micro-cell C)과 J.M Huber (Hubersorb 250NF 및 Hubersorb 600NF)로부터 상업적으로 이용가능한 것으로 표면적 190 내지 200 m2/g, 부피 밀도 0.07 내지 0.13 g/cc, 참밀도 1.70 내지 2.5 g/cc 및 휘발성 1% 내지 14% w/w을 가진 것들이다.
이상에서 논의된 천연 또는 합성의 칼슘 실리케이트와 더불어 미국 특허 US 6,610,266에 기재된 것과 같이 합성 칼슘 메타실리케이트를 제형에 사용할 수 있다. 상기 칼슘 메타실리케이트는 낮은 가로 세로 비율(aspect ratio)을 가지는 것과 높은 흡수(water absorption) 특징을 나타내는 균일한 입자의 구조화된 응집(aggregate)을 형성하는 특징이 있다. 구체적으로 칼슘 메타실리케이트의 낮은 가로 세로 비율(평균 장축(major axis) 지름/평균 단축(minor axis) 지름)은 약 1:1 내지 약 2.5:1, 바람직하게는 약 1:1부터 약 1.5:1이고, 흡수량은 약 20ml/100g 내지 약 220ml/100g, 바람직하게는 약 20ml/100g 내지 약 100ml/100g이다. 장축은 비록 반드시 동일 평면상에 있지 않지만 단축과 수직적이다. 칼슘 메타실리케이트는 탈수화(또는 “하소”)될 수 있다.
본 발명의 내용에서, 칼슘 실리케이트라는 용어는 상기 언급된 다른 등급의 칼슘 실리케이트의 혼합물을 포함한다.
희석제
본 발명에 따른 제형은 또한 희석제를 적어도 50중량% 포함한다. 본 발명에서 희석제는 이에 제한되지는 않으나, 단당류, 올리고당 또는 다당류와 같은 당, 및/또는 그들의 산화물 및/또는 환원물; 리보오스(ribose), 락토오스(lactose)의 무수물(anhydrous), 모노하이드레이트(monohydrate), 집합형(agglomerated) 또는 세분화(atomised)된 형태와 같은 다양한 형태; 만니톨(mannitol), 말톨(maltol), 소르비톨(sorbitol), 말티톨(maltitol), 자일리톨(xylitol), 이소말트(isomalt) 및 에리스리톨(erythritol)과 같은 당알코올, 셀룰로오스(cellulose) 분말, 미립자 셀룰로오스, 규화된 미립자 셀룰로오스 또는 하이드록시프로필 셀룰로오스(hydroxyprophyl cellulose), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스와 같은 화학적으로 변형된 셀룰로오스의 유도체; 이소말트(isomalt), 전분, 수크로오스(sucrose), 인산수소칼슘, 칼슘 또는 마그네슘의 탄산염, 산화마그네슘과 같은 허용 가능한 무기화합물, 만니톨(mannitol), 소르비톨(sorbitol), 말티톨(maltitol), 말톨(maltol), 이소말트(isomalt), 자일리톨(xylitol), 에리스리톨(erythritol) 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 당알코올을 포함한다. 바람직한 실시예에서, 희석제는 올리고당 또는 말톨, 만니톨 및 이들의 혼합물에서 선택된 중간 또는 낮은 용해도의 당알코올이다. 더욱 바람직하게는 희석제는 락토오스, 락토오스 모노수화물 및 만니톨로부터 선택된 것이다.
붕해제
“붕해제”라는 용어는 수성 환경에 놓여 졌을 때, 정제의 분해를 촉진하는 화합물로 해석된다. 붕해제가 일단 물과 접촉하게 되면, 결합제의 효율에 반하는 파열력을 발생시키는 팽창, 수화, 부피 또는 형태의 변화가 압축 정제를 분리하게 된다. 그들은 다른 형태군(morphological class)에 속하고 다른 기능적 특성을 가진다. 본 발명의 제형에 사용하기에 적절한 것은 옥수수 전분 및 감자 전분과 같은 천연 전분; 전분 1500과 같은 직접적으로 압축 가능한 전분; 카르복시메틸스타치(carboxymethylstarch) 및 소듐 스타치 글리콜레이트(sodium starch glycolate)와 같은 변성 녹말 또는 전호화분 녹말; 천연 또는 화학적으로 변형된 셀룰로오스, 특히 가교화된 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스(sodium carboxymethyl cellulose)(크로스카멜로스 소듐(croscarmellose sodium)) 또는 저치환 히드록시프로필셀룰로오스(low substituted hydroxypropyl cellulose); 미결정 셀룰로오스(microcrystalline cellulose); 검(gum), 특히 아가검(agar gum) 및 구아검(guar gum); 알긴산(alginic acid) 또는 그것의 염; 아세테이트(acetate) 및 시트레이트(citrate); 당(특히 락토오스, 만니톨 및 소르비톨); 산화 알루미늄; 가교화된 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrolidone), 특히 크로스포비돈(crospovidone)과 같은 합성 고분자를 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시예에서 붕해제는 크로스포비돈 및 크로스카멜로스 소듐이다.
