KR20010041609A - 속해성 정제 - Google Patents

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KR20010041609A KR1020007009806A KR20007009806A KR20010041609A KR 20010041609 A KR20010041609 A KR 20010041609A KR 1020007009806 A KR1020007009806 A KR 1020007009806A KR 20007009806 A KR20007009806 A KR 20007009806A KR 20010041609 A KR20010041609 A KR 20010041609A
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유란드 인터내셔날 에스.피.아.
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Abstract

본 발명은 멀티미립자 형태의 약물, 하나 또는 그 이상의 수불용성 무기 부형제, 하나 또는 그 이상의 붕해제; 및 임의로 하나 또는 그 이상의 실질적으로 수용성인 부형제를 포함하고, 상기 성분들의 양을 정제가 대략 75초 또는 이보다 적은, 일반적으로는 30초 또는 이보다 적은 붕해 시간을 제공할 수 있는 양으로 하는 속해성 정제를 제조하는 제제를 제공하는 것이다.

Description

속해성 정제{Fast disintegrating tablets}
과거 수년동안, 코팅된 멀티미립자 제형(coated multiparticulate dosage forms)이 제어 방출 및 차미된 약학적 조성물의 개발에 있어 점점더 중요한 것이 되어 왔다.
다양한 코팅 기술 중에서, 마이크로캡슐화는 약물의 치료 효과를 향상시키기 위하여 활성 약물 입자를 코팅하기 위한 만능 기술로서 폭넓게 인식되어 있다. 마이크로캡슐화는 2개의 구별되는 과정, 즉 코아세르베이션/상 분리 및 공기 서스펜션 코팅에 의해 달성된다. 이러한 과정들은 약물 물질의 소립자를 나안으로 미세 분말로 보이는 미세한, 분리성의, 고형 포장으로 싼다.
시장에 정제, 캡슐, 향주머니 등과 같은 마이크로캡슐화된 약물을 함유하는 경구 복용을 위한 많은 다른 고형 제형(solid dosage form)이 있음에도 불구하고, 현재 빠른 붕해 시간으로 특징지워지는 맛있는 제형인 멀티미립자에 대한 강한 요구가 있다.
정제 또는 다른 형상의 제제는 특히 어린이와 노인과 같은 환자들에 있어서 삼키기가 어려울 수 있기 때문에, 상기 고형 경구용 제형은 구체적으로 많은 1회량을 경구로 복용하는데 잇점이 있다. 이러한 문제점들은 마실 물이 없을 때 악화될 수 있다.
활성 약물의 코팅된 입자를 함유하는 저작성 정제(chewable tablets)은 주지의 제형이다("Pharmaceutical dosage form-tablets" vol.1 edited by H.A.Lieberman et al. Marcel Dekker, Inc.(1989) 교재 참조).
이들은 입에서 저작 작용으로 붕해되고 일반적으로 삼키도록 의도된 정제보다 크다. 삼키는 제형에 대한 잇점은 즉시 붕해되는 것을 통한 향상된 생체 이용률(bioavailability), 물을 필요 없는 것을 통한 환자 편리성, 및 입맛에 맞는 맛을 통한 환자 순응성을 포함한다.
그럼에도 불구하고, 저작성 정제의 흔한 문제점은 씹는 것으로 인해 활성 입자를 코팅하는 막의 파괴를 초래할 수 있다는 것이다. 더 나아가, 약물이 입에 남아 있는 시간의 길이와 관련된 씹는량이 차미량을 결정하는데 있어 중요한 역할을 한다. 결과적으로, 환자는 약물의 입맛에 맞지 않는 맛과 목의 껄끄러움을 종종 느끼게 된다.
이러한 문제점들을 극복하기 위하여, 속분산성 또는 속해성 정제로 알려진 다른 고형 제형들이 개발되었다. 활성 입자를 함유한 속해성 정제는 입으로 섭취하였을 때 정제가 많은 코팅된 활성 코어로 빨리 붕해되도록 하는 하나 또는 그 이상의 붕해제(disintegrating agent)의 존재에 기초한다. 그러나 그러한 성분의 존재는 정제의 구조를 약하게 해서 불량한 취쇄성 특징을 갖도록 하는 경향이 있다.
이에, 속해성 정제는 종래의 정제 제형에 비하여 그들의 높은 취쇄성 특징으로 증명되듯이 제한된 물리적 완전성(integrity)에 기인하는 문제점들이 있었다. 따라서 속해성 정제는 이전에 잘 부서지고 또는 조각나는 것으로 밝혀졌으며 그러므로 입에 넣기 전에 주의깊은 포장과 취급을 요한다. 상기 정제는 일반적으로 붕해제 뿐만 아니라 다른 약학적 성분 예를 들면, 상기 정제가 입에서 직접 붕해되거나 또는 한 컵의 물에서 붕해될 때, 고형 입자의 서스펜션을 촉진하는 점액 매체를 생산하는 것을 담당하는 팽윤제(swelling agents) 또는 증점제(thickening agents)를 또한 함유할 수 있다. 결과적으로, 속해성 정제의 전체 중량은 다소 높을 수 있다; 따라서 그러한 제형은 일반적으로 환자에게 특히 활성 입자의 고투여량이 요구되는 경우에는 허용가능성이 감소한다.
속해성 제형을 제조하기 위해 동결 건조 방법이 사용되었다. 제조 방법에 따라, 얻은 생성물은 활성 입자가 균일하게 분산된 가용성 지지제(supporting agent)(즉, 마니톨, 글리신, 락토스, 젤라틴, 등)의 고형 건조된 다공성 마이크로구조에 의해 특징지워진다. 상기 기술이 물에서 또는 구강에서 빠르게 붕해하는 생성물을 생산함에도 불구하고, 블리스터(blister) 포장을 하는 것과 같은 더 이상의 제조 작업을 심각하게 제한하는 그것의 물리적 구조의 불량한 물리적 완전성이 단점으로 나타난다.
그러한 제형을 제조하는데 있어 상기 동결 건조 기술의 다른 중대한 결점은 각 동결 건조 싸이클의 긴 지속시간(보통 24내지 48시간) 때문에 생산가가 높다는 것이다. 산업 공장의 복잡성도 속해성 정제의 개발을 위해 이 기술을 광범위하게 사용하는 것을 어렵게 하는 또다른 중요한 인자이다. 게다가, 각 동결 건조 싸이클의 직접적인 결과로서, 열쇼크가 마이크로캡슐화된 입자의 외막의 물리적-화학적 특성을 물리적으로 변화시킬 수도 있다.
따라서 속해성 특성과 만족할만한 구조적 완전성을 갖는 압축 정제(compression tablet)와 특히 입으로 복용하였을 때 빠른 붕해 시간(예를 들어, 45-40초, 바람직하게는 30초내, 가장 바람직하게는 20초 또는 20초보다 적은)을 갖는 상기 정제에 대한 필요성이 있다. 임상적 성능을 감소시키지 않고 향상된 환자 순응성을 위해 작은 속해성 정제에 대한 필요성이 있다. 또한 향상된 구조적 완전성, 예를 들면 USP XXIII 테스트에 따라 2.0%보다 작은 취쇄성을 갖는; 바람직하게는 1.5%보다 작은 그리고 가장 바람직하게는 1.0% 또는 그 이하의 취쇄성을 갖는 속해성 정제(입에서 75초 또는 이보다 작은 시간에 붕해되는 정제와 같은)에 대한 필요성이 있다.
더 나아가 선택된 성분들의 혼합물을 직접 압축하는 방법에 기초한 간단한 제조 과정으로 산업적 규모로 생산될 수 있는 속해성 멀티미립자 정제에 대한 필요성이 있다.
또한 활성 입자가 제어 방출 및/또는 위-저항 및/또는 차미 특성을 갖는 마이크로캡슐의 형태인 정제를 씹을 필요없이 물없이 입으로 직접 섭취될 때, 바람직하게는 극도로 짧은 붕해 시간, 양적으로 20초보다 적은 시간을 갖는 속해성 정제에 대한 필요성이 있다.
