WO2015045604A1 - 口腔内崩壊錠 - Google Patents

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WO2015045604A1
WO2015045604A1 PCT/JP2014/069764 JP2014069764W WO2015045604A1 WO 2015045604 A1 WO2015045604 A1 WO 2015045604A1 JP 2014069764 W JP2014069764 W JP 2014069764W WO 2015045604 A1 WO2015045604 A1 WO 2015045604A1
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WO
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drug
orally disintegrating
mass
disintegrating tablet
examples
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PCT/JP2014/069764
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English (en)
French (fr)
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幹永 森
駿馬 中野
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富士フイルム株式会社
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
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    • A61K9/2009—Inorganic compounds
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    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors

Definitions

  • the present invention relates to an orally disintegrating tablet.
  • Orally disintegrating tablets are oral preparations that dissolve or disintegrate in the oral cavity immediately after taking. Therefore, when the drug contained in the orally disintegrating tablet is a bitter drug, it is desirable to mask the bitter taste of the drug.
  • a method for masking bitterness with an orally disintegrating tablet a physical masking method in which a drug is coated with a polymer or the like is generally used.
  • a method of masking bitterness in orally disintegrating tablets not only a method of physically isolating a bitter drug by coating or the like, but also a functional masking method of adding an ingredient that suppresses bitterness is known. Yes. Japanese Patent Application Laid-Open No. 2008-94837 describes a method using calcium lactate as a masking agent.
  • JP 2009-185082 discloses that a sugar alcohol having a heat of dissolution of ⁇ 20 cal / g or less and a pH regulator such as sodium bicarbonate or precipitated calcium carbonate are mixed with a drug and used in the oral cavity.
  • a method for masking the bitter taste of a drug by suppressing the dissociated state during dissolution of the drug exhibiting an unpleasant taste is described.
  • An orally disintegrating tablet that is currently popular is an orally disintegrating tablet containing a drug-containing fine granule (hereinafter also simply referred to as “fine granule”) and a drug-containing extra-nuclear excipient.
  • the fine granules contained in the orally disintegrating tablet often include a drug-containing nucleus containing a drug and an elution control layer. Since the orally disintegrating tablet contains a dissolution control layer, from the dissolution or disintegration of the orally disintegrating tablet in the oral cavity that occurs immediately after taking, from the fine particles remaining in the oral cavity after adhering to the oral cavity, etc. There is a certain time lag before the release of the drug.
  • An object of the present invention is to provide an orally disintegrating tablet containing a bitter-tasting drug capable of reducing the bitterness caused by the drug released from fine granules remaining in the oral cavity after taking.
  • Means for solving the problems are as follows. ⁇ 1> a drug-containing nucleus containing a bitter drug, and a fine granule containing an elution control layer; At least one calcium salt selected from the group consisting of calcium silicate and calcium carbonate; Orally disintegrating tablets, wherein the calcium salt is present outside the drug-containing core. ⁇ 2> The orally disintegrating tablet according to ⁇ 1>, wherein a calcium salt is contained outside the elution control layer. ⁇ 3> The orally disintegrating tablet according to ⁇ 1> or ⁇ 2>, wherein a calcium salt is contained outside the fine granules.
  • an orally disintegrating tablet containing a bitter-tasting drug capable of reducing the bitterness caused by the drug released from fine granules remaining in the oral cavity after taking can be provided.
  • a numerical range indicated by using “to” indicates a range including the numerical values described before and after “to” as the minimum value and the maximum value, respectively.
  • the amount of each component in the composition is the total amount of the plurality of substances present in the composition unless there is a specific indication when there are a plurality of substances corresponding to each component in the composition.
  • “(meth) acrylic acid copolymer” means a copolymer containing at least one of acrylic acid and methacrylic acid as a copolymerization component.
  • the term “process” is not limited to an independent process, and is included in the term if the intended purpose of the process is achieved even when it cannot be clearly distinguished from other processes. .
  • the orally disintegrating tablet of the present invention is a drug-containing nucleus containing a bitter drug, a fine granule containing an elution control layer, and at least one calcium salt selected from the group consisting of calcium silicate and calcium carbonate, And orally disintegrating tablets in which the calcium salt is present outside the drug-containing core.
  • the orally disintegrating tablet of the present invention may contain other components or other layers as necessary.
  • the fine particles are functional particles that include a drug-containing nucleus and an elution control layer, and may further include an overcoat layer that prevents adhesion or aggregation between the fine particles, and has a constant size of about 50 ⁇ m to 1000 ⁇ m. It refers to a composition having a size.
  • the fine granules may contain other components or other layers as required.
  • the drug-containing nucleus is a granulated product containing a drug.
  • the drug-containing nucleus contains a bitter drug.
  • the drug-containing core may contain other components or other layers as required.
  • bitter-tasting drug is not particularly limited, and is not limited to antiplatelet drugs, antiulcer drugs, antipsychotic drugs, bronchial asthma drugs, allergic rhinitis drugs, antihypertensive drugs, hypercholesterolemia drugs, antidepressants, antihistamines, Antibacterial agents, osteoporosis drugs, diabetic drugs, diuretics, antirheumatic drugs and the like can be mentioned.
  • antiplatelet drug examples include clopidogrel sulfate, ticlopidine, prosugrel hydrochloride, cilostazol and the like.
  • anti-ulcer agent examples include proton pump inhibitors such as benzimidazole compounds such as rabeprazole sodium, omeprazole, lansoprazole, and pantoprazole or salts thereof, and histamine H 2 receptor antagonists such as famotidine, cimetidine, and ranitidine hydrochloride.
  • antipsychotics examples include olanzapine, duloxetine, risperidone, quetiapine and the like.
  • bronchial asthma therapeutic agents or allergic rhinitis therapeutic agents include montelukast sodium and pranlukast.
  • antihypertensive agents include telmisartan, olmesartan medoxomil, valsartan, amlodipine besylate, and the like.
  • hypercholesterolemia examples include fluvastatin sodium and colestimide.
  • antidepressant examples include imipramine, maprotiline hydrochloride, amphetamine and the like.
  • antihistamine examples include diphenhydramine hydrochloride, promethazine, isothipentyl hydrochloride, dl-chlorpheniramine maleate, and the like.
  • Antibacterial agents include ampicillin, erythromycin, clarithromycin, vancomycin, amoxicillin, azithromycin and the like.
  • Examples of osteoporosis drugs include ipriflavone and the like.
  • diabetes drug examples include tolbutamide, voglibose, pioglitazone hydrochloride, glibenclamide, troglitazone, rosiglitazone maleate, acarbose, miglitol, emiglitate, and the like.
  • diuretics include thiazide agents such as isosorbide, furosemide, and HCTZ (hydrochlorothiazide).
  • antirheumatic drugs examples include methotrexate and bucillamine.
  • the drug selected from the group consisting of clopidogrel, fluvastatin, and salts thereof is preferable,
  • a drug selected from the group consisting of clopidogrel and clopidogrel sulfate is preferred.
  • the drug-containing nucleus may contain other components besides the drug as long as the effects of the present invention are not inhibited.
  • the drug-containing core contains other components
  • the drug and other components may be mixed, or the surface of the other component may be coated with the drug.
  • the drug surface may be coated with other components.
  • the composition of the drug-containing nucleus can be appropriately determined in consideration of the type of drug, the content of the drug, the daily dose of the drug, the average particle size of the fine granules, and the like.
  • excipients that facilitate moldability and ease of taking, binders that contribute to improve moldability, disintegrants that promote disintegration of the formulation, lubricants that contribute to improved manufacturability, Examples thereof include a fluidizing agent.
  • excipient include sugar, sugar alcohol, crystalline cellulose, starch and the like.
  • sugar include lactose, sucrose, maltose, trehalose, dextrin and the like.
  • sugar alcohol include mannitol, erythritol, isomalt, lactitol, maltitol, sorbitol, xylitol and the like.
  • starch examples include corn starch, potato starch, rice starch, wheat starch and the like.
  • binder examples include hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone and the like.
  • disintegrant examples include starch such as corn starch and potato starch, partially pregelatinized starch, sodium carboxymethyl starch, carmellose, carmellose calcium, croscarmellose sodium, crospovidone, low-substituted hydroxypropylcellulose, crystalline cellulose, And hydroxypropyl starch.
  • the lubricant or fluidizing agent examples include talc and light anhydrous silicic acid.
  • the content of other components contained in the drug-containing nucleus can be appropriately determined depending on the type of drug.
  • the content of other components contained in the drug-containing nucleus is 0% by mass to 99% by mass, preferably 10% by mass to 90% by mass, and more preferably 50% by mass to 80% by mass with respect to the total mass of the drug. It can be made into mass%.
  • Drug-containing nuclei and fine granules can also be produced by coating nuclei as a base.
  • core particles core particles having a smooth surface so as to be easily coated, and core particles having a uniform particle size distribution in order to make the particle size distribution of the coated fine particles uniform can be used.
  • the core particles only need to contain at least one component selected from the group consisting of drugs and other components.
  • the core particles may contain only the drug, may contain the drug and other components, or may contain only other components.
  • the raw powder (drug powder) itself may be used, a granulated product may be used, or a commercially available base may be used as the core particles.
  • Examples of commercially available core particles include florite (manufactured by Eisai Food Chemical Co., Ltd.), non-parrel (manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.), and Selfia (manufactured by Asahi Kasei Chemicals Corporation).
  • commercially available core particles preferably include nonparrel (manufactured by Freund Sangyo Co., Ltd.), SELPHYA (manufactured by Asahi Kasei Chemicals Corporation), and the like.
  • the fine particles may contain an intermediate layer that covers the drug-containing nucleus and prevents contact between the elution control layer and the drug-containing nucleus.
  • the fine particles preferably have at least one intermediate layer.
  • the intermediate layer may be a multilayer of two or more layers.
  • the form in which the intermediate layer is coated with the drug-containing nucleus may be in a state where the intermediate layer exists on at least a part of the surface of the drug-containing nucleus.
  • the intermediate layer preferably covers 1/4 or more of the surface of the drug-containing nucleus, more preferably covers 1/2 or more, and most preferably covers the whole.