활성 성분
활성 성분은 약학적 성분(약물 성분), 비타민, 무기물 및 식이보충제를 포함할 수 있다. 특정 실시예에서, 활성 성분은 약학적 성분이다. 약학적 성분은 이에 한정되지는 않으나, 위장관 기능 조절제, 항염증제, 진통제, 발기부전 치료제, 항 우울제, 진정제, 수면제, 신경이완제, 편두통완화제, 예를 들어, 로라타딘(loratadine), 데스로라타딘(desloratadine), 슈도에페드린(pseudoephedrine), 세티리진(cetirizine) 및 이들의 혼합물과 같은 항히스타민제, 항생제, 항바이러스제, 심혈관제, 이뇨제, 항고혈압제, 항고지혈증제, 항위궤양제, 구토방지제, 항천식제, 항우울제, 항혈전제, 화학치료제, 호르몬, 구충제, 항당뇨제, 코르티코스테로이드(corticosteroid), 펩티드(peptide), 단백질, 재조합 약물 및 이들의 혼합물을 포함한다.
바람직한 실시예에서, 약학적 성분은 로라타딘(loratadine), 데스로라타딘(desloratadine), 아리피프라졸(aripiprazole), 올란자핀(olanzapine), 리스페리돈(risperodone), 온단세트론(odansetron), 졸미트립탄(zolmitriptan), 리자트립탄(rizatriptan), 프로바트립탄(frovatriptan), 엘레트립탄(eletriptan), 알모트립탄(almotriptan) 및 이들의 염으로 이루어진 군에서 선택된다.
본 발명의 또 다른 특정 실시예에서 활성 성분은 비타민, 미네랄, 식이보충제 및 이들의 혼합물로부터 선택된다.
본 명세서에서, 용어 "비타민"은 식이에서 요구되는 미량의 유기물을 말한다. 비타민의 예는, 이에 제한되지는 않으나, 티아민(thiamine), 리보플라빈(riboflavin), 니코틴산(nicotinic acid), 판토텐산(pantothenic acid), 피리독신(pyridoxine), 바이오틴(biotin), 엽산(folic acid), 비타민 B12, 리포산(lipoic acid), 아스코르브산(ascorbic acid), 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E 및 비타민 K를 포함한다. 용어 비타민은 또한 콜린(choline), 카르니틴(carnitine) 및 알파, 베타 및 감마 카로틴(alpha, beta and gamma carotene)을 포함한다.
용어 "미네랄"은 인간의 식이에서 요구되는 무기물, 금속 등을 말한다. 미네랄의 예는, 이에 제한되지는 않으나 칼슘, 철, 아연, 셀레늄(selenium), 구리, 요오드(iodine), 마그네슘, 인, 크롬(chrominium)등 및 이들의 혼합물을 포함한다.
용어 “식이보충제”는 소량 투여 시 주목 할 만한 영양상의 효과를 가지는 물질이다. 식이보충제는 이에 제한되지는 않으나 화분(pollen), 겨, 맥아, 켈프(kelp), 대구간유, 인삼, 어유(fish oil), 아미노산, 단백질 및 이들의 혼합물과 같은 성분을 포함한다. 적절하게는, 식이보충제에는 비타민과 미네랄이 포함될 수 있다.
일반적으로 제형에 포함되는 활성 성분의 양은 공지된 약학 공식에 따라 선택될 수 있다. 효과적인 약학적 성분의 양은 특별히 예상된 것이다. 용어 “유효량”은 필요한 치료적 반응을 이끌어내는데 충분한 약물 또는 약학적인 활성 물질의 양 또는 수량이다. 비타민 또는 미네랄에서 언급된 것으로서, 용어 “유효량”은 권장된 일일 투여량의 최소한 10% 정도를 의미한다.