유리하게는 임의의 멀티미립자 속해성 정제는 정제의 붕해 성능을 제한함이 없이 종래 정제의 것과 유사한 물리적 완전성을 가지고 있어야 한다.
본 발명은 속해성 정제에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 빠르게 붕해할 뿐만 아니라 양호한 취쇄성(friability) 특징을 갖는 정제에 관한 것이다.
본 발명의 정제는 구체적으로 빠르게 방출되는 과립 또는 마이크로캡슐 형태의 수용성 또는 수불용성 약물, 예를 들면, 제어, 지속 또는 목표 방출을 위한 약물, 또는 위 보호 또는 차미(遮味)(taste masking) 등을 요구하는 약물에 적절하다.
본 발명자들은 놀랍게도 성분의 주의깊은 선택에 의해 종래의 정제화 수단을 사용하여 기존에 알려진 정제보다 빠른 붕해 속도를 갖거나 우수한 취쇄성 특성을 갖는 또는 이 두가지 특성을 모두 갖는 속해성 정제를 제조하는 것이 가능하다는 것을 발견하였다. 더 나아가 본 발명자들은 물과 접촉할 때 발포성을 나타내는 물질을 사용할 필요없이 속해성 정제를 제조할 수 있었다.
이제 기존 정제의 상기 언급된 결점들이 약학적으로 허용가능한 부형제(excipients)의 건조 혼합물을 소정량으로 사용함으로써 극복될 수 있다는 것이 발견되었다. 상기 혼합물은 적어도 하나의 수불용성 무기 부형제와 적어도 하나의 붕해제를 적당한 양으로 포함하고 임의로 하나 또는 그 이상의 수용성 성분이 결합될 수 있다.
본 발명자들은 놀랍게도 구강에 놓여질 때 만족할만한 기계적 특성(경도와 취쇄성과 같은)을 갖는 정제의 붕해 시간이, 사용된 붕해제의 양 뿐만 아니라 불용성 무기 부형제 및 만약 존재한다면 가용성 부형제의 양과 이들 성분들(붕해제, 불용성 부형제 및 약물 그리고 만약 존재한다면 가용성 부형제) 사이의 상대적 중량비에 의존한다는 것을 발견하였다.
결과적으로 성분의 작용하에서 배타적으로 일어나는 붕해(즉, 씹는 것이 요구되지 않는다)로 붕해는 20초보다 적은 시간에 일어날 수 있다. 정제는 분말 형태의 고형 혼합물의 성분들을 혼합하고, (활성 입자가 코팅된 또는 코팅되지 않은 입자의 형태로 있다) 정제의 우수한 붕해 특성에 영향을 미치지 않고 향상된 물리적 완전성을 갖는 정제를 생산하기 위해 직접 압축력을 가함으로써 얻어질 수 있다.
붕해제의 성능을 최적화하는 것에 의해, 예를 들어 다른 기술로 생산되고 유사한 붕해 시간으로 특징지워지는 정제와 비교할 때 또한 최종 제형의 전체 중량을 감소시키는 것이 가능하다. 직접 압축에 기초한 어떠한 다른 선행 기술 접근도 이러한 유용한 결과를 얻지 못한다.
따라서 본 발명은 멀티미립자 형태로, 예컨대 과립 또는 마이크로캡슐화된 약물과; 하나 또는 그 이상의 수불용성 무기 부형제, 하나 또는 그 이상의 붕해제; 및 임의로 하나 또는 그 이상의 실질적으로 수용성인 부형제를 포함하는 속해성 정제를 제공하고, 상기 성분들의 양은 입에서 75초 또는 그보다 적게, 예컨대 40초 또는 그보다 적게, 바람직하게는 30초보다 적게, 가장 바람직하게는 20초보다 적은 붕해 시간을 제공하기 위한 양이다.
본 발명자들은 또한 정제를 형성할 때 충분한 압축을 가하여 붕해 속도에 불리한 영향을 미치지 않고 낮은 취쇄성과 같은 소정의 특징을 부여하는 인장 강도를 생산하는 것이 가능하다는 것을 발견하였다.
취쇄성은 제조, 포장, 운반하는 동안에 그리고 소비자가 사용하는 동안에 부서짐없이 쇼크와 마모에 모두 견딜 수 있는 정제의 능력을 측정하는 지표이다. 취쇄성 측정을 조절하고 정량하는 수단으로서, 로쉐 프라이어빌로미터(Roche friabilometer)로 알려진 실험 장치가 일반적으로 사용된다. 그러한 측정을 결정하는 상기 방법은 USP XXIII와 유럽 약전 규정(European Pharmacopoeia prescriptions)을 모두 인용한다. 중량이 0.5 내지 1.0%보다 적게 나가는 종래의 정제들은 일반적으로 특별히 허용가능한 것으로 여겨진다. 물론, 그들의 물리적 특징에 의존할 때, 기존에 알려진 속해성 정제는 높은 취쇄성 중량 감소를 갖는다.
따라서 본 발명의 다른 태양은 멀티미립자 형태로, 예컨대 과립 또는 마이크로캡슐화된 약물과; 하나 또는 그 이상의 수불용성 무기 부형제; 하나 또는 그 이상의 붕해제; 및 임의로 하나 또는 그 이상의 실질적으로 수용성인 부형제를 포함하는 약 75초보다 적게, 바람직하게는 40초 또는 그보다 적게 붕해되는데 적합한 정제를 제공하고, 상기 성분들의 양과 상기 정제의 인장 강도가 취쇄성 값이 2%보다 적게, 바람직하게는 1.5%보다 적게, 가장 바람직하게는 약 1% 또는 그보다 적게 될 수 있도록 하는 정제를 제공하는 것이다.
사용된 약물은 바람직하게는 실질적으로 수불용성이거나 또는 적어도 입과 목을 통해서 그리고 필요하다면 위를 통해서 또는 위와 소장을 통해서 활성 입자를 보호하거나/격리시키는 실질적으로 수불용성인 외막 또는 외층으로 코팅된다.
상기 약물의 코팅되거나 코팅되지 않은 마이크로입자들은 일반적으로 대략 20 내지 약 1000 마이크론 범위의 입경 분포를 갖는다. 평균 입자 크기는 예를 들어 120 내지 150 마이크론 또는 그 이상, 예컨대 200 마이크론일 수 있다. 껄끄러움없이 입이 입맛에 맞는 느낌을 가질 수 있도록 하기 위하여, 최대 입자 크기가 700 마이크론보다 적은 마이크로입자가 바람직하다. 활성 약물의 코팅된 마이크로입자는 다양한 주지의 기술들, 예컨대 상분리법과 유동층 코팅법(fluid bed coating)과 같은 그러나 이에 제한되지 않는 기술들을 통해 얻을 수 있다. 차미 특성을 갖는 코팅된 마이크로입자는 상분리법(코아세르베이션)에 의해 얻는 것이 바람직한데, 상기 방법은 약물 물질의 가장 균일한 보호를 확실하게 하기 때문이다.
코팅되지 않은 활성 마이크로입자는 예를 들어 건조 과립화(granulation), 습식 과립화, 용융 과립화, 회전 과립기(rotor granulator)를 이용한 직접 펠렛화(direct pelletization) 그리고 압출 구형화(extrusion spheronisation)와 같은 주지의 기술들에 의해 생산될 수 있는 실질적으로 수불용성인 입자를 포함한다.
코팅된 또는 코팅되지 않은 멀티미립자 약물의 양은 활성 입자에 의존하여 일반적으로 정제 중량의 14% 또는 그 이상이고 75% 또는 그 이상까지 될 수 있다. 코팅된 또는 코팅되지 않은 활성 입자의 일반적인 범위는 정제의 20% 내지 70중량%이다. 이부프로펜과 같은 활성 입자에 대해서는 40중량% 내지 60중량%의 범위가 바람직하다.