  • the component forming the intermediate layer is not particularly limited, and known components can be used in the orally disintegrating tablet.
  • middle layer a water-soluble polymer, a water-insoluble polymer, an alkaline polymer etc. are mentioned, for example.
  • other components that form the intermediate layer include excipients, binders, disintegrants, lubricants, and fluidizing agents.
  • the coating amount of the intermediate layer when the drug-containing nucleus is coated with the intermediate layer is not particularly limited as long as the drug-containing nucleus is coated in the intermediate layer.
  • the mass of the intermediate layer used for coating the drug-containing nucleus is 0.01 to 50 times, preferably 0.1 to 5 times, more preferably the total mass of the drug-containing nucleus.
  • the amount is 0.5 to 1 times.
  • a component that forms an intermediate layer having an amount of 1 to 1 mass may be dissolved or suspended in a pharmacologically acceptable solvent and sprayed onto the drug-containing nucleus.
  • a plurality of intermediate layer coating liquids having different compositions may be sprayed on the drug-containing core in a plurality of times for each intermediate layer coating liquid.
  • the elution control layer is a layer covering the drug-containing nucleus.
  • the elution control layer means a film that imparts timed release or sustained release to a preparation.
  • the elution control layer is a gastric or enteric membrane that releases the drug at the target site by changing its solubility according to the pH of the liquid in contact, and dissolves in water over a certain period of time.
  • a water-soluble film that prevents the release of the drug a water-insoluble film that releases the drug only gradually from between the films because of its low solubility in water or water insolubility, a film that combines these functions, and the like.
  • the elution control layer may be formed of one or more layers, and may be a multilayer such as two layers.
  • the component that forms the elution control layer is not particularly limited, and known components can be used in the orally disintegrating tablet.
  • the gastric film is not particularly limited as long as it is formed of components that dissolve in an acidic aqueous solution but do not dissolve in a basic aqueous solution.
  • the gastric film include a film formed of components such as a gastric soluble polyvinyl derivative and a gastric soluble acrylic acid copolymer.
  • the gastric soluble polyvinyl derivative include polyvinyl acetal diethylaminoacetate.
  • gastric soluble acrylic acid copolymer examples include methyl (meth) acrylate / butyl (meth) acrylate / dimethylaminoethyl (meth) acrylate, methyl methacrylate / diethylaminoethyl methacrylate copolymer, etc. Is mentioned.
  • gastric soluble polyvinyl derivative and the gastric soluble acrylic acid copolymer.
  • gastric soluble polyvinyl derivatives include polyvinyl acetal diethylaminoacetate (trade name: AEA, manufactured by Mitsubishi Chemical Food Co., Ltd.).
  • gastric acrylic copolymers examples include methyl methacrylate / butyl methacrylate / dimethylaminoethyl methacrylate copolymer (trade names: Eudragit E100, Eudragit EPO, manufactured by Evonik), methyl methacrylate / Examples include diethylaminoethyl methacrylate copolymer (trade name: Kollicoat Smartseal 30D, manufactured by BASF).
  • the gastric soluble membrane may be formed by using any one component alone, or by combining two or more components having similar properties or two or more components having different properties. May be formed.
  • a combination of two or more components to form a gastric film for example, forming the gastric film so that the two or more components are in the form of a multilayer structure in which layers are formed. You can also.
  • the content of the gastric film is 5% to 70% by mass, preferably 10% to 60% by mass, more preferably 15% to 50% by mass, etc. with respect to the total mass of the fine granules. it can.
  • the enteric membrane is not particularly limited as long as it is formed of a component that dissolves in a basic aqueous solution but does not dissolve in an acidic aqueous solution.
  • the enteric membrane is preferably an enteric membrane containing an aqueous enteric polymer.
  • Examples of the component that dissolves in the basic aqueous solution and does not dissolve in the acidic aqueous solution include enteric polymers such as enteric cellulose derivatives and enteric acrylic acid copolymers.
  • Examples of the enteric cellulose derivative include hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, carboxymethylethylcellulose, and the like.
  • Examples of the enteric acrylic copolymer include a methacrylic acid copolymer, and specifically, a methacrylic acid / methyl methacrylate copolymer, a methacrylic acid / ethyl acrylate copolymer, and a methyl acrylate / methacrylic acid. And methyl / methacrylic acid copolymer.
  • a methacrylic acid copolymer is preferable from the viewpoint of easy coating of fine particles with a low viscosity even at a high concentration.
  • enteric cellulose derivatives include hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (trade name: HPMCAS, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), hydroxypropyl methylcellulose phthalate (trade name: HPMCP, manufactured by Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.), Examples thereof include carboxymethyl ethyl cellulose (trade name: CMEC, manufactured by Freund Corporation).
  • HPMCAS hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate
  • HPMCP hydroxypropyl methylcellulose phthalate
  • Examples thereof include carboxymethyl ethyl cellulose (trade name: CMEC, manufactured by Freund Corporation).
  • enteric acrylic copolymers include methacrylic acid / methyl methacrylate copolymers (trade names: Eudragit L100, Eudragit S, manufactured by Evonik), methacrylic acid / ethyl acrylate copolymers (trade name: Eudragit L100-55, Eudragit L30D55, manufactured by Evonik), methyl acrylate / methyl methacrylate / methacrylic acid copolymer (trade name: Eudragit FS30D, manufactured by Evonik), and the like.
  • Water-based enteric polymer refers to an enteric polymer that can be sprayed as an aqueous solution or dispersion.
  • examples of the aqueous enteric polymer include hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, methacrylic acid / ethyl acrylate copolymer, and methyl acrylate / methyl methacrylate / methacrylic acid copolymer.
  • An enteric membrane may be formed by using any one component alone depending on the purpose, and two or more components having similar properties or two or more components having different properties may be used in combination. May be formed.
  • two or more kinds of components in combination to form an enteric film for example, forming the enteric film so that two or more kinds of components are in the form of a multilayer structure in which layers are formed respectively.
  • the content of the enteric membrane is 5% by mass to 70% by mass, preferably 10% by mass to 60% by mass, more preferably 15% by mass to 50% by mass, etc. with respect to the total mass of the fine granules. it can.
  • the water-soluble film is not particularly limited as long as it is a film formed of a water-soluble polymer that dissolves in water after a lapse of a certain time after the film is immersed in water at 20 ° C.
  • the certain time can be appropriately set according to the dissolution time required for the water-soluble film.
  • Examples of the fixed time include 0 hours to 48 hours, 0 hours to 24 hours, 0 hours to 12 hours, and the like.
  • Specific examples of the water-soluble polymer include water-soluble cellulose derivatives, water-soluble vinyl polymer derivatives, water-soluble acrylic acid copolymers, polyhydric alcohol polymers, and copolymers thereof (hereinafter referred to as “copolymer polymers”). ”).
  • the water-soluble polymer is preferably a water-soluble polymer selected from the group consisting of a water-soluble cellulose derivative and a water-soluble vinyl polymer derivative, and more preferably a water-soluble cellulose derivative.
  • examples of the water-soluble cellulose derivative include methyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose and the like.
  • examples of the water-soluble vinyl polymer derivative include polyvinyl alcohol and polyvinyl pyrrolidone.
  • examples of the water-soluble acrylic acid copolymer include acrylic acid polymer, acrylic ester polymer, and methacrylic ester polymer.
  • examples of the polyhydric alcohol polymer include macrogol or polyglycerin.
  • examples of the copolymer include polyvinyl alcohol / acrylic acid / methyl methacrylate copolymer, polyethylene glycol polyvinyl alcohol graft copolymer, vinyl pyrrolidone / vinyl alcohol copolymer, and the like.
  • a water-soluble cellulose derivative selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose and hydroxypropylcellulose is preferable from the viewpoint of viscosity and binding property suitable for fine particle coating.
  • a commercially available product may be used as the water-soluble polymer.
  • water-soluble cellulose derivatives include hydroxypropyl cellulose (trade name: Type SSL, manufactured by Nippon Soda Co., Ltd.).
  • copolymer polymers include polyvinyl alcohol / acrylic acid / methyl methacrylate copolymer (trade name: POVACOAT, manufactured by Daido Kasei Kogyo Co., Ltd.), polyethylene glycol / polyvinyl alcohol graft copolymer (product) Name: Kollicoat IR, manufactured by BASF), vinylpyrrolidone / vinyl alcohol copolymer (trade name: Kollicoat VA64, manufactured by BASF), and the like.
  • Examples of the water-insoluble film include films formed of components such as a water-insoluble cellulose ether and a water-insoluble acrylic acid copolymer.
  • Examples of the water-insoluble cellulose ether include ethyl cellulose.
  • Examples of the water-insoluble acrylic acid copolymer include ethyl acrylate / methyl methacrylate / methacrylated trimethylammonium ethyl copolymer, ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer, and the like.
  • Commercially available products can also be used as the water-insoluble cellulose ether and the water-insoluble acrylic acid copolymer.
  • water-insoluble cellulose ethers examples include ethylcellulose aqueous dispersions (trade name: Aquacoat ECD, manufactured by FMC).
  • water-insoluble acrylic copolymers include ethyl acrylate / methyl methacrylate / methacrylic acid trimethylammonium ethyl copolymer (trade name: Eudragit RS, manufactured by Evonik), ethyl acrylate / methyl methacrylate copolymer Examples thereof include a polymer dispersion (trade name: Eudragit NE30D, manufactured by Evonik).
  • the water-insoluble film may be formed by using any one component alone, or a combination of two or more components having different properties or two or more components having different properties. May be formed.
  • a combination of two or more components to form a water-insoluble film for example, forming the water-insoluble film so that two or more components are in the form of a multilayer structure in which layers are formed. You can also.
  • the content of the water-insoluble film is 5% by mass to 70% by mass, preferably 10% by mass to 60% by mass, more preferably 15% by mass to 50% by mass, etc., with respect to the total mass of the fine granules. it can.
  • the elution control layer may be formed using a combination of two or more components having different properties from the membrane components according to the purpose.