사용된 활성 성분의 양은 매우 다양할 수 있다. 본 발명의 기술 분야에서 통상적 기술자는 활성 성분의 물리적 특성, 정제의 크기 및 다른 성분의 요구가 제형에서 그것의 제한적 함량에 직접 영향을 줄 것이라는 것을 충분히 인식할 것이다. 그러나, 일반적으로 활성 성분은 제형의 전체 중량에 대해서 30중량%를 초과하지 않고, 바람직하게는 1 내지 약 20중량%, 가장 바람직하게는 1 내지 15중량%이다. 또한, 본 발명의 발명자들은 본 발명의 제형에 발포성 성분을 포함시키면 정제의 기호성이 증진되어 좋은 감각 느낌을 제공하는 것을 발견하였다. 그러므로, 본 발명의 제형은 추가적으로 발포성 성분을 포함할 수 있다. 본 발명의 제형에 사용될 수 있는 적절한 발포성 성분은 CO2 공여체 및 유기산을 포함하는 혼합물이다. 전형적인 CO2 공여체는 중탄산나트륨, 중탄산칼륨, 탄산나트륨 및 탄산칼륨과 같은 탄산염 및 중탄산염을 포함한다. 유기산의 예는, 이에 제한되지는 않으나, 시트르산(citric acid), 말산(malic acid), 타르타르산(tartaric acid), 아디프산(adipic acid), 푸마르산(fumaric acid)을 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물은 계면활성제, 향미제, 윤활제, 감미제, 활택제, 항결합제 및 이들의 혼합물과 같은 종래의 부형제를 또한 포함할 수 있으며, 이들은 구강붕해성 약학적 조성물의 정밀성(elegancy)와 작용성에 영향을 준다. 상기 제형에 사용되는 추가 부형제는 소량, 예를 들어 일반적으로 정제 전체 중량의 10%미만, 바람직하게는 5%미만으로 존재한다.
본 발명에서 윤활제는 구강 붕해성 약학적 조성물의 작용성에 용향을 줄 수 있는 추가적인 부형제로 사용된다. 윤활제의 예는 이에 제한되지는 않으나, 탈크(talc), 소듐벤조네이트(sodium benzonate), 소듐 스테아릴 푸마레이트(sodium stearyl fumarate, Pruv), 칼슘 스테아레이트(calcium stearate), 마그네슘 스테아레이트(magnesium stearate), 아연 스테아레이트(zinc stearate), 글리세릴 베헤네이트(glyceryl behenate), 스테아린산(stearic acid) 및 글리세릴 모노스테아레이트(glyceryl monostearate)를 포함한다. 본 발명의 조성물에 있어서 바람직한 윤활제는 소듐 스테아릴 푸마레이트 또는 마그네슘 스테아레이트 또는 이들의 혼합물이다. 바람직하게는 본 발명의 윤활제는 약 0.25 내지 5중량%의 양으로 사용된다.
본 발명의 조성물에서 사용되는 적절한 향미제는 이에 제한되지는 않으나, 딸기, 체리, 오렌지, 페퍼민트, 블랙커런트, 바나나, 라스베리, 레드프루트(red fruit), 와일드베리(wild berry) 및 카라멜(caramel) 향을 포함한다. 바람직하게는 본 발명의 향미제는 2중량% 이하의 양으로 사용된다.
감미제는 아스파탐(aspartame), 칼륨 아세설팜(potassium acesulfame), 소듐 사카리네이트(sodium saccharinate), 네오헤스페리딘 디하이드로칼콘(neohesperidine dihydrochalcon), 수크랄로오스(sucralose), 수크로오스(sucrose), 프럭토오스(fructose), 모노암모늄 글리시리지네이트(monoammonium glycyrrhizinate) 및 이들이 혼합물로 이루어진 군에서 선택할 수 있다. 바람직하게는 본 발명의 감미제는 1 내지 2중량%의 양으로 사용된다.
본 발명의 구강붕해정은 입에서 빠르게 분해될 수 있고, 높은 기계적 저항 및 낮은 견고성도를 가진다. 용어 “견고성도(friability)”는 제조, 포장, 선적 및 고객의 사용시 다룸에 의한 부스러짐 없이 충격과 마모에 견딜 수 있는 정제의 능력의 측정할 수 있는 지표를 말한다. 본 발명의 구강붕해정은 1% 이하, 바람직하게는 0.8% 이하의 견고성도를 가진다.