본 발명의 제제화에서 사용되기에 적절한 붕해제는 수성 환경에 있을 때 정제의 분해를 촉진하는 약학적 부형제를 포함한다. 일단 물과 접촉한 붕해제는 팽윤하고 수화하고 체적 및 형태를 변화시켜 바인더(들)의 효율을 방해하는 파괴력을 생산하여 결국 압축 정제가 분해되는 것을 초래한다. 이들은 서로 다른 형태 분류에 속하고 서로 다른 기능성 특성을 갖는다. 본 발명의 제제화에서 사용될 수 있는 붕해제 또는 그것의 혼합물의 서로 다른 분류들의 제한없는 목록이 하기에 기술된다:
(1) 옥수수 전분, 감자 전분 등과 같은 천연 전분, 전분 1500과 같은 직접 압축가능한 전분, 카르복시메틸전분과 같은 변형된 전분, PRIMOJEL과 EXPLOTAB과 EXPLOSOL로서 입수가능한 소듐 전분 글리콜레이트(glycolate) 및 아밀로스와 같은 전분 유도체.
(2) 가교된 폴리비닐피롤리돈, 예컨대, POLYPLASDONE XL과 KOLLIDON XL로서 입수가능한 크로스포비돈(crospovidones).
(3) 예컨대, AC-DI-SOL, PRIMELLOSE, PHARMACEL XL, EXPLOCEL, 및 NYMCEL ZSX로서 입수가능한 가교된 소듐 카르복시메틸셀룰로스와 같은 변형된 셀룰로스.
(4) 알긴산(alginic acid)과 소듐 알기네이트.
(5) 미정질(microcrystalline) 셀룰로스, 예컨대 AVICEL, PHARMACEL, EMCOCELL, VIVAPUR.
(6) 예컨대 AMBERLITEIRP-88로서 입수가능한 메타크릴산-디비닐벤젠 공중합체 염.
당업계에서 소위 '초(super)'붕해제로 알려진 상기 나열된 카테고리 (1), (2) 및 (3)이 바람직하다. 따라서 본 발명의 제제화에서 사용되는 상기 붕해제가 적어도 하나의 초붕해제를 포함하는 것이 바람직하다. 구체적으로 가교된 PVPs가 바람직하다.
비록 미정질 셀룰로스가 종종 약한 붕해제로 여겨진다 하더라도, 그것의 충진제(filler) 및 가소제(plasticising agent)로서의 특성 때문에 정제를 제조하는데 또한 사용되고, 따라서 실질적으로 수불용성인 부형제로 여겨질 수 있다.
본 발명자들은 미정질 셀룰로스의 가소성 특성 때문에 미정질 셀룰로스가 존재함으로써 우수한 정제 특징을 얻는데 특히 유리하다는 것을 발견하였다. 따라서 또 다른 태양에 있어서, 본 발명은 미정질 셀룰로스를 더 포함하는 상기 정의된 바와 같은 정제를 제공한다.
본 발명의 멀티미립자 속해성 정제는 펀치/다이에서 직접 압축되기 전에 상기 언급된 성분들을 모두 포함하는 건조 혼합물을 형성하는 것에 의하는 것과 같은 표준 정제화 과정에 의해 얻어진다.
실질적으로 수불용성인 무기 부형제는 예를 들어, 수불용성 충진제 및/또는 희석제(diluents), 예컨대 이염기 칼슘 포스페이트, 삼염기 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트 및 디칼슘 설페이트와 같은 염을 포함한다. 구체적으로 이염기 칼슘 포스페이트(수화된 도는 무수의)가 바람직하고 무수 형태가 가장 바람직하다. 수불용성 무기 부형제의 입자 크기는 상기 입자들의 적어도 35%가 75㎛보다 큰 것이 유리하다. 바람직하게는 상기 입자들의 적어도 45%가 75㎛보다 큰 것이 바람직하다. 가장 바람직하게는 상기 입자들의 적어도 80%가 75㎛보다 큰 것이 바람직하다.
실질적으로 본 발명에서 사용될 수 있는 수용성 성분들은 예를 들어, 압축당(compression sugars) 또는 가용성 충진제(예컨대, 락토스, 수크로스, 아밀로스, 덱스트로스, 마니톨, 이노시톨 등), 방향제(flavouring agents), 감미료(예컨대, 아스파르테임, 사카린 등), pH 조절제(예컨대, 푸말산, 시트르산, 소듐 아세테이트 등), 바인더(예컨대, 폴리에틸렌 글리콜, 가용성 하이드록시알킬셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 천연고무 등), 계면활성제(예컨대, 소르비탄 에스테르, 소듐 도쿠세이트, 소듐 라우릴 설페이트, 세트리마이드 등), 가용성 무기염(예컨대, 소듐 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 소듐 클로라이드 등)을 포함한다.
바람직한 실시예에서, 본 발명의 필수 성분들의 건조 혼합물은 직접 압축되어 구강에서 20초보다 적은 붕해 시간을 갖는 속해성 정제를 만든다.
본 발명의 속해성 정제를 제조할 때 본 발명자들은 하기에 나타난 분류에 따른 성분들의 적당한 양을 선택하는 것에 의해 우수한 정제 특성이 얻어질 수 있다는 것을 발견하였다.
(A) 불용성 성분; 이것은 코팅되거나 또는 코팅되지 않은 약물의 양과 충진제/희석제(예, 이염기 또는 삼염기 칼슘 포스페이트), 유기 충진제(예, 미정질 셀룰로스) 또는 수불용성 활택제(lubricant)(예컨대, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 스네아릴 푸마레이트, 스테아르산 또는 글리세릴 베헤네이트), 유동화제(glidant)(예컨대, 탈크, 이산화규소 등)로 사용되는 불용성 무기염을 포함하는 불용성 부형제의 양을 포함한다.
(B) 실질적으로 가용성인 성분들, 예컨대 압축당(예, 락토스), 방향제, 감미료(아스파르테임), 바인더(예, PVP) 및 계면활성제 등의 양.
(C) 붕해제, 특히 옥수수 전분 또는 변형된 전분과 같은 당-붕해제, 가교된 폴리비닐피롤리돈 또는 소듐 카르복시메틸셀룰로스.
본 발명자들은 또한 (A) 및 (B) 성분들의 일정한 비율을 위하여 붕해제의 양을 증가시키는 것이 일반적으로 불량한 취쇄성 값과 증가된 붕해 시간을 준다는 것을 발견하였다. 이러한 관점에서 초붕해제(C)의 양은 과다해서는 안되고 따라서 정제의 0.5 내지 30중량%의 범위이고, 바람직하게는 1-20중량%의 범위이며, 가장 바람직하게는 2-15중량%의 범위이다.
실질적으로 수불용성인 성분(A)의 양은 예를 들어 제제의 50-99.5중량%의 범위, 예컨대, 60-99.5중량%의 범위일 수 있고, 70-95중량%의 범위가 바람직하며, 약 72-92중량%의 범위가 가장 바람직하다.
실질적으로 수불용성인 무기 부형제의 양은 예를 들어 제제의 2-40중량%의 범위, 예컨대, 2-35중량%의 범위일 수 있고, 4-25중량%의 범위가 바람직하며, 약 6-18중량%의 범위가 가장 바람직하다. 불용성 성분의 양이 감소함에 따라 본 발명자들은 붕해 시간이 증가한다는 것을 발견하였다. 따라서 활성 성분이 매우 강력할 때, 불용성 약물 또는 불용성 마이크로캡슐화된 약물(상기 약물은 가용성 또는 불용성일 수 있다)이 없는 것을 불용성 충진제, 예컨대, 미정질 셀룰로스, 이산화규소를 포함함으로써 또는 불용성 무기 부형제, 예컨대, 이염기 칼슘 포스페이트와 같은 칼슘염의 양을 증가시킴으로써 보충하는 것에 의해 붕해 시간이 최적화된다. 실질적으로 수불용성인 무기 부형제에 대해 코팅된 또는 코팅되지 않은 활성 입자의 양이 25:1 내지 0.35:1의 범위에 있는 것이 유리하고; 10:1 내지 0.37:1의 범위가 바람직하며; 9:1 내지 2:1의 범위가 가장 바람직하다.