  • two or more components in combination to form an elution control layer for example, forming the elution control layer so that two or more components are in the form of a multilayer structure in which each layer is formed. You can also.
  • a plurality of elution control layer coating liquids having different compositions and the like are divided into a plurality of times for each elution control layer coating liquid, and the drug, or drug and other components What is necessary is just to spray on the composite component.
  • the elution control layer may contain other components in addition to the polymer as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • other components include excipients, binders, lubricants, fluidizers, and plasticizers. Specific examples of the excipient, binder, lubricant, and fluidizing agent include the same components as those described above.
  • plasticizer include triethyl citrate, polyethylene glycol, polyoxyethylene sorbitan monooleate, acetyl triethyl citrate, tributyl citrate, and tributyl acetyl citrate.
  • the form in which the elution control layer covers the drug-containing nucleus may be in a state where the elution control layer exists on at least a part of the surface of the drug-containing nucleus.
  • the elution control layer preferably covers 1/4 or more of the surface of the drug-containing nucleus, more preferably covers 1/2 or more, and most preferably covers the whole.
  • the coating amount of the elution control layer when the drug-containing nucleus is coated with the elution control layer is not particularly limited as long as the drug-containing nucleus is coated in the elution control layer.
  • the mass of the elution control layer used for coating the drug-containing nucleus is 0.01 to 15 times, preferably 0.1 to 5 times, more preferably the total mass of the drug-containing nucleus. Is 0.3 times to 5 times the amount. In the formation of the elution control layer, it is 0.1 to 15 times, preferably 1 to 5 times, more preferably 2 to 5 times, based on the mass, with respect to the total mass of the drug-containing nucleus.
  • a component that forms an elution control layer having a double mass may be dissolved or suspended in a pharmacologically acceptable solvent and sprayed onto the drug-containing nucleus.
  • the fine granules can contain a drug-containing nucleus containing a bitter drug, an elution control layer, and other pharmacologically acceptable additives for pharmaceutical preparation.
  • Other formulation additives are generally used in the manufacture of pharmaceuticals such as binders, excipients, lubricants, disintegrants, sweeteners, corrigents, fluidizing agents, flavoring agents, coloring agents, etc.
  • Known ingredients may be mentioned as additives for pharmaceutical preparations.
  • Components known as pharmaceutical additives include components that can function as binders, excipients, lubricants, disintegrants, etc.
  • One component may be a component that has two or more functions. .
  • pharmacologically acceptable additives for pharmaceutical preparations one kind may be used alone, or two or more kinds may be used in combination.
  • the content of other pharmacologically acceptable additives for pharmaceutical preparation should be appropriately determined in consideration of the type of drug, the content of the drug, the daily dose of the drug, the average particle size of the fine granules, etc. Can do.
  • the average particle diameter of the fine particles is preferably 50 ⁇ m to 1 mm, more preferably 150 ⁇ m to 750 ⁇ m, and still more preferably 200 ⁇ m to 300 ⁇ m.
  • the “average particle diameter” indicates a volume average particle diameter.
  • Examples of a method for measuring the average particle diameter include a laser diffraction particle size distribution measuring method.
  • a specific example of the method for measuring the average particle diameter is a method using a laser diffraction / scattering particle size distribution measuring device (product name: LS 13 320, manufactured by Beckman Coulter, Inc.).
  • Fine granules are known, for example, by granulating a drug-containing nucleus containing a bitter drug, coating the granulated drug-containing nucleus with an intermediate layer, and covering the coated intermediate layer with an enteric film, etc. It can be prepared according to the method.
  • the method of granulating the drug-containing nucleus, the method of coating the granulated drug-containing nucleus with an intermediate layer, and the method of coating the coated intermediate layer with an enteric film are not particularly limited, and a known method should be used. Can do. For example, fluid bed granulation method, stirring granulation method, spray drying and the like can be mentioned.
  • Examples of the granulator that can be used in the fluidized bed granulation method include a fluidized bed granulator (product name: FD-MP-01, manufactured by POWREC), a flow coater (product name: FL-1, Freund). Sangyo Co., Ltd.).
  • the orally disintegrating tablet of the present invention contains at least one calcium salt selected from the group consisting of calcium silicate and calcium carbonate (hereinafter also referred to as “calcium salt in the present invention”) as a bitterness inhibitor.
  • calcium salt in the present invention a calcium salt that can exhibit a bitter taste suppressing effect other than the calcium salt in the present invention
  • the duration of the bitter taste suppressing effect exhibited by the calcium salt other than the calcium salt in the present invention is short.
  • the calcium salt in the present invention can reduce the bitter taste of a drug that may occur after a certain period of time has elapsed since the dissolution or disintegration of the orally disintegrating tablet, such as a drug released from fine granules contained in the orally disintegrating tablet. Even when clopidogrel or a salt thereof showing a peculiar acidity in addition to a bitter taste is used as a bitter drug, the calcium salt in the present invention also suppresses a peculiar acidity in addition to the bitter taste that is not found in other calcium salts. It can show the bitter taste suppressing effect.
  • the calcium salt of the present invention is contained outside the drug-containing core, the bitter drug can act on the oral cavity before being released from the fine granules.
  • the calcium salt in the present invention may be contained in the outer layer of the drug-containing nucleus in the fine granules, or may be contained outside the fine granules.
  • the calcium salt in the present invention is contained in the outer layer of the drug-containing nucleus, it is preferably contained in the outer layer of the elution control layer.
  • the calcium salt in the present invention is most preferably contained outside the fine particles.
  • the calcium salt in the present invention is contained outside the fine granules, the fine granules are released into the oral cavity before being swallowed, so that the utilization efficiency is high and bitterness can be suppressed with a small addition amount.
  • the calcium salt in the present invention may be further contained in the fine particles.
  • “Outside fine grain” means outside the fine grain.
  • the “layer outside the elution control layer” means a layer on the side opposite to the drug-containing core side of the elution control layer.
  • a commercial item can be used as calcium silicate (Calcium Silicate).
  • Calcium silicate As commercially available products of calcium silicate, Florite RE (manufactured by Eisai Food Chemical Co., Ltd.), calcium silicate (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and the like can be used.
  • a commercial item can be used as calcium carbonate. Examples of commercially available products of calcium carbonate include calcium carbonate (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), calcium carbonate (precipitation, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) and the like. Any of the calcium salts in the present invention may be used alone or in combination of two or more.
  • the calcium salt content in the present invention is preferably 0.1% by mass to 10% by mass with respect to the total mass of the orally disintegrating tablet.
  • the content of the calcium salt in the present invention is preferably 0.1% by mass or more with respect to the total mass of the orally disintegrating tablet, since the bitterness can be sufficiently suppressed, and is preferably 10% by mass or less. Since disintegration and hardness as an orally disintegrating tablet can be maintained, it is preferable.
  • the content of the calcium salt of the present invention is more preferably 0.2% by mass to 5% by mass and more preferably 0.5% by mass to 4% by mass with respect to the total mass of the orally disintegrating tablet. Further preferred.
  • Excipient In order to form tablets containing fine granules, it is necessary to mix the fine granules and excipients.
  • the excipient is a component that can function as an excipient, a known excipient can be included. Examples of the excipient include sugar, sugar alcohol, crystalline cellulose, magnesium aluminate metasilicate, and the like.
  • the excipient preferably contains the calcium salt in the present invention described above.
  • filler may be used individually by 1 type, and may use 2 or more types together.
  • the content of a component that can function as an excipient can be appropriately determined in consideration of the type of drug, the content of the drug, the daily dose of the drug, the average particle diameter of the fine granules, and the like.
  • the excipient may contain a disintegrant, a lubricant, a binder and the like as other pharmacologically acceptable additives for pharmaceutical preparations described above.
  • pharmacologically acceptable additives for pharmaceutical preparations one kind may be used alone, or two or more kinds may be used in combination.
  • the content of other pharmacologically acceptable additives for pharmaceutical preparation should be appropriately determined in consideration of the type of drug, the content of the drug, the daily dose of the drug, the average particle size of the fine granules, etc. Can do.
  • the content of a bitter drug for one orally disintegrating tablet can be appropriately determined in consideration of the lower limit and the upper limit of the daily dose according to the type of drug.
  • clopidogrel sulfate when used as a bitter drug, it is preferable to contain 32.6 mg to 97.9 mg of clopidogrel sulfate with respect to one orally disintegrating tablet.
  • the size and shape of the orally disintegrating tablet are not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable size and shape.
  • the size of the orally disintegrating tablet includes a diameter of 7 mm to 12 mm, a thickness of 3.0 mm to 7.0 mm, preferably a diameter of 8 mm to 11 mm, and a thickness of 3.5 mm to 6.5 mm. .
  • the size of the orally disintegrating tablet includes a minor axis of 4 mm to 8 mm, a major axis of 8 mm to 18 mm, preferably a minor axis of 4 mm to 6.5 mm, a major axis of 8 mm to 15 mm, and a thickness of 3.0 mm. 7.0 mm, preferably 3.5 mm to 6.5 mm.
  • the hardness of the orally disintegrating tablet is not particularly limited.
  • the hardness of the orally disintegrating tablet is preferably 20N or more and 100N or less, and preferably 30N or more and 70N or less, as measured with a tablet hardness meter, from the viewpoints of disintegration, transport stability, availability of an automatic packaging machine, and the like. Is more preferable.
  • the hardness of the orally disintegrating tablet is measured using a tablet hardness tester Model 8M manufactured by Schleuniger. In this specification, the time when it was confirmed that a part of the tablet was disintegrated in the oral cavity after containing the tablet in the oral cavity was defined as the disintegration time.
  • the disintegration time of the orally disintegrating tablet is preferably less than 30 seconds, and more preferably less than 20 seconds.
  • the method for producing the orally disintegrating tablet is not particularly limited, and a known method can be used.
  • An orally disintegrating tablet is obtained by, for example, mixing a drug-containing core containing a bitter drug and fine granules containing an elution control layer with the calcium salt and excipient in the present invention to obtain a mixture, The obtained mixture can be obtained by tableting with a tableting machine.