본 발명에서 사용되는 제형은 매우 얇은 두께를 가지는 경구붕해정을 제조할 수 있게 하여 정제의 표면적을 증가시키고 결과적으로 분해 속도를 증가시키도록 한다. 본 발명의 바람직한 실시예에서 구강붕해정은 장축의 30% 이하의 두께를 가진다. 이러한 얇은 두께는 그것의 분해력 뿐만 아니라 기호성도 제공한다. 이와 같이, 바람직한 실시예에서 본 발명의 구강붕해정은 20초 이내에, 더 바람직하게는 15초 이내에, 더욱 바람직하게는 10초 이내에 분해된다.
본 발명의 구강붕해정은 건조 분말 혼합물의 직접 압축에 의하여 제조된다. 용어 “직접 압축”은 본 발명의 내용에서 타공기(die cavity) 안으로 균등하게 들어가 단단한 압축을 형성하고, 활성 성분과 부형제(희석제, 보충제, 붕해제 및 윤활제를 포함)의 분말 혼합물을 정제로 직접 압축되는 공정을 정의하기 위하여 사용된다. 습식 또는 건식 입자화 과정에 의한 분말 혼합물의 전처리 과정은 적용되지 않는다. 제형에 효능 약물이 첨가될 때, 이들은 용액에서 부형제의 하나로 분사될 수 있다.
용어 “건조 분말 혼합물”은 분말 형태의 성분의 혼합물로 이해되며, 여기에서 상기 성분은 사전에 별도로 그물망의 크기가 640㎛ 이하인 체를 통과한 것이고, 입자의 크기가 그보다 더 작다는 것과 어떤 입자화 과정, 액체 용매에서 용해 또는 분산된 것이 아니라는 것을 보장하는 것이다.
바람직한 실시예에서, 칼슘 실리케이트, 희석제, 붕해제 및 활성 성분은 분말 형태로 함께 균등하게 혼합되어 균질 혼합물을 준비하였다. 그런 다음, 혼합물은 직접 압축을 하여 정제 형태의 고형 조제물을 제조하였다. 예를 들어, 분말 혼합물은 정제 압축기의 다이(die)에 채워지고, 충분한 압력을 가해 고형 정제를 형성하였다. 이러한 압력은 다양할 수 있고, 전형적으로 약 1,000 내지 20,000 N의 범위, 특히 바람직하게는 3,000 내지 15,000 N의 범위이다. 직접 압축은 정제를 생산하는 가장 쉬운 방법이고, 생산 비용이 낮다는 매우 큰 이점을 가진다. 또한, 이는 종래의 도구, 보통 사용가능한 부형제 및 제한된 수의 공정 단계를 사용한다.
산출된 압축 고형 조제물은 적절한 강도와 경도를 가지고, 유통 및 저장되는 동안 분해되지 않는다.
따라서 본 발명은 구강 내에서 신속하게 용해되고, 좋은 기호성을 나타내며, 직접 압축과 같은 종래의 공정에 의해서 제조될 수 있는 구강붕해정을 제공한다. 본 발명의 구강붕해정은 분해 속도가 빠르면서도 종래의 제조 방법을 통해 쉽게 정제를 생산하며, 기호성이 증진되었기 때문에 경구 투여시 많은 이점이 있다.
하기 실시예에서는 본 발명의 특정 실시예를 한층 더 서술한다. 그러나 이들은 본 발명의 범위를 어떠한 방향으로도 제한하려는 것은 아니다.
실시예
< 실시예 1>
구강붕해정은 표 1에 기재된 성분을 가지는 조성을 사용하여 하기 정의된 방법에 따라 만들어진다.
mg %(w/w)
1. 올란자핀(Olanzapine) 10.00mg 12.50%
2. 락토오스 모노하이드레이트 (lactose monohydrate) 54.61mg 68.26%
3. 저치환도 하이드로프로필셀룰로오스
(low-substituted Hydroxypropylcellulose)
3.20mg
4.00%
4. 크로스포비돈(crospovidone) 2.40mg 3.00%
5. 칼슘실리케이트(calcium silicate) 7.20mg 9.00%
6. 아스파탐(aspartame) 1.07mg 1.33%
7. 바나나향 0.16mg 0.20%
8. 오렌지향 0.16mg 0.20%
9. 콜로이달 무수실리카
(colloidal anhydrous silica)
0.40mg
0.50%
10. 마그네슘 스테아레이트 (magnesium stearate) 0.80mg 1.00%
총합 80mg 100%
제조 방법
구강붕해정은 다음 과정에 따라 얻었다.