선택적인 실질적으로 수용성인 성분(들) (B)의 양은 예를 들어 제제의 0-25중량%의 범위이고, 0-20중량%의 범위가 바람직하며, 약 4-16중량%의 범위가 가장 바람직하다.
미정질 셀룰로스는 제제의 40중량% 까지의 범위에서 존재할 수 있고, 5-30중량%의 범위가 바람직하며, 약 8 내지 25중량%의 범위, 예컨대 12-22중량%의 범위가 가장 바람직하다.
초붕해제(들)에 대한 수불용성 무기 부형제(들)의 양은 1:9 와 9:1 사이의 범위일 수 있고, 중량에 대해 1:5 내지 4:1의 범위가 바람직하며, 중량에 대해 1:2.5 내지 3.6:1의 범위가 가장 바람직하다.
미정질 셀룰로스가 존재할 때 수불용성 무기 부형제 대 미정질 셀룰로스의 비율은 중량에 대해 100:1 내지 1:9의 범위에 있는 것이 바람직하다.
본 발명의 분말 제제화는 상기 성분들의 균일한 혼합을 확실하게 하는 종래의 절차를 사용하여 편리하게 제조된다. 정제들은 직접 압축법에 의해 그러한 제제화로부터 형성될 수 있다.
하기 실시예들은 본 발명을 설명한다:
실시예 1 내지 14에 대한 일반적인 절차
분말 혼합물은 하기에 기술된 일반적인 절차에 따라 제조하였다:
부형제(마그네슘 스테아레이트 제외)를 수동으로 교반하는 것에 의해 폴리에틸렌 백에서 사전혼합하고 700㎛ 체(screen)를 통해 걸렀다. 마이크로캡슐을 부형제 혼합물에 첨가하고 8리터 또는 1.6리터 큐브(cube)에서 에르웨카(Erweka) AR400 혼합기(D-Heusenstamm)를 사용하여 20rpm에서 20분간 혼합하였다. 만약 마그네슘 스테아레이트를 사용한다면 이 단계에서 혼합물에 첨가하고 20rpm에서 5분간 혼합한다. 2개의 12mm 또는 15mm 직경의 눈금이 매겨진 편평 펀치가 장착된 회전 정제화 기계(rotary tableting machine)(Ronchi mod. AM13/8, I-Cinisello Balsamo)로 압축을 수행하였다. 작동 조건은 20rpm에서 표준화하였다. 상기 정제화 기계는 압축 및 배출력을 측정하기 위하여 변형 게이지(strain gauges)가 장착되어 있고, 요코가와 모델(Yokogawa mod.) 3655E 데이터 컴퓨터 및 분석기와 상호작용한다.
정제 특징
슐레우닝거 모델(Schleuninger mod.) 6D 경도 측정기(CH-Solothurn)에서 직경 분쇄(diametral crushing)에 의해 경도를 측정하였다. 상기 측정은 유럽 약전 1997 섹션 2.9.8.에 따라 수행하였다.
계산기 Stat Pac-M과 프린터 GA44가 장착된 메틀러 모델(Mettler mod.) PM460 밸런스(Sae Scientifica, I-Mazzo di Rho)를 이용하여 평균 정제 중량과 중량 변화를 측정하였다.
미투토요 모델(Mitutoyo mod.) 500-311 캘리퍼(Tecnogalencia, I-Cernusco sul Naviglio)를 이용하여 증점도를 결정하였다.
에르웨카 TA 취쇄성측정기(D-Heusenstamm)로 취쇄성을 측정하였다. 상기 측정은 20개의 정제를 사용하여 4분동안 수행하였다.
정제를 실온에서 1리터의 물을 함유하는 2리터의 비이커(직경이 14cm, 높이가 18cm)에 넣고 100±5rpm에서 헬릭스를 사용하여 계속적으로 교반하는 것에 의해 붕해 시간을 결정하였다. 상기 헬릭스를 수면 바로 아래에 고정된 위치에 놓았다. 상기 정제가 완전한 분산되는 때를 종말점으로 하였다.
〈실시예 1〉
하기 표 1에 나타난 성분들을 포함하는 제제를 사용하여 상기 방법에 따라 속해성 정제를 제조하였다.
제제 성분 실시예 1중량(mg) 비교예 1A중량(mg)
이부프로펜 MC에어로실(Aerosil) 200V아비셀(Avicel) PH101콜리돈(Kollidon) CLAc-Di-Sol디카포스(Dicafos) C52-14*락토스 SD아스파르테임딸기향료탈크마그네슘 스테아레이트 53066050250 2515504 53069060501602515504
전체 정제 중량(mg) 990 990
전체 중량/g (개시 혼합물) 1980 1980
*디카포스 C52-14 = 디하이드레이트 이염기 칼슘 포스페이트
결과:
15mm 직경의 정제
실시예 1의 성분들로부터 인장 강도가 0.38N/㎟(압축력 20kN)와 0.47N/㎟(압축력 25.2kN)인 15mm의 직경을 갖는 정제를 제조하였다. 붕해 시간은 각각 20±1초와 21±1초이었다. 비교를 위하여 무기 불용성 충진제/희석제를 함유하지 않는다는 점에서 다른 실시예 1A(미국특허 5,464,632의 실시예 1에 기초한)에 따라 정제(15mm의 직경)를 또한 제조하였다. 0.39와 0.59N/㎟의 인장 강도에서 후자가 훨씬 느린 붕해 시간, 즉 각각 40±2초와 46±2초를 나타내었다.
실시예 1의 15mm 직경 정제에 대한 취쇄성 값이 상기 각각의 제제에 대해 4.4%(압축력 20kN)와 1.4%(압축력 25.2kN)가 되도록 압축하는 것에 의해 향상되었다.
따라서 이러한 결과들은 대략 20초의 매우 양호한 붕해 시간을 갖는 제제 1에 따라 정제를 제조하는 것이 가능하다는 것을 나타낸다. 더 나아가, 종래 정제의 취쇄성 값(예컨대 2% 또는 이보다 적은)과 동등하거나 이에 접근하는 취쇄성 값을 붕해 시간에 영향 없이 인장 강도를 증가시키는 것에 의해 일상적으로 얻을 수 있다.
비교 제제 1A보다 더 빠른 붕해 시간을 얻기 위하여 정제를 제조하는 압축력을 15kN으로 낮추었다. 그러나 이것이 붕해 시간을 33±6초로 만듬에도 불구하고, 취쇄성 값이 4.6% 증가하는 것으로 입증되듯이 정제의 완전성이 약화되었다.
12mm 직경의 정제
상기 표 1에서 제제가 12mm 직경의 정제로 제조될 때 하기의 붕해 시간/취쇄성을 얻었다.
제제 인장 강도(N/㎟) 붕해 시간(초) 취쇄성(%)
실시예 1 0.960.52 17±115±1 0.10.5
비교예 1A 1.120.590.41 41±331±226±1 0.10.21.6
이러한 결과들은 본 발명의 제제가 종래 정제들 범위의 취쇄성을 가지고 매우 빠르게 붕해하는 정제를 생산하는데 적절하다는 것을 나타내고 선행 기술보다 더 빠르게 붕해할 뿐만 아니라 예외적인 취쇄성 특성을 나타낸다.
〈실시예 2〉
상기 기술된 일반적인 방법을 사용하여 하기의 제제를 제조하였다.