  • the method for mixing the fine particles with the calcium salt and excipient in the present invention is not particularly limited.
  • the fine particles and the calcium salt and the excipient in the present invention are, for example, known mixers such as a V-type mixer (manufactured by Tsutsui Riken Kikai Co., Ltd.) and a fluidized bed granulator (manufactured by Paulek Co., Ltd.). Can be mixed.
  • the method for tableting the obtained mixture is not particularly limited.
  • the resulting mixture can be tableted using a known tableting machine such as a rotary tableting machine (product name HT-P18A, manufactured by Hata Seiko Co., Ltd.).
  • Example 1 Preparation of drug-containing nucleus 390 g of spherical sphere granules of 50 ⁇ m to 150 ⁇ m of mannitol (Freund Sangyo Co., Ltd.) and 65 g of clopidogrel sulfate (trade name FD-MP-01, manufactured by Powrec Co., Ltd.) ( (Hereinafter referred to as “fluidized bed granulator”) and adjusted to a supply air temperature of about 60 ° C., an exhaust temperature of about 35 ° C., and a liquid speed of 1 g / min to 4 g / min.
  • the bed spray solution was sprayed into a fluidized bed granulator, and granulation was performed while adding the bulk powder of clopidogrel sulfate.
  • the raw powder of clopidogrel sulfate was applied to the granulated product in the fluidized bed through No. 280 round sieve (53 ⁇ m), and it was confirmed that the ratio of the granulated product passed was 5% or less.
  • 160 g was added in 4 portions at a pace of 8 g / min from about 75 minutes after the start of liquid feeding.
  • the granulation was performed so that the feed rate of the drug substance layer spray liquid was 290.2 g during the addition of the bulk powder of clopidogrel sulfate.
  • 500 g of the granulated product obtained above is charged into a fluidized bed granulator, adjusted to an air supply temperature of 60 to 80 ° C., an exhaust temperature of about 35 ° C., and a liquid speed of 2 g / min to 4 g / min. It sprayed in the fluidized bed granulator, and granulated again, adding the bulk powder of clopidogrel sulfate.
  • the raw powder of clopidogrel sulfate was passed through the granulated product in the fluidized bed through No.
  • Preparation of gastric soluble granules 550g of intermediate layer coating particles are charged into a fluidized bed granulator, the air supply temperature is set to room temperature, the liquid speed is adjusted to 2g / min to 3g / min, and the elution control layer spray having the following composition prepared in advance is prepared. At the time when 1381.5 g (specified amount) of the liquid was sprayed into the fluidized bed granulator, the granulation was stopped and the granulated material was recovered.
  • the recovered granulated material was charged into a 683.4 g fluidized bed granulator, and 495.5 g of a mannitol spray solution having the following composition prepared in advance was sprayed into the fluidized bed granulator to obtain gastric fine granules.
  • this tableting powder (mixed powder) is 11.0 mm ⁇ , two-stage rounded surface punch so that 75 mg of clopidogrel per tablet is contained.
  • Example 2 Orally disintegrating tablets (tablets) were prepared in the same manner as in Example 1 except that calcium carbonate was used instead of calcium silicate.
  • Example 2 An orally disintegrating tablet (tablet) was prepared in the same manner as in Example 1 except that calcium hydrogen phosphate was used instead of calcium silicate.
  • Example 5 An orally disintegrating tablet (tablet) was prepared in the same manner as in Example 1 except that calcium citrate was used instead of calcium silicate.
  • Example 3 40 parts of calcium silicate used in Example 1 was changed to 20 parts of calcium silicate and 20 parts of Fmelt (registered trademark) TypeC (manufactured by Fuji Chemical Industry Co., Ltd.), and the same method as in Example 1 Thus, an orally disintegrating tablet (tablet) was prepared.
  • Fmelt registered trademark
  • TypeC manufactured by Fuji Chemical Industry Co., Ltd.
  • Example 4 40 parts of calcium silicate used in Example 1 was changed to 10 parts of calcium silicate and 30 parts of Fmelt (registered trademark) Type C, and an orally disintegrating tablet (tablet) was prepared in the same manner as in Example 1. Produced.
  • Example 1 (Verification of bitterness masking effect)
  • Example 3 to 4 The oral disintegrating tablets obtained in Example 1 and Examples 3 to 4 were included in the mouth, and after the disintegration, the time until the bitterness released from the fine granules remaining in the oral cavity was felt was measured. confirmed.
  • Table 2 A indicates that no bitterness of the drug was felt during each evaluation time of 0 to less than 30 seconds, 30 seconds to less than 60 seconds, or 60 seconds or more.
  • the disintegration time of the orally disintegrating tablets was less than 30 seconds.

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Abstract

　苦味のある薬物を含む薬物含有核、及び、溶出制御層を含む細粒と、ケイ酸カルシウム及び炭酸カルシウムからなる群より選ばれる少なくとも１種のカルシウム塩と、を含有し、該カルシウム塩が薬物含有核の外側に存在する口腔内崩壊錠。