a) 제형의 성분의 무게를 측정하였다;
b) 성분 4 및 5를 그물망의 크기가 0.5 내지 0.6mm인 체에서 걸렀다;
c) b)단계의 재료를 적절한 용기에서 균질 혼합물이 얻어질 때까지 혼합하였다;
d) 성분 1, 2, 3, 6, 7, 8 및 9를 그물망의 크기가 0.5 내지 0.6mm인 체에서 걸렀다;
e) d)단계의 재료를 c)단계에서 얻어진 혼합물과 적절한 용기에서 균질 혼합물이 얻어질 때까지 혼합하였다;
f) 성분 10을 그물망의 크기가 0.3 내지 0.4mm인 체에서 거르고, e)단계에서 얻어진 균질 혼합물에 가한 후 그 전체를 적절한 용기에서 약 5분간 혼합한다;
g) f)단계에서 얻어진 혼합 분말은 적절한 펀치(punch)가 갖추어진 정제 기계에서 압축되었다.
분해시간 : 10 초
중량 : 80mg
파열에 대한 저항성 : 33N
견고성도 : <0.1%
두께 : 1.77mm
분해 시간
분해 시간은 아래와 같은 과정에 따라 측정하였다.
거름 종이를 페트리접시(Petri dish)의 바닥에 깔고 균질의 습도에 도달하도록 정제수를 붓는다. 상기 기재한 바와 같이 제조된 정제를 습기를 준 종이 위에 놓고, 정제가 완전히 분해되는 시간을 측정하였다. 시험은 6회 실시하였고, 결과는 평균을 내었다.
정제 중량
20개의 정제는 자동 저울에서 무게를 측정하였고, 평균 중량을 계산하였다.
파열에 대한 저항성
10개의 정제의 파열에 대한 저항성은 Ph. Eur. 2.9.8.에 기재된 도구와 방법에 의하여 측정되었다.
견고성도
정제의 견고성도는 Ph. Eur. 2.9.7.에 기재된 도구와 방법에 의하여 측정되었다.
두께
정제의 두께는 정제의 양 표면의 중앙 지점 사이의 거리이고, 마이크로미터(micrometer)로 측정되었다.
< 실시예 2>
정제는 표 2에 기재된 성분을 가지는 제형을 사용하여 하기 과정에 따라 제조되었다.
mg %(w/w)
1. 올란자핀 10.00mg 13.33%
2. 락토오스 모노하이드레이트 40.98mg 54.63%
3. 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 3.00mg 4.00%
4. 크로스포비돈 3.00mg 4.00%
5. 칼슘 실리케이트 9.00mg 12.00%
6. 아스파탐 1.00mg 1.33%
7. 칼슘 카보네이트 3.00mg 4.00%
8. 타르타르산 3.75mg 5.00%
9. 바나나향 0.15mg 0.20%
10. 콜로이달 무수 실리카 0.38mg 0.50%
11. 마그네슘 스테아레이트 0.75mg 1.00%
총합 75mg 100%
제조 방법
구강붕해정은 하기 과정에 따라 얻었다.
a) 제형의 성분의 무게를 측정하였다;
b) 성분 4 및 5를 그물망의 크기가 0.5 내지 0.6mm인 체에서 걸렀다;
c) b)단계의 재료를 적절한 용기에서 균질 혼합물이 될 때까지 혼합하였다;
d) 성분 1, 2, 3, 6, 7, 8, 9 및 10을 그물망의 크기가 0.5 내지 0.6mm인 체에서 걸렀다;
e) d)단계의 재료를 c)단계에서 얻어진 혼합물에 가한 후 적절한 용기에서 균질 혼합물이 얻어질 때까지 혼합하였다;
f) 조성물 11을 그물망의 크기가 0.3 내지 0.4mm인 체로 거른 후, e)단계에서 얻어진 균질 혼합물에 가한 후 전체를 적절한 용기에서 약 5분간 혼합하였다;
g) f)단계에서 얻어진 혼합 분말은 적절한 펀치(punch)가 갖추어진 정제 기계에서 압축하였다.