제제 성분 실시예 2중량(mg)
이부프로펜 MC아비셀 PH101전분 1500디카포스 C52-14아스파르테임딸기향료마그네슘 스테아레이트 22571987120155
전체 중량/mg(정제) 505
전체 중량/g (개시 혼합물) 353
디카포스 C52-14 = 디하이드레이트 이염기 칼슘 포스페이트
결과
12mm 직경의 정제를 0.51N/㎟(압축력 16.6kN)의 인장 강도에서 실시예 2의 제제로부터 제조하였다. 이렇게 생산된 상기 정제는 28±1초의 붕해 시간과 0.7%의 취쇄성을 나타내었다.
〈실시예 3〉
하기 표 3에 나타난 다음의 성분들을 갖는 제제를 제조하고 12mm 직경의 정제로 만들었다.
제제 성분 실시예 3 비교예 3A
이부프로펜 MC에어로실 200V아비셀 PH101옥수수전분콜리돈 CL디카포스 C52-22*시트르산아스파르테임딸기향료마그네슘 스테아레이트 2405727120 15102015 240512072715102015
전체 중량/mg(정제) 459 459
전체 중량/g (개시 혼합물) 321 321
*디카포스 C52-22 = 무수 이염기 칼슘 포스페이트
결과:
0.62N/㎟의 인장 강도를 갖도록 압축하였을 때 실시예 3의 제제로부터 제조된 정제들(12mm 직경)은 29±1초의 붕해 속도와 0.4%의 취쇄성을 나타내었다.
0.67N/㎟의 인장 강도를 갖는 실시예 3A의 제제에 따라 제조된 정제들(12mm 직경)은 단지 103±5초만에 완전한 붕해를 나타내었다.
실시예 3 및 3A의 양쪽 정제들의 취쇄성은 모두 0.5%보다 작아 매우 양호하였으나, 실시예 3A 제제의 느린 붕해의 관점에서 이것은 속해성 정제를 구성하는 것으로 생각될 수 없다.
이러한 실시예들은 이염기 칼슘 포스페이트 성분이 미정질 셀룰로스로 대체된 제제 구성과 비교할 때 이염기 칼슘 포스페이트의 존재가 우수한 붕해 특성을 부여한다는 것을 나타낸다.
〈실시예 4〉
하기 표 4의 성분들로 이루어진 제제를 제조하였다. 12mm의 직경을 갖는 정제들을 제조하였다.
제제 성분 실시예 4
이부프로펜 MC에어로실 200V아비셀 PH101옥수수전분콜리돈 CL디카포스 C52-14*(디하이드레이트 이염기 칼슘 포스페이트)푸말산아스파르테임딸기향료프루브(Pruv) 24057572745 15102015
전체 중량/mg(정제) 459
전체 중량/g (개시 혼합물) 321
결과
정제를 제조하는 동안에 압축력을 증가시키는 것에 의해 인장 강도가 증가된 일련의 정제들을 만들었다.
0.7N/㎟ 값보다 작은 인장 강도에서 붕해 시간이 약 20초 이하로 떨어지는 것을 발견하였다. 0.68의 인장 강도에서 취쇄성 값이 0.2%가 되는 것을 발견하였고 실험실에서(in vitro) 붕해 시간이 18초였다.
상기 실시예 3에서의 결과와 비교해 보면, 이염기 칼슘 포스페이트에 대해 75:45의 비율로 미정질 셀룰로스(Avicel PH101)가 존재하는 것은 미정질 셀룰로스(실시예 3)를 함유하지 않는 정제들보다 빠른 붕해 시간을 갖도록 하고 또한 취쇄성 값을 향상시킨다는 것을 알 수 있다.
〈실시예 5 내지 7〉
AC-DI-SOL및 옥수수전분과 같은 다른 형태 분류에 속하는 다른 붕해제를 갖는 크로스포비돈의 붕해 효율을 비교하기 위하여, (i), (ii) 및 (iii) 성분들의 하기 혼합물을 제조하였다. (ii)와 (iii) 성분들을 700 마이크론 체를 통해 거르고 18리터 강철 큐브가 장착된 혼합기에서 20rpm에서 20분간 혼합하였다. 이전에 700 마이크론 체를 통해 거른 (i) 성분을 부형제 혼합물에 첨가하고 20rpm에서 15분간 혼합하였다. 정량-정성 조성은 다음과 같다:
(i) 이부프로펜 마이크로캡슐 2400g
(셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 막)
(ii) 푸말산 150g
아스파르테임 100g
딸기향료 200g
(iii) 미정질 셀룰로스 750g
삼염기 칼슘 포스페이트 450g
압축된 이산화규소 50g
[성분 (i)과 (iii)은 실질적으로 불용성이고; 성분 (ii)는 실질적으로 수용성이다.]
개시 혼합물로부터 샘플(246g)을 취하고 1.6리터 강철 큐브에 부었다. 상기 샘플에 9.0g의 소듐 스테아릴 푸마레이트와 하기 양의 붕해제를 첨가하였다:
(실시예 5) 13.2g의 크로스포비돈
(실시예 6) 13.2g의 소듐 크로스카르멜로스(croscarmellose)
(실시예 7) 13.2g의 옥수수전분
각각, 이전에 700 마이크로 체를 통해 걸렀다. 각각의 혼합물을 24rpm에서 10분동안 혼합하였다.
2개의 12mm 직경의 눈금이 매겨진 편평 펀치가 장착된 회전 정제화 기계(Ronchi mod. AM13/8)로 압축을 수행하였다. 약 0.45 내지 0.55N/㎟의 인장 강도를 갖는 정제들을 얻기 위하여 작동 조건을 20rpm에서 표준화하였다.
각각의 정제는 200mg의 활성 입자에 상응하는 240mg의 이부프로펜 마이크로캡슐을 함유한다.
상기 속해성 정제에 대한 관련 데이터를 표 6에 나타내었다.
정제 복용을 붕해하는 이부프로펜: 정제당 200mg
제제 중량(mg) 두께(mm) 취쇄성(%) 인장 강도(N/㎟) 붕해 시간(초)
실시예 5실시예 6실시예 7 447±5445±4450±6 3.63±0.043.53±0.043.50±0.03 2.00.61.9 0.460.540.55 16±131±222±1
상기 결과들은 본 발명의 목적이 다른 붕해제의 선택에 의해 충족될 수 있음을 나타낸다. 이러한 붕해제의 사용은 다른 약물을 함유하는 마이크로캡슐에 성공적으로 확장될 수 있다.
〈실시예 8〉
상기 실시예 5에서 기술된 일반적인 절차에 따라 하기 약학적 혼합물을 제조하였다.
(i) 플루옥세틴 마이크로캡슐 620g
(에틸셀룰로스 막)
(ii) 아스파르테임 90g
딸기향료 190g
(iii) 미정질 셀룰로스 760g
디칼슘 포스페이트 480g
압축된 이산화규소 20g
마그네슘 스테아레이트 140g
(iv) 크로스포비돈 250g
옥수수전분 60g
[성분 (i)과 (iii)은 입에서 불용성이고; 성분 (ii)는 수용성이며 (iv)는 초붕해제이다.]
2개의 9mm 직경의 눈금이 매겨진 편평 펀치가 장착된 회전 정제화 기계(Ronchi mod. AM13/8)로 압축을 수행하였다. 약 4.5kN의 압축력을 사용하는 것에 의해 인장 강도를 갖는 정제들을 얻기 위하여 작동 조건을 20rpm에서 표준화하였다. 261mg의 중량을 갖는 각각의 정제는 20mg의 활성 입자에 상응하는 62mg의 플루옥세틴 마이크로캡슐을 함유한다. 취쇄성은 0.5%였고, 실험실에서 붕해 시간은 17초였다.