Description

口腔内崩壊錠
　本発明は、口腔内崩壊錠に関する。
　口腔内崩壊錠は、服用後速やかに、口腔内で溶解又は崩壊する経口製剤である。そのため、口腔内崩壊錠に含有される薬物が苦味のある薬物である場合には、薬物の苦味をマスキングすることが望ましい。
　口腔内崩壊錠での苦味マスキングの方法としては、ポリマー等で薬物をコーティングする物理的マスキング法が一般的である。
　また、口腔内崩壊錠での苦味マスキングの方法としては、コーティング等により、苦味のある薬物を物理的に隔離する方法だけではなく、苦味を抑制する成分を添加する官能的マスキング法が知られている。
　特開２００８－９４８３７号公報には、マスキング剤として乳酸カルシウムを利用する方法が記載されている。特開２００９－１８５０８２号公報には、溶解熱が－２０ｃａｌ／ｇ以下の糖アルコールと、炭酸水素ナトリウム、沈降炭酸カルシウム等のｐＨ調節剤とを、薬物に混合して用いることで、口腔内で不快な味を呈する薬物の溶解時の解離状態を抑制し、薬物の苦味をマスキングする方法が記載されている。
　現在普及している口腔内崩壊錠としては、薬物を含有する細粒（以下、単に「細粒」ともいう。）と、薬物含有核外の賦形剤とを含む口腔内崩壊錠がある。この口腔内崩壊錠に含まれる細粒は、薬物を含む薬物含有核及び溶出制御層を含むことが多い。
　口腔内崩壊錠は溶出制御層を含有するため、服用後速やかに生じる口腔内での口腔内崩壊錠の溶解又は崩壊から、服用後に口腔内に付着する等して口腔内に残存した細粒からの薬物の放出までの間に一定の時間のずれが生じる。
　そのため、特開２００８－９４８３７号公報及び特開２００９－１８５０８２号公報に記載の苦味マスキング方法を、口腔内崩壊錠に適用したとしても、服用後に口腔内に付着する等して口腔内に残存した細粒から放出される薬物に対する苦味マスキングには十分な効果を奏し得るものではない。
　本発明は、服用後に口腔内に残存した細粒から放出される薬物によって生じる苦味を軽減し得る、苦味のある薬物を含有する口腔内崩壊錠を提供することを課題とする。
　課題を解決するための手段は以下の通りである。
＜１＞　苦味のある薬物を含む薬物含有核、及び、溶出制御層を含む細粒と、
　ケイ酸カルシウム及び炭酸カルシウムからなる群より選ばれる少なくとも１種のカルシウム塩と、
　を含有し、カルシウム塩が薬物含有核の外側に存在する口腔内崩壊錠。
＜２＞　カルシウム塩が溶出制御層の外側に含まれる＜１＞に記載の口腔内崩壊錠。
＜３＞　カルシウム塩が細粒外に含まれる＜１＞又は＜２＞に記載の口腔内崩壊錠。
＜４＞　カルシウム塩の含有量が、口腔内崩壊錠の全質量に対して、０．１質量％～１０質量％である＜１＞～＜３＞のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠。
＜５＞　苦味のある薬物が、クロピドグレル又はその塩である＜１＞～＜４＞のいずれか１つに記載の口腔内崩壊錠。
　本発明によれば、服用後に口腔内に残存した細粒から放出される薬物によって生じる苦味を軽減し得る、苦味のある薬物を含有する口腔内崩壊錠を提供することができる。
　以下、本発明の口腔内崩壊錠について詳細に説明する。
　本明細書において「～」を用いて示された数値範囲は、「～」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示す。
　本明細書において、組成物中の各成分の量は、組成物中の各成分に該当する物質が複数存在する場合には、特に断らない限り、組成物中に存在する複数の物質の合計量を意味する。
　本明細書において「（メタ）アクリル酸共重合体」とは、アクリル酸及びメタクリル酸の少なくとも一方を共重合成分として含む共重合体を意味する。
　本明細書において「工程」との語は、独立した工程だけではなく、他の工程と明確に区別できない場合であってもその工程の所期の目的が達成されれば、本用語に含まれる。
　本発明の口腔内崩壊錠は、苦味のある薬物を含む薬物含有核、及び、溶出制御層を含む細粒と、ケイ酸カルシウム及び炭酸カルシウムからなる群より選ばれる少なくとも１種のカルシウム塩と、を含有し、カルシウム塩が薬物含有核の外側に存在する口腔内崩壊錠である。
　本発明の口腔内崩壊錠は、必要に応じて他の成分、又は他の層を含んでいてもよい。
≪細粒≫
　細粒とは、薬物含有核及び溶出制御層を含み、さらに細粒同士の付着又は凝集を防ぐオーバーコート層等を含んでいてもよい機能性粒子のことであり、５０μｍ～１０００μｍ程度の一定の大きさを有する組成物を指す。
　細粒は、必要に応じて他の成分、又は他の層を含んでいてもよい。
＜薬物含有核＞
　薬物含有核は、薬物を含む造粒物である。
　薬物含有核は、苦味のある薬物を含有する。薬物含有核は、必要に応じて他の成分、又は他の層を含んでいてもよい。
　苦味のある薬物としては、特に制限されず、抗血小板薬、抗潰瘍剤、抗精神病薬、気管支喘息治療薬、アレルギー性鼻炎治療薬、降圧薬、高コレステロール血症薬、抗うつ薬、抗ヒスタミン剤、抗菌剤、骨粗しょう症薬、糖尿病薬、利尿薬、抗リウマチ薬等が挙げられる。
　抗血小板薬としては、クロピドグレル硫酸塩、チクロピジン、プロスグレル塩酸塩、シロスタゾール等が挙げられる。
　抗潰瘍剤としては、ラベプラゾールナトリウム、オメプラゾール、ランソプラゾール、パントプラゾール等のベンズイミダゾール化合物又はその塩などのプロトンポンプインヒビター、ファモチジン、シメチジン、塩酸ラニチジン等のヒスタミンＨ２受容体拮抗薬などが挙げられる。
　抗精神病薬としては、オランザピン、デュロキセチン、リスペリドン、クエチアピン等が挙げられる。
　気管支喘息治療薬又はアレルギー性鼻炎治療薬としては、モンテルカストナトリウム、プランルカスト等が挙げられる。
　降圧薬としては、テルミサルタン、オルメサルタンメドキソミル、バルサルタン、アムロジピンベジル酸塩等が挙げられる。
　高コレステロール血症薬としては、フルバスタチンナトリウム、コレスチミド等が挙げられる。
　抗うつ薬としては、例えば、イミプラミン、塩酸マプロチリン、アンフェタミン等が挙げられる。
　抗ヒスタミン剤としては、例えば、塩酸ジフェンヒドラミン、プロメタジン、塩酸イソチペンジル、ｄｌ－マレイン酸クロルフェニラミン等が挙げられる。
　抗菌剤としては、アンピシリン、エリスロマイシン、クラリスロマイシン、バンコマイシン、アモキシシリン、アジスロマイシン等が挙げられる。
　骨粗しょう症薬としては、例えば、イプリフラボン等が挙げられる。
　糖尿病薬としては、例えば、トルブタミド、ボグリボース、塩酸ピオグリタゾン、グリベンクラミド、トログリタゾン、マレイン酸ロジグリタゾン、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート等が挙げられる。
　利尿薬としては、例えば、イソソルビド、フロセミド、ＨＣＴＺ（ハイドロクロロサイアザイド）等のチアジド剤などが挙げられる。
　抗リウマチ薬としては、メソトレキセート、ブシラミン等が挙げられる。
　中でも、不快な苦味を有するために、本発明の効果をより十分に発揮できるという観点から、苦味のある薬物としては、クロピドグレル、フルバスタチン、及びこれらの塩からなる群より選ばれる薬物が好ましく、特に、クロピドグレル及びクロピドグレル硫酸塩からなる群より選ばれる薬物が好ましい。
　薬物含有核は、薬物以外にも、本発明の効果を阻害しない範囲で、他の成分を含んでいてもよい。薬物含有核が他の成分を含んでいる場合、薬物と、他の成分とは混合された状態であってもよいし、他の成分の表面が薬物で被覆された構成であってもよいし、薬物の表面が他の成分で被覆された構成であってもよい。
　薬物含有核の構成については、薬物の種類、薬物の含有量、薬物の１日投与量、細粒の平均粒子径等を考慮して、適宜決定することができる。
　他の成分としては、成形性の向上及び服用を容易にする賦形剤、成形性の向上に寄与する結合剤、製剤の崩壊を促進する崩壊剤、製造性の向上に寄与する滑沢剤、流動化剤等が挙げられる。
　賦形剤としては、例えば、糖、糖アルコール、結晶セルロース、デンプン等が挙げられる。糖としては、乳糖、白糖、マルトース、トレハロース、デキストリン等が挙げられる。糖アルコールとしては、マンニトール、エリスリトール、イソマルト、ラクチトール、マルチトール、ソルビトール、キシリトール等が挙げられる。デンプンとしては、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コメデンプン、コムギデンプン等が挙げられる。
　結合剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
　崩壊剤としては、例えば、トウモロコシデンプンやバレイショデンプン等のデンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カルメロース、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、結晶セルロース、ヒドロキシプロピルスターチ等が挙げられる。
　滑沢剤又は流動化剤としては、例えば、タルク、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
　薬物含有核に含まれる他の成分の含有量は、薬物の種類等により適宜決定することができる。例えば、薬物含有核に含まれる他の成分の含有量は、薬物の全質量に対して、０質量％～９９質量％、好ましくは１０質量％～９０質量％、より好ましくは５０質量％～８０質量％にすることができる。
（核粒子）
　薬物含有核及び細粒は、基剤となる核粒子をコーティングすることで製造することもできる。核粒子としては、コーティングしやすいように表面が平滑な核粒子、及びコーティングされた細粒の粒度分布を均一化するために粒度分布を均一化した核粒子を用いることができる。
　核粒子は、薬物及びその他の成分からなる群より選ばれる少なくとも１種の成分を含有していればよい。核粒子は、薬物のみを含有していてもよいし、薬物とその他の成分とを含有していてもよいし、その他の成分のみを含有していてもよい。核粒子としては、原末（薬物の粉末）そのものを用いてもよいし、造粒物を用いてもよいし、市販の基剤を核粒子として用いてもよい。
　市販の核粒子としては、フローライト（エーザイフード・ケミカル（株）製）、ノンパレル（フロイント産業（株）製）、セルフィア（旭化成ケミカルズ（株）製）等が挙げられる。中でも、市販の核粒子としては、好ましくはノンパレル（フロイント産業（株）製）、セルフィア（旭化成ケミカルズ（株）製）等が挙げられる。
（中間層）
　細粒は、薬物含有核を被覆し、溶出制御層と薬物含有核との接触を防止する中間層を含有していてもよい。
　細粒は、中間層を少なくとも１層有することが好ましい。中間層は、２層以上の多層であってもよい。
　中間層が薬物含有核を被覆した形態とは、薬物含有核の表面の少なくとも一部に中間層が存在している状態であればよい。中間層が、薬物含有核の表面の１／４以上を被覆していることが好ましく、１／２以上を被覆していることがより好ましく、全体を被覆していることが最も好ましい。
　中間層を形成する成分としては、特に制限されることはなく、口腔内崩壊錠において公知の成分を利用することができる。中間層を形成する成分としては、例えば、水溶性ポリマー、水不溶性ポリマー、アルカリ性ポリマー等が挙げられる。中間層を形成する他の成分としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤等が挙げられる。