분해 시간 : 11초
중량 : 75mg
파열에 대한 저항성 : 36N
견고성도 : 0.17%
두께 : 1.65mm
< 실시예 3>
정제는 표 3에 기재된 성분을 가지는 제형을 사용하여 하기 과정에 따라 제조되었다.
PR-42 mg %(w/w)
1.졸미트립탄(zolmitriptan) 2.5 2.77
2. 만니톨 입자 (mannitol
granule)		 73.45 81.61
3. 크로스포비돈 4.5 5
4. 칼슘 실리케이트 6.3 7
5. 아스파탐 0.9 1
6. 오렌지향 0.9 1
7. 딸기향 0.1 0.11
8. 마그네슘 스테아레이트 1.35 1.5
총합 90 100
제조 방법
구강붕해정은 하기 과정에 따라 얻었다:
a) 제형의 성분의 무게를 측정하였다;
b) 성분 1 및 충분한 양의 2는 균질 혼합물이 되도록 하고, 3 및 4는 그물망의 크기가 0.5 내지 0.6mm인 체에서 걸렀다;
c) b)단계의 물질을 적절한 용기에서 균질혼합물이 될 때까지 혼합하였다;
d) 성분 2의 잔여물과 성분 5, 6 및 7을 그물망의 크기가 0.5 내지 0.6mm인 체에서 걸렀다;
e) d)단계의 물질을 적절한 용기에서 균질 혼합물이 될 때까지 혼합하였다;
f) 성분 8을 그물망의 크기가 0.5 내지 0.6mm인 체에서 거르고, e)단계에서 얻어진 균질 혼합물에 가한 후, 전체를 약 2분간 적절한 용기에서 혼합하였다;
g) f)단계에서 얻어진 혼합 분말을 적절한 펀치가 구비된 정제 기계에 의해서 압축하였다.
분해 시간 : 9초
중량 : 90mg
파열에 대한 저항성 : 17N
견고성도 : 0.45%
두께 : 2.1mm
< 실시예 4>
정제는 표 4에 기재된 성분을 가지는 제형을 사용하여 하기 과정에 따라 제조되었다.
mg %(w/w)
1. 온단세트론 베이스(ondansetron base) 4.00mg 5.30%
2. 스프레이 건조 만니톨(mannitol) 42.38mg 56.50%
3. 미결정 셀룰로오스(microcrystalline cellulose) 11.25mg 15.00%
4. 소듐 크로스카멜로스 (sodium croscarmellose) 2.25mg 3.00%
5. 칼슘 실리케이트 (calcium silicate) 6.75mg 9.00%
6. 아스파탐 (aspartame) 1.00mg 1.30%
7. 칼슘카보네이트 (calcium carbonate) 3.39mg 4.52%
8. 타르타르산 (tartaric acid) 2.24mg 2.98%
9. 페퍼민트향 1.00mg 1.30%
10. 마그네슘스테아레이트 (macnesium stearate) 0.75mg 1.0%
총합 75mg 100.00%
제조 방법
구강붕해정은 하기 과정에 따라 얻었다:
a) 제형의 성분의 무게를 측정하였다;
b) 성분 4 및 5를 그물망의 크기가 0.5 내지 0.6mm인 체에서 걸렀다;
c) b) 단계의 재료를 적절한 용기에서 균질 혼합물이 될 때까지 혼합하였다;
d) 성분 1, 2, 3, 6, 7, 8, 9 및 10을 그물망의 크기가 0.5 내지 0.6mm인 체에서 걸렀다;
e) d)단계의 재료를 c)단계에서 얻어진 혼합물과 적절한 용기에서 균질 혼합물이 될 때까지 혼합하였다;
f) 성분 10을 그물망의 크기가 0.3 내지 0.4mm인 체로 거르고, e)단계에서 얻어진 균질 혼합물에 가한 후, 전체를 적절한 용기에서 약 5분간 혼합하였다;
g) f)단계에서 얻어진 혼합 분말은 적절한 펀치(punch)가 갖추어진 정제 기계에서 압축하였다.