〈실시예 9〉
바인더로서 PVP K30을 갖는 2000g의 시메티딘(cimetidine) 습식 과립, 700 마이크론보다 작은 크기를 갖는 각각의 과립을 400g의 에틸셀룰로스를 가지고 상분리 과정에 의해 마이크로캡슐화하였다. 시메티딘 마이크로캡슐을 상기 기술된 절차에 따라 부형제와 건조 혼합하였다. 하기 약학적 혼합물을 제조하였다:
(i) 시메티딘 마이크로캡슐 2400g
(에틸셀룰로스 막)
(ii) 락토스 SD 150g
푸말산 150g
아스파르테임 100g
딸기향료 190g
(iii) 미정질 셀룰로스 760g
디칼슘 포스페이트 480g
압축된 이산화규소 20g
마그네슘 스테아레이트 140g
(iv) 크로스포비돈 250g
옥수수전분 60g
[성분 (i)과 (iii)은 입에서 불용성이고; (ii)는 수용성이며 (iv)는 초붕해제이다.]
2개의 12mm 직경의 눈금이 매겨진 편평 펀치가 장착된 회전 정제화 기계(Ronchi mod. AM13/8)로 압축을 수행하였다. 약 0.60N/㎟의 인장 강도를 갖는 정제를 얻기 위하여 17-20kN의 압축력을 사용하여 작동 조건을 20rpm에서 표준화하였다. 각각의 정제는 470mg의 중량을 갖고 200mg의 활성 입자에 상응하는 240mg의 시메티딘 마이크로캡슐을 함유한다. 취쇄성 값은 0.6%였고, 실험실에서 붕해 시간은 22초였다.
실시예 8과 실시예 9는 초-붕해제 혼합물의 사용을 설명한다.
〈실시예 10 내지 14〉
하기 제제를 제조하고 하기 표에서 기술된 특징을 갖는 정제로 만들었다:
제제 성분 실시예 10중량(mg) 실시예 11중량(mg) 실시예 12중량(mg) 실시예 13중량(mg) 실시예 14중량(mg)
이부프로펜마이크로캡슐 240 240 240 240 240
에어로실 200V(실리카) 5 5 5 5 5
아비셀 PH101(셀룰로스) 75 75 75 103 103
삼염기 칼슘포스페이트 45 45 45 62 62
푸말산 15 15 15 - -
아스파르테임 10 10 10 - -
딸기향료 20 20 20 - -
크로스포비딘(Koll.Cl) 9 22 43 43 85
소듐 스테아릴푸마레이트 15 15 15 15 15
합계 434 447 468 468 510
인장 강도(N/㎟) 0.59±0.05 0.46±0.06 0.43±0.01 0.38±0.04 0.38±0.05
취쇄성(%) 1.0 2.0 4.6 1.4 1.7
붕해 시간(초) 19±2 16±1 18±2 22±1 25±4
〈실시예 15 내지 23〉
일반적인 제조방법
하기에 기술된 일반적인 절차에 따라 분말 혼합물을 제조하였다.
부형제(마그네슘 스테아레이트 제외)를 수동으로 교반하는 것에 의해 폴리에틸렌 백에서 사전혼합하고 700㎛ 체를 통해 걸렀다. 마이크로캡슐을 부형제 혼합물에 첨가하고 1.6리터(또는 30리터) 큐브(cube)에서 에르웨카 AR400 혼합기를 사용하여 20rpm(또는 15rpm)에서 20분간(또는 25분간) 혼합하였다. 사전에 700㎛ 체를 통해 거른 마그네슘 스테아레이트를 혼합물에 첨가하고 20rpm(또는 15rpm)에서 20분간(또는 10분간) 혼합하였다. 2개의 13mm 직경의 양면이 볼록한(R=20mm) 펀치가 장착된 회전 정제화 기계(Ronchi mod. AM13/8)로 압축을 수행하였다. 작동 조건은 20rpm에서 표준화하였다.
정제 특징화
3-5의 지원자를 대상으로 생체내에서(in vivo) 붕해 시간을 측정하였다.
정제를 실온에서 1리터의 물을 함유하는 직경이 14cm, 높이가 18cm인 2리터의 비이커에 넣고 100±5rpm에서 헬릭스를 사용하여 계속적으로 교반하는 것에 의해 실험실내에서 붕해 시간을 결정하였다. 상기 헬릭스를 수면 바로 아래에 고정된 위치에 놓았다. 상기 정제가 완전한 분산되는 때를 종말점으로 하였다.
유럽 약전에 따라 붕해 테스트를 또한 수행하였다.
정제 특징화(평균 정제 중량, 경도, 두께 및 취쇄성)를 위한 다른 테스트들은 실시예 1 내지 14의 "정제 특징화" 부분에서 언급된 바와 같다.
하기의 제제(실시예 15 내지 23)를 제조하고 테스트하였다:
〈실시예 15〉
성분 mg/정제
이부프로펜 마이크로캡슐(셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 막) 247(활성 200)
옥수수전분 65
소듐 크로스카르멜로스(Ac-Di-Sol) 20 #
시트르산 15
사카린 15
딸기향료 16
미정질 셀룰로스(아비셀 PH112) 55
이염기 칼슘 포스페이트(디카포스 C52-22) 34
이산화규소 10
탈크〈75㎛ 20
마그네슘 스테아레이트 13
정제 중량 510mg
2개의 13mm 직경의 양면이 볼록한(R=20mm) 펀치를 사용하여 정제를 제조하였다.
특징들:
경도 28-45N
취쇄성 0.3-0.6%
생체내에서의 붕해 시간 20-25초
실험실내에서의 붕해 시간 30-35초
유럽 약전에 따른 붕해 〈 20초
# Ac-Di-Sol보다 Primellose와 Pharmacel XL(다른 소듐 크로스카르멜로스 브랜드)을 사용하여 유사한 특징들을 발견하였다.
〈실시예 16〉
성분 mg/정제
이부프로펜 마이크로캡슐(셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 막) 247(활성 200)
옥수수전분 65
시트르산 10
사카린 24
바나나향료 12
미정질 셀룰로스(아비셀 PH112) 68
이염기 칼슘 포스페이트(디카포스 C52-22) 41
이산화규소 10
탈크〈75㎛ 20
마그네슘 스테아레이트 13
정제 중량 510mg
2개의 13mm 직경의 양면이 볼록한(R=20mm) 펀치를 사용하여 정제를 제조하였다.
특징들:
경도 38±2N
취쇄성 0.5%
실험실내에서의 붕해 시간 34±3초
〈실시예 17〉
성분 mg/정제
이부프로펜 마이크로캡슐(셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 막) 247(활성 200)
소듐 크로스카르멜로스(Ac-Di-Sol) 20
시트르산 10
사카린 24
바나나향료 12
미정질 셀룰로스(아비셀 PH112) 98
이염기 칼슘 포스페이트(디카포스 C52-22) 56
이산화규소 10
탈크〈75㎛ 20
마그네슘 스테아레이트 13
정제 중량 510mg
2개의 13mm 직경의 양면이 볼록한(R=20mm) 펀치를 사용하여 정제를 제조하였다.
특징들:
경도 36±2N
취쇄성 0.4%
실험실내에서의 붕해 시간 35±2초
〈실시예 18〉
성분 mg/정제
이부프로펜 마이크로캡슐 247(활성 200)
AmberliteIRP 88 55
시트르산 15
사카린 15
딸기향료 16
미정질 셀룰로스(아비셀 PH112) 76
이염기 칼슘 포스페이트(디카포스 C52-22) 43
이산화규소 10
탈크〈75㎛ 20
마그네슘 스테아레이트 13
정제 중량 510mg
2개의 13mm 직경의 양면이 볼록한(R=20mm) 펀치를 사용하여 정제를 제조하였다.
특징들:
경도 30±1N
취쇄성 0.4%
생체내에서의 붕해 시간 30-40초
실험실내에서의 붕해 시간 34±2초
〈실시예 19〉
성분 mg/정제
이부프로펜 마이크로캡슐 247(활성 200)
알긴산(ProtacidF-120) 55
시트르산 15
사카린 15
딸기향료 16
미정질 셀룰로스(아비셀 PH112) 76
이염기 칼슘 포스페이트(디카포스 C52-22) 43
이산화규소 10
탈크〈75㎛ 20
마그네슘 스테아레이트 13
정제 중량 510mg
2개의 13mm 직경의 양면이 볼록한(R=20mm) 펀치를 사용하여 정제를 제조하였다.