　薬物含有核を中間層で被覆する際の中間層の被覆量は、薬物含有核が中間層で被覆された形態になる量であれば特に制限されない。例えば、薬物含有核の被覆に用いる中間層の質量は、薬物含有核の全質量に対して、０．０１倍量～５０倍量、好ましくは０．１倍量～５倍量、より好ましくは０．５倍量～１倍量であることが挙げられる。
　中間層の形成に際しては、薬物含有核の全質量に対して、質量基準で、０．０１倍量～５０倍量、好ましくは０．１倍量～５倍量、より好ましくは０．５倍量～１倍量の質量の中間層を形成する成分を、薬理学的に許容される溶媒に溶解又は懸濁して、薬物含有核に噴霧すればよい。
　２層以上の中間層を設ける際には、組成等を変えた複数の中間層コーティング液を、それぞれの中間層コーティング液ごとに複数回に分けて、薬物含有核に噴霧すればよい。
＜溶出制御層＞
　溶出制御層は、薬物含有核を被覆する層である。
　溶出制御層は、製剤に時限放出性又は徐放性を付与する膜を意味する。溶出制御層としては、具体的には、接触する液体のｐＨに応じて溶解性が変化することで目的の部位で薬物を放出する胃溶性膜又は腸溶性膜、ある一定時間で水に溶解するがその間薬物の放出を妨げる水溶性膜、水への溶解度が低い又は水不溶性であるために薬物を膜間から徐々にしか放出しない水不溶性膜、これらの機能を組み合わせた膜等が挙げられる。溶出制御層は、１つ以上の層から形成されていればよく、２層等の多層であってもよい。
　溶出制御層を形成する成分としては、特に制限されることはなく、口腔内崩壊錠において公知の成分を利用することができる。
　例えば、胃溶性膜としては、酸性水溶液中では溶解し、塩基性水溶液中では溶解しない成分で形成されていれば、特に制限はない。胃溶性膜としては、例えば、胃溶性ポリビニル誘導体、胃溶性アクリル酸共重合体等の成分で形成された膜が挙げられる。
　胃溶性ポリビニル誘導体としては、例えば、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート等が挙げられる。胃溶性アクリル酸共重合体としては、例えば、（メタ）アクリル酸メチル／（メタ）アクリル酸ブチル／（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体、メタクリル酸メチル／メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体等が挙げられる。
　胃溶性ポリビニル誘導体及び胃溶性アクリル酸共重合体としては、市販品を用いることもできる。胃溶性ポリビニル誘導体の市販品としては、例えば、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（商品名：ＡＥＡ、三菱化学フード（株）製）等が挙げられる。胃溶性アクリル酸共重合体の市販品としては、例えば、メタクリル酸メチル／メタクリル酸ブチル／メタクリル酸ジメチルアミノエチル共重合体（商品名：オイドラギットＥ１００、オイドラギットＥＰＯ、エボニック社製）、メタクリル酸メチル／メタクリル酸ジエチルアミノエチル共重合体（商品名：Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ　Ｓｍａｒｔｓｅａｌ　３０Ｄ、ＢＡＳＦ社製）等が挙げられる。
　胃溶性膜は、その目的に応じて、いずれかの成分を１種単独で使用して形成してもよく、性質が同様の２種以上又は性質の異なる２種以上の成分を組み合わせて使用して形成してもよい。２種以上の成分を組み合わせて使用し、胃溶性膜を形成する場合には、例えば、２種以上の成分がそれぞれ層を形成した多層構造の形になるように、胃溶性膜を形成することもできる。
　胃溶性膜の含有量は、細粒の全質量に対して、５質量％～７０質量％、好ましくは１０質量％～６０質量％、より好ましくは１５質量％～５０質量％等にすることができる。
　腸溶性膜としては、塩基性水溶液中では溶解し、酸性水溶液中では溶解しない成分で形成されていれば、特に制限はない。腸溶性膜としては、水系腸溶性高分子を含む腸溶性膜が好ましい。塩基性水溶液中では溶解し、酸性水溶液中では溶解しない成分としては、例えば、腸溶性セルロース誘導体、腸溶性アクリル酸共重合体等の腸溶性高分子が挙げられる。
　腸溶性セルロース誘導体としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、カルボキシメチルエチルセルロース等が挙げられる。
　腸溶性アクリル酸共重合体としては、メタクリル酸共重合体が挙げられ、具体的には、メタクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体、メタクリル酸／アクリル酸エチル共重合体、アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル／メタクリル酸共重合体等が挙げられる。
　中でも、腸溶性膜としては、高濃度でも低粘度で微粒子コーティングが容易であるという観点から、メタクリル酸共重合体が好ましい。
　腸溶性セルロース誘導体及び腸溶性アクリル酸共重合体としては、市販品を用いることができる。腸溶性セルロース誘導体の市販品としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（商品名：ＨＰＭＣＡＳ、信越化学工業（株）製）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商品名：ＨＰＭＣＰ、信越化学工業（株）製）、カルボキシメチルエチルセルロース（商品名：ＣＭＥＣ、フロイント産業（株）製）等が挙げられる。腸溶性アクリル酸共重合体の市販品としては、メタクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体（商品名：オイドラギットＬ１００、オイドラギットＳ、エボニック社製）、メタクリル酸／アクリル酸エチル共重合体（商品名：オイドラギットＬ１００－５５、オイドラギットＬ３０Ｄ５５、エボニック社製）、アクリル酸メチル／メタクリル酸メチル／メタクリル酸コポリマー（商品名：オイドラギットＦＳ３０Ｄ、エボニック社製）等が挙げられる。
　水系腸溶性高分子は、水溶液又は水分散液として噴霧可能な腸溶性高分子を示す。上記腸溶性高分子のうち、水系腸溶性高分子としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、メタクリル酸／アクリル酸エチル共重合体、及びアクリル酸メチル／メタクリル酸メチル／メタクリル酸コポリマーが挙げられる。
　腸溶性膜は、その目的に応じて、いずれかの成分を１種単独で使用して形成してもよく、性質が同様の２種以上又は性質の異なる２種以上の成分を組み合わせて使用して形成してもよい。２種以上の成分を組み合わせて使用し、腸溶性膜を形成する場合には、例えば、２種以上の成分がそれぞれ層を形成した多層構造の形になるように、腸溶性膜を形成することもできる。
　腸溶性膜の含有量は、細粒の全質量に対して、５質量％～７０質量％、好ましくは１０質量％～６０質量％、より好ましくは１５質量％～５０質量％等にすることができる。
　水溶性膜としては、膜を２０℃の水に浸漬した後、一定時間経過後に水に溶解する水溶性高分子で形成された膜であれば特に制限はない。一定時間とは、水溶性膜に求められる溶解時間に応じて適宜設定することができる。一定時間としては、例えば、０時間～４８時間、０時間～２４時間、０時間～１２時間等が挙げられる。
　水溶性高分子としては、具体的には、水溶性セルロース誘導体、水溶性ビニルポリマー誘導体、水溶性アクリル酸共重合体、多価アルコールポリマー、及びこれらの共重合体（以下、「共重合体ポリマー」ともいう。）が挙げられる。中でも、水溶性高分子としては、好ましくは、水溶性セルロース誘導体及び水溶性ビニルポリマー誘導体からなる群より選ばれる水溶性高分子が挙げられ、より好ましくは、水溶性セルロース誘導体が挙げられる。
　より具体的には、水溶性セルロース誘導体としては、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。水溶性ビニルポリマー誘導体としては、ポリビニルアルコール又はポリビニルピロリドン等が挙げられる。水溶性アクリル酸共重合体としては、アクリル酸ポリマー、アクリル酸エステルポリマー、又はメタクリル酸エステルポリマー等が挙げられる。多価アルコールポリマーとしては、マクロゴール又はポリグリセリン等が挙げられる。共重合体ポリマーとしては、ポリビニルアルコール／アクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体、ポリエチレングリコールポリビニルアルコールグラフト共重合体、ビニルピロリドン／ビニルアルコール共重合体等が挙げられる。
　中でも、水溶性高分子としては、微粒子コーティングに適した粘度及び結着性の観点から、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルセルロースからなる群より選ばれる水溶性セルロース誘導体が好ましい。
　水溶性高分子は、市販品を用いてもよい。
　水溶性セルロース誘導体の市販品の例としては、ヒドロキシプロピルセルロース（商品名：タイプＳＳＬ、日本曹達社製）等が挙げられる。
　共重合体ポリマーの市販品の例としては、ポリビニルアルコール／アクリル酸／メタクリル酸メチル共重合体（商品名：ＰＯＶＡＣＯＡＴ、大同化成工業（株）製）、ポリエチレングリコール／ポリビニルアルコールグラフト共重合体（商品名：Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ　ＩＲ、ＢＡＳＦ社製）、ビニルピロリドン／ビニルアルコール共重合体（商品名：Ｋｏｌｌｉｃｏａｔ　ＶＡ６４、ＢＡＳＦ社製）等が挙げられる。
　水不溶性膜としては、水不溶性セルロースエーテル、水不溶性アクリル酸共重合体等の成分で形成された膜が挙げられる。水不溶性セルロースエーテルとしては、エチルセルロース等が挙げられる。水不溶性アクリル酸共重合体としては、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル／メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル共重合体等が挙げられる。
　水不溶性セルロースエーテル及び水不溶性アクリル酸共重合体としては、市販品を用いることもできる。水不溶性セルロースエーテルの市販品としては、エチルセルロース水分散液（商品名：Ａｑｕａｃｏａｔ　ＥＣＤ、ＦＭＣ社製）等が挙げられる。水不溶性アクリル酸共重合体の市販品としては、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル／メタクリル酸塩化トリメチルアンモニウムエチル共重合体（商品名：オイドラギットＲＳ、エボニック社製）、アクリル酸エチル／メタクリル酸メチル共重合体分散液（商品名：オイドラギットＮＥ３０Ｄ、エボニック社製）等が挙げられる。
　水不溶性膜は、その目的に応じて、いずれかの成分を１種単独で使用して形成してもよく、性質が同様の２種以上又は性質の異なる２種以上の成分を組み合わせて使用して形成してもよい。２種以上の成分を組み合わせて使用し、水不溶性膜を形成する場合には、例えば、２種以上の成分がそれぞれ層を形成した多層構造の形になるように、水不溶性膜を形成することもできる。
　水不溶性膜の含有量は、細粒の全質量に対して、５質量％～７０質量％、好ましくは１０質量％～６０質量％、より好ましくは１５質量％～５０質量％等にすることができる。