분해 시간 : 9초
중량 : 75mg
파열에 대한 저항성 : 34N
견고성도 : 0.20%
두께 : 1.65mm
< 실시예 5>
정제는 표 5에 기재된 성분을 가지는 제형을 사용하여 하기 과정에 따라 제조되었다.
mg % (w/w)
1. 온단스테론 베이스 4.00mg 10.00%
2. 락토오스 모노하이드레이트 27.95mg 69.88%
3. 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 1.60mg 4.00%
4. 크로스포비돈 1.20mg 3.00%
5. 칼슘 실리케이트 3.60mg 9.00%
6. 아스파탐 0.53mg 1.33%
7. 페퍼민트향 0.52mg 1.30%
8. 콜로이달 무수실리카 0.20mg 0.50%
9. 마그네슘 스테아레이트 0.40mg 1.00%
총합 40mg 100%
제조 방법
구강붕해정은 하기 과정에 따라 얻었다:
a) 제형의 성분의 무게를 측정하였다;
b) 성분 4 및 5는 그물망의 크기가 0.5 내지 0.6mm인 체에서 걸렀다;
c) b) 단계의 재료를 적절한 용기에서 균질 혼합물이 될 때까지 혼합하였다;
d) 조성물 1, 2, 3, 6, 7 및 8은 그물망의 크기가 0.5 내지 0.6mm인 체에서 걸렀다;
e) d) 단계의 재료를 c) 단계에서 얻어진 혼합물과 적절한 용기에서 균질 혼합물이 될 때까지 혼합하였다;
f) 성분 9를 그물망의 크기가 0.3 내지 0.4mm인 체로 거르고, e) 단계에서 얻어진 균질 혼합물에 가한 후 그 전체를 적절한 용기에서 약 5분간 혼합하였다;
g) f) 단계에서 얻어진 혼합 분말을 적절한 펀치(punch)가 갖추어진 정제 기계에서 압축하였다.
분해 시간 : 6초
중량 : 40mg
파열에 대한 저항성 : 21N
견고성도 : 0.34%
두께 : 1.02mm
< 실시예 6>
정제는 표 6에 기재된 성분을 가지는 제형을 사용하여 하기 과정에 따라 제조되었다.
mg % (w/w)
1. 리스페리돈 (risperidone) 2.00mg 2.50%
2. 락토오스 모노하이드레이트 64.3mg 80.40%
3. 크로스포비돈 2.50mg 3.10%
4. 칼슘 실리케이트 7.50mg 9.40%
5. 소듐 사이클라메이트
(sodium cyclamate)		 2.00mg 2.50%
6. 체리향 0.40mg 0.50%
7. 콜로이달 무수실리카 0.40mg 0.50%
8. 마그네슘 스테아레이트 0.90mg 1.10%
총합 80mg 100%
제조 방법
a) 제형의 성분의 무게를 측정하였다;
b) 성분 3 및 4를 그물망의 크기가 0.5 내지 0.6mm인 체에서 걸렀다;
c) b) 단계의 재료를 적절한 용기에서 균질 혼합물이 될 때까지 혼합하였다;
d) 조성물 1, 2, 5, 6 및 7은 그물망의 크기가 0.5 내지 0.6mm인 체에서 걸렀다;
e) d) 단계의 재료를 c) 단계에서 얻어진 혼합물과 적절한 용기에서 균질 혼합물이 될 때까지 혼합하였다;
f) 성분 8을 망의 크기가 0.3 내지 0.4mm인 체에서 거르고, e) 단계에서 얻어진 균질 혼합물에 가한 후, 그 전체를 적절한 용기에서 약 5분간 혼합하였다;
g) f) 단계에서 얻어진 혼합 분말은 적절한 펀치(punch)가 갖추어진 정제 기계에서 압축하였다.
분해 시간 : 12초
중량 : 80mg
파열에 대한 저항성 : 37N
견고성도 : <0.1%
두께 : 1.80mm

Claims (16)

  1. 칼슘 실리케이트(calcium silicate) 5 내지 15 중량%;
    희석제(diluent) 50 내지 85중량%;
    최소한 하나의 붕해제(disintegrant); 및
    최소한 하나의 활성 성분(active ingredient)
    을 포함하며, 상기 칼슘 실리케이트는 칼슘 메타실리케이트(calcium metasilicate)이고, 건조 분말 혼합물을 직접 압축하여 수득되는 것을 특징으로 하는 구강붕해정제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 칼슘 실리케이트(calcium silicate)는 칼슘 메타실리케이트(calcium metasilicate)와 Wollastonite로 이루어진 군에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 구강붕해정제.