특징들:
경도 33±2N
취쇄성 0.4%
생체내에서의 붕해 시간 40-45초
실험실내에서의 붕해 시간 60±5초
〈실시예 20〉
성분 mg/정제
이부프로펜 마이크로캡슐(셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 막) 240(활성 200)
옥수수전분 60
소듐 크로스카르멜로스(Ac-Di-Sol) 16
소듐 전분 글리콜레이트(Explotab) 15
시트르산 15
사카린 15
박하-감초향료 16
미정질 셀룰로스(아비셀 PH112) 57
이염기 칼슘 포스페이트(디카포스 C52-22) 35
이산화규소 15
탈크〈75㎛ 25
마그네슘 스테아레이트 11
정제 중량 520mg
특징들:
경도 46±2N
인장 강도 0.64±0.03N/㎟
취쇄성 0.2%
생체내에서의 붕해 시간 30-35초
실험실내에서의 붕해 시간 46±1초
2개의 12.7mm 직경의 편평 펀치를 사용하여 정제를 제조하였다.
〈실시예 21〉
성분 mg/정제
에틸셀룰로스가 코팅된 활성의 마이크로캡슐 510(활성 450)
크로스포비돈(Collidon CL) 90
암모늄 글리시리지네이트(glycyrrhizinate)(Glycamil A) 40
아스파르테임 40
퓌셔맨(fisherman) 박하향료 40
미정질 셀룰로스(아비셀 PH112) 71
이염기 칼슘 포스페이트(디카포스 C52-22) 60
이산화규소 7
마그네슘 스테아레이트 22
정제 중량 880mg
특징들:
경도 40-50N 62N
인장 강도 0.35-0.42N/㎟ 0.56N/㎟
취쇄성 0.8-1.2% 0.3%
생체내에서의 붕해 시간 30-35초 35-45초
실험실내에서의 붕해 시간 〈 30초 40초
2개의 16mm 직경의 편평 펀치를 사용하여 정제를 제조하였다.
〈실시예 22〉
성분 mg/정제 mg/정제
에틸셀룰로스 코팅된 마이크로캡슐 510(활성 450) 510(활성 450)
크로스포비돈(Collidon CL) 60 45
소듐 크로스카르멜로스(AcDiSol) 25 28
옥수수전분 - 12
암모늄 글리시리지네이트(Glycamil) 39 39
아스파르테임 34 34
퓌셔맨 박하향료 39 39
미정질 셀룰로스(아비셀 PH112) 65 65
이염기 칼슘 포스페이트(디카포스 C52-22) 56 56
이산화규소 5 5
마그네슘 스테아레이트 17 17
정제 중량 850mg 850mg
특징들:
경도 40±3N 49±3N
인장 강도 0.36±0.03N/㎟ 0.45±0.03N/㎟
취쇄성 1.6% 1.1%
생체내에서의 붕해 시간 40±2초 45±3초
유럽 약전에 따른 붕해 〈 20초 〈 25초
2개의 16mm 직경의 편평 펀치를 사용하여 정제를 제조하였다.
〈실시예 23〉
제제 실시예 23 비교예
플라시보 에틸 셀룰로스 기초한 마이크로캡슐 30mg 30mg
크로스포비돈(콜리돈 CL) 40mg 40mg
미정질 셀룰로스(아비셀 PH101) 39mg 20mg
락토스 - 102mg
이염기 칼슘 포스페이트(디카포스 C52-22) 80mg -
바나나향료 2mg 2mg
아스파르테임 10mg 10mg
실리카 2mg 2mg
글리세릴 베헤네이트(Compritol 888 ato)(활택제) 3mg 3mg
마그네슘 스테아레이트 4mg 4mg
정제 중량 210mg 210mg
특징들:
경도(N) 26 17
인장 강도(N/㎟) 0.62 0.41
취쇄성(%) 0.2 0.7
생체내에서의 붕해 시간(20명의 피실험자) 13±4초 24±7초
2개의 9mm 직경의 편평 펀치를 사용하여 정제를 제조하였다.

Claims (31)

  1. 멀티미립자 형태의 약물, 하나 또는 그 이상의 수불용성 무기 부형제, 하나 또는 그 이상의 붕해제; 및 임의로 하나 또는 그 이상의 실질적으로 수용성인 부형제를 포함하고, 상기 성분들의 양을 정제가 입에서 대략 75초 또는 이보다 적은 붕해 시간을 제공할 수 있는 양으로 하는 것을 특징으로 하는 속해성 정제를 제조하기 위한 제제.
  2. 멀티미립자 형태의 약물, 하나 또는 그 이상의 수불용성 무기 부형제, 하나 또는 그 이상의 붕해제; 및 임의로 하나 또는 그 이상의 실질적으로 수용성인 부형제를 포함하고, 상기 성분들의 양을 정제가 2%보다 작은, 바람직하게는 1.5%보다 작은, 가장 바람직하게는 약 1% 또는 이보다 작은 취쇄성 값을 가질 수 있는 양으로 하는 것을 특징으로 하는 속해성 정제.
  3. 멀티미립자 형태의 약물, 하나 또는 그 이상의 수불용성 무기 부형제; 하나 또는 그 이상의 붕해제; 및 임의로 하나 또는 그 이상의 실질적으로 수용성인 부형제를 포함하고, 상기 성분들의 양과 정제의 물리적 저항도(경도 또는 인장 강도)를 정제가 2%보다 작은, 바람직하게는 1.5%보다 작은, 가장 바람직하게는 1% 또는 이보다 작은 취쇄성 값을 가지고, 약 75초보다 적은 시간에 입에서 붕해될 수 있는 양으로 하는 것을 특징으로 하는 입에서 빠른 붕해를 위한 정제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 붕해 시간이 대략 45초 또는 이보다 적은 것을 특징으로 하는 제제 또는 정제.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 붕해 시간이 대략 20초 또는 이보다 적은 것을 특징으로 하는 제제 또는 정제.
  6. 멀티미립자 형태의 약물, 하나 또는 그 이상의 수불용성 무기 부형제; 하나 또는 그 이상의 붕해제; 및 임의로 하나 또는 그 이상의 실질적으로 수용성인 부형제를 포함하고, 상기 성분들의 양과 정제의 물리적 저항도(경도 또는 인장 강도)를 정제가 약 1% 또는 이보다 작은 취쇄성 값을 가지고, 약 20초보다 적은 시간에 입에서 붕해될 수 있는 양으로 하는 것을 특징으로 하는 입에서 빠른 붕해를 위한 정제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 사용된 약물은 실질적으로 수불용성이고 코팅되지 않은 것을 특징으로 하는 제제 또는 정제.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물은 실질적으로 수불용성인 외막 또는 외층으로 코팅된 것을 특징으로 하는 제제 또는 정제.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서, 상기 약물 또는 마이크로캡슐화된 약물이 대략 20 내지 대략 1000마이크론 범위의 입자 크기 분포를 갖는 것을 특징으로 하는 제제 또는 정제.