　溶出制御層は、その目的に応じて、上記膜成分から性質の異なる２種以上の成分を組み合わせて使用して形成してもよい。２種以上の成分を組み合わせて使用し、溶出制御層を形成する場合には、例えば、２種以上の成分がそれぞれ層を形成した多層構造の形になるように、溶出制御層を形成することもできる。
　２層以上の溶出制御層を設ける場合には、組成等を変えた複数の溶出制御層コーティング液を、それぞれの溶出制御層コーティング液ごとに複数回に分けて、薬物、又は薬物と他の成分との複合成分に噴霧すればよい。
　溶出制御層は、高分子の他に、本発明の効果を阻害しない範囲で、他の成分を含んでいてもよい。他の成分としては、賦形剤、結合剤、滑沢剤、流動化剤、可塑剤等が挙げられる。
　賦形剤、結合剤、滑沢剤、及び流動化剤の具体例としては、上述した各成分と同様の成分が挙げられる。
　可塑剤としては、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、アセチルクエン酸トリブチル等が挙げられる。
　溶出制御層が薬物含有核を被覆した形態とは、薬物含有核の表面の少なくとも一部に溶出制御層が存在している状態であればよい。溶出制御層が、薬物含有核の表面の１／４以上を被覆していることが好ましく、１／２以上を被覆していることがより好ましく、全体を被覆していることが最も好ましい。
　薬物含有核を溶出制御層で被覆する際の溶出制御層の被覆量は、薬物含有核が溶出制御層で被覆された形態になる量であれば特に制限されない。例えば、薬物含有核の被覆に用いる溶出制御層の質量は、薬物含有核の全質量に対して、０．０１倍量～１５倍量、好ましくは０．１倍量～５倍量、より好ましくは０．３倍量～５倍量であることが挙げられる。
　溶出制御層の形成に際しては、薬物含有核の全質量に対して、質量基準で、０．１倍量～１５倍量、好ましくは１倍量～５倍量、より好ましくは２倍量～５倍量の質量の溶出制御層を形成する成分を、薬理学的に許容される溶媒に溶解又は懸濁して、薬物含有核に噴霧すればよい。
　細粒は、苦味のある薬物を含む薬物含有核、溶出制御層の他、薬理学的に許容し得る他の製剤用添加物を含有することができる。
　他の製剤用添加物としては、結合剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤等の他、甘味剤、矯味剤、流動化剤、香料、着色料等の医薬品の製造に一般的に用いられる製剤用添加物として公知の成分が挙げられる。
　製剤用添加物として公知の成分としては、結合剤、賦形剤、滑沢剤、崩壊剤等として機能し得る成分が挙げられ、１の成分が２以上の機能を担う成分であってもよい。
　薬理学的に許容し得る他の製剤用添加物は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。
　薬理学的に許容し得る他の製剤用添加物の含有量は、薬物の種類、薬物の含有量、薬物の１日投与量、細粒の平均粒子径等を考慮して、適宜決定することができる。
　細粒の平均粒子径は、５０μｍ～１ｍｍであることが好ましく、１５０μｍ～７５０μｍであることがより好ましく、２００μｍ～３００μｍであることが更に好ましい。
　本明細書において「平均粒子径」とは、体積平均粒子径を示す。平均粒子径の測定方法としては、レーザー回折式粒度分布測定法が挙げられる。平均粒子径の測定方法の具体例としては、レーザー回折散乱式粒度分布測定装置（製品名：ＬＳ　１３　３２０、ベックマンコールター社製）を用いる方法が挙げられる。
　細粒は、例えば、苦味のある薬物を含む薬物含有核を造粒し、造粒した薬物含有核を中間層で被覆し、被覆された中間層を腸溶性膜で被覆すること等、公知の方法に従い調製することができる。
　薬物含有核を造粒する方法、造粒した薬物含有核を中間層で被覆する方法、及び被覆された中間層を腸溶性膜で被覆する方法は、特に制限されず、公知の方法を用いることができる。例えば、流動層造粒法、攪拌造粒法、スプレードライ等が挙げられる。
　流動層造粒法に使用し得る造粒機としては、例えば、流動層造粒機（製品名：ＦＤ－ＭＰ－０１、パウレック（株）製）、フローコーター（製品名：ＦＬ－１、フロイント産業（株）製）等が挙げられる。
≪苦味抑制剤≫
　本発明の口腔内崩壊錠は、苦味抑制剤として、ケイ酸カルシウム及び炭酸カルシウムからなる群より選ばれる少なくとも１種のカルシウム塩（以下、「本発明におけるカルシウム塩」ともいう。）を含む。
　本発明におけるカルシウム塩以外にも苦味抑制効果を示し得るカルシウム塩が存在することが知られているが、本発明におけるカルシウム塩以外のカルシウム塩の奏する苦味抑制効果の持続時間は短い。一方、本発明におけるカルシウム塩は、口腔内崩壊錠に含まれる細粒から放出される薬物のように、口腔内崩壊錠の溶解又は崩壊から一定時間経過後に生じ得る薬物の苦味を軽減し得る。
　苦味のある薬物として、苦味に加え特有の酸味を示すクロピドグレル又はその塩を用いた場合にも、本発明におけるカルシウム塩は、他のカルシウム塩にはない、苦味に加え特有の酸味をも抑制し得るという苦味抑制効果を示し得る。
　本発明の口腔内崩壊錠では、本発明におけるカルシウム塩が薬物含有核の外側に含まれているため、苦味のある薬物が、細粒から放出される前に口腔に作用することができる。
　本発明におけるカルシウム塩は、細粒内の薬物含有核の外側の層に含まれていてもよく、細粒外に含まれていてもよい。本発明におけるカルシウム塩が薬物含有核の外側の層に含まれている場合は、溶出制御層の外側の層に含まれていることが好ましい。本発明におけるカルシウム塩は細粒外に含まれていることが最も好ましい。
　カルシウム塩が細粒外に含まれていることにより、細粒が嚥下される前に口腔中に放出されるため、利用効率が高く、少ない添加量で苦味を抑制できる。
　本発明におけるカルシウム塩が細粒外に含まれている場合、本発明におけるカルシウム塩は更に細粒内に含まれていてもよい。
　「細粒外」とは、細粒の外側を意味する。「溶出制御層の外側の層」とは、溶出制御層の薬物含有核の側とは反対側の層を意味する。
　ケイ酸カルシウム（Ｃａｌｃｉｕｍ　Ｓｉｌｉｃａｔｅ）としては、市販品を用いることができる。ケイ酸カルシウムの市販品としては、フローライトＲＥ（エーザイフード・ケミカル（株）製）、けい酸カルシウム（和光純薬工業製）等を使用することができる。
　炭酸カルシウムとしては、市販品を用いることができる。炭酸カルシウムの市販品としては、炭酸カルシウム（和光純薬工業製）、炭酸カルシウム（沈降性、和光純薬工業製）等が挙げられる。
　本発明におけるカルシウム塩は、いずれかの種類を１種単独で使用してもよく、２種以上を併用してもよい。
　本発明におけるカルシウム塩の含有量は、口腔内崩壊錠の全質量に対して、０．１質量％～１０質量％であることが好ましい。
　本発明におけるカルシウム塩の含有量が、口腔内崩壊錠の全質量に対して、０．１質量％以上であると、苦味を充分に抑えることができるため好ましく、１０質量％以下であると、口腔内崩壊錠としての崩壊性及び硬度を維持することができるため好ましい。
　本発明のカルシウム塩の含有量は、口腔内崩壊錠の全質量に対して、０．２質量％～５質量％であることがより好ましく、０．５質量％～４質量％であることが更に好ましい。
≪賦形剤≫
　細粒を含む錠剤を形成するために、細粒と賦形剤とを混合する必要がある。
　賦形剤は、賦形剤として機能し得る成分であれば、公知の賦形剤を含むことができる。賦形剤としては、例えば、糖、糖アルコール、結晶セルロース、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等が挙げられる。賦形剤は、上述した本発明におけるカルシウム塩を含有することが好ましい。
　賦形剤として機能し得る成分は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。
　賦形剤として機能し得る成分の含有量は、薬物の種類、薬物の含有量、薬物の１日投与量、細粒の平均粒子径等を考慮して、適宜決定することができる。
　賦形剤は、上述した薬理学的に許容し得る他の製剤用添加物として、崩壊剤、滑沢剤、結合剤等を含有していてもよい。
　薬理学的に許容し得る他の製剤用添加物は、１種を単独で用いてもよいし、２種以上を併用してもよい。
　薬理学的に許容し得る他の製剤用添加物の含有量は、薬物の種類、薬物の含有量、薬物の１日投与量、細粒の平均粒子径等を考慮して、適宜決定することができる。
　口腔内崩壊錠１錠に対する苦味のある薬物の含有量は、薬物の種類に応じて、１日投与量の下限値と上限値とを考慮して適宜決定することができる。例えば、苦味のある薬物として、クロピドグレル硫酸塩を用いる場合には、口腔内崩壊錠１錠に対して、３２．６ｍｇ～９７．９ｍｇのクロピドグレル硫酸塩を含有することが好ましい。
　口腔内崩壊錠の大きさ及び形状は、医薬上許容される大きさ及び形状であれば特に限定されない。円形錠の場合、口腔内崩壊錠の大きさとしては、直径７ｍｍ～１２ｍｍ、厚さ３．０ｍｍ～７．０ｍｍ、好ましくは直径８ｍｍ～１１ｍｍ、厚さ３．５ｍｍ～６．５ｍｍ等が挙げられる。変形錠の場合、口腔内崩壊錠の大きさとしては、短径４ｍｍ～８ｍｍ、長径８ｍｍ～１８ｍｍ、好ましくは短径４ｍｍ～６．５ｍｍ、長径８ｍｍ～１５ｍｍ等が挙げられ、厚さ３．０ｍｍ～７．０ｍｍ、好ましくは厚さ３．５ｍｍ～６．５ｍｍ等が挙げられる。
　口腔内崩壊錠の硬度は、特に制限はない。口腔内崩壊錠の硬度は、崩壊性、輸送安定性、自動分包機の利用性等の観点から、錠剤硬度計による測定で、２０Ｎ以上１００Ｎ以下であることが好ましく、３０Ｎ以上７０Ｎ以下であることがより好ましい。口腔内崩壊錠の硬度は、Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ社製の錠剤硬度計Ｍｏｄｅｌ　８Ｍを用いて測定する。
　本明細書においては、口腔内に錠剤を含んだ後に、口腔内において錠剤の一部が崩壊したことを確認できた時間を崩壊時間とする。口腔内崩壊錠の崩壊時間は、３０秒未満であることが好ましく、２０秒未満であることがより好ましい。
　口腔内崩壊錠を製造する方法は、特に制限されず、公知の方法を用いることができる。口腔内崩壊錠は、例えば、苦味のある薬物を含む薬物含有核、及び、溶出制御層を含む細粒と、本発明におけるカルシウム塩及び賦形剤とを、混合して、混合物を得て、得られた混合物を打錠機で打錠することにより得ることができる。
　細粒と本発明におけるカルシウム塩及び賦形剤とを混合する方法は特に制限されない。細粒と本発明におけるカルシウム塩及び賦形剤とは、例えば、Ｖ型混合機（筒井理化学器械（株）製）、流動層造粒機（パウレック（株）製）等の公知の混合機を用いて混合することができる。
　得られた混合物を打錠する方法も特に制限されるものではない。得られた混合物は、例えば、ロータリー型打錠機（製品名ＨＴ－Ｐ１８Ａ、（株）畑鐵工所製）等の公知の打錠機を用いて打錠することができる。
　以下、本発明を実施例により更に具体的に説明するが、本発明はその主旨を越えない限り、以下の実施例に限定されるものではない。なお、特に断りのない限り、「部」は質量基準である。
（実施例１）
薬物含有核の作製
　マンニトール（フロイント産業（株）製）の５０μｍ～１５０μｍの球形球状顆粒３９０ｇ及びクロピドグレル硫酸塩６５ｇを流動層造粒機（商品名ＦＤ－ＭＰ－０１、パウレック（株）製）（以下、「流動層造粒機」と称する。）に仕込み、給気温度約６０℃、排気温度約３５℃、液速１ｇ／ｍｉｎ～４ｇ／ｍｉｎに調整し、予め調製した下記組成の原薬層スプレー液を流動層造粒機内に噴霧し、且つクロピドグレル硫酸塩の原末を添加しながら造粒を行った。