  3. 제1항에 있어서, 정제의 두께가 정제의 장경(major diameter)의 30% 이하인 것을 특징으로 하는 정제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 혼합물에서의 칼슘 실리케이트(calcium silicate)의 중량 비율은 5 내지 10중량%인 것을 특징으로 하는 정제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 희석제는 단당류; 올리고당; 다당류; 이의 당 산화물 및 당 환원물; 셀룰로오스(cellulose) 분말, 미립자 셀룰로오스, 규화된 미립자 셀룰로오스 또는 하이드록시프로필 셀룰로오스(hydroxyprophyl cellulose), 하이드록시프로필 및 메틸셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나의 화학적으로 변형된 셀룰로오스 유도체; 전분; 수크로오스(sucrose); 인산수소칼슘, 칼슘 또는 마그네슘의 탄산염, 및 산화마그네슘으로 이루어지는 군에서 선택되는 약학적으로 허용 가능한 무기화합물; 만니톨(mannitol), 소르비톨(sorbitol), 말티톨(maltitol), 말톨(maltol), 이소말트(isomalt), 자일리톨(xylitol), 에리스리톨(erythritol) 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 당알코올(sugar-alcohol)로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 정제.
  6. 제5항에 있어서, 상기 희석제는 올리고당(oligosaccharide), 만니톨(mannitol), 말톨(maltol) 및 이들의 혼합물로 이루어지는 군에서 선택된 당 알코올(sugar alcohol)인 것을 특징으로 하는 정제.
  7. 제6항에 있어서, 상기 희석제는 만니톨 또는 락토오스인 것을 특징으로 하는 정제.
  8. 제1항에 있어서, 상기 붕해제는 크로스포비돈(crospovidone), 크로스카르멜로스 나트륨(sodium croscarmellose), 전분 글리콜산나트륨(sodium starch glycolate), 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스(low-substituted hydroxypropyl cellulose) 및 전젤라틴화 전분(pregelatinized starch)으로 이루어진 군에서 선택된 것을 특징으로 하는 정제.
  9. 제8항에 있어서, 상기 붕해제는 크로스포비돈(crospovidone) 또는 크로스카르멜로스 나트륨(sodium croscarmellose)인 것을 특징으로 하는 정제.
  10. 제1항에 있어서, 상기 활성 성분은 위장관 기능 조절제, 항염증제, 진통제, 발기부전 치료제, 항우울제, 진정제, 수면제, 신경이완제, 편두통완화제, 항히스타민제, 항생제, 항바이러스제, 심혈관제, 이뇨제, 항고혈압제, 항고지혈증제, 항위궤양제, 구토방지제, 항천식제, 항우울제, 항혈전증제, 화학치료제, 호르몬, 구충제, 항당뇨제, 코르티코스테로이드(corticosteroid), 펩티드(peptide), 단백질, 재조합 약물 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 약학적 성분인 것을 특징으로 하는 정제.
  11. 제10항에 있어서, 상기 항히스타민제는 로라타딘(loratadine), 데스로라타딘(desloratadine), 슈도에페드린(pseudoephedrine), 세티리진(cetirizine) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 정제.
  12. 제1항에 있어서, 상기 활성 성분은 로라타딘(loratadine), 데스로라타딘(desloratadine), 아리피프라졸(aripiprazole), 올란자핀(olanzapine), 리스페리돈(risperodone), 온단세트론(odansetron), 졸미트립탄(zolmitriptan), 리자트립탄(rizatriptan), 프로바트립탄(frovatriptan), 엘레트립탄(eletriptan), 알모트립탄(almotriptan), 이들의 염 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것임을 특징으로 하는 정제.
  13. 제1항에 있어서, 상기 활성 성분은 비타민, 미네랄(mineral), 식이보충제 또는 이들의 혼합물에서 선택된 것임을 특징으로 하는 정제.
  14. 제1항에 있어서, 분말 혼합물은 발포성 성분을 추가적으로 포함하는 것을 특징을 하는 정제.
  15. (a) 필요한 양의 건조 분말 성분을 혼합하는 단계, 및
    (b) (a) 단계에서 수득된 혼합물을 직접 압축하는 단계
    를 포함하는 제1항의 정제를 제조하는 방법.
  16. 제5항에 있어서, 상기 희석제가 리보오스(ribose), 락토오스(lactose), 무수물(anhydrous) 락토오스, 모노하이드레이트(monohydrate) 락토오스, 및 집합형(agglomerated) 또는 세분화(atomised)된 형태의 락토오스로 이루어진 군에서 선택된 것임을 특징으로 하는 정제.
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