  10. 제9항에 있어서, 최대 입자 크기가 약 700마이크론보다 작은 것을 특징으로 하는 제제 또는 정제.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 코팅을 포함하는 약물이 14중량% 또는 그 이상, 바람직하게는 20 내지 75중량% 포함되는 것을 특징으로 하는 제제 또는 정제.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 붕해제의 양은 0.5 내지 30중량%의 범위이고, 바람직하게는 1-20중량%의 범위이며, 가장 바람직하게는 2-15중량%의 범위인 것을 특징으로 하는 제제 또는 정제.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 수불용성인 성분들의 양은 전체 제제의 50-99.5중량%의 범위이고, 바람직하게는 65-98중량%의 범위이며, 가장 바람직하게는 약 70-95중량%의 범위인 것을 특징으로 하는 제제 또는 정제.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 수불용성인 무기 부형제의 양은 전체 제제의 2-40중량%의 범위이고, 바람직하게는 4-25중량%의 범위이며, 가장 바람직하게는 약 6-18중량%의 범위인 것을 특징으로 하는 제제 또는 정제.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 임의의 코팅을 포함하는 약물과 수불용성 무기 부형제(들)의 비율이 25:1 내지 0.35:1인 것을 특징으로 하는 제제 또는 정제.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 불용성 무기 부형제(들)이 입자들의 적어도 35%가 75㎛보다 큰 입자 크기를 갖는 것을 특징으로 하는 제제 또는 정제.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 수용성인 성분(들)의 양이 전체 제제의 0-25중량%의 범위이고, 바람직하게는 0-20중량%의 범위이며, 가장 바람직하게는 약 4-16중량%의 범위인 것을 특징으로 하는 제제 또는 정제.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 미정질 셀룰로스가 전체 제제의 40중량% 까지의 범위에서, 바람직하게는 5-30중량%의 범위로, 가장 바람직하게는 약 8-25중량%의 범위로 존재하는 것을 특징으로 하는 제제 또는 정제.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 수불용성 무기 부형제(들)와 붕해제(들)의 비율이 중량으로 1:9 내지 9:1의 범위인 것을 특징으로 하는 제제 또는 정제.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 수불용성 무기 부형제(들)와 붕해제(들)의 비율이 중량으로 1:5 내지 4:1의 범위인 것을 특징으로 하는 제제 또는 정제.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 수불용성 무기 부형제(들)와 붕해제(들)의 비율이 중량으로 1:2.5 내지 3.6:1의 범위인 것을 특징으로 하는 제제 또는 정제.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 수불용성 무기 부형제(들)와 미정질 셀룰로스의 비율이 중량으로 100:1 내지 1:9의 범위인 것을 특징으로 하는 제제 또는 정제.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 붕해제는 하나 또는 그 이상의 다음의 초붕해제: 천연 전분(예, 옥수수, 감자 등), 전분 1500과 같은 직접 압축가능한 전분, 카르복시메틸전분 또는 소듐 전분 글리콜레이트와 같은 변형된 전분, 가교된 폴리비닐피롤리돈(예, 크로스포비돈), 또는 가교된 소듐 카르복시메틸셀룰로스와 같은 변형된 셀룰로스인 것을 특징으로 하는 제제 또는 정제.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 실질적으로 수불용성인 무기 충진제/희석제는 칼슘염인 것을 특징으로 하는 제제 또는 정제.
  25. 제24항에 있어서, 상기 염은 하나 또는 그 이상의 이염기 칼슘 포스페이트, 삼염기 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트 및 디칼슘 설페이트로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제제 또는 정제.
  26. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 실질적으로 수불용성인 무기 부형제는 수화된 또는 무수의 이염기 칼슘 포스페이트인 것을 특징으로 하는 제제 또는 정제.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 실질적으로 수용성인 성분이 존재할 때 상기 수용성 성분은 하나 또는 그 이상의 압축당(compression sugar) 또는 가용성 충진제(예컨대, 락토스, 수크로스, 아밀로스, 덱스트로스, 마니톨, 이노시톨 등), 방향제(flavouring agents), 감미료(예컨대, 아스파르테임, 사카린 등), pH 조절제(예컨대, 푸말산, 시트르산, 소듐 아세테이트 등), 바인더(예컨대, 폴리에틸렌 글리콜, 가용성 하이드록시알킬셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 천연고무 등), 계면활성제(예컨대, 소르비탄 에스테르, 소듐 도쿠세이트, 소듐 라우릴 설페이트, 세트리마이드 등), 가용성 무기염(예컨대, 소듐 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 소듐 클로라이드)인 것을 특징으로 하는 제제 또는 정제.
  28. (a) 물에서 실질적으로 불용성인 14중량% 내지 60중량%의 멀티미립자 형태의 코팅된 또는 코팅되지 않은 약물;
    (b) 이염기 칼슘 포스페이트, 삼염기 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트 및 디칼슘 설페이트로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 수불용성 무기 부형제; (a)와 (b)의 비율은 25:1 내지 0.35:1;
    (c) 천연 전분(예, 옥수수, 감자 등), 전분 1500과 같은 직접 압축가능한 전분, 카르복시메틸전분 또는 소듐 전분 글리콜레이트와 같은 변형된 전분, 가교된 폴리비닐피롤리돈(예, 크로스포비돈), 또는 가교된 소듐 카르복시메틸셀룰로스와 같은 변형된 셀룰로스로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 붕해제;
    (d) 임의로 하나 또는 그 이상의 실질적으로 수용성인 부형제;
    상기 성분들의 양과 정제의 물리적 저항도(경도 또는 인장 강도)는 정제가 약 1% 또는 이보다 작은 취쇄성 값을 가지고, 약 30초보다 적은 시간에 입에서 붕해될 수 있는 양인 것을 포함하는 입에서 빠른 붕해를 위한 정제.
  29. (a) 물에서 실질적으로 불용성인 14중량% 내지 60중량%의 멀티미립자 형태의 약물;
    (b) 이염기 칼슘 포스페이트, 삼염기 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트 및 디칼슘 설페이트로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 수불용성 무기 부형제; (a)와 (b)의 비율은 25:1 내지 0.35:1;
    (c) 천연 전분(예, 옥수수, 감자 등), 전분 1500과 같은 직접 압축가능한 전분, 카르복시메틸전분 또는 소듐 전분 글리콜레이트와 같은 변형된 전분, 가교된 폴리비닐피롤리돈(예, 크로스포비돈), 또는 가교된 소듐 카르복시메틸셀룰로스와 같은 변형된 셀룰로스로부터 선택되는 1 내지 20중량%의 하나 또는 그 이상의 붕해제;
    (d) 임의로 하나 또는 그 이상의 실질적으로 수용성인 부형제; (a), (b) 및 (d)의 양은 정제의 60-99.5중량%이고; 수불용성 무기 부형제와 붕해제의 비율은 1:5 내지 4:1 w/w의 범위이며; 상기 정제가 약 1%보다 작은 취쇄성 값을 가지고, 약 30초보다 적은 시간에 붕해되도록 하는 것을 포함하는 입에서 빠른 붕해를 위한 정제.
  30. (a) 물에서 실질적으로 불용성인 14중량% 내지 60중량%의 멀티미립자 형태의 코팅된 약물;
    (b) 이염기 칼슘 포스페이트, 삼염기 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트 및 디칼슘 설페이트로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 수불용성 무기 부형제; 적어도 입자들의 35%가 75㎛보다 큰 입자 크기를 갖고, (a)와 (b)의 비율은 25:1 내지 0.35:1임;
    (c) 천연 전분(예, 옥수수, 감자 등), 전분 1500과 같은 직접 압축가능한 전분, 카르복시메틸전분 또는 소듐 전분 글리콜레이트와 같은 변형된 전분, 가교된 폴리비닐피롤리돈(예, 크로스포비돈), 또는 가교된 소듐 카르복시메틸셀룰로스와 같은 변형된 셀룰로스로부터 선택되는 2-20중량%의 하나 또는 그 이상의 붕해제;
    (d) 5-30중량%의 미정질 셀룰로스; 및
    (e) 임의로 하나 또는 그 이상의 실질적으로 수용성인 부형제를 포함하는 입에서 빠른 붕해를 위한 정제.
  31. 소정량으로 상기 성분들을 균일하게 혼합하고 만약 필요하다면 정제를 생산하기 위해 제제에 직접 압축을 가하는 것을 포함하는 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 따른 제제 또는 정제의 제조 방법.
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