　クロピドグレル硫酸塩の原末は、流動層内の造粒物を２８０号の丸篩（５３μｍ）にかけ、通過した造粒物の割合が５％以下になったのを確認し、送液開始３０分後から４ｇ／ｍｉｎのペースで２００ｇを１０回に分けて添加した後、送液開始約７５分後から８ｇ／ｍｉｎのペースで１６０ｇを４回に分けて添加した。造粒は、クロピドグレル硫酸塩の原末を添加する間の原薬層スプレー液の送液量が２９０．２ｇとなるように行った。
　上記で得た造粒物５００ｇを流動層造粒機に仕込み、給気温度６０～８０℃、排気温度約３５℃、液速２ｇ／ｍｉｎ～４ｇ／ｍｉｎに調整し、原薬層スプレー液を流動層造粒機内に噴霧し、且つクロピドグレル硫酸塩の原末を添加しながら再度造粒を行った。
　クロピドグレル硫酸塩の原末は、流動層内の造粒物を２８０号の丸篩（５３μｍ）にかけ、通過した造粒物の割合が５％以下になったのを確認し、送液開始５分後から４ｇ／ｍｉｎのペースで合計６２０ｇを３１回に分けて添加した。造粒は、クロピドグレル硫酸塩の原末を添加する間の原薬層スプレー液の送液量が５２２．０ｇとなるように行った。
　得られた造粒物を１４０メッシュの丸篩（１０６μｍ）にかけ、通過しなかった造粒物を回収し、薬物含有核を得た。
［原薬層スプレー液］
・ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＬ）（日本曹達社製）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５部
・マンニトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２５部
・クラウンタルク（松村産業社製）　　　　　　　　　　　２０部
・精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９３０部
中間層コーティング粒子の作製
　薬物含有核８５０ｇを流動層造粒機に仕込み、給気温度６０℃、排気温度約３５℃、液速１ｇ／ｍｉｎ～５ｇ／ｍｉｎに調整し、予め調製した下記組成の中間層スプレー液３５０３．７ｇ（規定量）を噴霧コーティングし、中間層コーティング粒子を得た。
［中間層スプレー液］
・乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０部
・ヒドロキシプロピルセルロース（タイプＳＳＬ）　　　　５０部
・精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９００部
胃溶細粒の作製
　中間層コーティング粒子５５０ｇを流動層造粒機に仕込み、給気温度を室温にし、液速２ｇ／ｍｉｎ～３ｇ／ｍｉｎに調整し、予め調製した下記組成の溶出制御層スプレー液１３８１．５ｇ（規定量）を流動層造粒機内に噴霧した時点で、造粒を止めて、造粒物を回収した。続いて、回収した造粒物を６８３．４ｇ流動層造粒機に仕込み、予め調製した下記組成のマンニトールスプレー液４９５．５ｇを流動層造粒機内に噴霧し、胃溶細粒を得た。
［溶出制御層スプレー液］
・オイドラギットＥＰＯ（Ｅｖｏｎｉｋ　Ｒｏｈｍ　Ｇｍｂｈ社製）
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　９８．７部
・モノステアリン酸グリセリン（理研ビタミン社製）　　４．９部
・ポリソルベート８０　　　　　　　　　　　　　　　　２．０部
・ラウリル硫酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　９．９部
・ステアリン酸　　　　　　　　　　　　　　　　　　１４．８部
・黄色三二酸化鉄　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．２部
・三二酸化鉄　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　０．３部
・精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８６９．２部
［マンニトールスプレー液］
・マンニトール　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１４０部
・精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８６０部
口腔内崩壊錠の作製
　Ｄ－マンニトール／キシリトール／結晶セルロース／クロスポビドン／無水リン酸水素カルシウム混合物（富士化学工業（株）製；エフメルト（登録商標）ＴｙｐｅＣ）２８９質量部と、エチルセルロース５０質量部と、クロスポビドン（日進化成社製；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ　ＣＬ－Ｆ）３０質量部と、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学工業（株）製；ノイシリン（登録商標）ＡＦ）２０質量部と、フマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳ　ＰＨＡＲＭＡ社製；ＰＲＵＶ）５質量部と、スクラロース５質量部と、香料１質量部と、胃溶細粒６００質量部と、ケイ酸カルシウム４０質量部とをＶ型混合機（筒井理化学器械（株）製）により混合して打錠末を得た。
　一錠あたりクロピドグレルが７５ｍｇ含まれるよう、この打錠末（混合末）を打錠機（（株）畑鐵工所製；ＨＴ－Ｐ１８Ａ）を用いて、１１．０ｍｍφ、２段Ｒ面の杵で打錠して口腔内崩壊錠を得た。
　打錠は、予圧厚み及び本圧厚みを一定として行った。
（実施例２）
　ケイ酸カルシウムの代わりに炭酸カルシウムを用い、実施例１と同様の方法により口腔内崩壊錠（錠剤）を作製した。
（比較例１）
　Ｄ－マンニトール／キシリトール／結晶セルロース／クロスポビドン／無水リン酸水素カルシウム混合物（富士化学工業（株）製；エフメルト（登録商標）ＴｙｐｅＣ）３１７．９質量部と、エチルセルロース５５質量部と、クロスポビドン（日進化成社製；Ｋｏｌｌｉｄｏｎ　ＣＬ－Ｆ）３３質量部と、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（富士化学工業（株）製；ノイシリン（登録商標）ＡＦ）２２質量部と、フマル酸ステアリルナトリウム（ＪＲＳ　ＰＨＡＲＭＡ社製；ＰＲＵＶ）５．５質量部と、スクラロース５．５質量部と、香料１．１質量部と、胃溶細粒６００質量部とを用い、実施例１と同様の方法により口腔内崩壊錠（錠剤）を作製した。
（比較例２）
　ケイ酸カルシウムの代わりにリン酸水素カルシウムを用い、実施例１と同様の方法により口腔内崩壊錠（錠剤）を作製した。
（比較例３）
　ケイ酸カルシウムの代わりに塩化カルシウムを用い、実施例１と同様の方法により口腔内崩壊錠（錠剤）を作製した。
（比較例４）
　ケイ酸カルシウムの代わりに乳酸カルシウムを用い、実施例１と同様の方法により口腔内崩壊錠（錠剤）を作製した。
（比較例５）
　ケイ酸カルシウムの代わりにクエン酸カルシウムを用い、実施例１と同様の方法により口腔内崩壊錠（錠剤）を作製した。
（比較例６）
　ケイ酸カルシウムの代わりに酢酸カルシウムを用い、実施例１と同様の方法により口腔内崩壊錠（錠剤）を作製した。
（比較例７）
　ケイ酸カルシウムの代わりに水酸化マグネシウムを用い、実施例１と同様の方法により口腔内崩壊錠（錠剤）を作製した。
（比較例８）
　ケイ酸カルシウムの代わりに酸化マグネシウムを用い、実施例１と同様の方法により口腔内崩壊錠（錠剤）を作製した。
（比較例９）
　ケイ酸カルシウムの代わりにアスコルビン酸ナトリウムを用い、実施例１と同様の方法により口腔内崩壊錠（錠剤）を作製した。
（比較例１０）
　ケイ酸カルシウムの代わりにグルコン酸ナトリウムを用い、実施例１と同様の方法により口腔内崩壊錠（錠剤）を作製した。
（比較例１１）
　ケイ酸カルシウムの代わりにステアリン酸カルシウムを用い、実施例１と同様の方法により口腔内崩壊錠（錠剤）を作製した。
（苦味マスキング効果の検証）
　実施例１～２及び比較例１～１１で得られた口腔内崩壊錠を口に含み、崩壊後に吐き出し、口腔内に残った細粒から感じられる苦味から、マスキング効果を評価した。
　表１中、Ａは、０～３０秒未満、３０秒以上～６０秒未満、又は６０秒以上の各評価時間の間に薬物の苦味が感じられなかったことを示し、Ｂは、薬物の苦味が感じられたことを示し、Ｃは、薬物の不快な苦味が感じられたことを示す。
　なお、口腔内崩壊錠の崩壊時間は、いずれも３０秒未満であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　表１の結果より明らかである通り、ケイ酸カルシウム及び炭酸カルシウムからなる群より選ばれるカルシウム塩を添加した場合には、６０秒以上もの間、薬物の苦味がマスキングされていた。
（実施例３）
　実施例１で使用されるケイ酸カルシウム４０部を、２０部のケイ酸カルシウム及び２０部のエフメルト（登録商標）ＴｙｐｅＣ（富士化学工業（株）製）に変更し、実施例１と同様の方法により口腔内崩壊錠（錠剤）を作製した。
（実施例４）
　実施例１で使用されるケイ酸カルシウム４０部を、１０部のケイ酸カルシウム及び３０部のエフメルト（登録商標）ＴｙｐｅＣに変更し、実施例１と同様の方法により口腔内崩壊錠（錠剤）を作製した。
（苦味マスキング効果の検証）
　実施例１及び実施例３～４で得られた口腔内崩壊錠を口に含み、崩壊後に吐き出し、口腔内に残った細粒から放出される苦味を感じるまでの時間を計測し、マスキング効果を確認した。表２中、Ａは、０～３０秒未満、３０秒以上～６０秒未満、又は６０秒以上の各評価時間の間に薬物の苦味が感じられなかったことを示す。
　なお、口腔内崩壊錠の崩壊時間は、いずれも３０秒未満であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　表２の結果より明らかである通り、賦形剤に添加するケイ酸カルシウムの添加率を低減させても、苦味マスキング効果は維持された。
　２０１３年９月３０日に出願された日本国特許出願２０１３－２０５１９７号の開示は、その全体が参照により本明細書に取り込まれる。
　本明細書に記載された全ての文献、特許出願、及び技術規格は、個々の文献、特許出願、及び技術規格が参照により取り込まれることが具体的に、かつ、個々に記された場合と同程度に、本明細書中に参照により取り込まれる。

Claims (5)

  1. 　苦味のある薬物を含む薬物含有核、及び、溶出制御層を含む細粒と、
    　ケイ酸カルシウム及び炭酸カルシウムからなる群より選ばれる少なくとも１種のカルシウム塩と、
    　を含有し、該カルシウム塩が薬物含有核の外側に存在する口腔内崩壊錠。
  2. 　前記カルシウム塩が溶出制御層の外側に含まれる請求項１に記載の口腔内崩壊錠。
  3. 　前記カルシウム塩が細粒外に含まれる請求項１又は請求項２に記載の口腔内崩壊錠。
  4. 　前記カルシウム塩の含有量が、口腔内崩壊錠の全質量に対して、０．１質量％～１０質量％である請求項１～請求項３のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
  5. 　苦味のある薬物が、クロピドグレル又はその塩である請求項１～請求項４のいずれか１項に記載の口腔内崩壊錠。
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